專利名稱：雙室卡普耳的制作方法
雙室卡普耳
在醫(yī)學上，將雙室卡普耳(carpule)用于施用包含兩種組分的制劑。在此， 對于組合所述組分而言有兩種可能性，即、;^/液組合和固/液組合。雙室卡 普耳的優(yōu)勢在于無需傾倒至另一個容器中，即可混合兩種組分，并且可以 接著從該容器中進行給藥?？梢詫㈦p室卡普耳用于預期使用它們的可重復 應用的注射器或筆式系統(tǒng)。
DE 4445969、 EP 718002和US 5，778，670描述了用于施用兩種組分的 雙室注射器的注射器圓筒，第一個圓筒部件(part-cylinder)(優(yōu)選頭部一側的 圓筒部件)含有要被冷凍干燥的藥物，并且第二個圓筒部件(優(yōu)選柱塞 (plunger)—側的圓筒部件)含有液體組分。施藥期間，粉末狀的藥物與液體 組分通過旁路(bypass)混合。在注射針頭一側的圓筒部件含有旁路，并且在 近端通過塞子封閉。柱塞一側的圓筒部件在柱塞一側的近端(圖2)通過塞子 封閉，并且任選地在遠端(圖3)通過另一個塞子封閉。上述兩個圓筒部件通 過材料粘合(通過焊接)或者通過非形鎖合(mmpositive)接合(通過粘連)連接 在一起。所述注射器圓筒具有旁路，旁路優(yōu)選以不增加注射器圓筒直徑的 方式形成。前面的圓筒部件的材料優(yōu)選是塑料。在填充注射器圓筒的方法 中，將第一個圃筒部件的注射頭部通過所謂的尖帽(tipcap)即通過不嚴密的 鎖合(closure)進行封閉，在用凍干物填充之后，在冷凍干燥中通過該尖帽可 以將周圍的真空傳遞到注射器圓筒的內部，并且該尖帽僅在冷凍干燥步驟 后^L安全地閉合。分別地填充到第一個圓筒部件和第二個圓筒部件避免交 叉污染并保證冷凍干燥器的加工空間得到最佳利用。
歐洲專利申請EP 520618描述了包含兩個圓筒部件的預裝注射器，第 一個圓筒部件(優(yōu)選在包含注射針頭或出口的頭部一側的圓筒部件)含有凍 干的粉末狀的藥物，并且第二個圓筒部件(優(yōu)選在柱塞一側的圓筒部件)含有另一個液體組分。在施藥期間，粉末狀的藥物與液體組分通過旁路混合。 在注射針頭一側的圓筒部件含有旁路并在近端通過塞子封閉。在柱塞一側 的圓筒部件在遠端和近端各自被塞子封閉。所述兩個圓筒部件分別#_塞子
密封并且通過法蘭(flanges)互相連接，在頭部一側的圓筒部件的近端的塞子 和在柱塞一側的圓筒部件的遠端的塞子被連接在一起后，它們相互形鎖合 (positively)地連接，并且兩個塞子的總長度比旁路的長度要短。
GB 2010681描述了用于施用液體的含有兩個圓筒部件的雙室注射器， 第一個圓筒部件被形成為注射針頭固定器并包含到出口的通道，并且在柱 塞一側的第二個圓筒部件含有液體。第一個圓筒部件不含有任何要被施用 的物質。施用期間，將用于在遠端閉合柱塞一側的圓筒部件的柱塞向注射 器針頭的方向移動，因此，利用第一個圓筒部件的通道可以將液體施用。
FR 1099362描述了含有兩個圓筒部件的雙室注射器，在頭部一側的第 一個圓筒部件含有無菌粉末或無菌液體，并且在柱塞一側的第二個圓筒部 件含有液體。施藥期間，第一個圓筒部件的無菌粉末或無菌液體與第二個 圓筒部件的液體通過旁路在注射針頭一側的第一個圓筒部件中混合。將在 柱塞一側的圓筒部件在遠端通過塞子閉合并在近端通過柱塞閉合。將兩個 圓筒部件通過粘合或焊接利用法蘭或者利用另 一個(在之上的)圓筒相互連 接，所述圓筒的內部直徑與兩個圓筒部件的外部直徑相當。
現有技術的注射器系統(tǒng)具有的不利之處在于它們不適合插入到施藥系 統(tǒng)(例如筆式系統(tǒng))里和/或必須首先將固體組分在注射針頭一側的圓筒件中 冷凍干燥以得到固體粉末狀組分。此外，在現有技術中沒有提及當將兩個 圓筒部件連接在一起時由于產生的壓力引起的溶液補償。
因此，本發(fā)明的目的是提供改進的和具有成本效益的用于生產雙室卡 普耳和用于填充雙室卡普耳的方法。
本發(fā)明涉及一種雙室卡普耳，其包括 a)在頭部一側的第一個圓筒部件(l)，其形成一個室，含有 旁路(3)、
用于接受中間塞子(6)的在近端(4)的開口 、和在近端的開口中的中間塞子(6)，
b) 在頭部一側的第一個圓筒部件(l)的頭部一側末端的液密和氣密的 鎖合(5)，
c) 在頭部一側的第二個圓筒部件(2)，其形成稱為第二室的雙室卡普耳
的第二部分，包含 在遠端(8)的開口，
在柱塞一側末端的用于接受末端塞子(10)的開口(9),和 第二個圓筒部件的柱塞一側末端的開口中的末端塞子(IO)， 任選的在遠端的第二個中間塞子(17)，
d) 任選的在第一個圓筒部件和第二個圓筒部件之間的密封元件(7)。 第一個圓筒部件的近端和第二個圓筒部件的遠端以密封的方式相互連接。
本發(fā)明還涉及如上所述的雙室卡普耳的頭部，其包含 旁路(3)，
在近端(4)的用于接受中間塞子(6)的開口 ， 在遠端的用于用施藥注射針頭穿刺的液密鎖合帽(5)，和 在近端開口中的中間塞子(6)。 在組裝狀態(tài)下在第一個圓筒部件中形成的前面的室含有固體或液體組
