專利名稱：具有生物降解性層的支架的制作方法
具有生物降解性層的支架
交叉參考本申請(qǐng)要求2007年4月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/912，408號(hào)、2007年4月 17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/912，394號(hào)和2007年10月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第 60/981，445號(hào)的權(quán)益。這些申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用而整體結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及形成支架的方法，該支架在基體上包含粉末形式的可生物吸收的聚合 物和藥劑或生物制劑。期望具有藥物洗脫性支架，該支架在排斥期時(shí)間之后在血管中具有最小的物理、 化學(xué)和治療后遺效應(yīng)。該時(shí)期基于通過PCI/支架打開阻塞之后血管的有效痊愈(目前權(quán) 威醫(yī)師認(rèn)為是6-18個(gè)月)。為了(a)展開的柔韌性，(b)進(jìn)入小血管和(c)最少侵入血管壁和血液，也期望具 有最小橫切面厚度的藥物洗脫性支架。
發(fā)明概述一個(gè)實(shí)施方案提供了涂布的冠狀動(dòng)脈支架，該冠狀動(dòng)脈支架包含支架框架和雷 帕霉素_聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且雷帕霉素-聚合物涂層包含一 種或多種可再吸收的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素-聚合物涂層具有基本上均勻的厚度，且涂層中 的雷帕霉素基本上均勻地分散在雷帕霉素_聚合物涂層中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種可再吸收的聚合物選自PLGA(丙交酯-乙交酯 共聚物)、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1-丙交酯)、PGA-聚乙交酯、PD0-聚(二 噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-1-丙交酯-乙交酯共聚 物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物、 PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯-二噁烷酮共聚物及其組合。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是50/50 PLGA。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，至少部分所述雷帕霉素形成與所述聚合物形成的一個(gè)或 多個(gè)相分離的相。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素是至少50%結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素是至少75%結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素是至少90%結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素是至少95%結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素是至少99%結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是兩種或多種聚合物的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的混合物在雷帕霉素的顆粒周圍形成連續(xù)的膜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將兩種或多種聚合物充分地混合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，混合物不包含大于約20nm的單一聚合物域。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物中的各聚合物包含不連續(xù)相。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述混合物中由所述聚合物形成的不連續(xù)相大于約 10nmo在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述混合物中由所述聚合物形成的不連續(xù)相大于約 50nmo在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少3個(gè)月的貯存穩(wěn)定性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少6個(gè)月的貯存穩(wěn)定性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少12個(gè)月的貯存穩(wěn)定性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層是基本上保形的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架提供以下的洗脫曲線其中在生理?xiàng)l件下，在組合物植 入受試者后的第1周洗脫約10% -約50%的雷帕霉素，在第2周洗脫約25% -約75%的 雷帕霉素，并在第6周洗脫約50% -約100%的雷帕霉素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架提供以下的洗脫曲線其中在生理?xiàng)l件下，在組合物植 入受試者后的第1周洗脫約10% -約50%的雷帕霉素，在第2周洗脫約25% -約75%的 雷帕霉素，并在第10周洗脫約50% -約100%的雷帕霉素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架框架是不銹鋼框架。還另一個(gè)實(shí)施方案提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架，該支架包含支架和大環(huán)內(nèi)酯類免疫 抑制(莫司)藥物-聚合物涂層，其中至少部分藥物為結(jié)晶形式，且大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥 物_聚合物涂層包含一種或多種可再吸收的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或 多種雷帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕霉 素、40-0-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4 ‘ _(1，2_ 二羥基乙基)]芐 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羥基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羥基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-煙酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基(carbethoxamido))乙基)_雷帕霉 素、40-0-(2_乙氧基羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉 素、40-0-[2-(4'，5' -二乙氧羰基-1'，2'，3'-三唑-1'-基)-乙基]-雷帕霉素、 42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯] 雷帕霉素(坦羅莫司)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物是至少50%結(jié)晶。另一個(gè)實(shí)施方案提供制備涂布的冠狀動(dòng)脈支架的方法，該方法包括在支架框架上 形成大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(莫司)藥物-聚合物涂層，其中至少部分藥物為結(jié)晶形式，且大 環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物_聚合物涂層包含一種或多種可再吸收的聚合物。本發(fā)明提供一些優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)克服或減少了生物可吸收性支架的當(dāng)前技術(shù)的限 制。一個(gè)實(shí)施方案提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架，該支架包含支架框架和雷帕霉素_聚 合物涂層，其中至少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且雷帕霉素_聚合物涂層包含一種或多種 可再吸收的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素-聚合物涂層具有基本上均勻的厚度，且涂層中 的雷帕霉素基本上均勻地分散在雷帕霉素-聚合物涂層內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種可再吸收的聚合物選自PLGA(丙交酯-乙交 酯共聚物)、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1_丙交酯)、PGA-聚乙交酯、PD0-聚 (二噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯(trimethylene carbonate)共聚 物、PGA-LPLA-1-丙交酯-乙交酯共聚物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、 LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物、PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯-二噁 烷酮共聚物及其組合。