專利名稱：帶有附件的雙室卡普耳的制作方法
帶有附件的雙室卡普耳
在醫(yī)學(xué)上，將雙室卡普耳(carpule)用于施用包含兩種組分的制劑。在
此，對(duì)于組合所述組分而言有兩種可能性，即液六液組合和固/液組合。雙 室卡普耳的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需傾倒至另一個(gè)容器中，即可混合兩種組分，并且
可以接著從該容器中進(jìn)行給藥?？梢詫㈦p室卡普耳用于預(yù)期使用它們的可
重復(fù)應(yīng)用的注射器或筆式系統(tǒng)。
DE 4445969、 EP 718002和US 5,778,670描述了用于施用兩種組分的 雙室注射器的注射器圓筒，第一個(gè)圓筒部件(part-cylinder)(優(yōu)選頭部一側(cè) 的圓筒部件)含有要被冷凍干燥的活性物質(zhì)，并且第二個(gè)圓筒部件(優(yōu)選柱 塞(phinger)—側(cè)的圓筒部件)含有液體組分。施藥期間，粉末狀的活性物質(zhì) 與液體組分通過(guò)旁路(bypass)混合。在注射針頭一側(cè)的圓筒部件含有旁路， 并且在近端通過(guò)塞子封閉。頭部一側(cè)的圓筒部件在柱塞一側(cè)的近端(圖2) 通過(guò)塞子封閉，并且任選地在遠(yuǎn)端(圖3)通過(guò)另一個(gè)塞子封閉。上述兩個(gè)圓
粘連)連接在一起。所述注射器圓筒具有旁路，旁路優(yōu)選以不增加注射器圓 筒直徑的方式形成。前面的圓筒部件的材料優(yōu)選是塑性的。在填充注射器 圓筒的方法中，將第一個(gè)圓筒部件的注射頭部通過(guò)所謂的尖帽(tip cap)即通 過(guò)不嚴(yán)密的鎖合(closure)進(jìn)行封閉，在將要被凍干的活性物質(zhì)填充之后， 在冷凍干燥中通過(guò)該尖帽可以將周圍的真空傳遞到注射器圓筒的內(nèi)部，并 且該尖帽僅在冷凍干燥步驟后被安全地閉合。分別地填充到第一個(gè)圓筒部 件和第二個(gè)圓筒部件避免交叉污染并保證冷凍干燥器的加工空間得到最佳利用。
歐洲專利申請(qǐng)EP 520618描述了包含兩個(gè)圓筒部件的預(yù)裝注射器，第 一個(gè)圓筒部件(優(yōu)選在包含注射針頭或出口的頭部一側(cè)的圓筒部件)舍有凍柱塞一側(cè) 的圓筒部件在遠(yuǎn)端和近端各自被塞子封閉。所述兩個(gè)圓筒部件分別被塞子
密封并且通過(guò)法蘭(flanges)互相連接，在頭部一側(cè)的圓筒部件的近端的塞 子和在柱塞一側(cè)的圓筒部件的遠(yuǎn)端的塞子,皮連接在一起后，它們相互形鎖 合(positively)地連接，并且兩個(gè)塞子的總長(zhǎng)度比旁路的長(zhǎng)度要短。
GB 2010681描述了用于施用液體的含有兩個(gè)圓筒部件的雙室注射器， 第 一個(gè)圓筒部件要被形成為注射針頭固定器并包含到出口的通道，并且在 柱塞一側(cè)的第二個(gè)圓筒部件含有液體。第 一個(gè)圓筒部件不含有任何要被施 用的物質(zhì)。施用期間，將用于在遠(yuǎn)端閉合柱塞一側(cè)的圓筒部件的柱塞向注 射器針頭的方向移動(dòng)，因此，利用第一個(gè)圓筒部件的通道可以將液體施用。
FR 1099362描述了含有兩個(gè)圓筒部件的雙室注射器，在頭部一側(cè)的第 一個(gè)圓筒部件含有無(wú)菌粉末或無(wú)菌液體，并且在柱塞一側(cè)的第二個(gè)圓筒部 件含有液體。施藥期間，第一個(gè)圓筒部件的無(wú)菌粉末或無(wú)菌液體與第二個(gè) 圓筒部件的液體通過(guò)旁路在注射針頭一側(cè)的第一個(gè)圓筒部件中混合。將在 柱塞一側(cè)的圓筒部件在遠(yuǎn)端通過(guò)塞子閉合并在近端通過(guò)柱塞閉合。將兩個(gè) 圓筒部件通過(guò)粘合或焊接利用法蘭或者利用另 一個(gè)(在之上的)圓筒相互連 接，所述圓筒的內(nèi)部直徑與兩個(gè)圓筒部件的外部直徑相當(dāng)。
現(xiàn)有技術(shù)的注射器系統(tǒng)具有的不利之處在于它們不適合插入到注射器 施藥器(筆等)里，這是由于其遠(yuǎn)端帶有注射針頭固定器和/或必須首先通過(guò) 比較小的開(kāi)口將固體活性物質(zhì)作為溶液或混懸液裝入，并且隨后必須在注 射針頭一側(cè)的圓筒部件中冷凍干燥以得到固體粉末狀組分。此外，在現(xiàn)有 技術(shù)中沒(méi)有提及當(dāng)將兩個(gè)圓筒部件連接在一起時(shí)，由于產(chǎn)生的壓力引起的 溶液補(bǔ)償。
因此，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的雙室卡普耳和用于生產(chǎn)雙室卡普耳 和填充雙室卡普耳的改進(jìn)的方法。
本發(fā)明涉及一種雙室卡普耳，其包括a) 圓筒，所述圓筒包括 末端塞子，其位于圓筒的近端， 任選的在近端的止動(dòng)器(stop)， 中間塞子，
旁路，
用于與附件連接的遠(yuǎn)端開(kāi)口 ，
b) 附件，所述附件包括
具有適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選的注射針頭固 定器的鎖合，
用于密封所述鎖合遠(yuǎn)端和用于密封鎖合和圓筒間的連接的一個(gè) 或多個(gè)密封元件。
室(18)形成于末端塞子和中間塞子之間，并且室(17)形成于中間塞子和 附件之間。
附件形成圓筒(l)的終端并被連接在旁路之上(遠(yuǎn)側(cè))。優(yōu)選地，將在頭 部一側(cè)的室(17)填充干燥的活性制劑(12)。塞子(6)可以令人滿意地移動(dòng)過(guò)聯(lián) 合處。將圓筒和鎖合以密閉的方式互相連接起來(lái)。
圓筒可以包含一個(gè)或兩個(gè)圓筒部件。注射針頭固定器是用于安裝將注 射針頭固定的裝置的裝置。
組裝狀態(tài)下在中間塞子(6)和附件之間形成前面的室(17),其包含固體 或液體組分，優(yōu)選固體組分，特別優(yōu)選冷凍干燥物或粉末。組裝狀態(tài)下在 末端塞子(10)和中間塞子(6)之間形成后面的室(18)，其舍有液體組分。前面 室的固體或液體組分和后面室的液體組分形成要凈皮施用的藥物。
圓筒(1)的近端優(yōu)選具有止動(dòng)器(13)。所迷止動(dòng)器阻止連接在一起時(shí)產(chǎn) 生的近端方向的壓力引起的末端塞子(10)的滑行。以施藥系統(tǒng)(application system)的柱塞能轉(zhuǎn)移力到末端塞子的方式來(lái)形成止動(dòng)器。
