專利名稱：：用于預(yù)防由于使用PPAR-γ激動劑引起的有害作用的組合物的制作方法用于預(yù)防由于使用PPAR-Y激動劑引起的有害作用的組合物本發(fā)明涉及乙?；鵏-肉毒堿(acetylL-carnitine)或其鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防由于PPAR-Y激動劑引起的有害作用。
背景技術(shù)：
：ppar-y激動劑是可用于減少前驅(qū)糖尿病肥胖患者的胰島素抵抗以及用于治療ii型糖尿病的藥劑。胰島素抵抗是使發(fā)展為2型糖尿病的可能性增加的無聲條件。在胰島素抵抗情況中，肌肉、脂肪、和肝細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)乩靡葝u素。胰腺試圖通過產(chǎn)生更多的胰島素來滿足對胰島素的需要。體重過重也有助于胰島素抵抗，因?yàn)樘嗟闹痉恋K肌肉利用胰島素的能力。缺乏鍛煉進(jìn)一步降低肌肉利用胰島素的能力。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(theAmericanDiabetesAssociation),先驅(qū)糖尿病可以定義為在人的血糖水平高于正常值但是沒有高到足以確診糖尿病時存在的狀態(tài)。在DiabetesPreventionProgram標(biāo)準(zhǔn)和對照組中的患有先驅(qū)糖尿病人中，在平均3年的隨訪過程中每年有大約11%的人發(fā)展為2型糖尿病。其它研究表明，許多患有先驅(qū)糖尿病的人在10年中發(fā)展為2型糖尿病。先驅(qū)糖尿病以前被稱為葡萄糖耐量異常(igt)并且還被稱為邊緣性或化學(xué)性糖尿病。4與胰島素抵抗和先驅(qū)糖尿病有關(guān)的肥胖癥可能是高血壓(其是心血管疾病的最重要危險(xiǎn)因素之一)的增加的危險(xiǎn)因素，其可以導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)。如果未經(jīng)治療，高血壓還可以導(dǎo)致多種其它危及生命的病況，例如腎臟損害和充血性心力衰竭。因此，患有肥胖癥和胰島素抵抗的人具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)?；加邢闰?qū)糖尿病的人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是具有正常血糖的人的1.5倍，而患有糖尿病的人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍?？偸歉鶕?jù)美國糖尿病協(xié)會，患有先驅(qū)糖尿病的人可以延遲或預(yù)防2型糖尿病的發(fā)病。這可以通過生活方式的改變來進(jìn)行。在美國，估計(jì)有2000萬人患有先驅(qū)糖尿病，并且這個數(shù)字正在迅速增加?；加邢闰?qū)糖尿病的人有50%可能發(fā)展為2型糖尿病。早期診斷是重要的。在先驅(qū)糖尿病或糖尿病的早年，p-細(xì)胞逐漸地被高血糖破壞。通常到確診糖尿病時，一半P-細(xì)胞都是不起作用的。這不可能逆轉(zhuǎn)，因?yàn)镻-細(xì)胞可以追溯到胰島素產(chǎn)生。然而，在進(jìn)行了先驅(qū)糖尿病的早期診斷時，將近100%的p-細(xì)胞是有作用的。如果進(jìn)行了生活方式改變并且立刻使用了一些糖尿病藥物，許多P-細(xì)胞會保持健康并且使得血糖控制更容易?？梢允褂靡韵聹y試之一來檢測和區(qū)別地診斷糖尿病或先驅(qū)糖尿病-禁食葡萄糖試驗(yàn)，其測量在整夜未進(jìn)食之后的血糖。這個試驗(yàn)在上午進(jìn)行時最可靠。100-125mg/dL的禁食葡萄糖水平是高于正常值，但是沒有足夠高到被稱為糖尿病。這種情況被稱為先驅(qū)糖尿病或空腹葡萄糖異常(IFG)，并且提示患者可能已經(jīng)患胰島素抵抗有一段時間。IFG被認(rèn)為是前驅(qū)糖尿病狀態(tài)，意味著該患者很可能發(fā)展為糖尿病但是尚未患有糖尿病。等于或高于126mg/dL的水平通常與糖尿病有關(guān)。-葡萄糖耐量試驗(yàn)，其測量在整夜禁食并且在患者飲用由醫(yī)生或?qū)嶒?yàn)室提供的甜的液體之后2小時的血糖。如果在飲用該液體之后2小時患者血糖落入140-199mg/dL，則患者的葡糖耐量大于正常值，但是尚未足夠高到糖尿病的水平。這種情況也是先驅(qū)糖尿病的一種形式，被稱為葡萄糖耐量異常(IGT)，與IFG—樣，其指出了具有胰島素抵抗的歷史和發(fā)展為糖尿病的危險(xiǎn)。等于或高于200mg/dL的水平通常與糖尿病有關(guān)。胰島素抵抗可以用禁食胰島素的測量值來評價。如果常規(guī)的測試表明患者患有IFG或IGT，則醫(yī)生可以建議飲食方面的改變和鍛煉，以便降低發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病是在全世界廣泛分布的疾病并且與包括微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥在內(nèi)的主要的臨床并發(fā)癥有關(guān)，微血管并發(fā)癥例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變和腎病，大血管并發(fā)癥例如動脈粥樣硬化、外周血管病變、肥胖癥、高血壓、心肌梗塞、中風(fēng)、多嚢卵巢綜合癥和X綜合癥(J.Am.Osteopath.Assoc.