專利名稱：：包含三嗪酮類化合物和鐵的制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及包含三。秦酮類化合物(Triazinone)和鐵化合物(鐵的鹽和配位化合物)的制劑，其適于同時防治動物中的球蟲病(Cocddiose)和鐵在夬乏卄犬態(tài)(Eisenmangelzustand)。
背景技術：
：經(jīng)濟上成功的現(xiàn)代肉品生產(chǎn)企業(yè)的特點是高度集約的農(nóng)牧業(yè),也就是通過飼養(yǎng)大量特定的針對繁育目標優(yōu)化目的進行選擇的動物。這些農(nóng)場的特征在于高的機器使用率、補充喂養(yǎng)營養(yǎng)補充劑和涉及盡可能少工作人員。在仔豬詞養(yǎng)企業(yè)的情況中，這意味著被飼養(yǎng)用于每次產(chǎn)仔高數(shù)目仔豬的大量母豬被保持在適當大的豬圈中。優(yōu)化伺料和育種過程的合適選擇使得仔豬能夠快速地生長。這類動物飼養(yǎng)常常被認為是某些典型疾病和缺乏狀態(tài)(Mangelzust組d)頻發(fā)的原因。特別地，除了被集中飼養(yǎng)的豬非常易受影響的壓力之外，在小豬中，這樣的現(xiàn)象尤其是原生動物感染(球蟲病)和鐵缺乏狀態(tài)，其中這兩者常常已經(jīng)必須借助使用預防性藥物而進行抑制。球蟲病是在動物中頻繁發(fā)生的寄生蟲感染疾病。因此，例如艾美蟲屬(Eimeria)、等孢球蟲屬(Isospora)、新孢子蟲屬(Neospora)、肉孢子蟲屬(Sarcosporidia)和弓形蟲屬(Toxoplasma)的原生動物在全世界范圍內(nèi)引起球蟲病。經(jīng)濟上重要的球蟲病的例子是豬被等孢球蟲屬(Isospora)的球蟲感染，或者牛被艾美蟲屬(Eimeria)的球蟲感染。感染豬等孢子球蟲(Isosporasuis)在最近幾年才被認識到是仔豬中腹瀉的原因，并被深入研究。通常，感染會通過通過卵嚢從環(huán)境進行到仔豬，或者在仔豬間進行，其中在各情況中，卵嚢含有兩個孢嚢(Sporocyst),而孢嚢各具有兩個子孢子。寄生期在小腸絨毛的上皮細胞中增殖。該疾病的臨床現(xiàn)象包括伴隨著萎縮絨毛的腸道上皮細胞的壞死性、炎性破壞，以及由此導致消化和吸收紊亂。急性疾病的特征是含水、發(fā)白至黃色腹瀉，其大部分發(fā)生于生命的第2~3周。被感染仔豬的體重增加降低。目前，該疾病的治療和療法仍是不足的?？股厥菬o效的；盡管石黃胺類藥物被批準用于治療球蟲病。但它們的效果是有爭論的，并且在所有情況中，頻繁重復給藥是不適合于實踐的。其它可能的治療也是不確定的例如給藥莫能菌素(Monensin)、安普羅銨(Amprolium)或呋喃唑酮(Furazolidon)都未能在實驗感染仔豬中成功地防止該疾病。在最近的研究中，盡管有良好的衛(wèi)生條件，但在許多企業(yè)中，仍在全部仔豬的高達92%中鑒定到了豬等孢子球蟲(Isosporasuis)。這種類型的疾病并不限于豬，而且還出現(xiàn)在許多其它動物品種中例如在家禽飼養(yǎng)、在牛犢、在羊羔或在小動物(兔)中。缺乏的一個例子是在新生仔豬中鐵缺乏。由于在出生后頭幾天中快速生長，內(nèi)生的鐵儲量被快速耗盡，因此必須要通過外部來源進行補償。由于哺乳期仔豬的數(shù)量大，因為不能通過攝取母豬的乳汁來充分地進行這種替代。而且，如果這些動物在混凝土或塑料地板上飼養(yǎng)，那么仔豬也無法通過拱地面來攝取鐵化合物。仔豬會變得貧血。當血液中的血紅蛋白含量降至低于80g/l時，會發(fā)生臨床上顯著的貧血狀態(tài)。NRC推薦(NationalResearchCouncil,NutrientRequirementsofDomesticAnimals,No.2,NutrientRequirementsofSwine,NationalAcademyofSciences,WashingtonDC,1973)限定90g/1作為仔豬健康生長并且不會顯示貧血征兆時的最低血紅蛋白值。然而，僅僅在血液的血紅蛋白含量降低到低于80g/1的數(shù)值時，才能觀察到明顯的癥狀諸如體重損失或較差生長。鐵供給的其它指標是血細胞比容和單位體積紅血球的數(shù)目。嚴重的缺鐵性貧血還會引起小豬的死亡。已經(jīng)可以利用一些制劑用于防治上述疾病和缺乏狀態(tài)。通過給藥三溱酮類化合物類型的活性成分可以成功地控制球蟲病。為此目的，人們區(qū)分出三。秦二酮類化合物類化合物(其代表性例子是活性成分克拉珠利(Clazuril)、地克珠利(Diclazuril)、來曲珠利(Letrazuril))以及三。秦三酮類化合物類化合物(其活性成分為托曲珠利、托曲珠利-亞砜和泊那珠利)。三。秦類化合物，特別是托曲珠利、ponzazuril或地克珠利以及它們抵抗球蟲的活性可見于許多出版物，其中參見DE-OS2718799和DE-OS2413722。WO99/62519公開了托曲珠利砜(泊那珠利)的半固體含水制劑。還已知特別是托曲珠利適于治療豬中的球蟲病(例如豬等孢子^求蟲(Isosporasuis))。例如，還可參見下列出版物Don't5forgetcoccidiosis,updateonIsosporosisinpiglets.笫I部分，PigProgress巻17,No.2,12-14;Mundt，H,C.,A.Daugschies,V.Letkova(2001):beawareofpigletcoccidiosisdiagnostics.第II部分,PigProgress巻17,No.4,18-20;Mundt,H,C.,G.-PlMartineau,K.Larsen(2001):controlofcoccidiosisPartIII,PigProgress巻17,No.6,18-19。由于感染各種病原體艾美^^蟲屬物種(Eimeriaspp.)(例如牛艾美球蟲(E.bovis)和E.z加nii)的牛的球蟲病的主要特點是不同嚴重程度的腹瀉，直至伴隨死亡的出血性腹瀉。WO96/38140，DE10049468，DE19958388,WO00/19964,WO99/62519或WO00/37063和DE102006038292.7描述了4氐抗動物中球蟲病的試劑。除了其它給藥類型外，它們還以通常形式提到了口服給藥。DE19603984含有用于口服給藥的粒料。DE19824483描述了用于治療動物的半固體含水制劑(糊劑)。EP0116175描述了可以口月1施用的溶液。在家禽飼養(yǎng)領域，通常采用可以溶于飲用水的制劑或可飲用溶液中，而在飼養(yǎng)大型動物的農(nóng)場中，人們傾向于將活性成分添加到飼料中，或者使用施用器(灌藥(Drench))將其作為懸浮液口服給藥。市場上的重要產(chǎn)品的例子是地克珠利(2,6-二氯-a-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3,5-二氧-l,2，4-三嗪國2(3H)-基)苯乙腈；CASNo.101831-37-2)(CLINACOX0.5%,JanssenAnimalHealth;VECOXAN,BiokemaSA)用于混合至飼料，以及托曲珠利(l-甲基-3-[3-甲基-4-[4-[(三氟甲基)硫代]苯氧基]苯基〗-l,3,5-三嗪-2,4,6(lH,3H,5H)三酮；CASNo.69004-03-1)。托曲珠利可在市場上獲得，例如作為用于家禽的飲用水制劑，以及作為口服懸浮液制劑，尤其是用于治療哺乳期仔豬(Saugferkeln)。推薦在出生后笫3~5天以20mg/kg體重的劑量為仔豬給藥?？诜o藥上述抗球蟲劑(有時也不精確地稱作球蟲抑制劑)的缺點在于其是相對費力的必須要抓住仔豬，并借助施用器或灌藥槍(Drenchpistole)將產(chǎn)品給藥到咽喉中。而且，該方法對于仔豬造成了不可忽視的壓力?？梢岳靡幌盗型耆煌蔫F制劑(化合物類型和施用方式和生物利用度都不同)用于防止缺鐵性貧血。人們分類為(1)簡單的無機Fe(2+)鹽；(1Ia)Fe(2+)與有機配體(例如與乳酸)的配位化合物，或者(IIb)Fe(3+)與例如檸檬酸的酉己位化合物；以及(III)四方纖纟失礦型(Akaganeit-Typ)Fe(3+)氧(oxo)-羥(hydroxo-)配位p-FeO(OH)與糖類/多糖特別是與寡聚或多聚碳水化合物例如與右旋糖酐或與糊精/聚麥芽糖的聚合物型配位化合物。在下文中，聚合物碳水化合物/碳水化合物類化合物和多糖被理解為意思是寡聚和多聚化合物。通過口服給藥的(I)型制劑，例如使用鐵鹽作為飼料添加劑，是常見的并且很早就已經(jīng)知道。在這些化合物中，鐵是以鐵(2+)離子的形式存在的，例如作為硫酸亞鐵FeS04。這些產(chǎn)品可以被添加至哺乳期母豬的飼料中，或者直接通過口服為仔豬給藥。在大多數(shù)情況中，在生長期它們生命的頭幾天中，將多份單個劑量給藥至仔豬，以補償相對低的生物利用度。避免多次施用的可替代路線是后期給食含鐵的添加料(開食料(Prestarter)和仔豬飼料(Starter-Futter))。在無機鐵(2+)鹽中的鐵離子通過解離快速被釋放，而鐵(2+)配位化合物中的釋放有些延遲。在小腸上部中發(fā)生從鐵鹽吸收游離Fe(2+)離子。在小腸上部的生理條件下，F(xiàn)e(2+)的溶解度是Fe(3+)溶解度的十的數(shù)次方倍(Forth,W.,in:Diinndarm,HandbuchderimierenMedizin第3巻Verd.Org.第3(A)部分；W.F.Caspary,Ed;,Springer1983)。而且，游離鐵(3+)離子在腸內(nèi)含物的環(huán)境中會被半胱氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸和其它物質(zhì)還原生成Fe(2+),并以Fe(2+)的形式通過腸粘膜的上皮細胞吸收。然而，關于這種還原對于攝入到粘膜細胞內(nèi)是否是必要的前提仍有爭議。Fe(2+)具有更大生物利用度的原因可能是由于Fe(2+)的較高溶解度所造成的濃度梯度。目前的觀點是Fe(2+)離子首先結(jié)合到蛋白質(zhì)移鐵蛋白(Mobilferrin),在其上Fe(2+)離子被重新氧化成Fe(3+)并結(jié)合粘膜存儲蛋白質(zhì)鐵蛋白(Ferritin)。當身體需要鐵時，這些Fe(3+)被釋放到血漿中，在此處再次被鐵氧化酶(Ferrioxidase)還原生成Fe(2+)并結(jié)合到Apo-轉(zhuǎn)鐵蛋白(生物體的鐵結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì))。轉(zhuǎn)鐵蛋白是否已經(jīng)存在于粘膜細胞中以及它們是否至少部分接收鐵，仍是爭論的主題。轉(zhuǎn)鐵蛋白的配合物形成常數(shù)如此之大，為大約30~31的logK,以至于只要還未超出轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合能力，在生物體中就沒有位置存在游離鐵。