專利名稱：：診斷方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性診斷和預(yù)防。
背景技術(shù)：
：敗血癥是對(duì)感染的全身炎癥反應(yīng)，在嚴(yán)重情況下造成器官衰竭和死亡。它是發(fā)病和死亡的日益常見的原因，特別是在老年、無(wú)免疫應(yīng)答和病危個(gè)體中。已報(bào)道敗血癥在非冠脈重病監(jiān)護(hù)病房中是最常見的死亡原因(BoneRC等人；Chest.1992年6月;101(6):1644-55)。它以所有住院治療的1%-2%發(fā)生并且死亡率范圍從敗血癥的20%至嚴(yán)重?cái)⊙Y的40%至敗血癥性《木克(嚴(yán)重?cái)⊙Y的一個(gè)亞類)的〉60%(Leibovici;AnnInternMed1991;U4(8):703，Martin等人;NEnglJMed.2003年4月17日；348(16):1546-54)。敗血癥的臨床定義為出現(xiàn)兩種或更多種以下的狀況，同時(shí)具有確認(rèn)的或懷疑的感染(1)發(fā)燒(溫度:^8。C)或體溫過(guò)低(溫度〈6。C);(2)心率〉90次每分鐘；(3)呼吸率〉20次呼吸每分鐘或PaC02<32mmHg;和(4)白細(xì)胞計(jì)數(shù)〉12(x109細(xì)胞/L)或<4(x109細(xì)胞/L)。已知狀況(1)至(4)為SIRS(嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征)標(biāo)準(zhǔn)(BoneRC等人；Chest.1992Jun;101(6):1644-55)并且被承認(rèn)是診斷嚴(yán)重炎癥的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。表現(xiàn)出SIRS標(biāo)準(zhǔn)的兩種或更多種而沒(méi)有證實(shí)的或懷疑的感染的個(gè)體^f皮歸類為具有非感染相關(guān)的SIRS。嚴(yán)重?cái)⊙Y的臨床定義為如上定義的敗血癥，伴有敗血癥誘導(dǎo)的低血壓、器官功能障礙或灌注異常。敗血癥誘導(dǎo)的低血壓定義為收縮壓〈90mmHg或從不存在其他低血壓原因下的基線處降低<40mmHg。灌注異?？砂?，但不限于灌注不足、乳酸性酸中毒、少尿或精神狀況的急性改變。嚴(yán)重?cái)⊙Y包括作為亞類的敗血癥性休克狀況。該狀況由敗血癥誘導(dǎo)的低血壓的存在而特別定義，盡管足夠的體液復(fù)蘇(Fluidresuscitation)連同存在灌注異常。接受收縮性藥或血管加壓藥的個(gè)體可能在測(cè)量灌注異常時(shí)不是低血壓。為了治療嚴(yán)重?cái)⊙Y，在更嚴(yán)重的癥狀(低血壓、器官功能異?；蚬嘧⒉蛔?發(fā)作前診斷以建立充分的治療對(duì)成功的結(jié)果是極其重要的(RiversE等人.NEnglJMed2001;345(19):1368-77)。例如，Kumar等人表明死亡與在進(jìn)行第一次治療前、敗血癥誘導(dǎo)的低血壓發(fā)作后所經(jīng)過(guò)的小時(shí)數(shù)相關(guān)(Kumar等人.CritCareMed2006;34(6):1589-96)。需要可靠的生物學(xué)或臨床標(biāo)志物以盡早確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)而最小化在治療建立前的延遲。發(fā)明概述肝素結(jié)合蛋白(HBP,CAP37,Azurocidin)是糖基化的、單鏈、帶負(fù)電的37kDa無(wú)活性的絲氨酸蛋白酶同源物，顯示與人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶44%的序列同一性。已發(fā)表了HBP的三維結(jié)構(gòu)(Iversen等人NatStructBiol.1997年4月；4(4):265-8)。它包含在人中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒(azurofilicgranulae)中(Lindmark等人，JLeukocBiol1999;66(4):634-43)。它是多功能蛋白，已顯示通過(guò)改變血管細(xì)胞骨架的Ca"+平衡而誘導(dǎo)血管滲漏(Gautam等人，NatureMedicine2001;7(10):1123-7)。與纖維蛋白原復(fù)合的A族鏈球菌(GAS)的M蛋白已顯示通過(guò)刺激嗜中性粒細(xì)胞的B2-整聯(lián)蛋白受體而誘導(dǎo)HBP的釋放(Herwald等人，Cell2004;116(3):367畫79)。LPS還可通過(guò)未知的機(jī)理誘導(dǎo)HBP釋i史(Rasmussen等人，F(xiàn)EBSLett1996;390(1):10912)。HBP的序列是公開可用的(例如作為NCBI登錄號(hào)NP—001691區(qū)域27..248)并在下面再現(xiàn)為序列識(shí)別號(hào)1。序列識(shí)別號(hào)15lgpcgrgpdfftrva:lfrdw工dgvlnnpgp先前還未對(duì)表現(xiàn)出一種或多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體中的HBP水平進(jìn)行研究。本發(fā)明人首次表明，HBP水平在隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體中增加。HBP水平在記錄敗血癥誘導(dǎo)的低血壓之前達(dá)12小時(shí)升高，但如果建立治療則迅速降低。本發(fā)明人還首次表明，HBP/白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)比在隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體中升高。因此根據(jù)本發(fā)明，提供了一種鑒定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的方法，該方法包括測(cè)量個(gè)體中的HBP并由此確定該個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。本發(fā)明方法還可包括測(cè)量個(gè)體中的WBC或嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NC)、分別計(jì)算HBP/WBC比或HBP/NC比并由此確定該個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。因此，本發(fā)明方法可包括測(cè)量個(gè)體中的HBP并計(jì)算個(gè)體中的HBP/WBC水平或HBP/NC比，并由此確定該個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。