專利名稱：用于給生物假體組織預(yù)加應(yīng)力和加帽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
當(dāng)出現(xiàn)天然的心瓣膜變窄時(shí)一一通常被稱為狹窄，或當(dāng)天 然的瓣膜滲漏或回流時(shí)一一例如當(dāng)小葉鈣化時(shí)，表明可以進(jìn)行心瓣膜 置換。在一個(gè)治療方案中，天然的瓣膜可以被切除并用生物或機(jī)械瓣 膜替換。與許多生物假體材料植入相關(guān)的一個(gè)問題是這些材料中的 結(jié)締組織蛋白(即，膠原和彈性蛋白)在植入到體內(nèi)后可以變成鈣化的。 這種鈣化可導(dǎo)致該生物假體發(fā)生不期望的硬化或降解。已經(jīng)提出減輕戊二醛固定的生物假體的體內(nèi)鈣化或用其它 方法改進(jìn)戊二醛固定方法的各種技術(shù)。包括其中的是在美國專利 4,729,139 (Nashef);美國專利4，885，005 (Nashef等)；美國專利4,648,881 (Carpentier等)；美國專利5,002,566 (Carpentier); EPl03947 (Pollock等) 和美國專利5，215，541(Nashef等)中所描述的方法。美國專利5,862,806 (Cheung)中提出的方法包括在應(yīng)用化學(xué)還原劑例如氰基硼氫化鈉或硼 氫化鈉之前，對(duì)戊二醛處理的組織進(jìn)行脫水。在美國專利6,471,723中 發(fā)現(xiàn)的鈣化減輕技術(shù)包括加入各種胺官能，努力使戊二醛固定組織中 的醛基團(tuán)解毒。這些化學(xué)品不是永久地連接到組織并且隨著時(shí)間將擴(kuò) 散出組織。在Connolly, J., J. Heart Valve Disease, 13: 487-493 (2004)中顯 示結(jié)合乙醇處理應(yīng)用還原劑有利于減輕鈣化。該出版物指出使用還原 劑沒有不利地影響該組織的形態(tài)學(xué)或組織收縮溫度。
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最近，已經(jīng)開發(fā)了通過在戊二醛中高溫固定組織的鈣減輕
的新技術(shù)并且在美國專利6,561,970 (Carpentier等)中描述，其與在美國 專利5,931,969 (Carpentier等)中描述的相對(duì)組織/流體運(yùn)動(dòng)結(jié)合。包括 調(diào)整戊二醛固定溶液的pH的另一種技術(shù)在美國專利6，878，168 (Carpentier等)中公開。 一種商用的實(shí)施方式，Edwards Lifesciences XenoLogiXTM組織處理，消除多至98%的磷脂，力圖減少鈣結(jié)合位點(diǎn)。 在也來自于Edwards Lifesciences的Carpentier-Edwards ThermaFixTM高 級(jí)心瓣膜組織方法中，使用熱和化學(xué)處理以除去不穩(wěn)定戊二醛分子， 這減少了鈣結(jié)合位點(diǎn)，相對(duì)于只有戊二醛的對(duì)照，其導(dǎo)致鈣攝入顯著 減少。雖然這些已知技術(shù)中的一些已證明是稍微有效的，但是對(duì)
進(jìn)一步改進(jìn)以減輕植入物中使用的固定生物假體組織特別是心瓣膜的 長期植入后鈣化的傾向仍存在需要?，F(xiàn)有技術(shù)沒有解決由于使用(植入) 環(huán)境可能發(fā)生的組織內(nèi)變化。
發(fā)明概述本發(fā)明解決由于使用(植入)環(huán)境可能發(fā)生的組織內(nèi)的某些
有害變化。即，當(dāng)在正常使用期間組織被周期性地加應(yīng)力時(shí)，產(chǎn)生某 些潛在的鈣化、免疫系統(tǒng)攻擊等的結(jié)合位點(diǎn)。本發(fā)明包括預(yù)加應(yīng)力到 組織以暴露這些結(jié)合位點(diǎn)，并且隨后給這些位點(diǎn)加帽或以其它方法中
和這些位點(diǎn)。圖6為顯示在加速磨損試驗(yàn)裝置(AWT)中隨著增加的循環(huán) 來自于整個(gè)假體心瓣膜的酸產(chǎn)生水平的圖；和
