專利名稱：：使用5’-磷酸吡哆醛治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過給予5，-磷酸吡哆醛治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙。
背景技術(shù)：
：遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD)的特征在于主要是面部肌肉的一系列重復(fù)的不可控運(yùn)動。TD的發(fā)生頻率直接與抗精神病藥的使用相關(guān)。一些與TD易感性相關(guān)的因素為年紀(jì)大、女性、存在主要缺陷障礙、接觸抗精神病藥、使用抗膽堿能藥/抗帕金森藥以及錐體外綜合征病史。精神分裂癥患者通常接受精神安定藥作為治療，所述藥物經(jīng)常會導(dǎo)致TD。TD的發(fā)病率在接受精神安定藥療法的個體中高20%(BhoopathiandSoares-Weiser，2006)。據(jù)稱TD的病因不清，但是一些研究者推測維生素在各種神經(jīng)遞質(zhì)(包括血清素、多巴胺、Y-氨基丁酸(GABA)和去甲腎上腺素)合成中作用可能是對TD發(fā)展至關(guān)重要(Miodowniketal.，2000)。動物研究已經(jīng)證明隨著維生素B6水平的升高，腦5-HT(血清素)水平升高。還已知微生物B6缺乏病可能會導(dǎo)致腦中5-HT的濃度下降(Miodowniketal.，2000)。補(bǔ)充維生素B6可促進(jìn)充分的神經(jīng)遞質(zhì)合成并且可減少TD的發(fā)病率。在通過使用神經(jīng)分裂癥藥物誘導(dǎo)的患TD患者中進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照交叉實(shí)驗(yàn)表明每天給予100-400mg維生素B6導(dǎo)致在錐體外綜合征等級量表的分量表上的評分升高，更具體地是帕金森病和運(yùn)動障礙等級(Lemeretal,，2001)。該研究的結(jié)論是為治療TD需要給予劑量為300mg/天或更多的維生素B6。維生素B6的作用機(jī)制尚不清楚，因?yàn)檠獫{P5P水平并未表現(xiàn)出具有具有完美正相關(guān)的線性關(guān)系。據(jù)信P5P在多巴脫羧基中的作用可能是與TD癥狀有關(guān)，所述多巴脫羧基導(dǎo)致產(chǎn)生多巴胺以及形成其他神經(jīng)遞質(zhì)(Y-氨基丁酸、血清素和褪黑激素)(Lemeretal.，2001)。維生素B6是從消化道吸收的，此時其被運(yùn)送至肝臟并且被氧化以形成吡,醛。然后其被吡噴醛激酶所磷酸化以形成5，-磷酸吡哆醛(Vermaaketal.，1988)。已經(jīng)證明給予維生素B6來治療上述障礙的病癥的做法可以提高復(fù)原，但是該效果受到劑量的限制。已經(jīng)知道維生素在高劑量時會產(chǎn)生毒性并且限制血漿P5P水平，因此美國國家科學(xué)院推薦100mg作為維生素B6的可耐受最高攝入水平(在健康人群中不太可能產(chǎn)生有害健康的危險)(NationalAcademyofScience,1998)。關(guān)于安全性，與維生素B6有關(guān)的主要毒性是神經(jīng)毒性。維生素B6的給藥會導(dǎo)致高的維生素B6血漿水平，所述水平會導(dǎo)致毒性作用如周圍神經(jīng)病變(Schaumburgetal，1983)。已經(jīng)將給予大劑量水平的口服維生素B6后發(fā)生的感覺神經(jīng)病歸因于維生素B6本身的高循環(huán)濃度。高濃度的維生素B6導(dǎo)致對P5P與脫輔基酶的結(jié)合的抑制，并且因此通過直接給予維生素B6而實(shí)現(xiàn)較高的P5P水平，所述P5P與脫輔基酶的結(jié)合會導(dǎo)致血漿P5P水性下降(Bassler，1988)。TD的維生素B6治療受限于維生素B6的毒性，給予高劑量的維生素B6會導(dǎo)致毒性和副作用。通常，在使用大多數(shù)藥物時，需要增加藥物劑量以使所述藥物更加有效。這種劑量的增加被副作用和毒性所減輕，所述副作用和毒性通常隨著劑量而增加。5，-磷酸吡噴醛(3-羥基-2-曱基-5[(膦酰氧基)曱基]-4-吡啶甲醛，或"P5P")是維生素B6的天然代謝產(chǎn)物，并且是通過磷酸化和氧化反應(yīng)在哺乳動物細(xì)胞中形成的。最近的評估表明P5P抑制三磷酸腺苷(ATP)誘發(fā)的鈣離子細(xì)胞內(nèi)流。結(jié)果表明該作用是由于對被稱為P2嘌呤受體的嘌呤能受體的抑制。