專利名稱：：抗菌的1,4,5-取代的氨基糖苷類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的氨基糖苷化合物和其制備合成方法以及作為治療劑或預(yù)防劑的用途。相關(guān)領(lǐng)域描述現(xiàn)代藥物開發(fā)特別關(guān)注通過與RNA結(jié)合而起效的新穎、低分子量、口服生物可利用的藥物的開發(fā)。作為DNA與蛋白之間的信使的RNA被認(rèn)為是不具備顯著結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的完全靈活的分子。最近的研究揭示了RNA結(jié)構(gòu)上令人吃驚的復(fù)雜。RNA具有與蛋白相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)復(fù)雜性，而非類似于DNA的簡單基序?；蚪M測序揭示了蛋白的序列及編碼它們的mRNA的序列。由于蛋白是用RNA模板合成的，能夠首先通過干擾mRNA的翻譯從而阻止這樣的蛋白的產(chǎn)生來抑制它們。由于蛋白和RNA都是潛在的藥物靶點(diǎn)，由基因組測序成就揭示的靶標(biāo)數(shù)目有效地加倍了。這些觀察為制藥工業(yè)開啟了用小分子靶向RNA的機(jī)會的新世界。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)集中于以蛋白作為調(diào)節(jié)的靶標(biāo)。在藥物篩選試驗(yàn)中，蛋白能夠非常難以被分離并純化為適當(dāng)?shù)男问酱?。許多蛋白要求僅在特定的條件下發(fā)生于特定的細(xì)胞類型的翻譯后修飾。蛋白折疊成具有疏水核并在其表面具有親水性帶電基團(tuán)的球形結(jié)構(gòu)域。多個(gè)亞基通常形成可被要求用于有效藥物篩選的配合物。通常需要將膜蛋白埋入膜中，以保持其合適的形狀。能夠用于藥物篩選的蛋白的最小實(shí)用單元是球形結(jié)構(gòu)域。移除單獨(dú)的a螺旋或|3折疊的轉(zhuǎn)角并將其用于藥物篩選的想法是不實(shí)際的，因?yàn)橹挥型暾牡鞍卓梢跃哂羞m當(dāng)?shù)挠糜谒幬锝Y(jié)合的三維形狀。制備用于篩選的生物活性蛋白是傳統(tǒng)高通量篩選的主要局限。高通量篩選嘗試中的限制性試劑通常是蛋白的生物活性形式，這種活性形式還能夠非常昂貴。為了篩選以發(fā)現(xiàn)與RNA靶結(jié)合的化合物，能夠用新方法取代用于蛋白的傳統(tǒng)方法。所有RNA的溶解性、合成的難易和分析中的用途基本上是相當(dāng)?shù)摹NA的物理屬性與其編碼的蛋白無關(guān)。容易通過化學(xué)或酶催化合成大量制備RNA，并且其在體內(nèi)不被大量地修飾。通過RNA，供藥物結(jié)合的最小實(shí)用單位為功能夠性亞結(jié)構(gòu)域。RNA的功能夠性亞結(jié)構(gòu)域是一種片段，當(dāng)其從更大的RNA中被移除并獨(dú)立進(jìn)行研究時(shí)，其保持其生物學(xué)相應(yīng)形狀和蛋白或RNA結(jié)合屬性。RNA功能夠性亞結(jié)構(gòu)域的大小和組成使得它們可通過酶催化或化學(xué)合成得到。結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)體已經(jīng)具有鑒定功能性RNA亞結(jié)構(gòu)域以通過諸如NMR波譜學(xué)的技術(shù)推動(dòng)結(jié)構(gòu)學(xué)研究的重要經(jīng)驗(yàn)。例如，16SrRNA(A-位點(diǎn))編碼區(qū)的小類似物已經(jīng)被鑒定為僅含有基本區(qū)域，并已顯示能夠以與完整核糖體相同的方式與抗生素結(jié)合。RNA上的結(jié)合位點(diǎn)是疏水性的，并且與蛋白相比是相對打開的。RNA的變形性增強(qiáng)了基于形狀的供小分子識別的潛力。能夠通過相對剛性的支架結(jié)構(gòu)的整體構(gòu)型和帶電基團(tuán)、芳香基團(tuán)和氫鍵鍵合基團(tuán)的分布確定分子對特定RNA靶的結(jié)合。合適位置的正電荷被相信是重要的，因?yàn)殚L程靜電相互作用能夠被用于操控分子以適當(dāng)?shù)姆较蜻M(jìn)入結(jié)合袋(bindingpocket)。在核堿基被暴露的結(jié)構(gòu)中，與芳基官能團(tuán)的堆垛相互作用可有助于結(jié)合相互作用。RNA的大溝為與配體的特異性氫鍵鍵合提供了許多位點(diǎn)。其包括腺苷與鳥苷的芳香N7氮原子、尿苷與鳥苷的04與06氧原子和腺苷與胞啶的胺。RNA豐富的結(jié)構(gòu)和序列的多樣性對我們表明能夠創(chuàng)造對其靶具有高度親合力和特異性的配體。雖然我們對RNA結(jié)構(gòu)與折疊以及其它配體識別RNA的方式的理解還遠(yuǎn)未達(dá)到充分，但在過去的十年中已經(jīng)取得了重大進(jìn)展(Chow，C.S.;Bogdan，F(xiàn).M.，Chem.Rev.，1997，97,1489，Wallis，M.G.;Schroeder，R.，Prog.Biophys.Molec.Biol.1997,67,141)。盡管RNA在細(xì)菌復(fù)制中起到了主要的作用，但是以這些病原體的關(guān)鍵RNA位點(diǎn)為靶的藥物是稀有的。越來越多的對抗生素的細(xì)菌抗性問題使得探索新穎的RNA連接基(binder)至關(guān)重要。某些小分子能夠與RNA結(jié)合并阻斷其基本功能。這樣的小分子的實(shí)例包括氨基糖苷抗生素和諸如與細(xì)菌rRNA結(jié)合并釋放肽基-tRNA和mRNA的紅霉素的藥物。早就了解氨基糖苷抗生素能夠與RNA結(jié)合。氨基糖苷抗生素通過與細(xì)菌核糖體上的特異性靶點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮其抗菌效果。對于結(jié)構(gòu)上相關(guān)的抗生素新霉胺、核糖霉素、新霉素B和巴龍霉素，結(jié)合位點(diǎn)已經(jīng)被定位于原核16S核糖體編碼區(qū)RNA的A-位點(diǎn)(Moazed，D.;Noller，H.F.，Nature,1987，327，389)。氨基糖苷與該RNA靶的結(jié)合干擾了mRNA翻譯的忠實(shí)性，從而產(chǎn)生錯(cuò)編和平截，并最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的死亡(Alper，P.B.;Hendrix，M.;Sears，P.;Wong，C，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，1965)。本領(lǐng)域亟需具有廣譜抗菌活性的新化學(xué)實(shí)體。也許，發(fā)現(xiàn)與RNA結(jié)合的抗菌藥物的最大挑戰(zhàn)在于鑒定細(xì)菌所共有的重要結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)能夠通過小分子藥物的結(jié)合而喪失能力。用小分子靶向RNA的挑戰(zhàn)在于開發(fā)識別RNA特定形狀的化學(xué)策略。三套數(shù)據(jù)提供了如何做到這一點(diǎn)的線索天然蛋白與RNA的相互作用、與RNA結(jié)合的天然產(chǎn)物抗生素以及與蛋白和其它分子結(jié)合的人造RNA(適配子)。然而，每套數(shù)據(jù)提供了對問題的不同領(lǐng)悟。從天然來源獲得的幾類藥物已被證明通過與RNA或RNA/蛋白復(fù)合體結(jié)合而起作用。這些藥物包括三種不同結(jié)構(gòu)類型的抗生素硫鏈絲菌素、氨基糖苷家族和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素家族。這些實(shí)例為如何選擇小分子和靶提供了有力的線索。自然已經(jīng)在核糖體內(nèi)選擇了RNA耙，其為細(xì)菌中最古老和保守的靶之一。由于期望抗菌藥物是有效的并且具有廣譜活性，這些對所有細(xì)菌生命都十分重要的古老過程呈現(xiàn)出吸引人的靶。我們離古老的保守功能越近，我們越有可能發(fā)現(xiàn)廣泛保守的RNA形狀?？紤]人內(nèi)相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)也是重要的，因?yàn)檫M(jìn)化RNA的時(shí)候，細(xì)菌不太可能顧及其RNA的治療指數(shù)。存在大量的天然抗生素，其包括氨基糖苷、黃色霉素、新霉素、巴龍霉素、硫鏈絲菌肽和許多其它抗生素。這些抗生素是非常有效的與小核糖體亞基的RNA相結(jié)合的殺菌化合物。通過以導(dǎo)致遺傳編碼誤讀的方式與細(xì)菌RNA結(jié)合以調(diào)節(jié)殺菌作用。完整膜蛋白的翻譯期間的編碼誤讀被認(rèn)為產(chǎn)生危及細(xì)菌膜屏障屬性的異常蛋白?？股厥嵌喾N微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌)產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，該化學(xué)物質(zhì)抑制其它微生物生長并可以最終將其破壞。然而，通常的使用經(jīng)常將術(shù)語抗生素?cái)U(kuò)展至包括諸如磺胺和喹啉的不是微生物產(chǎn)物的合成抗菌劑。目前已經(jīng)鑒定的抗生素的數(shù)量擴(kuò)充至上百，15并且其中許多已經(jīng)被開發(fā)至在傳染病治療上具有價(jià)值的階段。抗生素的物理、化學(xué)與藥理學(xué)屬性、抗菌譜以及作用機(jī)制大不相同。近些年，細(xì)菌、真菌和病毒復(fù)制的分子機(jī)制的知識已經(jīng)極大地推動(dòng)了能夠妨礙這些微生物的生命循環(huán)的化合物的理性開發(fā)。現(xiàn)在所有就醫(yī)患者中至少30%接受一種或多種使用抗生素的療程，并且已經(jīng)治愈了數(shù)百萬潛在的致命感染。同時(shí)，這些藥劑已經(jīng)成為從業(yè)醫(yī)師可獲得的藥劑中最被濫用的之一。抗微生物劑的普遍使用的結(jié)果之一是抗生素抗性病原體的出現(xiàn)，這又產(chǎn)生了不斷增長的對新藥的需求。許多這些藥劑還明顯促成了醫(yī)療處理費(fèi)用的提高。當(dāng)首先測定新藥劑的抗微生物活性時(shí)，通常定義敏感性和抵抗力。不幸的是，這種活性譜隨后能夠發(fā)生顯著程度的改變，因?yàn)槲⑸镆呀?jīng)進(jìn)化出如上文所討論的一系列獨(dú)有的改變，以使其在抗生素的存在下存活。耐藥性的機(jī)制從微生物至微生物并從藥物到藥物變化。對抗生素的抵抗力的發(fā)展通常包括可一代一代遺傳的穩(wěn)定的基因改變。導(dǎo)致細(xì)菌遺傳組成的變化的任何機(jī)制都能夠起作用。雖然突變通常是起因，但是可以通過遺傳物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化或結(jié)合在細(xì)菌之間的傳遞獲得對抗微生物劑的抵抗力。由于前述原因，亟需具有抗微生物活性的新化學(xué)實(shí)體。而且，為了加速藥物開發(fā)過程，需要合成氨基糖苷抗生素的新方法以提供大量用于治療微生物感染的為潛在新藥的化合物。