這是由于突然過度供給鐵鹽可能發(fā)生的毒性作用的結(jié)果，這是它們應用中的缺點。接著，鐵通過血液和淋巴管轉(zhuǎn)運至骨髓中的血紅蛋白合成位點(參見E.Kolb,U.Hofmann"AnwendungenvonEisenverbindungenbeimSchwein，，[在豬上7應用4失化合物〗Tierartzl.Umschau60,(2005)365-371和Forth,W.,"EisenundEisenversorgungdesWarmblUterorganismus"[溫血動物的鐵和鐵供應],Naturwissenschaften74,(1987)175-180和John,A.;"NeueM6glichkeitenderEisenversorgungneugeborenerFerkelunterBeachtungbiochemischerAspekte"[考慮到生化領域，新生仔豬的鐵供應的新的可能性]在TmchtigkeitundGeburtbeimSchwein[豬的受孕和生產(chǎn)]，8thBemburgerBiotechnologyWorksh叩2002,89-94)。不需要的鐵會保持儲存在粘膜細胞中，但在細胞死亡后就不能再被利用了。因此，可以理解求、哺育狀態(tài)(初乳)以及健康狀態(tài)(腹瀉:上層粘膜細月包的過^喪失)。重要的是理解該機理以能領會并評估某些鐵制劑的優(yōu)點和缺點。此外使用選自第二組(II)也即螯合物類方式配位的Fe(2+)和Fe(3+)化合物的化合物。這些化合物形成相對穩(wěn)定的鐵配合物，其被胃酸僅部分分解(aufbrechen)成離子。在該過程中，生物利用度是在粘膜細胞上或粘膜細胞中鐵與配體的部分置換的結(jié)果，這依賴于配合物的形成常數(shù)。由于它們較高的親脂性，未被分解的配合物能夠穿過上皮細胞的膜系統(tǒng)，并且必然進行代謝。這解釋了為什么低分子量配合物具有較低的生物利用度，但具有持續(xù)更久的效果(H.Dietzfelbinger;"BioavailabilityofBi-andTrivalentOralIronPreparations";Arzneim.-Forsch./Drug.Res37(1),No.la,(1989)107-112和E.B.Kegley等人,"IronMethioninasaSourceofIronfortheNeonatalPig",NutritionResearch22(2002)1209-1217)。主要通過腸胃外或者僅很少經(jīng)過口服施用的第三類化合物由非常穩(wěn)定的聚-P-FeO(OH)型化合物與配位結(jié)合的多聚碳水化合物構(gòu)成。商業(yè)重要性主要是通過但不限于下列而獲得的右旋糖酐鐵(III)(CASNo.9004-66-4)、氫氧化聚麥芽糖鐵(III)(氫氧化糊精鐵(m);CASNo.53858-86-9)、蔗糖鐵(III)(蔗糖鐵(m)，"糖"鐵(III)CASNo.8047-67-4)和在蔗糖溶液中的葡萄糖酸鈉/鐵(m)配合物(CASNo.34089-81-1)。文獻中出現(xiàn)了這些化合物的不同名稱。在本文中，化合物例如右旋糖酐鐵(III)、聚麥芽糖鐵(III)、糊精鐵(III)、蔗糖鐵(III)、葡萄糖酸鐵(III)、鐵(m)糖被理解為意味著鐵(3+)離子與氫氧根離子(OH-)、水基團(H20)和氧(O)的配合物，這些配合物以寡聚或多聚的形式存在，并且其以與上述寡聚糖和多聚糖化合物中的一種或者多種配位結(jié)合在它們的配位層中。這是為什么這些化合物還被稱作氫氧化鐵(in)多糖或鐵(m)氧-羥基多糖，其中多糖代表上述寡聚和多聚糖類化合物或它們的衍生物，或者通常代表選自寡聚或多聚碳水化合物的化合物。這種類型的多核鐵(m)配合物被描述于例如(D.S.Kudasheva等人，"StructureofFormulation",J.Inorg.Biochem.98(2004)1757-1769;I.Erni等人，"ChemicalCharacterizationofIron(III)Hydroxide-DextrinComplexes"Arzneim.-Forsch./DrugRes.34(II)(1984)1555-1559;F.Funk等人，"PhysicalandChemicalCharacterizationofTherapeuticIronContainingMaterials",HyperfineInteractions136(2001)73-95;E.London"TheMolecularFormulaandProposedStructureoftheIron-DextranComplex,IMFERON",丄Pharm.Sci.93(2004)1838-1846;A.John"NeueM6glichkeitenderEisenversorgungneugeborenerFerkelunterBeachtungbiochemischerAspekte"[考慮到生化領域，新生仔豬的鐵供應的新的可能性],TmchtigkeitundGeburtbeimSchwein[豬的受孕和生產(chǎn)]:8thBernburgerBiotechnologyWorkshop,Bemburg(2002)89-94)。由于在許多情況中，這些化合物的組成并不以定量方式進行描述，并且還化合物內(nèi)還會依賴于制劑的類型而變化，這些多核鐵(m)多糖化合物被理解為意味著所有的本領域技術人員已知的上述類別化合物的配合物。這些鐵化合物幾乎僅僅用于制造用于為醫(yī)生(對人)和獸醫(yī)注射的制劑。然而，在獸醫(yī)中，少數(shù)幾種用于口服給藥的制劑也正在使用中。通常這些配合物以高穩(wěn)定性為特征，并且主要區(qū)別在它們的分子量方面(其中分子量可以在30kD至高達400kDa變化)和在配合物結(jié)合的強度方面。在水溶液中，它們作為粒度7-35nm的膠體分散液存在。在口服給藥的情況中，生物利用度的決定因素是首先，在胃酸的影響下沉淀形成的程度，以及鐵核水解的程度；第二，在酸性還原條件下配合物的穩(wěn)定性。吸收進生物體和轉(zhuǎn)化成生物鐵化合物的機制目前還未被完全闡明，并且在某些情況中在文獻中仍有爭論。然而可以得出某些關于作用機制的通用觀點。配合物越穩(wěn)定，則化合物通過胃而沒有被改變的份額就越大，游離鐵離子的份額就越小。接著，配合物的穩(wěn)定性依賴于合成方法。高分子量聚麥芽糖鐵(m)和右旋糖酐鐵(ni)已經(jīng)被證明是相當穩(wěn)9定的。與此不同，必須要將鐵釋放到轉(zhuǎn)運途徑的蛋白質(zhì)。當然，這種轉(zhuǎn)移會隨著配合物穩(wěn)定性的提高而減少。通過各種利用酸、還原劑以及配位劑的實馬全已經(jīng)i正明了這些關系。(R.Lawrence"DevelopmentandComparisonofIronDextranProducts";PDAJPharm.Sci.Techn.52(5)(1998)190-197;F,Funk等人，"PhysicalandChemicalCharacterizationofTherapeuticIronContainingMaterials";HyperfineInteractions136(2001)73-95;I.Erni等人，"ChemicalCharacterizationofIron(III)Hydroxide-DextrinComplexes"Arzneim.-Forsch./DrugRes.34(11)11(1984)1555-1559)。這些考慮已經(jīng)得出教導通常Fe(3+)化合物特別是多核化合物例如右旋糖酐鐵(m)不適于口服施用(H.Dietzfelbinger"BioavailabilityofBi國andTrivalentOralIronPreparations"Arzneim.-Forsch./DrugRes.37(1)，No.1(a)(1987)107-112)。對口服給藥多核Fe(3+)配合物特別是右旋糖酐鐵(III)發(fā)生不信任的其它理由是在腸道中P-FeO(OH)配合物的特異性吸收途徑。這些化合物可以通過胞飲作用被吸收到腸粘膜的上皮細胞中，而且必須要通過淋巴系統(tǒng)(Lymphbahn)被釋放到生物體，儲存在淋巴結(jié)中，并最終轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)系統(tǒng)中(同樣參見上面所提到的Kolb,Hofmann;Forth;John的文章)。如上所解釋的，由于它們相當穩(wěn)定，因此生物利用度將依賴于配合物的代謝以及通過溶酶體酶的酶降解。利用聚乙烯基吡咯烷酮、右旋糖酐以及利用染料標記的右旋糖酐鐵(ni)(在各情況中分子量不同)的實驗已知的是在哺乳期仔豬中，在生命的頭幾天，這些聚合物配合物可以被十二指腸和上部小腸的上皮細胞通過胞飲作用而吸收(R.M.Clarke，R.N.Hardy"HistologicalChangesintheSmallIntestineoftheYoungPigandTheirRelationtoMacromolecularUptake";J.Anat畫(l),(1971)63-7;K.Thoren-Tolling,L.J6nsson"CellularDistributionofOrallyandIntramuscularlyAdministeredIronDextraninNewbornPiglets",Can.J.Comp.Med.41(1977)318-325;K.Martinsson,L.J6nsson"OntheMechanismofIntestinalAbsorptionofMacromoleculesinPigletsStudiedwithDextranBlue",Zbl.VetMed.A22(1975)276-282)。然而，還已知高分子量化合物從粘膜細胞到仔豬的淋巴系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)中的這種轉(zhuǎn)移僅僅在出生后即刻可以是沒有妨礙的。這種機制確保仔豬可以在出生后即刻通過攝取母豬的初乳而被提供免疫球蛋白和抗體。一旦確保了這種供給，則轉(zhuǎn)運機制變得無效。在進一步生長過程中，這種粘膜閉合"腸閉合(IntestinalClosure)"是生物學上有意義的，以便避免被微生物和毒素感染(K.Martinsson,L.J6nsson"TheUptakeofMacromoleculesintheIleumofPigletsafterIntestinalClosure",Zbl.Vet.Med.A23(1976)277-282)。出生和粘膜閉合(腸閉合(IntestinalClosure))之間的期間大大依賴于仔豬的營養(yǎng)狀態(tài)。在使仔豬饑餓時，這種轉(zhuǎn)移可能會在出生后發(fā)生長達4天(J.G.Lecce,D.O.Morgan"EffectofDietaryRegimenonCessationofIntestinalAbsorptionofLargeMolecules(Closure)intheNeonatalPigandLamb",J.Nutrition78(1962)263-268)。