專利名稱：：離子通道調(diào)節(jié)化合物的控釋口服制劑和用于預(yù)防心律失常的相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及離子通道調(diào)節(jié)化合物或其藥物可接受的鹽的控釋口服制劑，包括用于口服給藥的單位劑型。此外，本發(fā)明涉及使用這些化合物、制劑和單位劑型治療和預(yù)防哺乳動物優(yōu)選人類心律失常和其它疾病特別是心房纖維性顫動的方法。相關(guān)技術(shù)說明心律失常是異常的心律。術(shù)語"心律失常"是指偏離引發(fā)和傳導(dǎo)引起心臟搏動的電脈沖的正常次序。心律失?？梢园l(fā)生在心房或心室中。心房心律失常較普遍并且相對良性，盡管它們使個體處于中風(fēng)和心力衰竭的較高危險之中。心室心律失常通常較為少見，但通常非常致命。心房纖維性顫動是臨床實踐中所遇到的最常見的心律失常。據(jù)估計在美國有220萬人患有突發(fā)性或持續(xù)性心房纖維性顫動。心房纖維性顫動的流行程度大約為總?cè)丝诘?.4%，并隨著年齡的增加而增加。心房纖維性顫動通常與年齡和基本身體狀況有關(guān)，而與特殊心臟事件無關(guān)，心室心律失常通常也是這樣。雖然心房心律失常不直接威脅生命但能夠引起不適并能夠?qū)е轮酗L(fēng)或充血性心力衰竭，并增加總發(fā)病率。存在兩種用于治療患有心房纖維性顫動個體的常規(guī)治療策略。一種策略是允許心房纖維性顫動用地高辛、f丐通道阻滯劑或P-受體阻滯劑來降低通過房室(AV)結(jié)的傳導(dǎo)以延續(xù)并控制心室反應(yīng)速率；這被稱為速率控制。被稱為節(jié)律控制的另一策略則設(shè)法轉(zhuǎn)復(fù)心房纖維性顫動然后維持正常竇性心律，從而試圖避免與慢性心房纖維性顫動相關(guān)的發(fā)病。節(jié)律控制策略的主要缺點與該策略中所用抗心律失常藥物的毒性和致心律失常潛力相關(guān)。目前大多數(shù)用于預(yù)防心房或心室心律失常的藥物對整個心肌發(fā)揮作用，包括健康組織和受損組織。長期以來，這些全面阻滯心臟中離子通道的藥物已經(jīng)與威脅生命的心室心律失常相關(guān)，從而導(dǎo)致大量個體人群的死亡率增加而不是降低。因此，長期以來公認(rèn)亟需對負(fù)責(zé)心律失常的組織具有更高選擇性的抗心律失常藥物，使心臟的其余部分正常起作用，降低引起心室心律失常的可能性。在第7，057，053號美國專利中已經(jīng)描述了對負(fù)責(zé)心律失常的組織具有選擇性的一類特殊離子通道調(diào)節(jié)化合物，其包括被稱為鹽酸維那卡蘭(vernakalanthydrochloride)的離子通道調(diào)節(jié)化合物。鹽酸維那卡蘭是由美國藥名(USAN)委員會對離子通道調(diào)節(jié)化合物(1R，2R)-2-[(3R)-羥基吡咯烷基]-1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)-環(huán)己烷單鹽酸鹽采用的非專有名稱，所述化合物具有以下通式鹽酸維那卡蘭在本文中鹽酸維那卡蘭也可以被稱為"維那卡蘭"。鹽酸維那卡蘭通過濃度-、電壓-和頻率-依賴性鈉通道阻滯和鉀通道阻滯的組合來改變心房電活動，包括例如超高速激活(IKJ通道和瞬時外向(It。)通道。這些組合效果延長心房不應(yīng)性并且速率依賴性地減慢心房傳導(dǎo)。該獨特特征提供了適于轉(zhuǎn)復(fù)心房纖維性顫動并預(yù)防心房纖維性顫動的有效抗纖維性顫動的方法。雖然在治療和轉(zhuǎn)復(fù)心律失常方面已取得顯著進(jìn)步，包括鹽酸維那卡蘭的開發(fā)，但是在本領(lǐng)域仍然亟需用于預(yù)防心律失常的改良方法。因此，還亟需適于預(yù)防哺乳動物優(yōu)選人類心律失常的鹽酸維那卡蘭的控釋片劑。此外，還亟需治療和預(yù)防以不同速率代謝抗心律失常藥物的哺乳動物心律失常的方法，所述哺乳動物包括具有細(xì)胞色素P450(CYP)2D6基因型的哺乳動物，所述細(xì)胞色素P450(CYP)2D6基因型與某些藥物包括某些抗心律失常藥物的弱代謝相關(guān)。本發(fā)明滿足這些需求并提供其它相關(guān)優(yōu)勢。發(fā)明概述本發(fā)明提供用離子通道調(diào)節(jié)化合物治療或預(yù)防多種疾病和病癥的新方法，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物包括例如由細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物。在一實施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型；以及(b)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型；以及(b)將一定量的離子通道調(diào)節(jié)化合物向哺乳動物給藥，足以在至少一段時間內(nèi)實現(xiàn)約0.1iig/ml至約10iig/ml的血漿濃度(Cmax)，其中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物包括以下通式的離子通道調(diào)節(jié)化合物，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。在一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6PM;以及(b)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。在另一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM;以及(b)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物給向哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明包括預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別處于心律失常危險中的哺乳動物；(b)確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM);以及(c)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基，并且其中所述化合物被長期給予哺乳動物。在一具體實施方案中，化合物口服給藥。在另一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明包括識別不屬于用通過細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物進(jìn)行長期治療的哺乳動物的方法，其包括確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6PM;以及(b)如果哺乳動物被識別為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM，將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。