，2000Oct.,100(10):621-34;Jama,2002Nov,,27;288(20):2579-88)。所述并發(fā)癥對個體的生命和健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。乙酰基L-肉毒堿在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用是已知的。例如，WO98/01128公開了乙?；鵏-肉毒堿、異戊?；鵏-肉毒堿、丙?；鵏-肉毒堿用于提高IGF-1水平的用途。骨質(zhì)疏松癥被包括在WO98/01128中所提及的病理學(xué)的列表中。WO98/41113描述了用于糖尿病患者的治療用營養(yǎng)組合物，其包括Y亞油酸、乙?；鵏-肉毒堿、無機(jī)鹽和維生素。US4362719描述了L-肉毒堿和酰基L-肉毒堿用于治療青少年發(fā)病的糖尿病的用途。US5430065描述了L-肉毒堿和?；鵏-肉毒堿用于非胰島素依賴性糖尿病患者的長期治療的用途。在JournalofCellularPhysiology,203，2005，439-446中報(bào)導(dǎo)了向培養(yǎng)基中添加乙酰基L-肉毒堿顯著影響肌細(xì)胞響應(yīng)胰島素治療的能力。上述出版物中沒有一個描述了乙?；鵏-肉毒堿可用于制備藥物來預(yù)防由于PPAR-Y激動劑引起的有害作用的用途。PPAR-v激動劑包括但不限于spirolaxine和格列酮類衍生物，是可用于預(yù)防或降低肥胖患者的胰島素抵抗和用于治療II型糖尿病的已知的藥物種類。ppar-y激動劑作為與葡萄糖和脂類代謝有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑起作用(Diabetes47(4):507-April14，1998)。PPAR-y在許多組織中表達(dá)，其提高與其相互作用的藥物可誘導(dǎo)不同于胰島素敏化的臨床作用的可能性。其中表達(dá)PPAR-Y的組織中最重要的是骨。在骨組織中，ppar-y作為分子開關(guān)起作用，其調(diào)節(jié)多能性間質(zhì)干細(xì)胞的去向，所述多能性間質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為脂肪細(xì)胞或成骨細(xì)胞，在體外，PPAR-v激動劑促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化優(yōu)先于成骨細(xì)胞分化。本領(lǐng)域中已知的是，抗糖尿病化合物PPAR-Y激動劑具有若干有害作用。事實(shí)上，在J.Endocrinol.2004Oct;183(1):203-16中報(bào)道了應(yīng)用用于治療2型糖尿病的噢喳烷二酮(Thiazolidinediones，TZD)增加了骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)。在Endocrinology,2005Mar,146(3):1226-35，Epub2004Dec中報(bào)導(dǎo)了過氧物酶體增殖子活化的受體Y同工型活化是骨質(zhì)量的負(fù)調(diào)節(jié)物，并且建議隨年齡增加的氧化的脂肪酸的產(chǎn)生實(shí)際上可以是在人中發(fā)生的與年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥的重要機(jī)制。在JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2007，Jan.,30中出版的研究發(fā)現(xiàn)，在50名健康的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的試驗(yàn)中用通常處方的PPAR-Y激動劑進(jìn)行的短期治療抑制骨形成并加速骨損失。對超過4，000名2型糖尿病患者進(jìn)行的研究出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在婦女中使用羅格列酮比使用二甲雙胍或格列本脲(優(yōu)降糖)產(chǎn)生更高的骨折比例(大部分通常涉及肱骨(homerous)、手和脊柱的骨折)(ScripNo3216，p18)。相比之下，患有骨質(zhì)疏松癥的非糖尿病的絕經(jīng)后婦女表現(xiàn)出更高的股骨和下肢的骨折比例。到目前為止，對于由于羅格列酮導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥引起絕經(jīng)后非糖尿病患者中的不同身體部分中的與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的大部分骨折尚無解釋。