專利名稱：：用于治療聽覺損傷的pde抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及磷酸二酯酶(PDE)和PDE抑制劑的藥理學(xué)。更具體地，本發(fā)明涉及PDE-5抑制劑和它們在制備用于治療聽覺損傷，即聽覺喪失和耳鳴的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：聽覺損傷，即聽覺喪失和耳鳴侵襲著全世界超過兩億五千萬的患者，因此是非常普遍的疾病。聽覺損傷顯著降低患者的生活質(zhì)量并且目前仍不能被充分地治療。聽覺喪失通?？煞譃閭鲗?dǎo)性聽覺喪失、感覺神經(jīng)性聽覺喪失和混合性聽覺喪失，混合性聽覺喪失是傳導(dǎo)性與感覺神經(jīng)性聽覺喪失的組合。傳導(dǎo)性聽覺喪失起因于外耳或中耳的損傷，即，由耳部感染引起。感覺神經(jīng)性聽覺喪失包括耳蝸病癥引起的感覺聽覺喪失。神經(jīng)聽覺喪失由前庭耳蝸神經(jīng)的損傷引起。大多數(shù)聽覺喪失的病例是感覺神經(jīng)性的，由例如耳蝸中的毛細(xì)胞損傷或喪失引起。耳鳴，定義為無聽覺剌激時聲音的感知，通常與感覺神經(jīng)性聽覺喪失有關(guān)。耳鳴的病理生理學(xué)還不是很清楚。耳鳴的誘因可能與聽覺喪失的誘因相似，例如聲創(chuàng)傷、耳毒性藥物和感染，但也包括社會心理和壓力相關(guān)因素。如上所述，耳鳴也是梅尼爾氏病的一種癥狀。與感覺神經(jīng)性聽覺喪失類似，耳鳴最常見的是與內(nèi)耳有關(guān)并且非常難以治療。目前，沒有臨床證實的治療耳鳴和聽覺喪失(感覺神經(jīng)性的和神經(jīng)性的)的藥療法，這樣的藥療法是非常需要的。
發(fā)明內(nèi)容術(shù)語"聽覺損傷"是指感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)，術(shù)語耳鳴是指對不存在的聲音的感知。聽覺損傷可能是因為毛細(xì)胞或神經(jīng)元損傷，其中該損傷由遺傳病癥、大的聲響、耳毒性或本申請中描述的任何其他這類應(yīng)激物引起。聽覺損傷包括感覺神經(jīng)性聽覺喪失、傳導(dǎo)性聽覺喪失、聯(lián)合性聽覺喪失，輕度(25-40dB之間)、中度(41-55dB之間)、中等嚴(yán)重(56_70dB之間)、嚴(yán)重(71-90dB之間)和深度(90dB或更大)的聽覺喪失，先天性聽覺喪失、語前和語后聽覺喪失、單側(cè)(影響一只耳朵)和雙側(cè)(影響全部兩只耳朵)聽覺喪失，或這些的任何組合，即感覺神經(jīng)性/嚴(yán)重/語后/雙側(cè)聽覺喪失。本發(fā)明的另一個方面是證明PDE-5抑制劑伐地那非以10mg/kg的劑量口服管飼給藥時表現(xiàn)出對聲創(chuàng)傷(AT)顯著的預(yù)防作用和從AT中實質(zhì)性的恢復(fù)作用(表l)。本發(fā)明提供了可用于治療聽覺損傷的PDE-5抑制劑。特別地，本發(fā)明的化合物是西地那非(3_[2-乙氧基_5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2.4.7.8-四二環(huán)[4.3.0]壬_3，8，10-三烯-5-酮)，Tadalafil((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)吡嗪并(l'，2':1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚-l，4-二酮)，伐地那非(2-(2-乙氧基_5-(4-乙基哌嗪-l-基-l-磺?；?苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，l-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)，Udenafil5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-妣咯烷基乙基氨基磺?；?苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-妣唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮，Dasantafil7_(3_溴_4_甲氧基芐基)_1_乙基_8_[[(1，2)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥乙基)-3，7-二氫-1-嘌呤-2，6-二酮，Avanafi14_{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基卜2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶_5-甲酰胺，SurfaceLogix的SLx2101，LAS34179三唑并[1，2_]黃嘌呤，6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基_。本發(fā)明的另一個方面是篩選PDE抑制劑的方法，特別是篩選用于制備治療上述定義的聽覺損傷的藥物的PDE-5抑制劑的方法。本發(fā)明提供了鑒別可用于治療聽覺病癥的PDE抑制劑的方法(本文也稱為"篩選分析")。