根據(jù)本發(fā)明方法的多個實施方案，通過以下方式給藥口服、局部、腸胃外、舌下、直腸、陰道或鼻內(nèi)給藥。在具體實施方案中，腸胃外給藥是皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、硬膜外注射、胸骨內(nèi)注射或輸注。在具體實施方案中，口服給藥包括給予選自以下的口服劑型散劑、顆粒劑、壓制片、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、貼劑、膜劑和錠劑。在本發(fā)明方法的某些實施方案中，心律失常是心房心律失常。在一實施方案中，心房心律失常是心房纖維性顫動。在本發(fā)明方法的某些實施方案中，心律失常是心室心律失常。在一實施方案中，心室心律失常是心室纖維性顫動。在一實施方案中，心室纖維性顫動在急性缺血期發(fā)生。在本發(fā)明方法的相關(guān)實施方案中，心律失常是術(shù)后心律失常。在另一相關(guān)實施方案中，心律失常是先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常的哺乳動物中的復(fù)發(fā)性心律失常。在本發(fā)明方法的其它實施方案中，給藥后哺乳動物血漿中離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約lng/ml至約10iig/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度為約lng/ml至約10yg/ml。在相關(guān)實施方案中，給藥后哺乳動物血漿中離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約0.3iig/ml至約3iig/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度為約0.3yg/ml至約3yg/ml。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以兩份或多份劑量給藥。在本發(fā)明方法的相關(guān)實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以一份或多份片劑劑量給藥，所述片劑包含所述離子通道調(diào)節(jié)化合物和至少一種親水基質(zhì)體系聚合物，例如諸如卡波姆、麥芽糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧代乙酸酯。在本發(fā)明方法的一實施方案中，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物以每天約50mg至1500mg的劑量給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明還提供使由細(xì)胞色素P450代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物在哺乳動物中的生物利用度增加的方法，其包括向所述哺乳動物給予離子通道調(diào)節(jié)化合物和有效量的細(xì)胞色素P450-抑制性化合物。在相關(guān)實施方案中，本發(fā)明包括識別適于采用由細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物長期治療的哺乳動物的方法，其包括(a)識別處于心律失常危險中的哺乳動物；以及(b)確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)。在某些實施方案中，心律失常是復(fù)發(fā)性心律失?；蛐g(shù)后心律失常。在具體實施方案中，哺乳動物先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物是鹽酸維那卡蘭。在一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括將有效量的包含鹽酸維那卡蘭和一種或多種藥物可接受的賦形劑的控釋片劑口服給予哺乳動物一段時間。在多個實施方案中，給予哺乳動物的鹽酸維那卡蘭的量為大于600mg/天、600mg/天至1800mg/天、或約為1000mg/天。在具體實施方案中，時間超過48小時、超過一周、超過30天、或者超過90天。在本發(fā)明所用制劑的具體實施方案中，一種或多種藥物可接受的賦形劑中至少一種是選自以下的親水基質(zhì)體系聚合物卡波姆、麥芽糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧代乙酸酯。在一具體實施方案中，控釋片劑包含約250mg鹽酸維那卡蘭；約100mg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。在另一具體實施方案中，控釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約120mg羥丙基甲基纖維素；約30mg預(yù)膠化淀粉；約90mg硅化微晶纖維素；約81mg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。在另一具體實施方案中，控釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約150mg十六_十八醇；約105mg硅化微晶纖維素；約lllmg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。在本發(fā)明方法的多個實施方案中，將有效量的控釋片劑以每天兩份或多份劑量向哺乳動物給藥。在一實施方案中，將有效量的控釋片劑以每天兩份劑量向哺乳動物給藥，其中每份劑量包含約500mg鹽酸維那卡蘭。在其它實施方案中，將有效量的控釋片劑以每天兩份劑量向哺乳動物給藥，其中每一劑量包含約300mg鹽酸維那卡蘭。在另一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明包括鹽酸維那卡蘭的單位劑型，其包含150mg至300mg鹽酸維那卡蘭。在一實施方案中，所述單位劑型包含約250mg鹽酸維那卡蘭。在另一實施方案中，所述單位劑型包含約250mg鹽酸維那卡蘭。在另一實施方案中，所述單位劑型包含約300mg鹽酸維那卡蘭。在另一實施方案中，所述單位劑型包含約500mg鹽酸維那卡在另一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明提供鹽酸維那卡蘭的控釋片劑，其包含約250mg12鹽酸維那卡蘭；約100mg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。在另一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明提供鹽酸維那卡蘭的控釋片劑，其包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約120mg羥丙基甲基纖維素；約30mg預(yù)膠化淀粉；約90mg硅化微晶纖維素；約81mg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。