"近端的"指在組裝狀態(tài)下面向末端塞子(10)的組件末端，也就是說(shuō) 當(dāng)將雙室卡普耳裝配在筆式系統(tǒng)中并且施用制劑的人的拇指按動(dòng)(achiated) 作用于末端塞子(10)上的施藥系統(tǒng)的柱塞時(shí)，面向柱塞或施用制劑的人按動(dòng)柱塞的手指的組件末端。附件的近端是在組裝狀態(tài)下連接到圓筒的遠(yuǎn)端 的頭部末端。
"遠(yuǎn)端的"指在組裝狀態(tài)下面向出口開(kāi)口的組件末端。
"在雙室卡普耳頭部一側(cè)的末端"是形成雙室卡普耳頭部的雙室卡普 耳的末端，也就是說(shuō)含有出口開(kāi)口的雙室卡普耳的末端。
"雙室卡普耳柱塞一側(cè)的末端"是末端塞子(10)所處的或者在施藥系
統(tǒng)中柱塞作用于其上的雙室卡普耳的末端。
塞子和密封元件互相獨(dú)立地由彈性材料制成，彈性材料例如為橡膠， 優(yōu)選溴化丁基橡膠、氯化丁基橡膠或氟化丁基橡膠。任選地，將塞子涂覆
PTFE。塞子優(yōu)選是圓柱形的基本形式，但對(duì)應(yīng)于圓筒部件內(nèi)部形狀的其它 基本形式也是可行的。塞子具有密封作用和封閉作用，例如中間塞子(6)封 閉和密封室(18)。密封作用優(yōu)選由一層或多層的層狀結(jié)構(gòu)的圓柱形基本形 式來(lái)保證。
"密封的，，指對(duì)于固體、液體、氣體和對(duì)于病菌而言具有不透性。 旁路(3)是一開(kāi)口，當(dāng)使用雙室卡普耳時(shí)，所述開(kāi)口使液體組分(14)流 出室(18)，繞過(guò)中間塞子(6),進(jìn)入室(17)，從而施用藥物。旁路(3)可以由 位于圓筒部件(l)壁料(material of the wall)里(即被包括在或被制作在壁料 里)的一個(gè)或多個(gè)通道構(gòu)成。通過(guò)壁料的適當(dāng)成形，還可以將旁路向里(沒(méi) 有描述)或向外(例如圖la中所述)成形?？梢詫⑴渲孟蜉S的方向裝配或者偏 離軸的方向方文射狀地裝配。
圓筒和附件各自獨(dú)立地由玻璃、塑料(plastic)、金屬或其它材料形成， 優(yōu)選透明的材料例如玻璃或塑料。
優(yōu)選的塑料是聚碳酸酯、聚脂、環(huán)烯共聚物(COC)或環(huán)烯聚合物 (COP)。
藥物包含選自下列的一種或多種藥學(xué)活性成分(i)低分子量化合物(具 有至多1500 Da的分子量)、(ii)肽、(iii)蛋白、(iv) DNA、 (v) RNA、 (vi)抗 體、(vii)酶和(viii)寡核苷酸。
優(yōu)選包含至少一種肽，優(yōu)選用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥例如糖尿病一見(jiàn)網(wǎng)膜病的肽。
特別優(yōu)選選自人胰島素、人胰島素類似物、人胰島素衍生物、胰高血糖素樣肽-l(GLP 1)、 GLP1類似物、GLP1衍生物、exendin-3、 exendin-4、exendin國(guó)3類"f以物、exendin-4類4以物、exendin-3 f汙生物或exendin-4矛汴生物。
胰島素類似物是例如Gly(A21)、 Arg(B31)、 Arg(B32)人胰島素；Lys(B3)、 Glu(B29)人胰島素；Lys(B28)、 Pro (B29)人胰島素；Asp (B28)人胰島素；其中B28位的脯氨酸已被Asp、 Lys、 Leu、 Val或Ala取代，并且B29位的Lys能被Pro取代的人胰島素；Ala (B26)人胰島素；des(B28-B30)人胰島素；des(B27)人胰島素和des(B30)人胰島素。
胰島素衍生物是例如B29-N-肉豆蔻?；?des(B30)人胰島素；B29-N-棕櫚酰基-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蔻?；艘葝u素；B29-N-棕櫚?；艘葝u素；B28-N-肉豆蔻?；鵏ysB28ProB29人胰島素；B28-N-棕櫚?；?LysB28ProB29人胰島素；B30-N-肉豆蔻?；?ThrB29LysB30人胰島素；B30-N-棕櫚酰基-ThrB29LysB30人胰島素；B29-N-(N-棕櫚?；?Y-谷氨?；?-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽?；?lithocholyl)-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰島素；B29-N-(co-羧基十七酰基)-des(B30)人胰島素和B29-N-(co-羧基十七?；?人胰島素。
Exendin-4 優(yōu)選指 exendin-4(l-39)， 具有序列H-His-Gly-Glu-Gly畫(huà)Thr-Phe誦Thr國(guó)Ser畫(huà)Asp-Leu-Ser畫(huà)Lys-Gln-Met-Glu誦Glu畫(huà)Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile畫(huà)Glu畫(huà)Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly畫(huà)Pro-Ser畫(huà)Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2的肽。
Exendin-4衍生物例如選自下列化合物
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro36 [Asp28Exendin畫(huà)4(l-39)，
des Pro3IsoAsp28exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)"， Asp28exendin-4(l-39)，des ProJt> [Met(O)"， IsoAsp， exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendin隱4(l-39),
des Pro36 [Trp(02)25， IsoAsp28] exendin-4(l畫(huà)39)，
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25， IsoAsp28] exendin畫(huà)4(l-39);或者
des Pro36 [Asp28exendin-4(l-39)，
des Pro36 [IsoAsp28] exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(1-39)，
des Pro36 [Met(O)4， IsoAsp28] exendin-4(l畫(huà)39)，