10028]圖7為顯示存在的鈣化緩和過程如何大大地降低在經(jīng)受彎 曲循環(huán)的組織帶(tissue strip)中的酸水平的圖。
優(yōu)選實(shí)施方式的描述現(xiàn)有的組織處理方法針對(duì)交聯(lián)、微生物和在"靜態(tài)"裝置 中組織的其它方面，并且典型地包括使組織在戊二醛、吐溫(聚氧乙烯 20山梨糖醇單油酸酯)、乙醇、甲醛和其它物質(zhì)中浸漬，以緩和植入后 的鈣化。一些現(xiàn)有技術(shù)方法包括在靜態(tài)或動(dòng)態(tài)(攪動(dòng))裝置中加入各種化 學(xué)品，以便通過使用金屬離子(也就是A產(chǎn)或Fe3+，參見美國專利 5，746，775， Levy)或整體封閉齊U(bulk blocking agents)(也就是2-氨基油 酸，參見美國專利4,976,733， Giradot)以降低交聯(lián)組織的毒性或減輕鈣 化。但是每一個(gè)這些現(xiàn)有技術(shù)過程方法僅應(yīng)用于最初處理的組織而不 應(yīng)用于"使用裝置(service setting)"中的組織或組織裝置。現(xiàn)有技術(shù)方 法局限于加入化學(xué)或生物制劑到臨時(shí)附著于組織的交聯(lián)組織，或者它們局限于在沒有加入任何"加帽劑"的情況下僅還原或氧化組織(參見
美國專利5,862,806， Cheung)。與各種現(xiàn)有技術(shù)組織處理不同一一在現(xiàn)有技術(shù)中目標(biāo)是固 定(也就是交聯(lián)等)組織，本發(fā)明描述了另外的方法，通過該方法，由固 定過程形成的酸和其它可能的結(jié)合位點(diǎn)，以及從固定組織的彎曲和其 它體內(nèi)使用相關(guān)的應(yīng)力-誘導(dǎo)的損傷產(chǎn)生的"結(jié)合位點(diǎn)"和"可能的結(jié) 合位點(diǎn)"被"加帽"。通常用戊二醛、吐溫(聚氧乙烯20山梨糖醇單油 酸酯)、乙醇、甲醛和其它物質(zhì)處理的組織可以提供有用的組織固定。 然而，組織的固定將也產(chǎn)生能夠與鈣、磷酸酯、免疫原性因子、其它 鈣化前體相互作用或吸引鈣、磷酸酯、免疫原性因子、其它鈣化前體 的"結(jié)合位點(diǎn)"。例如，在戊二醛固定組織后，有許多帶負(fù)電荷的羧酸 基團(tuán)形成，并且這些基團(tuán)能夠吸引鈣離子(由于它們的負(fù)電荷并且與帶 正電荷離子的靜電相互作用)，導(dǎo)致組織鈣化或不利的細(xì)胞相互作用。本發(fā)明的加帽方法包括組織的化學(xué)還原，當(dāng)在彎曲之前、 期間或之后加帽劑存在時(shí)應(yīng)用于組織時(shí)，組織的化學(xué)還原將永久地將 加帽劑與目標(biāo)基團(tuán)連接。例如，在彎曲期間，當(dāng)醛基團(tuán)形成時(shí)，添加 ?；撬岬浇M織將使?；撬峄鶊F(tuán)加帽于(或覆蓋)醛基團(tuán)，并且還原劑 氰基硼氫化鈉將減少醛和?；撬峄鶊F(tuán)之間的臨時(shí)希夫堿鍵。醛基團(tuán)最 終替換為可有利于組織水合、柔韌性和細(xì)胞相互作用的磺酸鹽基團(tuán)。 另一優(yōu)選的策略是給酸基團(tuán)加帽并且包括加入EDC、硫代-NHS和乙醇 胺。當(dāng)然，可以使用其它加帽劑替換乙醇胺，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員知
15道除了氰基硼氫化鈉之外的其它還原劑，而且它們被包括在本專利的 范圍內(nèi)。這種新的"被加帽"基團(tuán)將顯著地減少鈣、磷酸酯、免疫原 性因子或其它類似物質(zhì)的吸引。碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、 N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉乙基)碳二亞胺 (CMC)、 1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC); 2-氯-l-甲基碘代吡啶(CMPI); 抗生素.，細(xì)胞募集劑；血液相容劑，例如肝素；抗炎劑；抗增殖劑； 免疫抑制劑；還原劑，包括氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、亞硫酸氫鈉+乙 酰丙酮、甲酸+甲醛；和單環(huán)氧烷烴、二環(huán)氧烷烴或聚環(huán)氧烷烴。碳二亞胺鹽酸鹽