在另一相關(guān)實施方案中，本發(fā)明提供鹽酸維那卡蘭的控釋片劑，其包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約150mg十六-十八醇；約105mg硅化微晶纖維素；約lllmg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。在本發(fā)明方法的某些實施方案中，心律失常是復(fù)發(fā)性心律失常。在其它實施方案中，心律失常是術(shù)后心律失常。在另一實施方案中，本發(fā)明包括預(yù)防或延遲哺乳動物心律失常復(fù)發(fā)的方法，其包括將有效量的鹽酸維那卡蘭向哺乳動物口服給藥，其中所述鹽酸維那卡蘭以約500mgb.i.d.的劑量向哺乳動物給藥。在一實施方案中，鹽酸維那卡蘭以控釋口服片劑向哺乳動物給藥，其中每一片劑包含約250mg鹽酸維那卡蘭；約100mg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。附圖簡述圖1顯示包含100mg活性成分的比較性速釋片劑隨時間的溶出曲線。圖2是顯示30天內(nèi)口服維那卡蘭對QTc間期缺乏效果的圖。圖3是描述30天內(nèi)由安慰劑或300或600mgbid口服維那卡蘭引起的維持竇性心律的圖。圖4提供描述在強代謝型(EM;圖4A)和弱代謝型(PM;圖4B)中IV注射后鹽酸維那卡蘭及其代謝物的平均血漿濃度-時間曲線的圖。G表示葡糖苷酸或葡糖醛酸化物。圖5提供描述在EM(圖5A)和PM(圖5B)中口服給藥后鹽酸維那卡蘭及其代謝物的平均血漿濃度_時間曲線的圖。圖6是顯示"C-鹽酸維那卡蘭IV注射或口服給藥后尿和糞便中放射性排泄的條形圖。圖7提供維那卡蘭在EM和PM中代謝的簡圖。圖8提供描述CYP2D6基因型對鹽酸維那卡蘭Cmax(圖8A)和AUC。—9。(圖8B)的影響的圖。發(fā)明詳述鹽酸維那卡蘭是在靜脈內(nèi)給藥時阻滯鈉通道并早期激活鉀通道以延長心房不應(yīng)性并將心房纖維性顫動(AF)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的上文所示的抗心律失常藥物。在患有初發(fā)性AF或心房撲動的患者的隨機對照試驗中，與安慰劑的終止率為5X(P<.0005)相比，終止心房心律失常的鹽酸維那卡蘭為61%。本發(fā)明部分基于證實口服給予鹽酸維那卡蘭預(yù)防心律失常復(fù)發(fā)的臨床試驗。如所附實施例所述，在癥狀性AF患者中適量的口服劑量的鹽酸維那卡蘭制劑能夠維持AF轉(zhuǎn)復(fù)后的竇性心律。因此，本發(fā)明提供預(yù)防心律失常的方法，以及適于口服給藥的鹽酸維那卡蘭的單位劑型和有效預(yù)防心律失常的口服給藥方案。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的離子通道調(diào)節(jié)化合物或其藥物可接受的鹽和一種或多種藥物可接受的賦形劑的控釋片劑。具體地，本發(fā)明涉及包含藥物有效量的鹽酸維那卡蘭和一種或多種適于控釋制劑的藥物可接受的賦形劑的控釋片劑，通過向哺乳動物優(yōu)選人類口服給予所述控釋片劑來有效地預(yù)防心律失常。在一實施方案中，本發(fā)明的控釋片劑旨在對先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常或被認(rèn)為存在心律失常危險的哺乳動物優(yōu)選人類進(jìn)行給藥。如本文所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鹽酸維那卡蘭主要通過細(xì)胞色素P450(CYP)2D6(也被稱為CYP2D6)代謝，化合物2(在本文描述；圖7)是CYP2D6介導(dǎo)的4_0_脫甲基化生成的主要代謝物。其它代謝物包括直接葡糖醛酸化，3-0-脫甲基化化合物(化合物3;圖7)和維那卡蘭非對映異構(gòu)體(化合物4;圖7)。CYP2D6具有遺傳多態(tài)性，這能夠影響依靠其進(jìn)行代謝的藥物的藥物動力學(xué)和體內(nèi)處置；這些差異能夠影響它們的有效性或安全性(Kirchheiner，J.andSeeringer，A.Biochim.Biophys.Acta1770:489-494(2007))。在大多數(shù)被認(rèn)為是強代謝型(EM)的個體中，藥物由CYP2D6有效地代謝。然而，攜帶一組同型的致使同工酶無效的CYP2D6基因多態(tài)性的人被認(rèn)為是弱代謝型(PM);大約7%的白種人和lX的亞洲人是PM(Bertilsson，L.Clin.Pharmacokinet.29:192-209(1995))。本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn)鹽酸維那卡蘭的體內(nèi)處置和代謝特征取決于個體的細(xì)胞色素P450(CYP)2D6基因型。如所附實施例所述，輸注期間鹽酸維那卡蘭進(jìn)行快速和廣泛地分布，強代謝型(EM)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為123.1L，而弱代謝型(PM)為112.7L，這導(dǎo)致在IV給藥而并非口服給藥的EM和PM中具有相似的Cmax值。在CYP2D6EM中鹽酸維那卡蘭經(jīng)葡糖醛酸化被迅速并廣泛地代謝為4-0-脫甲基化代謝物，而在CYP2D6PM中直接葡糖醛酸化占優(yōu)勢。與EM相比，還在PM血漿中檢測出更高水平的若干次要代謝物。在PM中清除更慢，這有助于它們高于總體藥物暴露量3倍至6倍(分別為IV和口服給藥)。PM中原型鹽酸維那卡蘭的尿回收率更高，同樣由血漿中觀察到的藥物動力學(xué)和代謝特征支持。因為鹽酸維那卡蘭的藥物動力學(xué)和代謝取決于CYP2D6基因型，因此被給予鹽酸維那卡蘭的患者的基因型可以有臨床意義，尤其在長期或慢性的鹽酸維那卡蘭給藥期間(例如用于預(yù)防心律失常或心律失常的復(fù)發(fā))。因此，本發(fā)明提供用鹽酸維那卡蘭和其它離子通道調(diào)節(jié)化合物治療和預(yù)防心律失常的方法，其包括確定患者的CYP2D6基因型(例如PM或EM)。此外，本發(fā)明提供專用于治療或預(yù)防PM或EM患者心律失常的方法，其包括在每一類患者群體中實現(xiàn)治療有效的血漿水平的方法，以及專用于每一類患者群體的劑量方案。本發(fā)明的方法可以用于治療或預(yù)防任何得益于用本文所述一種或多種離子通道調(diào)節(jié)化合物治療的疾病或病癥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物包括由CYP2D6代謝的那些離子通道調(diào)節(jié)化合物。盡管本發(fā)明的方法對于治療和預(yù)防心律失常特別有利，但是它們也可以被用于治療或預(yù)防其它疾病，包括例如心血管疾病和與炎癥相關(guān)的疾病和病癥。