發(fā)明概述在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有如下通式I的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽R30OR3I其中為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；Q2為16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Q5為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；每一&和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；每一R4、R5和R6獨(dú)立地為H或C「Ce烷基，或者R4和R5與和它們相連的原子能夠一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子能夠一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子能夠一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)；n為l至3的整數(shù)；并且每一Z工和Z2獨(dú)立地為H、-OH或受保護(hù)的羥基，并且其中(i)Z^PZ2中的至少一個(gè)為H，(ii)當(dāng)(^為-OH或受保護(hù)的羥基時(shí)，則Z工為H，(iii)與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)可以任選地形成雙鍵，以及(iv)當(dāng)Z工和Z2均為H并且與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)不形成雙鍵時(shí)，則R4和R5與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有如下通式II的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；Q2為Q5為為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；每一&和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；每一R4、R5和R6獨(dú)立地為H或C「Ce烷基，或者R4和R5與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)；n為l至3的整數(shù)；并且每一Z工和Z2獨(dú)立地為H、-OH或受保護(hù)的羥基，并且其中(i)Z工和Z2中的至少一個(gè)為H，以及(ii)當(dāng)Q工為-OH或受保護(hù)的羥基時(shí)，Z工為H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有如下通式III的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽其中為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；02為Q5為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；18每一&和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；每一R4、R5和R6獨(dú)立地為H或C「Ce烷基，或者R4和R5與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)；n為l至3的整數(shù)；并且每一Z工和Z2獨(dú)立地為H、-OH或受保護(hù)的羥基，并且其中(i)Z工和Z2之一為H，以及(ii)當(dāng)Q工為-OH或受保護(hù)的羥基時(shí)，Z工為H。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有如下通式IV的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>Q5為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；每一&和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；每一R4、R5和R6獨(dú)立地為H或C「Ce烷基，并且R4和R5與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)；n為1至3的整數(shù)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含具有通式I、II、III或IV的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在治療中使用具有通式I、II、III或IV的化合物的方法。具體地，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的方法，其包括給予哺乳動(dòng)物有效量的具有通式I、II、III或IV的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽。發(fā)明詳述在以下的描述中，闡明了某些具體的細(xì)節(jié)以提供對本發(fā)明的多種實(shí)施方案完全的理解。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，沒有這些細(xì)節(jié)也可以實(shí)踐本發(fā)明。除非上下文另有要求，否則在本說明書和權(quán)利要求書中，詞語"包括(comprise)"及其諸如"包括(comprises)"和"包括(comprising)"的變體應(yīng)當(dāng)理解為開放的包括的意思，即"包括，但不限于"。本說明書中涉及的"一實(shí)施方案(oneembodiment)"或"一實(shí)施方案(anembodiment)"意味著與該實(shí)施方案相關(guān)的具體的特征、結(jié)構(gòu)或特性被包括在本發(fā)明的至少一實(shí)施方案中。因此，短語"在一實(shí)施方案中(inoneembodiment)"或"在一實(shí)施方案中(inanembodiment)"在本說明書中不同位置的出現(xiàn)不一定涉及相同的實(shí)施方案。此外，具體的特征、結(jié)構(gòu)或特性可以任何合適的方式在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中相結(jié)合。如上文所指出的那樣，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有如下通式I的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽I其中為-0H、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基;02為22-R，一IJJQ-o—R20AnQ5為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；每一&和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；每一R4、R5和R6獨(dú)立地為H或C「Ce烷基，或者R4和R5與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)；n為l至3的整數(shù)；并且每一和Z2獨(dú)立地為H、-OH或受保護(hù)的羥基，并且其中(i)Z工和Z2中的至少一個(gè)為H，(ii)當(dāng)Q工為-OH或受保護(hù)的羥基時(shí)，則Z工為H，(iii)與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)可以任選地形成雙鍵，以及(iv)當(dāng)Z工和Z2均為H并且與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)不形成雙鍵時(shí)，則R4和R5與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)。在通式I化合物的另外的實(shí)施方案中，與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)形成雙鍵，并且化合物具有如上文指出的通式II。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，每一R2和R3為H。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，Q5為氨基。在前述實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，Q工為氨基。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，92為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另外的更具體的實(shí)施方案中，Zt和Z2為H，為H并且Z2為-OH，或者Zt為-OH并且Z2為H。在前述實(shí)施方案的其它更具體的實(shí)施方案中，Q工為-OH。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，02為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或在另外的更具體的實(shí)施方案中，和Z2為H，或者為H并且Z2為-OH。在前述實(shí)施方案的其它另外的實(shí)施方案中，Q5為_0H。在前述實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，Q工為氨基。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，92為在另外的更具體的實(shí)施方案中，和Z2為H，為H并且Z2為-OH，或者Z工為_0H并且Z2為H。在前述實(shí)施方案的其它更具體的實(shí)施方案中，Q工為-0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，02為OH在另外更具體的實(shí)施方案中，和Z2為H，或者為H并且Z2為-OH。在通式I化合物的其它另外的實(shí)施方案中，與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)不形成雙鍵。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，Z工和Z2之一為H，并且化合物具有如上文指出的通式III。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，每一R2和R3為H。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，Q5為氨基。在前述實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，Q工為氨基。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，92為在另外更具體的實(shí)施方案中，為H并且Z2為-OH，或者為-OH并且Z2為H。在前述實(shí)施方案的其它更具體的實(shí)施方案中，Q工為-0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Q,為O在另外更具體的實(shí)施方案中，Z工為H并且Z2為-OH。在前述實(shí)施方案的其它另外的實(shí)施方案中，Q5為_0H。在前述實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，Q^為氨基。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在另外更具體的實(shí)施方案中，為H并且Z2為-OH，或者為-OH并且Z2為H。在前述實(shí)施方案的其它更具體的實(shí)施方案中，Q工為-0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，02為28O'NH.O在另外更具體的實(shí)施方案中，Z工為H并且Z2為-OH。在前述實(shí)施方案的其它另外的實(shí)施方案中，Z工和Z2均為H，并且化合物具有如上文指出的通式IV。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，每一R2和R3為H。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，Q5為氨基。在前述實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，Q工為氨基。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在前述實(shí)施方案的其它更具體的實(shí)施方案中，為_0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，02為在前述實(shí)施方案的其它另外的實(shí)施方案中，Q5為_0H。