然而，農(nóng)場的飼養(yǎng)條件當然通常允許哺乳，因此目前已知并且通常醫(yī)學上認可如果避免多次施用的話，僅在出生后的頭幾個小時以有意義的方式通過口服路線為仔豬供給充足的高分子量鐵配合物是可行的。這些作者已經(jīng)系統(tǒng)性地研究了作為口服施用時間函數(shù)的右旋糖酐鐵(III)的效率，并且報道在出生后24~72小時給藥右旋糖酐鐵(III)時，活性顯著降低(L.Blomgren,N.Lanneck"PreventionofAnaemiainPigletsbyaSingleOralDoseofIronDextran",Nord.Vet,Med.23(1971)529-536)。然而，依賴于飼養(yǎng)和喂食條件，在生命的第2天給藥仍然能夠提供充分好的結(jié)果(S.Kadis，"RelationshipofIronAdministrationtoSusceptibilityofNewbornPigstoEnterotoxicColibacillosis";Am.J.Vet.Res.45(2),(1984)255-259)。相反，在出生后72~96小時給藥右旋糖酐鐵時，效率已經(jīng)被大大卩爭4氐(UedaH."PreventionofPigletAnaemiabyOralAdministrationofIronDextran",NicchikuKaiho56(11),1985,872-877)。這就是為什么只有少數(shù)幾種利用多核鐵配合物的口服鐵替代制劑已經(jīng)進入市場(Ursoferran150p.o.;SerumwerkeBernburg-Eisen(III)國Dextran;FerrumHausmannSyrupHausmannLaboratoriesInc.,St.Gallen;-Eisen(III)-hydroxid-polymaltose。在祠養(yǎng)仔豬中用于口服的現(xiàn)代右旋糖酐鐵制劑中，右旋糖酐鐵與粒度1~2pm的微乳液滴的乳化劑結(jié)合，以提高它們的生物利用度(BioveyxinFeVitTM,Veyx-PharmaGmbH，Schwarzenborn;SintaFer,SintaGmbH,Schwarzenborn)。這種細分散的狀態(tài)以及結(jié)合至親脂載體據(jù)信促進了吸收到上皮細胞中，并轉(zhuǎn)移至生物體內(nèi)。然而，即使在這些制劑的情況下，制造商仍然推薦使用它們最高達到出生后不超過8~10小時，以便獲得最佳效果。這進而要求連續(xù)監(jiān)控繁殖的母豬，這意味著耗費大量勞動。通常，對于口服鐵制劑，推薦的劑量率是每個仔豬每單位劑量100-200mg活性鐵，以便確保足夠的有效性。但是在實踐中，只有較高的劑量才有可能利用單次給藥進行控制。在口服施用的情況中，為了避免上述無法估量的因素，在飼養(yǎng)豬時，更常規(guī)的是利用注射給藥多核鐵(m)配合物。通常，這是通過在出生后第3天通過注射100200mg活性鐵而進行的。轉(zhuǎn)運離開注射位點是通過淋巴系統(tǒng)以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織細胞系統(tǒng)的細胞進行的。這些配合物存儲在肝臟和脾臟中，如果需要的話，它們被從此處釋放，并通過酶作用進行代謝。游離Fe(3+)最終會再次結(jié)合至轉(zhuǎn)鐵蛋白并轉(zhuǎn)移至骨髓的使用位點。然而，這種腸胃外施用形式同樣具有一系列缺點為小豬進行肌內(nèi)施用(通過肌內(nèi)注射)的突出缺點是頻繁發(fā)生的傷害作用。肌肉出血、肌纖維的改變、炎癥以及發(fā)生水肺頻繁地在注射位點發(fā)生。這些是局部損傷。然而，還觀察到了對心肌的損害，特別是在同時缺乏維生素E時出現(xiàn)。在這些情況中，可以觀察到血漿中鉀含量的顯著提高，這造成了對心肌的嚴重損害，并可能引起仔豬的死亡。目前的觀點是，微量的游離Fe(2+)離子負責與有機化合物例如脂-過氧化物化合物形成自由基化合物，這與血液的高鉀含量有關。維生素E作為自由基清除劑，并能夠以某種方式緩沖這些有害反應，但這通常超過了自生的能力。(這就是為什么維生素E也被加入到已經(jīng)提到的口服制劑中，其中右旋糖酐鐵(m)結(jié)合至微乳液滴)。然而，還存在關于下列的肌內(nèi)施用的其它缺點在給藥右旋糖酐鐵(III)之后，必須要預計免疫系統(tǒng)性能的某些限制，因為血液中的巨噬細胞被負載了多核鐵配合物。抵抗細菌感染的防御能力被降低。關于肌內(nèi)給藥的上述缺點的綜述見于文獻中(E.Kolb,U.Hofmann"ZurFragederzweckma!MgenFormderAnwendungvonFe畫Dextran，seinerVerwertungsowiedesMechanismuseinerm6glichenSchadigungderFerkel"[給藥右旋糖酐鐵的適宜形式、其利用以及對仔豬的潛在損害機制];Mh.Vet-Med44(1989)497-501)。綜上所述，可以說在哺乳期仔豬時目前市場上可以利用的預防貧血的各種方法都具有一系列缺點1.根據(jù)文獻，當口服施用(I)型和(II)型Fe(II)化合物時，通常會觀察到顯著較低的生物利用度。推薦多次給藥這些制劑，在密集的動物祠養(yǎng)的情況中，這涉及了大量勞動并且是經(jīng)濟上不利的。2.口服給藥(III)型多核Fe(III)化合物，特別是右旋糖酐鐵(III),盡管能夠得到較好的結(jié)果。以大約200mg活性鐵的單次劑量率，通常足以確保為仔豬供給充足的鐵，但其關鍵的缺點是根據(jù)目前的觀點，僅僅可以在能夠在生命的頭8-10小時內(nèi)為仔豬給藥右旋糖酐鐵(III)時可以獲得充分的活性。這也只有晝夜不停地監(jiān)控飼養(yǎng)農(nóng)場中的出生時才能被確保，但這通常是不可能的，因為這需要大量的勞動。如果錯過了這個時間點，則通常會導致仔豬的大量損失。3.在使用時，肌內(nèi)給藥鐵制劑是更有利的，因為在出生后1~3天的時間段內(nèi)給藥可以得到非常好的結(jié)果。但是，由于毒性副作用以及免疫系統(tǒng)的短期削弱所造成的可能損害仔豬也是不利的。口服制劑沒有這種缺點。4.此外，考慮到通常需要的球蟲病治療，例如利用托曲珠利或類似的化合物，明顯下面兩種方式對于成功地飼養(yǎng)仔豬通常是必需的(1)在出生后第一天捕捉仔豬，并給藥例如右旋糖酐鐵(III),接著在第3天再捕捉仔豬，并口服給藥市售的托曲珠利懸浮液制劑，或者(2)在第3天捕捉仔豬，并分別給藥用于口服給藥的市售托曲珠利懸浮液，以及用于注射右旋糖酐鐵(III)的制劑(具有上述缺點)。因此，非常有利的是獲得一些制劑，其可能將這兩種工作方式結(jié)合，而沒有上述缺點，即沒有有害的副作用，同時是可靠和高效的。適當?shù)闹苿┛梢允抢缁钚猿煞滞星槔陀倚囚F(m)的制劑，其用于在出生后生命的第1~3天為仔豬口服給藥。然而，接著將這兩種工作方式合并的制劑將需要滿足下面一系列條件充分量的活性成分一個單位劑量必須含有藥理活性充分量的抗球蟲病物質(zhì)，通常為20-70mg例如30mg、44mg或50mg托曲珠利，以及至少100mg、更好至少150mg、優(yōu)選200-250mg活性4失(例如對應400-600mg多核4失(III)配合物)用于預防貧血，其對應推薦劑量率為20mg托曲珠利/kg體重和每只仔豬200mg活性鐵。這對應制劑中抗球蟲病物質(zhì)的濃度為2-7%m/V，活性4失的濃度為10-25%m/V，(％m/V理解為意思是每100ml體積所討論組分的質(zhì)量)。用于口服施用的低劑量體積例如，在哺乳期仔豬的情況中，大約lml的劑量體積是最佳的，當體積顯著高時，通常不能確保被仔豬完全攝取。更大的流體量通常會從嘴流出，或者被吐出。適當?shù)臐獬矶日扯刃枰谝欢ǚ秶鷥?nèi)，其使得可以通過灌藥槍(Drenchpistole)或注射器進行給藥，例如在10和2500mPas之間。如果濃稠度過于流動，則制劑在施用后可能會從動物的嘴流出；如果濃稠度過高，則對于吞咽困難的使用者和動物特別是仔豬而言通過利用注射器或灌藥槍進行大規(guī)模給藥過于費力。制劑的品質(zhì)必須確保物理和化學穩(wěn)定性、藥物有效性。因此，需要確保例如鐵離子不會負面影響抗球蟲病物質(zhì)的化學穩(wěn)定性。此外，需要確保，在懸浮液制劑的情況中，可以保持盡可能細分散的活性成分的分配，因為分散的活性成分顆粒的凝結(jié)或甚至結(jié)塊是不利的。這可能會負面影響例如藥物活性，因為在腸道中活性成分從顆粒的溶解速度進而釋放的速度會由于表面積較d、而被降低。在出生后較長時間在給藥后的有效性在出生后1~3天的時間段內(nèi)給藥時抵抗球蟲病和貧血的充分活性是合意的，特別是在單次施用時。在單次施用后充分的貧血預防效果以上述小劑量體積聯(lián)合制劑給藥的鐵的量影響足夠高以在正常飼養(yǎng)條件下在單次施用后滿足覆蓋仔豬的鐵需求。到目前為止，還沒有描述過在適當制劑中三溱酮類化合物和鐵制劑的組合。本發(fā)明涉及1.試劑，其含有式(I)或(II)的三。秦酮類化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R1代表R、S02-或R3-S-,112代表烷基，烷氧基，卣素或S02N(CH3)2和R3代表自代烷基R4和115相互獨立地代表氬或Cl，和R6代表氟或氯，或它們生理上可以接受的鹽，和選自下列的鐵(2+)或鐵(3+)化合物(a)鐵(II)羧酸鹽，鐵(II)羧酸配位化合物和具有氨基酸的鐵(II)螯合配合物(b)鐵(III)羧酸鹽，鐵(III)羧酸配位化合物和具有氨基酸的鐵(III)螯合配合物，和(c)多核鐵(m)多糖配位化合物。在式(I)和(II)中，各個取代基優(yōu)選和特別優(yōu)選具有下列含義R2優(yōu)選代表各具有1~4個碳原子的烷基或烷氧基，或代表氟，氯,溴或S02N(CH3)2;R2特別優(yōu)選代表d-4-烷基。R3優(yōu)選代表具有1-4個碳原子的氟代烷基，特別優(yōu)選三氟曱基。三。秦酮類化合物本身是公知的抵抗球蟲感染的活性成分；三溱三酮類化合物例如托曲珠利和泊那珠利，三。泰二酮類化合物例如克拉珠利、地克珠利和來曲珠利可以^t提到。三溱二酮類化合物是由式(II)代表的克拉珠利(在式(II)中，R4=C1,R5=H,R6=C1)來曲珠利(在式(II)中，R4=C1，R5=C1,R^F)和地克珠利(在式(II)中，R4=C1,R5=C1,R6=C1)。其中，1,2,4-三。秦二酮類化合物地克珠利是最優(yōu)選的。作為活性成分，根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是，式(I)的三嗪三酮類化合物，其中！