專利名稱：：作為nk3受體拮抗劑的脯氨酰胺-四唑衍生物的制作方法作為NK3受體拮抗劑的脯氨酰胺-四哇衍生物I其中R1是環(huán)烷基或是未取代或被一個或兩個卣素原子取代的苯基；R2是氫或卣素；R3是氫、CN、低級烷氧基、低級烷基或閨素；n是0、l或2;或其藥學(xué)適合的酸加成鹽。本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括單獨(dú)的非對映體和對映體，以及其外消旋和非外消旋混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是高度有用的NK-3受體激動劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。三種主要的哺乳動物速激肽，即P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)，屬于共享相同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的神經(jīng)肽家族。作為神經(jīng)遞質(zhì)，這些肽經(jīng)由4皮稱為NK-1、NK-2和NK-3的三種不同的神經(jīng)激肽(NK)受體發(fā)揮它們的生物學(xué)活性。SP優(yōu)選結(jié)合于NK-1受體，NKA優(yōu)選結(jié)合于NK-2，且NKB優(yōu)選結(jié)合于NK-3受體。NK-3受體的特征在于在CNS中優(yōu)勢表達(dá)，已經(jīng)顯示其牽涉于中樞單胺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。這些性質(zhì)4吏得NK-3受體成為中才區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)病癥的潛在靶標(biāo)，如焦慮、抑郁、雙相性精神障礙、帕金森病、精神分裂癥和疼痛(7Vew醋c/.1"細(xì)，2,，風(fēng)歷-順五平!TtePflfe她2譜，939-96".A^"ws"Vwce，7996，74，4ft-4/力A^ww/7印ftV;fes，J2，精神分裂癥是主要的神經(jīng)精神障礙之一，特征在于嚴(yán)重和長期的精神損害。這種破壞性的疾病影響約1%的世界人口。癥狀始于成人早期，隨后出現(xiàn)人際交往和社交功能障礙時期。精神分裂癥表現(xiàn)為聽覺和視覺幻覺、偏執(zhí)狂、妄想(陽性癥狀)、感情遲鈍、抑郁、興趣缺失、言語貧乏、記憶力和注意力缺陷，以及it交退縮(負(fù)性癥狀)。數(shù)十年來，科學(xué)家和臨床醫(yī)生已經(jīng)努力旨在發(fā)現(xiàn)用于藥理性治療精神分裂癥的理想活性劑。但是，由于癥狀多樣所致的該障礙的復(fù)雜性，阻礙了這些努力。對于精神分裂癥的診斷而言，沒有特定的病灶特征，沒有單個的癥狀持續(xù)地存在于所有患者。因此，已經(jīng)討論了將精神分裂癥的診斷作為單一病癥還是作為多種不同病癥，但還沒有結(jié)論。開發(fā)用于精神分裂癥的新藥物的主要困難在于缺乏有關(guān)該疾病的起因和性質(zhì)的知識。基于藥理學(xué)研究已經(jīng)提出了一些神經(jīng)化學(xué)假設(shè)，以使相應(yīng)療法的開發(fā)合于理性多巴胺、5-羥色胺和谷氨酸假設(shè)。但是，考慮到精神分裂癥的復(fù)雜性，對陽性和負(fù)性癥候和癥狀的功效，可能需要適合的多受體親和性質(zhì)。此外，由于精神分裂患者的堅持性差，對抗精神分裂癥的理想藥物將優(yōu)選具有低劑量，以允許每天一次給藥。近年來，用選擇性NK1和NK2受體拮抗劑的臨床研究出現(xiàn)于文獻(xiàn)中，顯示用于治療嘔吐、抑郁、焦慮、疼痛和偏頭疼(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的結(jié)果。最令人興奮的資料產(chǎn)生于用NK1受體拮抗劑治療化學(xué)治療誘導(dǎo)的嘔吐、惡心和抑郁，和用NK2受體拮抗劑治療孝喘。相比之下，直到2000年，文獻(xiàn)中還沒有出現(xiàn)NK3受體拮抗劑的臨床資料。來自Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR142，801)是首次確定的強(qiáng)效、選擇性非肽拮抗劑，被描述用于NK3速激肽受體，用于潛在治療精神分裂癥，其在文獻(xiàn)中才艮道(CM/rewf(/7/",Vw/"/"vest/g^/owfl/Z)r"^s，2M/，2(7人95〃曙956和尸5^c/r/^/cZ)/swt/m15Vw咖《5"c始o(jì)/7/rre"/a，2003年6月，Z)ec/s7》"/ecYwc^，/"c"Wfl/幼"柳，Af"M^^"w欲入所建i義的藥物SR142,801已經(jīng)在II期試驗中顯示對精神分裂癥的陽性癥狀有活性，如行為改變、妄想、幻覺、極端感情、興奮性運(yùn)動活性和言語散亂，但是對于負(fù)性癥狀的治療無活性，其為抑郁、興趣缺失、社會隔離或記憶力和注意力缺陷。神經(jīng)激肽-3受體拮抗劑已經(jīng)描述為可用于疼痛或炎癥以及精神分裂癥CE平0/7油".77^尸.(2,)，7,，9養(yǎng)婦和Cwm^/"《Sc/r/zo/7/^ew/a，2003年6月，Z)e"'w》w及eco"fces，/"c"胸/幼ct附，本發(fā)明的目的是新的式I化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備，以及式I化合物在控制或預(yù)防疾病如抑郁、疼痛、雙相性精神障礙、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)中的用途。使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。無論所討論的術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，本說明書所用的通用術(shù)語的以下定義均適用。本文所用的術(shù)語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是1至4個碳原子的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"低級烷氧基，，表示如上所述含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基經(jīng)由氧原子鍵合。術(shù)語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語"環(huán)烷基"表示含有3至7個碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。