可以應(yīng)用本發(fā)明方法的具體疾病和疾病狀態(tài)的實例包括心律失常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、驚厥、癲癇性痙攣、抑郁、焦慮、精神分裂癥、帕金森氏病、呼吸障礙、囊性纖維化病、哮喘、咳嗽、炎癥、關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)、胃腸道障礙、尿失禁、腸易激綜合征、心血管疾病、腦或心肌缺血、高血壓、長-QT綜合癥、中風(fēng)、偏頭痛、眼科疾病、糖尿病、肌病、Becker肌強直、重癥肌無力、先天性副肌強直、惡性高熱、高血鉀性周期性癱瘓、Thomsen肌強直、自身免疫疾病、器官移植或骨髓移植中的移植排斥、心力衰竭、低血壓、阿爾茨海默病或其它精神障礙、多發(fā)性硬化、脊髓損傷和脫發(fā)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明方法治療或預(yù)防的具體心血管疾病或病癥的實例包括但不限于心律失常、心房心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、心室心律失常、心室心動過速、心室纖維性顫動、心肌梗死、心肌缺血、由冠狀動脈阻塞引起的心律失常、心肌缺血、心肌炎、術(shù)后心律失常(例如諸如CABG的心臟手術(shù)后)。在某些實施方案中，可以使用該方法治療或預(yù)防持續(xù)性心房纖維性顫動(心房纖維性顫動超過72小時且少于6個月時間)或慢性心房纖維性顫動。這些方法還可以用于預(yù)防先前經(jīng)歷過一次或多次心律失?；虮徽J(rèn)為處于心律失常危險中的溫血動物例如在手術(shù)操作期間或之后的心律失常復(fù)發(fā)。除非上下文清楚地指明，本文所使用的"治療(treatment)"和諸如"治療(treated)"、"治療(treating)"等類似詞語是用于獲得有益或期望結(jié)果的方法，包括并優(yōu)選臨床結(jié)果。治療能夠任選地包括改善疾病或疾病狀態(tài)的癥狀，或者延遲疾病或疾病狀態(tài)(例如心律失常)的進(jìn)展。除非上下文清楚地指明，本文所使用的"預(yù)防(prevention)"和諸如"預(yù)防(prevented)"、"預(yù)防(preventing)"等類似詞語是用于預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)發(fā)作或復(fù)發(fā)，或者預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)癥狀出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的方法，或者是任選地用于延遲疾病或疾病狀態(tài)發(fā)作或復(fù)發(fā)的方法，或者延遲疾病或疾病狀態(tài)癥狀出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的方法。本文所使用的"預(yù)防"和類似詞語還包括在疾病或疾病狀態(tài)發(fā)作或復(fù)發(fā)前減少疾病或疾病狀態(tài)的強度、效果、癥狀和/或負(fù)擔(dān)。本文所使用的物質(zhì)的"有效量"或"治療有效量"是足以影響期望生物效應(yīng)的量，所述生物效應(yīng)例如有益結(jié)果，包括臨床結(jié)果。例如，在使用本發(fā)明方法治療心律失常的情況下，離子調(diào)節(jié)化合物的有效量是足以使將心律失常轉(zhuǎn)復(fù)為正常心律所需的使心臟除顫能量閾值降低的量。A.離子通道調(diào)節(jié)化合物通常，能夠治療或預(yù)防心律失?；蛉魏纹渌膊』虿“Y的任何離子通道調(diào)節(jié)化合物均可以用于本發(fā)明的方法、制劑和單位劑型中，所述任何其它疾病或病癥包括本文具體描述的疾病或病癥。如上所述，在一具體實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物是鹽酸維那卡蘭，所述化合物具有以下通式鹽酸維那卡蘭—般來說，離子通道調(diào)節(jié)化合物是如以下通式(I)所表示的維那卡蘭的任何同分異構(gòu)形式或藥物可接受的鹽形式，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽15OCH3OCH3(1〉。在通式(I)的更具體形式中，離子通道調(diào)節(jié)化合物分別為如通式(IIa)和(lib)所表示的反式或順式構(gòu)型，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽在通式(I)的更多通項中，離子通道調(diào)節(jié)化合物用以下通式(la)表示，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的(ia)其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。在另一實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物如通式(III)所示，或其同分異構(gòu)體或藥物可接受的鹽R3(III)其中，在每次出現(xiàn)時獨立地，X選自-C(R6，R14)-Y-，和_C(R13)=CH_;Y選自化學(xué)鍵、0、S和Q-Q亞烷基；R13選自氫、C「Ce烷基、C3_C8環(huán)烴基、芳基和節(jié)基；16在通式(III)中當(dāng)&和R2與它們直接連接的氮原子連在一起時形成通式(IV)所表示的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中通式(IV)的環(huán)由所示氮以及三至九個獨立地選自碳、氮、氧和硫的其它環(huán)原子形成；其中任意兩個相鄰環(huán)原子可以通過單鍵或雙鍵連接在一起，并且其中任何一個或多個其它碳環(huán)原子可以被一個或兩個選自以下的基團取代氫、羥基、q-q羥基烷基、氧代、c2-c4?；?、q-q烷基、c2-c4烷基羧基、q-q烷氧基、c「c^烷酰氧基，或者可以被取代以形成包含一個或兩個選自氧和硫的雜原子的螺五元或六元雜環(huán)；并且可以將任意兩個相鄰的其它碳環(huán)原子與C3_C8碳環(huán)稠合，并且任意一個或多個其它氮環(huán)原子可以被選自以下的取代基取代氫、(;-Ce烷基、C2_C4酰基、C2_C4羥基烷基和C3_C8烷氧基烷基；或者在通式(III)中當(dāng)&和&與它們直接連接的氮原子連在一起時可以形成選自以下的雙環(huán)體系3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-3-基、2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-己烷-3-基和3-氮雜二環(huán)[3.2.0]-庚烷-3-基；R3和R4在3-、4_、5-或6_位獨立地連接于通式(III)中所示的環(huán)己烷環(huán)，并且所述R3和R4獨立地選自氫、羥基、C「Ce烷基和C「Ce烷氧基；R5、R6和R14獨立地選自氫、C「C6烷基、芳基和芐基；A選自C「C^烷基、CfCu碳環(huán)和選自通式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的環(huán)體系，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R7、R8和R9獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰胺、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2_C7烷酰氧基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C2_C7烷氧羰基、C「Ce硫代烷基和N(R15，R16)，其中R15和R16獨立地選自氫、乙酰基、甲磺?