專利名稱：3-氨基-6-(1-氨基-乙基)-四氫吡喃衍生物的制作方法
3-氨基-6- (1 -氨基-乙基)-四氫吡喃衍生物 本發(fā)明是關(guān)于新穎3-氨基-6- (1-氨基_乙基)_四氫吡喃衍生物，含有它們的醫(yī) 藥抗細(xì)菌組合物，及這些化合物在制備用于治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥劑中的用途。這 些化合物為有效抵抗多種人類與獸醫(yī)病原的有用抗微生物劑，所述病原包括其中特別是革 蘭陽性與革蘭陰性需氧與厭氧菌及分枝桿菌屬。 抗生素的密集使用已對微生物施加選擇性進(jìn)化壓力，以產(chǎn)生基于遺傳的抗藥性機(jī) 制?，F(xiàn)代醫(yī)藥與社會經(jīng)濟(jì)行為加重抗藥性發(fā)展的問題，其方式是產(chǎn)生供病原微生物用的緩 慢生長狀況，例如在人造關(guān)節(jié)中，及通過支持長期宿主儲器，例如在受到免疫傷害的病患 中。 在醫(yī)院環(huán)境中，作為感染的主要來源的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬及 銅綠假單胞菌的菌種數(shù)目逐漸增加，正成為多重抗藥性，因此如果不能預(yù)防就難以治療
-金黃色葡萄球菌是對13 -內(nèi)酰胺類、喹啉酮類及現(xiàn)在甚至對萬古霉素具抗藥性；
_肺炎鏈球菌是對青霉素或喹啉酮抗生素及甚至對新穎大環(huán)內(nèi)酯類變成抗藥性；
-腸球菌屬對喹啉酮與萬古霉素具有抗藥性，且13 _內(nèi)酰胺抗生素對這些菌屬無 效；-腸桿菌科對頭孢菌素與喹啉酮具有抗藥性；
-銅綠假單胞菌對13 -內(nèi)酰胺與喹啉酮具有抗藥性。 再者，多重抗藥性革蘭陰性菌種譬如腸桿菌科與銅綠假單胞菌的出現(xiàn)是穩(wěn)定地增 加，且新出現(xiàn)的生物體，例如不動桿菌屬，其已在以目前使用的抗生素治療期間經(jīng)選擇，是 在醫(yī)院環(huán)境中漸變成一項(xiàng)實(shí)際問題。因此，對于會克服多重抗藥性革蘭陰性桿菌，譬如鮑曼 不動桿菌(A.ba咖annii)、會產(chǎn)生ESBL的大腸桿菌及克雷伯氏菌屬(klebsiella)物種與 銅綠假單胞菌的新穎抗細(xì)菌劑有高度醫(yī)療需求(臨床傳染性疾病(Clinical Infectious Diseases)(2006)，42657-68)。 此外，會造成持久感染的微生物逐漸地被認(rèn)為是嚴(yán)重慢性疾病的病原體或輔因 子，所述慢性疾病為例如胃潰瘍或心臟疾病。 WO 2006/032466公開了抗細(xì)菌化合物，其可具有本發(fā)明化合物的幾乎所有結(jié)構(gòu)基 元，但是以下除外，一方面，氨基位于乙烷-l，2-二基鏈上的，所述乙烷-l，2-二基鏈位于分 子的喹啉或萘啶基元與四氫吡喃基元之間；另一方面，在喹啉基元存在時(shí)，羥甲基或烷氧羰 基側(cè)鏈位于該喹啉基元上。 WO 2006/125974公開了一般性抗細(xì)菌化合物，該化合物可具有本發(fā)明化合物的所
有結(jié)構(gòu)基元。但是，在此文件中，沒有包含氨基位于乙烷-1， 2- 二基鏈上的化合物的具體實(shí)
例，所述乙烷-l，2-二基鏈位于分子的喹啉或萘啶基元與四氫吡喃基元之間。 此外，W0 2006/046552公開了類似抗細(xì)菌化合物，化合物的特征可為當(dāng)喹啉基元
存在于分子中時(shí)羥甲基或烷氧羰基側(cè)鏈位于喹啉基元上的。與本發(fā)明化合物不同，在此文
件中所述的抗細(xì)菌化合物無論如何并未包含四氫吡喃基元，且其喹啉或萘啶基元并不帶有
被取代的2-氨基-乙基基元。 本發(fā)明的不同具體實(shí)施方式
將在后文中提出
i)首先，本發(fā)明是關(guān)于式I化合物，
<formula>formula see original document page 9</formula>



其中，
R1表示鹵素或烷氧基； U與W各表示N， V表廠 U與V各表；
:示CH，且R2表示H或F，或 示CH， W表示N，且R2表示H或F，或 U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa(且特別是CRa)，且R2表示H，或者，當(dāng)W表示 CH時(shí)，可表示F ; Ra表示CH20H或烷氧羰基； A表示基團(tuán)CH = CH-B (基團(tuán)CH = CH_B優(yōu)選為(E) _構(gòu)型)，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位 置4上被(Q-Q)烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個(gè)取代基 的每一個(gè)獨(dú)立選自(C「C4)烷基與鹵素； B表示單-或二取代的苯基，其中各取代基為鹵原子； D表示以下基團(tuán)，<formula>formula see original document page 9</formula>



其中，
Z表示CH或N，且 Q表示0或S ;
及關(guān)于式I化合物的鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)。
式I化合物可含有一或多個(gè)立體原或不對稱中心，譬如一或多個(gè)不對稱碳原子。 在雙鍵上的取代基可以Z-或E-構(gòu)型存在，除非另有指明。式I化合物可因此以立體異構(gòu) 體的混合物，或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體的混合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的方式分離。 下文段落提供關(guān)于本發(fā)明化合物的各種化學(xué)部份基團(tuán)的定義，且意欲一致地適用于整個(gè)本專利說明書與權(quán)利要求中，除非另有明確地陳述的定義提供較寬廣或較狹窄定 義 : 〃烷基〃 一詞，單獨(dú)或合并使用，是指直鏈或分枝鏈烷基，含有一至六且優(yōu)選一 至四個(gè)碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、
仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或2，2-二甲基丁基?！?(c「c;)烷基〃 一詞(x為
整數(shù))是指1至x個(gè)碳原子的直鏈或分枝鏈烷基。
: 〃烷氧基〃 一詞，單獨(dú)或合并使用，是指直鏈或分枝鏈烷氧基，含有一至六且優(yōu) 選一至四個(gè)碳原子。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或正己氧基?！?(C「C》烷氧基〃 一詞是指l至x 個(gè)碳原子的直鏈或分枝鏈烷氧基。
》〃 烷氧羰基〃 一詞是指烷氧羰基，其中烷氧基為含有一至四個(gè)碳原子的飽和直 鏈或分枝鏈烷氧基?！?[(c「c;)烷氧基]羰基〃 一詞是指烷氧羰基，其中烷氧基為1至x 個(gè)碳原子的直鏈或分枝鏈烷氧基。烷氧羰基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧羰基與乙氧羰基。
: 〃鹵素〃 一詞是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或溴，更優(yōu)選為氟。 々當(dāng)在下式中時(shí)， A表示基團(tuán)CH = CH-B，此特別意謂CH = CH_B基團(tuán)的末端CH是連接至CH2基團(tuán)。 々在本專利申請中，被波狀線中斷的鍵表示所畫出基團(tuán)的連接點(diǎn)。例如，下文所畫
出的基團(tuán)
其中1^表示甲氧基，為6-甲氧基-喹啉-4-基。
此外，在本文中使用的〃 室溫〃 一詞是指25t:的溫度。 除非用于溫度，否則置于數(shù)值〃 X"前的術(shù)語〃 約〃 在本申請中是指自X減去 10% X到X加上10% X的間隔，且優(yōu)選自X減去5% X至X加上5X X的間隔。在溫度的 特定情況中，置于溫度〃 Y〃前的術(shù)語〃 約〃 在本申請中是指自溫度Y減去l(TC至Y加上10°C的間隔，且優(yōu)選自Y減去5°C至Y加上5°C的間隔。 ii)特別地，本發(fā)明是關(guān)于式I化合物，它還為式1^化合物，
-N—CH2—A H



其中，
^表示鹵素(特別是氟)或(CrC4)烷氧基(特別是甲氧基)；
U與W各表示N， V表示CH，且R2表示H或F，或 U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F，或
U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa(且特別是CRa)，且R2表示H，或者，當(dāng)W表示 CH時(shí)，可表示F ; If表示CH20H或[(C「C4)烷氧基]羰基(優(yōu)選為CH20H或甲氧羰基，且特別是甲氧 羰基)； A表示基團(tuán)CH = CH-B (基團(tuán)CH = CH_B優(yōu)選為(E) _構(gòu)型)，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位
置4上被(CrC4)烷基(且優(yōu)選為被(C「C2)烷基)單取代的苯基，或在位置3與4上被二
取代的苯基，其中兩個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立選自(C「C4)烷基與鹵素(且優(yōu)選為(C「C》烷
基與氟)；B表示二-取代的苯基，其中各取代基為鹵原子(尤其是氟原子)；D表示以下基
團(tuán)，
其中， Z表示CH或N，且 Q表示0或S ; 及關(guān)于式ICE化合物的鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)。 iii)根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選具體實(shí)施方式
，如上文具體實(shí)施方式
i)或ii)中所定 義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使W為(Q-Q)烷氧基或 氟(且優(yōu)選為(C「C》烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基)。
iv)本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選具體實(shí)施方式
是關(guān)于如上文具體實(shí)施方式
i)、 ii)或
11
Viii)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U與W各表 示N， V表示CH，且R2表示H或F (且尤其是F)。 v)本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選具體實(shí)施方式
是關(guān)于如上文具體實(shí)施方式
i)、ii)或iii) 中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F (且尤其是F)。 vi)本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選具體實(shí)施方式
是關(guān)于如上文具體實(shí)施方式
i)、 ii)或 iii)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U表示N，V 表示CH， W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當(dāng)W表示CH時(shí)，可表示F。
vii)根據(jù)具體實(shí)施方式
vi)的一種變型，如上文具體實(shí)施方式
i)、ii)或iii)中 所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使U表示N， V與W各 表示CH，且R2表示H或F (且尤其是F)。 viii)根據(jù)具體實(shí)施方式
vi)的另一種變型，如上文具體實(shí)施方式
i)、ii)或iii) 中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使U表示N， V表示 CH， W表示CRa，且R2表示H。 ix)優(yōu)選地，如上文具體實(shí)施方式
viii)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥
學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使Ra表示CH20H或甲氧羰基(且尤其是CH20H)。 x)本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選具體實(shí)施方式
是關(guān)于如上文具體實(shí)施方式
i)、ii)或iii)
中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U與W各表示N，
V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F。 xi)根據(jù)本發(fā)明的第一種主要變型，如上文具體實(shí)施方式
i)至x)之一中所定義的
式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示基團(tuán)CH二CH-B。 xii)優(yōu)選地，如上文具體實(shí)施方式
xi)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)
上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使B表示二-取代的苯基，其中各取代基為鹵原子(尤其是氟
原子)。 xiii)優(yōu)選地，如上文具體實(shí)施方式
xi)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥 學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使B表示2， 5- 二氟-苯基。 xiv)此外，如上文具體實(shí)施方式
xi)至xiii)之一中所定義的式I化合物或其鹽 (其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)優(yōu)選為使基團(tuán)CH = CH-B為(E)-構(gòu)型。
xv)根據(jù)本發(fā)明的第二種主要變型，如上文具體實(shí)施方式
i)至x)之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示雙核雜環(huán)系統(tǒng)D。
xvi)優(yōu)選地，如上文具體實(shí)施方式
xv)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué) 上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A選自3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4， 4a， 8a-四氫_2H_吡啶并[3， 2_b] [1， 4]噻嗪-6-基及3-氧代-3， 4， 4a， 8a_四氫_2H_吡啶 并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基(且特別是3-氧代-3，4，4￡1，8￡1-四氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)。 xvii)根據(jù)本發(fā)明的第三種主要變型，如上文具體實(shí)施方式
i)至x)之一中所定義 的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示在位置4上被(C「C4) 烷基單取代的苯基或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立選自 (CrC4)烷基與鹵素。
xviii)根據(jù)本發(fā)明的第三種主要變型之一種亞變型，如上文具體實(shí)施方式
xvii)
中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示在位置4
上被(Q-C4)烷基(優(yōu)選為被甲基或乙基，且特別是被乙基)單取代的苯基。 xix)根據(jù)本發(fā)明的第三種主要變型的另一種亞變型，如上文具體實(shí)施方式
xvii)
中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示在位置3
與4上被二取代的苯基，其中兩個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立選自(Q-Q)烷基與鹵素。 xx)優(yōu)選地，如上文具體實(shí)施方式
xix)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥
學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示苯基，其在位置3上被(Q-Q)烷基(優(yōu)選為甲基)
及在位置4上被鹵素(優(yōu)選為氟)取代。 xxi)此外，如上文具體實(shí)施方式
i)至x)之一中所定義的式I化合物或其鹽(其 中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3， 2-b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4&，83-四氫-2H-妣啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基、 3_氟-4-甲基-苯基、4-乙基-苯基或2-(2， 5- 二氟-苯基)-乙烯基(特別是通式I化 合物，其中A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧 代-3，4，4a，8a-四氫_2H_妣啶并[3，2_b] [1，4]噁嗪-6-基或2-(2， 5-二氟-苯基)-乙 烯基，且尤其是通式I化合物，其中A表示3-氧代-3， 4， 4a， 8a_四氫-2H-吡啶并[3， 2_b] [1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基)為 特別優(yōu)選的。 xxii)根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)特定具體實(shí)施方式
，如上文具體實(shí)施方式
i)至xxi)之一 中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使在四氫吡喃環(huán)的 位置2與5上的兩個(gè)非氫取代基為反式構(gòu)型。 xxiii)根據(jù)上文具體實(shí)施方式
xxii)的優(yōu)選變型，如具體實(shí)施方式
xxii)中所定
義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使其具有下列立體化學(xué)
R1
R2
Ia 換言之，根據(jù)具體實(shí)施方式
xxii)的式1化合物，其中帶有朋2基團(tuán)的碳原子具有 (S)絕對構(gòu)型，為特別優(yōu)選的。 xxiv)根據(jù)上文具體實(shí)施方式
xxii)的另一種變型，如具體實(shí)施方式
xxii)中所定 義的式I化合物或其鹽(其中，藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使其具有下列立體化學(xué)
13<formula>formula see original document page 14</formula> XXV)特別優(yōu)選的為如具體實(shí)施方式
i)或ii)中所定義的下列式I化合物
- {(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基_2_ (6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - {(3R， 6S) -6- [ (IS) +氨基_2_ (6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基_2_(6-氟_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-妣 喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基_2_(6-氟_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-妣 喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1R) +氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (IS) +氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -{(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -8-[ (2R) -2-氨基_2_ {5_[ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-妣
喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；0098]
南_2-基 0099]
a -妣喃
0100]
a -妣喃
0101]
a -妣喃
0102]
a -妣喃
0103]
a -妣喃
0104]
a -妣喃
0105]
基]-0106]
基]-0107]
基]-0108]
基]-
妣
苯基)-烯丙基氨基]-
苯基)-烯丙基氨基]-四
(1R) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四 甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
(IS) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
6-
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
6-
(1R) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
-8-[ (2S) -2-氨基-2- {5-[ (E) -3- (2， 5- 二氟 }-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯； -8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟 -2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；
-[8- ((R) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 -2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -6-({(3R，6S) -6-_3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；
6-
6-
(IS) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；
(IR)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-(IS)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-(IR)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-(IS)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
0109] - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 南-3-基}-(4_乙基-節(jié)基)-胺；
0110] -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-吡 南_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0111]-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 & -吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； 0112]-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 & -吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺；
0113] - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 南_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0114]-6-({(35，6尺)-6-[(110-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
a-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
0115]-6-({(35，61 )-6-[(15)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
a-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
0116]-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
& -吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0117]-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
15氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) _1_氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) +氨基_2_ (7_氟基-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮； 及其鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)，而其中在上文清單中的最初31種化合物 (從清單的頂部計(jì)算起)及其鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)構(gòu)成特定亞具體實(shí)施方式
。
xxvi)再者，如具體實(shí)施方式
i)或ii)中所定義的下列式I化合物為優(yōu)選的