本發(fā)明還提供-用于檢測(cè)HBP的試劑，用來(lái)確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中；-用于確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的方法的測(cè)試試劑盒，所述測(cè)試試劑盒包括用于^r測(cè)個(gè)體中的HBP的試劑；-降低個(gè)體發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)的方法，其包括(i)使用本發(fā)明方法確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中；和(ii)將治療有效量的適于治療感染的藥劑和/或靜脈注射液施用于在(i)中被鑒定為處于危險(xiǎn)中的個(gè)體。圖1顯示在嚴(yán)重?cái)⊙Y組(n二51)、敗血癥組(『95)、感染而沒(méi)有SIRS組(n=44)和SIRS而沒(méi)有感染組(n=12)中的HBP濃度(圖la)、HBP/WBC比(圖lb)、CRP水平(圖lc)、IL-6水平(圖Id)和乳酸鹽水平(圖le)。在方框內(nèi)的線中值；方框邊緣四分位數(shù)(Q1、Q3);觸須線數(shù)值范圍；x和o:由患者數(shù)確定的超偏值。圖la和圖lb的直線分別表示HBP水平為20ng/ml的截?cái)嘀岛虷BP/WBC比為2的截?cái)嘀?。圖2顯示HBP水平和/或HBP/WBC比、HBP水平、HBP/WBC比、乳酸鹽、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP和IL-6的ROC曲線。從0,0至1,1的直線是參考線。連接產(chǎn)生對(duì)角線部分。圖3顯示在嚴(yán)重?cái)⊙Y組的每個(gè)個(gè)體(n-51)的HBP/WBC比(圖3a)或HBP濃度(圖3b),依據(jù)相對(duì)于最低測(cè)量的血壓的時(shí)間(由在0小時(shí)處的箭頭表示)從收集第一個(gè)血漿樣品的時(shí)間作圖。在圖3a中的空心圓表示落在HBP/WBC比截?cái)嗨揭韵碌梅衷贖BP濃度截?cái)嗨揭陨系幕颊摺Ｔ趫D3b中的空心圓表示落在HBP濃度截?cái)嗨揭韵碌梅衷贖BP/WBC比截?cái)嗨揭陨系幕颊?。圖4顯示在取自16個(gè)患有嚴(yán)重?cái)⊙Y的患者的連續(xù)的血漿樣品中經(jīng)96小時(shí)的HBP/WBC比變化(圖4a)和在耳又自7個(gè)患有敗血癥、感染而沒(méi)有SIRS或沒(méi)有感染的患者的連續(xù)血漿樣品中經(jīng)72小時(shí)的HBP/WBC比變化(圖4b)。每條線表示單獨(dú)的患者。發(fā)明詳述夢(mèng)錄本發(fā)明涉及鑒定受治療者是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的方法。因此本發(fā)明涉及個(gè)體對(duì)于嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性診斷。在測(cè)試下的個(gè)體通常被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。所述個(gè)體通常是哺乳動(dòng)物。所述哺乳動(dòng)物通常是人類或諸如馬、母牛、羊、狗或貓的家養(yǎng)哺乳動(dòng)物。所述個(gè)體優(yōu)選人類。個(gè)體因?yàn)槠渚哂凶C實(shí)的或懷疑的感染和/或顯示出SIRS標(biāo)準(zhǔn)的一種或多種或者兩種或更多種而可能被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。所述SIRS標(biāo)準(zhǔn)是(1)發(fā)燒(溫度〉381:)或體溫過(guò)低(溫度<36匸)；(2)心率>90次每分鐘；(3)呼吸率>20次呼吸每分鐘或PaC02<32mmHg;和(4)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12(x109細(xì)胞/L)或<4(x109細(xì)胞/L)。證實(shí)的或懷疑的感染通常是細(xì)菌感染、寄生蟲感染或真菌感染的一種或多種。細(xì)菌感染可由一種或多種革蘭氏陰性的或革蘭氏陽(yáng)性的細(xì)菌引起。所述一種或多種革蘭氏陰性的細(xì)菌可以選自大腸桿菌(&c/zen'c/^co//)、克雷伯氏菌屬(AT/eZmW/a^;.)(通常為克雷伯氏肺炎菌(AT./"ew附ow/ae)或產(chǎn)商臾克雷4白菌(《.ox少toct/))、腸一干菌屬(￡>tera6acferW/)(通常為陰溝腸桿菌(￡.c/oacae)或產(chǎn)氣腸桿菌())、包特氏菌屬(So^fete//")(通常為支氣管敗血性包特氏菌(5.6rawc/n'^p"c")、百日咳包特氏菌(5.pe^^&)或副百日咳包特氏菌(5.parapeWMM/s))、衣原體屬(C/z/awj^z'a)(通常為砂目艮衣原體(C.frac/zomato))、軍團(tuán)菌屬(丄eg/o"e〃a)(通常為嗜肺軍團(tuán)菌(Z.;wewwop/w7/"))、假單胞菌屬()(通常為綠膿假單胞菌(Paerag/"osa))、支原體屬(綺co//osma5p/.)(通常為月申炎支原體(Afp"gw附o"/ae))、；克感口耆血牙干菌(Z/ae附op/n7ws/"/7we"za)、津占質(zhì)妙、雷氏菌)、奇異變形菌(戶ra&ws脂'ra&fc)、鮑氏不動(dòng)桿菌(J"'"eto6flCer6fifw顧,7)、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(5ye"o的//2蘭o"os1ma/to//n7/a)和月鹵膜炎奈瑟氏球菌(7Ve/Men'amem>2g///<ies)(通常為血清組A、B、C、H、I、K、L、X、Y、Z、29E或W135)。所述一種或多種革蘭氏陽(yáng)性的細(xì)菌可以選自葡萄球菌屬()(通常為金黃色葡萄球菌(S.aw船)或凝固酶陰性的葡萄球菌(5"to//^/ococc/))、鏈球菌屬(5^^p/ococcwsw/.)(通常為月巿炎4連J求菌(51,/wewmow'ae)或酉良膿鏈球菌(S，oge腦))和腸球菌屬(五她腦oc面卿.)(通常為屎腸球菌或糞腸球菌(E/aeca/^))。真菌感染可能由一種或多種選自以下的真菌引起白色念珠菌(C朋AV/aa/6/cara)、熱帶念珠菌(O"ofefefraj9/ca//s)、近平滑念珠菌(Ca"d油戶ra戸7冊(cè)i)、克柔念珠菌(Ca"c/油Arw化/)、光滑念珠菌(Ga"(i油g/a6rato)和煙曲霉(^4/er/g/〃MS/訓(xùn)/gof加)。證實(shí)的或懷疑的感染可影響身體的任何部位。典型實(shí)例包括影響以下部位的感染肺；呼吸道；肝；腎；泌尿道；皮膚(表皮和皮下的)；心臟；胃；腸；血液；骨；關(guān)節(jié)或其任意組合。證實(shí)的或懷疑的感染可以是腦膜炎。感染可以通過(guò)本領(lǐng)域中公知的診斷實(shí)踐而證實(shí)，例如取自個(gè)體的樣品的微生物培養(yǎng)、取自個(gè)體的尿或其他體液樣品的抗原測(cè)試(特別是對(duì)肺炎鏈球菌感染和軍團(tuán)菌屬感染)或PCR分析(特別是對(duì)由諸如支原體、軍團(tuán)菌屬、衣原體和百日咳包特氏菌的細(xì)菌感染引起的非典型肺炎)。新近開發(fā)了多重PCR技術(shù)，所述多重PCR技術(shù)能夠同時(shí)測(cè)試多種細(xì)菌感染和真菌感染。感染可能因?yàn)榇嬖谝环N或多種以下的一般癥狀而被懷疑高于38。