另一個(gè)實(shí)施方案提供制備涂布的冠狀動(dòng)脈支架的方法，該方法包括以下步驟提 供不銹鋼或鈷-鉻支架框架；在支架框架上形成大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(莫司)藥物-聚合 物涂層，其中至少部分藥物為結(jié)晶形式，且聚合物是可生物吸收的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物以干粉形式沉積。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物吸收的聚合物以干粉形式沉積。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物通過e-SEDS方法沉積。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物通過e-RESS方法沉積。另一個(gè)實(shí)施方案提供還包括以下步驟的方法在基本上不改變所述大環(huán)內(nèi)酯類藥 物的形態(tài)的條件下，將所述涂層燒結(jié)。還另一個(gè)實(shí)施方案提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架，該冠狀動(dòng)脈支架包含支架框架； 可生物吸收的聚合物的第一層；和雷帕霉素_聚合物涂層，該涂層包含雷帕霉素和第二可 生物吸收的聚合物，其中至少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且其中第一聚合物是緩慢吸收的 聚合物，第二聚合物是快速吸收的聚合物。還另一個(gè)實(shí)施方案提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架，該冠狀動(dòng)脈支架包含支架框架； 可生物吸收的聚合物的第一層；和雷帕霉素_聚合物涂層，該涂層包含雷帕霉素和第二可 生物吸收的聚合物，其中至少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且其中第一聚合物是緩慢吸收的 聚合物，第二聚合物是快速吸收的聚合物。
通過引用結(jié)合在本說明書中提及的所有出版物和專利申請(qǐng)均通過引用而結(jié)合到本文中，其程度 同各單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)分別并具體的指明通過引用而結(jié)合的相同。發(fā)明詳述在附

圖1-12中提供了本發(fā)明所選擇實(shí)施方案的圖解。在下面更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。本說明書不打算成為可實(shí)施本發(fā)明的所有不同方法 或可加入至本發(fā)明的所有特征的詳細(xì)目錄。例如，關(guān)于一個(gè)實(shí)施方案闡述的特征可結(jié)合到 其它實(shí)施方案中，且關(guān)于特定實(shí)施方案闡述的特征可從該實(shí)施方案中刪除。另外，根據(jù)本發(fā) 明公開，本文提出的各種實(shí)施方案的許多變化和添加對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來講將是顯而易 見的，這些變化和添加不背離本發(fā)明的范圍。因此，以下的說明書將舉例說明本發(fā)明的一些 特定實(shí)施方案，且不窮盡性的列舉其所有的排列、組合和變化。
定義當(dāng)用于本說明書時(shí)，下列文字和短語一般將具有以下所述的含義，除非在使用它 們的上下文中另外指明。當(dāng)用于本文時(shí)，“基體"指期望將涂層沉積在其上的任何表面，該涂層含聚合物 和藥劑或生物制劑，其中涂布工藝基本上不改變藥劑的形態(tài)或生物制劑的活性。本發(fā)明對(duì) 生物醫(yī)學(xué)植入物特別感興趣；然而，本發(fā)明不打算限制在該類基體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn) 識(shí)到可獲益于本文所述涂布工藝的替代基體例如藥物片芯作為測(cè)定裝置的一部分或作為 診斷試劑盒的組分(例如試驗(yàn)片)。當(dāng)用于本文時(shí)，“生物醫(yī)學(xué)植入物"指插入人或動(dòng)物受試者體內(nèi)的任何植入物， 包括但不限于支架(例如血管支架)、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、植入式起搏器、心復(fù)律器或除纖顫 器外殼、關(guān)節(jié)、螺釘、桿、眼植入物、股釘、接骨板、移植物、吻合裝置、血管周圍的封皮、縫合 線、U形釘、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸造瘺袋附接裝置、耳引流管、起搏器和可植入性 心復(fù)律器和除纖顫器的導(dǎo)線、椎盤、骨針、縫合錨、止血隔離物、鉗、螺釘、板、夾子、血管移植 物、組織粘合劑和封閉劑、組織支架、各種類型的敷料(例如傷口敷料)、人工骨、腔內(nèi)裝置、 血管支撐物等。可由任何合適的材料形成植入物，包括但不限于有機(jī)聚合物(包括穩(wěn)定的或惰性 的聚合物和可生物降解的聚合物)、金屬、無機(jī)材料例如硅及其組合物，包括具有一種材料 的芯和不同材料的一個(gè)或多個(gè)涂層的層狀結(jié)構(gòu)。由導(dǎo)電材料制成的基體易于靜電捕獲。然 而，本發(fā)明考慮靜電捕獲與具有低導(dǎo)電性的基體或非導(dǎo)電性基體聯(lián)合使用。當(dāng)利用非導(dǎo)電 性基體時(shí)，為了增強(qiáng)靜電捕獲，將該基體處理，同時(shí)在基體的附近維持強(qiáng)電場(chǎng)。可以應(yīng)用或插入本發(fā)明的生物醫(yī)學(xué)植入物的受試者包括人受試者(包括男性和 女性受試者和嬰兒、少年、青年、成人和老年受試者)和獸醫(yī)目的的動(dòng)物受試者(包括但不 限于狗、貓、馬、猴等)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物醫(yī)學(xué)植入物是可膨脹的腔內(nèi)血管移植物或支架(例如 包含金屬絲網(wǎng)管)，例如在Palmaz Shaz的美國(guó)專利第4，733，665號(hào)中所述，該血管移植物 或支架通過與導(dǎo)管相聯(lián)系的血管成形術(shù)球囊，可以在血管內(nèi)膨脹，以使血管腔擴(kuò)大和膨脹。當(dāng)用于本文時(shí)，“藥劑"指可以用作活性劑，以預(yù)防或治療疾病的各種藥物或藥 用化合物中的任何藥物或藥用化合物(表示哺乳動(dòng)物疾病的任何治療，包括預(yù)防疾病，即 導(dǎo)致疾病的臨床癥狀不發(fā)生；抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即引起 臨床癥狀的消退)。可能本發(fā)明的藥劑也可包含兩種或多種藥物或藥用化合物。藥劑包括但
13不限于抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神 活性藥物、安定藥、止吐藥、肌肉松弛藥、糖皮質(zhì)激素、治療潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎的 藥物、抗過敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血藥、抗真菌藥、鎮(zhèn)咳藥、動(dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、 蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療藥和細(xì)胞因子、 緩瀉藥、降脂藥、偏頭痛治療藥、礦物制品、耳科藥、抗震顫麻痹藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、 血小板聚集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥、化學(xué)治療藥和氨基酸。合 適的活性成分的實(shí)例是阿卡波糖、抗原、0受體阻滯劑、非留體抗炎藥{NSAIDs}、強(qiáng)心苷、 乙酰水楊酸、病毒抑制劑、阿柔比星、阿昔洛韋、順鉬、放線菌素、a-和擬交感神經(jīng)藥、 (dm印razole、別嘌醇、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基 水楊酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、 苯扎貝特、比卡魯胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣 鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素類、西替利嗪、鵝去氧膽酸、熊去氧 膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、 可樂定、磺胺甲基異噁唑、可待因、咖啡因、維生素D和維生素D衍生物、考來烯胺、色甘酸、 香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)丙孕酮、cytabarine、達(dá) 哌唑、去氧孕烯、地奈德、雙胼屈嗪、地爾硫草、麥角生物堿、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅 油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、達(dá)哌唑、地西 泮、雙氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普禾IJ、麻黃堿、腎上腺素、紅 細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成素衍生物、嗎啡南、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽 類抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、昔多芬、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、雌二醇和雌二 