在前述實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，為氨基。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Q2為O;或OH在前述實(shí)施方案的其它更具體的實(shí)施方案中，為_0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，02為在其它另外的實(shí)施方案中，前述通式I化合物具有如下構(gòu)型R3O在其它另外的實(shí)施方案中，前述通式II化合物具有如下構(gòu)型R2在其它另外的實(shí)施方案中，前述通式III化合物具有如下構(gòu)型:R廠？R233<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在其它另外的實(shí)施方案中，前述通式IV化合物具有如下構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有如下通式V的氨基糖苷化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽其中為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；Q5為_011、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；每一&和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；并且每一Z工和Z2獨(dú)立地為H、-OH或受保護(hù)的羥基，并且其中(i)Z工和Z2中的至少一個(gè)為H，(ii)當(dāng)Q工為-OH或受保護(hù)的羥基時(shí)，則Z工為H，(iii)與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)可以任選地形成雙鍵，以及(iv)當(dāng)Z工和Z2均為H并且與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)不形成雙鍵時(shí)，則R4和R5與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)。在具有如下通式I的化合物的另外的實(shí)施方案中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中，每一&、12和R3為H。在前述實(shí)施方案的另外的實(shí)施方案中，Q5為氨基。在更具體的實(shí)施方案中，可以為氨基或_0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>或在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，和Z2為H，為H并且Z2為-OH，或者Z工為-OH并且Z2為H(其條件是當(dāng)Q工為-OH時(shí)，則Z工為H)。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，與^和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)形成雙鍵。在前述實(shí)施方案的其它另外的實(shí)施方案中，Q5為-OH。在更具體的實(shí)施方案中，Q工可以為氨基或_0H。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Q2為O■NH.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，Zi和Z2為H，Zi為H并且Z2為-OH，或者Z工為-OH并且Z2為H(其條件是當(dāng)Q工為-OH時(shí)，則Z工為H)。在前述實(shí)施方案的另外更具體的實(shí)施方案中，與^和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)形成雙鍵。應(yīng)當(dāng)理解，如上所述的通式I、II、III、IV或V化合物的任何實(shí)施方案以及如上文所述的通式I、II、III、IV或V化合物的取代基的本文所述的任何具體取代基可以獨(dú)立地與其它實(shí)施方案和/或通式I、II、III、IV或V化合物的取代基相結(jié)合，以形成上文未具體指出的本發(fā)明的實(shí)施方案。另外，在具體實(shí)施方案和/或權(quán)利要求中列出任何具體取代基的一系列取代基的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，可從具體的實(shí)施方案和/或權(quán)利要求中刪除每一單獨(dú)的取代基，取代基的剩余列表應(yīng)被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文使用的術(shù)語"烷基"是指飽和的包含高達(dá)24個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基基團(tuán)的實(shí)施例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基等。含有1至6個(gè)碳原子的烷基被稱為C「Ce烷基。本文使用的術(shù)語"碳環(huán)(carbocycle)"或"碳環(huán)(carbocyclicring)"是指僅由碳和氫原子構(gòu)成的非芳香飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)烴基。單環(huán)基團(tuán)包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。多環(huán)基團(tuán)包括例如金剛烷、降冰片烷、萘烷基(decalinyl)、7，7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。本文使用的術(shù)語"雜環(huán)(heterocycle)"或"雜環(huán)(heterocyclicring)"是指包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)(heterocycle)或雜環(huán)(heterocyclicring)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，其可包含稠環(huán)或橋環(huán)體系；雜環(huán)(heterocycle)或雜環(huán)(heterocyclicring)中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子38可任選地被季銨化；雜環(huán)(heterocycle)或雜環(huán)(heterocyclicring)可以是部分或全部飽和的。雜環(huán)(heterocycle)或雜環(huán)(heterocyclicring)包括例如二氧戊環(huán)基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2_氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、卩比咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代_硫代嗎啉基等。本文使用的術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"是指本領(lǐng)域中已知的用于在合成步驟中避免活性基團(tuán)發(fā)生不期望反應(yīng)的不穩(wěn)定的化學(xué)部分，所述活性基團(tuán)包括但不限于羥基和氨基。用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基和氨基在本文中分別被稱為"受保護(hù)的羥基"和"受保護(hù)的氨基"。通常選擇性地和/或互不相關(guān)地使用保護(hù)基團(tuán)以在其它反應(yīng)位點(diǎn)處的反應(yīng)期間保護(hù)位點(diǎn)，并且后來能夠?qū)⑺鼈円瞥粤粝挛词鼙Ｗo(hù)的基團(tuán)或者用于進(jìn)一步的反應(yīng)。GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，3rdedition,JohnWiley&Sons，NewYork(1999)—般地描述了本領(lǐng)域中已知的保護(hù)基團(tuán)。能夠選擇性地將基團(tuán)作為前體引入本發(fā)明的氨基糖苷中。例如，能夠?qū)被鳛榀B氮基引入本發(fā)明的化合物中，所述疊氮基能夠在合成中的期望點(diǎn)被化學(xué)轉(zhuǎn)化成氨基?；鶊F(tuán)通常受保護(hù)或作為對修飾母體分子其它區(qū)域的反應(yīng)呈惰性的前體存在，所述前體在合適的時(shí)間轉(zhuǎn)化成其最終基團(tuán)。Agrawal，etal.，ProtocolsforOligonucleotideConjugates(用于寡核苷酸軛合物的方法)，Eds，HumanaPress;NewJersey,1994;Vol.26pp.1-72中討論了另外的代表性保護(hù)基團(tuán)或前體基團(tuán)。"羥基保護(hù)基團(tuán)"的實(shí)例包括但不限于叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、l-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、對氯苯基、2，4-二硝基苯基、節(jié)基、2，6-二氯節(jié)基、二苯基甲基、對硝基節(jié)基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、特戊酸酯(pivaloate)、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。"氨基保護(hù)基團(tuán)"的實(shí)例包括但不限于諸如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)U-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、叔丁氧基羰基(B0C)、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-荷基甲氧基羰基(Fmoc)和節(jié)氧基羰基(Cbz)的氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)；諸如甲?；?、乙?；?、三鹵代乙?；?、苯甲?；拖趸交阴；孽０繁Ｗo(hù)基團(tuán)；諸如2-硝基苯磺?；幕酋０繁Ｗo(hù)基團(tuán)；以及諸如苯二甲酰亞氨基和二噻琥珀?；?dithiasuccinoyl)的亞胺與環(huán)狀酰亞胺保護(hù)基團(tuán)。在本發(fā)明的一方面中，通過與改變化合物的一種或多種屬性的一個(gè)或多種共軛基團(tuán)共價(jià)結(jié)合來修飾具有通式I的氨基糖苷化合物，所述屬性包括但不限于藥效學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、結(jié)合、吸收、細(xì)胞分布、細(xì)胞攝入、電荷和清除率?；瘜W(xué)領(lǐng)域中常規(guī)使用的共軛基團(tuán)的優(yōu)選列表包括但不限于嵌入劑、報(bào)道分子、多胺、聚酰胺、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質(zhì)、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、熒光素、若丹明、香豆素和染料。適合作為共軛基團(tuán)的信息基團(tuán)包括任何能夠被諸如分光鏡方法檢測到的部分。信息基團(tuán)的實(shí)例包括染料、熒光團(tuán)、熒光粉、放射性同位素追蹤劑等。在某些實(shí)施方案中，信息基團(tuán)為生物素、熒光素、若丹明、香豆素或相關(guān)化合物。還能夠?qū)⑿畔⒒鶊F(tuán)與其它共軛部分相連。