C的發(fā)燒；寒戰(zhàn)；疼痛；持續(xù)痛(ache)或觸痛(tenderness);全身的疲勞感；盜汗；和伴有發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹或疼痛或流出白色、淡黃色或淡綠色體液的傷口或切口。本發(fā)明可用于確定具有發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的一種或多種另外的危險(xiǎn)因子和/或一種或多種傾向的個(gè)體的易感性。增加發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性的危險(xiǎn)因子通常包括增加感染易感性的任何因子。這些因子可包括削弱的免疫系統(tǒng)(即個(gè)體是無(wú)免疫應(yīng)答的)、或住院治療的患者中存在靜脈內(nèi)導(dǎo)管、手術(shù)傷口、外科引流或被稱為褥瘡潰瘍或褥瘡的皮膚受損部位。糖尿病個(gè)體更易于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y。本發(fā)明的診斷方法可以與另一檢測(cè)或遺傳測(cè)試聯(lián)合進(jìn)行以改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。通常，個(gè)體不具有慢性炎性相關(guān)的疾病和/或不顯示與這樣的疾病特別相關(guān)的癥狀。這樣的疾病的實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和諸如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征和炎性腸病的腸的炎性疾病。如果個(gè)體確實(shí)具有慢性炎性相關(guān)的疾病，他們另外具有如上定義的證實(shí)的或懷疑的感染和/或顯示SIRS標(biāo)準(zhǔn)的9一種或多種或兩種或更多種。通常，個(gè)體不具有嚴(yán)重?cái)⊙Y或不顯示將導(dǎo)致嚴(yán)重?cái)⊙Y的診斷的癥狀。通常這樣的癥狀包括敗血癥誘導(dǎo)的低血壓、器官功能障礙或灌注異常。敗血癥誘導(dǎo)的低血壓被定義為收縮壓<90mmHg或從不存在其他低血壓原因下的基線處降低〈40mmHg。灌注異?？砂ǎ幌抻诠嘧⒉蛔?、乳酸性酸中毒、少尿或精神狀況的急性改變。嚴(yán)重?cái)⊙Y包括作為亞類的敗血癥性休克狀況。該狀況由敗血癥誘導(dǎo)的低血壓的存在而特別定義，盡管足夠的體液復(fù)蘇連同存在灌注異常。接受收縮性藥或血管加壓藥的個(gè)體可能在測(cè)量灌注異常時(shí)不是低血壓。本發(fā)明涉及測(cè)量HBP在個(gè)體中的水平。通常通過(guò)確定HBP在取自個(gè)體的體液樣品中的濃度而測(cè)量HBP水平。根據(jù)本發(fā)明，與基線水平或濃度相比增加的HBP水平指示個(gè)體對(duì)發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y是易感性的或個(gè)體處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中?；€水平通常為HBP在被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中但沒(méi)有隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體中的水平。例如，本發(fā)明人已表明，當(dāng)HBP水平是通過(guò)確定HBP在取自個(gè)體血漿樣品中的濃度而測(cè)量時(shí)，發(fā)展非嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體具有約8.5ng/ml的中值HBP濃度，具有證實(shí)的或懷疑的感染但顯示一種或更少的SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體具有約6.5ng/ml的中值HBP濃度，以及在不存在感染的情況下顯示兩種或更多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體具有約9ng/ml的中值HBP濃度。對(duì)于所有被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中但沒(méi)有隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體類型的中值HBP濃度為約8ng/ml。在本發(fā)明中，在取自個(gè)體的體液樣品中伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y易感性或危險(xiǎn)性的增加的HBP濃度通常為大于約15ng/ml或大于約16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml或24ng/ml。伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的增加的HBP濃度優(yōu)選大于約20ng/ml。根據(jù)本發(fā)明，伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y增加的易感性或危險(xiǎn)性的HBP水平或濃度的增加相對(duì)于基線水平或濃度為至少2倍、2.5倍或3倍。伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的HBP水平或濃度的增加相對(duì)于基線水平或濃度優(yōu)選至少2.5倍，因此，重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明，相對(duì)于基線比增加的HBP/WBC比表明個(gè)體對(duì)發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y是易感性的或個(gè)體處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。基線比通常為在被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中但沒(méi)有隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體中的HBP/WBC比。當(dāng)HBP在體液樣品中的濃度是以ng/ml測(cè)量并且在血樣中的WBC是以細(xì)胞數(shù)xlO"l測(cè)量時(shí)，本發(fā)明人已表明，例如，發(fā)展非嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體具有約0.7:1的中值HBP/WBC比，具有證實(shí)的或懷疑的感染但顯示一種或更少的SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體具有約0.85:1的中值HBP/WBC比，以及在不存在感染的情況下顯示兩種或更多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體具有約0.9:1的中值HBP/WBC比。