^和RS具有下列優(yōu)選和特別優(yōu)選的含義R2優(yōu)選代表各具有最高達到4個碳原子的烷基或烷氧基特別優(yōu)選曱基、乙基、正丙基、異丙基。R3優(yōu)選代表具有1~3個碳原子的全氟烷基，特別優(yōu)選三氟曱基或五氟乙基。優(yōu)選的三。秦三酮類化合物是由式(I)代表的托曲珠利(Ri:R3-S-，R2=CH3,R3=CF3)泊那珠利(r/:r3-S02-,r2=ch3,r3=cf3)。如上所述，三。秦酮類化合物的劑量率可以根據(jù)動物品種變化。常規(guī)的劑量率是每天每千克待處理動物的體重l~60mg活性成分(mg/kg)，優(yōu)選5~40mg/kg以及特別優(yōu)選10~30mg/kg。在口服給藥的情況中，托曲珠利劑量通常如下豬20mg/kg體重牛15mg/kg體重羊20mg/kg體重家禽15mg/kg體重除了家禽外，托曲珠利每次處理僅僅給藥一次，以便例如在豬、牛和羊的情況中，所指出的劑量率既適用于每天也適用于每次處理。適當?shù)蔫F(2+)或鐵(3+)化合物是(a)鐵(2+)羧酸鹽，鐵(2+)羧酸配位化合物和具有氨基酸的鐵(2+)螯合配合物(b)鐵(3+)羧酸鹽，鐵(3+)羧酸配位化合物和具有氨基酸的鐵(3+)螯合配合物(c)多核鐵(3+)多糖配位化合物。可被提及的(a)型鐵化合物的例子是乳酸鐵(II)(FeC6Hu)06)、葡萄糖酸鐵(II)(FeC12H22014)、富馬酸鐵(II)(FeC4H204)和鐵與氨基酸的螯合配合物例如雙甘氨酸鐵(II)(Fe(C2H4N02)2)、甲二磺酸鐵(II)(Fe(C5H!oN02S)2)和它們的水合化合物。可被提及的(b)型鐵化合物的例子是檸檬酸鐵(ni)(FeC6H507)、檸檬酸銨鐵(ni)以及任選的，它們的水合化合物。在本文中，c)組鐵化合物被理解為意味著鐵(3+)離子與氫氧根離子(OH-)、水基團(H20)和氧(O)的配合物，這些配合物以寡聚或多聚的形式存在，并且其以與上述寡聚碳水化合物和多聚碳水化合物中的一種或者多種配合結(jié)合在它們的配位層中。這是為什么這些化合物還被稱作氫氧化鐵(m)多糖或鐵(m)氧-羥基多糖，其中多糖代表相應的寡聚和多聚碳水化合物或它們的衍生物。這種類型的多核鐵(m)配合物被描述于余H口(D,S.Kudasheva等人,"StructureofCarbohydrate-boundPolynuclearOxyhydroxideNanoparticlesinParenteralFormulation",J.Inorg.Biochem.98(2004)1757-1769;I.Erni等人"ChemicalCharacterizationofIron(III)Hydroxide-DextrinComplexes"Arzneim.-Forsch./DmgRes.34(II)(1984)1555-1559;F.Funk等人,"PhysicalandChemicalCharacterizationofTherapeuticIronContainingMaterials",HyperfineInteractions136(2001)73-95;E.London"TheMolecularFormulaandProposedStructureoftheIron-DextranComplex,薩ERON，，,J.Pharm.Sci.93(2004)1838-1846;A.John"NeueM6glichkeitenderEisenversorgimgneugeborenerFerkelunterBeachtungbiochemischerAspekte"考慮到生化領域，新生仔豬鐵供應的新的可能性]，Tr汰chtigkeitundGeburtbeimSchwein[豬的受孕和生產(chǎn)]:她BemburgerBiotechnologyWorkshop,Bernburg(2002)89-94)。由于在許多情況中，這些化合物的精確組成并不以定量方式進行描述，并且在化合物內(nèi)還會依賴于生產(chǎn)類型而變化，這些多核鐵(m)多糖化合物被理解為意味著本領域技術人員已知的所有上述類別化合物的化合物?？杀惶峒暗?c)型鐵化合物的例子是多核鐵(m)多糖配位化合物，其中多核P-FeO(OH)核心配合物含有在自由配位位點結(jié)合的多聚碳水化合物，例如右旋糖酐鐵(m)，羥基聚麥芽糖鐵(m)(糊精鐵(m)),(3-FeO(OH)與糖類和寡糖的非化學計量化合物"蔗糖鐵(III)""'糖，鐵(m)"。在上述鐵化合物中優(yōu)選使用的其它化合物是(b)型和(c)型的那些，其中后者是特別優(yōu)選的。右旋糖酐鐵(m)被提到作為特別優(yōu)選的例子。適用于動物的制劑的根據(jù)本發(fā)明制劑優(yōu)選是溶液、懸浮液或糊劑、凝膠。優(yōu)選懸浮液或糊劑。17通過將活性成分或多種活性成分溶解在適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏衼碇苽淙芤骸Ｈ芜x地，可以添加其它助劑(Hilfsstoff)例如增溶劑、抗氧化劑、防腐劑、增稠劑、粘合劑、pH調(diào)節(jié)劑、光保護劑或著色劑。被提及的溶劑是:生理學可接受的溶劑如水、醇，例如單羥基鏈烷醇(例如乙醇或正丁醇)、多元醇如二醇(例如乙二醇、丙二醇、四甘醇/四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol))、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油；芳族取代的醇如苯曱醇、苯乙醇、苯氧基乙醇；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸節(jié)酯、油酸乙酯；醚如烷撐二醇烷基醚(例如二丙二醇單甲醚、二乙二醇單丁醚)；酮如丙酮、曱基乙基酮；芳族和/或脂肪族烴、植物或合成油；甘油形式的、丙酮縮甘油(Soketal)(2,2-二曱基-4-羥曱基-1，3-二氧戊環(huán))、N-曱基-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺、四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)、二甲基-異山梨醇、Lauroglykol、碳酸丙二醇酯、辛基十二烷醇、二甲基曱酰胺和上述溶劑的混合物。被提及的增溶劑是:促進活性成分在主要溶劑中溶解或防止它沉淀的溶劑。例子是聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脫水山梨醇酯。抗氧化劑是亞-危酸鹽或偏亞^克酸氬鹽如偏亞辟u酸氬鉀或偏亞碌u酸氬鈉、亞;危酸氬鈉或亞;危酸氫鉀、抗壞血酸、異抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、五倍子酸酯、丁基羥基曱苯、丁基羥基茴香醚或生育酚。這些抗氧化劑的增效劑可以是氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、曱硫氨酸、半胱氨酸)、檸檬酸、酒石酸、依地酸或它們的鹽、磷酸衍生物或聚醇(聚乙二醇)。防腐劑是苯甲醇、苯扎氯銨、三氯丁醇、對-羥基苯甲酸酯、正丁醇、氯甲酚、曱盼、苯酚、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或山梨酸。增稠劑是無機增稠劑如膨潤土、膠態(tài)硅石、硬脂酸鋁，有機增稠劑如纖維素衍生物例如幾丙曱纖維素4000,聚乙烯醇和它們的共聚物、黃原膠、丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯、羧甲纖維素和它們的鹽。粘合劑是例如纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物如藻酸鹽、明月交。同時具有增稠性質(zhì)的粘合劑同樣可以被用作增稠劑。pH值調(diào)節(jié)劑是藥學上常規(guī)的酸或堿。作為堿提到堿金屬盒堿土金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH),堿性鹽例如氯化銨、堿性氨基酸例如精氨酸、膽堿、葡甲胺、乙醇胺或者還有緩沖劑例如三(羥曱基)氨基甲烷、檸檬酸或磷酸鹽緩沖劑。作為酸包括例如鹽酸、乙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、曱磺酸、辛酸、亞麻酸、葡糖酸內(nèi)酯以及酸性氨基酸例如天冬氨酸。光保護劑是例如來自二苯甲酮或Novantisolsaure。著色劑是所有可溶于或懸浮于動物或人應用中可用的著色劑。通過將活性成分或者多種活性成分懸浮在載體液體，任選地添加其它助劑例如濕潤劑、著色劑、吸收促進劑、增稠劑、粘合劑、防腐劑、抗氧化劑、光保護劑或消泡劑而制備的?？杀惶峒暗妮d體液體是所有均一的溶劑和溶劑混合物。以下被提及作為濕潤劑(分散劑)表面活性劑(包括乳化劑和濕潤劑)如1.陰離子活性的如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯-單乙醇胺鹽、木質(zhì)素磺酸鹽或者二辛基磧代丁二酸鹽，2.陽離子活性的如氯化十六烷基三甲基銨，3.兩性活性的如N-月桂基-p-亞氨基-二丙酸二鈉鹽或卵磷脂，4.非離子活性的例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、乙醇、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基苯酚多乙二醇醚、Pluronic。適當?shù)南輨﹥?yōu)選基于硅酮例如二甲珪油(Dimethicon)或水合硅石二甲聚硅氧烷(Simethicon)的那些。其它助劑被提及的是上面詳細進一步詳細描述的那些。優(yōu)選的是懸浮液和糊劑，其中低粘度糊劑在糊劑中是優(yōu)選的。通常糊劑是具有相應較高粘度的懸浮液的形式。懸浮液和糊劑優(yōu)選口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的制劑包含濃度為0.1-30%(m/V)的三嗪酮類化合物活性成分，相當于1-300mg/ml，優(yōu)選2-25%(m/V),相當于20-250mg/ml，特別優(yōu)選3-15%(m/V),相當于30-150mg/ml，特別是3-7%(m/V),相當于在1ml中30-70mg三溱酮類化合物。由于三。秦酮類化合物的溶解度較差，因此其通常在本發(fā)明的制劑中以細分散的形式存在。本文中，所分散的三嗪酮類化合物的粒度(根據(jù)激光衍射測量的，MalvernMastersizer2000)d(v,90)530(am,優(yōu)選d(v,90)520^m，特別優(yōu)選d(v，卯)510|tim,以及非常特別優(yōu)選d(v,90)小于或等于7pm。對于本發(fā)明的目的，d(v,卯)應被理解為是指體積相關粒度分布，其中所有顆粒的90%具有小于或等于該值的尺寸(直徑)。