-{(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - {(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[l-氨基-2_(6_氟_喹啉_4_基)-乙基]_四氫_吡 喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； _{(3R，6S)-6-[l-氨基-2_(6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
-8-[2_氨基_2-{5-[(E)-3-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯； -8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2 ， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； - [8- ((R) -2-氨基-2- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2 ， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-411-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6_({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； - {(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡
喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺； -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺； - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6-({(35，6尺)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1S) +氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基_喹啉_8_基)-乙基]-四 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-411-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； 及其鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)，而其中在上文清單中的最初21種化合物
(從清單的頂部計(jì)算起)及其鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)構(gòu)成特定亞具體實(shí)施方式
。 式I化合物是適合于人類與獸醫(yī)醫(yī)藥中作為化學(xué)治療活性化合物使用，及作為保
存無機(jī)與有機(jī)物材料的物質(zhì)，特別是所有類型的有機(jī)物材料，例如聚合物、潤滑劑、涂料、纖
維、皮革、紙及木材。 本發(fā)明的這些化合物特別具有抵抗細(xì)菌與細(xì)菌狀生物體的活性。因此，它們特 別適合在人類與獸醫(yī)醫(yī)藥中，用于因?yàn)檫@些病原所造成的局部與系統(tǒng)感染以及與細(xì)菌感 染有關(guān)聯(lián)的病癥的預(yù)防與化學(xué)療法，所述感染包括肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃 體炎及乳突炎，這些感染是與被肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌(moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、酪黃腸球菌(E. casseliflavus)、表 皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化鏈球菌屬的感染有關(guān)聯(lián)；咽炎、風(fēng)濕熱及腎小球腎炎，它 們是與被釀膿鏈球菌、C組與G組鏈球菌屬、白喉棒桿菌或溶血放射桿菌的感染有關(guān)聯(lián)；呼 吸道感染，其是與被肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌(legionella pneumoniae)、肺炎鏈球菌、流 感嗜血菌或肺炎衣原體的感染有關(guān)聯(lián)；血液與組織感染，包括心內(nèi)膜炎與骨髓炎，其是因以下所造成，金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅(jiān)忍腸球菌，包括對已 知抗細(xì)菌劑具抗藥性的菌種，該抗細(xì)菌劑譬如但不限于內(nèi)酰胺類、萬古霉素、氨基糖甙 類、喹啉酮、氯霉素、四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類；非并發(fā)性皮膚與柔軟組織感染與膿腫，及產(chǎn) 后熱，其是與被金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄 球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌組C-F(微小菌落鏈球菌屬)、綠色鏈球菌屬、 極小棒桿菌(Corynebacterium mi皿tissimum)、梭菌屬或亨氏巴爾通氏體(Bartonella henselae)的感染有關(guān)聯(lián)；非并發(fā)性急性尿道感染，與被金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄 球菌物種或腸球菌屬的感染有關(guān)聯(lián)；尿道炎與宮頸炎；性傳染疾病，與被沙眼衣原體、杜氏 嗜血菌(haemophilus ducreyi)、蒼白密螺旋體、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum) 或淋病奈瑟氏球菌的感染有關(guān)聯(lián)；毒素疾病，與被金黃色葡萄球菌(食物中毒與毒性休克 綜合征)或組A、 B及C鏈球菌屬的感染有關(guān)聯(lián)；與被幽門螺旋桿菌的感染有關(guān)聯(lián)的潰瘍； 與被回歸熱疏螺旋體(Borreliarecurrentis)的感染有關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)發(fā)熱綜合征；與被伯氏 疏螺旋體(borrelia burgdoferi)的感染有關(guān)聯(lián)的萊姆病(Lyme)疾?。唤Y(jié)膜炎、角膜炎 及淚囊炎，其是與被沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球 菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌屬(listeria spp.)的感染有關(guān)聯(lián)；散布性鳥分枝桿菌復(fù)征 (Disseminated Mycobacterium avium complex) (MAC)疾病，與被鳥分枝桿菌或胞內(nèi)分枝 桿菌的感染有關(guān)聯(lián)；因結(jié)核分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、副結(jié)核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌或 龜分枝桿菌所造成的感染；胃腸炎，與被空腸彎曲桿菌的感染有關(guān)聯(lián)；腸原生動物，與被隱 孢子蟲屬的感染有關(guān)聯(lián)；齒源性感染，與被綠色鏈球菌屬的感染有關(guān)聯(lián)；持久性咳嗽，與被 百日咳博德特氏菌的感染有關(guān)聯(lián)；氣性壞疽，與被產(chǎn)氣莢膜梭菌或擬桿菌屬的感染有關(guān)聯(lián)； 及動脈粥樣硬化或心血管疾病，與被幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體屬的感染有關(guān)聯(lián)。
本發(fā)明的式I化合物進(jìn)一步可用于制備治療由細(xì)菌所介導(dǎo)的感染藥劑，所述細(xì) 菌為譬如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及其它腸桿菌科，不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenothrophomonasmaltophilia)、腦膜炎奈瑟氏球菌、蠟狀芽孢桿菌、炭疽芽孢桿菌、棒 桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌及擬桿菌(bacteroide)。 本發(fā)明的式I化合物進(jìn)一步可用以治療因癥疾癥原蟲、惡性癥原蟲(Plasmodium falciparum)、鼠弓形體、卡氏月市囊炎蟲(pneumocystiscarinii)、布氏維蟲(Trypanosoma Brucei)及利什曼原蟲屬所造成的原生動物感染。 本發(fā)明的病原清單僅只是作為實(shí)例進(jìn)行闡述，而絕非作為限制。 因此，本發(fā)明的一方面是關(guān)于本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備
用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑中的用途，所述細(xì)菌感染特別是因四個(gè)前述段落中所提及
細(xì)菌之一所造成的細(xì)菌感染。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式
，式I化合物或其藥學(xué)上可
接受的鹽可用于在制備用于預(yù)防或治療因銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌所造成的細(xì)菌感
染的藥劑中的用途。 除了在人類中以外，在其它物種中細(xì)菌感染亦可使用式I化合物(或其藥學(xué)上可
接受的鹽)進(jìn)行治療，例如豬、反芻類動物、馬、狗、貓及家禽中的細(xì)菌感染。 本發(fā)明還關(guān)于式I化合物的藥學(xué)上可接受鹽，與組合物及配方。 按照適當(dāng)以及與目的相稱的原則，任何提及到的式I化合物應(yīng)當(dāng)理解為還表示這
種化合物的鹽(且尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)，按適當(dāng)與權(quán)宜方式。
18
〃藥學(xué)上可接受的鹽〃 一詞，是指無毒性、無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽。可參 考〃 堿性藥物的鹽選擇〃 (〃 Salt selection for basicdrugs〃 ) ， Int. J. Pharm. (1986)， 33,201-217。 本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有至少一種式I化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)作為活
性劑，及任選的載體及/或稀釋劑及/或佐劑，且還可含有其它已知抗生素。 式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如以醫(yī)藥組合物的形式，
供經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥。 醫(yī)藥組合物的制造可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方式實(shí)現(xiàn)(參閱，例如 Remington,制藥科學(xué)與實(shí)務(wù)(The Science andPractice of Pharmacy)，第21版(2005)， 第5部份， 〃 醫(yī)藥制造"(Pharmaceutical Manufacturing)[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是使所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地并用其它治 療上有價(jià)值的物質(zhì)，成為蓋倫給藥形式，伴隨著適當(dāng)無毒性惰性治療上可兼容固體或液體 載劑物質(zhì)，及若需要則包含常用醫(yī)藥佐劑。 本發(fā)明的另一方面是關(guān)于一種在患者中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括 對該患者給予醫(yī)藥活性量的式I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 此外，對于式I化合物(無論是關(guān)于化合物本身、其鹽、含有該化合物或其鹽的組 合物、該化合物或其鹽的用途等)所指示的任何優(yōu)選，適用于(加以必要的更改)式ICE化 合物。 再者，式I化合物亦可用于清潔目的，例如從手術(shù)儀器移除病原微生物與細(xì)菌，或 使房間或區(qū)域?yàn)闊o菌。為達(dá)這種目的，式I化合物可被包含在溶液中或在噴霧配方中。
式I化合物可根據(jù)本發(fā)明使用后文所述的方法制造。 式I化合物的制備 縮寫
下列縮寫是被使用于整個(gè)本專利說明書與實(shí)例中 Ac 乙?；?Ac0H 醋酸
AD-混合物a1，4-雙(二氫奎寧)2，3-二氮雜萘、K3Fe(CN)6、K2C03 及K20s04. 2H20 1，4-雙(二氫奎尼定)2，3-二氮雜萘、K3Fe(CN)6、 K2C03及K20s04. 2H20
















AD-混合物|3
Alloc app.
叫
9-腳 BINAP br.
Boc
n-BuLi t-Bu
表觀 水溶液
9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 2，2'-雙-(二苯基膦基)-寬峰
叔丁氧羰基 正-丁基鋰 叔丁基
l，l'
19















Pyr qimnt. :rac.
rt sat.
Si02 TEA TEMPO Tf TFA THF
TMSCHN2 tR
Ts 對
一般反應(yīng)技術(shù)
吡啶
外消旋
飽和 硅膠 三乙胺
2，2，6，6-四甲基-l-三氟甲烷磺?；?三氟甲磺?；? 三氟醋酸 四氫呋喃
三甲基硅烷基重氮甲烷 滯留時(shí)間 甲苯磺?；?br> 部份1 :胺保護(hù)
1.1.胺類通常是被保護(hù)成氨基甲酸酯類，譬如Alloc、Cbz或Boc。它們通過使胺
與氯甲酸烯丙酯或氯甲酸芐酯或二碳酸二 -叔丁酯，在堿存在下反應(yīng)而獲得，所述堿為譬
如NaOH、 TEA、 DMAP或咪唑。 1. 2.它們也可通過與溴化芐或氯化芐，在堿譬如碳酸鈉或TEA存在下反應(yīng)，而被 保護(hù)成N-芐基衍生物。或者，N-芐基衍生物可在苯甲醛存在下，經(jīng)過還原胺化作用而獲得 (參閱下文段落7)。 1. 3.它們還可通過與氯化乙酰在堿譬如碳酸鈉或TEA存在下，或與醋酸酐在醋酸 鈉存在下反應(yīng)，而被保護(hù)成N-乙?；苌铩?1. 4.胺類可進(jìn)一步被保護(hù)成磺酰胺，其方式是它們與2-硝基-或4-硝基-苯基 氯化磺酰，在溶劑中，譬如DCM或THF，在堿存在下，譬如TEA或NaOH，在-l(TC與4(TC之間反應(yīng)。 1. 5.引進(jìn)其它胺保護(hù)基的其它策略已被描述于有機(jī)合成上的保護(hù)基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)， 494-653 ;T. W. Greene, P. G. M. Wuts ;(出 版社John Wiley & Sons公司，New York, N. Y.)中。
部份2:胺去除保護(hù) 2. 1.氨基甲酸芐酯類是在貴重的催化劑(例如Pd/C)上，通過氫解作用而被去除 保護(hù)。Boc基團(tuán)是在酸性條件下(譬如HC1)，在有機(jī)溶劑中(譬如EA，或不含溶劑的TFA或 稀釋于溶劑(譬如DCM)中TFA，)而被移除。Alloc基團(tuán)是在四(三苯膦)鈀(0)存在下，
在烯丙基陽離子清除劑(譬如嗎啉、雙甲酮或氫化三丁基錫)存在下，在ot:與5(rc之間，
在溶劑譬如THF中被移除。 2. 2. N-芐基保護(hù)的胺類是貴重催化劑(例如Pd(OH)》上，通過氫解作用而被去除 保護(hù)。 2. 3. N-乙?；Ｗo(hù)基是在堿性條件下，譬如Na2C03、 LiOH或NaOH，在MeOH水溶液或THF中，或在酸性條件下，譬如HC1水溶液，在THF中被移除。 2. 4. 2-或4-硝基-苯基磺酰胺可利用苯硫酚，在DMF中，在堿譬如K2C03存在下 去除保護(hù)(參閱Tetrahedron Lett. (1995) ， 36， 6373)。 2. 5.移除胺保護(hù)基的其它一般方法已被描述在有機(jī)合成上的保護(hù)基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)， 494-653 ;T. W. Greene, P. G. M. Wuts ;(出 版社John Wiley & Sons公司，New York, N. Y.)中。
部份3:醇氧化成酮 醇類可經(jīng)過氧化作用，分別在Swern (參閱D. Swern等人，J. Org. Chem. (1978) ， 43， 2480-2482) 、 Dess Martin (參閱D. B. Dess與J. C. Martin, J. Org. Chem. (1983) ， 48， 4155) 或Ley (使用過釕酸四丙基銨，參閱Synthesis (1994) ， 7， 639_66)條件下，被轉(zhuǎn)變成其相應(yīng) 的酮類。
部份4 :硝基還原作用 可用于該反應(yīng)的典型還原劑為 4. 1.堿金屬氫化物(譬如LAH或NaBH4)在CoCl2或NiCl2存在下，或金屬(譬如 鐵或鋅)在酸性媒質(zhì)(HC1或Ac0H)中；或 4. 2.氫于雷尼鎳(raney nickel)上，或氫或甲酸銨于貴重金屬催化劑上，譬如鈀 /炭或氧化鉑。 還可使用其它試劑，譬如鋁汞齊或硫酸亞鐵。
部份5 :光延(Mitsunobu)反應(yīng) 使醇與不同親核劑(譬如鄰苯二甲酰亞胺，DPPA，或疊氮酸(自NaN3在酸性媒質(zhì) 中產(chǎn)生))，在PPh3與DEAD或DIAD存在下，在溶劑(譬如THF、 DMF、 DCM或1， 2-DME)中， 在-20。C與60。C之間反應(yīng)，如由O.Mitsunobu，在Synthesis (1981)， 1中所評述。在堿性胺 類的特定情況中，反應(yīng)是以其相應(yīng)的2-或4-硝基-苯基磺酰胺類進(jìn)行；自由態(tài)胺是隨后按 上文段落2.4中所述釋出。此反應(yīng)也可使用聚合物所承載的PPh3進(jìn)行。
部份6 :甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽形成 使醇與MsCl、TfCl或TsCl，在堿(譬如TEA)存在下，在無水非質(zhì)子性溶劑(譬如 Pyr、THF或DCM)中，在-3(TC與5(TC之間反應(yīng)。在三氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽的情況中， 也可使用T&0或Ms20。
部份7 :還原胺化作用 在胺與醛或酮間的反應(yīng)是在允許經(jīng)過物理或化學(xué)方式移除所形成水的溶劑系 統(tǒng)中進(jìn)行(例如溶劑_水共沸混合物的蒸餾，或有干燥劑存在，譬如分子篩、MgS04或 Na2S04)。此種溶劑典型地為甲苯、Hex、 THF、 DCM或1， 2-DCE，或溶劑混合物，譬如1， 2-DCE/ MeOH。反應(yīng)可通過微量的酸(通常為AcOH)而被催化。中間物亞胺是以適當(dāng)還原劑(例 如NaBH4、 NaBHCN3或NaBH(0Ac)3)，或經(jīng)過氫化作用，在貴重催化劑譬如Pd/C上被還原。 反應(yīng)是在-l(TC與11(TC之間，優(yōu)選在(TC與6(rC之間進(jìn)行。反應(yīng)還可采用一鍋反應(yīng)法進(jìn) 行。反應(yīng)還可在質(zhì)子性溶劑(譬如MeOH或水)中，在甲基吡啶-甲硼烷絡(luò)合物存在下進(jìn)行 (Tetrahedron, (2004)， 60， 7899-7906)。
部份8 :硝基醛醇反應(yīng)與脫除 在醛與硝基衍生物間的反應(yīng)是在溶劑(譬如DCM或THF)中，在(TC與6(TC之間，在堿性催化劑(譬如醋酸銨、TBAF或甲醇鈉)存在下進(jìn)行(Tetrahedron. Lett. (1996) ，37， 987)。在第二步中，中間物硝基醛醇化合物是通過脫水，或在醇經(jīng)由與氯化亞砜反應(yīng)而被轉(zhuǎn) 變成其相應(yīng)的氯化物，或轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲烷磺酸鹽，接著以堿譬如甲醇鈉處理之后，轉(zhuǎn)變 成其相應(yīng)的硝基烯烴衍生物。進(jìn)一步細(xì)節(jié)可參閱Tetrahedron(2001) ，915-945。
部份9 :庫爾提斯(Curtius)反應(yīng) 在羧酸與DPPA間的反應(yīng)是在惰性溶劑(譬如甲苯)中，在5(TC與ll(TC之間進(jìn)行。 所形成的異氰酸酯是當(dāng)場被醇(譬如芐基醇、烯丙基醇或叔丁醇)捕獲，獲得其相應(yīng)的Cbz、 Alloc或Boc氨基甲酸酯類?；蛘?，異氰酸酯可以水進(jìn)行水解，獲得其相應(yīng)的一級胺。關(guān)于 此反應(yīng)的進(jìn)一步詳述可在T. Shioiri，有機(jī)合成綱要(Compendium of Organic Synthesis) (1991) ，6,795-828中獲得。
部份10 :醇類氧化成酸類 醇類可通過多種方法直接氧化成其相應(yīng)的酸類，如在綜合有機(jī)轉(zhuǎn)變官能基制備 法的指弓l (Comprehensive OrganicTransformations. A Guide to Functional Group Preparations); 第2片反，R. C丄arock， Wiley-VC ;New York, Chichester, Weinheim， Brisbane, Sing即ore， Toronto (1999)，腈類、羧酸類及衍生物段落第1646-1648頁中所述。 其中，經(jīng)常使用[雙(乙酰氧基)碘基]苯在TEMPO存在下，Jones試劑(Cr03/H2S04) ， NaI04 在RuCl3、 KMn04或咪啶H2Cr207存在下。
—般制備方法
式I化合物的制備 式I化合物可根據(jù)本發(fā)明以下述方式制備 a)由于段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中所述方法之一，使式II化合物去除保
護(hù)，
R1
II 其中R、R2、U、V、W及A均如在式I中，且 1. R3表示氨基的保護(hù)基，譬如C00Rb、 C0Re、 S02Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基 或芐基，IT為(d-C4)烷基，且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，及R4表示氫(這種 式II化合物在后文中被稱為〃 式IIa化合物")；或 2. R3表示氫，且R4表示氨基的保護(hù)基，譬如C00Re、C0Rf 、S02Rg或芐基，其中Re為叔 丁基、烯丙基或節(jié)基，Rf為(d_C4)烷基，且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(這種 式II化合物在后文中被稱為〃 式lib化合物〃 )；或者
23
3. R3表示氨基的保護(hù)基，譬如C00Rb、 C0Re、 S02Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基 或芐基，RE為(C「C4)烷基，且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，及R4表示氨基的保 護(hù)基，譬如C00Re、 C0Rf、 S02Rg或節(jié)基，其中Re為叔丁基、烯丙基或節(jié)基，Rf為(C「C4)烷基， 且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(這種式II化合物在后文中被稱為 〃 式lie化 合物")；或 b)使式III化合物與甲酸銨(然后，此反應(yīng)優(yōu)選在段落〃 一般反應(yīng)
<formula>formula see original document page 24</formula> 技術(shù)〃 的部份3中所述的條件下進(jìn)行)或與醋酸銨、羥胺、烷基或芐基羥胺，在氫
化物試劑譬如LiAlH4或氰基硼氫化鈉存在下反應(yīng)；其中，III化合物中的W、R2、U、V、W及A
均如在式I中所定義，且R4為氫或氨基的保護(hù)基，如上文段落a) 2中所定義， 及若合適，則使用段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中所述方法之一移除保護(hù)基；
或 c)使式IV化合物按照段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份4中所述方法之一還原；
<formula>formula see original document page 24</formula> 其中，式IV化合物中的R、f、U、V、W及A均如在式I中所定義，且R4為氫或氨基 的保護(hù)基，如上文段落a)2中所定義；及若合適，則使用段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中 所述方法之一移除保護(hù)基；或 d)使式V化合物按照段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份4段落4. 1中所述方法之一還
原，
<formula>formula see original document page 25</formula>
疊氮化物轉(zhuǎn)變成胺，其方式是通過與PPh3在水存在下的反應(yīng)或氫解作用；或使鄰 苯二甲酰亞胺轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的胺，其方式是通過分別與肼、甲基肼或烷基胺譬如3-N， N-二 甲氨基丙胺的反應(yīng)，該反應(yīng)是在如段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份5中所述的光延條件下， 或在如段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份6中所述，式VII化合物的醇官能基轉(zhuǎn)變成甲烷磺酸 鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽之后進(jìn)行；其中，式VI化合物中的W、R^U、V、W及A均如 在式I中所定義，且R4為氫或氨基的保護(hù)基，如上文段落a) 2中所定義，