；虲「C6烷基;(Vi)和(VII)其中！^。和Rn獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰胺、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2_C7烷酰氧基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C2_C7烷氧羰基、C「Ce硫代烷基和N(R15，R16)，其中R15和R16獨立地選自氫、乙?；⒓谆酋；虲「C6烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中112選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰胺、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C「Ce硫代烷基和N(R15，R16)，其中R15和R16獨立地選自氫、乙?；?、甲磺?；虲「C6烷基；并且Z選自CH、CH2、0、N和S，其中當(dāng)Z為CH或N時Z可以與通式(III)中所示的"X"直接連接，或者當(dāng)Z為N時Z可以與R17直接連接，并且R17選自氫、C「Ce烷基、C3-C8環(huán)烴基、芳基和芐基；(IX)(X)。在通式(III)的更多具體實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物是一種或多種以下化合物，包括其分離的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物；以及其藥物可接受鹽(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-環(huán)烷乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-環(huán)烷乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(l-環(huán)烷乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(l-環(huán)烷乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(4-溴苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(4-溴苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-[2_(4_溴苯氧基)乙氧基]]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-[2_(4_溴苯氧基)乙氧基]]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(3，4-二甲氧基苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(1-吡咯烷基)_L-(l-環(huán)烷乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(1-吡咯烷基)_L-(l-環(huán)烷乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)](-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)](+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)](-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)](+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(3-溴苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(3-溴苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-溴苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)_反式_[2-(4_嗎啉基)--1-(2-溴苯乙氧基)]環(huán)己烷；環(huán)己烷；不己烷；環(huán)己烷；環(huán)己烷；18(+)一反式{2一(4一嗎啉基)一卜(3一(3，4一二甲氧苯基)一卜丙氧基)黨環(huán)己烷；(一)一反式{2一(4一嗎啉基)一卜(3一(3，4一二甲氧苯基)一卜丙氧基)]環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(4一嗎啉基)一卜(3，4一二氯苯乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一酮吡咯烷基)一卜(卜環(huán)烷乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(卜乙?；哙夯?一卜(2一環(huán)烷乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一酮吡咯烷基)一卜(2，6一二氯苯乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一[1，4一二氧雜一7一氮雜螺[4．4]壬一7一基黨卜(卜環(huán)烷乙氧基)環(huán)己烷；(1R，2S)／(1S，2R)一2一(4一嗎啉基)一卜[(2一三氟甲基)苯乙氧基黨環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一酮吡咯烷基)一卜[3一(環(huán)己基)丙氧基黨環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一乙酰氧基吡咯烷基)一卜(卜環(huán)烷乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一羥基吡咯烷基)一卜(2，6一二氯苯乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一酮吡咯烷基)一卜(2，2一二苯基乙氧基)一環(huán)己烷；(1R，2R)／(1S，2S)一2一(3一噻唑烷基)一卜(2，6一二氯苯乙氧基)一環(huán)己烷；以及(1R，2S)／(1S，2R)一2一(3一酮吡咯烷基)一卜(卜環(huán)烷乙氧基)一環(huán)己烷。本發(fā)明的某些化合物包含至少兩個不對稱碳原子并因此存在對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。除非另外指明，本發(fā)明包括本發(fā)明氨基環(huán)己基醚化合物的所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式。