專利名稱：：哌啶/哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，在制造通過升高一種或多種飽感激素(特別是GLP-1)的水平預(yù)防或治療疾病的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及具有DGAT抑制活性，特別是DGAT1抑制活性的哌啶/哌。秦衍生物。本發(fā)明另外還涉及它們的制備方法和含有它們DGAT,特別是DGAT1介導的疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：甘油三酯代表著真核生物中儲存的能量的主要形式。甘油三酯代謝的失調(diào)或不平衡與肥胖、胰島素抗性綜合癥和II型糖尿病的發(fā)病機制及風險增高有關(guān)(見，Lewis等，EndocrineReviews(2002)23:201和MalloyandKane,Adv.Intern.Med.(2001)47:111)。另外，高甘油三酯血癥常常是癌癥治療的不良后果(見，Bast等，CancerMedicine,第5版，(2000)B.C.Decker,Hamilton,Ontario,CA)。在甘油三酯的合成中，一種關(guān)鍵的酶是酰基輔酶A:二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶，或DGAT。DGAT是一種擺i粒體酶，它廣泛表達在哺乳動物組織中，并對1,2-二?；视?DAG)和脂酰輔酶A在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)連接形成甘油三酯(TG)起催化作用(Chen和Farese的評述，TrendsCardiovasc.Med.(2000)10:188和Farese等，Curr.Opin.Lipidol.(2000)11:229)。最初認為，在甘油三酯合成的兩條主要途徑一甘油磷酸酯途徑和單酰甘油途徑中，二酰基甘油經(jīng)?；纬筛视腿ミ@一最后步驟的催化反應(yīng)只由DGAT控制。因為甘油三酯被認為對于生存是必不可少的，而且它們的合成被想象成經(jīng)由單一的機制進行，所以對于通過抑制DGAT的活性抑制甘油三酯合成作為大量研究。編碼鼠DGAT1和相關(guān)的人同源物ARGP1(人DGAT1)和ARGP2(人ACAT2)的基因現(xiàn)在已被克隆和鑒定(Cases等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1998)95:13018;Oelkers等，J.Biol.Chem.(1998)273:26765)。編碼鼠DGAT1的基因已被用來產(chǎn)生DGAT剔除的小鼠以1更更好地闡明DGAT基因的功能。出乎意料的是，不能表達功能性DGAT1酶的小鼠(Dgat1-/-小鼠)可以生存并且仍能合成甘油三酯，表明有多種催化機制對甘油三酯的合成起作用(Smith等,NatureGenetics(2000)25:87)。還鑒定了催化甘油三酯合成的其它的酶，例如DGAT2和二酰甘油轉(zhuǎn)酰基酶(Cases等，J.Biol,Chem.(2001)276:38870)。對小鼠的基因剔除研究揭示了DGAT2在哺乳動物甘油三酯合成中起十分重要的作用，并且是生存所必需的。DGAT2缺陷小鼠的脂肪減少，并在出生后不久死亡，顯然是由于用于能量代謝的基質(zhì)減少以及皮膚中通透屏障功能受損(Farese等，J.Biol.Chem.(2004)279:11767)。有意義的是，Dgat1-/-小鼠對于飲食誘發(fā)的肥胖具有抗性并保持清瘦。即使喂食高脂飲食(21%脂肪)，Dgat1-/-小鼠仍保持與喂食正規(guī)飲食(4%脂肪)的小鼠相近的體重，且體內(nèi)甘油三酯總水平較低。Dgat1-/-小鼠的抗肥胖性不是由于熱量攝入減少，而是能量消耗增大和對胰島素及瘦蛋白的抗性降低的結(jié)果(Smith等，NatureGenetics(2000)25:87;Chen和Farese,TrendsCardiovasc.Med(2000)10:188;及Chen等，J.Clin.Invest.(2002)109:1049)。另外，Dgat1-/國小鼠的甘油三酯吸收率降低(Buhman等，J.Biol.Chem.(2002)277:25474)。除了甘油三酯代謝改善以外，Dgatl-/-小鼠還改善了葡萄糖代謝，在攝入葡萄糖之后，與野生型小鼠相比，葡萄糖和胰島素水平4^f氐(Chen和Farese,FrendsCardiovasc.Med.(2000)10:188)。關(guān)于多種酶對于由二酰基甘油合成甘油三酯起催化作用的發(fā)現(xiàn)是有意義的，因為它展示了通過調(diào)節(jié)這一生化反應(yīng)的一種催化機制在個體中以最小的不良副作用達到治療效果的可能性。抑制二?；视拖蚋视腿マD(zhuǎn)化(例如通過特異地抑制DGAT1的活性)的化合物，在降低甘油三酯的體濃度和吸收，以便治療性地對抗由于在肥胖、胰島素抗性綜合癥和II型糖尿病、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化中以及癌癥治療引起的甘油三酯代謝異常造成的致病作用方面會有用處。由于全世界社會內(nèi)月巴胖、11型#唐尿病、心臟病和癌癥的日益增加的流行，發(fā)展有效治療和預(yù)防這些疾病的新治療方法已是緊迫的需要。因此，有興趣研發(fā)能夠有效和特異地抑制DGAT,特別是DGATl的催化活性的化合物。18我們現(xiàn)在出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有DGAT抑制活性，特別是DGAT1抑制活性，因此能用來預(yù)防或治療與DGAT有關(guān)或由其介導的疾病，例如月巴胖、II型糖尿病、心臟病和癌癥。本發(fā)明化合物與先有技術(shù)化合物在結(jié)構(gòu)、藥理活性、藥理效力和/或藥理型式方面不同。我們還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，DGAT抑制劑能用來升高一種或多種飽感激素，特別是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的水平，因此DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，還能用來預(yù)防或治療會從飽感激素(特別是GLP-1)的升高受益的疾病。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是一種腸激素，它通常在高血糖癥期間刺激胰島素分泌，抑制高血糖素分泌，刺激(前)胰島素生物合成，和減緩胃排空及胃酸分泌。GLP-1是在攝入脂肪和蛋白質(zhì)后由小腸和大腸中的L細胞分泌的。除其它的適應(yīng)癥外，已經(jīng)提出GLP-1作為控制II型非胰島素依賴性糖尿病和相關(guān)的代謝障礙(例如肥胖)的可能的治療劑。于是，由于這一發(fā)現(xiàn)，能夠從GLP-1水平增高受益的疾病可以用小分子(與大分子如蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)樣化合物，例如GLP-1類似物相比)治療。背景先有技術(shù)WO2006/034441公開了雜環(huán)書f生物及其作為石更脂酰輔酶A脫飽和酶抑制劑(SCD-1抑制劑)的應(yīng)用。WO2006/086445涉及SCD-1抑制劑和另一種藥物治療有害的體重增長的聯(lián)合療法。WO2006/004200和JP2007131584涉及具有DGAT抑制活性的尿素和氨基衍生物。WO2004/047755涉及具有DGAT抑制活性的稠合雙環(huán)含氮雜環(huán)化合物。WO2005/072740涉及一種具有DGAT抑制活性的化合物的抑制食欲作用。發(fā)明的描述本發(fā)明涉及DGAT抑制劑在制造用于預(yù)防或治療，特別是用于治療，能夠由于一種或多種飽感激素(特別是GLP-1)的水平升高而受益的疾病的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及下式化合物R2_X—NA~{~Y—R1(1)包括其任何立體化學異構(gòu)形式，N-氧化物，可藥用的鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N;虛線在A是碳原子的情況下代表一個任選存在的鍵；X代表-0-C(=0)-，-C(=0)-C(=0)-，-NRx-C(=0)-，-Z-C(=0)-，-Z-NRx-C(=0)-，-C(=0)-Z-，-NRx-C(=0)-Z-，-C(=S)-，-NRx-C(=S)-，-Z-C(=S)-，-Z-NRx-C(=S)-，-C(=S)-Z-，-NRX-C(=S)-Z-;Z代表選自d-6鏈烷二基，02-6鏈烯二基或。2-6鏈炔二基的一個二價基團，其中所述的Cw鏈烷二基、C2-6鏈烯二基或C2-6鏈炔二基均可任選地被羥基或氨基取代；并且連接在Cw鏈烷二基的同一碳原子上的兩個氬原子可以任選地一皮d_6鏈烷二基代替；Rx代表氬或d—4烷基；Y代表-C(K))-NRX-或-NRX-C(-O)國；W代表金剛烷基，03-6環(huán)烷基；芳基i或Het、R"代表C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該Cs-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜不己烯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可以任選地被至少一個取代基，特別是被1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，卣素，任選被羥基取代的d.s烷基，多卣代C"6烷基，任選被d-4烷氧基取代的d—6烷氧基，d—6烷硫基，多卣代d-6烷氧基，其中d-6烷基可任選地被芳基取代的Cw烷氧羰基，氰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，d—4烷基羰基氨基，-8(=0》-(^-4烷基，R4R3N-C(=OKR4R3N-C^6烷基，C3—6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基d-4烷基，C3—6環(huán)烷基-C(K))-,芳基，芳氧基，芳基Cw烷基，芳基-Q^O)-d-4烷基，芳基-C(K))-,Het,20Hetd.4烷基，Het-C^O)-d—4烷基，Het-C(O)-，Het-O陽；W代表氬，任選被羥基或Cw烷氧基取代的d—4烷基，RSR^N-d-4烷基，d-4烷氧基，Het,Het-Cw烷基，芳基，R6R5N-Q^O)-d-4烷基；114代表氳或d—4烷基；R5代表氫，d—4烷基，Cw烷基羰基；Rs代表氫或Cw烷基；或者W和116可以與它們連接的氮原子合起來形成一個飽和單環(huán)5、6或7元雜環(huán)，它可以另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(O)p或N的雜原子，并且該雜環(huán)可以任選地一皮Cw烷基取代；117代表氬，卣素，Cw烷基，被羥基取代的Cw烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基，特別是l、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，鹵素，任選被d—4烷氧基、氨基或者一或二(d—4烷基)氨基取代的d—6烷基，多卣代d-6烷基，任選被4烷氧基取代的d—6烷氧基，Cw烷硫基，多卣代C"烷氧基，d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(CM烷基)氨基羰基，Cw烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-4烷基)氨基，-s^cOp-Cw烷基；芳基i代表苯基、萘基或芴基，該苯基、萘基或芴基均可任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，卣素，任選被羧基、Cw烷氧羰基或芳基-CtO)-取代的d—6烷基，任選被芳基或芳基-C(O)-取代的羥基Cw烷基，多卣代Cw烷基，任選被Cw烷氧基取代的d—6烷氧基，d—6烷硫基，多卣代d—6烷氧基，其中的d-6烷基可任選地被芳基取代的d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(Cw烷基)氨基羰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-6烷基)氨基，R4R3N-d-6烷基，Cw環(huán)烷基-NRX-，芳基-NRX-,Het-NRX-,C3.6環(huán)烷基d-4烷基-NRX-,芳基Cm烷基-nrx-,HetCw烷基-nrx-,-S(-O)p-Cm烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基d—4烷基，C3-6環(huán)烷基-C(K))-,芳基，芳氧基，芳基d—4烷基，芳基-Q^O)-d-4烷基，芳基-CtO)-,Het,HetC!—4烷基，Het-Q^O)-d-4烷基，Het-C(=0)-，Het-O陽；Het代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S(-O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、S(=0)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，卣素，任選被Cw烷氧基、氨基或者一或二(d—4烷基)氨基取代的d-6烷基，多面代d-6烷基，任選被d-4烷氧基取代的Cw烷氧基，d-6烷硫基，多卣代C^烷氧基，d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d-4烷基)氨基羰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(Cw烷基)氨基，-8(=0)1)-(31-4烷基；He^代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S^O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、s(=o)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，卣素，任選被芳基-CtO)-取代的d-6烷基，任選被芳基或芳基-C(^0)-取代的羥基d-6烷基，多卣代Cw烷基，任選被Cw烷氧基取代的d-6烷氧基，d-6烷硫基，多鹵代d—6烷氧基，其中的d-6烷基可任選地被芳基取代的d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d-4烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—6烷基)氨基，R"R-d-6烷基，C3—6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,C3-6環(huán)烷基d—4烷基-NRX-,芳基d-4烷基-NRX-,HetC^烷基-NRX-，-S(O)p-CM烷基，C3—6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基d-4烷基；(33-6環(huán)烷基-0:=0)-,芳基，芳氧基，芳基d—4烷基，芳基-c^o)-d-4烷基，芳基-C(=0)-，Het,Hetd—4烷基，Het國Q^O)-d—4烷基，Het-C(-O)-,Het-O-;p代表1或2;條件是，以下化合物不包括在內(nèi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本發(fā)明還涉及式(r")化合物在制造用于預(yù)防或治療由DGAT介導的疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是，本發(fā)明涉及式(r")化合物在制造用于預(yù)防或治療能夠從抑制DGAT中受益的疾病，特別是用于治療能夠從抑制DGAT、尤其是DGAT1受益的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中該式(r")化合物是下式化合物包括其任何立體化學異構(gòu)形式，N-氧化物，可藥用的鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N;虛線在A是碳原子的情況下代表一個任選存在的鍵；X代表-0-C(=0)-，-C(-O)-C(O)-,-NRx-C(=0)-，-Z-C(=0)-，-Z-NRx-C(=0)-，-C(=0)-Z-,-NRx-C(=0)-Z-，-C(-S)-,-S(=0)P-，-NRX-C(=S)--Z-C(=S)-，-Z-NRx-C(=S)-，-C(=S)-Z-，-NRX-C(=S)-Z-;Z代表選自d-6鏈烷二基，C2-6鏈烯二基或C2-6鏈炔二基的一個二價基團，其中所述的C"鏈烷二基、(32-6鏈烯二基或C2-6鏈炔二基均可任選地被羥基或氨基取代；并且連接在Cw鏈烷二基的同一碳原子上的兩個氫原子可以任選地一皮d-6鏈烷二基代替；Rx代表氫或d—4烷基；Y代表-C(-0)-NRX-或-NRX-C(-0)隱；W代表金剛烷基，(33-6環(huán)烷基；芳基i或He—;R2代表氳、d—6烷基、(32-6烯基、C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該Cs-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2,3-二氬-1,4-苯并二氧雜不己烯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可以任選地被至少一個取代基，特別是被l、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，囟素，任選被羥基取代的d—6烷基，多卣代d—6烷基，任選被C]-4烷氧基取代的Cw烷氧基，d—6烷硫基，多卣代Cw烷氧基，其中d—6烷基可任選地被芳基取代的d—6烷氧羰基，氰基，Cw烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-4烷基)氨基，d—4烷基羰基氨基，-S(K))p-d-423烷基，R4R3N-C(=0)-，R4R3N-d—6烷基，C3.6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基d—4烷基,。3-6環(huán)烷基-(:(=0)-,芳基，芳氧基，芳基d—4烷基，芳基-C(-0)-d-4烷基,芳基-(:(=0)-,Het,HetC"烷基，Het-C(0)-d.4烷基，Het-C(K))-,Het腸O畫；RS代表氳，任選被羥基或Cw烷氧基取代的d—4烷基，R6R5N-d-4烷基，Cw烷氧基，Het,Het-Cw烷基，芳基，R6R5N-C(-0)-d-4烷基；R"代表氫或Cw烷基；RS代表氳，4烷基，d—4烷基羰基；116代表氫或Cw烷基；或者R5和R6可以與它們連接的氮原子合起來形成一個飽和單環(huán)5、6或7元雜環(huán)，它可以另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子，并且該雜環(huán)可以任選地一皮Cw烷基取代；R"代表氳，卣素，d—4烷基，被羥基取代的d—4烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，鹵素，任選被d—4烷氧基、氨基或者一或二(Cw烷基)氨基取代的C"烷基，多卣代d—6烷基，任選被d-4烷氧基取代的d-6烷氧基，Cw烷硫基，多面代d-6烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(Cw烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-S(O)p-Cm烷基；芳基i代表苯基、萘基或芴基，該苯基、萘基或芴基均可任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，囟素，任選被羧基、C^烷氧羰基或芳基-C(二O)-取代的d-6烷基，任選被芳基或芳基-C(K))-取代的羥基d-6烷基，多卣代C^-6烷基，任選被Cw烷氧基取代的C!-6烷氧基，d-6烷硫基，多卣代d—6烷氧基，其中的d—6烷基可任選地被芳基取代的Cp6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(CM烷基)氨基羰基，C"烷基羰基，硝基，氨基，一或二(Cw烷基)氨基，R4R3N-d-6烷基，C3-6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,C3-6環(huán)烷基d-4烷基-NRX-，芳基C!-4烷基-NRX-，Hetd—4烷基-NRX-,-S(K))p-Cm烷基，C3—6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基d-4烷基，C3-6環(huán)烷基-Q^O)-,芳基，芳氧基，芳基Cw烷基，芳基-C^O)隱d-4烷基，芳基誦C(O)-,Het,Hetd—4烷基，Het陽Q^O)-d—4烷基，Het-C(,-,Het-O-;24Het代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自o、S、s(=o)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，卣素，任選被d—4烷氧基、氨基或者一或二(d—4烷基)氨基取代的Cw烷基，多卣代d-6烷基，任選被Cw烷氧基取代的Cw烷氧基，Cw烷硫基，多卣代Cw烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(Cw烷基)氨基羰基，d.s烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-S(0)p-d-4烷基；HetM戈表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S^O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、s(=o)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自輕基，氧，羧基，卣素，任選被芳基-C(^0)-取代的d—6烷基，任選被芳基或芳基-C^O)-取代的羥基d-6烷基，多鹵代d-6烷基，任選被d，4烷氧基取代的Cw烷氧基，d—6烷硫基，多卣代Cw烷氧基，其中的d—6烷基可任選地被芳基取代的d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(CM烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—6烷基)氨基，R4R3N-d—6烷基，C3—6環(huán)烷基-NRX-，芳基-NRX-,Het-NRx-，C^環(huán)烷基d—4烷基-NRX-,芳基d-4烷基-NRX-，Hetd-4烷基-NRX-,-3(=0)15-(:1-4烷基，C3—6環(huán)烷基，(33-6環(huán)烷基d—4烷基；Cg-6環(huán)烷基-。(=0)-,芳基，芳氧基，芳基d-4烷基，芳基-C(0)-d-4烷基，芳基-C(=0)-，Het，Hetd—4烷基，Het誦C^O)-d-4烷基，Het-C(O)-，Het國O漏；p代表1或2。本發(fā)明還涉及式(I)化合物對于制造用于預(yù)防或治療DGAT介導的疾病的藥物的應(yīng)用，特別是，本發(fā)明涉及式(I)化合物對于制造用于預(yù)防或治療能夠從抑制DGAT中受益的疾病，特別是用于治療能夠從抑制DGAT,尤其是抑制DGAT1中受益的疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及式(I)或(I"，)化合物在制造用于預(yù)防或治療能夠從一種或多種飽感激素(特別是GLP-1)的水平提高受益的疾病的藥物方面的應(yīng)用，特別是，本發(fā)明涉及式(I)或式U"，)化合物在制造用于治療能夠從GLP-1的水平升高中受益的疾病的藥物方面的應(yīng)用。在上文和下文使用時，作為基團或基團的一部分使用的Co—3烷基定義為具有0(此時代表一個直接鍵)至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基、丙基、l-曱基乙基；作為基團或基團的一部分的C^烷基定義為有1或2個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基；作為基團或基團的一部分的Cw烷基定義為有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基；作為基團或基團的一部分的Cw烷基定義為有1至5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對于d—4烷基定義的基團和戊基、2-曱基丁基等；作為基團或基團的一部分的Cw烷基定義為有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對CM烷基和d—5烷基定義的基團和己基、2-甲基戊基等；d—6鏈烷二基定義為有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和的二價烴基，例如亞甲基，1,2-乙二基或1,2-亞乙基，1，3-丙二基或1,3-亞丙基，1,4-丁二基或1,4-亞丁基，1,5-戊二基等；作為基團或基團的一部分的02-6烯基定義為有2至6個碳原子和一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；C2—6鏈烯二基定義為有2至6個碳原子和一個雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基，例如1,2-乙烯二基，1,3-丙烯二基，1,4-丁烯二基，1,5-戊烯二基等；作為基團或基團的一部分的C2—6鏈炔二基定義為有2至6個碳原子和一個三鍵的直鏈或支鏈二價烴基，例如l,2-乙炔二基、1,3-丙炔二基、1,4-丁炔二基、1,5-戊炔二基等；(:3_6環(huán)烷基是對環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的通稱。術(shù)語鹵素是氟、氯、溴和碘的通稱。在上文或下文使用時，作為基團或基團的一部分的多卣代d—6烷基定義為被一個或多個，例如2、3、4或5個卣原子取代的Cw烷基，例如被一個或多個氟原子取代的甲基，如，二氟甲基或三氟甲基，l,l-二氟乙基，1,1-二氟-2,2,2-三氟乙基等。如果在多卣代Cw烷基的定義內(nèi)有一個以上的卣原子連接在d—6烷基上，則它們可以相同或不同。如前文中使用的，術(shù)語(=0)在與碳原子連接時形成一個羰基部分，當與石危原子連接時形成一個亞砜部分，當兩個所述基團與一個石克原子連接時，形成一個;黃?；糠帧Ｑ趸馕吨?〇。上文定義的基團Het或He^可以是任選取代的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，含有至少一個，特別是l、2或3個獨立選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子；或者是任選取代的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，含有至少一個，特別是l、2、3、4或5個獨立選自0、S、S^O)p或N的雜原子。這種未取代的單環(huán)雜環(huán)的實例包括，但不限于，非芳族(完全飽和或部分飽和的)或芳族的4、5、6或7元單環(huán)雜環(huán)，例如，氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫喁唑基、異噻唑烷基、異嗜唑烷基、^惡二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氳吡嗪基、二氧雜環(huán)己烷基、嗎啉基、二硫雜環(huán)己烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三硫雜環(huán)己烷基、六氫二氮雜萆基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、"惡唑基、異喁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、p塞二哇基、嚙二唑基、四唑基、p比咬基、嘧咬基、吡溱基、噠。