des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendin畫(huà)4(l-39)，
des Pro36 [Trp(02)2S, IsoAsp28] exendin-4(l-39)，
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25， IsoAsp28] exendin-4(l-39)，
基團(tuán)-Lys6-NH2與exendin-4-衍生物的C-末端連接；或者
下列序列的exendin-4-矛;t生物
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2，des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38Asp28] exendin-4(l-39)-NH2,des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2,H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)s畫(huà)des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H畫(huà)(Lys)6畫(huà)des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6NH2，H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)2S] exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28]exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5-des ProJ0, Pro", Pro"38 [Trp(02)"， Asp。exendin-4(l-39)-NH2,
des Pro36, Pro37， Pro38 [Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38Trp(02)25， Asp2Sexendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2，des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 exendin-4(l-39)-NH2，
H-(Lys)6-desPro36， Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28exendin-4(l-39)-NH2,
H畫(huà)Asn-(Glu)s-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2 ，
H畫(huà)Asn-(Glu)s des Pro36, Pro37, Pro38Met(O)14， Asp28exendin-4(l -39)-(Lys)6-NH2 ，
H-Lys6-des Pro3Met(O)14， Trp(02)25, Asp2S
exendin-4(l-39)-Lys6-NH2 ，
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25exendin-4(l-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Asp28exendin-4(l-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Trp(02)25， Asp28]exendin-4(l-39)-NH2，
des Pro36, Pro37， Pro38 [Met(O)14， Trp(02)2S， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2 ，H-(Lys)6-des ProJ0， ProJ/， Pro" [Met(O)"， Trp(02)"， Asp"]exendin-4(Sl-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5畫(huà)des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2;
或者exendin-4或上述exendin-4衍生物之一的藥學(xué)上可接受的鹽或溶
劑合物。
在前面圓筒部件的室里的藥學(xué)活性成分優(yōu)選是固體組分，特別優(yōu)選冷凍干燥物或粉末。
藥學(xué)上可接受的鹽例如是酸加成鹽或堿性鹽。酸加成鹽例如是HC1或HBr加成鹽。堿性鹽例如是其中陽(yáng)離子選自堿金屬鹽如Na+或K+或者堿土金屬鹽如Ca"或者氨離子N+(R,)(R2)(R3)(R4)(其中R，至R4各自獨(dú)立地指
氫、C廣Q-烷基、C2-CV烯基、C6-CK)-芳基或C6-d。-雜芳基)的鹽。藥學(xué)上
可接受的鹽的另外的示例描述在"Remington氏藥學(xué)(Remington'sPharmaceutical Sciences)" 17版,Alfonso R. Gennaro (編輯)；MarkPublishing Company, Easton, Pa,， U.S.A., 1985和藥物才支術(shù)百科全書(shū)(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中。
附件和圓筒用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式形鎖合(positivdy)和/或非形鎖合地相互連接起來(lái)，例如通過(guò)螺旋(screw)鎖合、插入式鎖合、卡口鎖合、卡接(snap-in)鎖合或夾緊(clamping)鎖合(如圖所示)相互連接。根據(jù)選擇的材料，連接優(yōu)選是自動(dòng)密封的或者例如通過(guò)粘合或焊接實(shí)現(xiàn)連接?？梢匀芜x地使用密封元件。
在一實(shí)施方案中，圓筒(l)是接受組件。如杲頭部(2)和圓筒(1)例如通過(guò)螺旋鎖合互相連接，那么圓筒(l)在遠(yuǎn)端具有內(nèi)螺紋，并且頭部(2)在近端具有對(duì)應(yīng)的外螺紋。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，頭部(2)是接受組件。如果頭部(2)和圓筒(1)例如通過(guò)螺旋鎖合互相連接，那么頭部(2)在近端具有內(nèi)螺紋，并且圓筒(l)在遠(yuǎn)端具有對(duì)應(yīng)的外螺紋。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎖合為一片式(one-piece)構(gòu)造。成形為具 有或不具有肩部。在被成形為具有肩部的情況下，附件優(yōu)選包括用于密封 集成鎖合帽的遠(yuǎn)端的密封元件和用于密封集成鎖合帽和圓筒之間的連接的 另一個(gè)密封元件。在圓筒和鎖合之間為圓筒狀的橫截面情況下，密封元件 是密封環(huán)。