及若合適，則使用段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中所述的方法，移除氨基的保 護(hù)基(而其中保護(hù)基R4也可在反應(yīng)期間被移除_例如，當(dāng)R4為Cbz時(shí)，若使用氫解作用步 驟，則其將被移除)；或 f)使式VII化合物與式VIII化合物在如段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份7中所述
的還原胺化條件下反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 25</formula> 其中，式V化合物中的R1、 R2、 U、 V、 W及A均如在式I中所定義，且R4為氫或氨基 的保護(hù)基，如上文段落a)2中所定義，及若合適，則使用段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中 所述方法之一移除保護(hù)基；或 e)使式VI化合物與疊氮化鈉或鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，及接著使
<formula>formula see original document page 25</formula>Hest 試劑譬如DIBAH或LiAlH4的還原作用，及接著使用〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中 所述的方法移除保護(hù)基；其中，式IIest化合物中的U表示N， V表示CH， W表示CRa， Ra表示 烷氧羰基，R2 表示H， R1與A均如在式I中所定義，且R3與R4均如上文段落
a)l、a)2或a)3中所定義。 關(guān)于上述方法的變型d)，應(yīng)注意的是，作為一種替代方式，可使式V化合物還原成 其相應(yīng)的式IV飽和硝基衍生物，其方式是通過使用NaBH4在THF水溶液中進(jìn)行雙鍵的還原 作用，如TetrahedronLett. (2003) ， 7345中所述，且可通過硝基衍生物的還原作用，按照段 落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份4段落4. 1中所述方法之一進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。
根據(jù)上述一般制備方法所獲得的式I化合物，若需要，可接著被轉(zhuǎn)化成其鹽，且特
VII 其中，式VII化合物中的W、R^U、V及W均如在式I中所定義，且W為氨基的保護(hù) 基，如上文段落a)l中所定義，
ACH0
VIII 其中A是如在式I中所定義， 及若仍然存在，則使用段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2中所述的方法，移除氨基 的保護(hù)基R3;或 g)使式IIest化合物轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的羥甲基衍生物，其方式是以酐
R1
/，
、
26別是轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。 在帶有自由態(tài)氨基的碳上具有經(jīng)控制立體化學(xué)的式I化合物，是經(jīng)過兩種非對映 異構(gòu)物通過結(jié)晶化作用的分離(使用手性酸，譬如樟腦磺酸)，通過非對映異構(gòu)混合物在 Si02的管柱上的分離而獲得。該化合物亦可從稍后所述的式i-i或II-l化合物，其中在帶 有羥基的碳上的立體化學(xué)是經(jīng)控制，如上述方法的變型e)中所述，或經(jīng)過式III化合物或 其相應(yīng)的肟或亞胺，使用例如手性硼試劑的對映性選擇性還原作用而獲得，如在Chem. Rev. (1993) ，93,763中所評述。 在四氫吡喃基環(huán)的位置2與5的碳上具有經(jīng)控制立體化學(xué)的式I化合物，可通過 結(jié)晶化作用而分離兩種非對映異構(gòu)體(使用手性酸，譬如樟腦磺酸)獲得，或通過非對映異 構(gòu)混合物在Si02的管柱上的分離而獲得。該化合物還可從式Ia化合物的葡萄糖酸鈣獲得， 或從式lb化合物的(S) -2-叔丁氧羰基-己-5-烯酸甲酯獲得，如在WO 2006/032466中所 述。 不同合成中間物的制備
式II化合物的制備 式IIa中間物可按照后文方案1中所概述而獲得。
<formula>formula see original document page 27</formula> 方案1 在方案1中，W、U、V、W、f及A均具有如式I中所述的相同意義，W如式IIa中所 定義，且PG為氨基的保護(hù)基，譬如Cbz或Boc。 式IIa化合物可經(jīng)過下述方法獲得(方案1)，式I-l化合物的氧化作用(參閱WO 2006/032466與段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份3)，式I_2酮類以甲酸銨的還原胺化作用或 其替代方式(如分項(xiàng)〃 式I化合物的制備〃 的段落b)中所述)，胺官能基的保護(hù)(參閱段 落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份1;R3性質(zhì)的選擇是使保護(hù)基PG可選擇性地被移除的方式進(jìn) 行，例如Boc對Cbz)，移除式1-3化合物的保護(hù)基PG，而得式VII化合物，及最后用式VIII 的醛進(jìn)行還原性胺化作用，或用式ACH2Hal的鹵化物進(jìn)行取代，其中Hal為鹵素，譬如溴或碘化物。或者，式1-3化合物可以下述方式獲得，取代衍生自式1-1化合物的甲烷磺酸鹽、甲 苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，接著與疊氮化鈉反應(yīng)，或經(jīng)由與疊氮酸或DPPA在Mitsunobu 條件下反應(yīng)(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份5)，接著通過例如于貴重金屬催化劑上的 氫解作用或利用PPh3在水存在下使中間物疊氮基衍生物還原成胺，及伯氨基的最后保護(hù)。
式lib與lie的中間物可如后文方案2與3中所概述而獲得。
<formula>formula see original document page 28</formula>
方案2 在方案2中，W、I^、U、 V、W及A均具有如式I中的相同意義，W是如式IIc中所 述，PG為氨基的保護(hù)基，譬如Cbz或Boc。 式IIIb與IIc化合物可得自式II-l醇衍生物(參閱W0 2006/032466)，其方式 是伯氨基的保護(hù)(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份l)。所形成的式VI醇可被氧化成式 III相應(yīng)的酮(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份3)，且在還原胺化條件(參閱段落〃 一 般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份7)下與醋酸銨或如段落b)中所述的其替代物反應(yīng)，獲得式IIb化合 物，或與芐基或二苯甲基胺反應(yīng)，獲得式IIc化合物?；蛘?，式III化合物可通過式II-2乙 炔性化合物以Hg0的水合作用獲得(參閱W02006/032466)。
<formula>formula see original document page 29</formula>
方案3 在方案3中，HU、V、W及A均具有如式I中的相同意義，且PG為氨基的保護(hù)基，譬如Cbz或Boc。 式lib化合物還可經(jīng)過硝基醛醇縮合反應(yīng)而獲得。式III-1醇(參閱W02006/032466)可在此醇轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽及碘化物(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份6)之后，被轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的硝基衍生物，其可接著與亞硝酸鈉，在極性溶劑(譬如THF、DMS0或DMF)中，在2(TC與8(TC之間，在堿譬如TEA或尿素存在下反應(yīng)。然后，可使式III-2硝基衍生物與式III-3醛反應(yīng)(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份8)。接著，可移除Boc保護(hù)基(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份2段落2. 1)，且可使所形成的式III-5的胺與式ACH2Hal的鹵化物反應(yīng)，其中Hal為鹵素(譬如溴或碘化物)，然后可使式III-6化合物的仲胺官能基用氨基的保護(hù)基保護(hù)(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份7與1)。最后，使式V化合物的硝基還原成其相應(yīng)的胺，而得式IIb化合物(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份4)。 式IIc化合物還可通過式IV-5酯的Curtius降解而獲得(參閱方案4)。
IV畫5 lie 方案4 在方案4中，W、I^、U、V、W、X及A均具有如式I中的相同意義，W是如式lie中所述，R4表示鹵素(譬如溴)，PG為氨基的保護(hù)基，譬如Cbz或Boc。 因此，式IV-1醇衍生物(參閱W0 2006/032466)可被氧化成其相應(yīng)的酸(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份10)，及在與重氮甲烷或重氮甲烷替代物譬如TMSCHN2反應(yīng)之后，被保護(hù)成甲酯?？蓪⒃擋ヒ詮?qiáng)堿(譬如LDA或LiHMDS)在_78°0與-3(TC之間進(jìn)行處理，及與式IV-3的鹵化物反應(yīng)。移除式IV-4的酯中所形成的Boc保護(hù)基，且使此胺接受用式VIII的醛的還原胺化作用。最后，接上保護(hù)基PG，獲得式IV-5化合物。使用堿(譬如Na0H或Li0H)使酯水解成其相應(yīng)的酸，且使該酸接受Curtius降解(參閱段落〃 一般反應(yīng)技術(shù)〃 的部份9)，獲得式IIc化合物。
式I-1或II-1手醇類的制備 為獲得其中帶有M^基團(tuán)的碳原子具有(S)絕對構(gòu)型的式I化合物所需要的式I-1或II-l手性醇類，可通過其相應(yīng)乙烯性化合物與AD-混合物a的順式-二羥化作用，接著為其相應(yīng)環(huán)狀碳酸酯的氫解作用(如W0 2006/032466中所述)而獲得。若替代地(R)絕對構(gòu)型為所需要，則使用AD-混合物13取代AD-混合物a 。
式II-2化合物的制備 式II-2化合物可在移除Boc保護(hù)基，用式VIII的醛的還原胺化作用，及仲胺的保
護(hù)之后，得自其相應(yīng)的式IX乙炔性衍生物(參閱W0 2006/032466)
J1
VMU o飛
W、 /〉 二 〈 )-N-Boc
H 2 w HR2
IX 。 式IV化合物的制備 式IV化合物可通過式V化合物，以氫化物試劑(譬如NaBH4)，在溶劑譬如Et0H中
30的還原作用獲得。 起始喹啉與[1，5]_萘啶衍生物的制備 所需要的式III-3起始喹啉與[1，5]-萘啶衍生物為市購可得，或可按照文獻(xiàn)方法(參閱W0 2006/032466)制成。在特定情況中，其中U = V = CH， W = N， R1 = 0Me，及R2 =F，其相應(yīng)的式III-3衍生物可通過根據(jù)W0 02/40474所制成的3-氟基-6-甲氧基喹啉，在-78"與-3(TC間的鋰化作用，及以DMF使反應(yīng)淬滅而獲得。 所需要的式IV-3起始喹啉與[1，5]-萘啶衍生物可以下述方式制成，即式III-3
的醛類用氫化物試劑(譬如NaBH》在溶劑(譬如THF或MeOH)中的還原作用，及與三鹵素
膦(譬如PC13或PBr3)在溶劑(譬如DMF)中，在0"與6(TC之間的后續(xù)反應(yīng)。 本發(fā)明的特定具體實(shí)施方式
描述于下述實(shí)例中，其用以更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而
非以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例 在下文段落中，除非明確指出，否則〃 一般水溶液處理〃 是意謂在水層用適當(dāng)溶劑萃取之后，將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干燥。
制備A :6-氟-喹啉-4-羧甲醛(carbaldehyde):
A. i. 6-氟-喹啉-4-醇 向4-氟-苯胺(25. 0克，224. 9毫摩爾)在Et0H(170毫升)中的混合物內(nèi)，連續(xù)添加Meldrum氏酸(35. 69克，247. 6毫摩爾)與原甲酸三乙酯(40. 0毫升，240. 4毫摩爾)。然后，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并過濾固體，且以冷Et0H洗滌。使固體在HV下干燥，而得54.62克黃色粉末。向二苯基醚(230克)的沸騰溶液中，分次添加后述固體，歷經(jīng)5分鐘。再保持回流3分鐘，且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。在室溫下30分鐘后，添加醚，并過濾所要的固體，以醚充分洗滌，及在HV下干燥，而得標(biāo)題化合物，為褐色固體(11. 11克，68. 1毫摩爾)。
MS (ESI ， m/z) : 164. 1 [M+H+]。
A. ii.4-溴-6-氟-喹啉 向中間物A. i(20克，122. 58毫摩爾)在匿F(130毫升)中的已加熱至60。C的溶液內(nèi)，添加三溴化磷(13毫升，1. 15當(dāng)量)。將反應(yīng)物在45t:下加熱45分鐘。在冷卻至室溫后，用水(200毫升)稀釋反應(yīng)物。添加飽和Na^03直到pH達(dá)到10。濾出所形成的固體。使固體溶于EA(200毫升)中，并使溶液濃縮至干涸。使殘留物層析(EA)，而得標(biāo)題溴化物，為微黃色固體(22克，79%產(chǎn)率)。 NMR(CDC13) S :8. 70 (d， J = 4. 7Hz， 1H) ;8.14(m，lH) ;7. 96 (d， J = 4. 7Hz， 1H);7. 81-7. 73(m，2H)。A. iii.6-氟-4-(E)-苯乙烯基-喹啉: 向中間物A. ii (18. 5克，81. 8毫摩爾)、K2C03 (14. 7克，106毫摩爾)、反式-2-苯
基硼酸(benylboronic acid) (13. 7克，90毫摩爾)在二噁烷(320毫升)與水(80毫升)中的熱(IO(TC )溶液內(nèi)，添加Pd(PPh3)4(4. 77克，5摩爾％ )。將所形成的混合物在IO(TC下攪拌過夜。在冷卻后，用水(300毫升)稀釋反應(yīng)混合物。在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)，并使殘留物溶于EA(300毫升)中。分離兩液層，并將水層以EA(300毫升)再萃取一次。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干燥。使殘留物層析(EA-庚烷1 : 2)，而得標(biāo)題化合物，為黃色固體(17.79克，87%產(chǎn)率)。 力NMR(CDC13) S :8.89(d， J = 4.6Hz，lH) ;8.16(dd， J = 9. 5， 5. 5Hz， 1H);7. 83 (dd， J = 2. 7， 9. 5Hz， 1H) ;7. 70-7. 63 (m， 4H) ;7. 55-7. 34 (m， 5H)。
A. iv. 6-氟-喹啉-4-羧甲醛 向中間物A. iii(17. 7克，71. 3毫摩爾)在2-甲基-2-丙醇(300毫升)與水(300毫升)中的混合物內(nèi)，添加甲烷磺酰胺(7.46克，78.5毫摩爾，1. l當(dāng)量)與AD-混合物P (100克)。將所形成的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。分次添加亞硫酸氫鈉(107克)。分離兩液層，并以EA(2x250毫升)萃取水層兩次。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以MgS(^干燥，及濃縮至干燥。使殘留物溶于丙酮(400毫升)中，且溫?zé)嶂?(TC。將所形成的溶液以NaI04(38克，178毫摩爾)在水(100毫升)中的溶液處理。在攪拌30分鐘后，用水(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物，及在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)。濾出所形成的固體，以水充分洗滌，并于HV下干燥，而得標(biāo)題醛，為米黃色固體(10.05克，57. 3毫摩爾)。^ NMR(CDC13) S :10. 41(s， 1H) ;9. 15(d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 73(dd， J = 10. 2， 2. 6Hz， 1H) ;8. 20(dd， J = 9. 1，5. 5Hz， 1H) ;7. 80 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;7. 58 (m， 1H)。 制備B : (3R， 6S) - [6- (1-苯基_1H_四唑_5_磺?；谆?_四氫_吡喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯 B. i. (3R，6S)-(6-羥甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
將[(3R，6S)-6-(叔丁基-二甲基_硅烷基氧基甲基)_3， 6_ 二氫_2H_吡喃-3-基]_氨基甲酸叔丁酯(得自3，4，6-三-0-乙?；?D-葡萄糖酸f丐，如由H. S. Overkleeft等人，在Eur. J. Org. Chem. (2003) ， 2418-2427中所述；210克)在AcOH(900毫升)、水(300毫升)及THF(300毫升)中的溶液于7(TC下加熱5小時(shí)。在冷卻后，使混合物濃縮至干燥，并使殘留物溶于EA(1升)與水(300毫升)中。使用固體NaHC03調(diào)整pH值至8。將水層以EA(3x300毫升)再萃取三次。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及在真空中蒸發(fā)。使殘留物層析(EA-己烷2-l，然后為l-O)，而得標(biāo)題醇，為白色固體(99. 5克，71%產(chǎn)率)。 力NMR(CDC13) S :5.89(d， J = 10.4Hz，lH) ;5.76(td， J = 1. 9， 10. 4Hz， 1H);4. 57(br. s， 1H) ;4.20(m，2H) ;4. ll(dd， J = 4.7,11. 1Hz，lH) ;3.62(d， J = 6. 1Hz，2H)，3. 41 (m， 1H) ， 2. 00 (br. s， 1H) ， 1. 45 (s， 9H)。 B. ii. (3R，6S)-(6-羥甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 向中間物B. i. (112克，488毫摩爾)在EA(1.2升)中的經(jīng)充分?jǐn)嚢璧娜芤簝?nèi)，添
加氧化鉑(5克)。將反應(yīng)物抽氣兩次，并以氫回充。反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)，當(dāng)需要時(shí)供應(yīng)氫。在
完成時(shí)，經(jīng)過硅藻土填充塞子過濾反應(yīng)混合物。使濾液濃縮至干涸，并使殘留物再懸浮于
二異丙基醚(200毫升)與庚烷(800毫升)中。在攪拌1小時(shí)后，使?jié){液冷卻至ot:，歷經(jīng)
一小時(shí)，過濾，且將固體以庚烷洗滌，并于真空中干燥，而產(chǎn)生標(biāo)題醇，為白色固體(104克，
92%產(chǎn)率)。 力NMR(CDC13) S :4. 25 (br. s， 1H) ;4.11(m，lH) ;3.60(dd， J = 3. 4， 11. 5Hz， 2H);3.53(m，lH) ;3.37(m，lH) ;3. 02 (t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 10(m，lH) ; 1. 83 (br. s， 1H) ;1.62(m，1H) ;1.49(m，lH) ;1.44(s，9H) ;1.32(m，lH)。
32CN 101711243 A B. iii. (2R，5S)-甲苯-4-磺酸5-叔丁氧羰基氨基_四氫-吡喃-2-基甲酯
向中間物B. ii (40. 9克，176. 8毫摩爾)在DCM(840毫升)中的經(jīng)冰急冷的溶液內(nèi)，連續(xù)添加TEA(59. 5毫升，423. 9毫摩爾)、DMAP(3. 01克，24. 56毫摩爾)及TsCl (42. 4克，222. 4毫摩爾)。反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)，通過溫?zé)嶂潦覝亍Ｌ砑语柡蚇aHC03水溶液(350毫升)。分離兩相，并在減壓下蒸發(fā)有機(jī)層。以EA(900毫升)稀釋殘留物，且將有機(jī)層以飽和CuS04水溶液(3x200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌三次，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干涸，于HV下干燥后，獲得標(biāo)題甲苯磺酸酯(75. 83克，196. 7毫摩爾)。
力NMR(CDC13) S :7. 78(d， J = 8. 7Hz，2H) ;7. 33(d， J = 8. 7Hz，2H) ;4. 20 (m， 1H);4.01(m，lH) ;3.96(d， J = 5.7Hz，2H) ;3.54(br s， 1H) ;3.48(m，lH) ;2.93(t， J = 10. 8Hz，1H) ;2.44(s，3H) ;2.09(m，lH) ;1.69(m，lH) ; 1. 48-1. 18 (m， 2H) ;1.42(s，9H)。
B. iv. (3尺，65)-(6-碘甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向中間物B. iii. (75. 83克，196. 7毫摩爾)在丙酮(700毫升)中的混合物內(nèi)，添加Nal (90. 0克，600. 4毫摩爾)。使反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并以水(500毫升)稀釋。在減壓下移除揮發(fā)性物質(zhì)。濾出固體，且以水充分洗滌。使固體溶于EA(700毫升)中，以水(300毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，及在HV下干燥，而得標(biāo)題碘化物，為白色固體(66. 6克，195. 2毫摩爾)。 力NMR(CDC13) S :4. 20 (br. s， 1H) ;4. 10 (ddd， J = 2. 1， 4. 8， 10. 8Hz， 1H) ;3.60(br.s， 1H) ;3. 28(m， 1H) ;3. 17(d， J = 6. 3Hz，2H) ;3. 04(t， J = 10. 8Hz， 1H) ;2. 10(m， 1H);1.94(m，lH) ;1. 44-1. 20(m，2H) ;1.43(s，9H)。
MS (ESI ， m/z) :342. 2 [M+H+]。 B. v. (3R，6S)-[6-(l-苯基-lH-四唑-5-基硫基(sulfanyl)甲基)-四氫-妣喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 向苯基四唑硫醇(37. 50克，210. 4毫摩爾)在EtOH(700毫升)中的混合物內(nèi)，添加粉末狀K0H(14. 0克，249. 5毫摩爾)。使混合物回流1小時(shí)，并添加中間物B. iv(59. 40克，174. l毫摩爾)在EtOH(500毫升)中的溶液。使反應(yīng)混合物回流過夜。添加水(400毫升)，及在減壓下移除揮發(fā)性物質(zhì)。濾出固體，以水充分洗滌，并干燥至恒重，而得標(biāo)題硫化物，為白色固體(59. 68克，152. 4毫摩爾)。 力NMR(CDC13) S :7.58(m，5H) ;4. 21 (br. s， 1H) ;4. 07 (ddd， J = 2. 1， 4. 5， 10. 5Hz，1H) ;3. 71-3. 60(m，2H) ;3. 57 (br. s， 1H) ;3.34(m，lH) ;2.99(t， J = 10.8Hz，lH) ;2.11(m，1H) ;1.90(m，lH) ;1.50(m，lH) ;1.42(s，9H) ;1.32(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :392. 5 [M+H+]。 B.vi. (3R，6S)-[6-(l-苯基-lH-四唑-5-磺酰基甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下向中間物B. v(59. 68克，152. 4毫摩爾)在THF(400毫升)與EtOH(400毫升)中的溶液內(nèi)，添加鉬酸銨(18.9克，15. 29毫摩爾)在50%11202水溶液(87毫升，1.53摩爾)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至65t:，歷經(jīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，并以水(500毫升)稀釋。在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)。以EA(2x500毫升)萃取殘留物。將合并的有機(jī)層以10%Na2S203 (3x400毫升)、NaHS03 (飽和，3x400毫升)、水(200毫升)及鹽水(200毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使固體在EA/庚烷中再結(jié)晶，而得標(biāo)題砜，為白色固體
33(63. 72克，150. 5毫摩爾)。 MS(ESI，m/z) :424. 4 [M+H+]。