通常，該數(shù)據(jù)稱為d(90),但是更精確的術語d(v，90)可以被選擇以便闡明它是體積相關粒度分布。術語d(v,50)、d(v,10)等被相應地理解。這里指出的粒度是利用激光衍射法使用來自Malvern公司的Mastersizer2000裝置(散射元件Hydro2000G)和使用弗朗霍菲衍射(Fraunhoferbeugung)評估模式測定粒度，因為并不知道活性成分顆粒的折射率。這里，在攪拌下用2-3ml分散介質(zhì)(0.1%的二辛基磺基琥珀酸鈉的水溶液)對樣品溶液進行預分散。接著在攪拌下(300轉(zhuǎn)/分)和回流(Umpumpen)(900轉(zhuǎn)/分)下，將分散體置于裝置的散射元件內(nèi)，并在此處對其進行測量。評估軟件給出了作為d(0.5)、d(0.9)值等的粒度。這些用于處理大型動物牧場中鐵缺乏狀態(tài)的口服制劑中的鐵化合物通常以每單位劑量100mg活性鐵200mg活性鐵的濃度作為單次或多次給藥進行施用。在用于將鐵供給到家禽育肥農(nóng)場的可飲用溶液中，該劑量還可以總計每單位劑量低于100mg活性鐵。本發(fā)明的制劑含有鐵化合物，通常濃度為10%(m/V)-30%(m/V)的活性鐵，相當于在lml的該制劑中100-300mg活性鐵，優(yōu)選l1.4%(m/V)-25%(m/V),相當于在lml的該制劑中114mg-250mg活性鐵，但是特別優(yōu)選20%(m/V)-25%(m/V),相當于在lml的該制劑中200mg250mg活性鐵。活性鐵是指以鐵配合物的形式存在于制劑中的鐵的百分比。通常，鐵化合物以溶解或者膠體的形式存在于制劑中。細分散的鐵化合物在本發(fā)明的制劑中是較不優(yōu)選的。本發(fā)明的制劑優(yōu)選是基于水的。通常這是指它們含有按重量10-90%、優(yōu)選纟安重量20-80%、特別優(yōu)選按重量30-50%的水。例如，如上所述的制劑可以包含其它可與水混溶的溶劑。其它可與水混溶的溶劑可被作為例子被提及的優(yōu)選是多羥基脂肪族醇諸如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇和甘油；其中丙二醇是特別優(yōu)選的。此類其它可與水混溶的溶劑通常以l-45重量％的濃度存在，優(yōu)選1-20重量％,特別優(yōu)選5-10重量％。添加這樣的多羥基脂肪族醇還具有降低制劑水點的優(yōu)點。在所有情況下每次給藥施加的制劑的量依賴于在每一情況下有多少三。秦酮類化合物和鐵要被給藥。力爭取得相對小的、可以容易口服施用的體積，其根據(jù)動物物種而變化；例如對于哺乳期仔豬，力爭取得的施用體積為0.3-2ml,優(yōu)選0.5-lml。有利的是，當本發(fā)明的制劑允許容易施用，例如利用常規(guī)的輔助裝置例如注射器、施用器或灌藥槍，以及為此目的具有液態(tài)、稍微增稠或稍微漿狀稠度，其粘度利用流變儀的錐/板裝置(ThermoScientificRheoStress600;圓錐直徑35。；錐角4。；恒定速度模式)，通過在20。C以128s"和256s"的剪切速率測量的粘度值的平均值而測量的在10~2500mPas的范圍內(nèi)，優(yōu)選20~1500mPas的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在50~500mPas的范圍內(nèi)，以及非常特別優(yōu)選在20~250mPas之間。為了設定適當?shù)恼扯确秶芜x地，本發(fā)明的制劑包括上面已經(jīng)提出的適當物質(zhì)(增稠劑)。通常，本發(fā)明的制劑具有3-8的pH值，優(yōu)選4-7,特別優(yōu)選4-6。調(diào)節(jié)pH的合適的物質(zhì)的實例在前面已經(jīng)被指出。用于調(diào)節(jié)pH的物質(zhì)優(yōu)選是有機酸，例如檸檬酸或者酒石酸、無機酸，例如鹽酸優(yōu)選稀鹽酸例如0.1nHC1,或》咸例如氫氧化鈉水溶液(例如1NNaOH)。如上所述，本發(fā)明的制劑此外可以含有防腐劑，任選地，與所謂增效劑相結(jié)合。通常防腐劑以0.01-5重量％并且具體地0.05-1重量％的濃度存在。如果需要的話，在上述制劑中可以作為抗氧化劑優(yōu)選使用BHA或者BHT。為了確保充足的保存，可以單獨地使用防腐劑，或者與所謂的增效劑結(jié)合。增效劑諸如檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸或者依地酸鈉鹽通常以0.01-1重量％、具體地0.05-0.15重量％的濃度存在。任選地，本發(fā)明的制劑可以含有常規(guī)的消泡劑，濃度為0.01-1重量%。本發(fā)明的制劑優(yōu)選是通過下列制備的首先引入溶劑優(yōu)選水和任選地預溶解或者分散在其中的助劑和/或添加劑例如助溶劑、防腐劑、抗氧化劑和粘度調(diào)節(jié)添加劑。在優(yōu)選的方法中，第二步驟包括在該起始溶液中引入三。秦酮類化合物，任選地以預制的分散體濃縮物的形式，使用大功率的勻漿器，并且均化混合物直到獲得細分散的懸浮液。然后，鐵化合物優(yōu)選以粉末的形式被引入該分散體中，在該工藝期間再次均化混合物。在接下來的步驟中，最后通過添加合適的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)期望的pH。任選地，還可以在上次均化步驟之后添加個別的或者所有的助劑和/或添加劑；例如在某些增稠劑(其結(jié)構(gòu)被均化工藝破壞)情況下，這可能是適當?shù)?。本發(fā)明的制劑適于聯(lián)合防治球蟲(Coccidia)和鐵缺乏狀態(tài)，特別是在動物中。使用該制劑，可以為動物以簡單的方式同時給藥抗球蟲病的三。秦酮類化合物和鐵。該制劑可以用于有用動物、祠養(yǎng)動物、動物園動物、實-瞼室動物、試〗全動物和寵物的動物祠養(yǎng)和動物育種。三嗪酮類化合物的作用范圍原則上是眾所周知的。可被提及的球蟲(Coccidia)分別是鞭毛綱(Mastigophora)(鞭毛蟲綱(Flagellata))例如錐蟲科(Trypanosomatidae),例如布氏錐蟲(Trypanosomabrucei)、岡比亞錐蟲(T.gambiense)、羅得西亞錐蟲(T.rhodesiense)、剛果錐蟲(T.congolense)、克氏錐蟲(T.cruzi)、伊氏錐蟲(T.evansi)、馬錐蟲(T.equinum)、路氏錐蟲(T.lewisi)、金鱸錐蟲(T.perca)、猿猴錐蟲(T.simiae)、活動錐蟲(T.vivax)、巴西利什曼原蟲(Ldshmaniabrasiliensis)、杜氏利什曼蟲(L.donovani)、熱帶利什曼原蟲(L.tropica),例如毛滴蟲科(Trichomonadidae),例如藍氏賈第鞭毛蟲(Giardialamblia)、犬賈第蟲(Giardiacanis)。肉孝便毛蟲亞門(Sarcomastigophora)(才艮足蟲綱(Rhizopoda))例如內(nèi)阿米巴科(Entamoebidae)例如痢疾阿米巴(Entamoebahistolytica)，Hartmanellidae4列々口棘阿米巴屬(Acanthamoebasp.)、^合氏蟲屬(Hartmanellasp.)。頂復合器門(Apicomplexa)(孢子蟲綱(Sporozoa))例如艾美球蟲牙牛(Eimeridae)例i口Eimeriaascervulina、A泉艾美J求蟲(E.adenoides)、E.alabahmensis、鴨艾美^求蟲(E.anatis)、鵝艾美球蟲(E.anseris)、阿洛尼氏艾美球蟲(E.arloingi)、E.ashata、奧博倫艾美球蟲(E.auburnensis)、牛艾美球蟲(E.bovis)、布氏艾美球蟲(E.brunetti)、犬艾美爾球蟲(E.canis)、南美栗鼠美爾球蟲(E.chinchillae)、E.clupeamm、鵒艾美球蟲(E.columbae)、鳥食道艾美球蟲(E.contorta)、E.crandalis、狄氏艾美球蟲(E.debliecki)、分散艾美球蟲(E.dispersa)、E.ellipsoidales、鐮形艾美球蟲(E.falciformis)、福氏艾美球蟲(E.faurei)、黃色艾美球蟲(E.flavescens)、加洛帕沃尼艾美球蟲(E.gallopavonis)、哈氏艾美球蟲(E.hagani)、腸艾美球蟲(E.intestinalis)、E.iroquoina、無殘艾美球蟲(E.irresidua)、唇艾美球蟲(E.labbeana)、E.leucarti、大型艾美球蟲(E.magna)、巨型艾美球蟲(E.maxima)、中等艾美球蟲(E.media)、珠雞艾美球蟲(E.meleagridis)、珠雞和緩米堤艾美球蟲(E.meleagrimitis)、和緩艾美球蟲(E.mitis)、毒害艾美球蟲(E.necatrix)、雅氏艾美J求蟲(E.ninakohlyakimovae)、E.ovis、小型艾美球蟲(E.parva)、孔雀艾美球蟲(E.pavonis)、穿孔艾美球蟲(E.perforans)、E.phasani、梨形艾美球蟲(E.piriformis)、早熟艾美球蟲(E.praecox)、E.residua、^4造艾美i求蟲(E.scabra)、E.spec.、斯氏艾美球蟲(E.stiedai)、豬艾美球蟲(E.suis)、柔嫩艾美球蟲(E.tenella)、樹艾美球蟲(E.tmncata)、特魯特艾美球蟲(E.truttae)、朱氏艾美球蟲(E.zuernii)、J求蟲屬(Globidiumspec.)、貝氏等孑包J求蟲(Isosporabelli)、犬等孢球蟲(I.canis)、貓等孢球蟲(I.felis)、俄亥俄等孢球蟲(I.ohioensis)、犬等孢球蟲(I.rivolta)、等孢球蟲屬(I.spec.)、豬等孑包J求蟲(I.suis)、犬^斤孑包J求蟲(Neosporacaninum)、N.hugesi、Cystisosporaspec.、隱孑包屬(Cryptosporidiumspec.)例^口弓形蟲屬(Toxoplasmadidae)例如兔弓形蟲(Toxoplasmagondii)、例如肉孑包子蟲矛牛(Sarcocystidae)例如牛犬肉孑包子蟲(Sarcocystisbovicanis)、牛國人肉孑包子蟲(S.bovihominis)、S.neurona,羊肉孑包子蟲(S.ovicanis)、S.ovifdis、肉孑包子蟲屬(S.spec.)、豬-人肉孑包子蟲(S.suihominis)寸列:fe口Leucozoidae例^口Leucozytozoonsimondi,例長口癡原蟲禾牛(Plasmodiidae)例長口伯氏鼠疾原蟲(Plasmodiumberghei)、鐮4犬癡原蟲(P.falciparum)、三日疾原蟲(P.malariae)、卵形癡原蟲(P.ovale)、間日瘧原蟲(P.vivax)、癡原蟲屬(P.spec.)