能夠直接或通過連接基團(tuán)或雙官能團(tuán)連接部分(連接基(linker)或系繩(tether))將共軛部分與本發(fā)明化合物相連?？筛鶕?jù)確定的有機(jī)合成方法制備本發(fā)明的氨基糖苷化合物。在具體的方法中，如下文的實(shí)施例所述，選擇地保護(hù)巴龍霉素(或可從諸如Sigma-AldrichCo.的多種來源購得的巴龍霉素的鹽)，使得能夠選擇性地將l位官能團(tuán)化。能夠從反應(yīng)混合物中分離本發(fā)明的合成的氨基糖苷化合物，并進(jìn)一步通過包括但不限于柱層析、高壓液相和重結(jié)晶的方法純化。合成具有本文所述通式的化合物的另外方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。而且，可以交替次序進(jìn)行多種合成步驟，以得到期望化合物。可用于合成本文所述化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基團(tuán)方法學(xué)(保護(hù)和去保護(hù))是本令頁域已知的，并包括例如R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations(全面有機(jī)轉(zhuǎn)化)，VCHPublishers(1989);LFieserandM.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis(用于有機(jī)合成的Fieser禾口Fieser試劑)，JohnWileyandSons(1994);禾口LP叫uette，ed.，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis(有機(jī)合成試劑百科全書)，JohnWileyandSons(1995)及其后續(xù)版本所述的那些。本文描述的化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心從而產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，對于例如對氨基酸等，其可根據(jù)絕對立體化學(xué)被定義為(R)-或(S)-、a或|3或定義為(D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體及其外消旋和光學(xué)純的形式?？赏ㄟ^上述方法或者通過拆分外消旋化合物由其各自的光學(xué)活性前體制備光學(xué)異構(gòu)體。能夠通過色譜法或反復(fù)結(jié)晶或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的這些技術(shù)的某種結(jié)合在拆分試劑的存在下進(jìn)行拆分。關(guān)于拆分的更多的細(xì)節(jié)能夠在Jacques,etal.，Enantiomers,Racemates，andResolutions(X寸映異構(gòu)亍本、夕卜消方定亍本禾口f斥分)(JohnWiley&Sons，1981)中找到。當(dāng)本文描述的化合物包含烯雙鍵、其它不飽和現(xiàn)象或其它幾何不對稱中心時(shí)，除非另外明確說明，意指化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體或順式和反式異構(gòu)體。同樣地，也旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。僅因?yàn)榉奖愣x擇本文出現(xiàn)的任何碳-碳雙鍵的構(gòu)型，其并不旨在指定具體的構(gòu)型，除非正文如此聲明；因此本文隨意描述為反式的碳_碳雙鍵或碳_雜原子雙鍵可為順式、反式或這兩者任何比例的混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有針對大范圍的革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌及腸道菌與厭氧菌的抗菌活性。由于其體外活性的原因，該化合物可用作細(xì)菌生長表面抑制的洗滌液，例如玻璃器具的滅菌或作為織物洗熨組合物的添加劑。代表性的易感生物一般包括那些生長能夠被本發(fā)明化合物抑制的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性、好氧與厭氧微生物，例如葡萄球菌屬(Staphylococcus)、乳酸桿菌屬(Lactobacillus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、八疊球菌屬(Sarcina)、埃希氏菌屬(Escherichia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、變形桿菌屬(Proteus)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、擰檬酸菌屬(Citrobacter)、奈瑟球菌屬(Nisseria)、桿菌屬(Baccillus)、擬桿菌屬(Bacteroides)、消化球菌屬(P印tococcus)、梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)、沙門氏菌屬(Salmonella)、志賀氏菌屬(Shigella)、沙雷氏菌屬(Serratia)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、布魯氏菌屬(Brucella)和其它生物。aeruginosa)，尤其是那些單獨(dú)或與氨基糖苷修飾酶(AME)聯(lián)合表達(dá)基于外排的抗性的菌株的出人意料的改進(jìn)活性與通式II化合物(具體地，Z工和Z2均為H的那些化合物)相關(guān)。因此，提供了治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的方法，其包括向諸如人的哺乳動(dòng)物給予有效量的本發(fā)明化合物。"有效量"意指所給予的化合物的量能夠減少或阻止細(xì)菌的增殖或者減少或預(yù)防與細(xì)菌感染相關(guān)的癥狀。所給予化合物的實(shí)際量和給藥途徑取決于具體的疾病或細(xì)菌以及諸如大小、年齡、性別和被治療的個(gè)體的種族本源的其它因素，并通過常規(guī)分析確定。還可將本發(fā)明化合物與用于腸胃外注射、用于以固體或液體形式口服給藥、用于直腸給藥等的藥物可接受載體配制成組合物。在本發(fā)明的方法中，可通過口服(包括頰、舌下、吸入)、鼻腔、直腸、陰道、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下和局部給予化合物。將化合物與例如制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的合適的載體、稀釋劑、增稠劑、佐劑等配制成適合于給藥的組合物。本發(fā)明組合物還可包含另外的活性成分。劑型包括溶液、散劑、片劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑、栓劑、局部軟膏和乳膏以及吸入噴劑。用于非腸胃外給藥的制劑可包含無菌水溶液，其還可包含緩沖液、稀釋劑和其它合適的添加劑。能夠使用不有害地與本發(fā)明化合物反應(yīng)的、適合于非腸胃外給藥的、藥物可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。合適的藥物可接受的載體包括但不限于水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸、粘性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。若需要，能夠?qū)⒅苿缇⑴c諸如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液、著色劑、調(diào)味劑和/或香料等不有害地與本發(fā)明化合物反應(yīng)的助劑混合。水性懸浮液可含有增加懸浮液粘性的物質(zhì)，其包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。懸浮液還可任選地含有穩(wěn)定劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，通過口服遞送給予本發(fā)明化合物。用于口服給藥的組合物包括散劑或顆粒劑、水性或非水性介質(zhì)中的懸浮液或溶液、膠囊、袋劑(sachet)、錠劑、片劑或SEC(軟彈性膠囊或囊片)?？筛鶕?jù)期望將增稠劑、芳香劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑、粘合劑的載體物質(zhì)添加至這樣的制劑中。使用這樣的制劑有將核酸遞送至消化道以暴露于其粘膜的效果。因此，該制劑能夠由有效保護(hù)化合物免受胃部的極端PH值或隨時(shí)間釋放化合物的材料構(gòu)成，以優(yōu)化其至特定粘膜位置的遞送。用于耐酸片劑、膠囊劑和囊片的腸溶衣在本領(lǐng)域是已知的并通常包括鄰苯二甲酸乙酯、丙二醇和去水山梨糖醇單油酸酯。制備用于食物遞送的制劑的各種方法是本領(lǐng)域熟知的。通常參見Nairn,Chapter83;Block，Chapter87;Rudnicet.al.，Chapter89;禾口Longeret.al.，Chapter91In:Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明屯頁制藥學(xué))，18thEd.，Ge皿aro，ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，1990。通過使用惰性、無毒、藥物適合的賦形劑和溶劑，能夠以已知的方式將本發(fā)明的制劑轉(zhuǎn)變成諸如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、噴劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液的常用制劑。每種情形下的治療活性化合物的濃度應(yīng)為全部混合物重量的約0.5%至約95%，即足夠達(dá)到期望劑量范圍的量。例如如下制備制劑用溶劑和/或賦形劑擴(kuò)充活性化合物，如果合適的話使用乳化劑和/或分散劑，并且例如在將水用作稀釋劑的情形下，能夠適當(dāng)?shù)貙⒂袡C(jī)溶劑用作輔助溶劑。可以適當(dāng)?shù)厥褂妙~外的藥物可接受的載體或賦形劑以常規(guī)方式配制組合物。因此，可通過常規(guī)方法使用額外的載體或賦形劑制備組合物，所述載體或賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或硅膠)、崩解劑(例如淀粉或羥乙酸淀粉鈉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法將片劑包衣。制劑還可以包含合適的調(diào)味劑、著色劑和/或甜味劑?？梢愿鶕?jù)制藥工業(yè)中眾所周知的常規(guī)技術(shù)制備可方便地以單位劑型呈現(xiàn)的藥物制劑。這樣的技術(shù)包括使活性成分與藥物載體或賦形劑結(jié)合的步驟。通常如下制備制劑使活性成分與液體載體或微細(xì)固體載體或這兩者均勻緊密地結(jié)合，然后，必要的話，使產(chǎn)品成形。適合口服給藥的本發(fā)明制劑可表現(xiàn)為諸如每一單位包含預(yù)定量活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑的離散單位、散劑或顆粒劑、水性液體或非水性液體的溶液或懸浮液、或水包油乳劑或油包水液體乳劑。任選地，用一種或多種附加成分，可通過壓片或模塑(molding)制備片劑?？赏ㄟ^在合適的機(jī)器中壓縮活性成分來制備壓縮片劑，所述活性成分為諸如粉末或顆粒的自由流動(dòng)形式并任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合?？赏ㄟ^在合適的機(jī)器中模塑用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物制備模塑片劑?？扇芜x地將片劑包衣或刻痕并可配制片劑以緩慢或受控地釋放其中的活性成分。前述化合物的藥物可接受的鹽被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文使用的術(shù)語"藥物可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的無毒的酸性加成鹽和堿土金屬鹽。