醇衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪酮和睪酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙水楊胺、 依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非 諾貝特、芬太尼、芬替康唑、回旋酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟 比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡激素、福莫特羅、磷霉素(fosfomicin)、呋塞米、 夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰氏草(Saint John' s wort)、格列本脲、作為口服抗糖尿病藥的脲衍生物、高血糖素、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍 生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、回旋酶抑制劑、胍乙啶、鹵泛 群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、胼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸 鹽(酯)、羥嗪、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘和 碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替 芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普 利、麥角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯達(dá)唑、美貝維林、美 克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安 乃近、二甲雙胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲潑尼龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安 色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、嗎啡和嗎 啡衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麥角 林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上 腺素衍生物、諾氟沙星、novamine sulfone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉 秦、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、對(duì)乙酰氨基酚、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素類、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃 靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、 吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普 魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、羥丙茶堿、喹硫 平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利舍平、利巴韋林、利福平、利培 酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂苷元、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴草、 沙丁胺醇、沙美特羅(salmeterol)、東莨菪堿、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、sertralion、硅 酸鹽、西地那非、辛伐他汀、谷留醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺 普禾IJ、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺類、柳氮磺吡唳、舒必禾IJ、 舒他西林、蘇太明(sultiam)、舒馬普坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、taliolol、他莫 昔芬、?；橇_定、他扎羅汀、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、 特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、teryzoline、可可堿、茶堿、butizine、甲巰咪唑、 吩噻嗪類、塞替派、噻加賓、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹啶、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥 嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托 泊替康、托拉塞米、抗雌激素藥、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑 酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡 那敏、曲普利啶、trifosfamide、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpin、曲克蘆丁(troxerutine)、 妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、伐昔洛韋、丙戊酸、萬古 霉素、氯化維庫(kù)溴銨、萬艾可、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、長(zhǎng)春 堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西丁、維喹地爾、華法林、尼可占替諾、希 帕胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平 (zotipine)等。參見例如美國(guó)專利第6，897，205號(hào)；也參見美國(guó)專利第6，838，528號(hào)；美 國(guó)專利第6，497，729號(hào)。 與本發(fā)明聯(lián)合使用的治療劑的實(shí)例包括雷帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)雷 帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕霉素、40-0-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕 霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、 40-0-[3‘ _(2，2_二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4(S)_基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉 素、(2' :E,4' S)-40-0-(4'，5' -二羥基戊 -烯-1'-基)_ 雷帕霉素、40-0-(2-羥 基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3_羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羥基)己基-雷 帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊 烷-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰 氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-(2-煙酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲 基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉 素、(26R) -26- 二氫-40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素、28_0_甲基-雷帕霉素、40_0_ (2-氨 基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰氨基乙基)-雷帕 霉素、40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧 基羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)