分。優(yōu)選地，該室含有固體組分，特別優(yōu)選冷凍干燥物或粉末。在組裝狀
態(tài)下在第二個圓筒部件中形成的后面的室含有液體組分。前面室的固體或
液體組分和后面室的液體組分形成要被施用的藥物。
藥物包含選自(i)低分子量化合物(具有至多1500Da的分子量)、(ii)肽、
(iii)蛋白質、(iv) DNA、 (v) RNA、 (vi)抗體、(vii)酶和(viii)寡核苷酸的一種
或多種藥學活性成分。
優(yōu)選包含至少 一種肽，優(yōu)選用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥例如糖尿 病浮見網膜病的肽。
特別優(yōu)選選自人胰島素、人胰島素類似物、人胰島素衍生物、胰高血 糖素樣肽國1(GLP 1)、 GLP1類似物、GLP1衍生物、e腦din-3、 exendin-4、exendin-3類葉以物、exendin-4類4以物、exendin-3衍生物或exendin-4個汴生物。
胰島素類似物例如是Gly(A21)、 Arg(B31)、 Arg(B32)人胰島素；Lys (B3)、 GIu(B29)人胰島素；Lys (B28)、 Pro (B29)人胰島素；Asp (B28)人胰 島素；其中B28位的脯氨酸已被Asp、 Lys、 Leu、 Val或Ala取代，并且 B29位的Lys可被Pro取代的人胰島素；Ala (B26)人胰島素；des(B28-B30) 人胰島素；des(B27)人胰島素和des(B30)人胰島素
胰島素衍生物例如是B29-N-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰島素；B29-N-棕 櫚?；?des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蔻?；艘葝u素；B29-N-棕櫚?；?人胰島素；B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰島素；B28-N-棕櫚酰基 -LysB28ProB29人胰島素；B30-N-肉豆蔻?；?ThrB29LysB30人胰島素； B30-N-棕櫚?；?ThrB29LysB30人胰島素；B29-N-(N-棕櫚酰基-Y-谷氨酰 基)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽?；?lithocholyl)-Y-谷氨酰 基)-des(B30)人胰島素；B29-N-(w-羧基十七?；?-des(B30)人胰島素和 B29-N-(co-羧基十七?；?人胰島素。
Exendin-4 優(yōu)選指 exendin-4(l-39)， 具有序 列 H-His-Gly畫Glu-Gly-Thr-Phe-Thr曙Ser-Asp-Leu-Ser畫Lys-Ghi-Met-Glu畫Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys畫Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser畫 Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2的肽。
Exendin-4 l汙生物是例如選自下列的化合物
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2，
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro3Asp28exendin畫4(l-39)，
des Pro3IsoAsp281 exendin畫4(l-39),
des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14， IsoAsp28exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l曙39),
des Pro3Trp(02)25， IsoAsp28〗exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25, Asp28
-4(l-39)，des Pro36 [Met(O)" Trp(02)25， IsoAsp28exendin畫4(l畫39);或者
des Pro3Asp28] exendin-4(l-39)，
des Pro36 [IsoAsp28] exendin畫4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14， IsoAsp28exendin誦4(l-39)，
des Pro36 [Trp(02)25， Asp28exendin畫4(l-39)，
des Pro36 [Trp(02)25， IsoAsp28〗exendin-4(l畫39)，