糖尿病的存在和使用例如羅格列酮進(jìn)行的治療代表了所述兩組患者之間的差別。jt匕夕卜，在TheAnnalsofPharmacotherapy2001,January,Vol35報(bào)導(dǎo)了用羅格列酮治療的患者表現(xiàn)出顯著的肺和外周的水肺，并且這可能是噻唑烷二酮類作用。在JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,Vol86，n。1，2001和DiabetesCare，Volume24，N°7，July2001中報(bào)導(dǎo)了用羅格列酮治療的患者表現(xiàn)出增加的體重增加和伴有水腫的體液潴留。在醫(yī)療領(lǐng)域中，對于可用于減少或預(yù)防由于使用PPAR-v激動劑引起的有害作用的化合物仍有明顯需要。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，乙?；鵏-肉毒堿、或其藥學(xué)可接受的鹽可用于制備用于預(yù)防由于使用ppar-y激動劑引起的有害作用的藥物。乙?；鵏-肉毒堿的藥學(xué)可接受的鹽是指乙?；鵏-肉毒堿與不引起毒性作用或副作用的酸產(chǎn)生的任何鹽。這些酸為藥理學(xué)家和藥劑學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的。這種鹽的非限制性實(shí)例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸鹽和酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽(acidsulphate)、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽(mucate)、酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂鹽、甲磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、和三氟乙酸鹽。L-肉毒堿的藥學(xué)可接受的鹽還表示由FDA批準(zhǔn)并且列舉在出版物中的鹽，所述出版物被并入本文作為參考。J.ofPharm.33(1986)，201-217，所述文獻(xiàn)被并入本文作為參考。因此，本發(fā)明的一個目的是乙?；鵯-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防由于使用PPAR-Y激動劑引起的有害作用，所述PPAR-y激動劑選自式(I)的spirolaxine或選自曲格列酮(roglitazone)、吡格列酮、或羅格列酮的格列酮類衍生物；其中所述由于使用PPAR-Y激動劑引起的有害作用選自骨質(zhì)疏松癥、體重增加、和水腫。本發(fā)明的另一個目的是藥物組合物，其包括作為活性成分的乙?；鵯-肉毒堿和ppar-y激動劑，以及可選的一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或賦形劑。發(fā)明詳述對前驅(qū)糖尿病肥胖患者進(jìn)行的治療顯示了本發(fā)明化合物的出乎意料的保護(hù)作用。實(shí)施例1在以8mg/天用羅格列酮口服治療12個月的患者組中，選擇骨鈣素(osteocalcine)<3.5pg/l、IGF1O50ng/ml的六名骨質(zhì)疏松癥患者。在這6名患者中，在一個月的洗凈期(不用羅格列酮進(jìn)行治療)之后，骨鈣素和IGF1的血清水平輕微增加，盡管不是顯著地增加(表1)，而體重(BW)和全身水含量(TWB)沒有表現(xiàn)出變化(表2)。表1在用羅格列酮治療(TO)以及經(jīng)過1個月的洗凈期之后(Tl)的骨鈞素(pg/L)和IGF1(ng/ml)的血清水平<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2在用羅格列酮治療(TO)以及經(jīng)過1個月的洗凈期之后(T1)的BW和TBW(使用重水系統(tǒng)評價)。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在這個洗凈期之后，開始使用羅格列酮(以相同的劑量)與乙?；鵏-肉毒堿(3g/片，經(jīng)O.S.給藥)的組合進(jìn)行治療。在使用羅格列酮與乙?；鵏-肉毒堿的組合治療4個月之后，監(jiān)測骨鈣素和IGF1的血清水平。得到的結(jié)果分別報(bào)告在表3和4中。表3在經(jīng)過1個月的羅格列酮洗凈期時(T1)以及用羅格列酮和乙?；鵏-肉毒堿治療4個月之后(T2)的骨鈣素(pg/L)和IGFl(ng/ml)血清水平<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4在經(jīng)過1個月的羅格列酮洗凈期時(T1)以及用羅格列酮和乙酰基L-肉毒堿治療4個月之后(T2)的體重(BW)和全身水含量(TBW)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3中報(bào)告的結(jié)果表明，骨鈣素和IGF1顯著增加(p〈0.02和p<0.001)。