15雷帕霉素(他克莫司)和42_[3_羥基_2-(羥基甲基)_2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅 莫司)。如果需要，活性成分也可以它們的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物形式使用(指保留 本發(fā)明化合物的生物有效性和特性，且其不是生物學(xué)上或其它不期望的鹽)，且在手性活性 成分的情況下，可能使用旋光異構(gòu)體和外消旋體或非對(duì)映體混合物。當(dāng)用于本文時(shí)，“穩(wěn)定性"指在其最終產(chǎn)品形式中，沉積在基體上的聚合物涂層 中藥物的穩(wěn)定性(例如，在涂布支架中的藥物穩(wěn)定性)。術(shù)語穩(wěn)定性將限定在最終產(chǎn)品形式 中5%或更低的藥物降解。當(dāng)用于本文時(shí)，“活性生物制劑"指最初通過活的生物體產(chǎn)生的物質(zhì)，該物質(zhì) 可以用于預(yù)防或治療疾病(指哺乳動(dòng)物疾病的任何治療，包括預(yù)防疾病，即導(dǎo)致疾病的臨 床癥狀不發(fā)生；抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即引起臨床癥狀的消 退)?？赡鼙景l(fā)明的活性生物制劑也可包含與藥劑、穩(wěn)定劑或化學(xué)或生物實(shí)體組合的兩種 或多種活性生物制劑或一種活性生物制劑。雖然活性生物制劑可能已經(jīng)最初通過活的生物 體產(chǎn)生，但本發(fā)明的那些也可合成制備，或通過組合生物分離和合成修飾的方法制備。作為 非限制性實(shí)例，核酸可以是從生物來源分離的形式，或通過核酸合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知 的傳統(tǒng)技術(shù)制備。此外，核酸可進(jìn)一步修飾，以包含非天然存在的部分?；钚陨镏苿┑姆?限制性實(shí)例包括肽、蛋白質(zhì)、酶、糖蛋白、核酸(包括單鏈或雙鏈形式的脫氧核糖核苷酸或 核糖核苷酸聚合物，除非另外限制，包括以類似于天然存在的核苷酸的方式，雜交到核酸的 天然核苷酸的已知類似物)、反義核酸、脂肪酸、抗微生物制劑、維生素、激素、類固醇、脂質(zhì)、 多糖、碳水化合物等。它們還包括但不限于抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng) 濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神活性藥物、安定藥、止吐藥、肌肉松弛藥、糖皮質(zhì)激素、 治療潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎的藥物、抗過敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血藥、抗真菌 藥、鎮(zhèn)咳藥、動(dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、激素及其抑制 劑、強(qiáng)心苷、免疫治療藥和細(xì)胞因子、緩瀉藥、降脂藥、偏頭痛治療藥、礦物制品、耳科藥、抗 震顫麻痹藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、血小板聚集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制 劑、植物藥和化學(xué)治療藥。優(yōu)選，活性生物制劑是肽、蛋白質(zhì)或酶，包括天然肽、蛋白質(zhì)和酶 的衍生物和類似物。當(dāng)用于本文時(shí)，“活性"指藥劑或活性生物制劑預(yù)防或治療疾病的能力(指哺乳 動(dòng)物疾病的任何治療，包括預(yù)防疾病，即導(dǎo)致疾病的臨床癥狀不發(fā)生；抑制疾病，即阻止臨 床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即引起臨床癥狀的消退)。因此藥劑或活性生物制劑的活 性應(yīng)該具有治療或預(yù)防價(jià)值。當(dāng)用于本文時(shí)，“二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)和四級(jí)結(jié)構(gòu)"定義如下。本發(fā)明的活性生 物制劑將典型地具有該制劑的活性取決于它的一定程度的二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)和/或四級(jí) 結(jié)構(gòu)。作為示例性、非限制性實(shí)例，蛋白質(zhì)具有二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)和四級(jí)結(jié)構(gòu)。二級(jí)結(jié)構(gòu) 指在線性序列中互相靠近的氨基酸殘基的空間排列。a-螺旋和鏈?zhǔn)嵌?jí)結(jié)構(gòu)的要素。 三級(jí)結(jié)構(gòu)指在線性序列中互相遠(yuǎn)離的氨基酸殘基的空間排列，并指二硫鍵形式。包含多于 一個(gè)多肽鏈的蛋白質(zhì)顯示另外水平的結(jié)構(gòu)組織。將在這樣的蛋白質(zhì)中的各多肽鏈稱為亞單 位。四級(jí)結(jié)構(gòu)指亞單位的空間排列及其接觸性質(zhì)。例如血紅蛋白由兩條a鏈和兩條日鏈 組成。熟知蛋白質(zhì)功能起因于其構(gòu)象或原子的三維排列(伸出的多肽鏈缺乏活性)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是處理活性生物制劑，同時(shí)小心維持其構(gòu)象，以便不損失其治療活性。當(dāng)用于本文時(shí)，“聚合物"指已經(jīng)交聯(lián)或聚合的一系列重復(fù)的單體單元。任何合 適的聚合物可以用于實(shí)施本發(fā)明?？赡鼙景l(fā)明的聚合物也可包含兩種、三種、四種或更多種 不同的聚合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，僅使用一種聚合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案 中，使用兩種聚合物的組合?？梢园床煌谋嚷蕦⒕酆衔锝M合，以提供具有不同特性的涂 層。聚合物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將熟悉聚合物的不同特性。當(dāng)用于本文時(shí)，“治療上期望的形態(tài)"指一旦沉積在基體上，以便提供離體貯藏、 體內(nèi)保存和/或體內(nèi)釋放的最佳條件的藥劑的總體形狀和結(jié)構(gòu)。此類最佳條件可包括但不 限于增加的有效期、增加的體內(nèi)穩(wěn)定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改善的釋 放速率。對(duì)于本發(fā)明來講，通常期望的藥劑形態(tài)將是結(jié)晶或半結(jié)晶或無定形，雖然這可根 據(jù)許多因素而寬范圍地變化，這些因素包括但不限于藥劑的性質(zhì)、治療/預(yù)防的疾病、基體 在使用之前預(yù)定的貯藏條件或任何生物醫(yī)學(xué)植入物在體內(nèi)的位置。優(yōu)選至少10%、20%、 30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%^ 100%的藥劑為結(jié)晶或半結(jié)晶形式。當(dāng)用于本文時(shí)，“穩(wěn)定劑"指維持或提高生物制劑穩(wěn)定性的任何物質(zhì)。美國(guó)食 品和藥物管理局(FDA)理想地將這些穩(wěn)定劑分類為公認(rèn)安全的(GRAS)材料。穩(wěn)定劑的 實(shí)例包括但不限于載體蛋白，例如白蛋白、明膠、金屬或無機(jī)鹽。還可以在有關(guān)的文獻(xiàn)中 例如在以下的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)可存在的藥學(xué)上可接受的賦形劑Handbook ofPharmaceutical Additives :An International Guide to More Than 6000Products by Trade Name, Chemical,Function,and Manufacturer ;Michael禾口 Irene Ash(編輯)；Gower Publishing Ltd.出版；Aldershot, Hampshire, England, 1995 年。當(dāng)用于本文時(shí)，“壓縮的流體"指在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下是氣體的可測(cè)量密度(例 如>0.2g/cc)的流體。當(dāng)用于本文時(shí)，“超臨界流體〃、“近臨界流體〃、“近超臨界 流體"、“臨界流體"、“致密的流體"或"致密的氣體"指在其中溫度為該流體臨界溫 度的至少80%和壓力為該流體臨界壓力的至少50%的條件下的壓縮流體。適用于本發(fā)明的顯示超臨界或近臨界行為的物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于二氧化碳、 異丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、六氟化硫、鹵代和部分鹵代 的物質(zhì)例如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴、全氟化碳(例如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、三氯氟 甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷)及其混合物。當(dāng)用于本文時(shí)，“燒結(jié)"指使部分基質(zhì)或整個(gè)聚合物基質(zhì)變成連續(xù)(例如，連續(xù) 的聚合物膜的形成)的過程。如下所討論，控制燒結(jié)過程，以產(chǎn)生完全保形的連續(xù)的基質(zhì) (完全燒結(jié))或產(chǎn)生連續(xù)涂層的區(qū)域或域，同時(shí)在基質(zhì)中產(chǎn)生空隙(不連續(xù)性)。以及控制 燒結(jié)過程，以便在不同聚合物(例如，聚合物A和B)之間獲得一些相分離和/或在不連續(xù) 的聚合物顆粒之間產(chǎn)生相分離。通過燒結(jié)過程，改善涂層的粘附性，以減少涂層在使用操作 期間從基體分離的剝落。如下所述，在一些實(shí)施方案中，控制燒結(jié)過程以提供聚合物基質(zhì)的 不完全燒結(jié)。在涉及不完全燒結(jié)的實(shí)施方案中，形成的聚合物基質(zhì)具有連續(xù)的域和空隙、縫 隙、腔、孔、通道或間隙，它們?yōu)樵诳刂频臈l件下釋放的治療劑螯合提供空間。根據(jù)聚合物的 性質(zhì)、聚合物顆粒的尺寸和/或其它的聚合物特性，可使用壓縮氣體、致密氣體、近臨界流 體或超臨界流體。在一個(gè)實(shí)施例中，使用二氧化碳處理基體，該基體已經(jīng)使用干粉和RESS 靜電涂布方法，用聚合物和藥物涂布。在另一個(gè)實(shí)施例中，在燒結(jié)過程中使用異丁烯。在其它實(shí)施例中，使用二氧化碳和異丁烯的混合物。