SNHS: N-羥基硫代琥珀酰亞胺
DSC: N,N-二琥珀酰亞胺基碳酸酯
CMPI: 2-氯-l-甲基碘代吡啶
NaBF4:四氟硼酸鈉
NaCNH3:氰基硼氫化鈉
0043優(yōu)選的加帽劑的作用不僅封閉將吸引鈣、磷酸酯、免疫原 性因子、或其它類似物質(zhì)的官能團(tuán)，而且用優(yōu)良的"生物功能性 (Biological functionality)"替換那些基團(tuán)。生物功能性定義為組織成分 對(duì)植入材料的局部生物學(xué)的作用。組織處理的改進(jìn)的生物功能性可以 包括組織總電荷(ovemllcharge)的減少、更好的血液相容性、增加的組 織水合、更好的細(xì)胞相互作用、更好的柔韌性等。例如，用?；撬峒?帽于醛官能將阻止醛基團(tuán)氧化成為酸并且將其替換為可有益于組織水 合、柔韌性和細(xì)胞相互作用的磺酸鹽基團(tuán)。被加帽的組織的期望生物 功能性將決定使用的成帽化合物的類型。另一方面，本發(fā)明在滅菌后提供自動(dòng)加帽。例如，在y照 射滅菌之前，用特定的加帽劑(例如葡萄糖和?；撬?處理組織，在照射 后將產(chǎn)生加帽劑的活化。加入到組織的加帽劑將立刻有效地加帽于組 織內(nèi)的目標(biāo)，但是滅菌(也就是，用環(huán)氧乙烷或Y照射)將產(chǎn)生新的結(jié)合 位點(diǎn)，其隨后將被組織內(nèi)殘留的加帽劑加帽。已知膠原的Y照射裂解 主鏈內(nèi)的肽鍵并產(chǎn)生可能對(duì)組織有不良作用的新官能團(tuán)。這些新官能 團(tuán)是本發(fā)明中所述的目標(biāo)或結(jié)合位點(diǎn)，并可以通過本文列舉的加帽劑 加帽或封閉。除了在固定期間一些攪拌或加壓外，在現(xiàn)有技術(shù)的瓣膜和 裝配瓣膜中使用的組織不經(jīng)受在植入后出現(xiàn)的應(yīng)力或損傷量。實(shí)際上， 在固定和瓣膜組裝后，組織典型地被靜止地浸沒在處理溶液中。在本 發(fā)明的情況下，如前面提到的"完全固定的生物假體組織"指己經(jīng)受 到至少一些交聯(lián)和/或其它處理以使其穩(wěn)定和耐用的組織，其基本上準(zhǔn) 備就緒進(jìn)行植入。不同組織和不同交聯(lián)處理要求不同的時(shí)間段以完全 固定生物假體組織，并且固定過程的持續(xù)時(shí)間因此是相對(duì)的。生物假 體組織的固定預(yù)期期望包括用通常為戊二醛的交聯(lián)劑處理；或在 EDC/SNHS化學(xué)的情況中，用己二胺和/或辛二酸處理；或?qū)τ诖强?爾(Denacol)(環(huán)氧)化學(xué)，用丁二醇二縮水甘油醚處理。為了更好地理解為本發(fā)明處理方法基礎(chǔ)的原理，基于實(shí)際 試驗(yàn)，提供了在

圖1-5中的多個(gè)圖表。如上提到的，本發(fā)明一般包括處 理受應(yīng)力或損傷的(彎曲的)組織，使得鈣或磷酸酯結(jié)合位點(diǎn)、或可能引 發(fā)鈣化的其它這類位點(diǎn)被封閉。酸結(jié)合位點(diǎn)和組織鈣化之間的相關(guān)性 是引人注目的(圖2和Hauschka等PNAS 1975 72:3925)，并且眾所周知 的事實(shí)是酸模板化(acidtemplating)指引多種種類的礦化。因此，在植入 時(shí)組織中增加量的游離酸和/或醛與這些結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目相關(guān)，并且因 此增加了鈣化的可能性。組織中存在的游離酸和醛的量可以通過己知 的方法測量，特別是標(biāo)準(zhǔn)的分光光度檢測。圖1的圖中間顯示來自于經(jīng)受處理A的總計(jì)10個(gè)組織樣品測試的結(jié)果，處理A商業(yè)上被稱為XenoLogiXTM組織處理方法，來自