能夠在最終分離和純化本發(fā)明化合物的過程中就地制備該鹽，或通過使游離的堿性或酸性官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸或有機(jī)堿反應(yīng)單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、擰檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鈣、鉀和鎂鹽。前述化合物的前藥被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文使用術(shù)語"前藥"是指在生理?xiàng)l件下或通過溶劑分解作用能夠轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的生物學(xué)活性化合物的化合物。因此，術(shù)語"前藥"是指本發(fā)明化合物的藥物可接受的代謝前體。當(dāng)向有需要的個(gè)體給予前藥時(shí)，前藥可以是無活性的，但是其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成活性化合物。前藥通常很快地在體內(nèi)通過例如在血液中的水解被轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生活性化合物。前藥化合物通常提供溶解性、組織相容性或在哺乳動(dòng)物機(jī)體中延時(shí)釋放的優(yōu)勢(參見例如Bundgard，H.，DesignofProdrugs(前藥的設(shè)計(jì))(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier,Amsterdam))。Higuchi，T.，etal，"Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新穎遞送體系的前藥)，"A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14，禾口BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體)，Ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987也提供了前藥的討論，這兩者都被整體地并入本文作為參考。術(shù)語"前藥"還旨在包括任何共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)向哺乳動(dòng)物個(gè)體給予這樣的前藥時(shí)，該載體在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性化合物。通常通過以通過常規(guī)操作或在體內(nèi)使修飾裂解以產(chǎn)生母體化合物的方式修飾官能團(tuán)來制備前藥。前藥包括例如本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團(tuán)與給予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)裂解形成羥基、氨基或巰基基團(tuán)的任何基團(tuán)鍵合。因此，前藥的代表性實(shí)例包括(但不限于)本發(fā)明化合物的醇的胺官能團(tuán)的乙酸酯鹽、甲酸酯鹽和苯甲酸酯鹽衍生物。另外，在羧酸(-C00H)的情況下，可使用諸如甲酯、乙酯42本文公開的發(fā)明還旨在包括所公開化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。這樣的產(chǎn)物可來自所給予化合物的主要由于酶促過程的諸如氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等作用。因此，本發(fā)明包括通過包括使本發(fā)明化合物與哺乳動(dòng)物接觸足夠長的時(shí)間以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的方法產(chǎn)生的化合物。這樣的產(chǎn)物通常如下鑒定向諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的哺乳動(dòng)物給予可檢測劑量的放射性同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，并經(jīng)過足夠長的時(shí)間進(jìn)行代謝，并從尿、血液或其它生物學(xué)樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例的目的在于示例而不是限制。實(shí)施例實(shí)施例1化合物2(4'，6'-O-苯亞甲基-五-N-芐氧基羰基巴龍霉素)的合成2)PhCHO,HC02H,63%向含硫酸巴龍霉素(30.00g，0.0271mo1)的水(500mL)中，添加碳酸鈉(55.0g，0.523mol)和Cbz-Cl(20.OOmL，O.139mol)。劇烈攪拌35小時(shí)后，輕輕倒出水，用水洗滌白色沉淀物兩次。添加三乙胺(97.OOmL，O.697mol)的甲醇(600mL)溶液，然后添加Cbz-C1(25.OOmL，O.174mol)。24小時(shí)后，添加二甲胺(100mL40%水溶液)以猝滅剩余的Cbz-Cl。將溶劑蒸發(fā)，將油用含3%甲醇的醚洗滌兩次，并用水洗滌。將所得粘性固體與吡啶(200mL)共餾三次，在第三次共餾的二分之一體積時(shí)，添加甲苯(200mL)并將溶劑蒸干。與甲苯(300mL)再次共餾，然后于6(TC、10mmHg的真空下加熱燒瓶12小時(shí)。向所得白色固體中添加新鮮蒸餾的苯甲醛(400mL)并進(jìn)行超聲處理以形成溶液。向攪拌的混合物中添加4埃分子篩(15g)和甲酸(20.OOmL，O.530mol)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，向混合物中逐滴添加攪拌的飽和Na2C03的冰冷水溶液，用乙酸乙酯萃取(3次)，將有機(jī)層用水、鹽水洗滌并用化2504干燥。將溶劑蒸干，并在真空下除去過量的苯甲醛以得到粗固體。通過硅膠(3%MeOH/CH2Cl2)上的快速柱色譜純化該固體以獲得純凈的化合物2(23.89g，63%)。所得物質(zhì)的光譜分析與文獻(xiàn)中報(bào)道的關(guān)于相同物質(zhì)的數(shù)據(jù)一致(HanessianS.，TakamotoT.，Mass6R.，PatilG.;Aminoglycosideantibiotics:ChemicalconversionofneomycinB，paromomycin,andlividomycinBintobioactivepseudosaccharides(氛基糖苷抗生素新霉素B、巴龍霉素和利維霉素B向擬似糖的化學(xué)轉(zhuǎn)化)；Can.J.Chem.，1978，56，1482)。實(shí)施例2化合物3的合成化合物3a的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>于0°C向攪拌的化合物2(1.35g，0.98mmol)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中添加2，4，6-可力丁(1.07g，8.82mmol)和TBSOTf(1.811g，6.86mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢地升至室溫并攪拌12小時(shí)。添加幾滴水以猝滅過量的TBSOTf，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水Na2S04干燥，然后將溶劑濃縮以得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜純化該粗產(chǎn)物以得到化合物3a(l.048g，55%)。[a]D=+16°(c0.6，CHC13)。ESI/MS對于C100H149N5024Si5(M+H+)的計(jì)算值1944.94;實(shí)測值1946?；衔?b的合成于(TC下向攪拌的化合物3a(330mg，0.17mmol)的無水DMF(6mL)溶液中添加含60%NaH的礦物油(8mg)，并于Ot:繼續(xù)攪拌額外的6小時(shí)。添加幾滴飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水化2504干燥，然后將溶劑濃縮以得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜純化該粗產(chǎn)物以得到化合物3b(180mg，58%)。[a]D=+18°(c0.5，CHC13)。ESI/MS對于C93H141N5023Si5(M+H+)的計(jì)算值1836.89;實(shí)測值1837.6。化合物3c的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>TBS</^~NHCbz向攪拌的化合物3b(190mg，0.lmmol)的DMF(7mL)溶液中添加0.7mL水合Li0H(9mg，0.21mmo1)，并在室溫下繼續(xù)攪拌額外的3小時(shí)。添加幾滴飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水Na2S04干燥，然后將溶劑濃縮以得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜純化該粗產(chǎn)物以得到化合物3c(100mg，53%)。[a]d=+13°(c0.3，CHC13)。ESI/MS對于C92H143N5022Si5(M+H+)的計(jì)算值1810.91;實(shí)測值1811.3?；衔?d的合成向攪拌的節(jié)氧基4-羥基氨基丁酸(27mg，0.llmmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(12mg，0.llmmol)的無水THF(2mL)溶液中添加DCC(22mg，0.llmmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌額外的l小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加游離胺、化合物3c(95mg，0.053mmo1)的無水THF(2mL)溶液和三乙胺(15iiL，0.llmmol)并在室溫下攪拌12小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)后，通過快速柱色譜純化，得到化合物3d(80mg，74%)。[a]D=+19°(c0.4，CHC13)?；衔?e的合成TBSOl,Cbz45將化合物3d(90mg，0.044mmol)溶于無水妣啶(2mL)中，在0°C下添加HF-Py(2mL)，將反應(yīng)緩慢地升至室溫并攪拌兩天。添加水并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用化2504干燥并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化該粗產(chǎn)物以得到化合物3e(50mg，77X)。[a]D=+20°(c0.6，CHC13)。ESI/MS對于C74H86N6026(M+H+)的計(jì)算值1475.56;實(shí)測值1475.7?；衔?的合成向化合物3e(270mg，0.183mmol)的吡啶(2mL)溶液中添加乙酸酐(lmL)并在室溫下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)。添加水(lOmL)并過濾沉淀產(chǎn)物。將水層用乙酸乙酯萃取，并用飽和CuS04和鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水Na2S04干燥。有機(jī)層與沉淀產(chǎn)物結(jié)合在一起，將其蒸發(fā)以得到粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)通過柱色譜后得到化合物3(300mg，93%)。