當(dāng)無定形的材料加熱至其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上的溫度時(shí)，或當(dāng)結(jié)晶材料加熱至相 變溫度以上的溫度時(shí)，包含材料的分子更具流動(dòng)性，這反過來表示它們更具活性，并因此更 易于反應(yīng)例如氧化。然而，當(dāng)無定形材料維持在低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度時(shí)，其分子基 本上固定，并因此較不易于反應(yīng)。同樣，當(dāng)結(jié)晶材料維持在低于其相變溫度的溫度下，其分 子基本上固定，因此較不易反應(yīng)。因此，在溫和的條件例如本文所述的沉積和燒結(jié)條件下， 處理藥物組分，使藥物組分的交叉反應(yīng)和降解最小化。通過本發(fā)明的處理而最小化的一種 類型的反應(yīng)涉及避免常規(guī)溶劑的能力，通過減少其暴露至自由基、殘留溶劑和自動(dòng)氧化引 發(fā)劑，其又使不管是無定形、半結(jié)晶還是結(jié)晶形式的藥物的自動(dòng)氧化最小化。當(dāng)用于本文時(shí)，"超臨界溶液的快速膨脹"或"RESS"涉及聚合物溶解至壓縮流 體中，通常是超臨界流體，然后在較低的壓力，通常是接近大氣壓的條件下，快速膨脹至室 中。超臨界流體溶液快速膨脹通過小的開口，并伴隨其密度的降低，減少流體的溶解容量， 并導(dǎo)致聚合物顆粒的成核和生長(zhǎng)。通過在室中維持隔離的氣體"云"，使室的氣氛維持在 電中性狀態(tài)。使用二氧化碳或其它合適的氣體防止電荷從基體轉(zhuǎn)移至周圍環(huán)境。通過本發(fā)明的方法可以提高的包括藥劑或生物制劑的涂層的"整體性質(zhì)"特性 包括例如粘附性、光滑性、保形性、厚度和成分的混合。當(dāng)用于本文時(shí)，“帶靜電荷的"或"電勢(shì)"或"靜電捕獲"指噴霧產(chǎn)生的顆粒收 集在具有與噴霧顆粒不同的靜電勢(shì)的基體上。因此，基體處于對(duì)顆粒離去有吸引力的電勢(shì)， 這導(dǎo)致在基體上捕獲顆粒，即基體和顆粒帶相反的電荷，并通過靜電吸引，促進(jìn)顆粒穿過捕 獲血管的流體介質(zhì)運(yùn)輸?shù)交w的表面上。這可通過使顆粒帶電和使基體接地或相反地使 基體帶電和使顆粒接地，或通過靜電捕獲領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易想到的一些其它方法來實(shí) 現(xiàn)。在支架結(jié)構(gòu)(form)上形成可生物吸收的聚合物+藥物基質(zhì)_形成最終裝置的方 法 如按Micell法(e-RESS、e_DPC、壓縮氣體燒結(jié))進(jìn)行，噴涂具有藥物和聚合物的支 架結(jié)構(gòu)。 進(jìn)行多個(gè)和順序的涂布-燒結(jié)步驟，其中可在各步驟沉積不同的材料，因此形成 層壓結(jié)構(gòu)，該層壓結(jié)構(gòu)具有構(gòu)建最終支架的藥物、聚合物或藥物+聚合物的多個(gè)薄層。 將 包含掩蔽物(mask)的聚合物+藥物層壓材料沉積在支架的內(nèi)(腔)表面。該掩蔽物可以 象穿過支架結(jié)構(gòu)內(nèi)徑插入的非導(dǎo)電性心軸一樣簡(jiǎn)單。該掩蔽可在加入任何層之前進(jìn)行，或 在整個(gè)支架結(jié)構(gòu)周圍不斷地沉積幾層之后有目的地插入。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能夠形成具有控制的(撥入(dialed-in))藥物洗脫曲線 的支架。通過在層壓結(jié)構(gòu)的各層中具有不同材料的能力和在這些層中獨(dú)立控制藥物的位置 的能力，該方法使支架能夠按非常特異性的洗脫曲線、程序順序和/或平行的洗脫曲線釋 放藥物。本發(fā)明也允許控制一種藥物的洗脫，而不影響第二種藥物(或相同藥物的不同劑 量)的洗脫。加入支架結(jié)構(gòu)或框架的實(shí)施方案提供在展開中射線照相監(jiān)視支架的能力。在備用 的實(shí)施方案中，可以掩蔽支架的內(nèi)徑(例如，通過非導(dǎo)電性心軸)。該掩蔽將防止另外的層 在支架的內(nèi)徑(腔外(abluminal))表面上。為提供藥物向其中期望抗再狹窄治療效應(yīng)的 血管壁(支架的腔表面)的優(yōu)先洗脫，而沒有在腔外表面上提供同樣的抗增殖藥物，得到的 構(gòu)型可能是理想的，它們?cè)谀抢锟裳泳徲?，這反過來懷疑是當(dāng)前DES后期安全性問題的原因。本發(fā)明提供許多優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明有利地允許利用平臺(tái)，該平臺(tái)將基于壓縮流體技術(shù) 的層形成方法、靜電捕獲和燒結(jié)方法組合。平臺(tái)導(dǎo)致具有增強(qiáng)的治療和機(jī)械特性的藥物洗 脫性支架。本發(fā)明尤其有利之處在于其利用優(yōu)化的層壓聚合物技術(shù)。尤其是，本發(fā)明允許 特定藥物平臺(tái)的不連續(xù)層形成。用于噴涂支架的常規(guī)方法要求在噴涂可以發(fā)生之前，將藥物和聚合物溶于溶劑或 互溶劑中。本文提供的平臺(tái)，在不連續(xù)的步驟中使藥物和聚合物涂布在支架框架上，這可以 同時(shí)或交替地進(jìn)行。這允許在聚合物基質(zhì)內(nèi)不連續(xù)地沉積活性劑(例如藥物)，因此允許將 多于一種藥物置于單一醫(yī)療裝置上，插入或不插入聚合物層。例如，本發(fā)明平臺(tái)提供雙藥物 洗脫性支架。本發(fā)明提供的一些優(yōu)點(diǎn)包括利用壓縮的流體(例如超臨界流體，例如基于E-RESS 的方法)；無溶劑沉積法；允許在較低的溫度下處理因此保持活性劑和聚合物基質(zhì)的質(zhì)量 的平臺(tái)；摻入兩種、三種或多種藥物的能力，同時(shí)將在藥物洗脫性支架的制造和/或貯藏期 間源于各種藥物和/或其賦形劑之間直接相互作用的有害作用最小化；干沉積；在支架框 架上層的增強(qiáng)的粘附和機(jī)械特性；精確沉積和快速分批處理；和形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供產(chǎn)生牢固、有彈性和柔韌性藥物洗脫性支架的多 藥物釋放平臺(tái)，其包括抗再狹窄藥物(例如莫司(limus)或泰素)和抗血栓形成藥物(例 如肝素或其類似物)和充分表征的可生物吸收的聚合物。本文提供的藥物洗脫性支架部分 通過減少或完全消除形成血栓的聚合物和減少或完全消除可抑制愈合的殘留藥物，使血栓 形成的可能性最小化。平臺(tái)提供多藥物療法例如早期治療(再狹窄)和晚期治療(血栓形成)的最佳化 釋放。平臺(tái)也提供粘附性涂層，該涂層能穿過彎曲的損傷進(jìn)入，而沒有涂層被損害的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明平臺(tái)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供高度期望的洗脫曲線(例如圖14-17中所示曲 線)的能力。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括減少或完全消除可能形成血栓的聚合物以及可能殘留可抑制 長(zhǎng)期愈合的藥物的能力。本發(fā)明也提供便利的支架，如果涂層又允許進(jìn)入復(fù)雜損傷并減少 或完全消除分層，則該支架具有最佳化強(qiáng)度和彈性?？缮镂盏木酆衔锏膶訅旱膶釉试S 一種或多種藥物的控制洗脫。本文提供的平臺(tái)減少或完全消除與常規(guī)的藥物洗脫性支架相關(guān)的缺點(diǎn)。例如，本 文提供的平臺(tái)允許更好地調(diào)整活性劑洗脫的時(shí)間和聚合物基質(zhì)再吸收所必需的時(shí)間，因此 使與較差控制藥物釋放相關(guān)的血栓形成和其它有害作用最小化。本發(fā)明提供克服或削弱可生物吸收性支架的當(dāng)前技術(shù)限制的一些優(yōu)點(diǎn)。例如，常 規(guī)的可生物吸收的聚合物材料的固有限制與在形成牢固、柔韌性、可變形(例如可球囊展 開的)支架中的困難有關(guān)，該支架具有低的輪廓(profile)。聚合物一般缺乏高性能金屬的 強(qiáng)度。本發(fā)明通過在基本上聚合物支架中形成層壓結(jié)構(gòu)來克服這些限制。不期望受任何特 定理論或推論的束縛，通過將膠合板的強(qiáng)度與木材薄片的強(qiáng)度比較，可以理解本發(fā)明的支 架所提供的增加的強(qiáng)度。
本發(fā)明涉及薄金屬支架_框架的實(shí)施方案提供包括克服大多數(shù)聚合物的固有彈 性的能力的優(yōu)點(diǎn)。一般在聚合物中，難以獲得高的塑性形變率(例如100% )(與其中材料 中有一些'彈回'至原來形狀的彈性形變比較)。此外，不希望受任何理論的束縛，中心的 金屬支架框架(它本身太小和太弱以至于不能用作支架)將在塑料、可變形支架內(nèi)起金屬 絲的作用，基本上克服了聚合物的任何'彈性記憶'。
實(shí)施例給出以下實(shí)施例，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。它們不 應(yīng)該認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而是僅作為其示例和代表。
實(shí)施例在該實(shí)施例中，描述了提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架的實(shí)施方案，該冠狀動(dòng)脈支架包 含支架框架和雷帕霉素_聚合物涂層，其中至少部分的雷帕霉素為結(jié)晶形式，且雷帕霉 素_聚合物涂層包含一種或多種可再吸收的聚合物。在這些實(shí)驗(yàn)中，利用了兩種不同的聚合物聚合物A:_50 50 PLGA-酯端基， MW 90kD，降解速率 70天。聚合物B:-50 50 PLGA-羧酸酯端基，麗 29kD，降解速 率 28天。金屬支架涂布如下AS1 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物BAS1⑶聚合物B/雷帕霉素/聚合物 B/雷帕霉素/聚合物BASlb 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2b 聚 合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B洗脫結(jié)果如圖13-17所示。前面所述是本發(fā)明的示例，不應(yīng)解釋為是其限制。雖然本文已經(jīng)顯示和描述了本 發(fā)明的實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，此類實(shí)施方案僅通過實(shí)施例提供將是 顯而易見的。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，現(xiàn)在可進(jìn)行很多變化、改變和替換而不背離本發(fā) 明。應(yīng)理解，本文描述的本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代可用于實(shí)踐本發(fā)明。權(quán)利要求將限定 本發(fā)明的范圍，且這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等同物將包括在內(nèi)。