秦基、三溱基、吡喃基等。此類未取代的雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)包括，但不限于，非芳族(完全飽和的或部分飽和的)或芳族的8-17元雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，例如，十氫喹啉基、八氫吲哚基、2,3-二氬苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氬吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異-惡唑基、苯并異噻性基、苯并吡唑基、苯并喁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞溱基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡"定基、呋喃并他。定基、異p塞唑并吡。定基、p塞峻并吡。定基、異喁"坐并葉匕"定基、^喳并口比口定基、P比峻并吡"定基、n米哇并P比口定基、P比咯并口比n秦基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異嗜唑并p比。秦基、喁唑并吡。秦基、吡唑并吡。秦基、咪唑并吡漆基、吡咯并嘧p定基、p塞吩并嘧咬基、p夫喃并嘧咬基、異p塞唑并嘧p定基、p塞哇并嘧p定基、異喁唾并嘧咬基、喁唑并嘧咬基、吡唑并嘧。定基、n米唑并嘧。定基、吡p各并p達。秦基、噻吩并噠漆基、呋喃并噠漆基、異噻唑并噠嗪基、噻唑并p達嗪基、異p惡唑并喊漆基、"惡唑并峻嗪基、吡唑并噠漆基、咪唑并噠漆基、嗜二峻并吡"定基、噢二唑并吡"定基、三唑并吡p定基、喝二唑并吡。秦基、p塞二唑并吡。秦基、三唑并吡漆基、喁二唑并嘧咬基、p塞二哇并嘧咬基、三口坐并嘧咬基、嗝二峻并p達。秦基、，塞二唑并p達。秦基、三唑并p達。秦基、n米唾并p惡哇基、咪唑并蓬唑基、咪唾并咪哇基、咪唑并吡唑基、異-惡唑并三嗪基、異噻唑并三溱基、吡唑并三。秦基、喝唑并三。秦基、p塞峻并三。秦基、咪唑并三。秦基、喁二唑并三溱基、p塞二唑并三漆基、三唑并三漆基、?？ㄟ蚧⑦灌せ?、吩。秦基、吩噻嗪基、吩喁嗪基等。對于Het雜環(huán)，任選存在的取代基是羥基，氧基，羧基，卣素，任選被Cw烷氧基、氨基或者一或二(d-4烷基)氨基取代的d-6烷基，多卣代Cw烷基，任選被C^4烷氧基取代的Cw烷氧基，d—6烷硫基，多卣代C"烷氧基，d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(Cw烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-8(=0)1)-(31-4烷基。對于He—取代基，任選存在的取代基是羥基，氧基，羧基，卣素，任選被芳基-C(-O)-取代的Cw烷基，任選被芳基或芳基-C(-0)-取代的羥基d-6烷基，多鹵代Ci—6烷基，任選被d—4烷氧基取代的d—6烷氧基，Cp6烷硫基，多鹵代d—6烷氧基，其中d-6烷基可任選被芳基取代的d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d—4烷基)氨基羰基，C"烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-6烷基)氨基，RAR^N-d-6烷基，C3-6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,C3-6環(huán)烷基CL4烷基-NRX-，芳基d-4烷基NRx-，HetCw烷基-NRX-,-S(O)p-CM烷基，C3-6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基Cw烷基，C3—6環(huán)烷基-C(O)-，芳基，芳氧基，芳基CM烷基，芳基-C(-0)-d-4烷基，芳基-C(=0)-，Het,HetCw烷基，Het-C(-0)-d.4烷基，Het-C(O)曙；Het-O-。在W的定義中含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)的實例是吡啶基、嘧口定基、峻漆基、p比漆基。當任何變量在任何結(jié)構(gòu)成分(例如芳基，Het)中出現(xiàn)一次以上時，每次的定義都是獨立的。術(shù)語Het或Het1意味著包括該雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)形式，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。被例如術(shù)語芳基、芳基1、Het、Hef或R"函蓋的碳環(huán)或雜環(huán)，如果沒有另外指定，均可通過任何合適的環(huán)碳原子或雜原子與式(I)分子的其余部分連接。例如，當雜環(huán)是咪唑基時，它可以是l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等；或者當碳環(huán)是萘基時，它可以是l-萘基、2-萘基等。由取代基畫出的進入環(huán)系統(tǒng)中的直線表示該鍵可以連接到任何合適的環(huán)原子上。當X被定為例如-NR、C(-0)-時，意味著NRX的氮連接到R2取代基28上，而c(-o)的碳原子與環(huán)u的氮連接。于是，在X的該定義中，二價基團的左部分是與f取代基連接，而X定義中的二價基團的右部NA分與環(huán)連接。一些式(I)化合物還可以其互變異構(gòu)形式存在。這些形式未在以上的化學式中明確示出，但都確定要包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在上文或下文中使用時，取代基均可從許多定義中各自獨立地選擇，例如對于R和R4，所有化學上可能的組合都在計劃之內(nèi)。對于治療應(yīng)用，式(I)化合物的鹽是其中的反離子是藥學上可接受的那些鹽。然而，非藥用的酸或堿的鹽也可以找到用途，例如用于可藥用的化合物的制備或純化。所有的鹽，不管是可藥用的或者不是，均被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。上文或下文提到的可藥用的鹽意味著包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒性酸加成鹽形式。它們可以方便地通過用合適的酸處理該石成形式得到，酸的實例有無坤幾酸，例如，氫卣酸(例如鹽酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧4&丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-l,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷石黃酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反過來，通過用石咸處理，可以將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離石成形式。含酸性質(zhì)子的式(I)化合物可以通過用合適的有機和無機石成處理，轉(zhuǎn)化成其治療活性的無毒性金屬或胺加成鹽形式。上文或下文提到的可藥用的鹽意味著還包括式(I)化合物能夠形成的有治療活性的無毒性金屬鹽或胺加成鹽(堿加成鹽形式)。合適的堿加成鹽形式包括，例如，銨鹽，堿和堿土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等)，與有機堿形成的鹽，例如，脂族和芳族的伯胺、仲胺以及叔胺的鹽，如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、苯、千星(N,N，-二千基乙二胺)、N-曱基-D-還原葡糖胺、2-氨基-2-(羥曱基)-l,3-丙二醇、海巴明的鹽，以及29與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。反過來，通過用酸處理，該鹽形式可以轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語"鹽，，還包括式(I)化合物能夠形成的季銨鹽(季胺)，這是通過式(I)化合物的堿性氮與合適的季銨化劑，例如任選取代的d-6烷基卣化物、芳香卣化物、d—6烷基羰基卣化物、芳基羰基卣化物或芳基Cw烷基卣化物，如曱基碘或芐基碘，進行反應(yīng)得到的。也可以使用具有良好的離去基團的其它反應(yīng)物，例如三氟曱磺酸d-6烷基酯，甲磺酸Cw烷基酯和對甲苯磺酸Cw烷基酯。季胺具有一個帶正電的氮原子?？伤幱玫姆措x子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟曱石黃酸根、硫酸根、磺酸根。所選擇的反離子可以利用離子交換樹脂引入。術(shù)語"溶劑化物，，包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式，及它們的鹽。這些形式的實例是例如水化物、醇化物等。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意味著包括其中一個或幾個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。應(yīng)當理解，一些式(I)化合物和其N-氧化物、鹽和溶劑化物可以包含一個或多個手性中心，并以立體化學異構(gòu)形式存在。上文或下文使用的術(shù)語"立體化學異構(gòu)形式"定義了式(I)化合物及其N-氧化物、鹽或溶劑化物可以具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。除非另外說明或指出，化合物的化學名稱代表所有可能的立體化學異構(gòu)形式的混合物，該混合物包括基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體，以及式(I)化合物及其N-氧化物、鹽或溶劑化物的各個異構(gòu)形式，基本上不含，即，其它異構(gòu)體的含量小于10%,優(yōu)選小于5%,特別是小于2%,最好是小于1%。因此，當式(I)化合物被指定例如為(E)型時，意味著該化合物基本上不含(Z)型異構(gòu)體。特別是，立體異構(gòu)源中心可以有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)形(部分)飽和基團上的取代基可以是順式或反式構(gòu)型。含雙鍵的化合物在該雙鍵處可以具有E(反側(cè))或Z(同側(cè))型立體化學結(jié)構(gòu)。術(shù)語順式、反式、R、S、E和Z是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。式(I)化合物的立體化學異構(gòu)形式顯示要被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。按照CAS命名規(guī)則，當一個分子中存在兩個絕對構(gòu)型已知的立體異構(gòu)源中心時，對最低位次的手性中心(參考中心)用描述符R或S表示(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog排序規(guī)則)。第二個立體異構(gòu)源中心的構(gòu)型用相對描述符[R氣R"或[R氣S"表示，其中第一個11*總是指定為參考中心，[R*,R"表示這些中心具有相同的手性，而[11*,S"表示中心的手性不同。例如，如果分子中位次最低的手性中心具有S構(gòu)型，而第二個中心是R,則立體描述符應(yīng)指定為S-[R*，S*]。如果使用"a"和"P":在環(huán)數(shù)最低的環(huán)系中的不對稱碳原子上的位次最優(yōu)先的取代基的位置總是任意地處在由該環(huán)系決定的平均平面的"a"位。在該環(huán)系的其它不對稱碳原子上的最優(yōu)先的取代基的位置，相對于參考原子上的最優(yōu)先取代基的位置，如果是在由環(huán)系決定的平均平面的同側(cè)，則命令為"a"，如果是在該環(huán)系決定的平均平面的另一側(cè)，則命名不"p"。式(I)化合物可以合成為對映體的外消旋混合物的形式，它可以按照本領(lǐng)域已知的拆解方法彼此分離。式(I)的外消旋化合物可以通過與合適的手性酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)的鹽形式。該非對映異構(gòu)的鹽形式隨后利用例如選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶進行分離，用堿從其中釋放出對映體。另一種分離式(I)化合物對映異構(gòu)形式的方法涉及用于相固定相進4亍液相層一斤。所述的純立體4b學異構(gòu)形式也可以由相應(yīng)的純立體化學異構(gòu)形式的合適起始物衍生得到，條件是反應(yīng)要立體專一性地進行。如果希望得到特定的立體異構(gòu)體，最好是利用立體專一性的制備方法合成該化合物。這些方法最好是使用對映異構(gòu)純的起始物。下文每當使用術(shù)語"式(I)化合物，，或其任何亞族時，均意味著還包括它們的N-氧化物形式，鹽，立體化學異構(gòu)形式及溶劑化物。特別重要的是立體化學上純的式(I)化合物。本發(fā)明的第一實施方案是具有以下化學式的式(I)化合物包括其任何立體化學異構(gòu)形式，N-氧化物，可藥用的鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N;虛線在A代表碳原子的情形代表一個任選存在的鍵；X代表-NRx-C(=0)-;-Z-C(,陽；-Z-NRx-C(=0)-;-C(=0)-Z-;-NRx-C(=0)-Z-;-31C(=S)-;-NRX-C(=S)-;-Z-C(=S)-;-Z-NRX-C(=S)-;-C(=S)-Z-;-NRX-C(=S)-Z-;Z代表選自Cw鏈烷二基、C2—6鏈烯二基或C^鏈炔二基的一個二價基團，其中該d-6鏈烷二基、02-6鏈烯二基或C2—6鏈炔二基均可任選地被羥基取代；Rx代表氫或Cw烷基；Y代表-C^O)-NRX-或-NRX-C^O)-;R1代表C3-6環(huán)烷基，芳基1或Het1;!^代表C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，2,3-二氳-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，其中該(:3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基可以任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，囟素、任選被羥基取代的d—6烷基，多卣代d—6烷基，任選被Cw烷氧基取代的Cw烷氧基，d—6烷硫基，多卣代d—6烷氧基，其中的d-6烷基可任選地被芳基取代的Cw烷氧羰基，氰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-sc-cOp-c"烷基，R4R3N-C(=0>,R4R3N-d-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基d-4烷基，C3—6環(huán)烷基-C(-0)-,芳基，芳氧基，芳基d-4烷基，芳基-C(K))-,Het,Hetd—4烷基，Het-C(=0)-，Het-O-;R代表氬，任選被羥基或d—4烷氧基取代的C"烷基，RSR^N-d-4烷基，Cw烷氧基，Het,芳基，R6R5N-C(K))-d—4烷基；R"代表氫或d—4烷基；W代表氫，d—4烷基，C^烷基羰基；基；或者115和116可以與它們連接的氮原子合起來形成一個飽和單環(huán)5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)可另外含有選自O(shè)、S、S(-O)p或N的一個或多個雜原子，并可任選地:故CL4烷基取代；芳基代表苯基或被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，鹵素，任選被d-4烷氧基、氨基或者一或二(d-4烷基)氨基取代的d-6烷基，多卣代d—6烷基，任選被Cw烷氧基取代的C!-6烷氧基，Cw烷硫基，多卣代d—6烷氧基，d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(CM烷基)氨基羰基，Cw烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-S(=0)p-C!-4烷基；芳基M戈表苯基、萘基或藥基，該苯基、萘基或藥基任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，氧，羧基，鹵素，任選被芳基-C(O)-取代的d-6烷基，任選被芳基或芳基-。(=0)-取代的羥基6烷基，多卣代d—6烷基，任選被d—4烷氧基取代的Cw烷氧基，d—6烷硫基，多卣代d-6烷氧基，C"烷氧羰基(其中Cw烷基可任選地被芳基取代)，氰基，氨基羰基，一或二(d-4烷基)氨基羰基，d.6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-6烷基)氨基，C3—6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,C3—6環(huán)烷基d-4烷基-NRX-,芳基d-4烷基-NRX-，Hetd-4烷基-NRX-，-S^O)p-d-4烷基，C3—6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基d—4烷基，C3-6環(huán)烷基-C(K))-，芳基，芳氧基，芳基Cw烷基，芳基-C(-O)-,Het,HetCw烷基，Het-C(O)-,Het-O-;Het代表含至少一個選自0、S、S(O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或含至少一個選自0、S、S(O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；所述的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，氧基，羧基，卣素，任選被d—4烷氧基、氨基或者一或二(Cw烷基)氨基取代的C"烷基，多囟代d—6烷基，任選被CM烷氧基取代的d—6烷氧基，d—6烷硫基，多卣代d—6烷氧基，C"烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d—4烷基)氨基羰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-8(=0)1)-(31-4烷基；He—代表含至少一個選自0、S、S^O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是含至少一個選自O(shè)、S、S(-O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；所述的單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，氧，羧基，卣素，任選被芳基-C(K))-取代的Cw烷基，任選被芳基或芳基-C(-O)-取代的羥基Cw烷基，多面代C卜6烷基，任選被Cw烷氧基取代的d—6烷氧基，d-6烷硫基，多卣代d-6烷氧基，Cw烷氧羰基(其中d.6烷基可任選地被芳基取代)，氰基，氨基羰基，一或二(CM烷基)氨基羰基，C"烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—6烷基)氨基，C3—6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,03-6環(huán)烷基C"烷基-NRX-,芳基CM烷基-NRX-,Hetd—4烷基-NRX-,-SCOVCw烷基，C3—6環(huán)烷基，(33-6環(huán)烷基C!—4烷基，C3—6環(huán)烷基-<3(=0)-,芳基，芳氧基，芳基Cw烷基，芳基-C(^0)-,Het,Hetd-4烷基，Het-C(=0)-，Het-O-;p代表1或2;條件是，不包括以下化合物本發(fā)明的第二實施方案是上文作為實施方案提到的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中X代表-O-C(二O)-,-NRx-C(=0)-，-Z-C(K))-，-Z-NRx-C(=0)-，-C(=0)-Z-，-NRx-C(=0)-Z-，-NRX-C(=S)-;特別是其中X代表-NRx-C(=0)-,-Z-C(=0)-,-Z-NRx-C(=0)-,-C(=0)-Z-,-NRx-C(=0)-Z-，-NRX-C(=S)-;尤其是其中X代表-NRX-C^O)-,-Z-C(=〇)-，-Z-NRx-C(=0>;更特別是X代表-NRX-C(K))-或-Z-NRX-Q^O)-;或者X代表-NRx-C(=0)-或-Z-C(=0)-?；蛘遆代表-0-C(=0)-;-C(=0)-C(=0)-;-NRx-C(=0)-;-Z-C(=0)-;-Z-NRx-C(=0)-;-C(=S)-;-NRX-C(=S)-;-Z-C(=S)-;-Z-NRX-C(=S)-。本發(fā)明的第三實施方案是上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中A代表N。本發(fā)明的第四實施方案是上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中A代表CH，特別是其中A代表CH,并且虛線不代表一個鍵。本發(fā)明的第五實施方案是上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中111代表芳基1或}^—,特別是任選取代的苯基，任選取代的芴基或者任選取代的含至少一個獨立選自o、s、s(=o)p或N(特別是S或N)的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；尤其是苯基或芴基，該苯基或藥基任選地被一個或二個取代基取代，該取代基獨立地選自氧基、羧基、卣素、任選被羧基或Cw烷氧羰基取代的Cw烷基、C"烷氧基、Cw烷氧羰基、氨基、芳基、Het或多鹵代Cw烷基；或者是一個4、5或6元非芳族或芳族雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丁基、噻唑烷基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基，所述的5或6元雜環(huán)任選地:故一或二個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基、氧基、d—6烷基、d—6烷氧羰基、芳基或Het。本發(fā)明的第六實施方案是上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中112代表C3-6環(huán)烷基，苯基，2,3-二氪-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，或一個含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，例如吡啶基，其中該苯基或雜環(huán)可任選地纟皮1-4個取代基取代，優(yōu)選各取代基獨立地選自卣素、d—6烷基、d-6烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷氧羰基、硝基、氨基、一或二(Cm烷基)氨基、芳氧基、R4R3N-d-6烷基、Het-Q^O)-d-4烷基。本發(fā)明的第七實施方案是上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中該式(i)化合物是式(r)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(r)其中R^和R兆彼此獨立地代表氬，羥基，羧基，卣素，Cw烷基，多卣代C^-6烷基，任選被d—4烷氧基取代的d—6烷氧基，d-6烷碌^基，多鹵代d—6烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d—4烷基)氨基羰基，Cw烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-S^COp-C"烷基；其中R"代表氫，羥基，羧基，鹵素，Cw烷基，多鹵代C"烷基，任選被d-4烷氧基取代的d—6烷氧基，d-6烷硫基，多卣代C!-6烷氧基，Cw烷氧羰基(其中d—6烷基可任選地被芳基取代)，氰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(Cw烷基)氨基，-3(=0)1)-(31-4烷基，R4R3N-C(=0)-，R4R3N-CL6烷基，C3—6環(huán)烷基，芳基，芳氧基，芳基d-4烷基，芳基-Q^O)-d-4烷基，芳基-Q^O)-,Het,HetCw烷基，Het畫C(0)^d-4烷基，Het-C(=0)-，Het-O-。本發(fā)明的第八實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中該式(I)化合物是式(I")化合物其中Rh和R化彼此獨立地代表氫，羥基，羧基，鹵素，Cw烷基，多鹵代Ci—6烷基，任選被d—4烷氧基取代的Cw烷氧基，Cw烷硫基，多鹵代d—6烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(CM烷基)氨基羰基，Cw烷基羰基，硝基，氨基，一或二(Cw烷基)氨基，-S^O^-Cw烷基；其中R"代表氬，羥基，羧基，卣素，Cw烷基，多鹵代Cw烷基，任選被d-4烷氧基取代的d-6烷氧基，d—6烷硫基，多囟代Cw烷氧基，d-6烷氧羰基(其中d-6烷基可任選地被芳基取代)，氰基，C"烷基羰基，硝基，氨基，一或二(Cw烷基)氨基，-8(=〇)1)-(:1-4烷基，R4R3N-C(=0)-，R4R3N-d-6烷基，(33-6環(huán)烷基，芳基，芳氧基，芳基C"烷基，芳基-C^O)-C!-4烷基，芳基-CeO)-,Het,HetCw烷基，Het-Q^O^d-4烷基，Het畫C(O)-，Het-O誦。本發(fā)明的第九實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中該式(i)化合物是式(r)或(n")化合物，并且其中Rh和RSb彼此獨立地代表卣素、Ch6烷基或d-6烷氧基，特別是鹵素或Cw烷基，尤其是R^和R^都代表鹵素，特別是R"和R^都代表氯。本發(fā)明的第十實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中該式(i)化合物是式(r)或式(r，)化合物，并且其中R3e代表氨基、一或二(d-4烷基)氨基，R4R3N-C^O)-,R4R3N-d-6烷基，Het-Q^O)-或Hetd-4烷基；或者R"代表氫。本發(fā)明的第十一實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中p代表2。本發(fā)明的第十二實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中Z代表d_6鏈烷二基或C2-6鏈烯二基，特別是Cw鏈烷二基，尤其是-CH2-。本發(fā)明的第十三實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中RX代表氫。本發(fā)明的第十四實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中Y代表-NRX-C(^0)-。本發(fā)明的第十五實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中Y代表-C(K))-NRX-。本發(fā)明的第十六實施方案是如上文作為實施方案^又述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中w代表氫。