對(duì)于附件而言，特別優(yōu)選的是包含具有用于連接到圓筒(l)的遠(yuǎn)端開(kāi)口
的一片式集成鎖合帽(22)，并且還包含用于密封集成鎖合帽(22)的遠(yuǎn)端的密 封元件和任選地(優(yōu)選地)另外一個(gè)用于密封集成鎖合帽(22)和圓筒(l)之間 的連接的密封元件(7)。在該種情況下，以使密封元件沿軸向和橫向滑動(dòng)受 阻的方式成形集成鎖合帽(22)。優(yōu)選利用法蘭鎖合進(jìn)行圓筒和集成鎖合帽 之間的連接，集成鎖合帽嚙合于圓筒(l)遠(yuǎn)端的徑向槽(radialgroove)。連接 的另一個(gè)示例是螺旋鎖合。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，附件包含以具有用于連接到圓筒(l) 的遠(yuǎn)端開(kāi)口的法蘭帽為特征的一片式鎖合元件(16)以及用于密封鎖合元件 (16)的遠(yuǎn)端和用于密封鎖合元件(16)和圓筒(1)間的連接的密封元件(15)。在 該種情況下，以^使密封元件沿軸向和橫向的滑動(dòng)受阻的方式成形鎖合元件 (16)。優(yōu)選利用法蘭鎖合連接圓筒和鎖合元件(16)，鎖合元件(16)嚙合于圓 筒(l)遠(yuǎn)端的徑向槽中。連接的另一個(gè)示例是螺旋鎖合。
在另 一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，附件包含具有遠(yuǎn)端開(kāi)口的一片式鎖合 元件(16)、用于密封鎖合元件(16)遠(yuǎn)端和用于密封鎖合元件(16)和圓筒(1)間 的連接的密封元件(15)。在本實(shí)施方案中，圓筒(l)具有基本上圓筒狀的主 體和遠(yuǎn)端部分(piece),遠(yuǎn)端部分具有與主體直徑相比減小的直徑，并具備 適合于用施藥注射針頭穿剌的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選地注射針頭固定器。例如， 主體利用肩部漸減成直徑減小的部分。遠(yuǎn)端開(kāi)口的直徑優(yōu)選是6-10 mm， 特別優(yōu)選6-9mm，尤其優(yōu)選7-9mm。例如，對(duì)于9-15 mm的圓筒(l)的外 徑而言，遠(yuǎn)端開(kāi)口直徑可以是6-9 mm，優(yōu)選是6-7mm。遠(yuǎn)端開(kāi)口確保容 易向卡普耳填充干燥活性制劑，特別是粉末。在該種情況下，以使密封元 件沿軸向和橫向滑動(dòng)受阻的方式成形鎖合元件(16)。優(yōu)選利用法蘭鎖合連接圓筒(1)和鎖合元件(16)，鎖合元件(16)借助小珠嚙合于上述部分(piece) 的遠(yuǎn)端。圓筒(1)和鎖合元件(16)的連接的另 一個(gè)示例是螺旋鎖合。 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，鎖合是二片式構(gòu)造。
優(yōu)選地，二片式實(shí)施方案包括用于密封鎖合的遠(yuǎn)端的密封元件和用于 密封鎖合和圓筒之間的連接的另外的密封元件。在圓筒和鎖合間存在圓筒 狀橫截面的情況下，用于密封鎖合和圓筒之間的連接的密封元件例如是密 封環(huán)。用于密封鎖合遠(yuǎn)端的密封元件優(yōu)選是密封盤(pán)(sealing disk)。
特別優(yōu)選地，鎖合包含頭部(2)和鎖合帽(5)。因此，附件包含頭部(2) 和具有適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口以及任選的注射針頭固定器的 鎖合帽(5)、用于密封頭部(2)和鎖合帽(5)之間的連接的密封元件和用于密封 頭部(2)和圓筒(1)之間的連接的任選的另外的密封元件(7)。圓筒和頭部之間 的連接優(yōu)選通過(guò)頭部(2)嚙合于圓筒(l)或通過(guò)圓筒(1)嚙合于頭部(2)進(jìn)行。 頭部(2)在近端具有與圓筒(l)的遠(yuǎn)端相匹配的幾何形狀，例如在圓筒(l)為圓 柱形基本形式情況中，具有與圓筒的遠(yuǎn)端相匹配的直徑。圓筒(l)優(yōu)選是圓 柱形基本形式，并特別優(yōu)選具有在整個(gè)長(zhǎng)度范圍內(nèi)基本恒定的直徑。特別 優(yōu)選地，頭部和圓筒利用夾緊鎖合相互連接起來(lái)，或者特別是在圓柱形的 幾何形狀情況中，利用螺旋鎖合相互連接。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，鎖合是三片式構(gòu)造。
優(yōu)選地，三片式實(shí)施方案包括用于密封鎖合的遠(yuǎn)端的密封元件和用于 密封鎖^^和圓筒間的連接的另夕卜的密封元件。在圓筒和鎖合間存在圓柱形 橫截面的情況下，用于密封鎖合和圓筒之間的連接的密封元件例如是密封 環(huán)。用于密封鎖合遠(yuǎn)端的密封元件優(yōu)選是密封盤(pán)。
優(yōu)選地，鎖合包含頭部(2)、頭部固定器(19)和鎖合帽(5)。因而，附件 包含頭部(2)、頭部固定器(19)以及具有適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi) 口和任選的注射針頭固定器的鎖合帽(5)、用于密封頭部(2)和鎖合帽(5)之間 的連接的密封元件和任逸的用于密封頭部(2)和圓筒(1)之間的連接的另一 密封元件(7)。圓筒和鎖合優(yōu)選利用法蘭鎖合進(jìn)行連接，頭部固定器(19)嚙 合于圓筒(l)遠(yuǎn)端的徑向槽。連接的另一個(gè)實(shí)例是螺旋鎖合。優(yōu)選地，通過(guò)將頭部(2)嚙合于圓筒(1)中或者通過(guò)將圓筒(1)嚙合于頭部(2)中，阻止頭部 相對(duì)于圓筒的橫向移動(dòng)。
鎖合帽(5)是以密封的方式閉合頭部(2)的遠(yuǎn)端的裝置。所述帽由鋁或塑 料構(gòu)成，并保證與頭部(2)的持久連接和密封力?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的方式例如利用巻折、法蘭、壓制或螺擰建立連接。