des Pro36 [Met(O)" Trp(02)25， Asp28exendi"(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)2s， IsoAsp28] exendin畫4(l-39)，
基團-Lys6-Nhb與exendin-4-衍生物的C-末端連接；或者
下列序列的exendin-4-f汙生物
H畫(Lys)6-des Pro36 [Asp28exendi"(l-39)-Lys6-NH2， des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38exendin-4(l-39)-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-NH2， H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28exendin-4(l-39)-NH2， des Pro36, Pro37, Pro38Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2， H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]
exendin-4(l-39)(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-Lys6-NH2, H畫des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] exendin-4(l-39)-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)s畫des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37， Pro38 [Trp(02)2S， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2 ，
H-(Lys)6-des Pro36 lMet(O)14， Asp28exendin-4(l-39)-Lys6-NH2， des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 exendin-4(l-39)-NH2， H-(Lys)6-desPro36， Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28〗exendin-4(l-39)-NH2， H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37， Pro38 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro36, Pro37， Pro38 [Met(O)14， Asp28j exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2， H-(Lys)6國des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2 ，
H-Asii-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28]
exendin-4(l-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Trp(02)25
exendin-4(l-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，
HAsn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38Met(O)"， Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro36, Pro"， Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39HLys)6-NH2 ，
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38Met(O)14， Trp(02)25, Asp28
exendin-4(Sl-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2;
或exendin-4或上述exendin-4衍生物之一的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
藥學活性成分優(yōu)選是在前面圓筒部件的室里的固體組分，特別優(yōu)選冷 凍干燥物或粉末。
藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽是例如HC1或 HBr加成鹽。堿性鹽是例如其中陽離子選自堿金屬鹽如Na+或K+或者堿土 金屬鹽如Ca"或者氨離子N+(R,)(R2)(R3)(R0(其中R,至Rj各自獨立地指 氫、Q-CV烷基、C2-CV烯基、CVQ。-芳基或C6-Q(T雜芳基)的鹽。藥學上 可接受的鹽的另外的示例描述在"Remington氏藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)" 17版，Alfonso R. Gennaro (編輯)，Mark Publishing Company, Eastern, Pa., U.S.A., 1985和藥物4支術百科全書 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中。
在優(yōu)選實施方案中，在頭部一側的第一個圓筒部件的近端(4)或者在柱 塞一側的第二個圓筒部件的遠端(8)在接受圓筒部件的內側含有軸向槽(ll)。 當將兩個圓筒部件(1)和(2)連接在一起時，能夠壓出末端塞子(10)的壓力可 以積聚于圓筒部件(2)的中空空間里。利用軸向槽(ll)可以基本避免壓力，因 為連接在一起的過程中，壓力起初便能散逸。將所述槽用下面方式成形 其具有比一個圓筒部件的近端在另一個圓筒部件相應端中的嚙合長度小的 軸向長度。此外，將槽用其進一步減小接受圓筒部件壁厚的方式進行成形。 例如按照圖la中所示的，如果頭部一側的第一個圓筒部件的近端(4)嚙合于 柱塞一側的第二個圓筒部件的遠端(8)，連接在一起的過程中積聚的壓力可 以最初便通過槽(ll)散逸。僅僅在最后的裝配步驟中，壓力不再能利用槽散 逸，但是壓力是如此的低以至于它不再能壓出末端塞子(10)。在特別優(yōu)選的 實施方案中，圓簡部件(1)和(2)(它們中的一個含有軸向槽)利用夾緊 (clamping)鎖合互相連接。
在另 一個優(yōu)選實施方案中，柱塞一側的第二個圓筒部件的近端(9)具有 止動器(stop)(13)。止動器阻止連接在一起的過程中形成的近端方向的壓力 引起的末端塞子(10)滑行。以柱塞能通過第二個圓筒部件的近端開口轉移力 到末端塞子的方式來形成止動器。在另一個優(yōu)選實施方案中，柱塞一側的第二個圓筒部件的遠端(8)具有 塞子(17)。
在特別優(yōu)選的實施方案中，雙室卡普耳含有在接受圓筒部件中的軸向 槽(l l)和在柱塞一側的第二個圓筒部件近端(9)的止動器(13)。
在尤其優(yōu)選的實施方案中，雙室卡普耳含有在接受圓筒部件中的軸向 槽(11)和在柱塞一側的笫二個圓筒部件的近端(9)的止動器(13)和在柱塞一 側的第二個圓筒部件的遠端(8)的塞子。
"近端的"指在組裝狀態(tài)下面向末端塞子(10)的組件末端，也就是說當 將雙室卡普耳裝配在筆式系統(tǒng)中并且施用制劑的人的拇指按動(actuated)作 用于末端塞子(10)上的施藥系統(tǒng)的柱塞時，面向柱塞和施用制劑的人的拇指 的組件末端。第一個圓筒部件的近端是在組裝狀態(tài)下與第二個圓筒部件連 接的第一個圓筒部件的末端。
"遠端的"指在組裝狀態(tài)下面向鎖合(5)或出口開口的組件的末端。例 如在組裝狀態(tài)下第二個圓筒部件的遠端是與第一個圓筒部件連接的第二個 圓筒部件的末端。
"在雙室卡普耳頭部一側的末端"是形成雙室卡普耳頭部的雙室卡普 耳的末端，也就是說含有鎖合(5)或出口開口的雙室卡普耳的末端。
"雙室卡普耳柱塞一側的末端"是包含末端塞子(10)的雙室卡普耳末 端，并且是筆式系統(tǒng)中將柱塞的力轉移在其上或經其轉移的雙室卡普耳的 末端。
鎖合帽(5)是以液密和氣密的方式封閉圓筒部件(1)的遠端的裝置。該帽 包含密封元件(15)(例如彈藥筒(cartridge)狀的盤片(disc))和如由鋁或塑料制 成的鎖合元件(16)，該鎖合元件導致密封元件(15)和圓筒部件(1)之間的持久 連接和密封力。連接可以通過本領域技術人員公知的方法利用巻折、法蘭、 壓制或螺擰建立。
塞子(6)、 (10)和(17)以及密封元件(7)互相獨立地由彈性材料制成，所述 彈性材料例如橡膠，優(yōu)選溴化丁基橡膠、氯化丁基橡膠或氟化丁基橡膠。 任選地，將塞子涂覆PTFE。塞子優(yōu)選是圓柱形基本形式，但對應于圓筒部件內部形狀的其它基本形式也是可行的。塞子具有密封作用和封閉作用，
例如中間塞子(6)封閉和密封第一個圓筒部件的近端(4)。密封作用優(yōu)選由一 層或多層的層狀結構的圓柱形基本形式來保證。
"密封的"指對于固體、液體、氣體和對于病菌而言的不透性。 旁路(3)是一開口，當使用雙室卡普耳時，所述開口使液體組分(14)流出 圓筒部件(2)， i^圓筒部件(1),繞過中間塞子(6)或中間塞子(6)和(17)，從 而給藥藥物。旁路(;3)可以由位于圓筒部件(l)壁料(materialof thewall)里(即 被包括在或被制作在壁料里)的一個或多個通道構成。通過壁料的適當成形， 還可以將旁路向里(沿內壁凹陷，沒有描述)或向外成形(隆凸拓寬外部直徑， 例如