[a]D=+7.5°(c0.2，CHC13)。ESI/MS對于CssH^NeO^(M+H+)的計(jì)算值1768.63;實(shí)測值1769.8。實(shí)施例3化合物4的合成在室溫下，將化合物3(300mg，0.17mmol)在20mL乙酸/水混合物(4:1)中攪拌4天。添加水并過濾沉淀產(chǎn)物。將水層用乙酸乙酯萃取并用水、鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水化2504干燥。有機(jī)層與沉淀產(chǎn)物結(jié)合在一起，將其蒸發(fā)以得到粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)通過柱色譜后得到化合物4(280mg，98%)。[a]D=+10.7°(c0.3，CHC13)。匪S對于C81H97N6033(M+H+)的計(jì)算值1681.60911;實(shí)測值1681.60830。實(shí)施例4化合物5的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>向化合物4(290mg，0.17,1)的吡啶(2mL)溶液中添加TsCl(36mg，0.19,1)和DMAP(5mg，0.041mmo1)，并在室溫下保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。添加額外的1.1當(dāng)量的TsCl(36mg，0.19mmol)，并在室溫下將反應(yīng)攪拌額外的8小時(shí)。添加水并過濾沉淀產(chǎn)物。將水層用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水化2504干燥。有機(jī)層與沉淀產(chǎn)物結(jié)合在一起，將其蒸發(fā)以得到粗物質(zhì)。通過柱色譜后得到化合物5(300mg，96%)。[a]d=+14.8°(c0.25，CHC13)。匪S對于C88H102N6035S(M+H+)的計(jì)算值1835.61796;實(shí)測值1835.61976。實(shí)施例5化合物6的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向化合物5(320mg，0.175mmol)的無水DMF(3mL)溶液中添力BNaN3(113mg，1.74mmol)，并于7(TC保持?jǐn)嚢?4小時(shí)。添加水并將所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后用水，再用鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水化2504干燥，并減壓蒸發(fā)。通過柱色譜后得到化合物6(252mg，84%)。[a]D=+11.3°(c0.3，CHC13)。ESI/MS對于C81H95N9032(M+H+)的計(jì)算值1705.61;實(shí)測值1707.0。實(shí)施例6化合物7的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在(TC下向攪拌的化合物6(115mg，0.067,1)的吡啶(2mL)溶液中添力口10iiLMsCl(0.13mmol)，并將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌3小時(shí)。添加幾滴水以猝滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和CuS(V水、鹽水洗滌，并用無水Na2S04干燥，然后將溶劑濃縮以得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于預(yù)先制備的含NaOMe的甲醇(pH=lO-ll)，并在室溫下攪拌12小時(shí)。添加干冰以猝滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水化2504干燥，然后將溶劑濃縮得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于吡啶(2mL)和乙酸酐(2mL)中，并在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，然后用飽和NaHCOy水和鹽水洗滌。將溶劑蒸發(fā)得到粗物質(zhì)，通過快速柱色譜純化該粗物質(zhì)以得到化合物7(5mg，77%)。[a]d=+30.5°(c0.8，CHC13)。ESI/MS對于C79H91N9030(M+H+)的計(jì)算值1646.61;實(shí)測值1647.5。實(shí)施例7化合物8的合成78向攪拌的化合物7(80mg，0.049mmol)的丙酮(5mL)溶液中添加Nal(36mg，0.24mmol)、NaOAc(2mg，0.024mmol)和0.lmLAcOH，并于75"下回流24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)然后用乙酸乙酯萃取，并用水、飽和NaHCOy鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥。將溶劑濃縮得到粗產(chǎn)物。將其溶于吡啶中，并于Ot:添加7iiLMsCl。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后添加一滴甲醇并于7(TC下加熱24小時(shí)。通常工作后，通過快速柱色譜得到純凈的化合物8(56mg，76%)。[a]D=+15.2°(c0.5，CHC13)。ESI/MS對于C79H91N9029(M+H+)的計(jì)算值1630.61;實(shí)測值1631.5。實(shí)施例8化合物9的合成89將化合物8(56mg，0.034mmol)溶于10mL預(yù)先制備的含NaOMe的甲醇中(pH=10-11)，并在室溫下攪拌12小時(shí)。添加干冰以猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將用有機(jī)層水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，然后將溶劑濃縮得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜純化該物質(zhì)以得到純凈的化合物9(31mg，66%)。[a]D=+30.3°(c1，CHC13)。ESI/MS對于C67H79N9023(M+H+)的計(jì)算值1378.39;實(shí)測值1379.1。實(shí)施例9化合物10(3'，4'-二-脫氧-N-lhaba新霉素)的合成910向攪拌的化合物9(30mg，0.022mmol)的2mLAcOH/水(4:1)混合物溶液中添加20%Pd(0H)2(30mg)，并在使用氫氣球的氫氣氣氛下攪拌3小時(shí)。在硅藻土上過濾后冷凍干燥得到化合物10(20mg，93%)。[a]D=+10.1°(c0.3，H20)。^NMR(400MHz,D20)S5.7(brs，1H)，5.22(s，1H)，5.11(brs，1H)，4.33(t，J=5.8Hz，1H)，4.25—4.2(m，1H)，4.14-4.10(m，2H)，4.05—3.95(m，2H)，3.9-2.8(m，17H)，2.1—1.9(m，4H)，1.82—1.6(m，4H);13CNMR(125MHz，D20)S176.4，111.1，96.1，95.2，86.5，82.0，76.0，74.4，74.3，74.1，70.9，70.3，68.4，68.1，66.7，61.1，51.6，49.8，49.4，43.3，41.1，37.4，37.2，31.6，30.6，26.2，21。ESI/MS對于C27H53N7013(M+H+)的計(jì)算值683.75(M+H+);實(shí)測值684.6。實(shí)施例10化合物ll的合成911將化合物9(50mg)溶于2mL80%AcOH/水(v/v)中并添加10mg氫氧化鈀碳(20%Pd)。將反應(yīng)在室溫、latm氫氣下攪拌，使用LC/MS嚴(yán)密地監(jiān)測反應(yīng)。在等待LC/MS數(shù)據(jù)時(shí)，周期性地停止攪拌。當(dāng)大部分氨基甲酸芐酯已經(jīng)被去保護(hù)時(shí)，判斷反應(yīng)完成，但是雙鍵并沒有全部被還原。此時(shí)，有約l:l(通過質(zhì)譜儀)比率的被還原和未被還原的雙鍵。通過過濾除去催化劑并用水洗滌，并將結(jié)合的洗滌物在冷凍干燥機(jī)上干燥。將所50得固體用水導(dǎo)出，用氨水堿化并用反相HPLC純化。獲得了2mg化合物11。ESI/MS對于C27H51N7013(M+H+)的計(jì)算值682.4;實(shí)測值682.2。實(shí)施例11化合物13(4',6'-二氯-六-0-苯甲酰某五_N_芐氧某羰某巴龍霉素)的合成CbzHRCb順BzGNHGteBzONHCbz1213根據(jù)Hanessian，S.;Vatele，J.M.，J.Antibiotics,1980，33(6)，675-8中公開的方法制備化合物12。在-40。C下向攪拌的化合物12(2.55g，l.34,1)與5.17g(75翻l，56eq.)咪唑的26ml無水DMF溶液中逐滴添加2.57ml(30.82,1，23eq.)硫酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并在將其倒入飽和NaHC03溶液中之前在室溫下再攪拌2天。將層分開并在真空中將有機(jī)層濃縮。通過快速柱色譜純化粗物質(zhì)以得到純凈的化合物13(2.4g，1.23mmol，92%)。[a]D25:76.06(c=3.4，CHC13)。MS(ESI):m/z=1947.0[M+H+];對于C105H97C12N5028的計(jì)算值1947.58。實(shí)施例12化合物14(6'-疊氮某-4'-脫氣-六-0-苯甲酰某五-N-芐氣某羰某R龍霉素)"A氾M,nBu3SnHBzOMHCbz1314向攪拌的化合物13(1.8g，0.923mmol)和35mgAIBN的37ml無水甲苯溶液中添加0.94ml(3.5mmol，3.79eq.)氫化三丁基錫。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。溶劑蒸發(fā)和快速柱色譜后，得到純凈的6'-氯-4'-脫氧-六-0-苯甲?；?N-芐氧基羰基巴龍霉素。[a]D25:57.65(c=2.0，CHC13)。LCMS對于C105H99C1N5028(M+H+)的計(jì)算值1912.62、1914.62，實(shí)測值1912.3、1914.4。將獲得的6'-氯-4'-脫氧-六-0-苯甲酰基五-N-芐氧基羰基巴龍霉素(1.6g，0.837mmol)和疊氮化鈉(113mg，1.67mmol，2eq.)溶于40ml無水DMF中，并于9(TC下攪拌兩天。在真空中將反應(yīng)混合物濃縮并通過快速柱色譜得到純凈的化合物14(1.2g，0.626mmol，75%)。[a]D25:68.3(c=2.0，CHC13)。IR(CHC13，NaCl):2200cm—工。實(shí)施例13化合物15(6'-疊氮基-4'二脫氧-3'，2"，5"，3'"，4'"-五_0_叔丁基二甲基甲硅烷氧,某五，N-芐氧,某羰某巴龍g素)的合成將化合物14(1.2g，0.625mmol)溶于40ml甲醇鈉甲醇鹽溶液(pH=9)中，并在室溫下攪拌。5天后，在真空中將反應(yīng)混合物濃縮然后通過快速柱色譜得到純凈的6'-疊氮基-4'-脫氧-五-N-芐氧基羰基巴龍霉素(0.548g，0.422,1,67%)。[a]D25:46.7(c=2.0，CHC13)。MS(ESI):m/z=1667.3[M+H]+C93H145N8022Si5計(jì)算值1867.5。在Ot:下，向攪拌的獲得的6'-疊氮基_4'-脫氧-五-N-芐氧基羰基巴龍霉素(400mg，0.308mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中添加2，4，6_可力丁(0.407ml，3.08mmol，10eq.)和TBSOTf(0.64ml，2.77mmol，9eq.)。然后將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，并攪拌12小時(shí)。添加幾滴水以猝滅過量的TBSOTf，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用化2504干燥，然后將溶劑濃縮。