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權(quán)利要求
一種制備冠狀動(dòng)脈支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.將許多層沉積在所述支架框架上，以形成所述冠狀動(dòng)脈支架；其中所述層的至少一個(gè)包含藥物-聚合物涂層，其中至少部分所述藥物為結(jié)晶形式，且所述聚合物是可生物吸收的聚合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物和聚合物在同一層中；在分開的層中或在重疊的層中。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架由不銹鋼制成。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架由金屬合金形成。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架由鈷鉻合金形成。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架由包含以下重量百分比的成分的材料形 成0. 05-0. 15C、1. 00-2. 00Mn、0. 040Si、0. 030P、0. 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi、 14. 00-16. 00W、3. OOFe 和余量的 Co.
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架由包含至多以下重量百分比的成分的材料形 成約0. 025最大值的C、0. 15最大值的Mn、0. 15最大值的Si、0. 015最大值的P、0. 01最大 值的 S、19. 00-21. 00 最大值的 Cr、33-37Ni、9. 0-10. 5Mo、l. 0 最大值的 Fe、l. 0 最大值的 Ti 和余量的Co。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架具有所述冠狀動(dòng)脈支架厚度約50%或更少的厚度。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述支架框架具有約100ym或更小的厚度。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述可生物吸收的聚合物選自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚 (1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內(nèi)酯)PD0、聚(二氧雜環(huán)戊烷)PGA-TMC、 85/lOTLPLG(dl-丙交酯-乙交酯)共聚物、75/25DLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、TMC 聚(三 甲基碳酸酯)、P (CPP :SA) (1，3-雙-對(duì)-(羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)共聚物。
11.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括沉積4個(gè)或更多個(gè)層。
12.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括沉積10、20、50或100個(gè)層。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述層包含交替的藥物層和聚合物層。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述藥物層基本上不含聚合物，且所述聚合物層基本上 不含藥物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述一種或多種活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(莫 司)藥物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一 種或多種雷帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕 霉素、40-0-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羥基乙基)]芐 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羥基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羥基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊烷-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羥基-2-(羥基甲基)-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅 莫司)。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物是至少50%結(jié)晶。
18.權(quán)利要求1的方法，其中在所述支架框架上沉積許多層以形成所述冠狀動(dòng)脈支架 包括通過RESS方法將聚合物顆粒沉積在所述框架上。
19.權(quán)利要求1的方法，其中在所述支架框架上沉積許多層以形成所述冠狀動(dòng)脈支架 包括以干粉形式將聚合物顆粒沉積在所述框架上。
20.一種冠狀動(dòng)脈支架，所述冠狀動(dòng)脈支架通過權(quán)利要求1的方法制備。
21.一種層壓冠狀動(dòng)脈支架，所述層壓冠狀動(dòng)脈支架包含a.支架框架；b.沉積在所述支架框架上形成所述冠狀動(dòng)脈支架的許多層；其中所述層的至少一個(gè) 包含可生物吸收的聚合物，且所述層的至少一個(gè)包含一種或多種活性劑；其中至少部分所 述活性劑為結(jié)晶形式。
22.權(quán)利要求1的支架，其中所述活性劑和聚合物在同一層內(nèi)；在分開的層內(nèi)或形成重置層。
23.一種冠狀動(dòng)脈支架，所述冠狀動(dòng)脈支架包含a.支架框架；b.沉積在所述支架框架上形成所述冠狀動(dòng)脈支架的許多層；其中所述層的至少一個(gè) 包含PLGA可生物吸收的聚合物，且所述層的至少一個(gè)包含雷帕霉素；其中至少部分雷帕霉 素為結(jié)晶形式。
24.權(quán)利要求23的支架，其中所述雷帕霉素和聚合物在同一層內(nèi)；在分開的層內(nèi)或形成重疊層。
25.權(quán)利要求23的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述許多層包含如下沉積的5個(gè)層第1聚合 物層、第1雷帕霉素層、第2聚合物層、第2雷帕霉素層和第3聚合物層。
26.權(quán)利要求23的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述PLGA聚合物的分子量為約90kD。
27.權(quán)利要求23的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述PLGA聚合物的分子量為約29kD。
28.權(quán)利要求23的支架，其中所述支架框架由包含以下重量百分比的成分的材料 形成0. 05-0. 15C、1. 00-2. 00Mn、0. 040Si、0. 030P、0. 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi、 14. 00-16. 00W、3. OOFe 和余量的 Co。
29.權(quán)利要求23的支架， 中所述支架框架由包含至多以下重量百分比的成分的材料形成約0. 025最大值的C、0. 15最大值的Mn、0. 15最大值的Si、0. 015最大值的P、0. 01最 大值的 S、19. 00-21. 00 最大值的 Cr、33-37 的 Ni、9. 0-10. 5 的 Mo、l. 0 最大值的 Fe、l. 0 最 大值的Ti和余量的Co。
30.一種制備冠狀動(dòng)脈支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.將許多層沉積在所述支架框架上，以形成所述冠狀動(dòng)脈支架；其中所述層的至少一 個(gè)包含可生物吸收的聚合物；其中將所述許多層的各層沉積在所述支架框架上包括以下步 驟通過第一孔，以干粉形式放出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑； 通過所述第一孔或通過第二孔，以干粉形式放出至少一種聚合物； 將所述聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積至所述框架上，其中在所述框架與 所述聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間維持電勢(shì)，因此形成所述層；和在基本上不改變所述藥劑的形態(tài)和/或所述生物制劑的活性的條件下，將所述層燒結(jié)。