術(shù)語"藥學(xué)可接受的酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，如鹽酸、優(yōu)選其中R1是未取代或被一個或兩個卣素原子取代的苯基的式I化合物，例如以下化合物2-(4-((2S，4S)-l-節(jié)基-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基P哌漆-l-基)-芐腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(2-氟-千基)-吡咯烷-2-羰基卜哌噪-l-基卜節(jié)腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-羰基1-哌嗪-1-基}-千腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(4-氟-千基)-吡咯烷-2-羰基p底嗓-l-基卜節(jié)腈，2-(4-((2S，4S)-l-(2-氯-爺基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基p底噪-l-基)-節(jié)腈，2-(4-((2S,4S)-l-(3-氯-芐基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基卜哌噪-l-基)-節(jié)腈，2-(4-((2S，4S)-l-(4-氯-千基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-節(jié)腈或2誦(4-((2S，4S)-l-(3，4-二氟-千基)-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2r羰基}-哌溱-1-基)-節(jié)腈。還優(yōu)選其中R1是環(huán)烷基的式I化合物，例如以下化合物2-(4-((2S，4S)-l-環(huán)己基甲基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基},底溱-1-基)-節(jié)腈。本發(fā)明式I化合物的制備可以以序列或匯集合成途徑進(jìn)行。本發(fā)明化合物的合成示于以下方案中。進(jìn)行反應(yīng)和純化所得產(chǎn)物所需的技術(shù)對本領(lǐng)域4支術(shù)人員而言是已知的。以下方法描述中所用的取代基和標(biāo)識具有本文給出的含義，除非另外指出。式I化合物可通過以下給出的方法、通過實施例給出的方法或通過類似方法制備。適合于各個反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。反應(yīng)序列不限于方案l中所示的那些，而是取決于原料和它們各自的反應(yīng)活性，可以自由改變反應(yīng)步驟的順序。原料市售可得或可通過類似于以下給出的方法、通過說明書和實施例引用的文獻(xiàn)所述的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明的式I化合物和它們藥學(xué)可接受的鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法、例如通過以下所述的方法制備，該方法包括使式2化合物其中取代基如權(quán)利要求1所述，且如果需要將式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。式I化合物的制備更詳細(xì)地描述于方案I和實施例1-9中。與Rt(0)H、乙酸和NaBH(OAc)3反應(yīng)，得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>a)向相應(yīng)的苯基-四唑在DMF中的溶液加入2_[4-(2-氰基-苯基)-哌,-l-羰基-4-(曱苯-4-磺?；趸?-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和無減酸鈉。將混合物在約60。C攪拌過夜。將溶液用EA稀釋，洗滌，干燥，濃縮，得到相應(yīng)的4-[5-(苯基)-四唑-2-基p比咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4)。b)向冷卻至0。C的4-[5-(苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯在MeOH中的溶液加入LiOH,將混合物攪拌過夜。除去MeOH后，將殘余物用HC1酸化，用EA萃取，干燥，濃縮，得到相應(yīng)的4-[5-(苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(5)。c)向4-[5-(苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁基酯、HOBt、EDC.HC1和Et3N在DCM中的溶液加入取代的苯基派漆，例如l-(2-氰基苯基)-哌喚。將混合物攪拌過夜，然后用Na2C03、鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到2-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-1-羰基-4-[5-(苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6)。d)將2-[4-(2-氰基-苯基)-哌噪-1-羰基1-4-[5-(苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯加至CF3COOH,將反應(yīng)混合物攪拌約5小時。除去CF3COOH后，將殘余物溶于DCM,洗滌，干燥，濃縮，得到2-(4-{4-[5-(苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基}-派喚-1-基)-千腈(2)。e)將2-(4-{4-[5-(苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-派奉-1-基)-千腈、苯甲醛和乙酸(催化)溶于DCM，將'溶液攪拌20分鐘。然后加入NaBH(OAc)3。將所得混合物溫至室溫，攪拌過夜。然后將溶液用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到2-(4-{1-節(jié)基-4-5-(苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基}-旅溱-l-基)-芐腈(I)。鹽的形成在室溫、按照本身已知且為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法進(jìn)行。不僅包括與無機(jī)酸的鹽，也包括與有機(jī)酸的鹽。這類鹽的實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等?？