通過快速柱色譜純化該粗產(chǎn)物以得到純凈的化合物15(0.315g，0.169mmol，55%)。[a]D25:21.15(c=2.7，CHC13)。MS(ESI):m/z=1868.1[M+4H]+;對于C93H144N8022Si5(M+4H+)的計(jì)算值1868.93。實(shí)施例14化合物16的合成1)NaOMe,MeOH2)TBDMSTf52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在(TC下向攪拌的化合物15(315mg，0.169mmol)的無水DMF(4ml)溶液中添加含60%NaH的礦物油(7.7mg，0.169mmol)，并繼續(xù)攪拌額外的6小時(shí)。添加幾滴飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并用無水Na2S04干燥，然后在真空中將溶劑濃縮。通過快速柱色譜純化粗物質(zhì)得到化合物16(141mg，0.0802mmol，47%)。[a]D25:33.64(c=1.1，CHC13)。MS(ESI):m/z=1760.1[M+H]+;對于C86H138N8021Si5的計(jì)算值1759.89。實(shí)施例15化合物17(6'-疊氮基-4'二脫氧-3'，2"，5"，3'"，4'"-五_0_叔丁基二甲基甲硅烷氧某四-N-芐氧某羰某N-lhaba巴龍霉素)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向攪拌的化合物16(141mg，0.0802mmol)的3mlDMF溶液中添加0.5mlLiOH水溶液(6mg，0.160mmol，2eq.)，并在室溫下繼續(xù)攪拌額外的3小時(shí)。添加幾滴飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用化2504干燥，然后在真空中將溶劑濃縮。粗產(chǎn)物用作下一步驟，不需要進(jìn)一步純化。向攪拌的芐氧基4-羥基氨基丁酸(98mg，0.4mmol，5eq.)與N_羥基琥珀酰亞胺(43mg，0.4mmol，5eq.)的無水THF(7ml)溶液中添加DCC(80mg，0.4mmol，5eq.)，并在室溫下繼續(xù)攪拌額外的1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加含以上合成的粗產(chǎn)物(0.0802mmol)的無水THF(7ml)和三乙胺(54iil，0.4mmol，5eq.)，并在室溫下攪拌12小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，然后通過快速柱色譜得到化合物17(116mg，0.059mmol，74%)。[a]D25:10.14(c=0.7，CHC13)。MS(ESI):m/z=1969.1[M+3H]+;對于C97H154N9024Si5的計(jì)算值1968.99。實(shí)施例16化合物18(4'-脫氧-N-lhaba新霉素)的合成1718將化合物17(55mg，0.028mmol)溶于無水妣啶(1.3ml)中，并冷卻至(TC。然后逐滴添加HF-妣啶(1.3ml)，將反應(yīng)緩慢升至室溫，并攪拌2天。向反應(yīng)混合物中小心地添加重碳酸鈉，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用化2504干燥，并在真空中濃縮。通過快速色譜得到純凈的6'-疊氮基-4'-脫氧-四-N-芐氧基羰基N-lhaba巴龍霉素(12mg，0.0086mmol，31%)。[a]D25:16.7(c=0.6，MeOH)。LCMS對于C67H82N9024(M+H+)的計(jì)算值1396.54;實(shí)測值1397.2。將獲得的6'-疊氮基_4'-脫氧-四-N-芐氧基羰基N-lhaba巴龍霉素(8mg，0.0057mmol)溶于lml80%乙酸溶液中。添加4mg氫氧化鈀碳(10%)，并在氫氣氣氛(氣球)下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在硅藻土上過濾并冷凍干燥得到純凈的化合物18(4mg，0.0057mmol，quant.)。[a]D25:38.75(c=0.4，H20)。MS(ESI):m/z=700.6[M+H]+C27H54N7014計(jì)算值700.37。ESI-HRMS:700.37233;實(shí)測值700.37219。4腿(400MHz，D20)S5.90(s，1H)，5.28(s，1H)，5.16(s，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.09(m，5H);3.86-3.62(m，6H)，3.51-3.44(m，2H)，3.33-3.14(m，5H)，3.01(m，3H)，2.08-1.98(m，3H)，1.82(s，18H)，1.66—1.33(m，3H)，1.10(m，1H)。實(shí)施例17叔丁某-3-氣代環(huán)丁某M某甲酸酯的制備^N恥V0向裝有磁力攪拌子和冷凝管的2L圓底燒瓶中添加70gKOH的500mlEtOH/H20(l/l，v/v)混合物的溶液，然后再添加3-亞甲基環(huán)丁腈(Maybrige)(25g，0.26mol)。在油浴中、攪拌下將反應(yīng)混合物回流5-6小時(shí)。使用TLC監(jiān)測反應(yīng)的完成。反應(yīng)一完成，即將混合物冷卻并用HCl酸化至pH為3-4。將乙醇蒸發(fā)，用200mLE^O萃取剩余的水層。將結(jié)合的有機(jī)物用水(2X20mL)然后用鹽水(30ml—次)洗滌。將有機(jī)物用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。將所得產(chǎn)物3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(如上所示)用于下一步驟，不需要進(jìn)一步純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向250mL圓底燒瓶中添加1.0g(8.9mmo1)3_亞甲基環(huán)丁烷羧酸、2.0g(31.lmmol)疊氮化鈉、0.48g(l.5,1)四丁基溴化銨、0.lg(O.3翻l)Zn(0Tf)2禾口90ml無水THF并力口熱至4(TC。當(dāng)反應(yīng)混合物達(dá)到該溫度時(shí)，立即添加2.lg(9.8mmol)Boc20，并讓其于45t:反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻。添加180mL10%NaN(^溶液并將THF蒸發(fā)。用180mLEtOAc進(jìn)行萃取，將有機(jī)層用5%NaHC03(2X20mL)然后用鹽水(30ml—次)洗滌。將有機(jī)層用化2504干燥并將溶劑蒸發(fā)以得到黃色固體。在40克硅柱上，用己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，0%_90%的梯度1小時(shí)，純化該產(chǎn)物以得到O.57gl-(N-Boc氨基)-3-亞甲基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向裝有磁力攪拌子的1L圓底燒瓶中添加9.8g、53.5mmoll-(N-Boc氨基)-3-亞甲基環(huán)丁烷、160mLDCM和160mL水。將該混合物劇烈攪拌至烯烴已經(jīng)溶解。然后向攪拌中的混合物添加3g、21.7mmo1K2C03，再添加35g、163.5mmo1NaC104，0.2g、0.72mmo1四丁基氯化銨和0.6g、7.6mmo1RuCl3。將反應(yīng)容器封閉并在環(huán)境溫度下劇烈攪拌。使用TLC、70/30(v/v)的己烷/乙酸乙酯監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)一完成，即通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物以除去固體。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，將水層用50mLDCM萃取兩次，用5%NaHC03(2X30mL)，然后用鹽水(30ml—次)洗滌，并用Na2S04干燥。然后將有機(jī)物過濾并蒸發(fā)以獲得叔丁基_3_氧代環(huán)丁基氨基甲酸酯。通過硅膠快速色譜，使用120克柱和大筒(cartridge)純化終產(chǎn)物。所用溶劑體系為乙酸乙酯/己烷、0%_60%乙酸乙酯在1小時(shí)內(nèi)的梯度。實(shí)施例18合成ci-羥某羧酸的一般方法1)TMSCN,Znl2,THF2)HOAc,濃HCl,回流3)Boc20，NaOH,iPrOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>歩驟1.0-(三甲基甲硅烷基)氰醇向裝有磁力攪拌子和干燥管的50mL單頸燒瓶中加入酮或醛(例如N_BoC-3-吡咯烷酮、N-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮、N-Boc-4-哌啶酮、N-Boc-3-氮雜環(huán)丁烷羧醛(azetidincarboxaldehyde)或叔丁基_3_氧代環(huán)丁基氨基甲酸酯)，1.39g、14mmo1三甲基氰硅烷(Aldrich)、90mg(0.28mmol)無水碘化鋅和50mL無水THF。將溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑；向殘留物加入60mlEtAc。將有機(jī)相按次序用5%NaHC03(2X30mL)、H20(lX30mL)、鹽水(1X30mL)洗滌并用無水Na2S04干燥。將溶劑蒸干，殘留物用于下一步驟，不需要純化。歩驟2.加酸水解成a-M某羧酸向得自步驟1的未純化的原料中添加Ac0H(25ml)和濃HC1(25ml)并將反應(yīng)混合物回流2-3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮干燥以得到白色固體。該固體用于下一步驟，不需要純化。歩驟3.Boc保護(hù)向得自步驟2的固體中添加20ml2MNaOH溶液和20mli_Pr0H。將燒瓶置于冰浴中并分批添加Boc20(6.6g，3mmo1)。然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。室溫?cái)嚢韬?，將i-PrOH蒸發(fā)，添加50mlH20并用Et20(2X30ml)萃取堿性水相。用乙醚萃取后，將水相用稀H3P04酸化(pH=3)并用Et0Ac(2X60ml)萃取。將有機(jī)相按次序用H20(2X30mL)、鹽水(1X30mL)洗滌并用無水Na2S04干燥。濃縮有機(jī)相以得到純凈的N-Boc-a-羥基羧酸。收率為56%至72%。實(shí)施例19合成代表件M某糖苷化合物的一fl安方法可以使用多種a-羥基羧酸(例如根據(jù)實(shí)施例18的一般方法制備的N-Boc-a-羥基羧酸)按下文制備具有通式I的代表性氨基糖苷化合物方法156<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>NH0bZ實(shí)施例20體外抗菌活件最小抑制濃度(MIC)的測l定在96孔透明平底板中進(jìn)行兩份150yL體積的MIC分析。向測試化合物的4%匿SO水溶液中添加在適當(dāng)培養(yǎng)基中過夜培養(yǎng)生長的細(xì)菌懸浮液。最終細(xì)菌接種物約為105-106CFU/孔。通過測量24小時(shí)后在595nm下的吸收(A595)測定相對于不含化合物的孔的測試孔細(xì)菌生長百分比。MIC被測定為單一化合物的范圍，其中在較高濃度下觀察到生長被完全抑制而在較低濃度下細(xì)胞能夠存活。在大腸桿菌(E.coli)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)的每一篩選分析中，都使用氨必西林和四環(huán)素作為抗生素陽性對照。在綠膿桿菌(P.aeruginosa)的每一篩選分析中，使用環(huán)丙沙星作為抗生素陽性對照。在鮑氏不動(dòng)桿菌(A.ba咖annii)的每一篩選分析中，使用阿米卡星作為抗生素陽性對照。下表l示出某些代表性化合物的數(shù)據(jù)?？傻米訟TCC(麗w.atcc.org)的每一細(xì)菌培養(yǎng)物用其ATCC編號進(jìn)行表示。