圖1中所述的)?？梢詫⑴渲孟蜉S的方向裝配或者偏離軸的方向方文射狀 地裝配。
圓筒部件(1)和(2)各自獨立地由玻璃、塑料、金屬或其它材料形成，優(yōu) 選透明的材料例如玻璃或塑料。優(yōu)選的塑料是聚碳酸酯、聚脂、環(huán)烯共聚 物(COC)或環(huán)烯聚合物(COP)。
頭部 一側的第 一個圓筒部件(l)和柱塞一側的笫二個圓筒部件(2)用本領 域技術人員爿^知的方式(例如通過螺旋(screw)鎖合、插入(plug-in)鎖合、卡 口鎖合、卡接(snap-in)鎖合或夾緊鎖合)形鎖合地(positively)和/或非形鎖合 地(nonpositively)互相連接(如圖所示)。根據選擇的材料，連接優(yōu)選是自動 密封的或者例如通過粘合或焊接完成的?？梢匀芜x地使用密封元件(7)。
在一實施方案中，頭部一側的第一個圓筒部件(l)是接受組件。如果頭 部一側的第 一個圓筒部件(l)和柱塞一側的第二個圓筒部件(2)例如通過螺凝: 鎖合互相連接，那么頭部一側的第一個圓筒部件(l)在遠端具有內螺紋，并 且柱塞一側的第二個圓筒部件(2)在近端具有對應的外螺紋。
在另一個實施方案中，柱塞一側的第二個圓筒部件(2)是接受組件。如 果柱塞一側的笫二個圓筒部件(2)和頭部一側的第一個圓筒部件(1)例如通過 螺旋鎖合互相連接，那么柱塞一側的第二個圓筒部件(2)在近端具有內螺紋， 并且頭部一側的笫一個圓筒部件(l)在遠端具有對應的外螺紋。
通常來講，所有陳述的實施方案的通用和優(yōu)選特征的組合在技術上是可能的。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，兩個圓筒部件(1)和(2)都是由塑料構成的。 在特別優(yōu)選的實施方案中，兩個塑料的圓筒部件利用螺旋鎖合互相連接， 密封元件任選地插入圓筒部件之間用于密封目的。在本實施方案中尤其優(yōu) 選地是頭部一側的第二個圓筒的遠端(8)含有軸向槽(11)，利用所述軸向槽 (11),兩個組件裝配期間積聚于圓筒部件(2)中的壓力能夠散逸；或者，末端 塞子(10)可以以下面方式定位于圓筒部件(2)中在裝配期間，其被積聚的壓 力移位至期望的末端位置。優(yōu)選地，第二個圓筒部件(2)在遠端含有塞子(17)。 任選地，圓筒部件(2)在近端含有止動器(13)。
在另 一個優(yōu)選的實施方案中，第一個圓筒部件(l)由玻璃構成并且第二 個圓筒部件(2)由塑料構成，特別優(yōu)選利用夾緊鎖合或插入鎖合將所述圓筒 部件互相連接起來。圓筒部件的密封可以利用常規(guī)的藥學上可接受的粘合 劑通過粘接進行，任選地將密封元件插入圓筒部件之間。在本實施方案中， 尤其優(yōu)選地是頭部一側的第二個圓筒部件的遠端(8)含有軸向槽(11)，利用所 述軸向槽(ll)，兩個組件裝配期間積聚于圓筒部件(2)中的壓力能夠散逸；或 者，末端塞子(10)可以以下面方式定位于圓筒部件(2)中在裝配期間，其凈皮 積聚的壓力移位至期望的末端位置。優(yōu)選地，第二個圓筒部件(2)在遠端含 有塞子(17)。任選地，圓筒部件(2)在近端含有止動器(13)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，兩個圓筒(1)和(2)由塑料構成，并且圓筒 部件利用插入鎖合互相連接，將密封元件任選地插入圓筒部件之間用于密 封目的。在本實施方案中尤其優(yōu)選地是柱塞一側的第二個圓筒部件的遠端(8) 含有軸向槽(ll)，利用所述軸向槽(ll),在兩個組件裝配期間積聚于圓筒部 件(2)中的壓力能夠散逸；或者，末端塞子(10)可以以下面方式定位于圓筒部 件(2)中在裝配期間，其被積聚的壓力移位至期望的末端位置。優(yōu)選地， 第二個圓筒部件(2)在遠端含有塞子(17)。任選地，圓筒部件(2)在近端含有 止動器(13)。
對于所有實施方案共同的是液體組分(14)和固體組分(12)優(yōu)選在無菌條 件下填充。
16根據本發(fā)明的雙室卡普耳具有的優(yōu)勢在于兩個圓筒部件可以通過圓筒 部件的整個直徑各自獨立地進行填充，并可以將頭部一側的第一個圓筒部
件(l),以及如果塞子(17)存在，還有柱塞一側的第二個圓筒部件(2)相互獨 立地進行生產，并1^進行貯存。第二個中間塞子(17)還具有使第一個和第 二個圓筒部件之間的接觸點沒有被固體或液體組分污染的風險的作用。利 用大的開口填充保證分別降低另 一個圓筒部件或卡普耳外側污染的可能 性。因為可以將粉末直接填充，所以凍干不是必要的。相反，可以將凍干 物或一些其它的固體組分(優(yōu)選以粉末形式)直接進行填充。粉末的無害填充 還保證不影響粉末的晶體結構，粉末的晶體結構可能被剪切力影響，例如 通過小開口填充可能發(fā)生的那些晶體結構影響，并且由此預期對要施用的 藥物的生物相溶性沒有影響。