31.一種制備冠狀動(dòng)脈支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.將許多層沉積在所述支架框架上，以形成所述冠狀動(dòng)脈支架；其中所述層的至少一 個(gè)包含可生物吸收的聚合物、至少一種治療上期望的形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物 制劑；其中將所述許多層的各層沉積在所述支架框架上包括以下步驟i.通過第一孔，以干粉形式放出所述至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶 液，并在足以形成所述聚合物的固體顆粒的條件下，通過第二孔，放出所述超臨界或近超臨 界流體溶液；iii.將所述聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積至所述框架上，其中在所述框 架與所述聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間維持電勢(shì)，因此形成所述層；和iv.在基本上不改變所述藥劑的形態(tài)和/或所述生物制劑的活性的條件下，將所述層燒結(jié)。
32.—種制備冠狀動(dòng)脈支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.將許多層沉積在所述支架框架上，以形成所述冠狀動(dòng)脈支架；其中所述層的至少一 個(gè)包含可生物吸收的聚合物、至少一種治療上期望的形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物 制劑；其中將所述許多層的各層沉積在所述支架框架上包括以下步驟i.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和一種或多種藥劑和/或至少一種活性生物制 劑的超臨界或近超臨界流體溶液，在足以形成所述一種或多種藥劑和/或至少一種活性生 物制劑的固體顆粒的條件下，通過第一孔，放出所述超臨界或近超臨界流體溶液；ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶 液，并在足以形成所述聚合物的固體顆粒的條件下，通過所述第一孔或通過第二孔，放出所 述超臨界或近超臨界流體溶液；iii.將所述聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積至所述框架上，其中在所述框架與所述聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間維持電勢(shì)，因此形成所述層；和iv.在基本上不改變所述藥劑的形態(tài)和/或所述生物制劑的活性的條件下，將所述層燒結(jié)。
33.權(quán)利要求30-32的方法，所述方法還包括放出第三干粉，所述第三干粉包含干粉形 式的治療上期望形態(tài)的第二藥劑和/或活性生物制劑，由此將包含至少兩種不同的藥劑和 /或活性生物制劑的層沉積在所述框架上，或?qū)⒏髯园瑑煞N不同的藥劑和/或活性生物 制劑中之一的至少兩個(gè)層沉積在所述框架上。
34.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述框架帶靜電荷。
35.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述框架是可生物降解的。
36.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述藥劑的治療上期望的形態(tài)是結(jié)晶或半結(jié)晶。
37.權(quán)利要求30-32的方法，其中至少50%的粉末形式的所述藥劑是結(jié)晶或半結(jié)晶。
38.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述藥劑包含至少一種藥物。
39.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述至少一種藥物選自抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn) 痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥。
40.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述活性生物制劑的活性具有治療或預(yù)防價(jià)值。
41.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述生物制劑選自肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、反義核酸、抗 微生物藥物、維生素、激素、類固醇、脂質(zhì)、多糖和碳水化合物。
42.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述活性生物制劑的活性受所述活性生物制劑的二 級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)的影響。
43.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述活性生物制劑具有在燒結(jié)所述層的步驟之后基 本上不變化的二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)。
44.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述活性生物制劑還包含穩(wěn)定劑。
45.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述燒結(jié)包括用壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體來 處理所述層，對(duì)于所述聚合物和所述藥劑和/或生物制劑來講，所述超臨界流體是非溶劑。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包含二氧化碳、異 丁烯或其混合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述層包含微觀結(jié)構(gòu)。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述微觀結(jié)構(gòu)包含微通道、微孔和/或微腔。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒在所述微觀結(jié)構(gòu)內(nèi) 螯合或囊化。
50.權(quán)利要求48的方法，其中選擇所述微觀結(jié)構(gòu)，以允許所述藥劑和/或活性生物制劑 的控制釋放。
51.權(quán)利要求48的方法，其中選擇所述微觀結(jié)構(gòu)，以允許所述藥劑和/或活性生物制劑 的持續(xù)釋放。
52.權(quán)利要求48的方法，其中選擇所述微觀結(jié)構(gòu)，以允許所述藥劑和/或活性生物制劑 的連續(xù)釋放。
53.權(quán)利要求48的方法，其中選擇所述微觀結(jié)構(gòu)，以允許所述藥劑和/或活性生物制劑 的脈沖釋放。
54.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述可生物吸收的聚合物選自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚(1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內(nèi)酯)、PD0聚(二氧雜環(huán)戊烷)、 PGA-TMC,85/15DLPLG(dl-丙交酯-乙交酯)共聚物、75/25DLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、 TMC聚(三甲基碳酸酯)、p (CPP SA) (1，3-雙-對(duì)-(羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)共聚物。
55.權(quán)利要求30-32的方法，所述方法包括沉積4個(gè)或更多個(gè)層。
56.權(quán)利要求30-32的方法，所述方法包括沉積10、20、50或100個(gè)層。
57.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述層包含交替的藥物和聚合物層。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述藥物層基本上不含聚合物，且所述聚合物層基本上 不含藥物。
59.權(quán)利要求30-32的方法，其中所述一種或多種活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(莫 司)藥物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一 種或多種雷帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕 霉素、40-0-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羥基乙基)]芐 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羥基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羥基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羥基-2-(羥基甲基)-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅 莫司)。
61.一種涂布的冠狀動(dòng)脈支架，所述支架包含支架框架；和雷帕霉素_聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且所述雷帕霉素_聚合物 涂層包含一種或多種可再吸收的聚合物。
62.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述雷帕霉素-聚合物涂層具有基本 上均勻的厚度，且所述涂層中的雷帕霉素基本上均勻地分散在所述雷帕霉素-聚合物涂層 內(nèi)。
63.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述一種或多種可再吸收的聚合物選自 PLGA (丙交酯-乙交酯共聚物、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1_丙交酯)、PGA_聚乙 交酯、PD0-聚(二噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-1-丙交酯_乙交酯共聚物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙 交酯共聚物、PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯-二噁烷酮共聚物及其組合。