該方法需要鑒定結(jié)合磷酸二酯酶和/或?qū)DE5的生物活性或其表達(dá)有剌激或抑制作用的候選或受試化合物或試劑(如，肽、肽模擬物、小分子或其他分子)，然后測定這些化合物中的哪些在體內(nèi)試驗中對與聽覺損傷有關(guān)的癥狀和病癥有效。結(jié)合PDE-5和/或?qū)DE-5的活性或表達(dá)有剌激或抑制作用的候選或受試化合物或試劑在使用表達(dá)PDE-5的細(xì)胞(基于細(xì)胞的試驗)的試驗或使用分離的PDE-5的試驗(無細(xì)胞試驗)中進(jìn)行鑒定。各種試驗可以使用許多種PDE的變型(例如，全長PDE、PDE的生物活性片段或包括全部或部分PDE的融合蛋白)。此外，PDE-5可以來源于任何合適的哺乳類動物。試驗可以是需要直接或間接測定受試化合物或已知PDE-5配體與PDE-5結(jié)合的結(jié)合試驗。試驗也可以是需要直接或間接測定PDE-5活性的活性試驗。試驗也可以是需要直接或間接測定PDE-5mRNA和PDE-5蛋白質(zhì)表達(dá)的表達(dá)試驗。各種篩選試驗與需要測定受試化合物對聽覺損傷癥狀的效果的體內(nèi)試驗聯(lián)合使用。本發(fā)明包括生化的、無細(xì)胞的試驗，這些試驗?zāi)軌蜩b定出適合作為藥物研發(fā)的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的PDE抑制劑或激動劑。這些試驗使用PDE-5和受試化合物，測定受試化合物作為PDE-5酶活性的拮抗劑(優(yōu)選)或激動劑的能力。在一個實施方案中，該試驗包括在使PDE-5和受試化合物接觸后，通過測定cP或cGMP向其核苷單磷酸的轉(zhuǎn)化來監(jiān)測PDE-5的PDE活性。例如，可以通過使用[Hansen,R.S.，和Beavo，J.A.，PITASUSA1982，79:2788-92]中描述的含有氚的化合物3HcAMP和3HcGMP來測定cAMP和cGMP的水平。為了篩選由大量化合物組成的化合物庫，可以使用[Bardelle，C.等(1999)Anal.Biochem.275:148-155]中描述的基于微量滴定板的閃爍迫近分析法(SPA)?？蛇x擇地，重組蛋白的磷酸二酯酶活性可以使用商業(yè)可獲得的SPA試劑盒(AmershamPharmacia)來測定。PDE酶將例如cAMP和cGMP的環(huán)狀核苷酸水解成它們的線性對應(yīng)物。SPA試驗使用氚標(biāo)記的環(huán)狀核苷酸[3H]cAMP或[3H]cGMP，其基于氚標(biāo)記的非環(huán)狀產(chǎn)物與SPA珠的選擇性相互作用，而環(huán)狀底物不是有效地結(jié)合的。結(jié)合在閃爍珠上的放射性標(biāo)記的產(chǎn)品發(fā)出能夠被閃爍計數(shù)器分析的光。配制本發(fā)明的藥物組合物以適合其預(yù)期的給藥途徑。給藥途徑的例子包括腸胃外給藥，例如，靜脈、皮內(nèi)、皮下、口服(如吸入)、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜和直腸給藥。適合于注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液(當(dāng)其為水溶性時)或分散液以及用于臨時配制無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含例如水、醇、藥學(xué)可接受多元醇例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇和它們的適宜混合物?？梢员３诌m宜的流動性，例如，通過使用例如卵磷脂的包衣，通過在分散液的例子中保持所需的粒徑和通過使用表面4活性劑?？梢酝ㄟ^使用各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來達(dá)到對微生物作用的預(yù)防，例如，對羥苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在很多情況下，優(yōu)選在組合物中包含等滲劑，例如糖，多元醇，例如maitol、山梨醇、氯化納。口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可以被包裝在明膠膠囊中或壓成片劑。為了口服治療給藥，活性化合物可以與賦形劑合并并以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。也可以使用流體載體制備口服組合物以用作口腔清洗劑，其中流體載體中的化合物口服使用和含漱(swished)和吐出或咽下?？梢园帉W(xué)上合適的粘合劑，和/或佐劑作為組合物的組成部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以含有任意下列成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖，崩解劑，例如海藻酸、Primogel或conl淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或sterotes;助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。