純立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和／或非對映異構(gòu)體的混合物以及本發(fā)明不同化合物的混合物均包括在本發(fā)明內(nèi)。因此，本發(fā)明的化合物可以以如下形式存在外消旋體、外消旋混合物和單一非對映異構(gòu)體或所有同分異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明中的對映異構(gòu)體。外消旋體或外消旋混合物并非是指立體異構(gòu)體的5050混合物。短語“當(dāng)每次出現(xiàn)時獨立地”意旨(i)當(dāng)任何變量在本發(fā)明化合物中出現(xiàn)超過一次時，該變量每次出現(xiàn)時的定義不取決于其在其它每次出現(xiàn)時的定義；并且(ii)選擇兩個不同變量中任何一個(如R、和R一組中的R、)的同一性，而不考慮該組中其它成員的同一性。然而，只有當(dāng)取代基和／或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才允許這樣的組合。除非另外明確地指明，將本文所用的下列術(shù)語定義為下列含義“酸加成鹽”是指保留游離堿的生物有效性和性質(zhì)、與無機酸或有機酸形成的并非生物學(xué)或其它方面不期望的那些鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。“?；笔侵负刑囟〝?shù)目的碳原子、末端為羰基一(C一。)一基團的支鏈或直鏈的烴片段。實例包括乙?；鵞CH，C一。一，C，?；鵠和丙?；鵞CH，CH，C一。一，C，?；鵠?！巴轷Ｑ趸笔侵铬ト〈渲忻蜒跏桥c分子連接的點。實例包括丙酰氧基[(CH，CH，C一。一。一，C，烷酰氧基]和乙酰氧基[CH，C一。一。一，C，烷酰氧基]?！巴檠趸笔侵副煌榛〈?。一原子，例如甲氧基[一。C幾，C、烷氧基]?！巴檠趸榛笔潜煌檠趸〈膩喭榛＠缂籽趸一鵞CH，。CH，CH，一]和乙氧基甲基[CH，CH，。CH，一]均為C，烷氧基烷基?！巴檠豸驶笔侵铬ト〈渲恤驶际桥c分子連接的點。實例包括乙氧基羰基[CH，CH，。C一。一，C，烷氧羰基]和甲氧基羰基[CH，。C一。一，C，烷氧羰基]。"烷基"是指包含特定數(shù)目的碳原子并具有一個連接點的支鏈或直鏈烴片段。實例包括正丙基(C3烷基)、異丙基(也是C3烷基)和叔丁基(C4烷基)。"亞烷基"是指二價基團，其是包含特定數(shù)目的碳原子并具有兩個連接點的支鏈或直鏈烴片段。實例是亞丙基[_CH2CH2CH2-，C3亞烷基]。"烷基羧基"是指末端為羧酸基團[-C00H]的支鏈或直鏈烴片段。實例包括羧甲基[H00C-CH2-，C2烷基羧基]和羧乙基[H00C-CH2CH2-，C3烷基羧基]。"芳基"是指包含至少一個具有共軛電子體系的環(huán)的芳族基團，并包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基(也稱為雜芳基)和二芳基，其全部都可被任選取代。在本發(fā)明化合物中通常優(yōu)選碳環(huán)芳基，其中苯基和萘基是優(yōu)選的碳環(huán)芳基。"芳烷基"是指其中一個連接點與芳基連接的亞烷基。芳烷基的實例是芐基[C6H5CH2_，C7芳烷基]。"環(huán)烴基"是指全部由碳原子形成的飽和或不飽的且為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)。環(huán)烴基的實例是環(huán)戊烯基((^7-)，其為五個碳的(C5)的不飽和環(huán)烴基。"碳環(huán)"是指可為芳基環(huán)或環(huán)烴基環(huán)的環(huán)，二者均如上文所定義。"碳環(huán)芳基"是指其中形成芳香環(huán)的原子是碳原子的芳族基。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基如苯基，以及二環(huán)碳環(huán)芳基如萘基，其全部都可被任選取代。"雜原子"是指非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷是優(yōu)選的雜原子，氮、氧和硫是本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的雜原子。"雜芳基"是指具有1至9個碳原子并且其余原子是雜原子的芳基，并包括在"HandbookofChemistryandPhysics(化學(xué)禾口物理學(xué)手冊)，"49thedition,1968，R.C.Weast，editor;TheChemicalRubberCo.，Cleveland,OH中所述的那些雜環(huán)體系。特別參見C部分，RulesforNamingOrganicCompounds(有機化合物命名規(guī)則)，B.FundamentalHeterocyclicSystems(基本雜環(huán)體系)。適當(dāng)?shù)碾s芳基包括呋喃基、噻吩基、妣啶基、妣咯基、嘧啶基、妣嗪基、咪唑基等。"羥基烷基"是指帶有羥基(-啦的支鏈或直鏈烴片段。實例包括羥甲基(_CH20H，Q羥基烷基)和1-羥乙基(_CH0HCH3，C2羥基烷基)。"硫代烷基"是指被烷基取代的硫原子，例如硫代甲基(CH3S_，Q硫代烷基)。與離子通道活性相關(guān)的"調(diào)節(jié)"是指離子通道的活性響應(yīng)于給予本發(fā)明化合物或組合物或本發(fā)明方法而增加或降低。因此，該離子通道可以被激活以運輸較多離子，或者可以被阻滯使得該通道運輸較少離子或不運輸離子。"藥物可接受的鹽"是指衍生自本發(fā)明化合物與有機或無機酸(酸加成鹽)或有機或無機堿(堿加成鹽)的組合的本發(fā)明化合物的鹽。本發(fā)明化合物可以以游離堿或鹽形式使用，兩種形式均被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。代表性離子通道調(diào)節(jié)化合物更具體地公開于第7，057，053號美國專利和第7，345，087號美國專利中，兩者均以引用的方式整體并入本文。此外，合成和制備本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物的方法描述于例如第7，259，184號美國專利和第10/838，470號、第11/757，880號、第11/690，361號、第11/719，737號和第11/455，280號美國專利申請中，其全部以引用的方式整體并入本文。B.使用基于CYP2D6基因型的離子通道調(diào)節(jié)化合物預(yù)防心律失常的方法在某些實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防諸如心律失常的疾病或病癥的方法，其包括向個體或患者(例如哺乳動物或溫血動物，包括人類和其它動物)提供由CYP2D6基因的基因產(chǎn)物代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物(例如但不限于鹽酸維那卡蘭)，該方法可以包括確定哺乳動物的CYP2D6基因型，例如患者是為CYP2D6PM或是CYP2D6EM。如上所述，大多數(shù)個體具有正常CYP2D6活性并被認(rèn)為是強代謝型(EM)。然而，某些個體由于兩拷貝CYP2D6基因失活突變而缺乏CYP2D6酶活性，從而不能代謝需要CYP2D6酶的藥物。