制備C : (E) -3- (2 ， 5_ 二氟_苯基)_丙烯醛: C. i. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯 向NaH(l. 13克，60%在油分散液中，28. 2毫摩爾)在THF(32毫升)中的經(jīng)冰急冷 的懸浮液內(nèi)，添加膦酰基醋酸三乙酯(5. 6毫升，28. 2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌20分鐘。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3. 34克，23. 5毫摩爾)。30分鐘后，添加10% NaHS04水溶液(100毫升)，并以EA(150毫升)稀釋混合物。分離兩相，且以EA(2x100毫 升)萃取水層兩次。將合并的有機(jī)層以鹽水(IOO毫升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮 至干涸。使殘留物于Si02上層析(己烷-EA 19-1)，而得標(biāo)題酯，為無色油(5.0克，100% 產(chǎn)率)。NMR(CDC13)S :7. 76(dd， J= 1. 0， 16. lHz， 1H) ;7. 26-7. 21 (m， 1H) ;7. 13-7. 03 (m， 2H) ;6. 52(d， J = 16. 1Hz， 1H) ;4. 29(q， J = 7. 1Hz，2H) ;1. 36(t， J = 7. 1Hz，3H)。
C. ii. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-l-醇: 向中間物C. i(5. 0克，23. 5毫摩爾)在醚(IOO毫升)中的已冷卻至0。C溶液內(nèi)， 添加溶液DIBAH(1M，在己烷中，60毫升，60毫摩爾)。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。 添加水(6毫升)，并將混合物攪拌30分鐘。濾出固體，且以醚充分洗滌。使濾液濃縮至干 涸，而得標(biāo)題醇，為無色油(4.0克，98%產(chǎn)率)。 ^ NMR(CDC13) S :7. 15(ddd， J = 3. 1，5. 9， 9. OHz， 1H) ;7. OO(td， J = 4. 6， 9. OHz， 1H) ;6. 95-6. 87(m， 1H) ;6.75(dd， J = 1. 3， 16. 1Hz， 1H) ;6.45(td， J = 5. 3， 16. 1Hz， 1H); 4.38(br d， J = 5. 3Hz，2H) ;1.63(s，lH)。
C.iii. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛: 在室溫下向中間物C. ii(1.70克，10毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加 Dess-Martin過碘烷的溶液(15重量％ ，在DCM中，20毫升)。將混合物在室溫下攪拌3小 時(shí)。在濃縮至干涸后，使殘留物在Si(^上層析(己烷-EA:9-l)，而得標(biāo)題醛，為白色固體 (1.06克，63%產(chǎn)率)。 力NMR(d6-DMS0) S :9. 74(d， J = 7. 6Hz， 1H) ;7. 88-7. 81 (m， 1H) ;7.79(重疊的dd， J = 1. 4， 16. OHz， 1H) ;7. 46-7. 37 (m， 2H) ;6. 67 (dd， J = 7. 6， 16. OHz， 1H)。
制備D :3-氟-6_甲氧基-喹啉-4-羧甲醛 向DIPA(15. 5毫升)在THF(300毫升)中的已冷卻至_78 。C的溶液內(nèi)，添加 n-BuLi(2. 35N，在己烷中，44毫升)。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂?0°C 。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，接著冷卻至_78°C 。添加在THF (50毫升+10毫升沖洗液 (rinse))中的3-氟-6-甲氧基-喹啉(按FR 2004/01105中所述制成，15克)，并將混合 物于-78t:下攪拌3小時(shí)。迅速添加DMF(3毫升)。45分鐘后，添加1_丙醇(8毫升)，且 使混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｊ够旌衔镌谒?IOO毫升)與EA(200毫升)之間分配。以EA(200 毫升)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。在庚 烷中研制殘留物，獲得橘色固體(9.0克，51%產(chǎn)率)。 力NMR(CDC13) S :10.83(s，lH) ;8.79(d， J = 1.8Hz，lH) ;8.48(d， J = 2. 9Hz); 8. Ol(d， J = 9. 4Hz，lH) ;7.37(dd， J = 2. 9， 9. 4Hz， 1H) ;3.98(s，3H)。
34
實(shí)施例1 :{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙 基]-四氫-吡喃-3-基卜[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺
l.i. {(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙?；鵠-四氫-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向{(3尺，65)-6-[(化)-1-羥基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四 氫-吡喃_3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W0 2006/032466中所述制成，O. 78克，1.73毫摩 爾)的已冷卻至-l(TC的溶液中，逐滴添加DIPEA(1.03毫升，5. 90毫摩爾)。逐滴添加吡 啶.S03(0.684克，48X，1. 1當(dāng)量)在匿S0(2毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0。C下攪 拌1小時(shí)45分鐘。在減壓下移除揮發(fā)性物質(zhì)，并添加水(20毫升)。將所形成的沉淀物過 濾，及在HV下進(jìn)一步干燥，而得黃色固體(0. 518克，66%產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z) :468. 0 [M+H+]。 1. 11{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向中間物l. i (0.209克，0.52毫摩爾)在MeOH(3.7毫升)中的溶液內(nèi)，添加醋酸 銨(1克，13毫摩爾)與氰基硼氫化鈉(0. 038克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌41小時(shí)。 使反應(yīng)混合物濃縮至干涸，并使殘留物在飽和NaHC03(50毫升)與DCM-MeOH 9_1 (100毫 升)之間分配。分離液相，且以DCM-MeOH :9-1 (2x50毫升)的溶液萃取水層兩次。將合并 的有機(jī)層以化2504干燥，過濾，及在減壓下蒸發(fā)。使殘留物通過CC純化(DCM-MeOH:9-l，含 有1% NH40H水溶液)，而得標(biāo)題化合物(0. 136克，63%產(chǎn)率)，為灰白色固體。
MS(ESI，m/z) :403. 0 [M+H+]。 1. iii. {(3R，6S)-6-[(lRS)_l-芐氧羰基氨基_2-(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下向中間物1. ii (0. 13克，O. 32毫摩爾)在丙酮(1. 3毫升)與水 (1. 3毫升)中的溶液內(nèi)，在激烈攪拌下添加NaHC03(0. 109克，1. 29毫摩爾)，接著添加 Cbz-Cl (0. 050毫升，0. 36毫摩爾)。將反應(yīng)物在相同溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。于減壓下移 除丙酮。按所述方法進(jìn)行處理，然后使用EA作為溶劑。使殘留物在Si(^上過濾(DCM-MeOH : 19-1，含有0.5% NH40H水溶液)，而得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 145克，83%產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z) :537. 0 [M+H+]。 1. iv. KlRS)-l-[(2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘 啶-4_基)_乙基)_氨基甲酸節(jié)酯 將中間物l. iii(O. 143克，0.27毫摩爾)在TFA(1毫升)中的溶液，于室溫下攪拌 10分鐘，并使反應(yīng)混合物濃縮至干涸。使殘留物在飽和NaHC03與DCM-MeOH (9_1 ， 50毫升)之 間分配。使用1M NaOH水溶液調(diào)整pH值至9。按所述方法進(jìn)行處理，然后使用DCM-MeOH(9-l) 作為溶劑。于HV下干燥后，獲得粗制胺，為帶黃色膠質(zhì)(0. 111克，95%產(chǎn)率)。
MS (ESI ， m/z) :437. 1 [M+H+]。 1. v. [ (IRS) -1- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡 喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸節(jié)酯
向中間物1. iv(O. 111克，O. 26毫摩爾)在MeOH(l. 1毫升)與1，2_DCE(3. 7毫 升)中的溶液內(nèi)，添加3A分子篩(2克)與(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(參閱制備
35C ;0. 047克，O. 28毫摩爾)。將混合物在5(TC下攪拌過夜。添加NaBH4(0. 110克，2. 91毫摩 爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過Hydromatrix (以飽和NaHC03處理) 過濾，且使濾液濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化(DCM-MeOH :97-3，含有0. 3% NH40H水 溶液，然后為19-1，含有0. 5% NH40H水溶液)，而得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0. 077克，51 %
產(chǎn)率)。 MS(ESI，m/z) :588. 8 [M+H+]。 1. vi. K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 將中間物1. v(O. 073克，O. 12毫摩爾)在TFA(l毫升)中的溶液于室溫下攪拌32 天。使反應(yīng)混合物濃縮至干涸，并將殘留物按步驟2.vi中所述方法處理。使殘留物通過CC 純化(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0.5% NH40H水溶液；然后為9-1的DCM-MeOH，含有1 % NH40H水 溶液)，而得標(biāo)題化合物，為無色膠質(zhì)(0.039克，68%產(chǎn)率)。此化合物以差向立體異構(gòu)體 的等摩爾混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8.66(d， J = 4. 4Hz，lH) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.55(d， J = 4.2Hz，0.5H) ;7.54(d， J = 4.2Hz，0.5H) ;7.47(m，lH) ;7. 27—7. 20 (m， 2H) ;7.12(m， 1H) ;6.61(d， J = 16.2Hz，lH) ;6.48(td， J = 5. 1，16.2Hz，lH) ;4.02(m，lH) ;4.01(s，3H); 3.52(dd， J = 3. 2， 12. 6Hz，0. 5H) ;3. 41-3. 36 (m， 2. 5H) ;3. 14-3. 05 (m， 2H) ;2. 98—2. 90 (m， 2H) ;2. 81(m，0. 5H) ;2.51(重疊的m，0.5H) ;2.06(m，lH) ; 1. 85 (m， 0. 5H) ; 1. 70 (m， 0. 5H); 1. 66-1. 41(m，4H) ;1.30-1. ll(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :455. 2 [M+H+]。 實(shí)施例2 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]-四氫-吡喃-3-基}-[3-舊-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺: 2. i. {(3尺，65)-6-[(化，25)-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸叔丁酯: 在室溫下向{(3R，6S)-6-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四 氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制成，15. 1克，39. 1毫摩 爾)在2-甲基-2-丙醇(190毫升)、水(200毫升)及EA(IO毫升)中的混合物內(nèi)，連續(xù) 添加甲烷磺酰胺(3. 7克)與AD-混合物a (55克)。反應(yīng)進(jìn)行過夜。然后，向反應(yīng)混合物 中，分次添加亞硫酸氫鈉(60克)。在攪拌30分鐘后，分離兩層，并以EA (2x150毫升)萃 取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以N S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析 (DCM-MeOH :19-1)，而得標(biāo)題二醇，為灰白色泡沫物(12. 2克)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 75 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 24 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.75(d，J =4. 5Hz， 1H) ;7. 23(d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 80 (br. s， 1H) ;6. 74(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;5. 83(d， J = 5. 7Hz， 1H) ;5. 24(d， J = 6. 6Hz， 1H) ;4. 49(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;4. 00(s，3H) ;3. 79 (m， 1H) ;3.67(m，lH) ;3.35(m，lH) ;2.99(t， J = 10. 6Hz， 1H) ; 1. 99—1. 87 (m， 2H) ;1.38(s，9H); 1. 35-1. 15(m，2H)。 2. ii. {(3R，6S)-6-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)_2_氧代-[l， 3]
二氧戊烷_4-基]_四氫_吡喃-3_基} _氨基甲酸叔丁酯 向中間物2. i(12. 2克，29. 08毫摩爾)在DCM(150毫升)中的經(jīng)冰急冷溶液內(nèi)，添加吡啶(14毫升)與三光氣(4. 31克，14. 54毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30 分鐘，并添加飽和NaHC03水溶液(100毫升)。傾析兩層，且以DCM(100毫升)萃取水層。將 合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物與甲苯共蒸發(fā)兩 次。使殘留物藉通過CC純化(DCM-MeOH :19-1)，而得標(biāo)題碳酸酯，為無色泡沫物(13. 0克， 99%產(chǎn)率)。MS(ESI，m/z) :445. 9 [M+H+]。 2. iii. K3R，6S)-6-[(lR)-l-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中間物2. ii (13.00克，29.08毫摩爾)在EA(300毫升)中的溶液內(nèi)，添加10% Pd/C (9. 0克)。將反應(yīng)物在氫大氣下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物以EA (450毫升)與MeOH(50 毫升)稀釋，并攪拌15分鐘。然后，通過過濾移除催化劑，且使濾液濃縮至干涸。使殘留物 層析(DCM-Me0H:19-l)，而得標(biāo)題化合物，為白色固體(5. 9克，50%產(chǎn)率)。
力NMR(d6-DMS0) S :8. 66 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7.55(d，J =4. 4Hz， 1H) ;7. 23 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;6. 73 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ;4. 73 (d， J = 6. 4Hz， 1H); 4. 02 (s， 3H) ;3. 88-3. 79 (m， 2H) ;3. 61 (dd， J = 3. 4， 13. 1Hz， 1H) ;3. 35 (m， 1H) ;3. 09 (m， 1H); 2. 94(t， J = 10. 5Hz， 1H) ;2. 88(dd， J = 9. 2， 13. 5Hz， 1H) ;1. 92-1. 85 (m， 2H) ;1. 45-1. 32 (m， 2H) ;1. 38(s，9H)。 2. iv. {(3尺，65)-6-[(1尺)-1-羥基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸芐酯: 將中間物2. iii (5. 9克，14. 62毫摩爾)在TFA(20毫升)中的溶液于室溫下攪拌 30分鐘。在真空中移除溶劑，并將殘留物在飽和NaHC03(100毫升)中稀釋。添加6M NaOH 調(diào)整pH值至12。將水層以DCM-MeOH(9-1， 5x100毫升)萃取五次。將合并的有機(jī)層以鹽 水(100毫升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得中間物胺，為灰白色固體(4. 3 克，96%產(chǎn)率)。 丄H NMR(CDC13) S :8.70(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.46(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 13(d， J = 9. OHz， 1H) ;4. 07(s，3H) ;4. OO(ddd， J = 1. 8， 4. 1， 10. 3Hz， 1H) ;3. 90 (td， J = 3. 0， 7. 2Hz， 1H) ;3. 55 (dd， J = 7. 3， 13. 8Hz， 1H) ;3. 30 (dd， J = 2. 9， 13. 8Hz， 1H) ;3. 03(ddd， J = 2. 1，6. 7， 10. 3Hz， 1H) ;2. 95(t， J = 10. 3Hz， 1H) ;2. 82 (m， 1H);
2. 11-1. 93(m，2H) ;1.50(m，lH) ; 1. 40 (br. s， 3H) ;1.12(m，lH)。 使后述固體(4. 3克)溶于丙酮(100毫升)與水(50毫升)中，并使溶液冷卻至 0°C 。添加NaHC03(2. 4克)與Cbz-Cl (2. 3毫升)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶 劑，且濾出固體。將固體于DCM-MeOH:9-l(200毫升)的溶液中稀釋，及以水(50毫升)洗 滌。然后，使有機(jī)層濃縮至干涸，并使殘留物通過CC純化(DCM-MeOH :97-3)，而得標(biāo)題醇， 為白色固體(5.3克，85%產(chǎn)率)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 66 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 24 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.55(d，J = 4.4Hz，lH) ;7. 40-7. 29(m，5H) ;7. 23 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 22 (重疊的m， 1H) ;5.01(AB系統(tǒng)， J=12.6Hz，A = 0. 049ppm， 2H) ;4. 75 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ;4.02(s，3H) ;3. 89—3. 84 (m， 2H);
3. 61 (dd， J = 3. 3Hz， 1H) ;3. 40 (m， 1H) ;3. 10 (m， 1H) ;2. 97 (t， J = 10. 6Hz， 1H) ;2. 88 (dd， J =8. 9， 13. 2Hz， 1H) ;1. 98-1. 86(m，2H) ; 1. 48-1. 34 (m， 2H)。
37
MS(ESI，m/z) :438. 0 [M+H+]。 2.v. K3R，6S)-6-[(lS)-l-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四 氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸芐酯: 向中間物2. iv(4. 32克，IO毫摩爾)與PPh3(3. 24克，12. 38毫摩爾)在THF(70 毫升)中的已冷卻至-l(TC的混合物內(nèi)，逐滴添加DPPA(2. 67毫升，12. 38毫摩爾)，然后添 加DIAD(2. 65毫升，13. 3毫摩爾)。然后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罯t:，并添加DCM(5毫升)。 反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。添加飽和NaHC03(150毫升)與EA(150毫升)。以EA(150毫升)萃取水 層。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(庚 烷-EA:l-2)，而得標(biāo)題疊氮化物，為白色固體(3.7克)。化合物是被一部份氧化三苯膦污 染。 丄H NMR(CDC13) S :8.72(d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8.27(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.49(d， J = 4.4Hz，lH) ;7. 46-7. 43(m，5H) ;7.17(d， J = 9. OHz， 1H) ;5. 11 (br. s， 2H) ;4.48(m， 1H) ;4.25(m，lH) ;4.08(s，3H) ;3.92(m，lH) ;3.74(m，lH) ;3.60(dd， J = 6.0，12.6Hz， 1H) ;3. 37(dd， J = 8. 1， 12. 6Hz， 1H) ;3. 25 (m， 1H) ;3. 02(t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 19(m， 1H);
1. 90-1. 69(m，2H) ;1. 33 (m， 1H)。
MS(ESI，m/z) :462. 8 [M+H+]。 2. vi. {(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸芐酯: 向中間物2. v(3. 7克，8毫摩爾)在THF(90毫升)中的溶液內(nèi)，添加PPh3 (3. 15克， 12毫摩爾)。將混合物在6(TC下加熱30分鐘，并添加水(10毫升)。反應(yīng)進(jìn)行過夜。在冷 卻后，在真空中移除溶劑。使殘留物在水(50毫升)、1M NaOH(10毫升)及EA(100毫升)之 間分配。進(jìn)一步以EA(2x100毫升)萃取水層兩次。將合并的有機(jī)層以鹽水(50毫升)洗 滌，以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(DCM-MeOH :9_1，含有1 % NH4OH水 溶液)，而得標(biāo)題化合物，為白色固體(2. 4克，68%產(chǎn)率)。 ^ NMR(CDC13) S :8.70(d， J = 4.4Hz，lH) ;8.22(d， J = 9.1Hz，lH) ;7.45(d， J =4. 4Hz，lH) ;7. 40-7. 35(m，5H) ;7.14(d， J = 9.0Hz，lH) ;5. 14 (br. s， 2H) ;4.52(m，lH); 4.20(m，lH) ;4.09(s，3H) ;3.73(m，lH) ;3. 57-3. 47 (m， 2H) ;3.35(m，lH) ;3.15(ddd， J =
2. 3， 5. 3， 10. 8Hz， 1H) ;3. 05(t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 19(m， 1H) ;1. 90-1. 66 (m， 2H) ;1. 51(br. s，2H) ;1. 42-1. 30(m， 1H)。 MS(ESI，m/z) :436. 6 [M+H+]。 2.vii. {(3R，6S)-6-[(lS)_l-叔丁氧羰基氨基_2-(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]_四氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸節(jié)酯 向中間物2. vi (2. 0克，4. 58毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加Boc20 (1. 5 克)在DCM(10毫升)中的溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌90分鐘。于真空中移除溶劑，且 將殘留物在庚烷中研制，并使固體于HV下干燥，而得標(biāo)題化合物，為白色固體(2. 15克，4毫 摩爾)。 丄H NMR(CDC13) S :8.68(d， J = 4.2Hz，lH) ;8.24(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.44(d， J =4.2Hz，lH) ;7. 39-7. 36(m，5H) ;7. 15(d， J = 9.0Hz，lH) ;5. 13(重疊的m， 1H) ;5. ll(m， 2H) ;4. 44(d， J = 8. OHz， 1H) ;4. 17 (重疊的m， 2H) ;4.13(s，3H) ;3.66(m，lH) ;3.51(dd，J =7. 8， 12. 3Hz， 1H) ;3. 33 (dd， J = 6. 8， 12. 3Hz， 1H) ;3. 22 (m， 1H) ;2. 95 (t， J = 10. 7Hz， 1H); 2. 09(m，lH) ;1. 73-1. 55(m，2H) ;1.32(s，9H) ; 1. 27 (重疊的m， 1H)。 2.viii. KlS)-l-[(2S5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘 啶-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 于向中間物2. vii(2. 15克，4毫摩爾)在EA(180毫升)與MeOH(20毫升)中的溶 液內(nèi)，添加20^Pd(0H)乂C(潤濕，1.9克)。將反應(yīng)物在氫大氣下攪拌2小時(shí)。于真空中移 除催化劑，并使濾液濃縮至干涸，而得標(biāo)題化合物，為無色泡沫物(1. 54克，95%產(chǎn)率)。