對(duì)于所有被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中但沒(méi)有隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體類型的中值HBP/WBC比為約0.75:1。在本發(fā)明中，當(dāng)HBP在體液樣品中的濃度是以ng/ml測(cè)量并且在血樣中的WBC計(jì)數(shù)是以細(xì)胞數(shù)xl09/1測(cè)量時(shí)，伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的增加的HBP/WBC比通常大于約1.4:1，或大于約1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1或2.4:1。伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的增加的HBP/WBC比優(yōu)選大于約2.0:1。根據(jù)本發(fā)明，伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的HBP/WBC比的增加相對(duì)于基線比至少為1.5倍、2倍、2.5倍或3倍。伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的HBP/WBC比的增加相對(duì)于基線比優(yōu)選為至少2.5倍。本發(fā)明人已確定，在被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的個(gè)體中的平均嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NC)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)的約80%。本發(fā)明還可評(píng)估HBP/NC比以確定發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明，相對(duì)于基線比增加的HBP/NC比表明個(gè)體對(duì)發(fā)展嚴(yán)重?cái)i血癥是易感性的或個(gè)體處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。基線比通常為在不具有感染和/或不顯示任何SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體中的HBP/NC比。當(dāng)HBP在體液樣品中的濃度是以ng/ml測(cè)量并且在血樣中的NC計(jì)數(shù)以細(xì)胞數(shù)x109/1測(cè)量時(shí)，本發(fā)明人已表明，例如，發(fā)展非嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體具有約0.55:1的中值HBP/NC比，具有證實(shí)的或懷疑的感染但顯示一種或更少的SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體具有約0.65:1的中值HBP/NC比，以及在不存在感染的情況下顯示兩種或更多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體具有約0.7:1的中值HBP/NC比。對(duì)于所有被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中但沒(méi)有隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體類型的中值HBP/NC比為約0.6:1。在本發(fā)明中，當(dāng)HBP在體液樣品中的濃度是以ng/ml測(cè)量并且在血樣中的NC計(jì)數(shù)是以細(xì)胞數(shù)x109/1測(cè)量時(shí)，伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的增加的HBP/NC比通常大于約l.l:l,或大于約1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1。伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的增加的HBP/NC比優(yōu)選大于約1.6:1。根據(jù)本發(fā)明，伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的HBP/NC比的增加相對(duì)于基線比至少為1.5倍、2倍、2.5倍或3倍。伴隨增加的發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的易感性或危險(xiǎn)性的HBP/NC比的增加相對(duì)于基線比優(yōu)選為至少2.5倍。本發(fā)明通常在從個(gè)體獲得的樣品上體外進(jìn)行。樣品通常包含個(gè)體的體液。樣品優(yōu)選血液、血漿、血清、尿、腦脊液或關(guān)節(jié)液樣品。樣品最優(yōu)選血液樣品。通常在檢測(cè)前例如通過(guò)離心而處理所述樣品。樣品通常還可在才企測(cè)前儲(chǔ)存，優(yōu)選地在-70。C以下儲(chǔ)存。本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)方法可用于檢測(cè)HBP水平。這些方法通常包括使用用于檢測(cè)HBP的試劑。所述試劑通常與HBP特異性結(jié)合。所述試劑可以是對(duì)于HBP具有特異性的抗體。特異性應(yīng)當(dāng)理解為試劑或抗體與HBP結(jié)合而對(duì)任何其他的分子(特別是任何其他的蛋白)沒(méi)有顯著的交叉反應(yīng)性。例如，對(duì)于HBP具有特異性的試劑或抗體將不顯示與人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶顯著的交叉反應(yīng)性?？赏ㄟ^(guò)任何合適的方法評(píng)估交叉反應(yīng)性。用于本發(fā)明方法中的抗體可以是能夠結(jié)合至HBP的全抗體或其片段?？贵w可以是單克隆的。這樣的全抗體通常是通過(guò)本領(lǐng)域公知的任何合適的方法制成的抗體。例如，通過(guò)用HBP在合適的條件下免疫通常為兔或小鼠的哺乳動(dòng)物并從例如所述哺乳動(dòng)物的血清中分離抗體分子，可以獲得多克隆的抗體。單克隆抗體可通過(guò)雜交瘤或重組體方法獲得。雜交瘤方法涉及用HBP在合適的條件下免疫通常為兔或小鼠的哺乳動(dòng)物、然后收獲所述哺乳動(dòng)物的脾細(xì)胞并將其與骨髓瘤細(xì)胞融合。然后，將融合的細(xì)胞的混合物稀釋并且克隆從單個(gè)母細(xì)胞中生長(zhǎng)。隨后測(cè)試由不同克隆分泌的抗體與HBP結(jié)合的能力，并然后將最多產(chǎn)且穩(wěn)定的克隆在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)為高容積。收集并純化分泌的抗體。重組方法涉及將不同免疫球蛋白基因區(qū)段克隆入噬菌體或酵母以產(chǎn)生具有稍微不同的氨基酸序列的抗體庫(kù)。可以選擇產(chǎn)生結(jié)合至HBP的抗體的序列并且該序列被克隆至，例如，細(xì)菌細(xì)胞系用于生產(chǎn)。