在兩片式或三片式鎖合的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，頭部(2)的近端或圓 筒(l)的遠(yuǎn)端在接受組件的內(nèi)側(cè)面上包含軸向槽(ll)。當(dāng)將圓筒(1)和頭部(2) 連接在一起時(shí)，能夠壓出中間塞子(6)并且還可能壓出末端塞子(10)的壓力 可能積累于室(17)中。利用軸向槽(ll)可以基本上避免上述壓力，因?yàn)檫B接 在一起的過(guò)程中，空氣最初就能散逸。將槽用其具有比接受組件相應(yīng)端中 的嚙合組件的近端的嚙合長(zhǎng)度小的軸向長(zhǎng)度的方式進(jìn)行成形。此外，將槽 用其進(jìn)一步減小接受組件壁厚度的方式進(jìn)行成形。例如按照?qǐng)Dla中所示， 如果頭部(2)的近端嚙合于圓筒(1)的遠(yuǎn)端，連接在一起的過(guò)程中形成的壓力 首先可以通過(guò)槽(ll)散逸。僅僅在最后的裝配步驟中，壓力不再可能利用 槽散逸，但是壓力是如此的低以至于它不再改變中間塞子(6)和末端塞子(10) 的位置。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將圓筒(1)和頭部(2)(它們中的一個(gè)含 有軸向槽)利用夾緊鎖合互相連接起來(lái)。
可以將軸向槽(11)提供在頭部(2)的近端或在圓筒(1)的遠(yuǎn)端；優(yōu)選地， 軸向槽(ll)在圓筒(l)的遠(yuǎn)端。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙室卡普耳含有在圓 筒(1)中的軸向槽(11)和在圓筒(1)的近端的止動(dòng)器(13)。
在兩片式或三片式鎖合的優(yōu)選實(shí)施方案中，圓筒(1)和頭部(2)是由塑料 制成的。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，兩個(gè)塑料組件利用螺旋鎖合互相連接 起來(lái)，任選地將密封元件插入在圓筒部件之間用于密封目的。在本實(shí)施方 案中，尤其優(yōu)選的是圓筒(l)的遠(yuǎn)端含有軸向槽(ll)，利用所述軸向槽(ll)， 兩個(gè)組件裝配期間形成于室(17)的壓力能夠散逸；或者，中間塞子(6)和末 端塞子(10)可以以下面方式定位于圓筒(1)中在裝配期間，它們都被累積 的壓力移位至期望的末端位置。優(yōu)選地，圓筒(1)在近端含有止動(dòng)器(13)。
在兩片式或三片式鎖合的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，圓筒(l)由玻璃構(gòu)成并且頭部(2)由塑料構(gòu)成，所述圓筒和頭部特別優(yōu)選利用夾緊鎖合互相連 接。圓筒部件的密封可以利用常規(guī)的藥學(xué)上可接受的粘合劑通過(guò)粘合進(jìn)行， 任選地將密封元件插入圓筒和頭部之間。在本實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的是 圓筒(l)的遠(yuǎn)端含有軸向槽(ll)，利用該軸向槽，在兩個(gè)組件裝配期間積累 于室(17)的壓力能夠散逸；或者，中間塞子(6)和末端塞子(10)可以以下面方 式定位于圓筒(l)中在裝配期間，它們都^L累積的壓力移位至期望的末端 位置。優(yōu)選地，圓筒(1)在近端含有止動(dòng)器(13)。
在兩片式或三片式鎖合的另 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，圓筒(1)和頭部(2) 由塑料構(gòu)成，并且圓筒(1)和頭部(2)利用插入式鎖合互相連接，任選地將密 封元件插入在圓筒部件之間用于密封目的。在本實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的 是圓筒(l)的遠(yuǎn)端含有軸向槽(ll)，利用該軸向槽，在兩個(gè)組件裝配期間積 累于室(17)的壓力能夠散逸；或者，中間塞子(6)和末端塞子(10)可以以下面 方式定位于圓筒(l)中在裝配期間，它們都被累積的壓力移位至期望的末 端位置。優(yōu)選地，圓筒(1)在近端含有止動(dòng)器(13)。
頭部固定器(19)由例如金屬或者塑料構(gòu)成，優(yōu)選由鋁構(gòu)成。 通常來(lái)講，所有陳述的實(shí)施方案的一般和優(yōu)選特征的組合在技術(shù)上是 可行的。
下面的配置變體是特別優(yōu)選的
1. )鎖合為兩片式構(gòu)造，用于生產(chǎn)圓筒(1)和頭部(2)的材料是塑料的， 并且圓筒(1)和頭部(2)的連接是利用螺旋鎖合實(shí)現(xiàn)的。連接是自動(dòng)密封的或 者連接的密封是利用適當(dāng)材料的密封元件(7)來(lái)確保的。
2. )鎖合為兩片式構(gòu)造，用于生產(chǎn)圓筒(l)的材料是玻璃的并且用于生 產(chǎn)頭部(2)的材料是塑料的；兩個(gè)組件(1)和(2)的連接是利用夾緊鎖合實(shí)現(xiàn) 的。連接是自動(dòng)密封的或者連接的密封是借助常規(guī)的藥學(xué)上可以接受的粘 合劑通過(guò)粘合來(lái)確保的。
3. )鎖合為兩片式構(gòu)造，用于生產(chǎn)圓筒(1)和頭部(2)的材料是塑料的， 并且圓筒至頭部的連接是利用夾緊鎖合實(shí)現(xiàn)的。連接是自動(dòng)密封的或連接 的密封是利用超聲焊接來(lái)確保的。4. )鎖合為兩片式構(gòu)造，用于生產(chǎn)圓筒(1)和頭部(2)的材料是玻璃的并 且圓筒至頭部的連接是利用法蘭鎖合實(shí)現(xiàn)的。連接的密封優(yōu)選是利用適當(dāng) 材料的密封元件(7)來(lái)確保的。
5. )鎖合為一片式構(gòu)造，用于生產(chǎn)圓筒(l)的材料是玻璃或塑料的，并 且鎖合是由金屬制成的集成縮合帽(22)或一片式鎖合元件(16)，金屬優(yōu)選在 內(nèi)側(cè)涂覆保護(hù)漆的鋁。連接優(yōu)選是另外利用密封元件來(lái)確保的。優(yōu)選將一 片式鎖合元件(16)的近端巻折(crimp)，以配合圓筒的遠(yuǎn)端(8)的徑向槽(20)。 如果將頭部成形為集成鎖合帽(22)，那么就優(yōu)選將集成附件(22)的近端巻 折，以配合圓筒的遠(yuǎn)端(8)的徑向槽(20)。
6. )將鎖合作為一部分形成，用于生產(chǎn)圓筒(l)的材料具有基本圓筒形 的主體和遠(yuǎn)端部分，遠(yuǎn)端部分具有與主體直徑相比減小的直徑，并具備適 合于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選的注射針頭固定器，主體利用 肩部漸減成直徑減小的部分。圓筒(1)和鎖合元件(16)的連接利用法蘭鎖合 或螺旋鎖合進(jìn)行。