表4中報(bào)告的結(jié)果表明，BW和TBW顯著降低(p〈0.001)。上述報(bào)告的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物可用于治療由于使用ppar-y激動劑引起的有害作用。本發(fā)明的組合物包括在醫(yī)療領(lǐng)域已知并且已經(jīng)用于臨床實(shí)踐的活性成分。因此，它們非常容易得到，因?yàn)槭且呀?jīng)上市有一段時間的產(chǎn)品并且是適合于人或動物給藥的等級。Spirolaxine是描述在EP1368025Bl中的已知化合物。格列酮類是市場上可得到的已知化合物，并且可以根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的方法制備。格列酮類以1mg-10mg/天、優(yōu)選3-9mg/天、最優(yōu)選8mg/天的量給藥。乙?；鵏-肉毒堿是已知的化合物，其制備方法描述在US4，254，053中。乙?；鵏-肉毒堿可以以0.5-6g/天、優(yōu)選1-5g/天、最優(yōu)選3g/天的量給藥。根據(jù)本發(fā)明的要給藥的日劑量取決于負(fù)責(zé)護(hù)理醫(yī)生的判斷、取決于受試者的體重、年齡和一般狀況。本發(fā)明的組合物可以具有用于同時給藥的單一形式，其中各活性成分以單一藥物組合物(片劑、藥袋、膠嚢、小瓶)存在，或者可以將活性成分以協(xié)調(diào)的順序方式給藥。在后一種情況中，可以配制藥物組合物，在單獨(dú)的容器中提供各組分，并備有用于將它們順序給藥的說明。本發(fā)明的組合物完全是常規(guī)的并且通過制藥工業(yè)常規(guī)實(shí)踐的方法得到。根據(jù)所選的給藥途徑，組合物可以是適合于口服、非腸道或靜脈內(nèi)給藥的固體或液體形式。本發(fā)明的組合物包含與活性成分在一起的至少一種藥學(xué)可接受的媒介物或賦形劑。特別有用的可能是制劑助劑，諸如例如，增溶劑、分散劑、懸浮劑和乳化劑。一般參考文獻(xiàn)是Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,最新版本。權(quán)利要求1.乙酰基L-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防由于使用PPAR-γ激動劑引起的有害作用。2.權(quán)利要求1的用途，其中所述ppar-y激動劑選自式(i)的或選自曲格列酮、吡格列酮、或羅格列酮的格列酮類衍生物。3.權(quán)利要求1的用途，其中所述有害作用選自骨質(zhì)疏松癥、體重增加和水腫。4.權(quán)利要求l的用途，其中所述乙?；鵏-肉毒堿的藥學(xué)可接受的鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸鹽和酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂鹽、甲烷磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、和三氟醋酸鹽。5.藥物組合物，其包括作為活性成分的乙?；鵏-肉毒堿和PPAR-Y激動劑，以及可選的一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或賦形劑。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述PPAR-Y激動劑選自式(I)的spirolaxine或選自曲格列酮、吡格列酮或羅格列酮的格列酮類衍生物。7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述活性成分為適合于口服或非腸道給藥的固體或液體形式，為片劑、藥袋、膠嚢或小瓶的形式。8.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述活性成分為用于同時給藥的單一藥物形式。9.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述活性成分在分開的容器中，并且以協(xié)調(diào)的順序方式給藥。全文摘要本發(fā)明涉及乙?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽用于預(yù)防由于使用PPAR-γ激動劑引起的有害作用的用途，所述有害作用例如骨質(zhì)疏松、體重增加和水腫，所述PPAR-γ激動劑選自spirolaxine或格列酮類衍生物，所述格列酮類衍生物選自曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮。文檔編號A61K31/4439GK101677983SQ200880017319公開日2010年3月24日申請日期2008年4月28日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者M(jìn)·卡爾瓦尼,P·貝納提,S·迪蒂奧申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司