通常，抗體是哺乳動(dòng)物抗體，諸如靈長(zhǎng)類抗體、人類抗體、嚙齒動(dòng)物抗體(例如小鼠或大鼠)、兔抗體、綿羊抗體、豬抗體、馬抗體或駱駝抗體?？贵w可以是駱駝科動(dòng)物抗體或鯊魚抗體?？贵w可以是納米抗體(nanobody)?？贵w可以是抗體的任何類或同種型，例如IgM，但優(yōu)選IgG。可用于本方法的全抗體的片段包括抗原結(jié)合部位，例如Fab或F(ab)2片段。全抗體或片段可以與其他部分結(jié)合，所述其他部分例如可用于將2個(gè)或更多個(gè)片段或抗體連接在一起的連接體。這樣的連接體可以是化學(xué)連接體或者可以與片段或全抗體的融合蛋白的形式存在。因此，連接體可用于將具有相同或不同結(jié)合特異性的全抗體或片段連接在一起，例如將能夠結(jié)合相同或不同多態(tài)性的全抗體或片段連接在一起?？贵w可以是能夠結(jié)合至兩種不同抗原的雙特異性抗體，所述兩種不同抗原通常為本文提及的任意兩種多態(tài)性?？贵w可以是通過(guò)將兩種可變結(jié)構(gòu)域背靠背連接而形成的部位的任何形式存在的情況下，則這些不同特異性通常為在不同位置或在不同蛋白上的多態(tài)性。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體是包括來(lái)自諸如人源化抗體的不同天然抗體的序列的嵌合抗體。評(píng)估HBP水平的方法通常包括用能夠與HBP特異性結(jié)合的試劑或抗體^^妄觸樣品。這樣的方法可包括浸漬片測(cè)定(dipstickassay)和酶if關(guān)免疫吸附測(cè)定(ELISA)。通常，浸漬片包括與HBP特異性結(jié)合的一種或多種抗體或蛋白。如果存在多于一種抗體，抗體優(yōu)選地具有不同的非重疊的決定子以便它們可以同時(shí)結(jié)合至HBP。ELISA是需要分離試劑的非均勻的、固相測(cè)定。ELISA通常使用夾心技術(shù)或竟?fàn)幖夹g(shù)而進(jìn)行。夾心技術(shù)需要兩種抗體。第一種特異性結(jié)合HBP并結(jié)合至固體支持體。第二種抗體結(jié)合至標(biāo)志物，通常是酶偶聯(lián)物。使用酶的底物量化HBP-抗體復(fù)合物并由此量化在樣品中的HBP的量?？乖?fàn)幮砸种茰y(cè)定通常也需要結(jié)合至支持體的HBP-特異性抗體。將HBP-酶偶聯(lián)物加入待測(cè)定的樣品(包含HBP)。HBP-酶偶聯(lián)物與未標(biāo)記的HBP之間的竟?fàn)幰种圃试S定量樣品中的HBP的量。用于ELISA反應(yīng)的固體支持體優(yōu)選包含孔。本發(fā)明還使用不包含抗體的測(cè)量HBP的方法。高效液相色譜(HPLC)分離和熒光檢測(cè)優(yōu)選用作確定HBP水平的方法?？墒褂孟惹懊枋龅腍PLC設(shè)備和方法(TsikasD等人.JChromatogrBBiomedSciAppl1998;705:174-6)。通?；诔叽缁螂姾蛇M(jìn)行HPLC期間的分離。在HPLC之前，通常將內(nèi)源氨基酸和內(nèi)標(biāo)L-高精氨酸加入測(cè)定樣品并且這些在CBA柱(Varian,HarborCity,CA)上被相提取。樣品中的氨基酸優(yōu)選用鄰-苯二醛(OPA)衍生化。對(duì)于所有氨基酸，測(cè)定的準(zhǔn)確度和精密度優(yōu)選在質(zhì)量控制樣品內(nèi)測(cè)定?？墒褂帽绢I(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量個(gè)體中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)或嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。這樣的方法包括自動(dòng)計(jì)數(shù)或手動(dòng)計(jì)數(shù)。本發(fā)明還提供了診斷試劑盒，所述診斷試劑盒包括用于測(cè)量個(gè)體中的HBP水平并從而確定該個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的裝置。試劑盒通常包括特異性結(jié)合HBP的一種或多種抗體。例如，試劑盒可包括單克隆抗體、多克隆抗體、單鏈抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體或人源化抗體?？贵w可以是完整的免疫球蛋白分子或其片段如Fab片段、F(ab，)2片段或Fv片段。如果存在多于一種抗體，抗體優(yōu)選具有不同的非重疊的決定子以-使它們可同時(shí)結(jié)合至HBP。所述試劑盒可另外包括用于測(cè)量個(gè)體中WBC計(jì)數(shù)的裝置。所述試劑盒可另外包括使上述方法的任一實(shí)施方案能夠?qū)嵤┑囊环N或多種其他試劑或裝置。這樣的試劑或裝置包括以下的一種或多種合適的緩沖液(水溶液)、從樣品中分離HBP的裝置、從個(gè)體中獲得樣品的裝置(例如包括針的導(dǎo)管或裝置)或可在其上進(jìn)行定量反應(yīng)的包括孔的支持體。試劑盒可以任選地包括使試劑盒能夠用于本發(fā)明方法的說(shuō)明書或關(guān)于本方法可對(duì)哪些個(gè)體實(shí)施的詳細(xì)說(shuō)明。甜中的個(gè)體的治療。因此，用于降低發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)的物質(zhì)可用于制備用于治療通過(guò)本發(fā)明方法鑒定為處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的個(gè)體的藥物。因此，通過(guò)本發(fā)明方法鑒定為處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的個(gè)體的狀況可通過(guò)施用這樣的物質(zhì)而被改善。從而，嚴(yán)重?cái)⊙Y可被預(yù)防?？捎糜诮档桶l(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)的治療有效量的物質(zhì)可給予通過(guò)本發(fā)明方法鑒定為需要其的個(gè)體。適于降低發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)的物質(zhì)通常包括一種或多種抗生素和/或一種或多種靜脈注射液。所述一種或多種抗生素通常為廣譜抗生素。廣譜抗生素通常選自一種或多種氨基糖苷類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、林可酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、磺胺類藥或四環(huán)素類。例如，合適的抗生素包括，但不限于，慶大霉素、卡那霉素、新霉素、鏈霉素、托普霉素、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、克林霉素、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、阿莫西林、氨千西林、氨千西林-舒巴坦、氯唑西林、雙氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、芐星青霉素G、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素V鉀、艱拉西林、替卡西林、替卡西林-克拉維酸鉀、乙胺嘧啶-石黃胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺曱噁唑、曱氧千啶-磺胺甲噁唑、金霉素、多西環(huán)素和四環(huán)素。