s寫DCM=二氯甲烷；DMF=AyV-二甲基甲酰胺；MS=質(zhì)語；EA=乙酸乙酯EDC=l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBt=1-羥基苯并三唑水合物如前所提及，式I化合物和它們的藥學(xué)可用加成鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽3(NK-3)受體的拮抗劑。按照下文給出的試驗對化合物進(jìn)行了研究。試驗描述按照下文給出的試驗對化合物進(jìn)行了研究。[3HISR142801竟?fàn)幗Y(jié)合測定法hNK3受體結(jié)合實驗使用[3HISR142801(目錄號TRK1035，比活性:74.0Ci/mmo1，Amersham，GEHealthcareUKlimited,Buckinghamshire,UK)和分離自瞬時表達(dá)重組人NK3受體的HEK293細(xì)胞的膜進(jìn)行。融化后，將膜均漿在4。C以48,000Xg離心10分鐘，將沉淀重懸于50mMTris-HCl、4mMMnCl2、lpM磷酰二肽、0.1%BSA結(jié)合緩沖液pH7.4，最終測定濃度為5嗎蛋白/孔。對于抑制實驗，將膜與濃度等于放射性配體Ku值的[3HSR142801和10種濃度的抑制性化合物(0.0003-10^M)(總反應(yīng)體積500j^l)在室溫賻育75分鐘。在孵育結(jié)束時，將膜用Filtermate196收集器(PackardBioScience)過濾到unitfilter(結(jié)合GF/C濾紙的96-孔白色微量培養(yǎng)板，在0.3%PEI+0.3%BSA中預(yù)孵育1小時，PackardBioScience，Meriden，CT)上，用冰冷的50mMTris-HCl，pH7.4緩沖液洗滌4次。對于兩種》文射性配體，在10jiMSB222200存在下測定非特異性結(jié)合。加入45|iilMicroscint40(CanberraPackardS.A.，Ztirich，瑞士)并振蕩1小時后，在淬滅校正的PackardTop-count微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)儀上計數(shù)濾紙上的放射活性(5min)。使用Excel-fit4軟件(Microsoft),根據(jù)Hill方程擬合抑制曲線y=100/(l+(x/IC5())nH)，其中n^斜率因子。ICs。值得自抑制曲線，親和性常數(shù)(Ki)值使用Cheng-Prussoff方程計算Ki=ICS0/(l+[Ll/KD)，其中[L是放射性配體的濃度，KD是得自飽和等溫線的在受體處的解離常數(shù)。所有試驗一式兩份進(jìn)行，計算各個Kj值的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。具有hNK-3受體親和性的化合物1-9的結(jié)果示于下表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>式(I)化合物以及它們的藥學(xué)可用^p成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可經(jīng)口、例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸劑形式施用。但是，施用也可以經(jīng)直腸進(jìn)行，例如以栓劑形式，或經(jīng)胃腸外進(jìn)行，例如以注射溶液形式。式(I)化合物及其藥學(xué)可用酸加成鹽可以用藥學(xué)惰性的、無機(jī)或有機(jī)賦形劑加工以制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明皿嚢。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作這類賦形劑，例如用于片劑、糖衣丸和石更明膠膠嚢。適合用于軟明膠膠囊的賦形劑有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適合用于制備溶液和糖漿的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合用于注射溶液的賦形劑有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適合用于栓劑的賦形劑有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療有價值的物質(zhì)。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然將適合于每一具體病例的個體需求。一般而言，口服施用的情況下，日劑量為每人約10至1000mg通式(I)化合物應(yīng)當(dāng)是適合的，但是必要時也可以超出上述上限。實施例A以常規(guī)方式制備以下組成的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實施例B制備以下組成的膠嚢mg/膠嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠嚢填充重量200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混和，然后在粉碎機(jī)中混和。將混合物放回至混合器中，向其中加入滑石，充分混和。將混合物通過機(jī)器填充至硬明膠膠嚢中。實施例C制備以下組成的栓劑mg/栓活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285共計1300將栓劑基^質(zhì)在玻璃或鋼容器中熔融，充分混和，冷卻至45。C。然后，向其中加入活性物質(zhì)微細(xì)粉末，攪拌，直至其已經(jīng)完全介軟。將混合物傾至適合大小的栓劑模具中，使之冷卻，然后從模具中除去栓劑，分別包襲于蠟紙或金屬箔中。以下實施例闡釋而非限制本發(fā)明。所有溫度以攝氏度給出。實施例12-(4-"2S，4S)-l-節(jié)基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基卜膝溱-l-基)-千腈a)(2S,4S)-445-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-l,2-二甲酸l-叔丁基酯2-甲基酯向(2，4-二氟隱苯基)-四唑(0.44g,l.lmmol)在5mlDMF中的溶液加入O.lg(0.55mmo1)(2S,4R)-2-4-(2-氰基-苯基)-哌溱畫l-羰基j-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯和無水碳酸鈉(0.15g，1.4mmo1)。將混合物在60。C劇烈攪拌過夜。