根據本發(fā)明的雙室卡普耳可以用于任何施藥系統(tǒng)，例如筆式系統(tǒng)，施 藥系統(tǒng)優(yōu)選包括用于穿刺遠端密封盤(15)的注射針頭和用于移動在遠端方 向的末端塞子(10)的驅動枳i構。
所述卡普耳還具有突出的成本效益的特征，因為填充的快速和頭部一 側的圓筒部件的填充速率可能適應于柱塞一側的圓筒部件的填充速率使得 用于生產和填充卡普耳的方法顯得有利。
優(yōu)選地，在潔凈室條件下將兩個圓筒部件進行注射模制 (injection-molded),然后在密封包裝的時候進行滅菌。
使用塑料作為圓筒部件材料還保證了部件的低成本生產、在圓筒部件 之一上操作筆式系統(tǒng)所需要的功能部件的整合(協同作用)、建立不含顆粒、 滅菌、除熱源、高的尺寸穩(wěn)定性和再利用性的簡單方法。
本發(fā)明還涉及包括上面所述的雙室卡普耳的施藥器。
本發(fā)明還涉及用于生產和填充雙室卡普耳的方法，其中
a) 將頭部一側的第一個圓筒部件(l)用在頭部一側的末端的液密和氣 密鎖合帽(5)封閉；
b) 優(yōu)選用固體組分(12)(特別優(yōu)選粉末)填充頭部一側的第一個圓筒部 件(l)的室，并用中間塞子(6)封閉；c) 將柱塞一側的第二個圓筒部件(2)在近端用末端塞子(10)封閉；
d) 用液體組分(14)填充柱塞一側的第二個圓筒部件(2)的室，并任選地 用另一個中間塞子(17)封閉；和
e) 將兩個圓筒部件(1)和(2)連接起來，任選地將密封元件(7)插入到第 一個和第二個圓筒部件之間。
雙室卡普耳的組件如同上面在它們的通用和優(yōu)選實施方案中所定義。 或者，前四個步驟還可以以c)、 d)、 a)、 b)的序列進行。 在優(yōu)選的實施方案中，在兩個圃筒部件(1)和(2)連接起來之前，末端塞 子(10)以下面方式定位積聚的壓力移動塞子(10)到期望的末端位置。原則 上，可以將末端塞子(10)從圓筒部件(2)的兩端引入；優(yōu)選地，利用近端引入 末端塞子(IO)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，于真空條件下將圓筒進行組裝。通過這 種方式基本上避免末端塞子(10)的移位。
本領域技術人員在處理時可具有一系列已知的將兩個圓筒部件連接在 一起的可行方法?？梢允褂貌牧?粘合(焊接)、非形鎖合(粘接)或形鎖合(插 入鎖合)嚙合連接技術，它們的適合性取決于注射器圓筒部件各自使用的材 料。如果兩個圓筒部件都是由塑料制成的，焊接連接是特別考慮的；然而， 粘接也是可能的，其是在兩個圓筒部件都是由玻璃構成時還可以使用的連 接技術。再進一步細分，不管它們是否是由玻璃或塑料生產的，可以將兩 個圓筒部件利用密封的卡接連接互相接合起來或者包含密封元件(7)。
本發(fā)明另外的改進和優(yōu)點顯示在下面附圖中表示的示例性實施方案的 描述中。
圖la以以分解圖顯示根據本發(fā)明的雙室卡普耳的基本構造。圖lb顯 示裝配狀態(tài)下的卡普耳的構造。圖lc顯示鎖合帽(5)的構造。
圖2a顯示本發(fā)明的雙室卡普耳，與圖2b中的常規(guī)雙室卡普耳相比較。 圖3a和圖3b顯示當加入末端塞子(10)和液體組分(14)時在圓筒部件(2) 上進^f亍的操作。圖3c顯示通過裝配另一個塞子(17)以無菌方式將圓筒部件 (2)封閉。圖4a-4d顯示第一個圓筒部件(l)的生產和填充，首先，將鎖合(5)置于 近端，接著加入干燥活性制劑(12)，并裝配中間塞子(6)。
圖5a表示填充了液體載體介質和干燥活性制劑的兩個圓筒部件(1)和(2) 連接在一起。圖5b顯示備用的組裝的雙室卡普耳。
雙室卡普耳的一種可能的裝配方法描述在下面(圖3-5):
1. 將塞子(10)放到圓筒部件(2)中。末端塞子(10)可以從圓筒部件 (2)的兩端引入，優(yōu)選的末端是近端(圖3a)。
2. 當已將末端塞子(10)^UV到它的位置時，將圓筒部件(2)用液體 載體介質(14)填充(圖3b)。圓筒部件(2)的長度由待填充的載體介質(14) 的體積來指示。任選地，可以將圓筒部件(2)以無菌方式用塞子(17)封 閉。
3. 首先通過將鎖合帽(5)置于頭部一側的末端來封閉圓筒部件(1) (圖4a)。如果使用密封盤(15)，接著可以放置密封盤或者可以在放上 鎖合帽(5)之前裝配密封盤。
4. 將圓筒部件(1)填充干燥活性制劑(12)(圖4b)。
5. 用塞子(6)封閉頭部一側的圓筒部件(1)(圖4c;圖4d顯示填充 的并封閉的圓筒部件(l))。
6. 為了完成備用雙室卡普耳，將圓筒部件(1)推入圓筒部件(2)的 遠端(8)開口中(圖5a)，即將圓筒部件("用圓筒部件(l)封閉(圖5b)。
詞匯表
(1) 在頭部一側的第一個圓筒部件
(2) 在柱塞一側的第二個圓筒部件
(3) 旁路
(4) 頭部一側的第一個圓筒部件(l)的近端，或者在頭部一側的第一個 圓筒部件(l)的近端的開口
(5) 鎖合帽
(6) 在柱塞一側的第 一個圓筒部件(l)中的中間塞子(7) 密封元件
(8) 柱塞一側的第二個圓筒部件(2)的遠端，或者在柱塞一側的第二個圓筒部件(2)遠端的開口