于加利福尼亞州Irvine的Edwards Lifesciences。處理A包括首先用戊二醛固定，隨后用包括交聯(lián)劑例如甲醛、表面活性劑例如吐溫-80 (聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)和變性劑例如乙醇在內(nèi)的殺菌劑處理兩次。受到處理A的組織的醛和酸的含量都小于單獨(dú)用戊二醛處理的，其中醛含量減少了大約25%而酸含量減少大約50%。這種減少歸因于磷脂的進(jìn)一步還原，磷脂是酸結(jié)合位點(diǎn)的來源。為了幫助預(yù)防這種植入后損傷-鈣化過程，本發(fā)明包括預(yù)處理、預(yù)損傷、或預(yù)加應(yīng)力于組織并通過連接或加帽于生成的增加的鈣化引發(fā)位點(diǎn)來緩和。
[0063優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于放置在加速心瓣膜模擬使用試驗(yàn)裝置或其它模擬重復(fù)小葉運(yùn)動(dòng)的裝置中的完整瓣膜，特征是由植入到患者中(使用條件)后的瓣膜可見的，例如在以下的方法中
1.固定的組織瓣膜在模擬的使用環(huán)境中循環(huán)，直到酸結(jié)合位點(diǎn)的
比率開始減小(也就是大約0.5到2百萬次循環(huán))，和隨后被加帽。2. 固定的組織瓣膜在模擬的使用環(huán)境中循環(huán)，直到酸結(jié)合位點(diǎn)的比率開始減小，并且其在含有加帽劑的溶液中。
3. 實(shí)施方式1和2，但是其中滅菌步驟在彎曲/加帽過程期間或之后加入。
4. 實(shí)施方式1和2，但是其中處理被加速以減少整體處理時(shí)間。
5. 實(shí)施方式l、 2、 3、 4和5，但是其中加帽劑用于其它新形成的結(jié)合位點(diǎn)例如醛或生物免疫相關(guān)的位點(diǎn)。
6. 醛成帽溶液可以含有在pH 7.4的100mM 3-(N-嗎啉代)丙磺酸(MOPS)緩沖液中的胺(50mM?；撬?和還原劑(50mM硼氫化鈉)。
7. 酸成帽溶液可以含有大約50-200mM EDC、大約l-10mM硫代-NHS禾B 10-100mM乙醇胺。
[0064雖然發(fā)明已經(jīng)以其優(yōu)選方式描述，但是應(yīng)該理解的是已經(jīng)使用的語言是描述性的言語而不是限制性的。因此，在所附權(quán)利要求內(nèi)可以進(jìn)行改變，而不偏離發(fā)明的真正范圍。
權(quán)利要求
1.處理生物假體植入組織以減少體內(nèi)鈣化的方法，其包括至少部分交聯(lián)生物假體植入組織；然后加應(yīng)力到該交聯(lián)的組織；和應(yīng)用鈣化緩和劑到該受應(yīng)力的交聯(lián)的組織。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括具 有至少一種可以結(jié)合鈣、磷酸酯、或免疫原性因子結(jié)合位點(diǎn)的成分的 加帽劑溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括包 含長彈性分子的連接劑溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括選 自下述的加帽劑胺，氨基酸，氨基磺酸鹽，親水性多官能聚合物，疏水性多官能聚合物，a-二羰基，酰肼類，N,N-二琥珀酰亞胺基碳酸酯， 碳二亞胺，2-氯-1 -甲基碘代吡啶(CMPI)，抗生素，細(xì)胞募集劑，血液相容劑，抗炎劑，抗增殖劑，免疫原性抑制劑， 還原劑，和單環(huán)氧垸烴、二環(huán)氧烷烴或聚環(huán)氧垸烴。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣化緩和劑在下述 選擇溶液的一種或組合中被遞送水溶液， 有機(jī)溶劑，和 有機(jī)緩沖溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織在加應(yīng)力之前 被完全交聯(lián)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織包括安裝和彎 曲在適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)產(chǎn)生裝置中的預(yù)切割的心瓣膜小葉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織包括彎曲在適 當(dāng)裝置中的組織大片。