例如焦蟲綱(Piroplasmea)例如阿根廷巴貝蟲(Babesiaargentina)、牛巴貝蟲(B.bovis)、犬巴貝蟲(B.canis)、巴貝蟲屬(B.spec.)、泰專力原蟲(Theileriaparva)、泰庠力蟲屬(Theileriaspec.)、例^口匿蟲亞目(Adeleina)<列^t口犬肝娛蟲(Hepatozooncanis)、肝襄蟲屬(H.spec.)。此夕卜，粘孑包子綱(Myxospora)和樣爻孑包子門(Microspora)，例如格留蟲屬(Glugeaspec.)、孩吏粒子蟲屬(Nosemaspec.)。jt匕夕卜，卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)以及纖毛亞門(Ciliophora)(纖毛綱(Ciliata))例如結(jié)腸小袋蟲(Balantidiumcoli)、Ichthiophthiriusspec.、車4侖蟲屬(Trichodinaspec.)、累沖支蟲屬(Epistylisspec.)。在豬中引起亞臨床或臨床感染的那些原生動物的屬和種是特別值得關注的，特別是狄氏艾美球蟲(E.debliecki)、豬艾美球蟲(E.suis)、粗糙艾美球蟲(E.scabra)、極細艾美球蟲(E,perminuta)、有刺艾美球蟲(E.spinosa)、光滑艾美球蟲(E.polita)、豬艾美球蟲(E.porci)、新狄艾美球蟲(E.neodebliecki)、豬等孢球蟲(Isosporasuis)、隱孢屬(Cryptosporidium)、兔弓形蟲(Toxoplasmagondii)、豬肉孑包子蟲(Sarcocystismiescheriana)、豬隱人肉孑包子蟲(S.suihominis)、陶氏巴貝蟲(Babesiatrautmanni)、4白氏巴貝蟲(B.perroncitoi)、結(jié)腸小袋蟲(Balantidiumcoli)。有用動物和育種動物包括哺乳動物例如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黃鹿、馴鹿，毛皮動物例如貂、灰鼠、浣熊，鳥例如雞、鵝、火雞、鴨、鴒、鴕鳥，作為伴侶動物和作為動物園動物飼養(yǎng)的鳥物種。它們還包括有用魚類和觀賞魚類。在本文中，全部物種、亞種和品種的豬、牛、羊和犬是特別強調(diào)的。實驗室動物和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、犬和貓。寵物包括犬和貓。在豬中的應用是特別優(yōu)選的。本發(fā)明的制劑優(yōu)選^皮施加于動物幼仔，特別地在出生之后不久，優(yōu)選在哺乳期仔豬中。通常,本發(fā)明的制劑(鐵/三,酮類化合物聯(lián)合制劑僅僅:故施用一次。本發(fā)明的特別優(yōu)選的制劑允許以如下方式口服治療仔豬，使得即使在出生后的第3天利用單次口服給藥0.7ml-1.3ml、優(yōu)選0.7ml-l.Oml制劑，可以達到在生命的頭4周為仔豬供給充足的鐵，其中血紅蛋白值為至少8g/100ml血液，優(yōu)選大于9g/100ml血液可以認為是充足供應的指標。另外，三。秦酮類化合物部分應用來成功地控制球蟲。本發(fā)明的制劑可以包含其它活性成分或組分-單獨地或以合適的組合-,例如營養(yǎng)物(Aufbaustoff)其包括例如維生素、礦物質(zhì)和適合作為新陳代謝刺激劑和免疫刺激劑的磷化合物維生素，例如維生素E、選自B系列的維生素，例如維生素B12、維生素C。礦物質(zhì)優(yōu)選4丐或鎂鹽，特別地例如葡萄糖酸鈣、葡萄糖庚酸24(Glucoheptanoate)釣或糖二酸化磷化合物、特別地藥理學可接受的有機膦酸衍生物其適合作為新陳代謝刺激劑和補養(yǎng)藥。可被提及的優(yōu)選的例子是早已已知的化合物托定磷和特另ij地布他磷(butaphosphane)。本發(fā)明的主題和優(yōu)選的實施方案1.制劑，其含有式(I)或(II)的三嗪酮類化合物其中，R1代表R3-S02-或R3-S-,R"代表烷基、烷氧基、卣素或S02N(CH3)2,以及R3代表閨代烷基!^和RS相互獨立地代表氫或C1，以及R6代表氟或氯，或它們生理上可以接受的鹽，以及選自下列的鐵(2+)或鐵(3+)化合物(a)鐵(II)羧酸鹽，鐵(n)羧酸配位化合物，以及具有氨基酸的鐵(II)螯合配合物(b)鐵(ni)羧酸鹽，鐵(m)羧酸配位化合物以及具有氨基酸的鐵(m)螯合配合物，以及(C)多核鐵(III)多糖配位化合物。2.根據(jù)項目1的制劑，其含有1~30%(m/V),優(yōu)選3-7%(m/V)的三。秦酮類化合物。3.根據(jù)前述項目任一項的制劑，其中，分散的三嗪酮類化合物具有d(v,90)小于或等于30nm,優(yōu)選d(v,90)小于或等于20(am,以及特別優(yōu)選d(v,90)小于或等于10pn的粒度。4.根據(jù)前述項目任一項的制劑，其中鐵化合物濃度為10°/。(m/V)~30。/。(m/V)的活性鐵，優(yōu)選11.4%(m/V)~25%(m/V),但特別優(yōu)選20%m/V~25%(m/V)。5.根據(jù)前述項目任一項的制劑，其中利用流變儀的錐/板裝置，通過以128s—1和256s"的剪切速率測量的粘度值的平均值而測量的粘度在10~2500mPas的范圍，優(yōu)選20~1500mPas的范圍。6.根據(jù)項目l的制劑，其是基于水的。7.根據(jù)項目l的制劑，其含有至少一種多羥基脂肪族醇。8.根據(jù)前述項目任一項的制劑，其含有選自(c)組的多核鐵(III)多糖配位化合物，其中所述(c)組的多核鐵核心由P-FeO(OH)單元構(gòu)成，并且其在進一步的配位層中含有多糖分子。9.根據(jù)項目8的制劑，其含有選自下列的多核鐵(III)多糖配位化合物右旋糖酐鐵(m),羥基聚麥芽糖鐵(m)/糊精鐵(ni)和由多核P-FeO(OH)和蔗糖以及寡糖構(gòu)成的非化學計量化合物。10.根據(jù)項目1~7任一項的制劑，其含有鐵-檸檬酸鹽化合物優(yōu)選檸檬酸銨鐵(III)作為(b)組的鐵化合物。11.根據(jù)前述項目任一項的制劑，其含有三溱三酮類化合物作為三。秦酮類化合物。12.根據(jù)項目11的制劑1,其含有托曲珠利，泊那珠利或托曲珠利(toltazuril)亞砜作為三溱三酮類化合物。13.根據(jù)項目1~8和1112任一項的制劑，其中三。秦酮類化合物是托曲珠利，多核鐵(III)多糖配位化合物是右旋糖酐鐵(III)。14.根據(jù)項目110任一項的制劑，其含有三。秦二酮類化合物特別是克拉珠利，地克珠利或來曲珠利作為三嗪酮類化合物。15.根據(jù)前述項目任一項的制劑用于制備藥物的用途。16.根據(jù)項目15的用途，其用于制備同時治療球蟲感染和鐵缺乏狀態(tài)的藥物。17.根據(jù)項目15或16的用途，其用于制備用于口服治療的藥物。18.根據(jù)項目17的用途，其用于制備用于口服治療哺乳期仔豬的藥物。19.根據(jù)項目17或18的用途，其用于制備用于在出生時至出生后IO天的時間段，特別是在出生時至出生后3天的時間段內(nèi)口服治療仔豬的藥物。20.根據(jù)項目1~14任一項的制劑，其額外包括一種或者多種營養(yǎng)物。21.根據(jù)項目20的制劑，其額外含有鈣鹽和鎂鹽。22.根據(jù)項目20或21的制劑，其含有布他磷(Butaphosphan)。下面的實施例是為了描述本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明制備實施例實施例1右旋糖酐鐵(in)粉末38.4%m/m的應用用于制備用于在哺乳期仔豬中口服應用的10L右旋糖酐鐵/托曲珠利分散體(22.8%m/V活性鐵+5%m/V托曲珠利)的批次<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在所有情況下，在獨立的容器中，稱重17.00g防腐劑丙酸鈉和苯甲酸鈉加入到1000.00g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。將全部水引入到不銹鋼容器中(KorumaDisho;裝置類型DHV100/45)。取決于需要和最終產(chǎn)品的期望粘度，可以將粘度調(diào)節(jié)助劑(所謂增稠劑)溶解或《I入到該量的水中。在實施例l中，這^f皮省去。將丙二醇預混物添加到已經(jīng)被引入到不銹鋼容器的物質(zhì)中，并在攪拌下(20-40min)均化。在下一步中，將先前稱重1666.67g量的30%托曲珠利分散體濃縮物加入到批料中，并攪拌該批料30-40min,并同時使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器(轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng))在2500轉(zhuǎn)/分下均化20分鐘。上述的攪拌和均化時間也可延長或縮短，這取決于懸浮液的外觀。有利的是使用適當?shù)睦鋮s系統(tǒng)將混合物的溫度保持在20-30。C。在下一步中，將6015.83g右旋糖酐4失(III)粉末分多份添加到分散體中。在添加過程中，必須連續(xù)地攪拌和使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器在2500轉(zhuǎn)/分均化混合物。通過啟動冷卻將溫度保持在20-30。C。在全部右旋糖酐鐵(m)粉末都已經(jīng)被添加之后，將檸檬酸(85.90g)添加到混合物中并溶解。調(diào)節(jié)到4.1-4.4的pH值。在全組分都已經(jīng)被引入之后，繼續(xù)攪拌20分鐘，并且同時地在2500轉(zhuǎn)/分進行后均化。在該后攪拌階段期間，分散體的溫度被通過冷卻保持在室溫下。得到的分散體從不銹鋼容器通過O.lmm篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到適當?shù)馁A藏容器中。在一定存儲期之后，pH提升至4.8和5.2之間的數(shù)值。為測定分散體的性質(zhì)，提到參數(shù)pH、粒度分布(通過激光衍射使用MalvernMastersizer2000測量的)和粘度。使用錐/板測量裝置以128和256s"的剪切速率測量粘度(RheoStress600;ThermoHaake)。將測量的粘度值的平均值用作參考。這些粘度數(shù)據(jù)已經(jīng)證明適用于在表征通過灌藥槍排空這種懸浮液時的流動阻力。原則上，力爭取得盡可能細分散的分散體，以便保持高水平的活性成分的生物利用率。根據(jù)上述內(nèi)容制備的懸浮液提供了以下參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例2右旋糖酐鐵/托曲珠利分散體(23.6%111/￥活性鐵+5.3%m/V托曲珠利)的批次成分質(zhì)量/g托曲珠利懸浮液濃度(30%)177.34丙酸鈉(防腐劑)1.89苯曱酸鈉(防腐劑)1.89丙二醇106.38無水檸檬酸7.59右旋糖酐4失(m)4分末36.8。