本發(fā)明的第十七實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中R"代表囟素、d-4烷基或被羥基取代的d-4烷基，特別是代表卣素。本發(fā)明的第十八實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中芳基代表苯基或者被卣素、Cw烷基、多卣代d-6烷基或C^烷氧羰基取代的苯基。本發(fā)明的第十九實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中Het代表一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或含至少一個獨立選自O(shè)、S、S(O)p或N(特別是N)的雜原子的雙環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地,皮一個或二個取代基取代，各取代基獨立地選自氧基或d—6烷基。本發(fā)明的第二十實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其可能的任何亞族，其中施加一個或多個，最好是所有的以下限制a)X代表-NRX-C^O)-,-Z-NRX-C(-O)-或-NRX-C(二S)-;b)Ri代表芳基i或HeP;c)R代表C3-6環(huán)烷基、苯基或2,3-二氳-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，其中苯基任選地被1-4個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、d-6烷基、C"烷氧基、CK烷硫基、d—6烷氧羰基、硝基、氨基、一或二(Cw烷基)氨基、芳氧基；d)A代表N;e)A代表CH;f)Z代表d-6鏈烷二基或02-6鏈烯二基；g)RX代表氬；h)芳基M戈表苯基或芴基，該苯基或芴基任選地被卣素、Cw烷基或多卣代Cw烷基取代；1)Het'代表一個4、5或6元非芳族或芳族雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丁基、噻唑烷基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基，所述的5或6元雜環(huán)任選地被羥基、氧基、Cw烷基、d—6烷氧羰基、芳基或Het取代；j)Y代表-NRX-Q^O)隱；k)R7代表氫。本發(fā)明的二十一實施方案是如上文作為實施方案敘述的那些式(I)化合物或其任何可能的亞族，其中施加一個或多個、最好是所有的以下限制a)A代表CH;b)A代表N;c)虛線在A代表碳原子的情形代表一個鍵；d)虛線在A代表碳原子的情形不代表一個鍵；e)X代表-O-CtO)-;-NRx-C(=0)-;-Z-C(=0>;-Z-NRx-C(=0)-;-NRX-C(=S)-;f)Z代表Cw鏈烷二基；g)RX代表氬；h)Y代表-C(^0)-NRX-或-NRX-C^O)-;i)R^代表芳基i或HeP;j)R"代表C3—6環(huán)烷基，苯基，2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，或是一個含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該Cw環(huán)烷基、苯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可任選地被至少一個，特別是1-4個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、d—6烷基、d-6烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷氧羰基、硝基、一或二(C!-4烷基)氨基，R4R3N-C-6烷基、芳氧基、Het-C(-0)-d-4烷基;k)R3代表d—4烷基；1)114代表d—4烷基；m)117代表氫或卣素；n)芳基代表苯基，或被鹵素、d-6烷基、多鹵代d-6烷基、d-6烷氧羰基取代的苯基；o)芳基M戈表苯基或芴基，該苯基或芴基均任選地被一或二個取代基取代，各取代基獨立地選自氧基、羧基、卣素、任選被羧基或d-4烷氧羰基取代的C—6烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧羰基、氨基、芳基、Het;p)Het代表一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、S^O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或代表一個含至少一個獨立選自N的雜原子的雙環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地,皮一或二個取代基取代，各取代基獨立地選自氧基或Cw烷基；q)Het1代表一個含至少一個獨立選自S或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基、特別是一或二個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、氧基、Cw烷基、d—6烷基羰基、芳基、Het;r)p代表2。優(yōu)選的式(I)化合物是選自以下化合物,ci其N-氧化物，可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的另一實施方案是如上文所示的式(r")化合物的應(yīng)用，其中該式(r")化合物是其中W代表氫、d—6烷基或(:2-6烯基的一種化合物。以上對式(i)化合物所述的實施方案，只要可能，也適用于式(r")化合物。一般，其中Y代表-NRX-Q^O)-的式(I)化合物用式(I-a)表示，它能夠制備如下式(II)中間體與式(III)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如，N，-(乙基碳酰亞胺基)-N,N-二甲基-l,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC),羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞曱基]-lH-苯并三唑f翁(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑f翁(l-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲錄'(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP)存在下，任選地加入羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，在合適的溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺、四氫呋喃或二氯曱烷)存在及任選地合適的堿(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。r2—x—na~v//(II)ho—C—r1o(m)r2—x—na~\\》(I-a)以上反應(yīng)能夠以快速合成反應(yīng)的形式進行，因而使用熟知的用于快速合成的合適試劑，例如與合適的載體(如聚苯乙烯)連接的二環(huán)己基40體與式(m，)中間體(其中W代表合適的離去基團，例如鹵素，如氯等)在合適的堿(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺，二氯曱烷，乙腈或四氫呋喃)存在下反應(yīng)2/~\(II).NH1IIko卿(I-a)其中X代表XrNH-C(=0)-,Xi代表一個直接鍵或Z的式(I)化合物用式(I-b)表示，它可以通過式(IV)中間體與式(V)中間體在合適的溶劑(例如乙腈，N,N-二甲基曱酰胺或二氯甲烷，或一種醇，例如甲醇)及任選地在合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)來制備。式(IV)中間體是市場上可買到的或者可以通過R、XrNH2與碳酰氯在合適的溶劑(例如曱苯)存在下反應(yīng)制備。2//\JR2—X廣N-C:O+HNA~</>~Y—R1(IV)(V)r2—X!-HN—C—NA-(I-b).Y—R'以上反應(yīng)也可以以快速合成反應(yīng)的形式進行，因而使用熟知的用于快速合成的合適試劑，例如對于反應(yīng)混合物的純化可以使用1-乙烯基-4-(異氰酸曱酯基)苯聚合物和乙烯基苯，以及與聚苯乙烯連接的三(2-氨基乙基)胺。其中Xi代表一個直接鍵的式(I-b)化合物被表示成(I-b-l),它可以制備如下式(IV，)中間體與Cl3COC(=0)-Cl或0(=〇)C12，任選地在HCl/乙醚存在和合適的溶劑(例如甲苯或乙腈)存在下反應(yīng)，接著在合適的溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基曱酰胺或二氯曱烷)存在及任選地在合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下與R一麗2+HN、A-其中X代表XrNH-C(=S)-,X！代表一個直接鍵或Z的式(I)化合物用式(I-c)表示，它可以通過中間體(VI)與中間體(V)在合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如二氯曱烷或四氫吹喃)存在下反應(yīng)制備。其中X代表-X^C(K))-,XH戈表一個直接鍵或Z的式(I)化合物用式(I-d)表示，就可以制備如下式(VII)中間體與式(V)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如，N，-(乙基碳酰亞胺基)-N，N-二甲基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC),羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-lH-苯并三唑鋪(1-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑鍵(l-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鋪(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP)存在下，任選地加入羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，在合適的溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺、二氯甲烷，乙腈或四氫呋喃)存在下，以及任選地在合適的堿(例如N,N，-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。式(VII)中間體與式(V)中間體的這一反應(yīng)也可以在合適的活化劑(例如C1-C(=0)-C(0)-C1)、合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)及合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺)存在下進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(I-d)其中Xi代表一個直接鍵的式(I-d)化合物用式(I-d-l)表示，它可以通過其中Wi代表合適的離去基團(例如鹵素，比如氯等)的式(vn，)中間體與式(V)中間體在合適的堿(例如N-曱基嗎啉)及合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺)存在下反應(yīng)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中x代表-s(K))p-的式(r，，)化合物用式(r，，-e)表示，它可以通過其中W3代表合適的離去基團(例如鹵素，比如氯等)的式(xvn)中間體與式(V)中間體在合適的石咸(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如二氯曱烷)存在下反應(yīng)制備。r2—s(=o)p-w3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中X代表-C(K))-C2-6鏈烯二基-的式(I)化合物用式(I-f)表示它可以通過式(XVIII)中間體與式(v)中間體在合適的溶劑(例如醇比如乙醇)存在下反應(yīng)制備。"^C2-6鏈烯二基一n(CH3)2^^V~/(環(huán)P(V)(I-f)其中R2被R4R3N-d-6烷基取代并用-R^-Cw烷基-NR3114表示的式(I)化合物用式(I-g)表示，它可以通過式(IXX)中間體(其中W4代表一個合適的離去基團，例如CH3-S(=0)2-0-)與NHR3R4在合適的溶劑(例如乙腈)存在下反應(yīng)制備。式(IXX)中間體可以通過相應(yīng)的OH衍生物與CH3-S(=0)2C1在合適的堿(例如吡，定)和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應(yīng)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中W取代基被氨基取代的式(I)化合物可以從其中氨基功能被合適的保護基團(例如叔丁氧羰基)保護的相應(yīng)化合物在合適的酸(例如三氟乙酸)和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下制備。該被保護的化合物可以按照上文對式(I)化合物所述的合成方法，從式(II)中間體出發(fā)制備。其中Y代表-C(O)-NRX-的式(I)化合物用式(I-h)表示，它可以通過式(XXV)中間體與式(XXVI)中間體在DECP、合適的堿(例如N，N-二乙基乙胺或N,N-二異丙基乙胺)及合適的溶劑(例如二氯甲烷或乙腈)存在下反應(yīng)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中W代表被羥基取代的Cw烷基的式(I)化合物用式(1-1)表示，它可以通過式(XLIII)中間體與合適的酸(例如HC1等)在合適的溶劑(例如醇，如2-丙醇)存在下反應(yīng)制備。(XLIII)(I-i)式(I)化合物，其中x包含z1,該zi是被氨基取代的z,x可用Z乂NH2)-X2表示，其中X2代表連接基團X的其余部分，該式(I)化合物用式(I-j)表示，它可以通過式(XLIV)化合物(其中p代表一個合適的離去基團，例如叔丁氧羰基)用合適的酸(例如三氟乙酸)在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中去保護來制備。2!nR2—Z'-X2-NA-NH-P(XLIV)R2—Z'—X廠NA--Y一R1(I-j)式(I)化合物還可以按照本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化來制備。式(I)化合物可以按照本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物的步驟轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)一般可通過式(I)起始物與合適的有機或無機過氧化物反應(yīng)進行。合適的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫，》成金屬或;咸土金屬過氧4t物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如，過氧化苯曱酸或卣代過氧化苯甲酸(如3-氯代過氧化苯甲酸)，過氧化鏈烷酸(例如過氧乙酸)，烷基氬過氧化物(例如叔丁基氫過氧化物)。合適的溶劑是，例如，水，低級醇(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、閨化烴類(例如二氯甲烷)，以及這些溶劑的混合物。其中R1或R2未被取代的式(I)化合物可以通過與Cm烷基-S(=0)p-W5(其中W5代表合適的離去基團，例如卣素，比如氯等)在合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中W或R含有Cw烷基-S(-O)p-取代基的化合物。45其中R^或R包含一個d—6烷氧羰基取代基的式(I)化合物，可以通過與合適的堿(例如氳氧化鈉)在合適的溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中W或R含有羧基取代基的式(I)化合物。其中R1或R2包含一個d—6烷氧羰基取代基的式(I)化合物，還可以通過與合適的還原劑(例如LiBH)在合適的溶劑(例如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中W或W含有CH2-OH取代基的式(I)化合物。其中R1或R2包含一個d-6烷氧羰基取代基的式(I)化合物，還可以通過與合適的酸(例如鹽酸等)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成R1或R2未被取代的式(I)化合物。其中R1或R2包含一個Cw烷基羰基取代基的式(I)化合物，可以通過與合適的還原劑(例如NaBH4)在合適的溶劑(例如醇，比如甲醇)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中R1或R2含有d-5烷基-CH(OH)-取代基的式(I)化合物。其中R^或R"含有d-6烷氧基取代基的式(I)化合物，可以通過與合適的還原劑(例如BBr3)在合適的溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中Ri或I^含OH取代基的式(I)化合物。其中W或W含鞋基取代基的式(I)化合物，可以轉(zhuǎn)化成其中R1或R2包含Het-C(O)-取代基的式(I)化合物，其中Het代表一個任選取代的含至少一個N原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)通過N原子與C(=〇)基團連接，這一轉(zhuǎn)化是通過與所述雜環(huán)在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如N，-(乙基碳酰亞胺基)-:^,^二甲基-1，3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC),羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-lH-苯并二唑鋪(l-)3-氧化物(HBTU)或六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-5-氯-lH-苯并三唑鋪(1-)3-氧化物(HCTU))存在下反應(yīng)完成的，可任選地加入羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，反應(yīng)中有合適的溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、二氯曱烷、乙腈或四氫呋喃)存在，并任選地在合適的堿(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下進行。這一反應(yīng)也可以以快速合成反應(yīng)的形式進行，為此要使用用于快速合成的熟知的合適試劑，例如連接在合適載體(如聚苯乙烯)上的二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。對于反應(yīng)混合物的純化，也可以使用合適的快速合成試劑，例如l-乙烯基本發(fā)明的式(I)化合物及一些中間體可以含有不對稱的碳原子。該化合物和中間體的純立體化學異構(gòu)形式可以利用本領(lǐng)域已知的方法得到。例如，非對映異構(gòu)體可以利用物理方法，例如選擇性結(jié)晶或者色譜技術(shù)(例如逆流分配法，手性液相色譜法等)來分離。對映體可以/人外消旋混合物按以下方法得到先用合適的拆解劑(例如手性酸)將所述的外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的鹽或化合物的混合物，然后利用例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)(例如液相色譜等方法)將該非對映異構(gòu)體的鹽或化合物的混合物物理分離，最后將分離的非對映異構(gòu)體的鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對映體。純立體化學異構(gòu)形式也可以由純立體化學異構(gòu)形式的合適中間體和起始物得到，條件是中間反應(yīng)立體專一性地進行。分離式(I)化合物和中間體的對映異構(gòu)形式的另一種方法涉及液相色譜法或SCF(超臨界流體)色譜法，特別是使用手相固定相。一些中間體和起始物是已知化合物，可能有市售商品或者可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備。其中X代表XrNH-C(K))-,Xi代表一個直接鍵或Z的式(II)中間體用式(n-a)表示，它可以制備如下式(IV)中間體與式(VIII)中間體(其中p代表一個合適的保護基團，例如^5L丁氧羰基)在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應(yīng)，然后將形成的式(IX)中間體在合適的酸(例如三氟乙酸)和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下去保護。在進行去保護反應(yīng)之前，可以任選地將式(IX)中間體通過在合適的堿(例如NaH)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺)存在下與d-4烷基卣化物(例如CH31)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式(IX，)中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>去保護其中RX代表氬的式(II-a)中間體用式(II-a-l)表示，它可以制備如下式(IV)中間體與式(X)中間體在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應(yīng)，然后將形成的式(XI)中間體在合適的催化劑(例如碳載4巴或Raney鎳)以及任選地合適的催化劑毒物(例如噻吩溶液)和合適的溶劑(例如四氫呋喃或醇，比如甲醇)存在下氫化(H2或N2H4.H20)。在進行氬化反應(yīng)之前，可以任選地通過在合適的堿(例如NaH)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺)存在下與Cm烷基卣化物(例如CH3I)反應(yīng)，將式(xi)中間體轉(zhuǎn)化成式(xr)中間體。氬化'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中Rx代表氬，并且Xi表示一個直接鍵的式(n-a)中間體用式(II-a-2)表示，它可以制備如下式(IV，)中間體與Cl3COC(=〇)-Cl反應(yīng)，隨后與式(X)中間體在合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如曱苯)存在下反應(yīng)，接著將形成的式(XX)中間體在合適的催化劑(例如碳載鈀或Raney鎳)、任選地合適的催化劑毒物(例如漆吩溶液以及合適的溶劑(例如四氬p夫喃或醇，比如甲醇)存在下氫化(H2或N2H4.H20)。在進行氫化反應(yīng)之前，可以任選地通過在合適的堿(例如NaH)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下與Q-4烷基卣化物(例如CH3I)反應(yīng)，將式(XX)中間體轉(zhuǎn)化成式(XX')中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中x代表-o-c(o)-的式(ii)中間體用式(n-b)表示，它可以制備如下式(xxvn)中間體與式(xxvm)中間體(其中w3代表一個合適的離去基團，例如卣素，比如氯)在NaH和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下反應(yīng)，隨后在下一步驟中將形成的式(xxix)產(chǎn)物在H2氣、合適的催化劑(例如碳載粗鉑)、合適的催化劑毒物(例如p塞吩)和合適的溶劑(例如乙酸)存在下氫化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>式(iii)中間體可以通過式(xii)中間體在合適的溶劑(例如水、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或醇，比如甲醇)存在下用合適的^^(例如氫氧化鉀或氬氧化鈉)水解制備。式(XII)中間體，其中RM戈表Het1，Het1是被任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)取代的雜環(huán)，可以制備如下被保護的雜環(huán)與任選取代的苯基在合適的催化劑(例如乙酸鈀)、合適的催化劑配體(例如1,r-(i,5-戊二基)雙[i,r-二苯基膦]、合適的堿(例如乙酸鉀)和合適的溶劑)例如N-曱基吡咯烷-2-酮)存在下反應(yīng)；或者使任選取代的雜環(huán)與帶有合適的離去基團(例如卣素，比如溴、碘等)的任選取代的苯基反應(yīng)，或與任選取代的帶有合適離去基團(例如卣素，比如溴、碘等)的雜環(huán)，在合適的催化劑(例如乙酸鈀)、合適的催化劑配體(例如1,3-丙二基雙[二苯基膦]、合適的堿(例如乙酸鉀或碳酸銫)及合適的溶劑(例如N-曱基吡咯烷-2-酮)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>則其中Y代表-NRX-C(O)-的式(V)中間體用式(V-a)表示，它可以制備如下其中p代表合適的保護基團(例如千基)的式(XIII)中間體與其中W2代表合適的離去基團(例如卣素，比如氯)的式(XIV)中間體在合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如二氯曱烷)存在下反應(yīng)，隨后將形成的式(XV)中間體在合適的催化劑(例如碳載鈀)和合適的溶劑(例如四氬吹喃和/或合適的醇，比如曱醇)存在下用Hb去保護。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>式(v-a)中間體也可以制備如下式(XIII)中間體與式(III)中間體在合適的活化劑(例如草酰氯)、合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如二氯甲烷或N,N-二曱基曱酰胺)存在下反應(yīng)，隨后將形成的式(XV)中間體在合適的催化劑(例如碳載鈀)和合適的溶劑(例如四氬呋喃和/或合適的醇，比如曱醇)存在下用氫去保護。去保護反應(yīng)也可以在作為去保護劑的氯甲酸1-氯乙酯和合適的溶劑(例如二氯曱烷和醇，比如曱醇)存在下進行?！鯪—H■0OH(xni)則去保護(V-a)式(V-a)中間體也可以按照以下反應(yīng)方案制備，其中式(XXI)中間體的P代表合適的保護基團，例如千氧羰基或叔丁氧基或芐基，W6代表合適的離去基團，例如卣素，驟，該式(XXIII)中間體在合適的石成(例如NaHC03)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下與式(XIV)中間體反應(yīng)，形成式(XXIV)中間體，將其在H2、合適的催化劑(例如碳載鈀)、合適的溶劑(例如醇，比如曱醇)存在下，或在合適的酸(例如三氟乙酸或HC1)、合適的溶劑(例如二氯曱烷或二氧雜環(huán)己烷)存在下，或在曱酸銨、合適的催化劑(例如碳載鈀)和合適的溶劑(例如醇，比如甲醇)存在下去保護。