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體植入組織 包括生物假體心瓣膜，并且所述加應(yīng)力的步驟包括使心瓣膜經(jīng)受通過 它的脈沖流體流動(dòng)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述心瓣膜經(jīng)受至少 100個(gè)循環(huán)的脈沖流體流動(dòng)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述加應(yīng)力的步驟包 括使所述生物假體植入組織經(jīng)受模擬的植入后生理環(huán)境。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述加應(yīng)力的步驟包 括使所述生物假體植入組織經(jīng)受至少一種應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參數(shù)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參數(shù)包括4-1500Hz范圍中的快速脈沖流體流動(dòng)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參 數(shù)是26-65 °C的升高溫度范圍。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參 數(shù)是pH 4-7的酸性溶液。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參 數(shù)是pH 8-10的堿性溶液。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參 數(shù)是氧化溶液。
18. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述應(yīng)力促進(jìn)環(huán)境參 數(shù)包括選自以下的至少兩種參數(shù)4-1500Hz范圍中的快速脈沖流體流動(dòng)；26-65'C的升高溫度范圍；pH4-7的酸性溶液；pH8-10的堿性溶液；禾口氧化溶液。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中進(jìn)行所述加應(yīng)力的步 驟直到在所述生物假體組織上待被加帽的新暴露位點(diǎn)增加至少10%。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中進(jìn)行所述加應(yīng)力的步 驟直到在所述生物假體植入組織中的損傷水平增加大約10%。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中進(jìn)行所述加應(yīng)力的步 驟至少直到在所述生物假體植入組織中的酸生產(chǎn)率減少大約10%。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中首先加應(yīng)力到所述組 織和隨后向其應(yīng)用鈣化緩和劑的步驟進(jìn)行多次。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中首先加應(yīng)力到所述組 織和隨后向其應(yīng)用鈣化緩和劑的步驟用不同的鈣化緩和劑進(jìn)行至少兩