根據(jù)本發(fā)明可用于降低發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)的物質(zhì)通常與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑配制用于本發(fā)明中的施用。藥物載體或稀釋劑可以15是，例如，等滲溶液。例如，固體口服形式可包括連同活性物質(zhì)的稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；結(jié)合劑，例如淀粉、阿拉伯樹膠、明膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、海藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉；沸騰復(fù)合劑；染料；增甜劑；濕潤(rùn)劑，如卯磷脂、聚山梨醇酯、硫酸月桂酯；和通常用于藥物制劑的非毒性的且藥理學(xué)上非活性的物質(zhì)。這樣的藥物制劑可以已知的方式制備，例如通過(guò)混合過(guò)程、?；^(guò)程、制片過(guò)程、包糖衣過(guò)程或薄膜包衣過(guò)程。用于口服施用的液態(tài)分散體可以是糖漿、乳液或懸浮液。糖漿可包含例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作為載體。懸浮液和乳液可包含例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯醇作為載體。用于肌肉內(nèi)注射的懸浮液或溶液可包含連同活性物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的載體，例如無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、諸如丙二醇的二醇，以及如果需要，合適量的利多卡因鹽酸鹽。用于靜脈內(nèi)施用或輸注的溶液可包含例如無(wú)菌水作為載體，或者優(yōu)選地，它們可以無(wú)菌的、含水的、等滲的鹽溶液的形式。將用于預(yù)防嚴(yán)重?cái)⊙Y的治療有效量的物質(zhì)施用于根據(jù)本發(fā)明被鑒定的患者。例如抗生素的劑量可根據(jù)多種參數(shù)確定，特別是根據(jù)使用的物質(zhì)；待治療患者的年齡、體重和狀況；施用途徑；以及所需的治療方案。此外，醫(yī)師將能夠?qū)θ魏翁囟ɑ颊叽_定所需施用途徑和劑量。根據(jù)特定抗生素的活性、待治療的受治療者的年齡、體重和狀況以及施用的頻率與途徑，典型的日劑量為每kg體重乂人約0.1mg至50mg。優(yōu)選地，日劑量水平為從5mg至2g。劑量可以單劑量提供或者可以多劑量提供，例如以諸如每日施用2劑、3劑或4劑的有規(guī)律的間隔服用。以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明實(shí)施例1.方法研究參與者2006年3月至2007年4月，具有臨床上懷疑感染的202個(gè)成年患者被選入在瑞典隆德大學(xué)醫(yī)院(LundUniversityHospital)的傳染病醫(yī)療中心(InfectiousDiseaseClinic)的前瞻性研究。入選的標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)燒〉38。C并且抗生素治療少于24小時(shí)。在許可進(jìn)入時(shí)記錄抗生素治療的持續(xù)時(shí)間、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、SIRS標(biāo)準(zhǔn)和收縮壓(SBP)。分析C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸鹽和WBC計(jì)數(shù)，并且用于后來(lái)分析HBP、IL-6水平的血漿樣品在從許可進(jìn)入的12小時(shí)內(nèi)獲得。在20個(gè)患者中，與記錄SIRS標(biāo)準(zhǔn)和SBP平行獲得達(dá)96小時(shí)的連續(xù)血漿樣品。在出院后，記錄最終的診斷和28天死亡率并且根據(jù)SIRS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分類(Bone等人，Chest1992;101(6):1644-55)。嚴(yán)重?cái)⊙Y(第一組)被定義為存在敗血癥并且SBP<90mmHg或在血樣收集的24h內(nèi)從基線處>40mmHg的SBP降低；敗血癥(第二組)被定義為顯示出兩種或更多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)以及感染；非敗血癥(第三組)被定義為顯示一種SIRS標(biāo)準(zhǔn)以及感染；和非感染(第四組)被定義為顯示兩種或更多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)以及非感染的最終診斷。最終感染診斷為肺炎(n=61)、上呼吸道感染(n=35)、泌尿道感染(n=38)、表皮和皮下感染(n=29)、心內(nèi)膜炎(n=4)、腸胃炎(n=12)或包括局部感染的其他感染(n=ll)。在35個(gè)患者(17%)中診斷出菌血癥(17個(gè)革蘭氏陰性和18個(gè)革蘭氏陽(yáng)性的細(xì)菌)。顯示兩種或更多種SIRS標(biāo)準(zhǔn)的非感染的診斷是肺栓子和系統(tǒng)性血管炎。將血樣收集在4mL塑料的血漿檸檬酸鹽管中、立即以3000rpm離心10min、等分并在-70。C下儲(chǔ)存直到分析時(shí)。HBP、IL-6、CRP、乳酸鹽、WBC和HBP/WBC比的分析通過(guò)夾心ELISA測(cè)定HBP的濃度(ng/ml),如在(Tapper等人；Blood2002;99(5):1785-93)中所述。血漿樣品在PBS中稀釋1/40并且以雙份運(yùn)行。如在(Rasmussen等人;FEBSLett1996;390(1):109-12)中所述生產(chǎn)并純化重組體人HBP。如在(Lindmark等人；J.Leukoc.Biol1999;1766(4):634-43)中所述制備并純化針對(duì)重組體HBP的小鼠單克隆抗體(2F23A)和兔抗血清(409A)并分別以1/3000和1/7000使用。來(lái)自Bio-RadLaboratories(Richmond,CA)的過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的山羊抗兔IgG以1/3000使用。通過(guò)用WBC(xl09細(xì)胞/L)除HBP濃度(ng/ml)計(jì)算HBP/WBC比。用市售的人IL-6試劑盒(Quantikine,R&DSystems,UK)測(cè)試IL-6,檢測(cè)限3pg/mL。血漿樣品被稀釋1/40。