對(duì)于所有的實(shí)施方案共同的是優(yōu)選在無(wú)菌條件下填充液體組分(14)和 固體組分(12)。
根據(jù)本發(fā)明的雙室卡普耳具有的優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)圓筒部件的整個(gè)直 徑填充圓筒，并且附件可以在室(17)填充后進(jìn)行連接，沒(méi)有在兩組分的接 觸點(diǎn)被液體組分(14)污染的風(fēng)險(xiǎn)。利用大的開(kāi)口填充保證分別降低另一個(gè) 圓筒部件或卡普耳外側(cè)污染的可能性。因?yàn)榭梢詫⒎勰┲苯犹畛洌詢?干不是必要的。相反，可以將凍干物(冷凍干燥的產(chǎn)物)或一些其它的固體 成分(優(yōu)選以粉末形式)直接填充。粉末的無(wú)害填充還保證不影響粉末的晶 體結(jié)構(gòu)，粉末的晶體結(jié)構(gòu)可能被剪切力影響，例如通過(guò)小開(kāi)口填充可能發(fā) 生的那些晶體結(jié)構(gòu)影響，并且由此預(yù)期對(duì)要施用的藥物的生物相溶性沒(méi)有 影響。此外，圓筒和附件兩個(gè)組件的分離位置是在頭部一側(cè)的室(17)區(qū)域, 并由此可以更容易地保證粉末填充期間的無(wú)菌過(guò)程。填充在柱塞一側(cè)的室 (18)后再裝配中間塞子排除了污染兩個(gè)組分(12)和(14)的任何風(fēng)險(xiǎn)。
可以將根據(jù)本發(fā)明的雙室卡普耳用于任何施藥系統(tǒng)，例如筆式系統(tǒng)，施藥系統(tǒng)優(yōu)選包括用于穿刺遠(yuǎn)端密封盤(pán)的注射針頭和用于移動(dòng)在遠(yuǎn)端方向
的末端塞子(10)的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。
優(yōu)選地，在潔凈室條件下將圓筒(1)和頭部(2)進(jìn)行注射模制 (injection-molded),然后在密封包裝的時(shí)候進(jìn)行滅菌。
使用塑料作為圓筒部件材料還保證了部件的低成本生產(chǎn)、在圓筒部件 之一上操作筆式系統(tǒng)所需要的功能部件的整合(協(xié)同作用)、建立不含顆粒、 滅菌、除熱源、高的尺寸穩(wěn)定性和再利用性的簡(jiǎn)單方法。
本發(fā)明還涉及包括上面所述的雙室卡普耳的施藥器。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于生產(chǎn)和填充雙室卡普耳的方法，其中
a) 將含有旁路的圓筒在旁路和近端之間裝配中間塞子；
b) 將中間塞子和近端之間的室填充液體組分；
c) 將含有液體組分的室用末端塞子封閉；
d) 將液體組分或優(yōu)選固體組分填充到中間塞子和圓筒的遠(yuǎn)端之間 的室；和
e) 將圓筒的遠(yuǎn)端用附件封閉。
雙室卡普耳的組件如同在上面的通用和優(yōu)選實(shí)施方案中所定義。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在插入末端塞子之前，利用聚積的壓力移動(dòng)中 間塞子到期望的末端位置的方式將中間塞子定位。原則上，可以將中間塞 子從圓筒的兩端引入。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，于真空條件下將圓筒和附件進(jìn)行組裝。 采用上述方法基本上可避免塞子的移位。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在處理時(shí)可具有一系列已知的將圓筒和附件連接在一 起的可能方法。可以使用材料-粘合、非形鎖合或形鎖合地嚙合連接技術(shù)， 它們的適合性取決于對(duì)注射器圓筒部件分別使用的材料。例如合適的是 粘接、焊接、夾緊鎖合、螺旋鎖合、插入式鎖合、卡口鎖合、卡接鎖合、 壓配式(press-fit)鎖合、巻邊鎖合(=巻折鎖合)。如果兩個(gè)圓筒部件都是由塑 料制成的，焊接連接是特別要考慮的；然而，粘接也是可能的，其是在兩 個(gè)圓筒部件都是由玻璃構(gòu)成時(shí)還可以使用的連接技術(shù)。再進(jìn)一步細(xì)分，不管它們是否是由玻璃或塑料生產(chǎn)的，兩個(gè)圓筒部件可以利用密封的卡接連
接互相接合或者包含密封元件。如果鎖合是三片式構(gòu)造，除頭部(2)和鎖合 帽(5)外，鎖合還包含作為另外組件的頭部固定器(19),可以將頭部固定器 (19)的近端巻折，以配合圓筒的遠(yuǎn)端(8)處的徑向槽(20)。如果附件是由一片 式鎖合元件(16)和密封盤(pán)(15)構(gòu)成的，可以將鎖合元件(16)的近端巻折，以 配合圓筒的遠(yuǎn)端(8)處的徑向槽(20)。如果將鎖合成形為集成鎖合帽(22)，可 以將集成鎖合帽(22)的近端巻折，以配合圓筒的遠(yuǎn)端(8)處的徑向槽(20)。
圖la和lb以分解圖(圖la)和組裝狀態(tài)(圖lb)顯示本發(fā)明的基本構(gòu)造。 圖lc顯示鎖合帽(5)的構(gòu)造。該構(gòu)造對(duì)應(yīng)于一片式鎖合元件的構(gòu)造。
圖2a至2c顯示通過(guò)頭部固定器(19)利用法蘭鎖合將頭部(2)連接到圓 筒(l)。圖2b顯示裝配前的具有鎖合帽的頭部(21),上面部分。
圖3a顯示集成鎖合帽(22)，其可以利用法蘭鎖合固定至圓筒(圖3b)。 圖3b顯示處于連接至圓筒(巻折)的狀態(tài)的集成鎖合帽(22)。
圖4a顯示作為一片式附件的鎖合元件(16)和密封盤(pán)(15)。圖4b顯示處 于連接至圓筒(巻折)的狀態(tài)的一片式鎖合元件(16)和密封盤(pán)(15)。
圖5顯示雙室卡普耳的上面部分，所述雙室卡普耳具有一片式附件的 另一個(gè)實(shí)施方案的鎖合元件(16)、圓筒(1)和密封盤(pán)(15)，圓筒(l)具有基本 圓柱形的主體和遠(yuǎn)端部分，該遠(yuǎn)端部分具有與主體直徑相比減小的直徑， 并提供有適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選的注射針頭固定器。 將鎖合元件(16)借助圓筒的小珠而裝有凸緣(flanged)。