c=ofc=o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在以上的反應(yīng)方案中，式(XXIII)中間體還可以在合適的活化劑(例如SOCl2或C1-C(=0)-C(=0)-C1、合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺或N,N-二異丙基乙胺)及合適的溶劑(例如二氯曱烷或N,N-二甲基曱酰胺)存在下與式(III)的中間體反應(yīng)?；蛘?，式(III)中間體可以與式(XXIII)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如N，-(乙基碳酰亞胺基)-1^,^二甲基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞曱基]-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲鋪(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))、任選加入的羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑、合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氪吹喃)以及任選地合適的石咸(例如N,N-二異丙基乙胺或N，N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。式(XXIV)中間體也可以與Cw烷基卣化物(例如CH3I)在合適的堿(例如NaH)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺)存在下反應(yīng)，形成式(XXIV，)的中間體，它可以按照上述方案去保護，形成式(V-a，)中間體。其中Y代表-Q^O)-NRX-的式(V)中間體用式(V-b)表示，它可以制備如下式(XXX)中間體(其中P代表一個合適的保護基團，例如卡基或叔丁氧羰基)與式(XXVI)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如N，-(乙基碳酰亞胺基)-N,N-二曱基-l,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞甲基]-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑鋪(1-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲鎩(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))、任選地鞋基苯并三唑或氯鞋基苯并三唑、合適的溶劑(例如N,N-二曱差—甲酰,胺、二氯甲烷、乙腈或四氬吹喃)以及4壬選地合適的堿(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)，隨后將形成的式(XXXI)中間體在合適的催化劑(例如碳載鈀)和合適的溶劑(例如醇，比如曱醇)存在下用H2去保護，或者在合適的溶劑(例如醇，比如異丙醇，或二氯曱烷)存在下用合適的酸(例如HC1、三氟乙酸等)去保護。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(IV)中間體，其中Xi代表一個直接鍵，R"含有一個Het-d-4烷基取代基，Het代表一個式(XXXII)表示的單環(huán)飽和含N雜環(huán)，該式(IV)中間體用式(IV-a)表示，它可以制備如下式(XXXII)中間體與式(xxxm)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如N，-(乙基碳酰亞胺基)~^,^二曱基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞甲基]-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑錄'(l-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲f翁(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))、任選地羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑、合適的溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)以及任選地合適的堿(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。形成的式(XXXIV)中間體隨后可以在下一步中在合適的還原劑(例如硼烷)、合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下一皮還原成式(XXXV)中間體，它接著在HCl/乙醚存在下于合適的溶劑(例如曱苯或乙腈)中用碳酰氯轉(zhuǎn)化成式(IV-a)中間體。式(XXXIV)中間體也可以在HC1/乙醚和合適的溶劑(例如甲苯或乙腈或二氯甲烷)存在下用碳酰氯轉(zhuǎn)化成式(IV-b)中間體。(^^N~H+1100(^(:()-3烷基^12:—NH2(xxxn)(xxxni)Co-3烷基lL麗2(xxxrv)C0-3烷碁1^"N-C^。(IV-b)(XXXV)，'(IV-a)式(IV-a)中間體也可以通過式(XXXII)中間體與式(XXXVI)中間體(其中W4代表一個合適的離去基團，例如卣素，比如氯等)在合適的溶劑(例如乙腈)存在下反應(yīng)制備，形成的式(XXXV，)中間體可以如上文對中間體(XXXV)所述轉(zhuǎn)化成式(IV-a)中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(VII)中間體可以通過式(XL)中間體在LiOH、酸(例如HC1)和合適的溶劑(例如醇，比如甲醇)存在下水解來制備。其中W含有Het-Cw烷基作為取代基的式(XL)中間體用式(XL-a)表示，它可以通過式(XLI)中間體(其中W5代表一個合適的離去基團，例如卣素，比如溴等)與式(XXXII)中間體反應(yīng)制備。如下所述的式(XLI-a)中間體可以通過式(XLII)中間體與N-溴代丁二酰亞胺在2,2，-(1，2-二氮亞烯基)雙[2-甲基丙腈]及合適的溶劑(例如CCU)存在下反應(yīng)來制備。其中X!代表CH2的式(XLII)中間體用式(XLII-a)表示，它可以通過式(XLV)中間體與金屬鈉在合適的d—4烷基-OH存在下反應(yīng)后加入合適的酸(例如石克酸)來制備。式(XLV)中間體可以通過式(IV，-a)中間體與1,1-二甲基乙基亞硝酸酯、CuCl2、1,1-二氯乙烯在合適的溶劑(例如乙腈)中反應(yīng)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中X代表-X廣HN-C(二O)-的式(XXV)中間體用式(XXV-a)表示，它可以通過式(xxxvn)中間體在合適的石咸(例如氬氧4b鈉)、合適的溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷)存在下水解制備。式(XXXVII)中間體可以通過中間體(iv)與式(xxxvni)中間體在合適的堿(例如n，n-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應(yīng)制備。其中X代表-X廣C^O)-的式(XXV)中間體用式(XXV-b)表示，它可以通過式(xxxvn-a)中間體在合適的堿(例如氫氧化鈉)和合適的溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷以及任選地一種醇，例如曱醇)存在下水解得到。式(XXXVII-a)中間體可以制備如下式(IX)中間體與式(xxxvm)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如n，-(乙基碳酰亞胺基)-^^二曱基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞甲基]-lH-苯并三唑f翁(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑fl(l-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲銻(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))、任選地羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑、合適的溶劑(例如n,n-二甲基甲酰胺、二氯曱烷、乙腈或四氫呋喃)以及任選地合適的堿(例如n,n-二異丙基乙胺或n,n-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(XLIII-a)中間體可以按照以下反應(yīng)方案制備。在第一步中，其中Wu代表一個合適的離去基團(例如氟)的式(XLVI)中間體與3,4-二氬-2H-吡喃在4-甲基苯磺酸和合適的溶劑(例如二氯甲烷)的存在下反應(yīng)，形成式(xLvn)中間體。該中間體在下一步中與式(XLvni)中間體(其中P代表一個合適的離去基團，例如千基)在Na2C03和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)，形成式(XLIX)中間體。接著，該中間體在合適的催化劑(例如碳載鉑)、催化劑毒物(例如p塞吩)和合適的溶劑(例如四氬呋喃)存在下用H2氫化，形成式(L)中間體。該中間體隨后與式(III)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如N，-(乙基碳酰亞胺基)-^>^二曱基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二曱基氨基)亞曱基]-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-5-氯-lH-苯并三唑鎩(1-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲鋪(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))、任選地羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑、合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺、二氯曱烷、乙腈或四氫呋喃)以及任選地合適的堿(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。式(L)中間體與式(in)中間體的這一反應(yīng)也可以在合適的活化劑(例如C1-C(=0)-C(=0)-C1、合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下進行。此反應(yīng)可以以快速合成反應(yīng)的形式進行，為此使用熟知的用于快速合成的合適試劑，例如與合適載體(如聚苯乙烯)連接的二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。對于反應(yīng)混合物的純化，也可以使用合適的快速合成試劑，例如l-乙烯基-4-(異氰酸曱酯基)苯聚合物與乙烯基苯。在下一步驟，式(L1)中間體在合適的催化劑(例如碳載把)、合適的堿(例如N,N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下用H2去保護，形成式(LII)中間體，它在下一步中與式(IV)中間體在合適的溶劑(例如二氯曱烷)存在下反應(yīng)，得到式(XLin-a)中間體。p'A—HG(XL，)9廠4烷基(LI)HO—C—R1IIO則(XLIX)o1-4烷基■N02氫化p廠4坑基NH2(L)去保護式(XLIV-a)中間體可以制備如下式(VII)中間體，其中X!被一個被保護的(P,例如叔丁氧羰基)氨基取代，該中間體用式(XII-a)表示，將其與式V中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑(例如N，-(乙基碳酰亞胺基)^^-二甲基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(EDCI),二環(huán)己基碳化二o、一C一R1IIO■R2—XrHN.R2—X—N=C=。(IV)(XLin-a)亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HBTU),六氟磷酸l-[雙(二甲基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并三唑鋪(l-)3-氧化物(HCTU),四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲f翁(TBTU)或氰基膦酸二乙酉旨(DECP))、任選地羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑、合適的溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺、二氯曱烷、乙腈或四氬呋喃)以及任選地合適的堿(例如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中XH戈表CHOH的式(VII)中間體用式(VII-b)表示，它可以通過式(LIU)中間體在ZnBr2、Si(CH3)3-CN和酸(例如HC1)以及合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下還原得到。式(LIU)中間體可以通過式(LIV)中間體(其中Wn代表一個合適的離去基團，例如卣素，比如溴等)與N,N-二曱基甲酰胺在BuLi和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下反應(yīng)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>藥理學部分如上所述，本發(fā)明涉及DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，在提高一種或多種飽感激素的水平，特別是提高GLP-1水平方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，在制造用于抑制或治療，特別是治療能夠從一種或多種飽感激素的水平升高中受益的疾病，尤其是治療能夠從GLP-1水平升高中受益的疾病的藥物方面的應(yīng)用。具體地說，血漿中或門靜脈血中，尤其是血漿中的GLP-1水平得到提高。所謂GLP-1水平升高，例如GLP-1血漿水平升高或門靜脈血中GLP-1水平升高，是指服用DGAT1抑制劑的實驗對象的GLP-1水平比在相同條件下未服用DGAT1抑制劑的實驗對象升高或增加。特別是，在禁食條件下或飯后，尤其是飯后，GLP-1水平升高。升高GLP-1水平的化合物的治療用途包括，但不限于，改善學習能力，增強神經(jīng)保護作用，和/或緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或障礙的癥狀(例如通過調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生)以及例如帕金森病、阿爾茲海默病、享廷頓病、ALS、中風、出血、腦血管意外、ADD和神經(jīng)精神綜合癥的癥狀；將肝干細胞/祖細胞轉(zhuǎn)化成功能性胰腺細胞；防止(3細胞退化和刺激p細胞增殖；治療胰腺炎；治療肥胖癥；抑制食名大和誘發(fā)飽感；治療腸易激綜合癥或炎性腸病，例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；降低與心肌;f更死和中風有關(guān)的發(fā)病率和/或死亡率；治療以無Q波心肌梗死為特征的急性冠狀動脈綜合癥；減緩手術(shù)后的分解代謝變化；治療冬眠心肌或糖尿病心肌??；抑制去甲腎上腺素的血漿血水平；增加尿鈉排泄，降低尿鐘濃度；治療與中毒性血容量過多有關(guān)的狀況或障礙，例如腎衰竭、充血性心力衰竭、腎病綜合癥、肝硬化、肺水腫和高血壓；誘發(fā)變力響應(yīng)和增大心收縮力；治療多嚢性卵巢綜合癥；治療呼吸窘迫；通過非飲食途徑，即，經(jīng)由靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或其它注射或輸入途徑，改善營養(yǎng)狀況；治療腎病；治療左心室收縮機能不良，例如，左心室收縮期射血分數(shù)異常；抑制胃竇十二脂腸活動性，例如，治療或預(yù)防胃腸道障礙，例如腹瀉、手術(shù)后傾倒綜合癥或腸易激綜合癥，以及作為內(nèi)窺鏡術(shù)前的前驅(qū)給藥；治療臨界病性多發(fā)性神經(jīng)病(CIPN)和全身炎性響應(yīng)綜合癥(CIRS);調(diào)節(jié)甘油三酯水平和治療血脂異常；治療由缺血后血流再灌注引起的器官組織損傷(例如腦組織損傷)；改善缺血和再灌注的腦組織的功能；治療冠心病危險因子(CHDRF)綜合癥。能夠從GLP-1的水平升高受益的其它疾病包括，但不限于，缺血性心肌頓抑；缺血/再灌注損傷；急性心肌梗死；左心室沖幾能不良；血管?。簧窠?jīng)?。话ㄅcII型糖尿病有關(guān)的外周感受神經(jīng)??；與骨有關(guān)的障礙，包括骨質(zhì)疏松、肥胖癥、糖尿病。因為對GLP-1的作用，DGAT抑制劑還可用于提供心臟保護作用。支持以上說明的參考文獻包括ExperimentalNeurology,Vol.203(2),pp293-301(2007);US7,賜,683;J.Pha亂Exp.Ther.vol.312,No.1,pp303-308(2005);Diabetes,vol.54,pp146-151(2005);US2007/0021339,它們以參考引用的方式并入本文。筌于所述的DGAT抑制活性，特別是DGAT1抑制活性，本發(fā)明的式(I)化合物，其N-氧化物形式，可藥用鹽或溶劑化物，可以作為藥物使用。特別是，本發(fā)明涉及作為藥物使用的式(I)化合物，其中N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，尤其是作為藥物用于預(yù)防或治療能夠從GLP-1水平升高受益的疾病。特別是，本發(fā)明還涉及式(I)化合物制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療能夠從GLP-1水平升高受益的疾病，例如上述的疾病和障礙。筌于DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑的上述應(yīng)用，提供了一種治療患有可以從GLP-1的水平升高受益的疾病的溫血動物(包括人)的方法，或者一種預(yù)防溫血哺乳動物(包括人)患上該疾病的方法，特別是一種治療患有可以,人GLP-1的水平升高受益的疾病的溫血哺乳動物(包括人)的方法。所述方法包括向溫血哺乳動物(包括人)施用有效數(shù)量的DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑。鑒于式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供了一種治療患有能夠,人GLP-1水平升高中受益的疾病的溫血哺乳動物(包括人)的方法，或者一種預(yù)防溫血哺乳動物(包括人)患上該疾病的方法，特別是一種治療患有能夠從GLP-1的水平升高中受益的疾病的溫血哺乳動物(包括人)的方法。所述方法包括向溫血哺乳動物(包括人)施用有效數(shù)量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用的鹽或溶劑化物。鑒于DGAT抑制活性，特別是DGHT1抑制活性，本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物作為藥物使用，特別是作為藥物用于預(yù)防或治療能夠從抑制DGAT,特別是抑制DGAT1中受益的疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用的鹽或溶劑化物在制造用于預(yù)防或治療能夠從抑制DGAT(特別是DGAT1)中受益的疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用。能夠從抑制DGAT1,特別是抑制DGAT1中受益的疾病或障礙包括，但不限于，代謝障礙，例如肥胖癥和與肥胖有關(guān)的障礙(包括外周血管病，心力衰竭，心肌缺血、腦缺血、心肌病)，糖尿病，特別是II型糖尿病，以及由其引起的并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病)，X綜合癥，胰島素抗性，葡萄糖耐量受損，空腹血糖受損的狀況，低血糖癥，高血糖癥，高尿酸血癥，高胰島素血癥，胰腺炎，高膽固醇血癥，高脂血癥，血脂異常，混合型血脂異常，高甘油三酯血癥和非酒精性脂肪肝病，脂肪肝，腸系膜脂肪增多，非酒精性脂肪肝炎，肝纖維化，代謝性酸中毒，酮體癥，代謝障礙綜合癥；皮膚病癥狀，例如痤齊、牛皮痺；心血管病，例如動月永粥樣石更化、動脈硬4t、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠狀動"永病、心月幾病、心月幾梗死、心絞痛、高血壓、J氐血壓、中風，局部缺血，缺血再灌注損傷，動脈瘤，再狹窄和血管狹窄；肺瘤性疾病，例如實體腫瘤、皮月夫癌、黑素瘤、、淋巴瘤和內(nèi)皮癌，比如，乳l泉癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胃腸道的其它癌癥(例如食管癌和胰腺癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌和卵巢癌；以及對于DGAT功能，特別是DGAT1功能的調(diào)節(jié)(特別是抑制)敏感或易起反應(yīng)的其它疾病和狀況?？梢詮囊种艱GAT,特別是抑制DGAT1中受益的具體疾病是選自肥胖癥、高膽固醇血、高脂血、血脂異常、混合型血脂異常、高甘油三酯血、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎和糖尿病，特別是II型糖尿病。鑒于式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供了一種治療患有能夠從抑制DGAT中受益的疾病的溫血哺乳動物(包括人)的方法，或預(yù)防溫血哺乳動物(包括人)患上該病的方法。特別是治療患有能夠從抑制DGAT中受益的疾病的溫血哺乳動物(包4舌人)的方法。所述方法包4舌向溫血哺乳動物(包括人)施用有效量的式(I)化合物，其N-氧化物形式，可藥用的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療可以從GLP-1水平升高或者從抑制DGAT(特別是DGAT1)中受益的疾病，特別是用于治療可以從GLP-1水平升高或抑制DGAT(特別是DGAT1)中受益的疾病的組合物。該組合物含有治療有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用的鹽或溶劑化物，及可藥用的載體。本發(fā)明化合物可以配制成用于給藥的各種藥物形式。作為合適的組合物可以提到的是通常用于全身給藥藥物的所有各種組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的有效數(shù)量的特定化合物(任選地以鹽形式)與可藥用的載體結(jié)合成緊密的混合物，該載體可根據(jù)打算施用的制劑的形式采用各式各樣的形式。這些藥物組合物最好是適合(尤其是)口服、經(jīng)直腸、透皮或腸道外注射給藥的單元劑型。例如，在制備口M^劑型的組合物時，在口^液體劑型例如混懸劑、漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情形，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如，水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情形，使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為容易服用，片劑和膠嚢劑代表最方便的口服劑量單元形式，此時顯然使用固體藥物載體。對于腸道外組合物，載體通常包括無菌水(至少是大部分)，但是可以包含其它成分，例如提高溶解度的成分。例如，可以配制注射溶液劑，其中載體包括鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以配制可注射的混懸劑，此時可以4吏用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括打算在使用前不久轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合透皮給藥的組合物中，載體任選地含有一種滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地加入對皮膚不產(chǎn)生明顯有害作用的4壬4可性質(zhì)的少量的合適添加劑。所述添加劑可以方〗更對皮膚施藥和/或可以幫助配制所要的組合物。這些組合物可以以各種方式施用，例如，以透皮貼劑、點施劑或軟膏劑的形式。式給藥的領(lǐng)域使用的方法和制劑給藥。例如，本發(fā)明化合物一般可以以溶液、懸浮液或干粉的形式向肺部施用。任何研制用來經(jīng)由口腔或鼻吸入或吹入的釋放溶液、懸浮液或干粉的系統(tǒng)，都適合本發(fā)明化合物的施用。本發(fā)明化合物也可以以滴劑(特別是滴眼劑)的形式局部施用。所述的滴眼劑可以是溶液或懸浮液的形式。作為滴眼劑研發(fā)的用于遞送溶液或懸浮液的任何系統(tǒng)都適合本發(fā)明化合物的施用。將上述藥物組合物配制成單元劑型特別方便，因為易于給藥和劑量均一。這里所說的單元劑型是指適合作為單元劑量的物理上分離的單元，各單元含有經(jīng)計算能產(chǎn)生預(yù)期療效的預(yù)定數(shù)量的活性成分和與其結(jié)合的所需要的藥物載體。這些單元劑型的實例是片劑(包括劃痕或包衣片劑)、膠嚢劑、丸劑、粉末包裝、糯米紙嚢劑、栓劑、注射用的溶液劑或混懸劑等，及其分離的多重劑型。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，準確的劑量和服藥頻率取決于使用的具體式(I)化合物，治療的具體病癥，所治療病癥的嚴重情況，具體患者的年齡、體重、性別、異常程度和一般健康狀況，以及患者可能服用的其它藥物。另外，所述的有效日劑量顯然可以根據(jù)所治療的對象的反應(yīng)和/或根據(jù)開具本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的判斷而減小或增大。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99%重量，更優(yōu)選0.1-70%,最好是0.1-50%的式(1)化合物，和1-99.95%、優(yōu)選30-99.9%、更優(yōu)選50-99.9%的可藥用載體，所有百分數(shù)均以組合物的總重量為基礎(chǔ)。鑒于上述的DGAT抑制劑作用和/或DGAT抑制劑對GLP-1水平的作用，本發(fā)明還涉及a)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)的聯(lián)合。DPP-4是廣泛表達在很多組織，例如肝、肺、腎、腸刷狀緣膜、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞中的一種跨膜細胞表面氨肽酶。DPP-4裂解在氨基端第二位含脯氨酸或丙氨酸殘基的肽。很多胃腸激素是DPP-4的底物，其中包括GLP-1。因此，DPP-4抑制劑會抑制GLP-1的裂解，從而增加GLP-1制劑的活性相結(jié)合，以便升高GLP-1水平。與DPP4抑制劑一起施用DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物，其N-氧化物、可藥用鹽或溶劑化物，可以瞄準不同的機制以便實現(xiàn)GLP-1水平的升高。