在RocheHitachiModular-P上根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明使用來(lái)自RocheDiagnostics(Mannheim,Germany)的試劑進(jìn)行CRP和乳酸鹽分析，除了用于乳酸鹽分析的樣品取自血漿檸檬酸鹽管而不是草酸鹽-氟化物管。才艮據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明(Sysmex)在SysmexXE2100中測(cè)量白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。統(tǒng)計(jì)分析以中值、四分位數(shù)范圍提供數(shù)據(jù)。使用曼-懷氏等級(jí)和檢驗(yàn)(Mann-Whitneyranksumtest)進(jìn)行顯著性才企驗(yàn)。雙尾p值<0.05被視為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。確定HBP、HBP/WBC比、CRP、WBC和IL-6的接受者工4乍對(duì)爭(zhēng)^f正(Receiver-operatingcharacteristic)(ROC)曲纟戔(DeLong等人；Biometrics1988;44(3):837-45)和曲線下面積(AUC)。以95%置信區(qū)間(95%CI)報(bào)道AUC值。從交叉表計(jì)算敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。陽(yáng)性似然比和陰性似然比也在表1中才艮道。2.結(jié)果研究的參與者的特征滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的202個(gè)患者包括在內(nèi)。將患者分為以下4組51個(gè)患有嚴(yán)重?cái)⊙Y的患者(第一組)；95個(gè)患有敗血癥的患者(第二組)；44個(gè)非敗血癥的患者(第三組)和12個(gè)非感染的患者(第四組)。這4組的中值年齡和男性/女性比分別為62歲，31/20;57歲,42/53;44歲,15/29;和73歲，11/1。在第一組、第二組和第三組中分別有22個(gè)、11個(gè)和2個(gè)患者被發(fā)現(xiàn)菌血癥。研究參與者中HBP水平和HBP/WBC比的分析許可進(jìn)入時(shí)，與在第二組、第三組和第四組中分別為1/95、0/44和0/12患者相比，嚴(yán)重?cái)⊙Y組(p〈0.0001)(圖la)的HBP水平顯著較高，42/51患者超過(guò)20ng/ml的截?cái)嗨?。此外，與其他組相比，嚴(yán)重?cái)⊙Y組的患者顯示顯著(pO.OOOl)較高的HBP/WBC比(圖lb)。在嚴(yán)重?cái)⊙Y組的44/51患者中、在敗血癥組的2/95患者中、在非敗血癥組的0/44患者中和在非感染組的0/12患者中發(fā)現(xiàn)高于2.0的HBP/WBC比。此外，與在敗血癥組中的2/95患者和在另外2個(gè)組中的0個(gè)患者相比較，在嚴(yán)重?cái)⊙Y組中的47/51患者的血漿HBP水平>20ng/ml或HBP/WBC比>2.0(表1)。類似地，在嚴(yán)重?cái)⊙Y組中的CRP、IR-6和乳酸鹽水平也顯著較高(p=0.003，pO.OOOl,p〈0細(xì)l),盡管在組之間存在大量重疊(圖lc至圖le)。HBP水平和HBP/WBC比的預(yù)測(cè)值分析如在本研究中布i定25%的嚴(yán)重?cái)⊙Y患病率，與計(jì)算的CRP和IL-6的所有不同截?cái)嗨较啾?，以下變量顯示在it斷嚴(yán)重?cái)⊙Y中更好的特異性、^t感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)、陽(yáng)性似然比(PLR)和陰性似然比(NLR):-HBP水平>20ng/ml表明個(gè)體將發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y；或-HBP/WBC比>2.0表明個(gè)體將發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y；或-HBP水平〉20ng/ml或HBP/WBC比>2.0表明個(gè)體將發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y。這些發(fā)現(xiàn)在表la、表lb和表lc中概述并且由ROC曲線(圖2)所支持。在表2中顯示ROC曲線的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。HBP水平和HBP/WBC比在臨床癥狀發(fā)作前預(yù)測(cè)嚴(yán)重?cái)⊙Y在嚴(yán)重?cái)⊙Y組的51個(gè)患者的20個(gè)患者中，在達(dá)到最j氐SBP之前，HBP值被提高，達(dá)12h(圖3a和圖3b)。在24h內(nèi)，在11個(gè)患者中的HBP水平快速降低，所述患者用足夠的抗生素和靜脈注射液治療并痊愈而沒(méi)有并發(fā)癥。然而，在患者持續(xù)循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定的5個(gè)病例中，HBP水平保持升高，這些患者中的1個(gè)在入選日的28天內(nèi)死亡(圖4a)。在全部5個(gè)患者中，全部死于嚴(yán)重?cái)⊙Y組并且全部是在最后一次收集的升高的HBP樣品之后1-4日內(nèi)死亡。在患有敗血癥的6個(gè)患者中和具有非敗血癥的1個(gè)患者中，HBP水平保持低于20ng/ml，以上患者隨后連續(xù)取樣(圖4b)。在嚴(yán)重?cái)⊙Y組中的20個(gè)患者在許可進(jìn)入時(shí)具有增加的HBP水平或HBP/WBC比但是正常的SBP，表明這些指標(biāo)能夠在標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷成為可能之前預(yù)測(cè)嚴(yán)重?cái)⊙Y。這通過(guò)呈現(xiàn)3天發(fā)燒、腹瀉和嘔吐病史的70歲女性來(lái)示例說(shuō)明。身體檢查是不顯著的，除了發(fā)燒38°C、脈搏率100但130mm/Hg的正常SBP,并且她住院時(shí)臨時(shí)診斷為腸胃炎。她被給予1000ml靜脈內(nèi)晶體液。6小時(shí)后，她發(fā)展為SBP為70mm/Hg的嚴(yán)重低血壓、呼吸窘迫，并^^皮立即轉(zhuǎn)移至ICU，后來(lái)在ICU:^斷出由于大腸桿菌敗血癥的具有彌漫性血管內(nèi)凝血的ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)。在許可進(jìn)入時(shí)，她的HBP水平為80ng/ml并且HBP/WBC比為4.2。表la:在診斷嚴(yán)重細(xì)菌性敗血癥中所測(cè)試的變量的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性似然比和陰性似然比變量截?cái)嗝舾行蕴禺愋訮PVNPVPLRNLR<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表lb:在診斷嚴(yán)重細(xì)菌性敗血癥中HBP的不同截?cái)嗨降拿舾行院吞禺愋証HBP截?cái)嗵禺愋悦舾行?ng/ml)>1595.188.2>1698,088.2>1798.684.3>1998.684.3>2099.382.4>2199.380.4>2299.378.4>2399.376.5>2499.374.5表lc:在診斷嚴(yán)重細(xì)菌性敗血癥中HBP/WBC比的不同截?cái)嗨降膲畚母行院吞?