64.權(quán)利要求61的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述聚合物是50/50PLGA。
65.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中至少部分所述雷帕霉素形成與所述聚合 物形成的一個(gè)或多個(gè)相分離的相。
66.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述雷帕霉素是至少50%結(jié)晶。
67.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述雷帕霉素是至少75%結(jié)晶。
68.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述雷帕霉素是至少90%結(jié)晶。
69.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述雷帕霉素是至少95%結(jié)晶。
70.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述雷帕霉素是至少99%結(jié)晶。
71.權(quán)利要求1的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述聚合物是兩種或多種聚合物的混合物。
72.權(quán)利要求71的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述聚合物的混合物在雷帕霉素的顆粒 周圍形成連續(xù)的膜。
73.權(quán)利要求71的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述兩種或多種聚合物充分地混合。
74.權(quán)利要求73的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述混合物不包含大于約20nm的單一聚 合物域。
75.權(quán)利要求71的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述混合物中的各聚合物包含不連續(xù)相。
76.權(quán)利要求75的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中在所述混合物中由所述聚合物形成的不 連續(xù)相大于約10nm。
77.權(quán)利要求75的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中在所述混合物中由所述聚合物形成的不 連續(xù)相大于約50nm。
78.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中在所述支架中的雷帕霉素具有至少3個(gè) 月的貯存穩(wěn)定性。
79.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中在所述支架中的雷帕霉素具有至少6個(gè) 月的貯存穩(wěn)定性。
80.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中在所述支架中的雷帕霉素具有至少12個(gè) 月的貯存穩(wěn)定性。
81.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述涂層是基本上保形的。
82.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述支架提供以下的洗脫曲線其中在 生理?xiàng)l件下，在所述組合物植入受試者后的第1周洗脫約10% -約50%的雷帕霉素，在第 2周洗脫約25% -約75%的雷帕霉素，且在第6周洗脫約50% -約100%的雷帕霉素。
83.權(quán)利要求61的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述支架提供以下的洗脫曲線其中在 生理?xiàng)l件下，在所述組合物植入受試者后的第1周洗脫約10% -約50%的雷帕霉素，在第 2周洗脫約20% -約75%的雷帕霉素，且在第10周洗脫約50% -約100%的雷帕霉素。
84.權(quán)利要求61的涂布的支架，其中所述支架框架是不銹鋼框架。
85.—種涂布的冠狀動(dòng)脈支架，所述冠狀動(dòng)脈支架包含 支架框架；和雷帕霉素_聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且其中所述聚合物是可 生物吸收的。
86.—種涂布的冠狀動(dòng)脈支架，所述冠狀動(dòng)脈支架包含支架框架；和大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(莫司)藥物-聚合物涂層，其中至少部分所述藥物為結(jié)晶形式， 且所述聚合物是可生物吸收的。
87.權(quán)利要求85的涂布的支架，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中 的一種或多種雷帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷 帕霉素、40-0-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羥基乙基)]芐 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羥基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羥基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-煙酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)-雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅 莫司)。
88.權(quán)利要求85的涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物是至少50%結(jié)晶。
89.一種制備涂布的冠狀動(dòng)脈支架的方法，所述方法包括以下步驟提供不銹鋼或鈷_鉻支架框架；在所述支架框架上形成大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(莫司)藥物-聚合物涂層，其中至少部 分所述藥物為結(jié)晶形式，且所述聚合物是可生物吸收的。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類藥物以干粉形式沉積。
91.權(quán)利要求89的方法，其中所述可生物吸收的聚合物以干粉形式沉積。
92.權(quán)利要求89的方法，其中所述聚合物通過e-SEDS方法沉積。
93.權(quán)利要求89的方法，其中所述聚合物通過e-RESS方法沉積。
94.權(quán)利要求89的方法，所述方法還包括在基本上不改變所述大環(huán)內(nèi)酯類藥物的形態(tài) 的條件下，將所述涂層燒結(jié)。
95.權(quán)利要求89的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一 種或多種雷帕霉素、40-0-(2_羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕霉素、40-0-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羥基乙基)]芐 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羥基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羥基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羥基-2-(羥基甲基)-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅 莫司)。
96.權(quán)利要求89的方法，其中一種或多種可再吸收的聚合物選自PLGA(丙交酯-乙交 酯共聚物、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1-丙交酯)、PGA-聚乙交酯、PD0-聚(二 噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-1-丙交酯-乙交酯共聚 物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物、 PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亞甲基碳酸酯-二噁烷酮共聚物。
97.一種涂布的冠狀動(dòng)脈支架，所述冠狀動(dòng)脈支架包含支架框架；可生物吸收的聚合物的第一層；和雷帕霉素-聚合物涂層，所述涂層包含雷帕霉素和第二可生物吸收的聚合物，其中至 少部分雷帕霉素為結(jié)晶形式，且其中所述第一聚合物是緩慢吸收的聚合物，且所述第二聚 合物是快速吸收的聚合物。
98.權(quán)利要求97的支架，其中所述快速吸收的聚合物是具有約40 60-約60 40比 例的PLGA共聚物，且所述緩慢吸收的聚合物是具有約70 30-約90 10比例的PLGA共 聚物。
全文摘要
本文提供的是涂布的冠狀動(dòng)脈支架，該冠狀動(dòng)脈支架包含a.支架框架；b.沉積在所述支架框架上形成所述冠狀動(dòng)脈支架的許多層；其中所述層的至少一個(gè)包含可生物吸收的聚合物，且所述層的至少一個(gè)包含一種或多種活性劑；其中至少部分活性劑為結(jié)晶形式。
文檔編號(hào)A61F2/82GK101854962SQ200880020515
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月17日
發(fā)明者D·泰勒, J·B·麥克萊恩 申請(qǐng)人:米歇爾技術(shù)公司