對于吸入給藥，化合物從加壓容器或含有適宜的推進(jìn)劑，例如氣體，如二氧化碳的分配器，或噴霧器中，以噴霧劑的形式遞送。全身給藥也可以通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方式。對于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥，在制劑中使用適于要滲透過的屏障的滲透劑。這類滲透劑是本領(lǐng)域公知的，包括，例如用于經(jīng)粘膜給藥，洗滌劑、膽汁鹽和夫西地酸衍生物。經(jīng)粘膜給藥也可通過使用鼻腔噴霧或栓劑來完成。對于經(jīng)皮給藥，活性化合物可以配制成本領(lǐng)域公知的軟膏劑、油膏劑、凝膠劑或乳膏劑?；衔镞€可以配制成用于直腸遞送的栓劑(例如，使用常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂和其他甘油酯)或保留灌腸劑的形式。在一個實施方案中，活性化合物與保護(hù)化合物免于從身體快速消除的載體一起配制，例如控釋制劑，包括植入劑和微囊遞送系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到狻⑸锵嗳菪跃酆衔?，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯類和聚乳酸。本發(fā)明進(jìn)一步提供—種篩選用作聽覺損傷的治療劑的PDE5抑制劑的方法，聽覺損傷是指感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。包括使受試化合物在細(xì)胞內(nèi)或表面接觸的篩選方法，其中細(xì)胞是體外的。包括使受試化合物在無細(xì)胞系統(tǒng)中與PDE-5多肽接觸的篩選方法。篩選方法可以包括與可檢測的標(biāo)記偶聯(lián)的受試化合物。特別地，本發(fā)明提供—種用于疾病治療的藥物組合物，所述疾病包括于由聽覺損傷組成的疾病組，聽覺損傷是指感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。聽覺損傷是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴，含有調(diào)節(jié)PDE5多肽活性的治療劑?！N用于疾病治療的藥物組合物，所述疾病包括于由聽覺損傷組成的疾病組，聽覺損傷是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴，所述藥物組合物含有選自由下列組成的PDE-5抑制劑組的PDE-5抑制劑西地那非(3_[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；?苯基]-7-甲基-9-丙CN101711153A基-2.4.7.8-四二環(huán)[4.3.0]壬_3，8，10-三烯-5-酮)，Tadalafil((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)吡嗪并(l'，2':1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚-l，4-二酮)，伐地那非(2-(2-乙氧基_5-(4-乙基哌嗪-l-基-l-磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑(5，l-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)，Udenafil5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-妣咯烷基-乙基-氨基磺?；?苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-妣唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮，Dasantafil7_(3-溴_4_甲氧基芐基)_1_乙基_8_[[(1，2)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥乙基)-3，7-二氫-1-嘌呤-2，6-二酮，Avanafi14_{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基卜2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]N-(嘧啶_2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺，SurfaceLogix的SLx2101，LAS34179三唑并[1，2_]黃嘌呤，6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；鵠苯基或其鹽、水合物、或鹽的水合物。PDE5抑制劑在制備用于疾病治療的藥物組合物中的用途，所述疾病包括于由聽覺損傷組成的疾病組，聽覺損傷是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。