這些個體被認(rèn)為是CYP2D6弱代謝型(PM)。此外，具有輕微活性降低的個體(例如由于單CYP2D6基因的失活)被認(rèn)為是中間代謝型，以及部分由于基因復(fù)制而具有增強的酶活性的個體被認(rèn)為是快代謝型。當(dāng)本方法具體地例示為針對EM或PM的治療或預(yù)防方法時，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解這些方法可適于中間代謝型和快代謝型。因為中間代謝型具有降低的CYP2D6酶活性，因此本文所述的關(guān)于PM的方法也可以應(yīng)用于中間代謝型。此外，因為快代謝型具有增強的CYP2D6酶活性，因此本文所述方法可以毫不勉強地適于應(yīng)用于快代謝型。例如，根據(jù)本發(fā)明方法的多個實施方案，通過識別患者為PM、EM、中間代謝型或快代謝型可以確定CYP2D6基因型。此外，在一實施方案中，本發(fā)明的方法可以用于排除中間代謝型或快代謝型。因此，本發(fā)明的方法不限于EM和PM，而是也可以應(yīng)用于中間代謝型或快代謝型。在某些實施方案中，與給予EM的量相比，PM和/或中間代謝型可以被給予較少量的離子通道調(diào)節(jié)化合物。在其它實施方案中，與給予EM的量相比，快代謝型可以被給予較多量的離子通道調(diào)節(jié)化合物。減少或增加的量可以是任何一次或任何一天給予的總量，或者可以是指給予離子通道調(diào)節(jié)化合物的持續(xù)時間。如上所述，本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn)CYP2D6PM比EM蓄積更高濃度的本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物。因此，期望在向哺乳動物給予離子通道化合物之前知道或確定哺乳動物的CYP2D6狀態(tài)，特別是如果離子通道化合物由CYP2D6代謝并且將長期給藥。因此，在一實施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物給予哺乳動物，其中已知或確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)。在另一實施方案中公開了用于治療或預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)，以及將治療有效量的本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物給予該哺乳動物。在某些實施方案中，給予PM的治療有效量低于給予EM的治療有效量。在具體實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以一份或多份劑量口服給藥。在相關(guān)實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物長期或慢性給藥。在其它實施方案中，本發(fā)明提供專用于治療EM或PM的方法。在一實施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)哺乳動物心律失常的方法，其包括識別哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6PM，以及將治療有效量的本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物給予該哺乳動物。在相關(guān)實施方案中，本發(fā)明還包括治療或預(yù)防細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)哺乳動物心律失常的方法，其包括識別哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM，以及將治療有效量的本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物給予該哺乳動物。在其它實施方案中，本發(fā)明提供用于識別被給予本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物的患者以治療或預(yù)防本文所述的任何疾病或病癥(例如心律失常)的方法。在某些情況下，如長期或慢性給藥，期望僅向非PM患者給予離子通道調(diào)節(jié)化合物。因此，根據(jù)一實施方案，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括確定哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)，以及如果哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM，則將治療有效量的本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物給予該哺乳動物。在相關(guān)實施方案中，本發(fā)明還包括排除哺乳動物以使其不用由細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物治療的方法，其包括確定哺乳動物是否為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)，以及如果哺乳動物是PM，則不將由細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物給予該哺乳動物。該方法可以應(yīng)用于排除PM使其不用本發(fā)明方法的離子通道調(diào)節(jié)化合物治療。在具體實施方案中，將PM排除使其不長期慢性地被給予離子通道調(diào)節(jié)化合物，但不排除短期給予離子通道化合物。本發(fā)明的另一方面包括使由細(xì)胞色素P450代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物在哺乳動物中生物利用度增加的方法，其包括將離子通道調(diào)節(jié)化合物與有效量的細(xì)胞色素P450-抑制性化合物共同給予所述哺乳動物，所述細(xì)胞色素P450-抑制性化合物包括CYP2D6-抑制性化合物。兩種化合物可以同時或不同時間給藥。多種細(xì)胞色素P450-抑制性化合物是本領(lǐng)域已知的，并且根據(jù)本發(fā)明的方法可以使用這些化合物中的任意一種或任何未發(fā)現(xiàn)的P450-抑制性化合物。這些化合物可以是例如蛋白質(zhì)、多肽、小分子、多核苷酸(例如單鏈或雙鏈)等。在第20040224960號美國專利申請公開中提供P450-抑制性化合物的具體實例。它們還可以包括耙向基因或編碼P450的mRNA的試劑，例如與CYP2D6基因或mRNA特異性連接的反義RNA或siRNA分子。在相關(guān)實施方案中，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括在給藥后或給藥期間一次或多次確定離子通道調(diào)節(jié)劑在已給藥哺乳動物中的血漿濃度或平均谷濃度的步驟。該步驟可用于監(jiān)測離子通道調(diào)節(jié)水平以確定或維持有效量，例如本文所述這些濃度中的任何一種。