圖6a-7d顯示用于填充根據(jù)本發(fā)明的雙室卡普耳的方法。圖6a顯示將 中間塞子(6)插入到圓筒(1)中。圖6b顯示用液體栽體介質(zhì)(14)填充柱塞一側(cè) 的室(18)。圖6c顯示用末端塞子(10)封閉室(18)。圖6d顯示具有中間塞子 (6)、末端塞子(10)和在柱塞一側(cè)的已填充的室(18)的圓筒(1)。圖7a顯示翻 轉(zhuǎn)以在其上進(jìn)行進(jìn)一步的搮作并且具有中間塞子(6)、末端塞子(10)和在柱 塞一側(cè)的已填充的室(18)的圓筒(1)，頭部一側(cè)的末端指向上面。圖7b顯示 干燥活性制劑(12)的引入。圖7c顯示頭部(2)、鎖合帽(5)和在圓筒遠(yuǎn)端(8) 的密封元件(7)的安置以得到準(zhǔn)名"使用的封閉的雙室卡普耳。將雙室卡普耳的裝配和填充方法通過(guò)實(shí)例(圖6-7)描述于下面
1. 將中間塞子(6)置于圓筒(1)中。中間塞子(6)可以從圓筒(1)的兩端引 入，優(yōu)選端是近端(圖6a)。
2. 當(dāng)已將中間塞子(6)置于它的位置時(shí)，將圓筒(1)用液體載體介質(zhì)(14) 進(jìn)行填充(圖6b)。室(18)的尺寸用待填充的載體介質(zhì)(14)的體積進(jìn)行描述。
3. 當(dāng)已將載體介質(zhì)(14)填入時(shí)，將圓筒的近端(9)用末端塞子(10)封閉 (圖6c)。
4. 將用液體載體介質(zhì)(14)填充的并裝有中間和末端塞子的圓筒(l)翻轉(zhuǎn) 180°,如此遠(yuǎn)端朝上(圖7a)。
5. 將圓筒(1)填充干燥活性制劑(12)(圖7b)。
6. 將頭部(2)附上并連接至圓筒(1)的遠(yuǎn)端(8)(圖7c)。如果使用密封元 件(7)，那么可以將其置于合適位置。鎖合帽(5)可以已經(jīng)提前預(yù)裝在頭部(2)上。
7. 如果在步驟6中頭部(2)和鎖合帽(5)沒(méi)有提前裝配成預(yù)裝狀態(tài)，則將 鎖合帽(5)隨后置于頭部的末端并連接至頭部(2)。
如果附件是一片式構(gòu)造，裝配和填充方法按照步驟1.-5.完成，干燥活 性制劑(12)通過(guò)圓筒的遠(yuǎn)端開(kāi)口填充，該遠(yuǎn)端開(kāi)口可能漸減成直徑減小的 部分，并且將鎖合(16)隨后連接至圓筒(1)。
詞匯表
(1) 圓筒
(2) 頭部
(3) 旁路
(4) 開(kāi)口
(5) 鎖合帽
(6) 中間塞子
(7) 密封元件
(8) 遠(yuǎn)端(9) 近端
(10) 末端塞子
(11) 軸向槽
(12) 干燥活性制劑
(13) 止動(dòng)器
(14) 液體栽體介質(zhì)
(15) 密封盤(pán)
(16) 鎖合元件
(17) 在頭部一側(cè)的室
(18) 在柱塞一側(cè)的室
(19) 頭部固定器
(20) 徑向槽
(21) 預(yù)裝的帶有鎖合帽的頭部
(22) 具有法蘭裝置的集成鎖合帽
權(quán)利要求
1.一種雙室卡普耳，其包括a)圓筒，所述圓筒包括末端塞子，其位于圓筒的近端，任選的在近端(9)的止動(dòng)器(13)，中間塞子(6)，旁路(3)，用于與附件連接的遠(yuǎn)端(8)，b)附件，所述附件包括具有適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選的注射針頭固定器的鎖合，用于密封所述鎖合遠(yuǎn)端和用于密封鎖合和圓筒間的連接的一個(gè)或多個(gè)密封元件。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的雙室卡普耳，鎖合是一片式構(gòu)造。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙室卡普耳，鎖合由具有或不具有頭部部 件的集成鎖合帽形成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2和3之一所述的雙室卡普耳，所述附件包括具有 遠(yuǎn)端開(kāi)口的一片式集成鎖合帽(22)、用于密封集成鎖合帽(22)的遠(yuǎn)端的密封 元件和任選的(優(yōu)選的)用于密封集成鎖合(22)和圓筒(1)間的連接的另 一密 封元件(7)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2和3之一所述的雙室卡普耳，所述附件包括具有 遠(yuǎn)端開(kāi)口的一片式鎖合元件(16)、用于密封鎖合元件(16)的遠(yuǎn)端和密封鎖合 元件(16)和圓筒(l)之間的連接的密封元件(15)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙室卡普耳，鎖合是二片式構(gòu)造。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的雙室卡普耳，所述附件包括頭部(2)和具有 適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選的注射針頭固定器的鎖合帽 (5)、用于密封頭部(2)和鎖合帽(5)之間的連接的密封元件和任選的用于密封頭部(2)和圓筒(l)之間的連接的另 一密封元件(7)。
8. 4艮據(jù)權(quán)利要求1所述的雙室卡普耳，鎖合是三片式構(gòu)造。
9. 才艮據(jù)權(quán)利要求8所述的雙室卡普耳，所述附件包括頭部(2)、頭部 固定器(19)以及具有適于用施藥注射針頭穿刺的遠(yuǎn)端開(kāi)口和任選的注射針 頭固定器的鎖合帽(5)、用于密封頭部(2)和鎖合帽(5)之間的連接的密封元件 和任選的用于密封頭部(2)和圓筒(1)之間的連接的另一密封元件(7)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6-9之一所述的雙室卡普耳，頭部(2)的近端或圓筒 (l)的遠(yuǎn)端在接受組件的內(nèi)側(cè)具有軸向槽(ll)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6-10之一所述的雙室卡普耳，頭部(2)的近端或圓 筒(l)的遠(yuǎn)端在接受組件的內(nèi)側(cè)具有軸向槽(ll),并且圓筒(l)的近端具有止 動(dòng)器(13)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11之一所述的雙室卡普耳，待施用的藥物是用于 治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的肽。