/om/m639.98水464.67粘度調(diào)節(jié)助劑/多種助劑總質(zhì)量1399.74在所有情況下，在獨立的容器中，稱重1.89g防腐劑丙酸鈉和苯甲酸鈉加入到106.38g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。全部水被引入到容器(1L玻璃燒杯)中。取決于需要和最終產(chǎn)品的期望粘度，可以將粘度調(diào)節(jié)助劑(所謂增稠劑)溶解或引入到該量的水中。在實施例2中，這被省去。將丙二醇預混物添加到已經(jīng)被引入到玻璃燒杯的物質(zhì)中，并在攪拌下(10min)均化。在下一步中，將先前稱重的177.34g量的30%托曲珠利分散體濃縮物添加到該批料中，并借助溶解器板攪拌該混合物30-40min。上述的攪拌時間也可延長或縮短，這取決于懸浮液的外觀。在下一步中，639.98g的右旋糖酐鐵(III)粉末分多份在攪拌下被添加到分散體，和當添加完成時，借助溶解器板進一步攪拌懸浮液20分鐘。在全部右旋糖酐鐵(III)粉末都已經(jīng)被添加之后，將檸檬酸(7.59g)添加到混合物中并溶解。調(diào)節(jié)到4.1-4.4的pH值。在一定存儲期之后，pH提升至4.8和5.2之間的數(shù)值。鐵化合物粘度/mPas制備后的pH儲存后的pH粒度d(v,50)/nm粒度d(v,卯)/nm<10nm顆泮立的百分比<30nm顆粒的百分比右旋糖酐鐵(m)粉末36.8%m/m2774.44.93.26.499%100%實施例3右旋糖酐鐵(III)溶液27.5%m/V的應用用于制備用于在哺乳期仔豬中口服應用的10L右旋糖酐鐵/托曲珠利分散體pi.0。/om/V活性鐵+5o/om/V托曲珠利)的批次<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在所有情況下，在獨立的容器中，稱重17.00g防腐劑丙酸鈉和苯甲酸鈉加入到1000.00g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。所有11229.00g右旋糖酐鐵(III)溶液被引入到不銹鋼容器中(KorumaDisho;裝置類型DHV100/45)。取決于需要和最終產(chǎn)品的期望粘度，可以將粘度調(diào)節(jié)助劑(所謂增稠劑)溶解或引入到預置物質(zhì)中。在實施例3中，這被省去。將丙二醇預混物添加到已經(jīng)被引入到不銹鋼容器的物質(zhì)中，并在攪拌下(20-40min)均化。上述的攪拌時間也可縮短或延長，這取決于懸浮液的外觀。在下一步中，將先前稱重1666.67g量的30%托曲珠利分散體濃縮物加入到混合物中，并攪拌該混合物30-40min,并同時使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器(轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng))在2500轉(zhuǎn)/分下均化20分鐘。有利的是使用適當?shù)睦鋮s系統(tǒng)用于將混合物的溫度保持在20-30°C。在下一步中，添加和溶解檸檬酸(150.33g)。在添加期間，均質(zhì)器被切換至1800轉(zhuǎn)/分的速度，以及通過激活冷卻機制將溫度保持在室溫上。調(diào)節(jié)到4.1-4.4的pH值。該攪拌和均化時間是平均值并可以被縮短或延長，這取決于懸浮液的外觀。在這個方法期間，冷卻機制保持激活。得到的分散體從不銹鋼容器通過O.lmm篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到適當?shù)馁A藏容器中。在幾天至幾周內(nèi)，pH提升至4.8-5.2之間的數(shù)值。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在所有情況下，在獨立的容器中，稱重17.00g防腐劑丙酸鈉和苯甲酸鈉加入到1000.00g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。將全部水引入到不銹鋼容器中(KorumaDisho;裝置類型DHV100/45)。取決于需要和最終產(chǎn)品的期望粘度，可以將粘度調(diào)節(jié)助劑(所謂增稠劑)溶解或引入到該量的水中。在本實施例4中，這^:省去。將丙二醇預混物添加到已經(jīng)被引入到不銹鋼容器的物質(zhì)中，并在攪拌下(20-40min)均化。在下一步中，將先前稱重1666.67g量的30%托曲珠利分散體濃縮物加入到批料中，并攪拌該批料30-40min,并同時使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器(轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng))在2500轉(zhuǎn)/分下均化20分鐘。有利的是通過適當?shù)睦鋮s系統(tǒng)保持混合物的溫度在20-30。C。在下一步中，將6350.98g糖鐵(m)粉末分多份添加到分散體中。在添加過程中，必須連續(xù)地攪拌和使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器在2500轉(zhuǎn)/分均化混合物。已經(jīng)提及的懸浮液的攪拌和均化時間可以被延長或縮短，這取決于制劑的外觀。通過激活冷卻機制將溫度保持在20-30°C。在全部糖鐵(m)粉末都已經(jīng)被添加之后，在攪拌下將檸檬酸(400.00g)添加到混合物中并溶解。在全部組分都已經(jīng)被引入之后，繼續(xù)攪拌20分鐘，并且同時地在2500轉(zhuǎn)/分進行后均化。在該后攪拌階段期間，分散體的溫度被通過冷卻保持在室溫下。短時間之后，獲得5的pH值。得到的分散體從不銹鋼容器通過0.1mm篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到適當?shù)馁A藏容器中。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例5聚麥芽糖鐵mf)粉末32.0%m/m的應用用于制備用于在哺乳期仔豬中口服應用的10L糖鐵/托曲珠利分散體(22.8。/。m/V活性鐵+5。/。m/V托曲珠利)的批次<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在所有情況下，在獨立的容器中，稱重17.00g防腐劑丙酸鈉和苯曱酸鈉加入到1000.00g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。將全部水引入到不銹鋼容器中(KorumaDisho;裝置類型DHV100/45)。取決于需要和最終產(chǎn)品的期望粘度，可以將粘度調(diào)節(jié)助劑(所謂增稠劑)溶解或引入到該量的水中。在該實施例5中，這被省去。將丙二醇預混物添加到已經(jīng)被引入到不銹鋼容器的物質(zhì)中，并在攪拌下(20-40min)均化。在下一步中，將先前稱重1666.67g量的30%托曲珠利分散體濃縮物加入到批料中，并攪拌該批料30-40min，并同時使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器(轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng))在2500轉(zhuǎn)/分下均化20分鐘。有利的是通過適當?shù)睦鋮s系統(tǒng)將混合物的溫度保持在20-30。C。在下一步中，將7125.00g聚麥芽糖鐵(III)粉末分多份添加到分散體中。在添加過程中，必須使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器連續(xù)地攪拌和在2500轉(zhuǎn)/分均化混合物。通過激活冷卻機制將溫度保持在20-30。C。在全部聚麥芽糖鐵(m)粉末都已經(jīng)被添加之后，將檸檬酸(604.69g)添加到混合物中并在攪拌下溶解。在全部組分都已經(jīng)被引入之后，繼續(xù)攪拌20分鐘，并且同時地在2500轉(zhuǎn)/分進行后均化。取決于制劑的外觀，該上述的攪拌和均化時間可以延長或縮短。在該后攪拌階段期間，分散體的溫度被通過冷卻保持在室溫。得到的分散體從不銹鋼容器通過O.lmm篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到適當?shù)馁A藏容器中。在幾天到幾周的存儲時間之后，pH提升至4.8-5.2之間的值。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實施例6使用粘度調(diào)節(jié)助劑的右旋糖酐鐵(m)粉末37.9%m/m的應用用于制備用于在哺乳期仔豬中口服應用的10L糖鐵/托曲珠利分散體(22.80/om/V活性鐵+5。/om/V托曲珠利)的批次<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在所有情況下，在獨立的不銹鋼容器中，稱重17.00g防腐劑丙酸鈉和苯曱酸鈉加入到1000.00g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。如果該防腐劑被溶解，添加30.0g的黃原膠，并且繼續(xù)攪拌大約10分鐘。其后，使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器(轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)；實驗室Ultra-Turrax)在13500轉(zhuǎn)/分下均化混合物混合物大約5分鐘，以便分散體沒有小塊。將全部3290.0g水引入到不銹鋼容器中(KommaDisho;裝置類型DHV100/45)。其后，將20g膨潤土散布在其中?，F(xiàn)在將該批料升溫至78。C并在此溫和地攪拌(旋轉(zhuǎn)攪拌器50轉(zhuǎn)/分)。溫度應該被保持在78。C大約5-10分鐘，接著在攪拌下并且運行冷卻系統(tǒng)，將該批次冷卻至35。C。然后繼續(xù)攪拌20-40分鐘，以及使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器在2500轉(zhuǎn)/分隨著繼續(xù)冷卻同時進行均化20分鐘。其后，隨著恒定攪拌將黃原膠在丙二醇中的分散體添加到膨潤土/水混合物。然后進行該批料的均化，其通過在50轉(zhuǎn)/分下通過進一步攪拌20-40分鐘并且通過利用在2500轉(zhuǎn)/分下攪拌10分鐘而進行后均化。同樣，上述的攪拌和均化時間可以;波延長或縮短，這取決于需要以及取決于分散體的外觀。