MS(ESI，m/z) :403. 0 [M+H+]。 2. ix. [(1S)-l-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
自中間物2.viii (0.078克，O. 19毫摩爾)與(E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 033克，1當(dāng)量)開始，且使用實(shí)施例1步驟1. v的程序，獲得標(biāo)題化合物，為微黃色油 (0. 064克，59%產(chǎn)率)。使用含有1 % NH4OH水溶液的DCM-MeOH(9-l)作為洗脫劑使化合物 藉通過CC純化。 MS(ESI，m/z) :554. 9 [M+H+]。 2.x. {(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基} - [3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 將中間物2. ix(O. 06克，O. 1毫摩爾)在TFA(l毫升)中的溶液于室溫下攪拌20 分鐘。在真空中移除溶劑，并使殘留物在DCM-MeOH(9-l，20毫升)與飽和NaHC03 (10毫升) 之間分配。將水層以相同混合物(3x 20毫升)再萃取三次。使合并的萃取液濃縮至干涸， 且使殘留物層析(DCM-MeOH :9_1，含有1 % NH4OH水溶液)，并在醚-戊烷中研制殘留物，而 得標(biāo)題化合物，為白色固體(0. 03克，61%產(chǎn)率)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 66(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 23(d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 53(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 47 (m， 1H) ;7. 23 (m， 1H) ;7. 22 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 10 (m， 1H) ;6. 61 (d， J = 16. lHz， 1H) ;6. 48(td， J = 5. 2， 16. 1Hz， 1H) ;4. 04(m， 1H) ;4. 01(s，3H) ;3. 42—3. 36 (m， 3H) ;3. 12-3. 04(m，2H) ;2. 97-2. 88 (m， 2H) ;2.53(m，lH) ;2.05(m，lH) ; 1. 72-1. 45 (m， 5H); 1. 17(m， 1H)。 MS(ESI，m/z) :455. 0 [M+H+]。 實(shí)施例3 : {(3R， 6S) _6_ [ (1RS) _1_氨基_2_ (6-氟-喹啉4基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 3. i. K3R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基卜氨 基甲酸叔丁酯 向制備B的化合物(7. 0克，16. 52毫摩爾)與6_氟-喹啉_4_羧甲醛(3. 04克， 17. 35毫摩爾)在1 ， 2-DME (80毫升)中的已冷卻至_78°C的混合物內(nèi)，逐滴添加KHMDS溶 液(0. 5M，在甲苯中，56毫升)，歷經(jīng)30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌1小時(shí)， 接著溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，添加鹽水(100毫升)。傾析兩層，并以EA(2x150毫升)萃取 水層兩次。將合并的有機(jī)層以鹽水(50毫升)洗滌，以MgS(^干燥，過濾，及濃縮至干涸。將 殘留物在醚-庚烷(1-1)中研制，在過濾及在HV下干燥后，獲得標(biāo)題化合物，為米黃色固體 (4. 2克，68%產(chǎn)率)。
力NMR(d6—DMS0) S :8.80(d， J = 4. 7Hz， 1H) ;8.07(dd， J = 5. 9， 8. 9Hz， 1H); 7.96(dd， J = 2. 9， 10. 8Hz， 1H) ;7. 63-7. 69 (m， 2H) ;7.30(d， J = 15.8Hz，lH) ;6.80(d， J =8.9Hz，lH) ;6.60(dd， J = 5. 6， 15. 8Hz， 1H) ;3.29(m，lH) ;4.02(m，lH) ;3.89(m，lH); 3.08(t， J = 10.8Hz，lH) ;1.91(m，2H) ;1.49(m，2H) ;1.37(s，9H)。 3. ii. {(3尺，65)-6_[(11 )-2-(6-氟-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 此化合物(2.9克，7.4毫摩爾)是自中間物3. i (4.2克，11.2毫摩爾)開始，且使 用實(shí)施例2步驟2. i (65 %產(chǎn)率)、2. i i (定量產(chǎn)率)及2. i i i (定量產(chǎn)率)的程序獲得，為白 色固體?；衔锸且苑菍τ钞悩?gòu)體的3-2混合物回收。
MS(ESI，m/z) :391. 0[M+H+]。 3. iii. (lRS)-l-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-妣 喃-2-基}-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙醇此化合物(1.75克，3.95毫摩爾)是自中間物3. ii(2.9克，7.4毫摩爾)開始，且 使用實(shí)施例l步驟l. iv(88X產(chǎn)率)與l.v(62X產(chǎn)率)的程序獲得，為無色泡沫物?；?物是以非對映異構(gòu)體的3-2混合物回收。
MS(ESI，m/z) :443. 0 [M+H+]。 3. iv. [3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-化-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-l-羥 基-乙基]-四氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中間物3.iii(1.75克，3.95毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加 TEA(l. 05毫升，7. 9毫摩爾)與二碳酸二 -叔丁酯(1. 1克，4. 8毫摩爾)。反應(yīng)進(jìn)行過夜。 使反應(yīng)混合物濃縮至干涸，且使殘留物層析(DCM-MeOH :19-1)，獲得標(biāo)題化合物，為無色泡 沫物(1.4克，65%產(chǎn)率)。
MS (ESI ， m/z) :543. 1 [M+H+]。 3. v. [ (E) 3- (2 ， 5_ 二氟苯基)-烯丙基]-{(3R， 6S) _6_ [2- (6-氟-喹啉+基)-乙
?；鵠_四氫_吡喃_3-基} _氨基甲酸叔丁酯 向中間物3. iv(1.4克，2. 58毫摩爾)在DCM(10毫升)中的經(jīng)冰急冷溶液內(nèi)，添 加DIPEA(1.4毫升，3當(dāng)量)與吡啶.S03(1.08克，1.2當(dāng)量)在DSM0(3.5毫升)中的溶 液。將混合物在相同溫度下攪拌l小時(shí)，然后慢慢溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)進(jìn)行2小時(shí)。以飽和 NaHC03 (100毫升)與DCM (100毫升)稀釋反應(yīng)混合物。傾析兩層，并使有機(jī)層以Na2S04干燥， 過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(庚烷-EA:3-2)，而得標(biāo)題酮，為微黃色泡沫物(0.65 克，46%產(chǎn)率)。 MS(ESI， m/z) :541. 3[M+H+]。 3.vi. {(3尺，65)-6_[(11 )-1-氨基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 向中間物3. v(O. 65克，1.2毫摩爾)在MeOH(7毫升)中的溶液內(nèi)，添加醋酸銨 (2. 31克，25當(dāng)量)與氰基硼氫化鈉(0. 1克，1. 25當(dāng)量)。反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)。使反應(yīng)物濃 縮至干涸，并使殘留物溶于DCM-MeOH(9-l，100毫升)與NaHC03水溶液(100毫升)中。傾 析兩層，且以相同混合物萃取水層一次。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾， 及濃縮至干涸。使殘留物溶于TFA(5毫升)中。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，及濃縮至干
40涸。使殘留物于2麗a0H水溶液(20毫升)與DCM-MeOH(9-l， 200毫升)之間分配。以相同混合物萃取水層一次，并使合并的有機(jī)層濃縮至干涸。使殘留物于Si(^上層析(DCM-MeOH:9_1，含有1%朋4011水溶液)，而得標(biāo)題胺，為無色油(0.3克，56%產(chǎn)率)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的1-1混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :442. 3 [M+H+]。 實(shí)施例4 :6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1RS) +氨基_2_ (6-甲氧基_喹啉4基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮
4. i {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基-四氫-吡喃_2_基)_2_ (6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物(0.268克，0.66毫摩爾)是自{(3R， 6S) _6_[ (E) _2_ (6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]_四氫_妣喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W02006/032466中所述制成，3. 55克，9. 2毫摩爾)開始，且相繼使用實(shí)施例2步驟2. i(不對稱二羥化作用，定量產(chǎn)率)、2. ii(碳酸酯形成，93X產(chǎn)率)、2. iii(氫解作用，54X產(chǎn)率)及2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成，71%產(chǎn)率)、實(shí)施例l步驟l. 1(氧化作用，57%產(chǎn)率)、1. ii(還原胺化作用，63X產(chǎn)率)及實(shí)施例2步驟2.vii(Boc形成，55X產(chǎn)率)與2. viii (氫解作用，97%產(chǎn)率)的程序制成，為白色固體。在各步驟后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)通過CC純化。化合物是以差向立體異構(gòu)體的3-2混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8.58(m，lH) ;7.88(m，lH) ;7.52(d， J = 2.4Hz，0.4H);7. 46(d， J = 2.4Hz，0.6H) ;7. 38-7. 35 (m， 1H) ;7.27(d， J = 4. 2Hz，0. 4H) ;7.23(d， J =4.2Hz，0.6H) ;6.86(d， J = 9.3Hz，0.6H) ;6.75(d， J = 9. 3Hz，0. 4H) ;3. 91 (s， 3x0. 4H);3. 90(s，3x0. 6H) ;3. 86 (m， 0. 6H) ;3. 79 (m， 0. 4H) ;3. 63-3. 45 (m， 1. 4H) ;3. 26 (m， 0. 6H);3. 16(m，lH) ;3. 01-2. 82(m，2H) ;2.60(m，lH) ;1.87(m，lH) ;1.70(m，2H) ; 1. 55—1. 13 (m， 3H);1. 23(s，9x0. 4H) ;1. 18(s，9x0. 6H)。 4. ii. {(lRS)-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)_1_ {(2S， 5R) _5_[ (3-氧代_3， 4_ 二氫-2H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 向中間物4. i(O. 133克，O. 33毫摩爾)在1，2-DCE(6毫升)與MeOH(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-羧甲醛(0. 071克，0.37毫摩爾)與3A分子篩(1.33克)。將混合物在5(TC下加熱過夜。使混合物冷卻至(TC，并以一份添加NaBH4(98%，0. 106克，2. 75毫摩爾)。將反應(yīng)物于Ot:下攪拌40分鐘。在以DCM-MeOH(9-l，20毫升)稀釋后，過濾混合物，并將固體以DCM-MeOH(9-l， 50毫升)與DCM(30毫升)洗滌。以飽和NaHC03(30毫升)洗滌濾液。使有機(jī)層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0. 5 % NH40H水溶液)，而得標(biāo)題化合物，為無色固體(0. 176克，91%產(chǎn)率)。化合物是以差向立體異構(gòu)體的3-2混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :580. 2 [M+H+]。 4. 111.6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮
自中間物5. ii(O. 170克，0.29毫摩爾)開始，使用實(shí)施例2步驟2.x的程序，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.103克，73%產(chǎn)率)。在醚中研制后，化合物是以差向立體異構(gòu)體的3-2混合物獲得。<formula>formula see original document page 42</formula> 實(shí)施例5 : {(3R， 6S) _6_ [ (IRS) _1_氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基} - [3- (E) - (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺: 自中間物4. i (0.133克，O. 33毫摩爾)與(E)_3_(2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 061克，1當(dāng)量)開始，且使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標(biāo)題化合物，為 深色膠質(zhì)(0. 070克，O. 15毫摩爾)。在還原胺化步驟后，使用含有0. 5%朋4011水溶液的 DCM-MeOH(19-l)作為洗脫劑使粗制物通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的3_2混 合物獲得。 丄H畫R(d6-DMS0) S :8.59(m，lH) ;7.88(app.d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 45-7. 09 (m， 6H) ;5. 59 (d， J = 16. 2Hz， 1H) ;6. 47 (m， 1H) ;4. 03 (m， 1H) ;3. 88 (s， 3x0. 4H) ;3. 86 (s， 3x0. 6H) ;3. 47-3. 28(m，3H) ;3. 07-2. 77 (m， 4H) ;2. 66 (m， 0. 4H) ;2.51(重疊的m，0.6H); 2.04(m，lH) ;1. 85(m，0. 6H) ;1. 65—1. 11 (m， 5. 4H)。
MS (ESI ， m/z) :454. 5 [M+H+]。 實(shí)施例6 :6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
6. i. [l-((2S， R)_5-氨基_四氫_吡喃_2_基)-2_(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物是自{(3R， 6S) -6- [2- (E) - (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙烯 基]-四氫-吡喃-3_基}氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制成，9. 45克，22. 3 毫摩爾)開始，且相繼使用實(shí)施例2步驟2. i (不對稱二羥化作用，67%產(chǎn)率)、2. ii (碳酸 酯形成，92%產(chǎn)率)、2. iii(氫解作用，47X產(chǎn)率)及2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成，71% 產(chǎn)率)、實(shí)施例1步驟1. i (氧化作用，60%產(chǎn)率)與1. ii (還原胺化作用，61%產(chǎn)率)及實(shí) 施例2步驟2.vii(Boc形成，80X產(chǎn)率)與2.viii(氫解作用，86X產(chǎn)率)的程序獲得，為 白色泡沫物(0.491克，1.22毫摩爾)。在各步驟后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物 質(zhì)通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的3 : 2混合物獲得。使分析試樣于Chiral PAKAD(4. 6x250毫米，5微米)管柱上分離，以己烷EtOH : 二異丙基胺(90 : 10 : 0.1) 以0. 8毫升/分鐘的流率下洗脫。滯留時(shí)間分別為22. 0與37. 3分鐘。
MS (ESI ， m/z) :403. 3 [M+H+]。 6. 11.6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中間物6. i (0.1克，0.248毫摩爾)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與步驟4. iii
中所述的程序，獲得標(biāo)題化合物，為米黃色固體(O.OSO克，O. 166毫摩爾)。在還原胺化作
用步驟后，使化合物通過CC純化(dCM-MeOH :93-7，含有O. 7%朋4011水溶液)?；衔锸且?br> 差向立體異構(gòu)體的等摩爾混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 65 (兩個(gè)重疊的d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 9. OHz， 1H); 7. 71(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 54(d， J = 4. 5Hz，0. 5H) ;7. 52(d， J = 4. 5Hz，0. 5H) ;7. 22(d， J =9.0Hz，lH) ;7. 06(d， J = 7. 8Hz，0. 5H) ;7. 05 (d， J = 7. 8Hz， 0. 5H) ;3.99(s，3H) ;3.96(重 疊的m，lH) ;3. 71(br. s，2H) ;3. 53-3. 48 (m， 2. 5H) ;3. 38 (m， 0. 5H) ;3.27(m，lH) ;3.19(m，1H) ;3. 08(m，0. 5H) ;2. 98—2. 91 (m， 2H) ;2.83(dd， J = 8. 7， 12. 9Hz， 0. 5H) ;2. 43 (m， 0. 5H); 2.02(m，lH) ;1. 81(m，0. 5H) ;1. 68 (m， 0. 5H) ;1.45(m，lH) ; 1. 23—1. 13 (m， 2H)。
MS(ESI，m/z) :481. 4[M+H+]。 實(shí)施例7 :6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中間物6. i(O. 1克，O. 248毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2_b]噁嗪-6-羧甲醛(0.048克，1. 1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程
序，獲得標(biāo)題化合物，為米黃色固體(0.057克，0. 122毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使
化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。化合物是以差向立體異
構(gòu)體的等摩爾混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 64(d， J = 4. 2Hz， 1H) ;8. 23(d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 52(d， J =4. 2Hz，0. 5H) ;7. 50(d， J = 4. 2Hz，0. 5H) ;7. 27(d， J = 8. 1Hz， 1H) ;7. 21(d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 99(d， J = 8. lHz， 1H) ;4. 52(s，2H) ;3. 99(s，3H) ;3. 96(重疊的m， 1H) ;3. 68 (br. s， 2H) ;3. 47(m，0. 5H) ;3. 36 (m， 0. 5H) ;3. 09-3. 03 (m， 2H) ;2. 95—2. 85 (m， 2H) ;2. 98—2. 91 (m， 1.5H) ;2. 83-2. 76(m， 1H) ;2. 2—1. 6 (br. s， 3H) ;2.02(m，lH) ; 1. 82 (m， 0. 5H) ;1. 67 (m， 0. 5H); 1. 45 0n， 1H) ;1. 19 0n， 1H)
MS (ESI ， m/z) :465. 3 [M+H+]。 實(shí)施例8 :6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中間物2. viii (0.402克，l毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.213克，1. 1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程 序，獲得標(biāo)題化合物，為米黃色固體(0.360克，0.75毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使 化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.65(d， J = 4.5Hz，lH) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.71(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 52 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 22 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 06 (d， J = 7. 8Hz， 0. 5H) ;3. 99 (s， 3H) ;3. 96 (重疊的m， 1H) ;3. 71 (br. s， 2H) ;3. 51 (s， 2H) ;3. 36 (dd， J = 3. 6， 12Hz，lH) ;3.05(m，2H) ;2. 98—2. 91 (m， 2H) ;2. 83 (dd， J = 8. 7， 12. 9Hz， 0. 5H) ;2.43(m，lH); 2.02(m，lH) ;1.68(m，lH) ;1.45(m，lH) ; 1. 23—1. 13 (m， 2H)。
MS(ESI， m/z) :481. 3[M+H+]。 實(shí)施例9 :8- [ (2RS) _2_氨基_2_ {5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氫_吡喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
9. i. 8-芐氧基-5-溴基-2-甲氧基-喹啉 向8-節(jié)氧基-2_甲氧基-喹啉(按WO 2004/002992中所述制成，71. 09克，268 毫摩爾)在DCM(l. 6升)中的經(jīng)冰急冷的溶液內(nèi)，添加NBS (53. 0克，1. 11當(dāng)量)。將混合 物攪拌5小時(shí)，使溫度逐漸達(dá)到室溫。將溶液以飽和NaHC03(6x500毫升)、鹽水(4x500毫 升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物在HV下干燥，獲得標(biāo)題溴化物，為 淡褐色固體(89. 37克，97%產(chǎn)率)。 力NMR(CDC13) S :8. 34 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 57-7. 53 (m， 2H) ;7. 50 (d， J = 8. 2Hz， 1H) ;7. 42-7. 29(m，3H) ;7.02(d， J = 9. OHz， 1H) ;6.98(d， J = 8.2Hz，lH) ;5.34(s，2H);