用這種方式，使用這樣一種聯(lián)合可以將為了升高GLP-1水平所需要的DGAT抑制劑和DPP4抑制劑的劑量，降低到低于DGAT抑制劑或DPP4抑制劑以單藥治療時的施用量。因此，這種聯(lián)合可以減小或者消除單療治療的副作用，同時不干擾升高GLP-1水平的活性。另夕卜，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用的鹽或溶劑化物，與DPP4抑制劑的聯(lián)合可以作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物，其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種DPP4抑制劑，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合制劑，用于治療能夠從GLP-1水平升高中受益的疾病。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以各自與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中?？梢耘c本發(fā)明的DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑聯(lián)合的該DPP4抑制劑可以是已知的DPP4抑制劑，例如西才各列汀、維才各列汀和沙格列汀。b)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與GLP-1類似物的4關(guān)合。該GLP-1類似物可以認為是DLP-1受體的激動劑。同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與GLP-1類似物的聯(lián)合可以作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種GLP-1類似物，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合制劑，用于治療能夠從GLP-1的水平升高受益的疾病。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同的藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以各自與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中?？梢耘c本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的GLP-1類似物可以是已知的GLP-1類似物，例如艾塞那肽、長效緩釋艾塞那肽或利拉糖肽。c)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與抗糖尿病藥物的聯(lián)合。同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物，其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物與抗糖尿病藥的聯(lián)合可以作為藥物使用，本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種抗糖尿病藥，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合制劑，用于治療能夠從GLP-1的水平升高或抑制DGAT中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中。可以與本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的抗糖尿病藥物可以是已知的抗糖尿病藥，例如二曱雙胍、格列本脲、羅4各列酮、吡格列酮、瑞格列奈、格列美脲、阿卡波糖、格列齊特、格列吡溱、那格列奈、甲苯磺丁脲、一種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1抑制劑或者11-(3-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。d)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，66特別是是PDE10A或PDE11A抑制劑的聯(lián)合。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是PDE10A或PDE11A抑制劑，已知是胰島素促分泌劑，并通過抑制cAMP的水解增強GLP-1的信號傳輸。同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是PDE10A或PDE11A抑制劑的聯(lián)合，能夠作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是PDE10A或PDE11A抑制劑，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合制劑，用于治療能夠從GLP-1或DGAT抑制中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病，或肥胖癥。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中。所述的可以與本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是PDE10A或PDE11A抑制劑，可以是已知的PDE抑制劑，例如翼粟堿、PQ-IO、潘生丁、異丁司特或他達拉非。e)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與食欲抑制劑的聯(lián)合。同樣，該DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物與食欲抑制劑的聯(lián)合能作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種食欲抑制劑，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合藥物用于治療能夠從GLP-1水平升高或抑制DGAT中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病，或肥胖癥。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中?？梢耘c本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的食欲抑制劑可以是已知的食欲抑制劑，例如西布曲明和芬特明。f)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的減肥藥(例如CB1拮抗劑或反向激動劑)的聯(lián)合。67同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物與具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的減肥藥的聯(lián)合，可以作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用方式的減肥藥，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合藥物，用于治療能夠從GLP-1水平升高或DGAT抑制中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病，或肥胖癥。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中?？梢耘c本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的減肥藥可以是已知的減月巴藥，例如利莫納班、奧利司#>、SLV-319或MK-0364。g)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、FXR(類法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體、消膽胺、貝特類、煙酸及阿斯匹林的聯(lián)合。同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物和降血脂藥的聯(lián)合可以作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種降脂藥物，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合藥物，用于治療能夠從GLP-1的水平升高或抑制DGAT中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病，或月巴胖癥。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中。可以與本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的降血脂藥物可以是已知的降血脂藥，例如，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿4乇伐他汀、羅蘇伐z(也汀和西立伐4也汀鈉。h)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和過氧化物酶體增殖物激活劑受體激動劑(例如非諾貝特)的聯(lián)合。同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物和過氧化物酶體增殖物激活劑受體的激動劑(例如非諾貝特)的聯(lián)合可以作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種過氧化物酶體增殖物激活劑受體的激動劑(例如非諾貝特)，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合制劑，用于治療能夠從GLP-1的水平升高或抑制DGAT中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病，或肥胖癥。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中。i)DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，與抗高血壓藥的聯(lián)合。同樣，DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物與抗高血壓藥的聯(lián)合可以作為藥物使用。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其中含有(a)—種DGAT抑制劑，特別是DGAT1抑制劑，尤其是式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用鹽或溶劑化物，和(b)—種抗高血壓藥，作為同時、分別或順序使用的聯(lián)合制劑，用于治療能夠從GLP-1水平升高或抑制DGAT中受益的疾病，例如糖尿病，特別是II型糖尿病，或月巴胖癥。這樣一種聯(lián)合或產(chǎn)品中的不同藥物可以與可藥用的載體一起結(jié)合成單一的制劑，或者它們可以分別與可藥用的載體結(jié)合，存在于不同的制劑中?？梢耘c本發(fā)明的DGAT抑制劑聯(lián)合的抗高血壓藥可以是已知的抗高血壓藥，例如，髓袢利尿劑(比如依他尼酸、呋塞米和托塞米)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(比如，貝那普利、卡托普利、依那普利、福新普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利)；鈉鉀ATP酶膜泵的抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲4立和法西多曲；血管緊張素n拮抗劑，例如i欠:t也沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、^,米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、阿利結(jié)侖、R066-1132和RO-66-1168;(3-腎上&泉素能受體阻斷劑，例如，醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；變力劑，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾石危罩、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮含酶抑制劑。以下實施例旨在示例說明本發(fā)明。在下文中，術(shù)語"m.p"指熔點，"THF"指四氳呋喃，"EtOAc，，指乙酸乙酯，"MeOH，，指甲醇，"DIPE，，指二異丙基醚，"DMF，，指N,N-二曱基曱酰胺，"Et3N"指三乙胺，"DPPENT"指1,1，-(1,5-戊二基)雙[l,r-二苯基膦],"連接-NOO的樹脂"是指用異氰酸基功能化的聚苯乙烯基樹脂，例如l-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)苯聚合物與乙烯基苯，"PS-碳化二亞胺，，指與聚苯乙烯樹脂結(jié)合的N-環(huán)己基碳化二亞胺，"PS-NMM，，是指3-(嗎啉基)丙基聚苯乙烯磺酰胺(一種結(jié)合等當量N-曱基嗎啉的樹脂)，"PS-TsOH，，指聚苯乙烯-對甲苯磺酸，"PS-T腦mine"指三(2-氨乙基)氨基甲基聚苯乙烯HL(200-400目),"DECP"指氰基膦酸二乙酯，"Et20"指乙醚，"p.a."指分析用，"eq，，指當量，"DIPEA"指二異丙基乙胺，"TFA，，指三氟乙酸，"TBTU"指四氟硼酸O-苯并三唑基四曱基異脲鎩，"MP-carbonate，，指大孔的三乙銨甲基聚苯乙烯碳酸酯(一種大孔的聚苯乙烯陰離子交換樹脂，它是結(jié)合了等當量碳酸四烷基銨的一種樹脂)。ArgScoopTM樹脂(Biotage)分配器是一種設(shè)計用于聚合物凈化劑和反應(yīng)試劑的適當分配的容積可變的樹脂收集器。MiniBlockTM(MettlerToledo)是i殳計用于平4亍合成的一種靈活的容易使用的工具。A.中間體的制備實施例Ala.中間體1的制備實驗部分將[4-(4-哌啶基)苯基]氨基曱酸1,1-二甲基乙酯(0.025mol)在CH2C12(100ml)中的混合物于水浴上冷卻并4覺拌，逐滴加入l,3-二氯-2-異氰酸基苯(0.027mol)在CH2C12(25ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，在室溫下攪拌l小時。濾出形成的沉淀，用DIPE洗并且干燥。產(chǎn)量6.2g中間體l。蒸發(fā)相應(yīng)的濾液溶劑。殘余物用DIPE濕磨，過濾并干燥。產(chǎn)量4.2g中間體l。b.中間體2的制備將中間體l(按照Al.a制備)(0.022mol)和三氟乙酸(25ml)在CH2Cl2(250ml)中的混合物于室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。殘余物用DIPE濕磨，過濾并干燥。將此級分(11.2g)通過加入氨水轉(zhuǎn)化成游離堿。用CH2C12萃取該混合物。將分離的有才幾層干燥，過濾，蒸除溶劑。產(chǎn)量7.6g中間體2。c.中間體3的制備將2-[[l,l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯甲酸(0.001mol)溶在DMF(5ml)中得到儲備溶液(I)。將一部分儲備溶液(I)(1.2ml,含0.00024mol2-[[l,l-二曱基乙氧基)羰基]氨基]苯甲酸)倒入MiniBlock中。用ArgoSco叩加入PS-碳化二亞胺(1.9mmol/g,0.0004mol)。加入1-羥基-lH-苯并三唑(0.00030mol)在DMF(1ml)中的溶液，將混合物搖動30分鐘。加入中間體2(按照Al.b制備)(0.0002mol)在DMF(3.5ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物搖動過夜。用ArgoScoop加入MP-Carbonate(2.8mmol/g,0.00090mol)和連接N=C=0的樹脂(1.8mmol/g)(0.0002mol)。將反應(yīng)混合物搖動過夜，然后過濾。加入CH2C12(4mL),將混合物搖動2小時。將混合物過濾，蒸發(fā)濾液的溶劑(Genevac⑧溶劑蒸發(fā)器)。殘余物(土0.120g)用HPLC純化。收集產(chǎn)物級分并進行后處理。產(chǎn)量0.008g中間體3。實施例A2a.中間體4的制備、《H\_//Cl將1_(4-硝基苯基)哌口秦(0.02413mol)在CH2C12p.a.(100ml)中的混合物于水浴上攪拌。然后逐滴加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯(0.02660mol)在CH2C12p.a(20ml)中的溶液，同時將反應(yīng)混合物在水浴上攪拌。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫并在室溫下攪拌2小時。濾出反應(yīng)混合物，用DIPE(適量)洗。將沉淀真空干燥。產(chǎn)量8.923g中間體4(94%,黃色粉末)。b.中間體5的制備,C1O/~/=\—NH2將中間體4(按照A2.a制備)(0.047mol)在MeOH(200ml)、THF(200ml)和NH3/MeOH(100ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在室溫(大氣壓力)下用Pt/C5。/。(4g)作為催化劑，于噻吩溶液(3ml，4。/oDIPE溶液)存在下氫化。在吸收H2(3當量)之后，濾除催化劑(產(chǎn)物也是沉淀，因此通過用CH2C12洗過濾殘留物將其溶解)。蒸除合并的濾液的溶劑。產(chǎn)量14.616g中間體5。實施例A3a.中間體6的制備O72將2-曱基-4-噻唑羧酸乙酯(0.1mol)、1-碘代-4-(l-曱基乙基)苯(0.3mol)、KOAc(0.3mol)、Pd(OAc)2(0.005mol)和DPPENT(0.001mol)在l-曱基-2』比咯烷酮(150ml)中的混合物于14(TC攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取4次。將有機層合并，用水洗2次，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量中間體6(粗品，用于下一反應(yīng)步驟，不作進一步純化)。b.中間體7的制備將中間體6(按照A3.a制備)(約0.1mol,粗品)在H20(500ml)和MeOH(500ml)中的混合物于室溫下攪拌。分批加入KOH(0.3mol),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一個周末，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶在水中，將該混合物用CH2C12洗3次，分離各層。將水相酸化至pH=3。該酸性混合物用CH2Cl2萃取4次。將分離的有機層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(21g)用HPLC純化(梯度洗脫，使用(0.5%的NH4OAc水溶液/CH3CN90/10)/MeOH/CH3CN)。收集產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶在水中，酸化至pI^2-3。該混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物(10g)在DIPE中攪拌，過濾和干燥。產(chǎn)量中間體7(粗品，原樣用于下一反應(yīng)步驟)。實施例A4a.中間體8的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將4-[4-(苯甲基)-l-哌。秦基]苯胺(0.185mol)在CH2C12p.a(1500ml)和EtsN(50ml)中的混合物在冰浴上攪拌5分鐘。逐滴加入4，-(三)。將混合物攪拌3小時，有機層用水洗，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀物將其干燥。產(chǎn)量99.8g中間體8(100%)。b.中間體9和10的制備將中間體8(按照A4.a制備)(0.19mol)在MeOH(600ml)和THF(600ml)中的混合物以Pd/C10%(3g)作為催化劑氫化過夜。在吸收H2(1當量)之后，濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀并且干燥。產(chǎn)量76g(94%)。將一部分該化合物按照本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到中間體10(HC1鹽)。(此級分的一部分(lg)自2-丙醇中重結(jié)晶，濾出沉淀和干燥，產(chǎn)量0.36g中間體10)。余下的粗產(chǎn)物溶在水中，用Na2C03將該混合物堿化，然后用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀并干燥之。產(chǎn)量中間體9。實施例A5a.中間體11的制備將[4,畫(三氟甲基)-[l,r-聯(lián)苯基]-2-羧酸(0.09mol)在CH2C12(500ml)和DMF(5ml)中的混合物攪拌，逐滴加入乙二酰二氯(0.09mol)。將該混合物攪拌1小時(混合物A)。將4[1-(苯曱基)-4-哌啶基]苯胺鹽酸鹽(0.046mol)在CH2C12(500ml)和Et3N(20ml)中于水浴上中間體9中間體lO(HCl鹽(l:l))攪拌，并將此混合物加到混合物A中。將反應(yīng)混合物攪拌和回流過夜，然后冷卻，用水洗。分離有機層，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上用柱色語法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集所要的產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀，干燥。產(chǎn)量5.6g中間體11。b.中間體12的制備將中間體li(按照A5.a制備(0.025mol)在CH3OH(250ml)中的混合物用Pd/C10%(2g)作為催化劑在5CTC氫化過夜。在吸收H2(1當量)之后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀，干燥。產(chǎn)量7.7g中間體12(73%)。實施例A6a.中間體13的制備在攪拌下向4-[1,2,3,6-四氬-1-(苯曱基)-4-吡啶基]苯胺(按照WO2002/081460中的說明制備，其內(nèi)容以參考引用的方式并入本文)(0.095mol)在CH2C12p.a.(300ml)和Et3N(50ml)中的混合物逐滴加入[4，-(三氟甲基)-1,1，-聯(lián)苯基]-2-羰基氯(0.12mol)。將混合物攪拌過夜，倒入水中后攪拌30分鐘。分離有機層，洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀并干燥之。產(chǎn)量43g(88%)。一部分(2g)該級分自乙醇中重結(jié)晶。濾出沉淀將其干燥。產(chǎn)量1.32g中間體13。75b.中間體14的制備在攪拌下向中間體13(按照A6.a制備)(0.039mol)在1,2-二氯乙烷(500ml)中的混合物逐滴加入氯曱酸1-氯乙酯(0.078mol)。將混合物攪拌30分鐘，然后攪拌和回流過夜。蒸發(fā)溶劑，加入CH3OH(500ml)。將混合物攪拌和回流過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中濕磨。濾出沉淀干燥。產(chǎn)量20.8g中間體14(HC1鹽)。實施例A7a.中間體15的制備將2-碘苯甲酸甲酯C0.20mo1)、2-乙基-4-甲基噻唑(0.20mol)、Pd(OAc)2(1.120g)、1.3陽丙二基雙[二基基膦](4.120g)和Cs2C03(65g)在l-曱基-2-他咯烷酮(200ml)中的混合物于140。C攪拌36小時。加入更多的CS2C03(32.5g)和2-碘苯曱酸甲酯(O.lmol)及催化劑，將反應(yīng)混合物在140。C攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有機層合并后用水洗，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量中間體15(粗品，原樣用于下一反應(yīng)步驟)。b.中間體16的制備將中間體15(按照A7.a制備)(0.00765mol)在THF(20ml)、CH3OH(20ml)和NaOH(IN,20ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水中。將該混合物用CH2C1洗3次，分層各層。水相用lNHCl(20ml)酸化。酸化的混合物用CH2Cb萃取。將分離的有機層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，過濾后干燥。產(chǎn)量0.450g中間體16。實施例A8a.中間體17的制備將2-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(0.054mol)、5-溴-l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(0.18mol)、Pd(OAc)2(1.041g)、1,3-丙二基雙[二苯基膦](3.831g)和KOAc(18.6g)在l-曱基-2-外匕咯烷酮(30ml)中的混合物于140。C才覺拌16小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有才/L層用水洗，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量中間體17(粗品，原樣用于下一反應(yīng)步驟)。b.中間體18的制備將中間體17(按照A8.a制備)(0.054mol)在CH3OH(100ml)和1NNaOH(100ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶在水中。用CH2Cl2洗該混合物2次。分離各層，水相用1NHC1(100ml)中和。該混合物用CH2Cl2萃取3次，分離的有才幾層干燥后過濾，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.5g中間體18。中間體2-曱基-5-(3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸相應(yīng)地制備(見Bl.b)實施例A9a.中間體19的制備將3陽吡咯烷-l-基苯胺(8g,0.0478mol)溶在CH2C12(50ml)中，先加入EtsN(25ml,0.178mol),然后加入4-[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]苯甲酸(11.27g,0.038mol)和更多的CH2C12(100ml),最后加入DECP(11.37ml,0.0761mol),將反應(yīng)混合物攪拌18小時。隨后，將該混合物在NaHC03溶液中攪拌。分離各層，將有機層干燥(MgS〇4),過濾，將溶劑蒸發(fā)，并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH98/2)。收集最純的級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙醚中攪拌，過濾，用乙醚洗。將產(chǎn)物干燥(50。C,48小時，真空中)。