在下一步中，將先前稱重1666.67g量的30%托曲珠利分散體濃縮物加入到批料中，并攪拌該批料30-40min,并同時使用旋轉(zhuǎn)均質(zhì)器(轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng))在2500轉(zhuǎn)/分下均化20分鐘。在該處理期間，通過有效冷卻溫度被保持在20-30°C。在下一步驟中，將6015.83g右旋糖酐鐵(III)粉末分多份添加到該分散體中。在添加期間，必須持續(xù)攪拌，并用旋轉(zhuǎn)均化器在2500轉(zhuǎn)/分均化。溫度通過激活冷卻裝置保持在20-30。C。在完全添加右旋糖酐鐵(III)粉末之后，在攪拌和均化下將檸檬酸(70.0g)添加到混合物中并溶解。調(diào)節(jié)到4.1-4.4的pH值。在全部組分都已經(jīng)被引入之后，繼續(xù)攪拌20分鐘，并且在2500轉(zhuǎn)/分進行后均化。在該后攪拌階段期間，分散體的溫度被通過冷卻被保持在室溫下。得到的分散體從不銹鋼容器通過O.lmm篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到適當?shù)馁A藏容器中。鐵化合物粘度/mPas制備后的pH儲存后的pH粒度d(v,50)/nm粒度d(v,卯)/nm<10nm顆粒的百分比<30nm顆粒的百分比右旋糖肝鐵(ni)粉末37.9%m/m13654.5-1.73.5100%100%實施例7使用粘度調(diào)節(jié)助劑的右旋糖酐鐵aiD粉末38.6%m/m的應用用于制備用于在哺乳期仔豬中口服應用的1L右旋糖酐鐵/托曲珠利分散體(200/。m/V活性鐵+3。/om/V托曲珠利)的批次成分質(zhì)量/g托曲珠利懸浮液濃度(30%)100.00丙酸鈉(防腐劑)1,80苯曱酸鈉(防腐劑)1.80丙二醇100.00無水檸檬酸8.67右旋糖酐鐵(III)粉末38.6。/om/m518.13膨潤土(硅酸鎂鋁)作為粘度調(diào)節(jié)劑1.33黃原膠作為粘度調(diào)節(jié)劑2.00補充水至1升606.42總質(zhì)量1340.15在所有情況下，在獨立的玻璃燒杯中，稱重1.80g防腐劑丙酸鈉和苯甲酸鈉加入到100.00g溶劑丙二醇中，并在攪拌下溶解。如果該防腐劑被溶解，添加2.00g的黃原膠，并且繼續(xù)攪拌大約10分鐘，以便分散體沒有小塊。將大約100g水引入到玻璃燒杯中，并升溫至70-80°C。其后，1.33g膨潤土被散布到其中，并保持該溫度大約5-IO分鐘。在攪拌下冷卻所得的膨潤土粘液，添加剩余的水(506.42g)。借助溶解器盤在270轉(zhuǎn)/分攪拌膨潤土/水混合物，并隨著恒定攪拌添加黃原膠在丙二醇中的分散體。然后，在攪拌下進一步進行該批料的后均化5-IO分鐘。同樣，上述的攪拌時間可以被延長或縮短，這取決于需要以及取決于分散體的外觀。在下一步中，將先前稱重的100.00g量的30%托曲珠利分散體濃縮物添加到批料中，并以460轉(zhuǎn)/分的速度攪拌該混合物30-40min。其后，隨著恒定攪拌，將518.13g右旋糖酐鐵(III)粉末分多份添加到分散體中。在全部右旋糖酐鐵(III)粉末都已經(jīng)被添加之后，在攪拌下將檸檬酸(8.67g)添加到混合物中并溶解。調(diào)節(jié)到4.1-4.4的pH值。在全部組分都已經(jīng)被引入之后，借助轉(zhuǎn)子定子均質(zhì)器在9500轉(zhuǎn)/分進行懸浮液的均化20分鐘。得到的分散體被轉(zhuǎn)移入合適的PE燒瓶中。鐵化合物粘度/mPas制備后的pH儲存后的pH粒度d(v,50)/nm粒度d(v，卯)/nm<10nm顆粒的百分比<30nm顆粒的百分比右旋糖酐鐵(III)粉末38.6%m/m1084.2-1.93.6100%100%實施例1-7分散體的測量數(shù)據(jù)顯示可以制備本發(fā)明的具有非常精細固體組分的制劑。沒有觀察到所不期望的聚結(jié)的形成。此外，在實施例懸浮液中，在0.9ml分散體中，發(fā)現(xiàn)了哺乳期仔豬使用所需要的成分35-44mg托曲珠利和200mg活性鐵。實施例1-7的分散體的粘度可以在10-2500mPas的大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。20-1500mPas的較小粘度范圍，優(yōu)選50-500mPas，并且非常特別地優(yōu)選地20-250mPas是有利的，因為其更少地造成在^f皮例如仔豬吞咽時的問題。生物學實施例利用實施例2和3制劑的臨床測試結(jié)果將生產(chǎn)總共270頭仔豬的30頭育種母豬用于臨床實驗。動物被分成四組，在每種情況中，一胎的幼崽(Wurf)都被分開，并且每一半都被分配給不同的組。因此，因為幼崽尺寸和產(chǎn)仔時間(Wurfzeitpunkt)稍有不同，因此為一個處理組分配了60和75頭的仔豬。在所有情況下，在出生后第3天為仔豬口服給藥0.9ml的制劑。在給藥日以及在第7、14和21天，從仔豬提取血樣。紅血球數(shù)目(RBC百萬細胞/iul)、血細胞比容(Ht。/Q)、血紅蛋白值(Hbg/100ml)和仔豬以kg計的重量用作制劑效率的標準。將這些結(jié)果與對照組的結(jié)果進行比較，其中所述對照組已經(jīng)在出生后第3天給藥了市售可得的用于注射的右旋糖酐鐵(III)制劑(Hierrox200)。結(jié)果顯示在下面的表5中?？诜o藥實施例2(從右旋糖酐鐵(III)粉末制備)和實施例3(從右旋糖酐鐵(III)溶液制備)的制劑都在出生后笫7、14和21天得到>9g/100ml的血紅蛋白值，因此證明能有效地避免任何貧血性缺乏狀態(tài)。此外出生后第14和21天的>10g/100ml的值證明這些制劑是高度生物可利用的。此外，標準RBC、HT和重量的增加都顯示這些制劑相對于注射用制劑沒有缺點。因此，能夠證明單次口服給藥在根據(jù)本發(fā)明的制劑中的來自與托曲珠利結(jié)合的右旋糖酐鐵(III)的200mg活性鐵，令人驚訝地(與學術觀點和迄今的現(xiàn)有技術相反)，即使在出生后第3天給藥，也能夠提供針對哺乳期仔豬中貧血性缺乏狀態(tài)的良好預防。仔豬糞便的卵嚢分析全部得到了陰性結(jié)果。這些證明上述的制劑作為抵抗造成球蟲病的病原體是有效的。此外，沒有發(fā)現(xiàn)任何相關的不利癥狀如腹瀉，而這在口服給藥高劑量鐵化合物時通常會被觀察到。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的制劑被證明是被4艮好地耐受。37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>紅血球數(shù)目(RBC百萬細胞/iid)、血細胞比容(Ht0/。)、血紅蛋白值(Hbg/100ml)和仔豬以kg計的重量用作制劑效率的標準。權利要求1.制劑，其含有式(I)或(II)的三嗪酮類化合物或其中，R1代表R3-SO2-或R3-S-，R2代表烷基、烷氧基、鹵素或SO2N(CH3)2，以及R3代表鹵代烷基R4和R5相互獨立地代表氫或Cl，以及R6代表氟或氯，或它們生理上可以接受的鹽，以及選自下列的鐵(2+)或鐵(3+)化合物(a)鐵(II)羧酸鹽、鐵(II)羧酸配位化合物以及具有氨基酸的鐵(II)螯合配合物(b)鐵(III)羧酸鹽、鐵(III)羧酸配位化合物以及具有氨基酸的鐵(III)螯合配合物，以及(c)多核鐵(III)-多糖配位化合物。2.根據(jù)權利要求1的制劑，其含有1~30%(m/V),優(yōu)選3-7%(m/V)的三。秦酮類化合物。3.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑，其中，分散的三。秦酮類化合物具有d(v,90)小于或等于30優(yōu)選d(v,90)小于或等于20以及特別優(yōu)選d(v,90)小于或等于10pm的粒度。4.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑，其中鐵化合物濃度為10%(m/V)30。/。(m/V)的活性鐵，優(yōu)選11.4%(m/V)~25%(m/V),但特別優(yōu)選20%m/V~25%(m/V)。5.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑，其中利用流變儀的錐/板裝置，通過以128s"和256s"的剪切速率測量的值的平均值而測量的粘度在10~2500mPas的范圍，優(yōu)選20~1500mPas的范圍。6.根據(jù)權利要求l的制劑，其是基于水的。7.根據(jù)權利要求l的制劑，其含有至少一種多羥基脂肪族醇。8.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑，其含有來自(c)組的多核鐵(III)-多糖配位化合物，其中所述多核鐵(III)-多糖配位化合物的多核鐵核心由P-FeO(OH)單元構(gòu)成，并且其在進一步的配位層中含有多糖分子。9.根據(jù)權利要求8的制劑，其含有選自下列的多核鐵(m)多糖配位化合物右旋糖酐鐵(m)，羥基聚麥芽糖鐵(m)/糊精鐵(m)和由多核P-FeO(OH)和蔗糖以及寡糖構(gòu)成的非化學計量化合物。10.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑，其含有三。秦三酮類化合物作為三。秦酮類化合物。11.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑，其中所述三噪酮類化合物是托曲珠利，且所述多核鐵(III)-多糖配位化合物是右旋糖酐鐵(III)。12.根據(jù)權利要求1~11任一項的制劑，其含有一種或者多種營養(yǎng)物。13.根據(jù)前述權利要求任一項的制劑用于制備藥物的用途。14.根據(jù)權利要求13的用途，其用于制備用以同時治療球蟲感染和鐵缺乏狀態(tài)的藥物。15.根據(jù)權利要求13或14的用途，其用于制備用于口服治療的藥物。16.根據(jù)權利要求15的用途，其用于制備用于口服治療哺乳期仔豬的藥物。17.根據(jù)權利要求15的用途，其用于制備用于在出生時至出生后10天的時間段，優(yōu)選在出生時至出生后3天的時間段內(nèi)口服治療仔豬的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及在用于控制動物和人中的球蟲感染和鐵缺乏狀態(tài)的制劑中同時施加三嗪例如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利和鐵化合物。文檔編號A61K31/53GK101678031SQ200880018446公開日2010年3月24日申請日期2008年5月21日優(yōu)先權日2007年6月1日發(fā)明者H.-C·芒特,I·希普,J·A·托雷斯伊斯拉斯,S·霍夫曼申請人:拜爾動物保健有限責任公司