434. 13(s，3H)。 9. ii.8-芐氧基-2-甲氧基-5-(E)-苯乙烯基-喹啉 向中間物9. i. (59. 76克，173. 6毫摩爾)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(boronic acid) (25. 69克，1當(dāng)量)在二噁烷(320毫升)與水(80毫升)中的溶液內(nèi)，添加K2C03 (31. 2 克，225. 7毫摩爾)與Pd[P(Ph)3]4(5克，2. 5摩爾％ )。將所形成的混合物加熱至IO(TC過 夜。在冷卻至室溫后，添加EA(800毫升)、水(500毫升)及10% NaHS04(300毫升)。傾析 兩層，并以DCM(2x300毫升)萃取水層兩次。使合并的有機(jī)層以化2504干燥，過濾，及濃縮 至干涸。將殘留物在醚中研制，過濾，及在HV下干燥，而得標(biāo)題化合物，為白色固體(62克， 97%產(chǎn)率)。 4 NMR(CDC13) S :8. 39 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 66 (d， J = 16. 1Hz， 1H); 7. 60-7. 53(m，5H) ;7. 43-7. 27(m，6H) ;7. 14(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;7. 05(d， J = 16. 1Hz， 1H);
6. 99(d， J = 9. OHz， 1H) ;5. 39(s，2H) ;4. 14(s，3H)。
9. iii.8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧甲醛 向中間物9. ii(24. 1克，65.6毫摩爾)在DCM(300毫升)與水(50毫升)中的溶 液內(nèi)，添加NM0(15. 84克，2當(dāng)量)與鋨酸鉀二水合物(0. 725克，3摩爾％)。將所形成的混 合物在室溫下攪拌過夜。以10% NaHS03(2x250毫升)與10% NaHS04(250毫升)處理后， 使有機(jī)層以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標(biāo)題二醇，為褐色泡沫物(25. 7克)。使后 者溶于丙酮(400毫升)中，以水浴在接近4(TC溫度下溫?zé)?，并以Na104(34. 23克，160.0毫 摩爾)在水(50毫升)中的溶液處理。將混合物于相同溫度下攪拌30分鐘。添加水(700 毫升)，及在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)。以DCM(500毫升)萃取水層。使有機(jī)層以MgS04干燥， 過濾，及濃縮至干涸。將所形成的殘留物倒入水中，過濾，以水沖洗數(shù)次，及在HV下干燥，而 得標(biāo)題醛，為暗色固體(18. 93克，64. 5毫摩爾)。 力NMR(CDC13) S :10.1(s，lH) ;9. 48 (d， J = 9. 08Hz， 1H) ;7. 75 (d， J = 8. 2Hz， 1H);
7. 60-7. 55 (m， 2H) ;7. 44-7. 31 (m， 3H) ;7. 16(d， J = 8.2Hz，lH) ;7. ll(d， J = 9.08Hz，lH);
5. 42(s，2H) ;4. 12(s，3H)。 9. iv. 8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸 向中間物9. iii(20克，68. 2毫摩爾)在2_甲基-2-丙醇(500毫升)與DCM(IOO 毫升)中的溶液內(nèi)，添加2-甲基-2-丁烯(200毫升)及亞氯酸鈉(77克，10當(dāng)量，80%純 度)與磷酸二氫鈉(75. 27克，8當(dāng)量)在水(300毫升)中的溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌 過夜。以水(200毫升)與EA(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物。傾析兩層，并以EA(200毫升) 萃取水層一次。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標(biāo)題 酸，為白色固體(16. 0克，75%產(chǎn)率)。丄H NMR(CDC13) S :9. 37 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8.27(d， J = 8. 50Hz， 1H) ;7. 60-7. 56 (m， 2H) ;7. 44-7. 30 (m， 3H) ;7. 10 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;7. 08 (d， J =9.4Hz，lH) ;5.42(s，2H) ;4. 14(s，3H)。
替代方式 向中間物9. i(70克，203. 3毫摩爾)在THF(500毫升)中的溶液內(nèi)，在_78°〇下 逐滴添加n-BuLi (2. 3N，在己烷中，100毫升，230毫摩爾)。于相同溫度下攪拌20分鐘后， 立即添加氯甲酸乙酯(30毫升，313.7毫摩爾)在THF(70毫升)中的溶液。15分鐘后，添 加10% NaHS04水溶液(100毫升)，并使混合物迅速溫?zé)嶂潦覝?。將水層以飽和NaHC03稀釋，且以EA(2x500毫升)萃取。使有機(jī)層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使后者溶于 THF(500毫升)中，并添加2麗aOH(200毫升)。在2天期間，將溶液于7(TC下攪拌，且在真 空中移除溶劑。使用2M HC1將水層的pH值調(diào)整至4。以DCM-MeOH(9-l， 1升)萃取固體。 使有機(jī)層以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標(biāo)題酸，為白色固體(43. 68克，141. 21毫
摩爾)。 4 NMR(CDC13) S :9.37(d，J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 27 (d， J = 8. 50Hz，lH); 7. 60-7. 56 (m， 2H) ;7. 44-7. 30 (m， 3H) ;7.10(d， J = 8.5Hz，lH) ;7.08(d， J = 9. 4Hz，lH); 5. 42(s，2H) ;4. 14(s，3H)。 9. v. 8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中間物9. iv(15.8克，51. l毫摩爾)在苯(450毫升)與MeOH(80毫升)中的溶
液內(nèi)，逐滴添加TMSCHN2溶液(2M，在醚中，30毫升，60毫摩爾)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌45
分鐘，并添加AcOH(足夠分解過量試劑)。以飽和NaHC03(300毫升)稀釋反應(yīng)混合物。分離
水層，且以EA(2x200毫升)萃取兩次。將合并的有機(jī)層以鹽水(200毫升)洗滌，以Na2S04
干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標(biāo)題化合物，為白色固體(15. 8克，95%產(chǎn)率)。 4 NMR(d6-DMSO) S :9. 15(d， J = 9.4Hz，lH) ;8.06(d， J = 8. 5Hz，lH);
7. 59-7. 53 (m， 2H) ;7. 44-7. 36 (m， 2H) ;7. 35-7. 29 (m， 2H) ;7. 18 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;5. 40 (s，
2H) ;4. 01(s，3H) ;3. 87(s，3H)。MS (ESI ， m/z) :324. 2 [M+H+]。 9. vi. 8-羥基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中間物9. v(15.8克，48.9毫摩爾)在EA(380毫升)中的溶液內(nèi)，添加10% Pd/ C(3.03克)。將反應(yīng)物在氫大氣下攪拌2小時(shí)。通過過濾移除催化劑，并使濾液濃縮至干 涸。通過過濾移除催化劑，且使濾液在減壓下蒸發(fā)。于HV下干燥后，獲得標(biāo)題化合物，為白 色固體(10. 84克，95%產(chǎn)率)。 ^ NMR(d6-DMS0) S :9. 96 (br. s， 1H) ;9. 18 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 03 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;7. 16 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;7. 10 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;4. 06 (s， 3H) ;3. 85 (s， 3H)。
MS (ESI ， m/z) :234. 3 [M+H+]。 9.vii.2-甲氧基-8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
向中間物9.vi. (10.84克，46.5毫摩爾)在DMF(110毫升)中的溶液內(nèi)，添加 TEA(7. 76毫升，55.8毫摩爾)與N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺(18. 27克，51. 1毫摩 爾)。將反應(yīng)混合物在4(TC下加熱過夜。在冷卻后，在真空中移除溶劑，并使殘留物在飽和 NaHC03(100毫升)與DCM(150毫升)之間分配。將有機(jī)層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干 涸。使殘留物經(jīng)過SiOjDCM)過濾，而得三氟甲烷磺酸酯(被副產(chǎn)物污染)，為灰白色固體 (21.89克)。 MS (ESI ， m/z) :366. 1 [M+H+]。 9.viii.2-甲氧基-8-(E)-苯乙烯基-喹啉-5-羧酸甲酯: 自中間物9. vii (理論上46. 5毫摩爾)開始，且使用本文步驟9. ii中所述的程 序，獲得標(biāo)題(E)-烯烴(15.4克)，為微黃色固體。使用庚烷-EA(4-l)作為洗脫劑使粗制 物質(zhì)通過CC純化。 MS (ESI ， m/z) :320. 3 [M+H+]。
9.辻.8-(1，2-二羥基-2苯基_乙基)-2_甲氧基_喹啉_5_羧酸甲酯
自中間物9. viii(15.4克，86X純度)開始，使用實(shí)施例2步驟2. i的方案，但在 8(TC下進(jìn)行反應(yīng)，獲得標(biāo)題二醇，為微黃色固體(10.3克，70%產(chǎn)率)。使粗制物質(zhì)通過CC 純化(EA-庚烷2-l)。 力NMR(CDC13) S :9. 30 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;7. 83 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ;7. 20-7. 18 (m， 3H) ;7.09(d， J = 9. 4Hz，lH) ;7. 04-7. 01 (m， 2H) ;6.89(d， J = 7.5Hz，lH) ;6.61(d， J = 9.3Hz，lH) ;5. ll(d， J = 7. 5Hz，lH) ;5.02(m，lH) ;4. 74 (brs) ， 4. 03 (s， 3H) ;3.97(s，3H)。
9. x. 8-甲酰基-2-甲氧基-喹啉_5_羧酸甲酯 向中間物9. ix(10. 3克，29. l毫摩爾)在丙酮(170毫升)中的已溫?zé)嶂?5。C溶 液內(nèi)，添加Nal04(15克，2.5當(dāng)量)在水(60毫升)中的溶液。將混合物在相同溫度下攪拌 40分鐘。在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)，并使殘留物溶于水(300毫升)中，過濾，且將固體以水 洗滌，在HV下干燥，獲得標(biāo)題醛(7. 0克，97%產(chǎn)率)，為黃色固體。NMR(CDC13) S :11.41(s，lH) ;9. 16 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 7. 5Hz， 1H);
8. 13(d， J = 7. 5Hz， 1H) ;7. 11 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;4. 14(s，3H) ;4. 04(s，3H)。 9.xi. (E)-8-[(2S， R) _2_ (5-叔丁氧羰基氨基-四氫-吡喃_2_基)-乙烯
基]_2-甲氧基_喹啉-5-羧酸甲酯 自中間物9. x (8. 43克，34. 3毫摩爾)開始，使用實(shí)施例3步驟3. i的程序，獲得標(biāo) 題(E)-烯烴，為微黃色固體(14.26克，93%產(chǎn)率)。使粗制物質(zhì)通過CC純化(庚烷-EA : 3-1)。 MS(ESI，m/z) :443. 0 [M+H+]。 9. xii. 8- {(2RS) _2_ [ (2R， 5S) _5_氨基-四氫-吡喃_2_基]_2_叔丁氧羰基氨
基-乙基} -2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 自中間物9. xi (14. 25克，32. 2毫摩爾)開始，相繼使用實(shí)施例2步驟2. i (不對 稱二羥化作用，定量產(chǎn)率)、2. i i (碳酸酯形成，74 %產(chǎn)率)、2. i i i (氫解作用，38 %產(chǎn)率)及 2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成，63%產(chǎn)率)、實(shí)施例1步驟1. i(氧化作用，68X產(chǎn)率)與 1. ii(還原胺化作用，59X產(chǎn)率)及實(shí)施例2步驟2. vii(Boc形成，89X產(chǎn)率)與2. viii(氫 解作用，定量產(chǎn)率)的程序，獲得化合物，為灰色泡沫物(0.48克，1.04毫摩爾)。在各步驟 后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)通過CC純化。化合物是以差向立體異構(gòu)體的1-1 混合物獲得。 MS (ESI ， m/z) :460. 2 [M+H+]。 9. xiii. 8- [ (2RS) _2_叔丁氧羰基氨基_2_ {(2R， 5S) _5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯 基)_烯丙基氨基]_四氫_吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
自中間物9.xii(0.480克，1.04毫摩爾)與(E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 193克，1. 1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例1步驟1. v的程序，獲得標(biāo)題化合物，為白色泡沫 物(0. 391克，61%產(chǎn)率)。使化合物通過CC純化(DCM-MeOH :19-1，含有0. 5%朋4011水溶 液)。 MS(ESI， m/z) :612. 2[M+H+]。 9. xiv. 8-[ (2RS) _2_氨基_2_ {5_[ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氫_吡喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
自中間物9.xiii(0.040克，0.066毫摩爾)開始，使用實(shí)施例2步驟2. x的程序， 獲得標(biāo)題化合物(0. 022克，64%產(chǎn)率)，為灰白色固體。使化合物通過CC純化(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0.5% NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z) :512. 4[M+H+]。 實(shí)施例10 :8-((S)2-氨基-2-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨 基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 10. i. 8-[(2S)-2-叔丁氧羰基氨基_2_ ((2S， 5R) _5_ {叔丁氧羰基-[3_(2，5_ 二
氟-苯基)-烯丙基]-氨基}-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
與8- [ (2R) -2-叔丁氧羰基氨基-2- ((2S， 5R) -5- {叔丁氧羰基_ [3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯
丙基]_氨基} _四氫_吡喃_2-基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中間物10. xiii (0.340克，0.55毫摩爾)在DCM(3.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加
TEA(O. 155毫升，1. ll毫摩爾)與Boc20(0. 135克，0. 61毫摩爾)。反應(yīng)進(jìn)行過夜。添加
飽和NaHC03(10毫升)，并分離相。以DCM-MeOH(9-l，20毫升)萃取水層一次。將合并的
有機(jī)層以鹽水(20毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在減壓下蒸發(fā)。使殘留物層析(庚
烷-EA :4-1)，而得第一種異構(gòu)體(0. 093克，23%產(chǎn)率)，為灰白色固體，接著為第二種異構(gòu)
體(0. 092克，23%產(chǎn)率)，為灰白色固體。 第一個(gè)洗脫的異構(gòu)體(后文稱為中間物10. i. a): Rf = 0. 42(EA-庚烷1-2) ;MS(ESI，m/z) :712. 4[M+H+]。 第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體(后文稱為中間物10. i. b): Rf = 0. 35(EA-庚烷1-2) ;MS(ESI，m/z) :712. 4[M+H+]。 10. ii. {6-[1-叔丁氧羰基氨基-2-(5-羥甲基-2_甲氧基-喹啉-8_基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基} -[3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯 [O550] 向中間物10. i. a(O. 090克，O. 12毫摩爾)在醚(1. 5毫升)中的經(jīng)冰急冷的溶液 內(nèi)，添加DIBAH(IM，在己烷中，O. 42毫升，O. 42毫摩爾)。在此溫度下45分鐘后，并使反應(yīng) 物達(dá)到室溫，且反應(yīng)再進(jìn)行20分鐘。添加水(0. 1毫升)。將反應(yīng)物攪拌40分鐘。然后， 將混合物以醚(15毫升)稀釋，并濾出固體。使濾液濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化 (EA-庚烷1-1)，獲得標(biāo)題醇，為無色泡沫物(0. 06克)。
MS (ESI ， m/z) :684. 2 [M+H+]。 10. iii. 8-((S)-2-氨基_2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5- 二氟苯基)_烯丙基氨 基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 自中間物10. ii(O. 056克，O. 08毫摩爾)開始，使用實(shí)施例2步驟2. x的程序，獲 得標(biāo)題化合物，為微黃色泡沫物(0.012克，30%產(chǎn)率)。將化合物在醚中研制。
丄H NMR(d6-DMSO) S :8.38(d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7. 49—7. 41 (m， 2H) ;7. 31 (d， J = 7.0Hz，lH) ;7.21(m，lH) ;7.08(m，lH) ;7.0(d， J = 9.1Hz，lH) ;6.59(d， J = 16.2Hz，lH); 6. 48(td， J = 4. 8， 16. 2Hz， 1H) ;5. 24(t， J = 5. 6Hz， 1H) ;4. 84(d， J = 5. 6Hz，2H) ;4. 02 (m， 1H) ;3.96(s，3H) ;3. 40-3. 33(m，4H) ;3.29(s，2H) ;2.91(t， J = 10.3Hz，lH) ;2.81(m，lH); 2.01(m，lH) ;1. 72-1. 40(m，5H) ;1. 15(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :484. 3 [M+H+]。 實(shí)施例11 :[8-((R)-2-氨基-2-((2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)_2-甲氧基_喹啉-5-基]_甲醇 自中間物10. i.b (0.089克，O. 126毫摩爾)開始，使用實(shí)施例10步驟10. ii與
10. iii的程序，獲得標(biāo)題化合物，為微黃色泡沫物(0. 043克)。在還原步驟后，使化合物通
過CC純化(EA-庚烷1-1)。 MS (ESI ， m/z) :484. 3 [M+H+]。 實(shí)施例12 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基_2_(3-氟基_6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
12. i. {(3尺，65)-6-[(￡/2)-2-(3-氟基-6_甲氧基-喹啉-4_基)-乙烯基]-四 氫_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 自制備B的化合物(8.25克，19.5毫摩爾)與制備D的化合物(4.3克，1當(dāng)量) 開始，使用實(shí)施例4步驟4. i的程序，獲得標(biāo)題烯烴，為無色泡沫物(6. 2克，79%產(chǎn)率)?；?合物是以E與Z異構(gòu)體的接近等摩爾混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :403. 2 [M+H+]。 12. ii. {(3R，6S)-6-[(lRS，2RS)-2_(3-氟-6-甲氧基_喹啉_4_基)_1， 2_ 二羥
基_乙基]_四氫_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中間物12. i (6.2克，15.4毫摩爾)在DCM(120毫升)與水(15毫升)中的溶液 內(nèi)，添加NM0(4. 5克)與鋨酸鉀二水合物(0. 17克)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。添 加鋨酸鉀二水合物(0. 1克)，并將反應(yīng)物于室溫下再攪拌3天。傾析兩層，且以DCM(IOO毫 升)萃取水層。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留 物層析(庚烷-EA:2-l至EA，使用梯度液)，而得標(biāo)題二醇(3.9克，58%產(chǎn)率)，為褐色泡 沫物?；衔锸且援悩?gòu)體的復(fù)合混合物回收。
MS (ESI ， m/z) :437. 3 [M+H+]。 12. iii. {(3R，6S)-6-[(4RS，5RS)-5-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)_2_氧
代-[l， 3] 二氧戊烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物是自中間物12. ii. (3. 9克，8. 93毫摩爾)開始，且使用實(shí)施例2步驟
2. ii的程序獲得，為無色泡沫物(4. 0克，97%產(chǎn)率)。使粗制物質(zhì)通過CC純化(庚烷-EA : l-l，然后為1-2)。化合物是以異構(gòu)體的復(fù)合混合物獲得。 MS (ESI ， m/z) :463. 3 [M+H+]。 12. iv. {6- [2- (3-氟_6_甲氧基_喹琳_4_基)-乙酰基]_四氫_吡喃_3_基}-氨 基甲酸芐酯 自中間物12. iii. (4.0克，8.6毫摩爾)開始，相繼使用實(shí)施例2步驟2. iii (氫 解作用，44%產(chǎn)率)與2. iv (Boc去除保護(hù)與Cbz形成，41 %產(chǎn)率)及實(shí)施例1步驟1. i (氧 化作用，75%產(chǎn)率)的程序，獲得標(biāo)題酮，為無色泡沫物(0.502克，1. l毫摩爾)。在各步驟 后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)通過CC純化。 力NMR(CDC13) S :8.63(s，lH) ;8.00(d， J = 9.1Hz，lH) ;7. 39-7. 29 (m， 6H); 6. 98(d， J = 2. 9Hz， 1H) ;5.12(s，2H) ;4.55(m，lH) ;4.34(s，2H) ;4.30(m，lH) ;3.91(s，3H);
3. 89 (重疊的m， 1H) ;3. 78 (br. s， 1H) ;3. 17 (t， J = 10. 5Hz， 1H) ;2. 20 (m， 1H) ;2. 08 (m， 1H); 1. 68(m， 1H) ;1. 42(m， 1H)。 MS (ESI ， m/z) :453. 1 [M+H+]。
12. v. {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基]_2_ (3_氟_6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 自中間物12. iv(O. 502克，1. 1毫摩爾)開始，相繼使用實(shí)施例1步驟1. ii (還原 胺化作用，88%產(chǎn)率)及實(shí)施例2步驟2.vii(Boc形成，89%產(chǎn)率)與2. viii (氫解作用， 98%產(chǎn)率)的程序，獲得標(biāo)題胺，為微黃色泡沫物(0.37克，0.88毫摩爾)。在各步驟后，若 必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的4-3混合 物回收。 MS (ESI ， m/z) :420. 3 [M+H+]。 12. vi. 6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1RS) +氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)_乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中間物12. v (0. 150克，0. 36毫摩爾)開始，使用實(shí)施例8的程序，獲得標(biāo)題化合 物，為白色固體(0. 08克，O. 16毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的4-3混合物獲得。