產(chǎn)量9.437g中間體19(55%)。b.中間體20的制備將Pd/C(10%,1g)在N2氣流下懸浮于MeOH(150ml)中。加入中間體19(5.62g,0.0126mol),將反應(yīng)混合物在50°C于H2氣氛下攪拌，直至吸收了1當量H2。在硅藻土(Dicalite)上濾出催化劑。蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。殘余物在乙醚中攪拌，過濾。將產(chǎn)物真空干燥(50°C,18小時)。產(chǎn)量4.23g中間體20(96%)。實施例A10a.中間體21的制備CI向4_氨基_3,5_二氯苯乙酸(2.86g,0.013mol)中加入012(312(75ml),4覺拌該混合物。加入Et3N(5.5ml,0.0391mol)和吡咯烷(1.3ml,0.0158mol)，最后加DECP(2.5ml,0.015mol)。將反應(yīng)混合物在N2氣流下放置幾分鐘，然后關(guān)閉該容器。18小時后加入NaHC03溶液，分離各層。將分離出的有機層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑，并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物(4.317g)用柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH97/3)。收集所要的級分，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量3.104g中間體21(88%)。b.中間體22的制備CI向中間體21(2.88g,0.0105mol)在THF(60ml,無水)中的溶液加入硼烷的THF溶液(30ml,0.03mol,1M溶液)，將反應(yīng)混合物回流18小時。隨后將該混合物冷卻至室溫，在攪拌下加到在水浴上冷卻的水(300ml)和濃鹽酸(300ml)的溶液中。將該混合物回流30分鐘后，放在水浴上冷卻，慢慢加入K2C03粉末使該混合物堿化。在pH8時向混合物中加入CH2Cl2和H20(用于萃取)。分離各層，將有機層干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)溶劑，并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物在乙醚中攪拌，用1NHC1萃取此混合物2次。將HC1層合并，用NaHC03中和至pH8，用CH2Cl2和H20萃取。分離各層，有機層用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)溶發(fā)并用甲苯共蒸發(fā)。將殘佘物干燥(50。C,18小時，真空下)。將產(chǎn)物在乙醚中與HCl/乙醚(15ml,1M)—起攪拌。濾出產(chǎn)物，用乙醚洗，得到3.05g中間體22(98%;HC1)。c.中間體23的制備79CI將中間體22(3g,0.0101mol)于室溫下溶在HCl/乙醚溶液(10ml,O.Olmol;1M溶液)和CH3CN(150ml,無水)中。將該混合物攪拌30分鐘，分批加入20%碳酰氯/甲苯(7.6ml,0.0152mol),將混合物攪拌20小時，過濾，蒸發(fā)該混濁的濾液并用曱苯(無水)共蒸發(fā)，得到2.89g粗品中間體23(定量產(chǎn)率，HC1鹽)。實施例Alla.中間體24和25的制備中間體24(游離堿)中間體25(.HC1)在攪拌下向吡咯烷(15.84g,0.223mol)在CH3CN(250ml)中的溶液分批加入2，6-二氯-4-氯甲基苯胺(11g,0.0445mol)。將反應(yīng)混合物置于水浴中(放熱反應(yīng))。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶在CH2C12(150ml)和50%飽和的NaHC03溶液(100ml)中。攪拌該混合物15分鐘。分離有機層，干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。將油質(zhì)殘余物(11.46g)在DIPE(30ml)中攪拌15分鐘，然后將DIPE再蒸發(fā)。殘余物與2.65g另一批合并，將整個粗品產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH95/5)。將純級分合并，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。殘余物在DIPE(25ml)中攪拌。從固體中倒出DIPE,得到DIPE層(*)和固體。將殘留在固體上的DIPE蒸發(fā)，并將固體在5(TC真空干燥，得到2.75g中間體24(28.18%)。將流出柱子的不純級分合并，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。將殘余物(7.45g)溶在DIPE(20ml)中，加入6N的HCl/2-丙醇(5ml)并激烈攪拌。形成了淺黃色油狀物，它在連續(xù)攪拌后變成固體。濾出該固體，用DIPE洗，得到濾液(*)和固體。將固體在50。C真空干燥。產(chǎn)量5.19g中間體25(41.37%,鹽酸鹽)。將濾液(*)和DIPE層(*)合并，蒸發(fā)溶劑。殘余物(2.59g)溶于CH2Cl2和NaHC03水溶液中。分離各層，將有機層干燥(MgS04),過濾，將溶劑蒸發(fā)一部分。濃縮的溶液在石圭力交上再純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH95/5)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。將殘余物干燥(50。C,18小時，真空)。產(chǎn)量1.85g中間體24(17%)。b.中間體26的制備在攪拌下向中間體24(4.6g0.0188mol)在CH3CN(75ml，p.a.在分子篩上干燥)和CH2C12(10ml,p.a.)中的溶液加入HC1/Et20(10.32ml,0.0206mol,1M)，將混合物攪拌1小時，形成了沉淀。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，加入20%碳酰氯/曱苯(14.073ml),攪拌3小時。加入另一份20%碳酰氯/曱苯(7ml),將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌18小時。將產(chǎn)物過濾，用CH3CN洗3次，在50。C真空干燥1小時，得到5.45g中間體26(94%,鹽酸鹽)。此中間體立即用于下一反應(yīng)步驟(吸濕性中間體)。c一l.中間體27的制備在攪拌下向中間體26(4.9g,0.0159mol)和CH2C12(100ml)的混合物中加入l-(4-乙氧羰基苯基)哌。秦(3.732g,0.0159mol)。加入Et3N(4.478ml)，將該溶液在室溫下攪拌18小時。然后用NaHC03飽和水溶液洗該混合物，干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在Et20中攪拌，濾出固體，用乙醚洗3次，在50。C真空干燥。產(chǎn)量6.55g中間體27(81%)。c-2.中間體37的制備81<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在攪拌下向1-(4-硝基苯基)哌嗪(5g，24mmol)在Et3N(10ml,7.2mmol)和CH2C12(125ml,p.a.)中的溶液分批加入中間體26(約24mmol,粗品)(溫度接近約30°C)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后用水洗。將分離的有機層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上過濾(洗脫劑CH2Cl2/MeOH96/4)。將最純的級分合并，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。殘余物在DIPE中攪拌，過濾和干燥(50°C,真空)。產(chǎn)量2.9g中間體37。d-1.中間體28的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>向1,4-二氧雜環(huán)己烷(75ml)中加入中間體27(5.88g,0.0116mol),攪拌該混合物。加入NaOH溶液(35ml，0.035mol,1M),將混合物在室溫下攪拌72小時。隨后加入MeOH(25ml),再攪拌72小時。然后加入HCl(35ml，IN),將混合物攪拌18小時。濾出固體，用水洗。將固體干燥(50°C,24小時，真空)。產(chǎn)量4.88g中間體28(88%)。d-2.中間體38的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>將中間體37(2.19g,0.00458mol)在乙酸(125ml)中的溶液在瘞吩溶液(0.3ml,4y。DIPE溶液)存在下用Pt/C5%(0.5g)作為催化劑氫化。在吸收3當量H2后，濾出催化劑。蒸發(fā)溶劑(4(TC水浴)，殘余物在CH2C12中攪拌，用半飽和的NaHC03水溶液洗該溶液。將有機層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH93/7)。將所要的級分合并，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā),得到中間體38。實施例A12a.中間體29的制備在室溫和攪拌下，向1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪(15.12g,0.0545mol)和3畫(1-吡咯烷基)苯甲酸(11.47g,0.06mol)在Et3N(23ml,0.164mol)和CH2C12(200ml)中的溶液加入DECP(12.5ml,0.0836mol)。20小時后，加入NaHC03飽和溶液，分離各層。將CH2C12層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物在乙醚中攪拌，過濾，用乙醚洗后干燥(50°C，20小時，真空)。產(chǎn)量24.682g中間體29(90%)。b.中間體30的制備在室溫和攪拌下，向中間體29(15g,0.03mol)在CH2C12(50ml)中的溶液加入TFA(25ml)。18小時后將溶劑蒸發(fā)。殘余物在水和CH2C12中攪拌，用Na2C03粉末和NaHC03中和至混合物呈堿性。將反應(yīng)混合物攪拌48小時，然后分離各層。將有機層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。將殘余物在DIPE中攪拌，過濾，干燥(5(TC,18小時，真空)。隨后，將產(chǎn)物在CH3CN中回流，冷卻至室溫，濾出固體并干燥之(50。C,18小時，真空)。產(chǎn)量8.580g中間體30(75Yo)。實施例A13a.中間體31的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>向4-氨基-3,5-二氯苯乙酸(0.754g,0.00343mol)中加入CH2C12(25ml)，將混合物攪拌。加入Et3N(1.45ml,0.0103mol)和l-曱基哌口秦(0.46ml,0駕15mo1)。加入DECP(0.65ml,0細91mo1),用N2吹洗該混合物后關(guān)掉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。隨后，將混合物在NaHC03飽和水溶液中攪拌，分離各層。將有機層干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物在CH2C12和K2C03飽和水溶液中攪拌，分離各層(加入額外量的H20以便更好地分離)。將CH2Cl2層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑并用二曱苯共蒸發(fā)。殘余物溶在DIPE中，加入HCl/2-丙醇(3ml,6N)。將混合物攪拌15小時，然后濾出固體，用DIPE洗，在5(TC真空干燥1小時。產(chǎn)量1.3g中間體31(99%，HC1鹽)。b.中間體32的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在0。C下將中間體31(1.3g,0.00384mol)溶于HCl/乙醚(4.2ml,0.0042mol,1M溶液)和CH3CN(20ml,無水)中。在攪拌下加入20%的碳酰氯/曱苯溶液(5.8ml,0.0116mol)。2小時后撤除冰浴，將混合物在室溫下攪拌50小時。加入額外量的20%碳酰氯/曱苯溶液(1.92ml),將混合物攪拌36小時。然后加入第三份20%碳酰氯/曱苯溶液(lml),將混合物攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并用無水曱苯共蒸發(fā)。殘余物(lg粗品中間體32,定量產(chǎn)率，鹽酸鹽)原樣直接用于下一反應(yīng)步驟。實施例A14a.中間體33和33'的制備中間體33中間體33'在攪拌下于水浴中向1-曱磺?；哙?2.971g,0.0181mol)和二異丙基胺(8.2ml,0.058mol)在CH3CN(100ml)中的溶液分批加入2,6-二氯-4-氯曱基苯胺(3.68g,0.0149mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。產(chǎn)物用反相高效液相色譜法(ShandonHyperprepC18BDS(堿鈍化石圭月交)8jum,250g，1.D.5cm)純化。-使用有3個流動相的梯度。相A:90%(0.5%NH4OAc水溶液)+10%CH3CN;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。收集不同的產(chǎn)物級分進行后處理。蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)，得到2.24g中間體33，和0.732g所要的中間體33(18%)。b.中間體34的制備將中間體33(0.732g,0.00266mol)溶在HC1乙醚溶液(3.2ml，0.0032mol,1M)和CH3CN(20ml,無水)中，室溫下攪拌該混合物30分鐘。然后分批加入20%碳酰氯/甲苯溶液(2ml,0.004mol,2M)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后蒸發(fā)溶劑并用無水甲苯共蒸發(fā)。殘余物(鹽酸鹽形式的粗品中間體34)溶在CH2Cl2中，該溶液立即用于下一反應(yīng)步驟。實施例A15a.中間體35的制備在N2氣氛和攪拌下，向2,6-二氯苯酚在THF(50ml,p.a.在分子篩85,0.0099mol，60%)。將該混合物攪拌15分鐘，然后加入4-(4-硝基苯基)-l-哌嗪羰基氯(0.89g,0.0033mol)。室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后回流18小時。將混合物冷卻至室溫并倒入水水(200ml)中。攪拌該混合物15小時，然后濾出產(chǎn)物，用水洗，在50。C真空干燥。產(chǎn)量1.3g中間體35(99%)。b.中間體36的制備將中間體35(1.3g，0.00328mol)在乙酸(50ml)和蓬p分溶液(6.901mol,0細28mo1,4%DIPE溶液)中的溶液用Pt/c5%(0.3g)作為催化劑氬化。在吸收了當量H2之后，濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)并用甲苯共蒸發(fā)2次。殘余物溶在CH2C12中，用NaHC03々包和水溶液洗該溶液。分離各層，將有機層千燥(MgS〇4)，過濾，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。將殘余物在乙醚中攪拌，過濾，用乙醚洗3次。產(chǎn)物在5(TC真空干燥。產(chǎn)量0.94g中間體36。實施例A16a.中間體39的制備2,6-二氯-4-甲基苯乙酸曱酯(10.27g,0.044mol)溶在100mlCC14中，然后加入N-溴代丁二酰亞胺(0.053mol)和2,2，-(1，2-二氮亞烯基)雙[2-甲基丙腈](0.0022mol),將形成的混合物回流10小時。將溶液冷卻，流過一個石圭膠層。用CC14(約100ml)和己烷(約200ml)洗該結(jié):膠。合并的濾液減壓濃縮，得到的殘余物在冷卻后變成晶體(12.85g)。自己烷中重結(jié)晶后得到10.30g中間體39。b.中間體40的制備吡咯烷(6.86ml)混合并在90-100。C加熱5分鐘。力。50ml水，形成的混合物用CH2C12(3x50ml)萃取。將合并的有機層分離，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。得到的殘余物(8.178g,棕色油狀物)用HCl乙醚溶液(2M,25ml)處理，得到半晶態(tài)的沉淀。倒出多余的HCl乙醚溶液，加入一些乙醚(約30ml),在攪拌下逐滴加入一些丙酮直至形成晶狀產(chǎn)物。濾出形成的沉淀，用丙酮洗，空氣干燥。產(chǎn)量5.347g中間體40(鹽酸鹽)。c.中間體41的制備將中間體40(5.00g,14.76mmol)和LiOH-H20(1.24g,29.53mmol)溶在水(20ml)和甲醇(40ml)的混合物中，回流20分鐘。然后加入3ml濃鹽酸，將混合物減壓濃縮。加入5ml濃鹽酸，形成的懸浮液用丙酮(約20ml)稀釋。將該懸浮液回流5分鐘，冷卻至室溫。濾出形成的淺黃色晶狀產(chǎn)物，用丙酮洗，空氣中干燥。產(chǎn)量3.791g中間體41(鹽酸鹽)(79%)。實施例A17a.中間體42的制備將4-(4-氨基苯基)-l-哌嗪羧酸l，l-二曱基乙基酯(l.OOg,3.61mmo1),1,3-苯二甲酸1-曱酯(4.33mmo1),四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異尿鐓(TBTU)(5.03mmo1)和Et3N(1.50ml,10.7mmol)在CH3CN(10ml)中混合，并在室溫下攪拌5分鐘。從反應(yīng)混合物中過濾出晶體產(chǎn)物，用水洗，在空氣中千燥。產(chǎn)量1.262g中間體42(80%)。b.中間體43的制備向中間體42(1.262g,2.87mmo1)和15ml二氧雜環(huán)己烷的混合物中加入4N的HCl/l,4-二氧雜環(huán)己烷溶液(5ml，20mmo1)。形成的漿體在45-50。C攪拌30分。將該混合物冷卻至室溫，濾出晶態(tài)產(chǎn)物，用丙酮、己烷洗，真空干燥。產(chǎn)量1.118g中間體43(95%,二鹽酸鹽)。B.最終化合物的制備實施例Bla.化合物1的制備將1-(l,l-二曱基乙基)-1,3-氮雜環(huán)丁烷二羧酸酯(O.OOlmol)溶在DMF(5ml)中得到儲備溶液(I)。一部分儲備溶液(I)(1.2ml,含0.00024mol1-(l,l-二曱基乙基)-1,3-氮雜環(huán)己烷二羧酸酯)倒入MiniBlock中。用ArgoScoop加入PS-碳化二亞胺(1.9mmol/g)(0.0004mol)。加入I畫羥基-IH陽苯并三唑(0.00030mol)在DMF(1ml)中的溶液，將混合物搖動30分鐘。加入中間體2(按照Al.b制備)(0.0002mol)在DMF(3.5ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物搖動過4復。用ArgoScoop加入MP-carbonate(2.8mmol/g,0,00090mol)和連接NCO的樹脂(1.8mmol/g)(0.0002mol)。將反應(yīng)混合物搖動過夜，然后過濾。加入CH2C12(4ml)，將混合物搖動2小時。將該混合物過濾，蒸發(fā)濾液的溶劑(Genevac溶劑蒸發(fā)器)。殘余物(士0.120g)用HPLC純化。收集產(chǎn)物級分并進行后處理。產(chǎn)量0.014g化合物l。b.化合物2的制備間體5(按照A2.b制備)(O.OOOlmol)在DMF(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物搖動過夜。加入MP-Carbonate(6.2mmol/g)(0.00045mol)的樹脂。室溫下?lián)u動該混合物過夜。將混合物過濾，加入CH2Cl2(2ml),搖動混合物l小時，然后再過濾。蒸發(fā)濾液的溶劑(061^￥&0@溶劑蒸發(fā)器)。不純的殘余物用HPLC法純化。收集產(chǎn)物級分并進行后處理。產(chǎn)量0.0128g化合物2。化合物65按照上述步驟制備，只是反應(yīng)物中間體7應(yīng)當用2-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸(按照A8.b制備)代替?；衔?8按照上述步驟制備，只是反應(yīng)物中間體7應(yīng)當用中間物16(按照A7.b制備)代替。c.化合物3的制備將中間體7(按照A3.b制備)(0.00012mol)溶在DMF(1.2ml)中，加入PS-碳化二亞胺(2.1mmol/g)(0.0002mol)和l-羥基-lH-苯并三唑(0.00015mol)。將反應(yīng)混合物搖動30分。加入中間體2(按照Al.b制備)(O.OOOlmol)在DMF(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物搖動過夜。加入MP-Carbonate(6.2mmol/g)(0.00045mol)和連接-N二C二O的樹脂(O.OOOlmol)。室溫下?lián)u動混合物過夜。將混合物過濾，加入CH2C12(2ml)。將混合物搖動1小時，然后再過濾。蒸發(fā)濾液的溶劑(Genevac溶劑蒸發(fā)器)。不純的殘余物用HPLC法純化。收集產(chǎn)物級分并作后處理。產(chǎn)量0.015g化合物3?；衔?4按照上述步驟制備，但是反應(yīng)物中間體7應(yīng)當用2-甲基-5-(3-三氟曱基苯基)噻唑-4-羧酸(按照A8.6制備)代替?；衔?5按照上述步驟制備，但是反應(yīng)物中間體7應(yīng)當用中間體18(按照A8.b制備)代替。d.化合物4的制備向2-(2-呋喃基)苯甲酸在DMF(1.2ml)中的溶液加入PS-碳化二亞胺和l-羥基-lH-苯并三唑在DMF(lml)中的溶液，然后在室溫下?lián)u動1小時。接著向反應(yīng)混合物中加入中間體5(按照A2.b制備)在DMF(lml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動過夜，加入MP-Carbonate(適量)和連接N-C:O的樹脂聚合物(適量)并再次搖動過夜。將反應(yīng)混合物過濾形成濾液F1。殘余物在CH2C12(3ml)中搖動2小時。將混合物過濾，形成濾液F2。F1和F2合并，蒸發(fā)溶劑。殘留物用反相高效液相色語法(ShandonHyperprepC18BDS(堿鈍化硅膠)8|um,250g,1.D.5cm)純化。4吏用具有所述流動相的梯度(相A:(0.5%NH4OAc水溶液)/CH3CN90/10);相B:CH3OH(任選的)；相C:CH3CN。收集所要的產(chǎn)物級分并作后處理。產(chǎn)量0.002g化合物4。實施例B2a.化合物5的制備將異氰酸曱酯基環(huán)己烷(0.0001lmol)溶在DMF(3ml)中，加入中間體9(按照A4.b制備)(O.OOOlmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動2小時。加入PS-T服mine(3.2mmol/g)(O.OOOlmol)和連接樹月旨的-N二OO(1.8mmol/g)(O.OOOlmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動過夜，過濾后加入CH2C12(2ml)。將該混合物搖動1小時，過濾，蒸發(fā)濾液的溶劑。產(chǎn)量0.051g化合物5。b.化合物6的制備將中間體9(按照A4.b制備)(0.00023mol)和PS-NMM(2.03mmol/g)(0扁23mo1)在DMF(3ml)中的混合物攪拌15分鐘。加入2,6-二氯苯曱酰氯(0.00035mol)在DMF(lml)中的溶液，將混合物攪拌2小時。加入更多的PS-NMM(2.03mmol/g，Argonaut)(0.05g),將混合物攪拌10分鐘。加入額外的2,6-二氯苯甲酰氯，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。力口入PS-Trisamine(4.35mmol/g,Novabiochem)(0.0002mol),將混合物攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾，濾液與PS-TsOH(O.lg)—起攪拌過夜。將混合物過濾，濾液用HPLC法在PurospherStarRP-18(20g,5|um;洗脫劑((0.5%NH4OAc水溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN,O分鐘75/25/0;10.00分0/50/50;16.00分0/0/100;18.10-20分75/25/0)上純化。收集所要的級分，蒸發(fā)有機溶劑。濃縮的水溶液用CH2Cl2萃取，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.127g化合物6。c.化合物7的制備將l-異氰酸基-2-甲基苯(0.0001lmol)溶于DMF(3ml),加入中間體12(按照A5.b制備)(O.OOOlmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動2小時，加入PS-Trisamine(O.OOOlmol,3.2mmol/g)和連接樹脂的-N-C二OU.8mmol/g)(O.OOOlmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下4吝動過夜，過濾，加入2mlCH2Cl2。將混合物搖動l小時，過濾，蒸發(fā)濾液中的溶劑。不太純的殘余物用HPLC純化。收集產(chǎn)物級分并作后處理。產(chǎn)量0.0048g化合物7。實施例B3a.化合物8的制備將中間體9(按照A4.b制備)(0.00023mol)和Et3N(O.lmol)在CH2C12(5ml)中的混合物攪拌至完全溶解。加入1,3-二氯-2-異硫代氰酸基苯(0.0003mol),將混合物搖動過夜。用NH4C1飽和水溶液(2ml)洗該混合物，經(jīng)Extrelut過濾，蒸發(fā)萃取液的溶劑。殘余物用HPLC在HyperprepRP-C18BDC(100g,IOOA，8pm;洗脫劑[(0.5%NH4〇Ac水溶液)/CH3CN90/10]/CH3OH/CH3CN,0分鐘75/25/10;10分鐘0/50/50;16分0/0/100;18.10-20.00分75/25/0)上純化。收集純級分并作后處理。產(chǎn)量0.059g化合物8。熔點224.5°C。b.化合物9的制備將中間體9(按照A4.b制備)(0.00023mol)和Et3N(0.1ml)在無水CH2Cl2(5ml)中的混合物攪拌至完全溶解。加入1,3-二氯-2-異氰酸基苯(0.0003mo1),將反應(yīng)混合物搖動過夜，然后過濾，沉淀用CH2C12洗后干燥。產(chǎn)量0.104g化合物9。熔點2W.(TC。實施例B492化合物10的制備三氟乙酸鹽將中間體3(按照Al.c制備)(約0.0002mol,粗品中間體)和三氟乙酸(0.2ml)在CH2Cl2(2ml)中的混合物在室溫下?lián)u動4小時。蒸發(fā)部分溶劑(。61^^0@溶劑蒸發(fā)器)。向濃縮液中加入甲苯，將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上共沸蒸餾。產(chǎn)量0.008g化合物10。實施例B5化合物11的制備向中間體5(按照A2.b制備)(0.000275mol)、1-曱基畫5-氧代-3陽吡咯烷羧酸(0.000275mol)、l-羥基-lH-苯并三唑(0.000028mol)和N-乙基-N-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.000329mol)在于3A分子篩上干燥過的THF(5ml)中的混合物加入N，-(乙基碳酰亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺-鹽酸鹽(0.000302mol),然后在室溫下攪拌64小時。