將溶液用30mlEA稀釋，用lMNa:jC03、5%檸檬酸和鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色油(0.14^0.3411111101)。MSm/e=410.3[M+H+。b)(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-l,2-二曱酸1-叔丁基酯向冷卻至0。C的4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(0.14g，0.34mmol)在MeOH(25ml)中的溶液加入LiOH(0.06g，1.36mmoI),將混合物攪拌過夜。除去MeOH后，將殘余物用2MHC1酸化。水層用EA萃取，將有機(jī)溶液干燥，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油(0.1g，0.25mmol)。MSm/e=396.3[M+H+。c)(28,48)-244-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基1-4-〖5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-l-曱酸叔丁基酯向酸(0.1g，0.25mmol)、HOBt(0.051g，0，38mmol)、EDC.HC1(0.073g,0.38mmol)和Et3N(0.07ml，0.5mmoI)在DCM(20ml)中的溶液加入l-(2-氰基苯基)-哌溱(0.056g，0.3mmo1)。將混合物攪拌過夜，然后用飽和32(:03、鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油(0.184g，0.33mmo1)。MSm/e=565.3[M+H+。d)(2S,4S)-2-(4-M45-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-1-基)-芐腈將2-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-l-氣基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.184g,0.33mmol)加至CF3COOH(0.22g，1.95mmol),將反應(yīng)混合物攪拌5小時。除去CF3COOH后，將殘余物溶于DCM，用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油(0.136g，0.29mmol)。MSm/e=465.2[M+H+。e)(2S，4S)-2"441-芐基-445"2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-l-基)-爺腈將2-(4-{4-5-(2，4_二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-派溱-1-基)-卡腈(0.136g,0.29mmol)、苯甲醛(0.034g，0.32mmol)和乙酸(催化)溶于DCM(20ml)，將溶液攪拌20分鐘。然后小心加入NaBH(OAc)3(0.12g，0.58mmo1)。將所得混合物溫至室溫，攪拌過夜。然后將溶液用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油(0.15g，6mmo1)。MSm/e=555.M+H+。實施例22畫(4-[(2S，4S)斗[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(2-氟-節(jié)基)-吡咯烷-2-羰基j-哌溱-l-基)-芐腈如對實施例le所述，使用2-氟-苯甲醛(17mg，0.14mmol)代替笨曱醛，將2-(4-{4-5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌溱-1-基)-千腈(60mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(6.1mg，8.2%),為淡黃色油。MSm/e=573.2[M+H+。實施例32-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(3-氟-節(jié)基)-吡咯烷-2-羰基p底漆小基卜千腈如對實施例le所述，使用3-氟-苯甲醛(17mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基}-哌喚-1-基)-千腈(60mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(9.9mg，13.30/0)，為淡黃色油。MSm/e=573.1[M+司。16實施例42-{4-[(2S，4S)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基j-l-(4-氟-芐基)-吡咯烷-2-羰基1-哌溱-1-基}-芐腈如對實施例le所述，使用4-氟-苯甲醛(17mg，0.14mmol)代替苯曱醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-芐腈(60mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(8.2mg，11%),為淡黃色油。MSm/e=573.1[M+HI+。實施例52-(4-K2S，4S)-l-(2-氯-爺基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基}-哌，秦-1-基)-千腈如對實施例le所述，使用2-氯-苯曱醛(20mg，0.14mmoI)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-千腈(60mg,0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(llmg，14.4。/0)，為淡黃色油。MSm/e=589.1(75%);591.1(25%)[M+H!+。實施例62-(4-((2S，4S)-l-(3-氯-節(jié)基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2畫羰基}_派喚_1_基)_千腈如對實施例le所述，使用3-氯-苯曱醛(20mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌溱-1-基)-節(jié)腈(60mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(7.7mg,10%)，為淡黃色油。MSm/e=589.1(75%);591.1(25%)[M+H]+。