MS(ESI，m/z) :498. 4 [M+H+]。 實(shí)施例13 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基_喹 啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮
自中間物12. v (0. 22克，0. 52毫摩爾)開始，使用實(shí)施例7的程序，獲得標(biāo)題化合 物，為白色固體(0. 09克，O. 18毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的4-3混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :482. 1 [M+H+]。 實(shí)施例14 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
14. i. {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基-四氫-吡喃_2_基]_2_ (3-氟基_6_甲氧 基_ [ 1 ， 5]萘啶-4_基)_乙基} _氨基甲酸叔丁酯 自制備B的化合物(6.0克，14. l毫摩爾)與3_氟_6_甲氧基_[1，5]萘啶_4-羧 甲醛(按WO 2006/032466中所述制成，2. 92克，l當(dāng)量)開始，相繼使用實(shí)施例12步驟12. i 至步驟12.v的程序，獲得標(biāo)題化合物，為泡沫物(0.22克，0.52毫摩爾)?；衔锸且圆钕?立體異構(gòu)體的等摩爾混合物獲得。
MS(ESI，m/z) :499. 4 [M+H+]。 14. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lRS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中間物14. i (0. 1克，0. 36毫摩爾)開始，使用實(shí)施例8的程序，獲得標(biāo)題化合 物，為米黃色固體(0.065克，0. 13毫摩爾)。化合物系以差向立體異構(gòu)體的l-l混合物獲得。 MS(ESI，m/z) :499. 4 [M+H+]。 實(shí)施例15 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中間物14. i (0. 12克，0. 285毫摩爾)開始，使用實(shí)施例7的程序，獲得標(biāo)題化合 物，為白色固體(0. 073克，O. 15毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的1-1混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :483. 5 [M+H+]。 實(shí)施例16 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺 自中間物2. viii(O. l克，O. 248毫摩爾)與4-乙基苯甲醛(0. 0366克，1. 1當(dāng)量) 開始，相繼使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(0. 072 克，O. 17毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物通過CC純化(DCM-MeOH :19_1，含有 0.5%朋4011水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 64 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 21 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7.51(d，J = 4.7Hz，lH) ;7. 22-7. 19(m，3H) ;7. 12-7. 09 (m， 2H) ;3.98(s，3H) ;3.95(m，lH) ;3.65(m，2H); 3. 35 (dd， J = 3. 5， 12. 0Hz， 1H) ;3. 07-3. 02 (m， 2H) ;2. 94-2. 85 (m， 2H) ;2. 55 (q， J = 7. 6Hz， 2H) ;2. 47(重疊的m， 1H) ;2. 00 (m， 1H) ;1. 68-1. 63(m，4H) ;1. 45 (m， 1H) ;1. 17(重疊的m， 1H) ;1. 15(t， J = 7. 6Hz，3H)。
MS(ESI， m/z) :421. 5[M+H+]。 實(shí)施例17 : {(3R， 6S) _6_ [ (1S) _1_氨基_2_ (6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 17. i. K1S)-1-[2S， R)_5-氨基-四氫-吡喃_2_基]-2_(6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物是自{(3R， 6S) _6_[ (E) _2_ (6-甲氧基-喹啉_4_基)-乙烯基]-四 氫_吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W0 2006/032466中所述制成；8. 5克，22. 1毫摩 爾)開始，且相繼使用實(shí)施例2步驟2. i (不對稱二羥化作用，78%產(chǎn)率)、2. ii (碳酸酯形 成，84%產(chǎn)率)、2. iii (氫解作用，42%產(chǎn)率)、2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成，46%產(chǎn)率)、
2. v與2. vi (疊氮化物引進(jìn)與還原作用，33%產(chǎn)率，歷經(jīng)兩個(gè)步驟)、2. vii (Boc形成，87%產(chǎn) 率)及2.viii(氫解作用，97X產(chǎn)率)的程序獲得，為白色固體(0.310克，0.77毫摩爾)。 在各步驟后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)通過CC純化。 力NMR(CDC13) S :8. 66(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 99(d， J = 9. 3Hz， 1H) ;7. 73(d， J =
3. OHz， 1H) ;7. 36(dd， J = 3. 0，9. 3Hz， 1H) ;7. 20(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;5. 07(d， J = 9. OHz， 1H) ;4. 02 (s， 3H) ;4. 00-3. 86 (m， 2H) ;3. 36 (dd， J = 4. 2， 12. 9Hz， 1H) ;3. 21 (dd， J = 10. 5， 12.9Hz，lH) ;3. 06(d， J = 10. 8Hz， 1H) ;2. 91 (t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2.78(m，lH) ;1.95(m，lH); 1.62(m，lH) ;1.45(s，9H) ;1. 41—1. 21 (m， 3H) ;1.07(m，lH)。 MS(ESI，m/z) :402. 4 [M+H+]。 17. ii. K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中間物17.i(0.31克，0.772毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_苯并[1，4]
噁嗪-6-羧甲醛(0. 150克，1. 1當(dāng)量)開始，相繼使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii 的程序，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.098克，0.21毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后， 使化合物通過CC純化(DCM-MeOH : 19_1 ，含有0.5% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :10.58(s，lH) ;8. 59 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;7. 89 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7.41(d， J = 3.0Hz，lH) ;7.36(dd， J = 3.0， 9. 1Hz，lH) ;7.29(d， J = 4. 4Hz，lH); 4.51(s，2H) ;4. OO(m，lH) ;3.88(s，3H) ;3.62(m，lH) ;3.26(重疊的m， 1H) ;3.02(m，lH); 2. 96-2. 87(m，2H) ;2.78(m，lH) ;2. 01 (m， 1H) ; 1. 82 (br. s， 1H) ; 1. 66-1. 41 (m， 4H) ;1.12(m，
1H)。
MS (ESI ， m/z) :463. 3 [M+H+]。 實(shí)施例18 :6-(K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中間物2.viii(0.2克，0.497毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3， 2-b][l，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 098克，1.1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii 的程序，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(0. 12克，0. 26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使 化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.64(d， J = 4.2Hz，lH) ;8.21(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.50(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 71 (d， J = 8. lHz， 1H) ;7. 21 (d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 98 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ;4. 58(s，2H) ;3. 99(s，3H) ;3. 96(重疊的m， 1H) ;3. 68(dd， AB系統(tǒng)，J = 14. 7Hz，2H); 3. 35(dd， J = 4. 5， 11. lHz， 1H) ;3. 08-3. 03 (m， 2H) ;2. 96-2. 85 (m， 2H) ;2. 44 (重疊的m， 1H);
2. 11-1. 51(br. s，3H) ;2.02(m，lH) ;1.68(m，lH) ;1.45(m，lH) ;1.20(m，lH)。 實(shí)施例19 :6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[l，]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺 自中間物2. viii(O. 1克，0.248毫摩爾)與3_氟_4_甲基-苯甲醛(0. 033毫升， 1. 1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體 (0. 07克，O. 16毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物通過CC純化(DCM-MeOH :19-1， 含有0.5%朋4011水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 67 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 19 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.42(d，J =4. 5Hz，lH) ;7.71(d，J = 8. 1Hz，lH) ;7.12(m，lH) ;7. 11 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 04—6. 95 (m， 3H) ;4.11(m，lH) ;4.05(s，3H) ;3.77(dd， AB系統(tǒng)，J = 13.5Hz，2H) ;3.48(m，lH) ;3.32(m， 1H) ;3.14(m，lH) ;3.07(t， J = 10.8Hz，1) ;3.01(dd， J = 9. 0， 12. 6Hz， 1H) ;2.68(m，lH); 2.24(s，lH) ;2. 14(m，lH) ;1. 82—1. 53 (m， 5H) ;1.32(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :425. 3 [M+H+]。 實(shí)施例20 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中間物2. viii(O. 1克，O. 248毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-羧甲醛(0. 049克，1. 1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得 標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 05克，O. 10毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物通 過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S : 10. 50 (br. s， 1H) ;8.65(d， J = 4.5Hz，lH) ;8.20(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.51(d， J = 4.5Hz，lH) ;7.20(d， J = 9.0Hz，lH) ;6. 87—6. 84 (m， 3H) ;4.50(s， 2H) ;3.98(s，3H) ;3. 96 (重疊的m， 1H) ;3.61(dd， AB系統(tǒng)，J = 14. 1Hz，2H) ;3.35(m，lH);
3. 05-3. 01(m，2H) ;2. 94-2. 84 (m， 2H) ;2. 44 (重疊的m， 1H) ; 1. 84-1. 14 (br. s， 3H) ;1.99(m， 1H) ;1.66(m，lH) ;1.48(m，lH) ;1.17(m，lH)。 MS (ESI ， m/z) :464. 5 [M+H+]。 實(shí)施例21 :6-({(3S，6R)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(6_甲氧基-[l，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
21. i. [(1RS)-l-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘
51啶-4_基)_乙基]_氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物是自{(3S，6R)-6-[(lS)_l-羥基_2_(6-甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制 成，O. 87克，2. 15毫摩爾)開始，且相繼使用實(shí)施例2步驟2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成， 72%產(chǎn)率)、實(shí)施例1步驟1. i(氧化作用，36X產(chǎn)率)與1. ii(還原胺化作用，48X產(chǎn)率) 及實(shí)施例2步驟2. vii (Boc形成，80%產(chǎn)率)與2. viii (氫解作用，78%產(chǎn)率)的程序獲得， 為白色泡沫物(0. 07克，O. 17毫摩爾)。在各步驟后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物 質(zhì)通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的等摩爾混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :403. 3 [M+H+]。 21. ii. 6-(((3S，6R)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(6_甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中間物6. i(0.07克，0. 174毫摩爾)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與步驟4. iii
中所述的程序，獲得標(biāo)題化合物，為米黃色固體(o.oeo克，o. 12毫摩爾)。在還原胺化作用
步驟后，使中間物NHBoc保護(hù)化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7 % NH40H水溶 液)，且分析試樣是使用實(shí)施例6步驟6. i所述的條件作特征鑒定；兩種差向立體異構(gòu)體的 滯留時(shí)間分別為19. 7與29. 5分鐘。標(biāo)題化合物是以差向立體異構(gòu)體的等摩爾混合物獲得。
MS(ESI，m/z) :481. 4[M+H+]。 實(shí)施例22 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(7_氟_2_甲氧基_喹 啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮
22. i. (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-甲醇 將8-溴甲基-7-氟-2_甲氧基-喹啉(25克，92. 56毫摩爾)在丙酮(360毫升) 與水(460毫升)中的懸浮液以NaHC03(12. 74克，151. 64毫摩爾，1. 6當(dāng)量)處理。將混合 物加熱至回流過夜。在冷卻后，在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)，并使殘留物在EA(300毫升)與 水(IOO毫升)之間分配。以EA(250毫升)萃取水層一次，且將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌， 以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化(庚烷-EA:3 : l)，而得標(biāo)題 醇，為微黃色固體(14. 04克)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.24(d， J = 8. 0Hz， 1H) ;7.88(dd， J = 6. 4， 9. 1Hz， 1H); 7.31(t，J = 9. 1Hz，1H) ;6. 98(d， J = 8. 8Hz， 1H) ;5. 01 (dd， J = 2. 1， 5. 9Hz， 2H) ;4.86(t，J =5. 9Hz， 1H) ;4. 02(s，3H)。 22. ii. 7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_羧甲醛 向氯化草酰(17. 2毫升，203. 28毫摩爾)在DCM(360毫升)中的已冷卻至_78°C 溶液內(nèi)，逐滴添加匿S0(17. 3毫升)在DCM(150毫升)中的溶液，歷經(jīng)45分鐘。將混合物 攪拌15分鐘，然后逐滴添加中間物22. i (14. 04克，67. 76毫摩爾)在DCM(400毫升)中的 溶液，歷經(jīng)2小時(shí)。將混合物在此溫度下再攪拌1小時(shí)。逐滴添加TEA (70. 83毫升，508. 2 毫摩爾，7.5當(dāng)量)在DCM(150毫升)中的溶液，歷經(jīng)l小時(shí)。將混合物攪拌30分鐘，接著 逐漸溫?zé)嶂潦覝亍Ｍㄟ^添加飽和NaHC03溶液(500毫升)使反應(yīng)淬滅。分離兩層，并將有機(jī) 層以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物溶于EA中，及通過CC純化(EA)，獲得醛， 為微黃色固體(13.9克，定量)。 丄H NMR(d6-DMS0) S :11.12(dd， J = 0. 6， 1. 5Hz， 1H) ;8.35(d， J = 8.8Hz，lH);8.25(dd， J = 5. 9，9. 1Hz，lH) ;7.42(ddd， J = 0.6，9. 1，10.8Hz，lH) ;7. ll(d， J = 8. 8Hz，1H) ;4. 03(s，3H)。 MS (ESI ， m/z) :206. 1 [M+H+]。 22. iii. K3R，6S)-6-[(E)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氫-卩比喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將LiHMDS溶液(1M/THF， 62. 8毫升，1. 7當(dāng)量)，在40分鐘內(nèi)且在-78。C下，逐滴添加至制備B (15. 64克，36. 94毫摩爾)在1， 2-DME (201毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物在-78°C下攪拌20分鐘，并以一份添加中間物22. ii (7. 58克，36. 94毫摩爾)。在相同溫度下保持1小時(shí)后，使溶液慢慢溫?zé)嶂潦覝?。此時(shí)，添加水(220毫升)與EA(100毫升)。傾析兩層，并以EA(2x100毫升)萃取水層兩次，將合并的有機(jī)層以鹽水(100毫升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。將殘留物在E^O-庚烷(1 : 4)混合物中研制，獲得標(biāo)題(E)-烯烴(12. 33克，83%產(chǎn)率)。
MS (ESI ， m/z) :403. 2 [M+H+]。 22. iv. [ (1RS) _1_ ((2S， R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基)_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自中間物22. iii(12. 32克，30.6毫摩爾)開始，相繼使用實(shí)施例2步驟2. i (不對稱二羥化作用，使用AD-混合物a ，47%產(chǎn)率)、2. ii (碳酸酯形成，99%產(chǎn)率)、2. iii(氫解作用，45%產(chǎn)率)及2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成，96%產(chǎn)率)、實(shí)施例1步驟1. ii(還原胺化作用，75%產(chǎn)率)及實(shí)施例2步驟2. vii (Boc形成，96%產(chǎn)率)與2. viii (氫解作用，95%產(chǎn)率)中所述的程序，獲得標(biāo)題胺(1.73克，4. 12毫摩爾)，為白色泡沫物。在各步驟后，若必要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的3 : 2混合物回收。
MS (ESI ， m/z) :420. 2 [M+H+]。 22. v.6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8_基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中間物22. iv (0. 15克，0. 358毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，
2-b][l，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 063克，1.0當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的
程序，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 137克，0.26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，
使化合物通過CC純化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 MS (ESI ， m/z) :482. 2 [M+H+]。 實(shí)施例23 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(7_氟_2_甲氧基_喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
自中間物22. iv (0. 15克，0. 358毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-羧甲醛(0. 070克，1.0當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 140克，O. 26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物于Si02上通過層析純化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。
MS (ESI ， m/z) :498. 3 [M+H+]。 實(shí)施例24 :6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1S) +氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]]噁嗪-3-酮