在N2氣下蒸發(fā)溶劑，殘留物在CH3OH(5ml)和水(5ml)中攪拌，然后加熱至沸。令混合物在不攪拌的情況下冷卻至室溫，濾出沉淀，用CH3OH洗，真空千燥過夜。產(chǎn)量0.082g化合物11。實施例B6化合物129的制備o將中間體20(0.55g,1.569mmo1)(按照A9.b制備)溶于Et3N(l.lml)和CH2Cl2(50ml)。加入4且品中間體23(0.448g)(4安照A10.c制備)和CH2C12(100ml)。將反應(yīng)混合物攪拌48小時，然后在飽和NaHC03水溶液中攪拌。加入CH2Cl2/MeOH(90/10)和水，分離各層。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中攪拌后過濾。產(chǎn)物用EtOH和DIPE洗1次。將產(chǎn)物在5(TC真空干燥18小時。產(chǎn)量0.727g化合物129(73%)。實施例B7化合物130的制備在室溫和攪拌下向中間體28(0.57g,0.00119mol)(按照All.d-l制備)和3-(1-吡咯烷基)苯胺(0.25g,0.00143mol)在Et3N(0.671ml,0.00478mol)和CH2C12(35ml)中的溶液加入DECP(0.357ml,0.00239mol)。48小時后，加入另一份DECP(0.0893ml),將混合物在室溫下攪拌3小時。再加入Et3N(0.336ml),將混合物攪拌18小時。加入飽和NaHC03水溶液，攪拌該混合物。分離各層，將CH2Cl2層用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/MeOH,從99/1至97/3)。收集所要的級分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.491g)用反相高效液相色謙法純化(ShandonHyperprepC18BDS(i咸鈍化^圭膠)8jum,250g，1.D.5cm)。采用有3個流動相的梯度。相A:90%的0.5%NH4OAc水溶液+10%CH3CN;相B:CH3OH;相C:CH3CN。收集所要的級分，將溶劑部分蒸發(fā)。加入NaHC03飽和水溶液，有機產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。分離各層，CH2Cl2層用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑并用曱苯共蒸發(fā)。殘余物用DIPE中攪拌，濾出固體，在5(TC真空干燥72小時。產(chǎn)量0.184g化合物130。實施例B8化合物131的制備向中間體20(0.175g,0.499mmo1)在CH3CN(5ml,無水)和DMF(2ml,無水)中的溶液加入2,6-二氯苯乙酸(0.102g,0.499mmol)和DIPEA(0.6ml)。加入DEPC(1.2當量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速硅膠色譜法純化。收集所要的級分，蒸發(fā)溶劑，得到0.155g化合物131(58%)。實施例B9化合物136的制備將中間體32(0.5g,0扁52mo1)(按照A13.b制備)在CH2C12(10ml)中攪拌。將此混合物在攪拌下加到中間體30(0.54g，0.00153mol)(按照A12.b制備)在Et3N(lml,0.00712mol)和CH2C12(20ml)中的溶液中。2小時后，加入CH2C12(50ml)和半々包和的NaHC03溶液(適量)，將混合物攪拌。隨后，加入MeOH(10ml)和CH2C12(10ml),攪拌18小時。然后將混合物靜置48小時，但各層未適當?shù)胤蛛x。因此，將混合物經(jīng)硅藻土(Dicalite)過濾。分離各層，將有機層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)，得到1.006g。粗產(chǎn)物用反相高效液相色諳法純化(ShandonHyperprep⑧C18BDS(堿鈍化珪膠)8|um,250g,1.D.5cm)。采用了流動相梯度。相A:0.25%NH4HC03水溶液；相B:CH3OH;相C:CH3CN。收集所要的級分，蒸發(fā)溶劑，直到只有水相。該水層用NaHC03中和。將分離的有機層干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑并用甲苯共蒸發(fā)。殘余物在乙醚中攪拌，濾出固體，得到0.032g化合物136。實施例BIO化合物137的制備將中間體30(0.465g,0扁33mo1)(按照A12.b制備)溶在CH2C12(10ml)和Et3N(lml，0.00712mol)中，生成棕色的混濁混合物。將中間體34(0.4g,0扁33mo1)(按照A14.b制備)溶于CH2C12(10ml),加到該棕色的混濁混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時后過濾，洗滌(CH2Cl22次，CH3CNl次，再用CH2C12l次)。將固體在5CTC真空干燥18小時。產(chǎn)量0.505g化合物137(56%)。實施例Bll化合物139的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>在攪拌下向中間體36(0.564g,0.00154mol)(按照A15.b制備)和3畫(l-吡咯烷基)苯甲酸(0.309g，0.00162mol)在CH2C12(20ml,p.a.)和三乙胺(0.433ml,0.00308mol)中的溶液加入DECP(0.253ml,0.00169mol)。將反應(yīng)混合物在N2氣氛下攪拌18小時，然后加入NaHC〇3飽和水溶液(15ml),將混合物攪拌2小時。加入CH2CVMeOH卯/10(10m),將混合物攪拌1小時。分離各層，有機層用水洗，干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在Et20/EtOAc(10ml/10ml)中攪拌，過濾，洗(EtOAc/Et20,先用1/1,然后OA),在50。C真空干燥。產(chǎn)量0.655g化合物139(79%)。實施例B12化合物140的制備在攪拌下向中間體38(2.1g,0.00468mol)(按照All.d-2制備)和1,3-苯二甲酸1-曱酉旨(0.886g,0細92mo1)在Et3N(1.316ml，0細37mo1)和CH2Cl2(100ml,p.a.)中的溶液加入DECP(1.167ml,0.00703mol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時，然后加入NaHCOs々包和水溶液(50ml)和CH2CVMeOH(1:1,40ml)。將混合物攪拌15分。分離各層，有機層用水(50ml)攪拌，在分液漏斗中放置過夜。濾出有機層中的沉淀，用CH2Cl2洗，在50。C真空干燥，得到0.54g化合物140(19%)。將濾液蒸發(fā)，殘余物在丙酮中攪拌，過濾，用丙酮洗，50。C下真空干燥，得到lg化合物140(35%)。實施例B13化合物145的制備將TBTU(4.20mmo1)和Et3N(2.08ml,15.0mmol)加到中間體41(3.60mmol)(按照A16.3制備)在CH3CN(10ml)中的懸浮液里。室溫下攪拌該混合物IO分鐘，然后加入中間體43(2.71mmol)(按照A17.b制備)。將混合物在室溫下攪拌5小時。濾出晶體產(chǎn)物，用少量丙酮洗，在空氣中干燥。產(chǎn)量1.46g化合物145(85%)。97<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>化合物編號；實施！:例號:::i:::,:::::::s:言fiH::::S119B2.cCH3-CH2-CH2-120B2.co吋121B2.c122B2.c123B2.cH3C—~CH2-1124B2.c化合物編號實施例號113B2.c114B2.cF々tBr115B2.c116B2.c/N02&H3CCH3117B2.cCH3CI118B2.cBr表5:106<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>通用步驟AHPLC測定用一臺AllianceHT2790(Wates)系統(tǒng)進行，該系統(tǒng)包括一個帶脫氣器的四元泵，自動進樣器，柱保溫箱(設(shè)定在4(TC,除非另外說明)，二極管陣列檢測器(DAD)和在以下各個方法中指定的柱子。流出柱子的液流被分流到MS光度計。MS檢測器配置有電噴霧離解源。采用0.1秒的停留時間在1秒內(nèi)從IOO掃描至1000,獲得質(zhì)謙。毛細針壓為3kV,源溫保持在140。C。使用氮氣作為噴霧氣體。數(shù)據(jù)采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)#居系統(tǒng)完成。通用步驟BLC測定用一臺AcquityUPLC(Waters)系統(tǒng)進4亍，該系統(tǒng)包括一個二元泵，一個樣品組織器，柱加熱器(設(shè)定在55。C)、二極管陣列檢測器(DAD)和以下各個方法中指定的柱子。流出柱子的液流,皮分流到MS光度計。MS檢測器配置有電噴霧離解源。采用0.02秒的停留時間在0.18秒內(nèi)從100掃描至1000以得到質(zhì)譜。毛細針壓為3.5kV,源溫保持在140°C。使用氮作為噴霧氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)完成數(shù)據(jù)采集。通用步驟C化合物的LCMS是用SurveyorMSQTM(ThermoFmnigan,USA)完成的，該儀器包括一個光電二極管陣列檢測器(PDA;l卯-800nm)和一只在以下各個方法中指定的柱子。流出柱子的液流一皮分流到MS光度計。該MS^f全測器配置有APCI(常壓化學離解，+或-離子)。通過在0.3秒內(nèi)從45掃描到1000(原子量單位)獲得質(zhì)譜。典型的APCI條件使用10luA的電暈放電電流和30V的錐電壓。APCI探頭溫度為64CTC。使用氮作為噴霧氣體。數(shù)據(jù)采集用XcalibufTM數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行。方法1除了通用步驟B之外反相UPLC(超高效液相色譜)在一臺橋接的乙基硅氧烷/二氧化硅雜合物(BEH)C18柱(1.7|am,2.1x50mm,WatersAcquity)上以0.8ml/min的流速進4亍。使用2個流動相(流動相A:0.1%甲酸的水/甲醇(95/5)溶液；流動相B:甲醇)運行以下梯度條件在1.3分內(nèi)從95o/。A和5。/。B到50/oA和95。/oB,并保持0.2分。注射體積為0.5^1。對于正離解;f莫式錐壓為IOV，負離解模式為20V。方法2除了通用步驟A以外；反相HPLC在XtermMSC18柱(3.5pm,4.6x100mm)上以1.6ml/min的流速進行。使用3個流動相(流動相A:95%的25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:甲醇)運行以下梯度條件在6.5分內(nèi)從100%A到1%A、49。/。B和50。/。C，于1分鐘內(nèi)到1%A和99%B,在此條件保持1分鐘，重新用100%A平衡1.5分)。使用10pl的注射體積。錐壓對于正離解模式為10V,負離解模式為20V。方法3H又MS)對于一些化合物只記錄了質(zhì)譜(無R(t))。MS檢測器配置有電噴霧離解源。采用0.1秒的停留時間在1秒內(nèi)從100掃描至1000,獲得質(zhì)譜。毛細針壓為3kV,源溫保持在14(TC。使用氮作為噴霧氣體。數(shù)據(jù)采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)完成。錐壓對于正離解才莫式為10V，對于負離解方式為20V。方法4除了通用步驟A以外柱加熱器設(shè)定在45°C。在一臺XterraMSCl8柱(3.5|um,4.6x100mm)上以1.6ml/min的流速進行HPLC。使用3個流動相(流動相A:0.1%甲酸的水/甲醇(95/5)溶液；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)運行以下梯度條件在7分鐘內(nèi)從1000/oA到1%A、490/。B和50y。C,保持該條件l分鐘。注射體積為10(^1。對于正離解才莫式，錐壓為IOV。方法5除了通用步驟A以外柱加熱器設(shè)定在45。C。在一臺AtlantisCl8柱(3.5|_nn,4.6x100mm)上以1.6ml/mm的流速進行反相HPLC。使用2個流動相(流動相A:70%甲醇+30%水；流動相B:0.1%甲酸的水/甲醇(95/5)溶液)運行以下梯度條件在9分鐘內(nèi)從100%B至5%B+95%110A，并保持該條件3分鐘。注射體積為lOpl。對于正離解模式，錐壓為10V,對于負離解才莫式為20V。方法6除了通用步驟A以外柱加熱器設(shè)定在6CTC。在一臺XterraMSC18柱(3.5pm,4.6x100mm)上以1.6ml/mm的速度進行反相HPLC。使用3個流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)運行以下梯度條件在6.5分內(nèi)從100%A至50%B和50。/oC，在0.5分內(nèi)至100%B,保持該條件l分鐘，用1000/oA再平衡1.5分。注射體積為10pl。錐壓對于正離解模式為10V,對于負離解模式為20V。方法7除了通用步驟C以外反相HPLC在WatersXterraMSCI8柱(3.5)um,2.1x30mm)上以流速l.Oml/mm進行。使用2個流動相(流動相A:0.1%甲酸水溶液；流動相B:乙腈)。先保持100%A0.1分鐘，然后在3分鐘內(nèi)施用梯度至5%A和95%B,并保持0.8分。注射體積為l|Lll。柱子為室溫。表8:(LC)MS分析數(shù)據(jù)一Rt代表保留時間(分)，[MH]+代表化合物(游離堿)的質(zhì)子化質(zhì)量。方法指(LC)MS使用的方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>對于一些化合物，使用SanyoGallenkamp的Gallenkamp裝置測定熔點?；衔?38:198-199°C;化合物143:249-250°C;化合物133:237-239°C;化合物145:218-221°C;化合物146:208-21(TC。D.藥理學實例A).測定本發(fā)明化合物對DGAT1活性的抑制作用本發(fā)明化合物對DGAT1活性的抑制活性在一項單孔試-險中進行篩選，使用含DGAT1的膜制劑和含DGAT1底物的膠束，并且用輻射發(fā)光現(xiàn)象測定緊靠Flashplate表面形成的放射性的三?；视汀Ｔ撛囼炘赪O2006/067071中有詳細說明，其內(nèi)容以參考引用的方式并入本文。DGAT1活性指的是，輔酶A活化的脂肪酸由于酶DGAT1而轉(zhuǎn)移到1,2-二?；视偷?位，從而形成甘油三酯分子。試驗步驟l:DGAT1的表達將人DGAT1(NM012079.2)克隆到pFastBac載體中，該載體含有翻i爭起始區(qū)，一個如文獻中所述的N端FLAG-標志，和一個在ATG之前的病毒Kozak序列(AAX)以促進在昆蟲細胞內(nèi)的表達。表達3姿文獻中所述(Cases,S.，Smith,S.J.,Zheng,Y.，MyersH.M.,Lear,S.R.,Sande,E.,Novak,S.,Collins,C.,Welch,C.B.,Lusis,A.J.,Erickson,S.K.andFarese,R.V.(l的8)尸roc.Ato/.爿cadi7&495,13018-13023.)用SF9細J包進行。試驗歩驟2:DGAT1膜的制備離心(13000rpm,15分鐘，-4°C)收集轉(zhuǎn)染72小時的SF9細胞，在2x500ml裂解緩沖液(0.1M蔗糖，50mMKC1,40mMKH2P04,30mMEDTA,pH7.2)中裂解。將細胞用細胞破碎機均化。在-4。C于1380rpm離心15分鐘后(SN倒走)，將沉淀重新懸浮在500ml裂解緩沖液中，在34000rpm(lOOOOOg)下超離心60分(4°C)收集全細月包膜。收集到的膜再懸浮于裂解緩沖液中，分成小份，與10。/。甘油一起在-8(TC儲存直至使用。試驗步驟3:制備含DGAT底物的膠束材料a)1,2-二油酰-sn-甘油，10mg/ml(1,2-二?；视?DAG))溶在乙腈中，在氮氣下蒸發(fā)該乙腈溶液，在氯仿中重組至最終濃度10mg/ml。b)L-ot-磷脂酰膽堿，lmg/ml(磷脂酰膽堿(PC))溶在氯仿中至最終濃度lmg/ml，4'C儲存。c)L-ot-磷脂酰-L-絲氨酸，lmg/ml,(磷脂酰絲氨酸(PS))溶在氯仿中至最終濃度lmg/ml,4。C儲存。方法向在厚玻璃器皿中的10mlL-a-磷脂酰膽堿(lmg/ml)和lOmlL-a-石壽脂酰-L-絲氨酸(lmg/ml)中加入lml二油酰-sn-甘油(10mg/ml)。在氮氣下蒸發(fā)，并放在冰上15分鐘。通過在水上超聲，重新分散在10mlTris/HCl(10nM,pH7.4)中。超聲過程包括在超聲浴中超聲IO秒，然后在水上冷卻10秒，重復此超聲循環(huán)，直至得到均勻的溶液(約耗費15分鐘)。將這樣得到的膠束在-2(TC儲存直到后來使用，其中含最終濃度為1.61mM的DAG。試驗步驟4:DGATFlashPlate試驗材料a)試驗緩沖液50mMTris隱HCl(pH7.4),150mMMgCl2,ImMEDTA,0.2%BSA。b)N-乙基馬來酰亞胺，5M5g溶在最終體積為8ml的100%DMSO中，分小份在-2(TC儲存?zhèn)鋍)底物混合物(對于384孔板=3840|111)612inl力交束儲備液(最終51viM)16.6|ul油酰CoA9.7mM23jal卩H]-油酰CoA(49Ci/mmol,50jaCi/ml)1163188.，TrispH7.4,10mMd)酶混合物(對于384孔板=3520|111)(5|ug/ml)將11.73|ulDGAT膜儲備液(1500lug/ml儲備液)加到3508|ul試驗緩沖液中。e)終止混合液(對于384孔板^7.68ml)(250mM)將384nlN-乙基馬來酰亞胺(5M)加到3.456ml100%DMSO中，再用3.84ml10%DMSO稀釋3.84ml上述溶液。方法膜制劑中的DGAT活性利用紅移的BasicImageFlashPlaleTM(PerkinElmerCat.No.SMP400),按照384孔才各式，在含有50|uMDAG、32|ug/mlPC/PS和8.4luM[3H]-油酰CoA(比活性30nCi/孔)，最終體積為50|ul的50mMTris陽HCl(pH7.4)、150mMMgCl2、ImMEDTA和0.2%BSA中進行測定。詳細地說，向30|Lll試-瞼緩沖液中加入10|Lll酶混合液和lOjul底物混合液，任選地有l(wèi))ulDMSO(空白和對照)或liul要試驗的化合物存在。將反應(yīng)混合物在37。C培養(yǎng)120分鐘，加入20|li1終止混合液使酶促反應(yīng)停止。將板密封，令嚢泡在室溫下沉淀過夜。將一反在1500rpm離心5分鐘，在Leadseeker中測定。用不同濃度的試驗化合物進行實驗，根據(jù)％CTRLmm(歸一化對照樣的％)計算和畫出曲線。。/。CTRLmm按照公式1計算，公式1:%CTRLmm=(樣品-LC)/(HC-LC)其中HC(高對照)指在含有酶和底物，但沒有試^^化合物的孔內(nèi)測得的輻射發(fā)光值的中位值；LC(低對照)指在含有底物，但沒有酶和試驗化合物的孔內(nèi)測得的背景輻射發(fā)光值的中位值；樣品指在含有底物、酶和特定濃度試驗化合物的孔內(nèi)測得的輻射發(fā)光值的中位值。計算出的。/。CTRLmm值構(gòu)成一個S形劑量響應(yīng)下行曲線，由此曲線計算pIC5o值(-logIC5G,其中IC5o代表試驗化合物對DGAT1活性產(chǎn)生50%抑制作用的濃度)。表11列出了式(I)化合物pIC5o值。為了確定本發(fā)明化合物對于DGAT1與對DGAT2相比的選擇性，還對以上試驗略加修改以得到對DGAT2的最佳試驗條件，測定了本發(fā)明化合物對DGAT2的抑制活性。所試驗的化合物對于DGAT2(人DGAT2(NM032564)按照J.Biolog.Chem.276(42),pp38870畫38876(2001)中所述克隆和表達)不顯示抑制活性。表ll./C^值(7C50值用M表示;<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>滑石粉硬脂酸鎂土豆淀粉10mg至2Q0mg2.混懸劑水基混懸劑是配制用于口服，使其每毫升含l-5mg活性成分，50mg羧曱基纖維素鈉，lmg苯甲酸鈉，500mg山梨醇，加水至lml。3.注射劑將1.5。/。(w/v)的活性成分在0.9%NaCl溶液中攪拌，配制成腸外組合物。4.專t膏劑活性成分5畫1000mg硬脂醇3g羊毛脂5g白凡士林15g水至100g權(quán)利要求1.一種式(1)化合物包括其任何立體化學異構(gòu)形式，N-氧化物，可藥用的鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N；虛線在A是碳原子的情況下代表一個任選存在的鍵；X代表-O-C(＝O)-，-C(＝O)-C(＝O)-，-NRx-C(＝O)-，-Z-C(＝O)-，-Z-NRx-C(＝O)-，-C(＝O)-Z-，-NRx-C(＝O)-Z-，-C(＝S)-，-NRx-C(＝S)-，-Z-C(＝S)-，-Z-NRx-C(＝S)-，-C(＝S)-Z-，-NRx-C(＝S)-Z-；Z代表選自C1-6鏈烷二基，C2-6鏈烯二基或C2-6鏈炔二基的一個二價基團，其中所述的C1-6鏈烷二基、C2-6鏈烯二基或C2-6鏈炔二基均可任選地被羥基或氨基取代；并且連接在C1-6鏈烷二基的同一碳原子上的兩個氫原子可以任選地被C1-6鏈烷二基代替；Rx代表氫或C1-4烷基；Y代表-C(＝O)-NRx-或-NRx-C(＝O)-；R1代表金剛烷基，C3-6環(huán)烷基；芳基1或Het1；R2代表C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜不己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可以任選地被至少一個取代基，特別是被1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，鹵素，任選被羥基取代的C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，多鹵代C1-6烷氧基，其中C1-6烷基可任選地被芳基取代的C1-6烷氧羰基，氰基，C1-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰基氨基，-S(＝O)p-C1-4烷基，R4R3N-C(＝O)-，R4R3N-C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-，芳基，芳氧基，芳基C1-4烷基，芳基-C(＝O)-C1-4烷基，芳基-C(＝O)-，Het，HetC1-4烷基，Het-C(＝O)-C1-4烷基，Het-C(＝O)-，Het-O-；R3代表氫，任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，R6R5N-C1-4烷基，C1-4烷氧基，Het，Het-C1-4烷基，芳基，R6R5N-C(＝O)-C1-4烷基；R4代表氫或C1-4烷基；R5代表氫，C1-4烷基，C1-4烷基羰基；R6代表氫或C1-4烷基；或者R5和R6可以與它們連接的氮原子合起來形成一個飽和單環(huán)5、6或7元雜環(huán)，它可以另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子，并且該雜環(huán)可以任選地被C1-4烷基取代；R7代表氫，鹵素，C1-4烷基，被羥基取代的C1-4烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，鹵素，任選被C1-4烷氧基、氨基或者一或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，多鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基1代表苯基、萘基或芴基，該苯基、萘基或芴基均可任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，鹵素，任選被羧基、C1-4烷氧羰基或芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基，任選被芳基或芳基-C(＝O)-取代的羥基C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，多鹵代C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可任選地被芳基取代的C1-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，R4R3N-C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基-NRx-，芳基-NRx-，Het-NRx-，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-，芳基C1-4烷基-NRx-，HetC1-4烷基-NRx-，-S(＝O)p-C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-，芳基，芳氧基，芳基C1-4烷基，芳基-C(＝O)-C1-4烷基，芳基-C(＝O)-，Het，HetC1-4烷基，Het-C(＝O)-C1-4烷基，Het-C(＝O)-，Het-O-；Het代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，鹵素，任選被C1-4烷氧基、氨基或者一或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，多鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，-S(＝O)p-C1-4烷基；Het1代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，鹵素，任選被芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基，任選被芳基或芳基-C(＝O)-取代的羥基C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，多鹵代C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可任選地被芳基取代的C1-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，R4R3N-C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基-NRx-，芳基-NRx-，Het-NRx-，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-，芳基C1-4烷基-NRx-，HetC1-4烷基-NRx-，-S(＝O)p-C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-，芳基，芳氧基，芳基C1-4烷基，芳基-C(＝O)-C1-4烷基，芳基-C(＝O)-，Het，HetC1-4烷基，Het-C(＝O)-C1-4烷基，Het-C(＝O)-，Het-O-；p代表1或2；條件是，以下化合物不包括在內(nèi)2.