(9) 柱塞一側的第二個圓筒部件(2)的近端
(10) 末端塞子
(11) 軸向槽
(13) 止動器
(14) 液體組分
(15) 密封盤
(16) 鎖合元件
(17) 塞子(在柱塞一側的第二個圓筒部件(2)中的中間塞子)
權利要求
1.一種雙室卡普耳，其特征在于a)在頭部一側的第一個圓筒部件(1)，其形成第一個室，其含有旁路(3)、用于接受中間塞子(6)的在近端(4)的開口、和在近端的開口中的中間塞子(6)，b)在頭部一側的第一個圓筒部件(1)的頭部一側末端的液密和氣密的鎖合(5)，c)在頭部一側的第二個圓筒部件(2)，其形成稱為第二室的雙室卡普耳的第二部分，其包含在遠端(8)的開口，在柱塞一側末端的用于接受末端塞子(10)的開口(9)，和第二個圓筒部件的柱塞一側末端的開口中的末端塞子(10)，和任選的在遠端的第二個中間塞子(17)，d)任選的在第一個圓筒部件和第二個圓筒部件之間的密封元件(7)。
2. 根據權利要求l所要求保護的雙室卡普耳，頭部一側的第一個圓筒 部件的近端(4)或者柱塞一側的第二個圓筒部件的遠端(8)在接受圓筒部件 中含有軸向槽(ll)。
3. 根據權利要求2所要求保護的雙室卡普耳，圓筒部件(1)和(2)利用夾 緊鎖合或插入鎖合相互連接。
4. 根據權利要求l-3之一所要求保護的雙室卡普耳，柱塞一側的第二 個圓筒部件的近端(9)具有止動器(13)。
5. 根據權利要求l-4之一所要求保護的雙室卡普耳，該卡普耳含有在 接受圓筒部件中的軸向槽(ll)，在柱塞一側的第二個圓筒部件的近端(9)的 止動器(13)，和在柱塞一側的第二個圓筒部件的遠端(8)的塞子。
6. 根據權利要求l-5之一所要求保護的雙室卡普耳，旁路作為沿內壁 的凹陷形成。
7. 根據權利要求l-6之一所要求保護的雙室卡普耳，圓筒部件(1)和(2) 各自獨立地由玻璃、塑料或金屬形成。
8. 根據權利要求l-7之一所要求保護的雙室卡普耳，圓筒部件(1)和(2) 形鎖合地和/或非形鎖合地相互連接。
9. 根據權利要求l-8之一所要求保護的雙室卡普耳，待施用的藥物是 用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的肽。
10. 根據權利要求9所要求保護的雙室卡普耳，所述肽是 exendin-4(1 -39)或者選自下列的肽或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2,H-(Lys)s-des Pro36， des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2，des Pro3Asp28exendin畫4(l-39)，des Pro36 [IsoAsp28exendin畫4(l-39)，des Pro36 [Met(O)"， Asp28] exendi"(l-39),des Pro36 [Met(O)14， IsoAsp28] exendin-4(l-39)，des Pro36 [Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)，des Pro36 [Trp(02)25， IsoAsp28] exendin-4(l-39)，des Pro3Met(O)14 Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)，des Pro3Met(O)14 Trp(02)25， IsoAsp28] exendin-4(l-39)H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2，des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(G，u)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36， Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37， Pro38 [Asp28]exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2， H畫des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)2S] exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des ProJO， ProJ/， Pro" [Trp Asp"] exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39HLys)6-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H國Asn-(GIu)s-des Pro36， Pro37, Pro38Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2， des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 exendin-4(l-39)-NH2, H國(Lys)6-desPro36，Pro37,Pro38[Met(O)"， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2,H-Asn-(Glu)s畫des Pro36, Pro37, Pro38Met(O)14， Asp28
exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-Lys6-NH2，H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Trp(02)25] exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38Met(O)14， Asp28
exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-NH2，des ProJO， Pro"， Pro" [Met(0)' Trp(02)。， Asp"
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Trp(02)25， Asp28
exendin-4(Sl-39)-(Lys)6-NH2,H-Asn-(Glu)s-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)", Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2;或者des Pro36 [Asp28] exendin-4(l-39)，des Pro3IsoAsp28！ exendin-4(l-39)，des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l畫39),des Pro36 [Met(O)14， IsoAsp28exendin-4(l畫39)，des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)，des Pro36 [Trp(02)25， IsoAsp28] Exendin-4(l-39)，des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25， Asp28exendin-4(l國39),des Pro3Met(O)" Trp(02)25， IsoAsp28] exendin-4(l-39)，基團-Lys6-NH2與exendin-4衍生物的C-末端連接。
11. 根據權利要求l所要求保護的雙室卡普耳的頭部，其包含旁路(3)，在近端(4)的用于接受中間塞子(6)的開口 ， 在遠端的用于用施藥注射針頭穿刺的液密鎖合帽(5)，和 在近端的開口中的中間塞子(6)。
12. 用于生產和填充根據權利要求1所要求保護的雙室卡普耳的方法，其中a) 將頭部一側的第一個圓筒部件(l)用頭部一側末端的液密和氣密 鎖合帽(5)封閉；b) 優(yōu)選用固體組分(12)、特別優(yōu)選粉末填充頭部一側的第一個圓筒 部件(l)的室，并利用中間塞子(6)封閉；c) 將柱塞一側的第二個圓筒部件(2)在近端用末端塞子(10)封閉；d) 用液體組分(14)填充柱塞一側的第二個圓筒部件(2)的室，并任選 地用另一個中間塞子(17)封閉；和e) 將兩個圓筒部件(1)和(2)連接起來，任選地將密封元件(7)插入到 第一個和第二個圓筒部件之間。
13. 根據權利要求10所要求保護的方法，在兩個圓筒部件(1)和(2)連 接起來之前將末端塞子(10)以下面方式進行定位積聚的壓力移動塞子(IO)到期望的末端位置。
14. 根據權利要求10所要求保護的方法，圓筒部件(1)和(2)在真空條件下組裝。
15. 施藥器，其包括根據權利要求2-10之一所要求保護的雙室卡普耳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙室卡普耳，其包括(1)包含密封帽、旁路和中間塞子的第一個圓筒部件，(2)任選的密封元件和(3)包含末端塞子和任選的止動器、軸向槽和另外的中間塞子的第二個圓筒部件；本發(fā)明還涉及用于生產和填充所述雙室卡普耳的方法。
文檔編號A61M5/28GK101678174SQ200880020018
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月31日 優(yōu)先權日2007年6月14日
發(fā)明者J·默克爾, M·青克, W·舍菲爾萊恩 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司