實施例72-(4-((2S，4S)-l-(4-氯-爺基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2畫羰基)—旅漆小基)-千腈如對實施例le所述，使用4-氯-苯甲醛(20mg，(U4mniol)代替苯曱醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌溱-1-基)-節(jié)腈(60mg,0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(8.3mg，11%),為淡黃色油。MSm/e=589.1(75%);591.1(25%)[M+H+。實施例82-(4-((2S，4S)-l-環(huán)己基甲基-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}_派漆_1_基)_節(jié)腈如對實施例le所述，使用環(huán)己烷甲醛(16mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-千腈(60mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(8.5mg，11.7%)，為淡黃色油。MSm/e=561.3〖M+H+。實施例92-(4-{(28,48)-1-(3，4-二氟-芐基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四喳-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-節(jié)腈如對實施例le所述，使用3，4-二氟-苯甲醛(20mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-艱,-1-基)畫節(jié)腈(60mg,0.13mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(10.4mg，13.5。/。)，為淡黃色油。MSm/e=591.2[M+H廣。權(quán)利要求1.式I化合物其中R1是環(huán)烷基或是未取代或被一個或兩個鹵素原子取代的苯基；R2是氫或鹵素；R3是氫、CN、低級烷氧基、低級烷基或鹵素；n是0、1或2；或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽.2,根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R'是未取代或被一個或兩個囟素原子取代的苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中該化合物是2-(4-K2S，4S)-l-千基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基〉-旅喚-l-基)-芐腈，2-(4畫[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟曙苯基)國四唑-2-基-l-(2-氟-節(jié)基)-吡咯烷-2陶羰基卜哌嗪-1-基}-節(jié)腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基H-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-羰基1-艱溱-1-基}-芐腈，2-{4-[(28，48)-4-5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-1-(4-氟-芐基)-吡咯烷-2-羰基-哌溱-1-基}-芐腈，2-(4-{(28，48)-1-(2-氯-節(jié)基)-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基p底嚷-l-基)-千腈，2-(4-{(28，48)-1-(3-氯-節(jié)基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基K底溱小基)-節(jié)腈，2-(4-{(28，48)-1-(4-氯-芐基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-派溱-1-基)-節(jié)腈，或2-(4-K2S，4S)-l-(3，4-二氟-爺基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-芐腈。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是環(huán)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中該化合物是2-(4-{(2S，4S)-l-環(huán)己基甲基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基p泉溱-l-基)-節(jié)腈。6.制備式I化合物的方法，該方法包括使式2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>與！^C(0)H、乙得到式I化合物，和NaBH(OAc)3反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中取代基如權(quán)利要求1所述，且如果需要將式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其通過權(quán)利要求6所述的方法或通過等同方法制備。8.藥物，含有一種或多種權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。10.權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物在制備用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)的藥物中的用途。11.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)適合的酸加成鹽，其中R¹是環(huán)烷基或是未取代或被一個或兩個鹵素原子取代的苯基；R²是氫或鹵素；R³是氫、CN、低級烷氧基、低級烷基或鹵素；n是0、1或2。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是高潛能的用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)的NK-3受體拮抗劑。文檔編號A61K31/496GK101679385SQ200880018987公開日2010年3月24日申請日期2008年5月29日優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日發(fā)明者H·拉特尼,H·柯納斯特,M·內(nèi)特科文,吳希罕,波韓申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司