權(quán)利要求1的下式化合物包括其任何立體化學異構(gòu)形式，N-氧化物，可藥用的鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N;虛線在A代表碳原子的情形代表一個任選存在的鍵；X代表-NRx-C(=0)-;-Z-C(=0)-;-Z-NRx-C(=0)-;-C(K))-Z陽；-NRx-C(=0)-Z-;-C(=S)-;-NRX-C(=S)-;-Z-C(=S)-;-Z-NRX-C(=S)-;-C(=S)-Z-;-NRX-C(=S)-Z-;Z代表選自d—6鏈烷二基、C2-6鏈烯二基或C2—6鏈炔二基的一個二價基團，其中該Cw鏈烷二基、。2-6鏈烯二基或C2-6鏈炔二基均可任選地被羥基取代；Rx代表氬或Ci—4烷基；Y代表-C(喝隱NRX隱或-NRX畫C(,-;R1代表C3-6環(huán)烷基，芳基1或Het1;R"代表C3—6環(huán)烷基，苯基，萘基，2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，其中該(:3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基可以任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，卣素、任選被羥基取代的d—6烷基，多卣代d—6烷基，任選被Cw烷氧基取代的d—6烷氧基，Cw烷硫基，多卣代d—6烷氧基，其中的d-6烷基可任選地被芳基取代的d—6烷氧羰基，氰基，C"烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，烷基，R4R3N-C(=0)-，R4R3N-d-6烷基，C3—6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基d-4烷基，03.6環(huán)烷基-0:=0)-,芳基，芳氧基，芳基d—4烷基，芳基-Q^O)-，Het,HetCM烷基，Het-C(=0)-，Het-O-;RS代表氫，任選被羥基或d—4烷氧基取代的d—4烷基，！^RSN-d-4烷基，Ci—4烷氧基，Het,芳基，R6R5N-Q^O)-CM烷基；R4代表氫或CM烷基；R5代表氬，Cw烷基，d—4烷基羰基；W代表氬或d—4烷基；或者115和Rs可以與它們連接的氮原子合起來形成一個飽和單環(huán)5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)可另外含有選自O(shè)、S、S(K3)p或N的一個或多個雜原子，并可任選地被d—4烷基取代；芳基代表苯基或被至少一個取代基，特別是l、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自以下基團鞋基，羧基，卣素，任選被d—4烷氧基、氨基或者一或二(Cw烷基)氨基取代的Cw烷基，多卣代d—6烷基，任選被Cw烷氧基取代的d—6烷氧基，Cw烷硫基，多鹵代Cw烷氧基，d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d-4烷基)氨基羰基，Cl6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-4烷基)氨基，-S(K))p-d-4烷基；芳基M戈表苯基、萘基或芴基，該苯基、萘基或芴基任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，氧，羧基，鹵素，任選被芳基-C(K))-取代的d-6烷基，任選被芳基或芳基-C(O)-取代的羥基d—6烷基，多面代d—6烷基，任選被d—4烷氧基取代的d—6烷氧基，Cp6烷硫基，多卣代C^6烷氧基，d—6烷氧羰基(其中Q-6烷基可任選地被芳基取代)，氰基，氨基羰基，一或二(d-4烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C^烷基)氨基，C3.6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,C3—6環(huán)烷基烷基-NRX-,芳基d-4烷基-NRX-,Hetd—4烷基-NRX-,-S(0)p-d.4烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基d—4烷基，C3—6環(huán)烷基-C(K))-,芳基，芳氧基，芳基C"烷基，芳基-(3(=0)-，Het，Hetd—4烷基，Het-C(=〇)-，Het-O陽；Het代表含至少一個選自0、S、S(K))p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或含至少一個選自O(shè)、S、S(-O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；所述的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地一皮至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，氧基，羧基，囟素，任選被Q-4烷氧基、氨基或者一或二(d—4烷基)氨基取代的d-6烷基，多卣代Cw烷基，任選被C!4烷氧基取代的d-6烷氧基，Cw烷硫基，多卣代d-6烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d-4烷基)氨基羰基，Cw烷基羰基，硝基，氨基，一或二(CM烷基)氨基，-3(=0)1)-(^-4烷基；HeP代表含至少一個選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是含至少一個選自O(shè)、S、S^0)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；所述的單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，氧，羧基，卣素，任選被芳基-C(K))-取代的Cw烷基，任選被芳基或芳基-C(二O)-取代的羥基d—6烷基，多卣代Cw烷基，任選被d—4烷氧基取代的d—6烷氧基，d—6烷硫基，多由代Cw烷氧基，d—6烷氧羰基(其中d-6烷基可任選地被芳基取代)，氰基，氨基羰基，一或二(Cw烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-6烷基)氨基，C3—6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,(33-6環(huán)烷基C"烷基-NRX-,芳基d—4烷基-NRX-,Hetd—4烷基-NRX-，-S(O)p-CV4烷基，CV6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基d—4烷基，C3-6環(huán)烷基-Q^O)-,芳基，芳氧基，芳基CM烷基，芳基-C(K))-,Het,HetC!-4烷基，Het-C(K))-,Het曙O-;p代表1或2;條件是，不包括以下化合物3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X代表-O-C(K))-,-NRx-C(=0)-，-Z-C(=0)-，-Z-NRx-C(=0)-,-NRx-C(=S)-。4.權(quán)利要求3的化合物，其中X代表-NRX-C(二0)-或-Z-C(K))-。5.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中A代表N。6.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中W代表芳基i或Het1。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R^代表任選取代的苯基，任選取代的芴基，或任選取代的含至少一個獨立選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)。8.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中W代表C3—6烷基、苯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該苯基或雜環(huán)可任選地被1-4個取代基取代。9.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中Y代表-C(-O)-NRX-或-NRx-C(=0)-。10.前述權(quán)利要求l,3至9中任一項的化合物，其中該化合物具有以下化學式其中R化和RSb彼此獨立地代表氫，羥基，羧基，卣素，d-6烷基，多卣代Ci—6烷基，任選被d—4烷氧基取代的C"烷氧基，d—6烷硫基，多鹵代Cw烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(Cw烷基)氨基羰基，CL6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(CM烷基)氨基，-stove"烷基；其中R"代表氫，羥基，羧基，囟素，Cw烷基，多卣代Cw烷基，任選被d-4烷氧基取代的d—6烷氧基，d—6烷硫基，多卣代d—6烷氧基，d-6烷氧羰基(其中C"烷基可任選地被芳基取代)，氰基，C"烷基羰基，硝基，氨基，一或二(C!-4烷基)氨基，-S(-0)p-d-4烷基，R4R3N-C(=0)-，R4R3N-d-6烷基，(33.6環(huán)烷基，芳基，芳氧基，芳基<^—4烷基，芳基-C(O)-Cm烷基，芳基-C(=0)-,Het,HetCw烷基，Het隱Q^OhCL4烷基，Het隱C(K))國，Het畫O-。11.權(quán)利要求10中的化合物，其中該化合物具有以下化學式12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中R"和R化各自獨立地代表面素或d—6烷基。13.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中W代表氬。14.權(quán)利要求1的化合物，其中X代表-O-C(-O)-，-NRx-C(=0)-，-Z-C(=0)-，-Z-NRx-C(=0)-，-NRX-C(=S)-;Z代表d—6鏈烷二基；『代表氫；Y代表-C^O)-NRX-或-NRX-Q^O)-;R1代表芳基1或Het1;112代表C3—6環(huán)烷基，笨基，2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，或是一個含l或2個氮原子的6元芳族雜環(huán)，其中該Cs-6環(huán)烷基、苯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基或雜環(huán)可以任選地被1-4個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、d-6烷基、C!-6烷氧基、Cw烷硫基、d-6烷氧羰基、硝基、一或二(Cw烷基)氨基、R4R3N-C-6烷基、芳氧基、Het-C(-0)-d-4烷基;R3代表Cw烷基；R"代表d—4烷基；W代表氫或卣素；P代表1或2。15.權(quán)利要求14的化合物，其中芳基代表苯基或被卣素、C"6烷基、多卣代Cw烷基、d-6烷氧羰基取代的苯基；芳基i代表苯基或芴基，該苯基或藥基均任選地被一或二個取代基取代，各取代基獨立地選自氧基、羧基、卣素、任選被羧基或d—4烷氧羰基取代的d-6烷基、C^烷氧基、C^烷氧羰基、氨基、芳基、Het;Het代表一個含至少一個獨立選自〇、S、S^O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或一個含至少一個獨立選自N的雜原子的雙環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，所述的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一或二個取代基取代，各取代基獨立地選自氧或Cw烷基；HetM戈表一個含至少一個獨立選自S或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)任選地被一或二個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、氧、d-6烷基、d—6烷氧羰基、芳基、Het。16.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其N-氧化物、可藥用鹽或溶劑化物。17.前述任一項權(quán)利要求中作為藥物使用的化合物。18.前述權(quán)利要求1-16中任一項的化合物用于治療肥胖癥，高膽固醇血癥，高脂血癥，血脂異常，混合型血脂異常，高甘油三酯血癥，脂肪肝，非酒精性脂肪肝病，肝纖維化，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病。19.一種藥物組合物，其中含有可藥用的載體，和治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物作為活性成分。20.化合物在制造用于預(yù)防或治療可以從抑制DGAT1中受益的疾病的藥物方面的應(yīng)用，其中該化合物是式(r")化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>包括其任何立體化學異構(gòu)形式，N-氧化物，可藥用鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N;虛線在A是碳原子的情況下代表一個任選存在的鍵；X代表-0-C(=0)-，-C(=0)-C(=0)-，-NRx-C(=0)-，-Z-C(=0)-，-Z-NRx-C(=0)-，-C(=0)-Z-，-NRx-C(=0)-Z-，-C(=S)-，-S(=0)p-，-NRX-C(=S)--Z-C(=S)-，-Z-NRx-C(=S)-，-C(=S)-Z-，-NRX-C(=S)-Z-;Z代表選自d-6鏈烷二基，C2—6鏈烯二基或(32-6鏈炔二基的一個二價基團，其中所述的Cw鏈烷二基、C2—6鏈烯二基或(32-6鏈炔二基均可任選地被羥基或氨基取代；并且連接在d—6鏈烷二基的同一碳原子上的兩個氬原子可以任選地,皮Cw鏈烷二基代替；Rx代表氬或d—4烷基；Y代表-C(0)-NRX-或-NRX-C(二0)陽；R/代表金剛烷基，(:3-6環(huán)烷基；芳基、戈Het、R2代表氫、Cw烷基、C2-6烯基、Cg-6環(huán)烷基，苯基，萘基，2,3-二氬_1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，2,3-二氪苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該Cs-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜不己烯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可以任選地被至少一個取代基，特別是被l、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，囟素，任選被羥基取代的C"烷基，多卣代Cw烷基，任選被d—4烷氧基取代的d—6烷氧基，Cw烷硫基，多卣代Cw烷氧基，其中C"烷基可任選地被芳基取代的d—6烷氧羰基，氰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d.4烷基)氨基，d-4烷基羰基氨基，-SeOVCw烷基，R4R3N-C(=0)-，R4R3N-d-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基(^.4烷基,C3—6環(huán)烷基-C(0)-,芳基，芳氧基，芳基Cw烷基，芳基-C(K))-d-4烷基,芳基-C(二O)-,Het,Hetd-4烷基，Het-C^O)-d—4烷基，Het-C(K))-,Het畫O-;RS代表氫，任選被羥基或C^烷氧基取代的d—4烷基，RSR^N-d-4烷基，Cw烷氧基，Het,Het-d-4烷基，芳基，R6R5N-C(K))-d-4烷基；R4^C表氬或Ci—4》克基；Rs代表氫，d—4烷基，Cw烷基羰基；R6代表氫或d—4烷基；或者115和W可以與它們連接的氮原子合起來形成一個飽和單環(huán)5、6或7元雜環(huán)，它可以另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(K))p或N的雜原子，并且該雜環(huán)可以任選地一皮d-4烷基取代；R"代表氬，卣素，d—4烷基，被羥基取代的Cw烷基；芳基代表苯基或被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自以下基團羥基，羧基，鹵素，任選被d-4烷氧基、氨基或者一或二(Cw烷基)氨基取代的d—6烷基，多面代d—6烷基，任選被d-4烷氧基取代的Cw烷氧基，Cw烷硫基，多卣代Cw烷氧基，d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(C"烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-S^COp-Cw烷基；芳基M戈表苯基、萘基或芴基，該苯基、萘基或芴基均可任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，卣素，任選被羧基、Cw烷氧羰基或芳基-(:(=0)-取代的d—6烷基，任選被芳基或芳基-Q^O)-取代的羥基Q—6烷基，多卣代d-6烷基，任選被C"烷氧基取代的d—6烷氧基，C"6烷硫基，多卣代d-6烷氧基，其中的d—6烷基可任選地被芳基取代的d-6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d—4烷基)氨基羰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-6烷基)氨基，R4R3N-d—6烷基，03-6環(huán)烷基-NRX-，芳基-NRX-,Het-NRX-,C3-6環(huán)烷基d-4烷基-NRX-,芳基C"烷基-NR、Hetd-4烷基-NRX-,-S(K))p-d4烷基，C3_6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基d—4烷基，C3—6環(huán)烷基-C(K))-,芳基，芳氧基，芳基Cw烷基，芳基-C^O)-Cm烷基，芳基-(3(=0)-，Het,Hetd-4烷基，Het-C(K))-d—4烷基，Het-C(=〇)-，Het-O-;Het代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S(二O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自O(shè)、S、s(=o)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，卣素，任選被d—4烷氧基、氨基或者一或二(d—4烷基)氨基取代的d—6烷基，多卣代C"烷基，任選被d—4烷氧基取代的d—6烷氧基，d—6烷硫基，多卣代C^烷氧基，Cw烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d—4烷基)氨基羰基，d—6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d—4烷基)氨基，-3(=0)13-(^1-4烷基；He一代表一個含有至少一個獨立選自O(shè)、S、S(二O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，或是一個含至少一個獨立選自o、S、s(=o)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該單環(huán)雜環(huán)或者雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個取代基，特別是1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基，氧，羧基，面素，任選被芳基-0(=〇)-取代的d—6烷基，任選被芳基或芳基-C(K))-取代的羥基CL6烷基，多鹵代C"烷基，任選被d—4烷氧基取代的Cw烷氧基，d—6烷硫基，多鹵代d—6烷氧基，其中的d—6烷基可任選地被芳基取代的d—6烷氧羰基，氰基，氨基羰基，一或二(d—4烷基)氨基羰基，d-6烷基羰基，硝基，氨基，一或二(d-6烷基)氨基，R4R3N-d—6烷基，C3—6環(huán)烷基-NRX-,芳基-NRX-,Het-NRX-,C3—6環(huán)烷基d-4烷基-NRX-,芳基d-4烷基-NRX-,HetC"烷基畫NRX-，國S(K))p陽d—4烷基，C3—6環(huán)烷基，Cw環(huán)烷基d—4烷基；(33-6環(huán)烷基-C(-O)-,芳基，芳氧基，芳基d-4烷基，芳基-C(K))-d-4烷基，芳基-C(=0)-，Het,HetC卜4烷基，Het-C(^0)-d.4烷基，Het-C(=0)-，Het畫0-;p代表1或2。21.權(quán)利要求1-16中任一項中的式(I)化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療肥胖、高膽固醇血癥、高脂血癥、血脂異常、混合型血脂異常、高甘油三酯血、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病、肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎或糖尿病。22.權(quán)利要求21的治療II型糖尿病的用途。23.—種制備權(quán)利要求1中定義的化合物的方法，其特征在于a)式(II)中間體與式(III)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑、合適的溶劑和任選地合適的》威存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中的變量如權(quán)利要求1中的定義；b)式(II)中間體與式(in')中間體(其中W!代表合適的離去基團)在合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中的變量如權(quán)利要求1中的定義；C)中間體(IV)與中間體(V)在合適的溶液及任選地合適的石成存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中的變量如權(quán)利要求l中的定義，X:代表一個直接鍵或Z;d)中間體(IV，)與C13C0C(=0)-C1或C(K))Cl2在合適的溶劑存在下反應(yīng)，隨后與式(V)中間體在合適的溶劑和任選地合適的堿存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中的變量如權(quán)利要求1中的定義；e)式(VI)中間體與式(V)中間體在合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中的變量如權(quán)利要求l中的定義，X代表一個直接鍵或Z;f)式(VII)中間體與式(V)中間體在合適的脫水(偶聯(lián))劑、合適的溶劑和任選地合適的堿存在下反應(yīng)；或者式(VII)中間體與式(V)中間體在合適的活化劑、合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中變量如權(quán)利要求l中的定義，X!代表一個直接鍵或Z;g)中間體(vn，)(其中Wi代表合適的離去基團)與中間體(v)在合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I-d-l)其中變量如權(quán)利要求1中的定義；h)式(XVIII)中間體與式(V)中間體在合適的溶劑存在下反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I-f)其中變量如權(quán)利要求1中的定義；i)式(IXX)中間體(其中\(zhòng)￥4代表合適的離去基團)與NHR3R4在合適的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>-Cr6烷基一R乙X-NA、^"Y-R1其中變量如權(quán)利要求l中的定義，R"被RSl^N-d-6烷基取代，該112用-R2'-C"6烷基-NR3114表示；j)中間體(XXV)與中間體(XXVI)在DECP、合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng)，(XXV)\HN—R'(XXVI)R2—X—NA~\//(I-h)其中變量如權(quán)利要求1中定義；k)式(XLin)中間體與合適的酸在合適的溶劑存在下反應(yīng)9廠4烷基OH1-4烷基R2—X—N-Y—R1(XLIII)(I-i)其中變量如權(quán)利要求1中定義；1)將式(XLIV)(其中P代表合適的離去基團)中間體用合適的酸在合適的溶劑存在下去保護，R2—Z'-XfNNH-P(XLIV)-Y~R'2_^R2_Z~X7-NA-NH2(I-J)-Y~R1其中變量如權(quán)利要求1中定義，X包括Z1,該Z是被氨基取代的Z,X用Z、NH2)-X2表示，其中X2代表連接基團X的其余部分；或者，如果需要，將式(I)化合物按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)彼此轉(zhuǎn)化，另外，如果需要，通過用酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性的無毒性酸加成鹽，或者通過用堿處理，轉(zhuǎn)化成治療活性的無毒性堿加成鹽，或者反過來，通過用堿處理將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿，或者通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；或者，如果需要，制備其立體化學異構(gòu)形式、季胺化合物、溶劑化物或N-氧化物形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的DGAT抑制劑，包括其任何立體化學異構(gòu)形式、N-氧化物、可藥用鹽或溶劑化物，其中A代表CH或N；虛線在A代表碳原子時表示一個任選的鍵；X代表-O-C(＝O)-，-C(＝O)-C(＝O)-，-NR^x-C(＝O)-，-Z-C(＝O)-，-Z-NR^x-C(＝O)-，-C(＝O)-Z-，-NR^x-C(＝O)-Z-，-C(＝S)-，-NR^x-C(＝S)-，-Z-C(＝S)-，-Z-NR^x-C(＝S)-，-C(＝S)-Z-，-NR^x-C(＝S)-Z-；Z代表選自C_1-6鏈烷二基、C_2-6鏈烯二基或C_2-6鏈炔二基的二價基團，其中該C_1-6鏈烷二基、C_2-6鏈烯二基或C_2-6鏈炔二基均可任選地被取代，并且連接在C_1-6鏈烷二基中同一碳原子上的兩個氫原子可以任選地被C_1-6鏈烷二基代替；Y代表-C(＝O)-NR^x-或-NR^x-C(＝O)-；R¹代表金剛烷基，C_3-6環(huán)烷基，芳基¹或Het¹；R²代表C_3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫苯并呋喃基，或含1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該C_3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或雜環(huán)可任選地被取代；R⁷代表氫，鹵素，C_1-4烷基，被羥基取代的C_1-4烷基；條件是以下化合物(A)，(B)被排除在外。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法，含有該化合物的藥物組合物，以及該化合物作為藥物和DGAT抑制劑的用途。文檔編號A61P9/00GK101678013SQ200880018624公開日2010年3月24日申請日期2008年6月5日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者C·F·R·N·布伊克,E·科塞曼斯,G·R·E·范洛門,J·-P·A·M·邦加茨,J·T·M·林德斯,K·A·G·J·M·德瓦佩納特,L·米爾波爾,M·J·M·伯瓦爾,M·布拉肯,P·V·戴維登科,P·W·M·羅文斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司