￥HBP/WBC特異性敏感性比截?cái)?.487.192,21.595.088.21.795.586.31.896.386.31.998.086.32.098.6挑.32.98.684.32.298.681.42.398,678.42.49S.674.53.699.354.9表2:在診斷嚴(yán)重細(xì)菌性敗血癥中對(duì)所測(cè)試的變量的ROC曲線的分析測(cè)試結(jié)果曲線下^f示準(zhǔn)漸近面積偏差顯著性(a)(b)漸近95%置信區(qū)間下限上限HBP(ng/ml)HBP/WBC比HBP/WBC比或HBP水平(ng/ml).949細(xì).017.022.019.000.000.000.920.905.988.993,923.997CRP(mg/ml),719.040.000,641.797IL6(pg/ml).789.038.000.714.863乳酸鹽(mmo1/1).769.050.000697.841WBC計(jì)數(shù).511.050.820.413.6082權(quán)利要求1.一種鑒定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的方法，所述方法包括測(cè)量所述個(gè)體的HBP并由此確定所述個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述HBP是在取自所述個(gè)體的體液樣品中測(cè)量的。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其還包括測(cè)量所述個(gè)體的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)或嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NC)，分別計(jì)算HBP/WBC比或HBP/NC比，并由此確定所述個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述WBC或NC是在取自所述個(gè)體的血樣中測(cè)量的。5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中確定所述個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中包括確定所述體液樣品中的HBP濃度是否大于20ng/ml。6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述體液樣品中的HBP水平或濃度相對(duì)于HBP的基線水平或濃度增加至少2.5倍。7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，當(dāng)所述體液樣品中的HBP濃度是以ng/ml測(cè)量并且所述血樣中的WBC是以細(xì)胞數(shù)xl09/1測(cè)量時(shí)，確定所述個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中包括確定HBP/WBC比是否大于2。8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述血樣中的HBP/WBC比或HBP/NC比分別相對(duì)于基線HBP/WBC比或HBP/NC比增加至少2.5倍。9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述個(gè)體被懷疑處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述個(gè)體具有證實(shí)的或懷疑的感染和/或顯示SIRS標(biāo)準(zhǔn)的一種或多種。11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述個(gè)體具有證實(shí)的或懷疑的感染和/或顯示SIRS標(biāo)準(zhǔn)的兩種或多種。12.如權(quán)利要求10或11所述的方法，其中所述證實(shí)的或懷疑的感染影響肺；呼吸道；肝；腎；泌尿道；皮膚(表皮的和皮下的)；心臟；胃；腸；血液；骨；關(guān)節(jié)或其任意組合。13.如權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述個(gè)體是無(wú)免疫應(yīng)答的患者；糖尿病患者；具有靜脈內(nèi)導(dǎo)管、手術(shù)傷口、外科引流或褥癡的住院治療的患者；或其任意組合。14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。16.—種用于檢測(cè)HBP以用于確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的試劑。17.如權(quán)利要求16所述的試劑，其中所述試劑包括HBP特異性抗體。18.—種降低個(gè)體發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)的方法，其包括(i)使用根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的方法確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中；和(ii)將治療有效量的適于治療感染的藥劑和/或靜脈注射液施用于在(i)中被鑒定為處于危險(xiǎn)中的個(gè)體。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述適于治療感染的藥劑為抗生素。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗生素是廣譜抗生素。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗生素是克林霉素。22.—種在用于確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中的方法中使用的測(cè)試試劑盒，所述測(cè)試試劑盒包括用于檢測(cè)個(gè)體的HBP的試劑。23.如權(quán)利要求21所述的試劑盒，其另外包括用于測(cè)量個(gè)體的WBC的裝置。全文摘要已證明HBP水平在隨后發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的個(gè)體中增加。因此，在個(gè)體中的HBP水平、HBP/WBC比或HBP/NC比可用于確定個(gè)體是否處于發(fā)展嚴(yán)重?cái)⊙Y的危險(xiǎn)中。文檔編號(hào)A61K39/00GK101687023SQ200880019915公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年6月12日優(yōu)先權(quán)日2007年6月12日發(fā)明者L·博喬克,亞當(dāng)·林德,波爾·艾克森,?？啤ず瘴譅柕?貝蒂爾·克里斯汀森申請(qǐng)人:漢莎醫(yī)藥有限公司