PDE-5抑制劑在制備用于疾病治療的藥物組合物中的用途，所述疾病包括于由聽覺損傷組成的疾病組，聽覺損傷是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴，所述PDE-5抑制劑選自由下列組成的PDE-5抑制劑組西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2.4.7.8-四二環(huán)[4.3.0]壬_3，8，10-三烯-5-酮)，Tadalafil((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)吡嗪并(l'，2':1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚-l，4-二酮)，伐地那非(2-(2-乙氧基_5-(4-乙基哌嗪-l-基-l-磺?；?苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，l-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)，Udenafil5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-妣咯烷基-乙基-氨基磺?；?苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-妣唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮，Dasantafil7_(3-溴_4_甲氧基芐基)_1_乙基_8_[[(1，2)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥乙基)-3，7-二氫-1-嘌呤-2，6-二酮，Avanafi14_{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基卜2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺，SurfaceLogix的SLx2101，LAS34179三唑并[1，2_]黃嘌呤，6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；鵠苯基或其鹽、水合物、或鹽的水合物?！N制備藥物組合物的方法，其中PDE-5抑制劑是選自由下列組成的PDE-5抑制劑組的PDE-5抑制劑西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；?苯基]-7-甲基-9-丙基-2.4.7.8-四二環(huán)[4.3.0]壬_3，8，10-三烯-5-酮)，伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基-l-磺?；?苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，l-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)，Tadalafil((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a_六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)，Udenafil5_[2_丙氧基-5_(1_甲基-2-吡咯烷基-乙基-氨基磺?；?苯基]-甲基-3-丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮，Dasantafil7_(3-溴-4-甲氧基節(jié)基)-l-乙基-8-[[(l，2)-2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3-(2-羥乙基)-3，7-二氫-l-嘌呤-2，6-二酮，Avanafil4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基卜2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺，6SurfaceLogix的SLx2101，LAS34179三唑并[1，2_]黃嘌呤，6-甲基-4-丙基_2_[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺?；鵠苯基。上述提及的藥物組合物用于調(diào)節(jié)患有疾病的哺乳動物中PDE活性的用途，所述疾病包括于由聽覺損傷組成的疾病組，聽覺損傷是指感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案是含有伐地那非或其鹽、或水合物、或鹽的水合物的藥物組合物，其用于治療包括于由聽覺損傷組成的疾病組的疾病，聽覺損傷是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。圖表說明表1:伐地那非和安慰劑治療對大鼠聲創(chuàng)傷和閾值水平的效果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例1所有動物實驗都依據(jù)"德國實驗室動物保護(hù)法"進(jìn)行，并且依據(jù)批準(zhǔn)的動物健康和福利指南實施。使用體重在300-400g之間的雌性SpragueDawley大鼠進(jìn)行實驗。