13. 才艮據(jù)權(quán)利要求12所述的雙室卡普耳，所述肽是exendin-4(l-39) 或者選自下列的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)s-des Pro36, des Pro37 exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36 [Asp28] exendin-4(l-39)，des Pro36 [IsoAsp28] exendin-4(l-39)，des Pro36 [Met(O)14， Asp28exendin-4(1-39)，des Pro36 [Met(O)14， IsoAsp28] exendin-4(l-39),des Pro36 [Trp(02)25， Asp28exendin畫(huà)4(l-39),des Pro36 [Trp(02)25， IsoAsp28exendin-4(l-39),des Pro36 [Met(O)" Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39),des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25， IsoAsp28exendin-4(l-39)，H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2，des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro38Asp28exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5des Pro", Pro: Pro" [Asp"] exendin-4(l-39)-NH2， des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(l-39HLys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38Asp28exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-Lys6-NH2， H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] exendin-4(l-39)-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2,H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp2" exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-Lys6-NH2， des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37， Pro38 exendin-4(l-39)-NH2， H-(Lys)6-desPro36，Pro37,Pro38[Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28
exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp2Sj exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2， H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28
exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-Lys6-des Pro36 [Met(O)"， Trp(02)25， Asp28exendin-4(l-39)-Lys6-NH2 ，H畫(huà)des Asp28 Pro36, Pro37， Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25] exendin-4(l-39)-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37， Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28] exendin-4(l-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28J exendin-4(l-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14， Trp(02)25， Asp28l exendin-4(Sl-39HLys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)"， Trp(02)2S， Asp28
exendin-4(l -39)-(Ly s)6-NH2;或者des Pro36 [Asp28] exendin畫(huà)4(l-39),des Pro36 [IsoAsp28exendin-4(l-39)，des Pro36 [Met(O)", Asp28exendin-4(l-39)，des Pro36 [Met(O)"， IsoAsp28exendin-4(l-39)，des Pro36 [Trp(02)25， Asp28] exendi"(l-39)，des Pro36 [Trp(02)25， IsoAsp28exendi"(l-39)，des Pro36 [Met(O)" Trp(02)25， Asp28exendin隱4(l畫(huà)39)，des Pro36 [Met(O)" Trp(02)25， IsoAsp28exendin-4(l-39)，基團(tuán)-Lys6-NH2與exendin-4衍生物的C-末端連接。
14. 包括根據(jù)權(quán)利要求1-13之一所述的雙室卡普耳的施藥器。
15. 用于生產(chǎn)和填充根據(jù)權(quán)利要求1-13之一所述的雙室卡普耳的方 法，其中a) 將含有旁路的圓筒在旁路和近端之間裝配中間塞子；b) 將中間塞子和近端之間的室填充液體組分；c) 將含有液體組分的室用末端塞子封閉；d) 將液體組分或優(yōu)選固體組分填充到中間塞子和圓筒的遠(yuǎn)端之間 的室；和e) 將圓筒的遠(yuǎn)端用附件封閉。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙室卡普耳，其包括包含旁路(3)、中間塞子(6)和末端塞子(10)的圓筒(1)，以及附件；本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)和填充所述雙室卡普耳的方法。
文檔編號(hào)A61M5/31GK101678175SQ200880020128
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月14日
發(fā)明者J·默克爾, W·舍菲爾萊恩 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司