24. 處理生物假體植入組織以減少體內(nèi)鈣化的方法，其包括:周期性地加應(yīng)力到所述生物假體植入組織直到在所述生物假體植入組織中酸生產(chǎn)率減少大約10%;然后應(yīng)用鈣化緩和劑到該受應(yīng)力的組織。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述生物假體植入組 織包括生物假體心瓣膜，并且所述加應(yīng)力的步驟包括使所述心瓣膜經(jīng) 受通過它的脈沖流體流動(dòng)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中進(jìn)行所述加應(yīng)力的步 驟直到所述生物假體植入組織的酸水平的增加速度穩(wěn)定。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括 具有至少一種可以結(jié)合鈣或磷酸酯和/或免疫原性結(jié)合位點(diǎn)的成分的加 帽劑溶液。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括 選自下述的加帽劑胺，氨基酸，氨基磺酸鹽，親水性多官能聚合物，疏水性多官能聚合物，a-二羰基j酰肼類，N,N-二琥珀酰亞胺基碳酸酯， 碳二亞胺，2-氯-l-甲基碘代吡啶(CMPI)，抗生素，細(xì)胞募集劑，血液相容劑，抗炎劑，抗增殖劑，免疫原性抑制劑，還原劑，和單環(huán)氧烷烴、二環(huán)氧烷烴或聚環(huán)氧烷烴。
29. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括 包含長彈性分子的連接劑溶液。
30. 處理生物假體心瓣膜以減少體內(nèi)鈣化的方法，其包括 在模擬的流體流動(dòng)系統(tǒng)中安裝生物假體心瓣膜； 使所述生物假體心瓣膜經(jīng)受至少100個(gè)循環(huán)的脈沖流體流動(dòng)；然后應(yīng)用*丐化緩和劑到所述生物假體心瓣膜。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中使所述生物假體心瓣 膜經(jīng)受至少IOO，OOO個(gè)循環(huán)的脈沖流體流動(dòng)。
32. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中首先使所述生物假體 心瓣膜經(jīng)受脈沖流體流動(dòng)和隨后向其應(yīng)用鈣化緩和劑的步驟進(jìn)行多
33. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中首先使所述生物假體 心瓣膜經(jīng)受脈沖流體流動(dòng)和隨后向其應(yīng)用鈣化緩和劑的步驟用不同的 鈣化緩和劑進(jìn)行至少兩次。
34. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中進(jìn)行所述經(jīng)受步驟直到所述生物假體植入組織的酸水平的增加速度穩(wěn)定。
35. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括 具有至少一種可以結(jié)合鈣、磷酸酯和/或免疫原性結(jié)合位點(diǎn)的成分的加 帽劑溶液。
36. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述鈣化緩和劑包括 包含長彈性分子的連接劑溶液。
全文摘要
公開了對(duì)植入物中使用的生物假體組織的處理或?qū)ρb配的生物假體心瓣膜的處理，以減少體內(nèi)鈣化。該方法包括預(yù)處理、預(yù)加應(yīng)力、或預(yù)損傷固定的生物假體組織，其方式為模擬與植入后使用相關(guān)的損傷，同時(shí)，和/或隨后應(yīng)用鈣化緩和劑例如加帽劑或連接劑到損傷的組織。加帽劑抑制組織中結(jié)合位點(diǎn)的形成，結(jié)合位點(diǎn)是由于損傷過程(使用應(yīng)力)被暴露或生成的，并且另外在植入后將吸引鈣、磷酸酯、免疫原性因子、或其它鈣化前體。連接劑在組織結(jié)構(gòu)中的預(yù)應(yīng)力損害位點(diǎn)處將作為彈性加強(qiáng)或吸震彈簧成分。在一種方法中，在裝配生物假體心瓣膜中的組織小葉通過模擬預(yù)先確定數(shù)量循環(huán)的實(shí)際流動(dòng)情況被預(yù)處理，在此期間或之后將瓣膜暴露于加帽劑。
文檔編號(hào)A61L27/36GK101678152SQ200880019892
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日
發(fā)明者D·多布勒, J·戴維森, J·達(dá)夫 申請(qǐng)人:愛德華茲生命科學(xué)公司