可以很多方式通過化學(xué)方法合成P5P，例如通過三氯氧化磷在水溶液中對吡噴醛的作用，以及通過使用濃磷酸來磷酸化吡哆胺，然后氧化。需要這樣的TD療法，即其可以相對較高的濃度給予，并且具有最小的副作用或毒性。還需要這樣的化合物，即其可以與精神安定藥共同給藥，這樣會減輕所述精神安定藥的TD作用。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，提供了一種用于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的方法，包括進(jìn)行5，-磷酸吡噴醛的給藥。根據(jù)一方面，所述遲發(fā)性運(yùn)動障礙是由于使用精神分裂癥藥物(例如神經(jīng)安定藥)導(dǎo)致的。根據(jù)另一方面，所述給藥是口服給予100-4000mg/天，例如100-750mg/天或約250mg/天。根據(jù)另一方面，所述給藥是與精神分裂癥藥物(例如神經(jīng)安定藥)共同提供的。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了P5P在制備用于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的藥劑中的用途。根據(jù)另一方面，所述藥劑包括100-4000mg的5，-磷酸吡哆醛，例如250-750mg的5，-磷酸吡噴醛或約250mg的5，-磷酸吡哆醛。根據(jù)另一方面，所述藥劑還包括精神分裂癥藥物，例如神經(jīng)安定藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了5，-磷酸吡哆醛用于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的用途。根據(jù)一方面，所述遲發(fā)性運(yùn)動障礙是由于使用精神分裂癥藥物(例如神經(jīng)安定藥)導(dǎo)致的。根據(jù)另一方面，所述治療包括是給予100-4000mg/天的5，-磷酸吡噴醛，例如100-750mg/天或約250mg/天。根據(jù)另一方面，所述用途還包括使用神經(jīng)安定藥治療精神分裂癥。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了一種試劑盒，包括(a)—種用于口服給藥的藥物制劑，包括5，-磷酸敗哆醛；(b)用于給予所述制劑的說明書；其中所述說明書規(guī)定了將所述制劑每天給予患者以便治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙。根據(jù)另一方面，所述說明書還規(guī)定了應(yīng)將所述制劑以100-4000mg/天的劑量給藥，例如250-750mg/天或約250mg/天。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了一種藥物化合物，包括5，-磷酸吡噴醛和精神分裂癥藥物。根據(jù)另一方面，所述所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，提供了5，-磷酸吡哆醛用于減輕精神分裂癥藥物(例如精神安定藥)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙作用的用途。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)5，-磷酸吡哆醛在相對較高濃度時是安全的并且副作用較低，所述濃度包括在先已知的不適合用于維生素B6的濃度。因此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)P5P比維生素B6的耐受度更高，并且導(dǎo)致毒性的劑量需求較高，所述毒性例如使用高劑量維生素B6時觀察到的毒性。高劑量的P5P被認(rèn)為是對療法的改進(jìn)。即使是使用低于或等于維生素B6劑量的劑量，仍然發(fā)現(xiàn)P5P在治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙方面比維生素B6更加有效。實(shí)施例15，-磷酸吡噴醛腸溶片劑的安全性和耐受性在空腹健康受試者中進(jìn)行了I期、單中心、單劑量、標(biāo)簽公開、連續(xù)增加劑量的研究，以評估腸溶片劑形式的5，-磷酸吡哆醛的安全性和耐受性，劑量為250mg、750mg和4000mg?？傆?2名健康成年受試者簽署了研究專用的知情同意書，并且被限制在臨床研究單位中；在這些受試者中，有24名被給藥(每個劑量水平6名受試者；3名男性和3名女性)并且登記參加研究；所有這些登記的受試者均完成研究.