^1<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>*MIC標(biāo)準(zhǔn)MIC為1.0iig/mL或更少二AMIC大于1.Oilg/mL至8.Oilg/mL=BMIC大于8.0iig/mL=C實(shí)施例21對M某糖苷抗件綠月農(nóng)桿菌的體外抗菌活件最小抑制濃度(MIC)的測l定按照上文的實(shí)施例20所述進(jìn)行對某些氨基糖苷抗性綠膿桿菌菌株的MIC分析。下表2示出某些代表性化合物的數(shù)據(jù)。如指出的那樣，與化合物IO和對照化合物A和B相比，化合物11對某些氨基糖苷抗性綠膿桿菌菌株表現(xiàn)出較高的活性，尤其是那些單獨(dú)或與氨基糖苷修飾酶(AME)聯(lián)合表達(dá)基于外排的抗性的菌株。趨<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>1示準(zhǔn)對照化合物A是3'，4'-二-脫氧-3'，4'-二-脫氫-新霉素_B對照化合物B是3'，4'-二-脫氧-新霉素-B<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>本說明書涉及的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請以及非專利出版物都被以與本說明書一致的程度整體并入本文作為參考。從前文所述應(yīng)當(dāng)理解，盡管本文為了說明的目的描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是可以進(jìn)行多種修飾而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，除了所附的權(quán)利要求書之外，本發(fā)明不應(yīng)受限制。權(quán)利要求具有以下通式I的化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽其中Q1為-OH、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；Q2為Q5為-OH、受保護(hù)的羥基、氨基或受保護(hù)的氨基；每一R1和R2獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基團(tuán)；每一R3獨(dú)立地為H或羥基保護(hù)基團(tuán)；每一R4、R5和R6獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，或者R4和R5與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起能夠形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)；n為1至3的整數(shù)；并且每一Z1和Z2獨(dú)立地為H、-OH或受保護(hù)的羥基，并且其中(i)Z1和Z2中的至少一個(gè)為H，(ii)當(dāng)Q1為-OH或受保護(hù)的羥基時(shí)，則Z1為H，(iii)與Z1和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)可以任選地形成雙鍵，以及(iv)當(dāng)Z1和Z2均為H并且與Z1和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)不形成雙鍵時(shí)，則R4和R5與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R5和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)，或者R4和R6與和它們相連的原子一起形成含有4至6個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)。F2008800182765C00011.tif,F2008800182765C00012.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)形成雙鍵。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中每一&、R2和R3為H。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中95為氨基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Q工為氨基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中和Z2為H。8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Z工為H并且Z2為-OH。9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Z工為-OH并且Z2為H。10.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Qt為_0H。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q2為12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Zt和Z2為H。13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Zt為H并且Z2為-OH。14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q5為-OH。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中為氨基。16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Q2為17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中Z工和Z2為H。18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中Z工為H并且Z2為-OH。19.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中Z工為-OH并且Z2為H。20.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中Q工為_0H。21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中Q2為22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z工和Z2為H。23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z工為H并且Z2為-OH。24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中與Z工和Z2相連的兩個(gè)相鄰-CH-基團(tuán)不形成雙25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中和Z2之一為H。26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中每一&、R2和R3為H。27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中95為氨基。28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中為氨基。29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中Zt為H并且Z2為-OH。31.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中為-OH并且Z2為H。32.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中為_0H。33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中為H并且Z2為-OH。35.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中Q5為_0H。36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中為氨基。37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Q2為38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中Z工為H并且Z2為-OH。39.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中Z工為-OH并且Z2為H。40.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中Q工為_0H。41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中Z工為H并且Z2為-OIL43.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中和Z2均為H。44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中每一&、R2和R3為H。45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中95為氨基。46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中Q工為氨基。47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>48.<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>49.<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>50.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中Q5為-OH。51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中(^為氨基。52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中Q2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>53.<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>54.<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>55.如權(quán)利要求1至54中任一權(quán)利要求所述的化合物,其具有如下構(gòu)型:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>56.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥，以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。57.治療哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求56所述的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及氨基糖苷化合物的類似物及其制備和作為抗微生物感染的預(yù)防劑或治療劑的用途。文檔編號A61K31/7036GK101715455SQ200880018276公開日2010年5月26日申請日期2008年4月10日優(yōu)先權(quán)日2007年4月10日發(fā)明者亞當(dāng)·亞倫·羅德伯魯姆,坎達(dá)薩米·帕查姆圖,埃倫·克萊格拉夫,斯蒂芬·哈尼斯恩,海因茲·摩澤爾,詹姆士·阿根,馬丁·里恩塞爾申請人:爾察禎有限公司