為了誘導(dǎo)聲創(chuàng)傷(AT)，動物保持麻醉狀態(tài)(氯胺酮，賽拉嗪，甲苯噻嗪(Romp皿)i.p.注射)并且暴露于在回響室內(nèi)使用標(biāo)刻度的擴音器產(chǎn)生的頻帶噪音或純音中。聲音由位于115dBSPL的連續(xù)的10kHz的純音組成。所有的聽覺剌激都被標(biāo)定在動物頭部的水平。使用伐地那非[10mg/kg/p.o.溶于乙醇/Solutol/水(10/40/50)，使用體積為5ml/kg]或安慰劑[乙醇/Solutol/水(10/40/50)，使用體積為5ml/kg]每日兩次處理大鼠。使用伐地那非或安慰劑的第一次處理是在AT前1小時。通過記錄腦干聽覺反應(yīng)(ABR)來測定聽力閾值，從而檢測聽覺損傷的發(fā)生和進(jìn)展/減輕。通過產(chǎn)生不同于噪音水平的ARB的最低聲壓來測定閾值。在聲創(chuàng)傷(AT)前(表1中測定A)，AT后3-5小時(表1中測定B)，AT后第1天到第7天每天一次(表1中測定C-I)，AT后最后的三周(表1中測定J)進(jìn)行閾值水平分析。在AT前，我們的結(jié)果顯示Levitra和安慰劑治療組的閾值水平分別為5.9dBSPL和7.ldBSPL。這些值在各組之間不具有顯著性差異并且在大鼠聽力閾值的生理學(xué)范圍內(nèi)。在安慰劑治療的動物中和安慰劑以及伐地那非治療的動物中，AT將聽力閾值分別顯著地升高至83.8.和38.6。這些結(jié)果顯示伐地那非的治療可以防止聽覺喪失。此外在伐地那非治療組中，在5天的伐地那非治療后聽覺喪失完全減輕。伐地那非治療的動物顯示12.4的閾值，這與該組在AT前的閾值水平?jīng)]有顯著性差異。安慰劑治療的動物不能從聲創(chuàng)傷中恢復(fù)。這些結(jié)果有力地表明PDE5抑制劑，即伐地那非可以預(yù)防聽覺損傷。權(quán)利要求一種篩選在疾病的治療中用作治療劑的PDE5抑制劑的方法，所述疾病包括于由“聽覺損傷”組成的疾病組，“聽覺損傷”是指感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴，所述方法包括步驟i)使受試化合物與PDE5多肽接觸，ii)在一定的受試化合物濃度下或不存在所述受試化合物時測定PDE5多肽的活性，iii)在不同的所述受試化合物濃度下測定所述PDE5多肽的活性，iv)選擇至少一種具有PDE5多肽抑制效果的化合物。2.—種用于疾病治療的藥物組合物，所述疾病包括于由"聽覺損傷"組成的疾病組，"聽覺損傷"是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴，所述藥物組合物包含調(diào)節(jié)PDE5多肽活性的治療劑。3.—種用于疾病治療的藥物組合物，所述疾病包括于由"聽覺損傷"組成的疾病組，"聽覺損傷"是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴，所述藥物組合物包含選自伐地那非、西地那非、Tadalafil、Udenafil、Dasantafil、Avanafil、SLx2101和LAS34179的PDE-5抑制劑。4.選自伐地那非、西地那非、Tadalafil、Udenafil、Dasantafil、Avanafil、SLx2101和LAS34179的PDE-5抑制劑在制備用于治療疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病包括于由"聽覺損傷"組成的疾病組，"聽覺損傷"是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。5.—種含有至少一種選自伐地那非、西地那非、Tadalafil、Udenafil、Dasantafil、Avanafil、SLx2101和LAS34179或其鹽、水合物、或鹽的水合物的化合物的藥物組合物，其用于治療包括于由"聽覺損傷"組成的疾病組的疾病，"聽覺損傷"是指哺乳動物中感知聲音能力的缺損，包括部分聽覺喪失、完全聽覺喪失、耳聾(完全或部分)和耳鳴。6.—種含有至少一種選自伐地那非、西地那非、Tadalafil、Udenafil、Dasantafil、Avanafil、SLx2101和LAS34179或其鹽、水合物、或鹽的水合物的化合物的藥物組合物，其用于治療聽覺喪失和耳鳴。7.—種含有伐地那非或其鹽、水合物、或鹽的水合物的藥物組合物，其用于治療聽覺喪失和耳鳴。8.至少一種選自伐地那非、西地那非、Tadalafil、Udenafil、Dasantafil、Avanafil、SLx2101和LAS34179或其鹽、水合物、或鹽的水合物的化合物在制備用于治療聽覺喪失和耳鳴的藥物組合物中的用途。9.伐地那非或其鹽、水合物、或鹽的水合物在制備用于治療聽覺喪失和耳鳴的藥物組合物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了含有PDE-5抑制劑的用于治療聽覺損傷即聽覺喪失和耳鳴的藥物組合物。本發(fā)明還提供了篩選用于制備治療聽覺損傷即聽覺喪失和耳鳴的藥物的所述PDE-5抑制劑的方法。文檔編號A61K31/00GK101711153SQ200880019697公開日2010年5月19日申請日期2008年5月31日優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日發(fā)明者J·赫特,P·桑德納申請人:拜耳先靈制藥股份公司