24. i. [ (IS) -1- ((2S， 5R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基)_2_ (7_氟_2_甲氧基-喹 啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自中間物22. iv(O. 38克；0. 906毫摩爾)開始，使兩種非對映異構(gòu)體于ChiralPak
AD-H管柱上，以己烷EtOH : 二異丙基胺(90 : 10 : o. i)的溶離通過半制備的手性
HPLC分離，分別獲得O. 125克與0. 185克的非對映異構(gòu)體。使分析試樣在ChiralPack AD-H(4. 6x250毫米，5微米)管柱上，使用前述洗脫劑以0. 8毫升/分鐘的流速進(jìn)行洗脫。 滯留時(shí)間分別為11. 2與13. 1分鐘。標(biāo)題對異構(gòu)體被確認(rèn)為第二個(gè)洗脫的化合物(非對映 異構(gòu)體2)。對于主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體2)的111 NMR(d6-DMS0) S :8. 22(d， J = 9.3Hz，lH) ;7. 78(dd， J = 6. 3，8. 7Hz， 1H) ;7. 27 (即p. t， J = 9. OHz， 1H) ;6. 98 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;6. 07(d， J = 9. 6Hz， 1H) ;4.03(s，3H) ;3.91(m，lH) ;3.81(m，lH) ;3. 35 (重疊的m， 1H); 3. 10-3. 25(m，2H) ;2. 82(t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2. 49 (重疊的m， 1H) ;1. 86 (m， 1H) ;1. 54(m， 1H) ;1. 18-1. 43(m，3H) ;1.14(s，9H) ; 1. 12 (重疊的m， 1H)。
MS (ESI ， m/z) :420. 2 [M+H+]。 24. ii.6-(K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8_基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮 [OS49] 自中間物24. i(O. 180克，0.44毫摩爾)與3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3， 2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.079克，1.0當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例4步驟4. ii.與4. iii 的程序，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 137克，0. 26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后， 使化合物通過CC純化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。
力NMR(d6-DMS0) S :8.23(d， J = 9. OHz， 1H) ;7.79(dd， J = 6. 0， 9. OHz， 1H); 7. 30 (d， J = 8. lHz， 1H) ;7. 28 (即p. t， J = 8. 4Hz， 1H) ;7. 01 (d， J = 8. 1Hz， 1H) ;6. 97 (d， J =9. OHz， 1H) ;4. 60 (s， 2H) ;4. 01 (重疊的m， 1H) ;3. 99 (s， 3H) ;3. 69 (AB系統(tǒng)，J = 13. 8Hz， A = 0. 046ppm，2H) ;3. 28 (重疊的m， 1H) ;3. 00-3. 10(m，3H) ;2. 94(t， J = 10. 2Hz， 1H); 2. 49(重疊的m， 1H) ;2.02(m，lH) ;1.66(m，lH) ;1.51(m，lH) ;1.19(m，lH).無明顯的NHs。
MS (ESI ， m/z) :482. 3 [M+H+]。 實(shí)施例25 :6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶4 基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮
25. i. [ (1RS) _1_ ((2S， 5R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基)_2_ (3-氟_6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自制備B (8. 13克，19. 2毫摩爾)與3_氟_6_甲氧基_[1， 5]萘啶_4_羧甲醛開 始，相繼使用實(shí)施例22步驟22. i. (Julia偶合，56%產(chǎn)率)、實(shí)施例2步驟2. i (不對稱二羥 化作用，使用AD-混合物a ，91%產(chǎn)率)、2. ii (碳酸酯形成，99%產(chǎn)率)、2. iii (氫解作用， 44%產(chǎn)率)及2. iv(Boc去除保護(hù)與Cbz形成，94X產(chǎn)率)、實(shí)施例l步驟l. ii(還原胺化作 用，84%產(chǎn)率)及實(shí)施例2步驟2. vii(Boc形成，96%產(chǎn)率)與2. viii (氫解作用，65%產(chǎn) 率)中所述的程序，獲得標(biāo)題胺(3.94克，19.2毫摩爾)，為白色泡沫物。在各步驟后，若必 要，則使用適當(dāng)洗脫劑使粗制物質(zhì)在Si02上通過層析純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的 3 : 2混合物回收。此物質(zhì)是與中間物14. i相同。
MS(ESI，m/z) :421. 4[M+H+]。 25. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lRS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l，5]萘
54啶-4-基)_乙基]_四氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中間物25. i(O. 204克，O. 486毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-羧甲醛(0. 094克，1. 1當(dāng)量)開始，使用實(shí)施例7的程序，獲得標(biāo)題化合物，為白色 固體(0. 117克，O. 243毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構(gòu)體的1-1混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :482. 3 [M+H+]。 實(shí)施例26 :6-({(3R，6S)-6-[(lS)+氨基_2_(3-氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
26i. (2- (3-氟_6_甲氧基_ [ 1 ， 5]萘啶_4_基)_1_ {5_ [ (3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡 啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃_2-基}-乙基)-氨基甲酸叔 丁酯 將中間物25. i (1.54克，3.67毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2_b] [1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 674克，1.03當(dāng)量)在1， 2-DCE (70毫升)與Me0H(23毫升)中 的溶液于5(TC下加熱過夜。在冷卻至0t:后，添加NaBH4(1.2克)。反應(yīng)在相同溫度下進(jìn)行 45分鐘。過濾反應(yīng)混合物，并以DCM-MeOH(9 : 1， 400毫升)洗滌固體。以飽和NaHC03 (150 毫升)洗滌濾液。使有機(jī)層以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化 (DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)，而得1. 59克3 : 2混合物或差向立體異 構(gòu)體。在環(huán)境溫度下，于ChiralcelOD管柱上的半制備HPLC分離，以己烷EtOH : 二異丙 基胺為80 : 20 : O.l的體脫劑洗脫后，標(biāo)題對映異構(gòu)體(0.640克)是以對映異構(gòu)純獲得。 使分析試樣在ChiralPack 0D(4. 6x250毫米，5微米)管柱上，使用前述洗脫劑以0. 8毫升 /分鐘的流速洗脫。差向立體異構(gòu)體的滯留時(shí)間分別為11. 0與15. 5分鐘。標(biāo)題對映異構(gòu) 體為第一個(gè)洗脫的化合物。
MS(ESI，m/z) :583. 6 [M+H+]。 26. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-(l，5)萘 啶-4-基)-乙基}-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪_3_酮
自中間物26. i (0.640克，1.09毫摩爾)開始，使用實(shí)施例4步驟4. iii的程序，獲 得標(biāo)題化合物，為白色固體(0. 465克，88%產(chǎn)率)。 'H NMR(d6-DMS0) S :8.74(s，lH) ;8.26(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.30(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 21 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 01 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ;4. 60 (s， 2H) ;4. 02 (s， 3H) ;3. 99 (重 疊的m，lH) ;3.69(AB系統(tǒng)，J = 13. 8Hz， A = 0. 046ppm， 2H) ;3.29(重疊的m， 1H); 3. 04-3. 13(m，3H) ;2. 94(t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2. 49 (重疊的m， 1H) ;2. 02 (m， 1H) ;1. 68 (m， 1H) ;1.52(m，lH) ;1.22(m，lH).無明顯的NHs。
MS (ESI ， m/z) :483. 5 [M+H+]。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)
活體外檢測
實(shí)驗(yàn)方法 此等檢測已按照示于〃 關(guān)于以需氣方式生長的細(xì)菌的稀釋抗微生物易感染性試 驗(yàn)的方法，第4版；公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)NCCLS文件M7-A4 ;臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)國家委員會Villanova， PA， USA，1997 〃 ("Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically,4th ed. ;Approved standard :NCCLS DocumentM7—A4 ;National Committee for Clinical Laboratory Standards :Villanova， PA， USA，1997，，) 中的描述進(jìn)行。最低抑制濃度(MIC ;毫克/升)是在經(jīng)陽離子調(diào)整的Mueller-Hinton培 養(yǎng)基(BBL)中，通過由微稀釋方法，按照NCCLS指引(臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)國家委員會。關(guān)于稀 釋抗微生物易感染性的方法(National Committee forClinical Laboratory Standards. Methods for Dilution AntimicrobialSusc印tibility))測得。試驗(yàn)培養(yǎng)基的pH值為 7. 2-7. 3。
結(jié)果 所有實(shí)施例化合物是針對數(shù)種革蘭陽性與革蘭陰性細(xì)菌進(jìn)行測試。 當(dāng)對菌種金黃色葡萄球菌A798測試時(shí)，實(shí)施例的化合物顯示MIC范圍為低于
0. 016毫克/升至4毫克/升，具有平均值為約0. 21毫克/升。當(dāng)對菌種綠膿假單胞菌
1124測試時(shí)，實(shí)施例的化合物顯示MIC范圍為0. 063毫克/升至16毫克/升，具有平均值
為約1. 24毫克/升。當(dāng)對菌種鮑曼不動桿菌T6474測試時(shí)，實(shí)施例的化合物顯示MIC范圍
為低于0. 016毫克/升至16毫克/升，具有平均值為約1. 46毫克/升。 典型抗細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。
實(shí)施例編號金黃色葡萄 球菌A798綠膿假單胞菌 A1124鮑曼不動菌 T6474
30. 250. 50. 5
15《0. 0310. 125《0. 031
19《0. 03120. 5 其它典型抗細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。
經(jīng)測試的化合物綠膿假單胞菌 A1124
本專利申請案的實(shí)施例4化合物8
W02006/032466的實(shí)施例188化合物> 16
本專利申請案的實(shí)施例8化合物2
W02006/032466的實(shí)施例197化合物16
5權(quán)利要求
一種式I化合物，其中，R1表示鹵素或烷氧基；U與W各表示N，V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當(dāng)W表示CH時(shí)，可表示F；Ra表示CH2OH或烷氧羰基；A表示基團(tuán)CH＝CH-B，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位置4上被(C1-C4)烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基與鹵素；B表示單-或二取代的苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團(tuán)其中，Z表示CH或N，且Q表示O或S；或此種化合物的鹽。F2008800187896C00011.tif,F2008800187896C00012.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，則W表示CRa，且R2表示H ;或此種化合物的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物還為式Ie E化合物，<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>其中，R1表示鹵素或(C「C》烷氧基；U與W各表示N， V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F，或U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當(dāng)W表示CH時(shí)，可表示F ;Ra表示CH20H或[(Q-Q)烷氧基]羰基；A表示基團(tuán)CH二CH-B，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位置4上被(C「C》烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立選自(Q-Q)烷基與鹵素；B表示二 -取代的苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團(tuán)，其中，Z表示CH或N，且Q表示0或S ;或此種化合物的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，則W表示CRa，且R2表示H ;或此種化合物的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1為(Q-Q)烷氧基；或此種化合物的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中A表示基團(tuán)CH = CH-B ;或此種化合物的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中A表示雙核雜環(huán)系統(tǒng)D ;或此種化合物的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中A表示在位置4上被(Q-Q)烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立選自(Q-Q)烷基與鹵素；或此種化合物的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物選自下列化合物-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基_2-(6-氟-喃-3_基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基_{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基_2-(6-氟-喃-3_基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-{(3R，6S)-6-[(lS)+氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基乙基]--胺；[1，5]萘啶-4-基)-胺；喹啉-4-基)_乙基]_四胺；喹啉-4-基)_乙基]_四胺；喹啉-4-基)3-酮；喹啉-4-基)3-酮；-喹啉-4-基)-胺；-喹啉-4-基)-乙基]胺；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧;喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]噁嗪_3-酮；妣妣妣乙基]-四氫-吡乙基]-四氫-吡乙基]-四氫-吡四氫_吡.3_酮；[1，5]萘啶-4-基)-.3_酮；乙基]-妣妣吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-8-[(2R)-2-氨基-2-{5-(E)-3-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- [ (2S) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-(0 )-2-氨基-2-{(25，51 )-5-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}_-6-({(3R，6S) -6-[喃_3-基氨基}_甲基)-6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}_-6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}--{(3R，6S) -6_[(1S喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺；K3R，6S) -6-[(lS卜甲基)-4H-苯并-6-({(3R，6S) -6喃-3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基}-(3-氟基H-{(3R，6S) -6_[(1S喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3S，6R) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3S，6R) -6喃_3-基氨基}_甲a-6-({(3R，6S) -6喃-3-基氨基}-甲a-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6氫-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}-1R) -1-氨基_2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；1S) +氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；-1-氨基_2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-妣-1-氨基-2- (6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基[1，4]噁嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-甲基-節(jié)基)-胺；-1-氨基_2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1R)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮;IS) -1-氨基-2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；1R) -I-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及1S) +氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；或此種化合物的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，該化合物選自下列化合物-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基-2-(6-氟-喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；_{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-氟-喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-l吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4-基)-乙基]-四氫-妣 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-8- [ (2R) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- [ (2S) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡 喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-(0 )-2-氨基-2-{(25，51 )-5-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6- ({(3R， 6S) -6-[ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟_6_甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺；-{(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基 氨基}-甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺；-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3S， 6R) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；及-6- ({(3S， 6R) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；或此種化合物的鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥劑。
12. —種醫(yī)藥組合物，該組合物含有根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)所述的式I化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，及至少一種治療上惰性賦形劑。
13. —種根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備 用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑中的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或 治療細(xì)菌感染。-基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式I抗細(xì)菌化合物，其中，R1表示鹵素或烷氧基；U與W各表示N，V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當(dāng)W表示CH時(shí)，可表示F；Ra表示CH2OH或烷氧羰基；A表示基團(tuán)CH＝CH-B，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位置4上被烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中各取代基獨(dú)立選自烷基與鹵素，B表示單-或二取代的苯基，其中各取代基為鹵原子，且D表示式II基團(tuán)，其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；及關(guān)于這種化合物的鹽。
文檔編號A61K31/4375GK101711243SQ200880018789
公開日2010年5月19日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者喬治·如埃迪, 克里斯汀·哈巴斯赫沃爾蘭, 卡尼拉·阻姆布賴恩·艾科琳, 簡-飛利皮·蘇瑞瓦特 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司