受試者被限制在SFBCAnapharm臨床研究設(shè)施中，從給藥前至少12小時直至給藥24小時抽血后。登記參加本研究的受試者一般均是社區(qū)成員。受試者篩選步驟包括征得同意、包括/排除檢查、人口統(tǒng)計、醫(yī)療史、用藥史、體檢、身高、體重、體重指數(shù)、合并用藥檢查、生命征象測量(血壓、脈率、呼吸速率和口腔溫度)、12導(dǎo)心電圖(ECG)、尿液藥物篩選、尿液妊娠測試(女性受試者)、血液學(xué)、生物化學(xué)、尿液分析，以及HIV和肝炎測試。在用包括和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估時，所有參加的受試者均被判斷為適合本研究。所有組均以不斷增加的方式連續(xù)給藥。僅在完成前一組的臨床部分并且由申辦者和有資格的研究員(theSponsorandtheQualifiedInvestigator)對安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行修正之后才對下一組進(jìn)行給藥。給予受試者單次口服劑量的研究藥物，劑量為lx250mg(第l組)、3x250mg(第2組；總劑量750mg)、4x250mg(第3組；總劑量1000mg)或16x250mg(第4組；總劑量4000mg)的腸溶片劑。在有監(jiān)督的整夜禁食至少10小時后，給予受試者單次口服劑量的1、3、4或16片含有250mgP5P的腸溶片劑(總劑量為250mg、750mg、1000mg或4000mg)與300mL水。按照實(shí)驗(yàn)方案中的規(guī)定對受試者進(jìn)行給藥，然后禁食至少4小時。第2-4組的受試者均是在以下請況下才接受其劑量的，即在前一劑量水平的臨床部分完成后，經(jīng)首席研究員和申辦者檢查過安全性數(shù)據(jù)并且作出是否進(jìn)行下一劑量水平的決定后。在篩選時、研究步驟完成后和給藥前對每名受試者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)室測試(血液學(xué)、生物化學(xué)和尿液分析)。決定本研究生物利用度的藥代動力學(xué)參數(shù)為從0時至最后非0濃度時的濃度-時間曲線下的面積(AUCVt)、觀察到的最高濃度(Cmax)、觀察到C咖x的時間和清除半衰期(等于t1/2)。當(dāng)給予250mgP5P時其產(chǎn)生最佳效果，原因是在給藥劑量與受試者體內(nèi)達(dá)到的血漿P5P濃度的變化之間存在直接的比例關(guān)系(表1)，更可能的原因是未知的酶活性。表1-腸溶片劑的經(jīng)基線修正的藥代動力學(xué)參數(shù)一覽表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>所有患者均繼續(xù)至最高劑量形式，沒有患者產(chǎn)生任何明顯的副作用或毒性跡象。因此發(fā)現(xiàn)PSP在高達(dá)4000mg的劑量時仍可被患者良好耐受。實(shí)施例2使用P5P治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙在患有因使用神經(jīng)安定藥誘導(dǎo)的TD患者中進(jìn)行雙盲、安慰劑對照交叉研究。將患者分為5組對照組、維生素B6處理組(400mg)、低劑量P5P組(100mg)、中劑量P5P組(250mg)和高劑量P5P組(750mg)。所有劑量均是口服給予的。每天進(jìn)行治療。與對照組和維生素B6治療組相比，所有用P5P治療的組在雉體外綜合征等級量表的分量表上的評分均升高，更具體是帕金森病和運(yùn)動障礙等級。與低劑量組相比，用中或高劑量P5P治療的組的評分顯著升高。用中或高劑量P5P治療的組的評分相互之間沒有顯著差異。權(quán)利要求1.一種用于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的方法，包括進(jìn)行5’-磷酸吡哆醛的給藥。2.權(quán)利要求l所述的方法，其中遲發(fā)性運(yùn)動障礙是由于使用精神分裂癥藥物導(dǎo)致的。3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給藥為口服給予100-4000mg/天。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述給藥為口服給予100-750mg/天6.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述給藥為口服給予約250mg/天7.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述給藥是與精神分裂癥藥物共同提供的。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。9.5，-磷酸吡噴醛在制備用于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的藥劑中的用途。10.權(quán)利要求9所述的用途，其中遲發(fā)性運(yùn)動障礙是由于使用精神分裂癥藥物導(dǎo)致的。11.權(quán)利要求10所述的用途，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。12.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述藥劑包括100-4000mg的5，-磷酸吡噴搭。13.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述藥劑包括250-750mg的5，-磷酸吡噴醛。14.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述藥劑包括約250mg的5，-磷酸吡哆醛。15.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述藥劑還包括精神分裂癥藥物，16.權(quán)利要求15所述的用途，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。17.5，-磷酸吡噴醛用于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙的用途。18.權(quán)利要求17所述的用途，其中遲發(fā)性運(yùn)動障礙是由于使用精神分裂癥藥物治療導(dǎo)致的。19.權(quán)利要求18所述的用途，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。20.權(quán)利要求17所述的用途，其中所述治療包括每天給予100-4000mg的5，-磷酸吡噴醛。21.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述治療包括每天100-750mg的5，-磷酸吡噴醛。22.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述治療包括每天約250mg的5，-磷酸吡噴醛。23.權(quán)利要求17所述的用途，還包括使用精神安定藥治療精神分裂癥。24.—種試劑盒，包括(a)—種用于口服給藥的藥物制劑，包括5，-磷酸吡噴醛；(b)用于給予所述制劑的說明書；其中所述說明書規(guī)定了將所述制劑每天給予患者以便治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙。25.權(quán)利要求24所述試劑盒，其中所述說明書還規(guī)定了應(yīng)將所述制劑以100-4000mg/天的劑量給藥。26.權(quán)利要求24所述試劑盒，其中所述說明書還規(guī)定了應(yīng)將所述制劑以250-750mg/天的劑量給藥。27.權(quán)利要求24所述試劑盒，其中所述說明書還規(guī)定了應(yīng)將所述制劑以約250mg/天的劑量給藥。28.—種藥物化合物，包括5，-磷酸吡噴醛和精神分裂癥藥物。29.權(quán)利要求28所述的藥物化合物，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。30.5，-磷酸吡噴醛用于減輕精神分裂癥藥物的遲發(fā)性運(yùn)動障礙作用的用途。31.權(quán)利要求30所述的用途，其中所述精神分裂癥藥物為精神安定藥。全文摘要本發(fā)明涉及通過給予5’-磷酸吡哆醛治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙。所述治療是口服給予100-4000mg/天，例如100-750mg/天或約250mg/天。還提供了5’-磷酸吡哆醛用于制備治療遲發(fā)型運(yùn)動障礙的藥劑的用途，包括5’-磷酸吡哆醛的用于治療遲發(fā)型運(yùn)動障礙的試劑盒，以及用于治療遲發(fā)型運(yùn)動障礙的聯(lián)用藥物。文檔編號A61P25/14GK101686987SQ200880018228公開日2010年3月31日申請日期2008年5月28日優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日發(fā)明者A·D·弗里森,D·J·雷默申請人:麥迪庫瑞國際公司