1.CYP2D6基因型本文所使用的術(shù)語"細(xì)胞色素P450"是指在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)多種生理機能的酶家族。發(fā)現(xiàn)這些酶在哺乳動物中遍及多種組織。細(xì)胞色素P450家族中的約30種酶主要被發(fā)現(xiàn)在肝中的肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和小腸中，更少量被發(fā)現(xiàn)于腎、肺和腦中(E丄Michalets，ReviewofTherapeutics(治療學(xué)綜述)，Update:ClinicallysignificantCytochromeP450druginteractions(更新有臨床意義的細(xì)胞色素P450藥物相互作用)，Pharmacotherapy(藥物療法)，1998，18(1)，pp.84-122;T.F.Woolf，HandbookofDrugMetabolism(藥物代i射手冊)，MarcelDekker，Inc.，NewYork,1999)。已經(jīng)識別出超過200種編碼與I相代謝相關(guān)的產(chǎn)物的細(xì)胞色素P450基因。這些P450基因存在多種形式，并且各獨立形式對上述類型化合物中的個別化合物顯示特異性度。在某些情況下，無論底物是藥物還是致癌物，其都可通過多于一種的細(xì)胞色素P450來代謝。細(xì)胞色素P450的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致在表型上不同的亞群，它們在代謝特定藥物和其它化合物的能力上有差異。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，這些表型差異對于為任何指定患者選擇藥物具有重要含意。例如，某些個體可能在特殊藥物解毒所需的酶方面有缺陷，而某些個體可能缺乏將藥物轉(zhuǎn)化為代謝活性形式所需的酶。此外，缺乏生物轉(zhuǎn)化酶的個體由22于不能解毒化合物而通常易于感染由環(huán)境化學(xué)品引起的癌癥(參見Eichelbaumetal.，(1992)ToxicologyLetters64165:155-122)。因此，識別缺乏特定的P450酶的個體是有益的。細(xì)胞色素P4502D6(或P45011D6)也被稱為異喹胍羥化酶，其是人群中最具特色的多態(tài)性P450(參見例如Gonzalezetal.(1998)Nature331:442-446)。細(xì)胞色素P4502D6基因代表主要I相藥物代謝酶并涉及多種藥物的代謝。當(dāng)CYP2D6在存在于人類肝臟中的P450蛋白中僅占約1.5%時，其負(fù)責(zé)約24X的P450藥物代謝活性(參見Wolf&Smith(2000)BritMedBull55:366-386;Lancet:584-586(1977);Eur.J.Clin.Pharmacol.16:183-187(1979);禾PGenomics2:174—179(1988);Nature331:442-446(1998))。該基因座位的遺傳變異導(dǎo)致該基因的多種改變的酶活性，其中大部分個體具有正?；钚?強代謝型；EM)，某些個體具有輕微降低的活性(中間代謝型)以及某些個體部分由于基因重復(fù)(快代謝型)而具有增加的酶活性。缺乏酶活性的個體由于兩拷貝CYP2D6基因的失活突變而不能代謝需要CYP2D6酶的藥物，并且該個體被稱為CYP2D6弱代謝型(PM)。已經(jīng)描述導(dǎo)致弱代謝型或中間代謝型表型的CYP2D6基因中的多種突變?nèi)Q于是僅一拷貝還是兩拷貝CYP2D6基因受突變影響(參見例如第5，648，482號美國專利；DNA8:1-13(1989);Biochemistry27:5447—5454(1988);Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5240-5243(1988)和第20030083485號美國專利申請公開)。一種PM表型已經(jīng)被報道，其表現(xiàn)為在北美洲和歐洲的白種人中常染色體隱性特質(zhì)的發(fā)生率為5%至10%。PM通常顯示可忽略量的細(xì)胞色素P4502D6活性。細(xì)胞色素P4502D6的遺傳差異可能與環(huán)境病和職業(yè)病發(fā)展的風(fēng)險增加相關(guān)(參見Gonzalez&Gelboin(1993)ToxicologyandEnvironmentalHealth(毒性和環(huán)境健康)40:289-308)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何多種方法和測定法確定CYP2D6基因型患者，例如患者是EM或是PM。在具體實施方案中，這些方法包括檢測患者中CYP2D6酶活性或檢測從患者獲得的生物樣品的CYP2D6酶活性，或者它們包括在患者中確定與PM相關(guān)的多態(tài)性或基因突變的存在。在具體實施方案中，探針?biāo)幬锝o藥后用生物測定來評價患者的代謝特征(參見例如第5，891，696號和第5，989，844號美國專利)。例如通過給予探針?biāo)幬铩愢?、金雀花堿或右美沙芬中的一種，然后測試尿的未變藥物和已變藥物的比來識別具有2D6缺陷的慢藥物代謝型。PM顯示未變藥物的生理蓄積，并且相比于EM其具有高的探針?biāo)幬锱c代謝物的代謝率。通過使用包括例如實時聚合酶鏈反應(yīng)、基因序列測定和引物延伸在內(nèi)的基礎(chǔ)分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行遺傳篩查可以確定是否存在與PM相關(guān)的多態(tài)性或基因突變。已經(jīng)識別了某些CYP2D6基因失活突變(參見Goughetal.(1990)Nature347:773-6;和Heim&Meyer(1990)Lancet336:529-32)，并識別任何這些突變的存在可以用于確定患者是否為PM。然而，許多其它CYP2D6基因-失活多態(tài)性變異很可能存在，并且還預(yù)期對任何這些變異進(jìn)行篩查。通過檢測基因-失活突變或與這樣的突變緊密相關(guān)的多態(tài)性也能夠進(jìn)行遺傳篩查。個體的CYP2D6基因型，例如個體是EM或是PM，也可以通過詢問個體或具有這樣的知識的另一個體或者通過查閱醫(yī)學(xué)或其它檔案來確定。23C.使用離子通道調(diào)節(jié)化合物的口服制劑預(yù)防心律失常的方法在某些實施方案中，本發(fā)明提供通過將有效量的離子通道調(diào)節(jié)化合物的控釋制劑給予具有心律失常危險的個體或患者(例如哺乳動物或溫血動物，包括人類和其它動物)來預(yù)防心律失常的方法，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物例如鹽酸維那卡蘭。在具體實施方案中，本發(fā)明方法用于預(yù)防或延遲心律失常的發(fā)作或復(fù)發(fā)。在一實施方案中，個體為CYP2D6強代謝型?？梢允褂帽景l(fā)明的方法在先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常的個體或處于心律失常危險的個體中預(yù)防心律失常。例如，在一具體實施方案中，本發(fā)明的方法用于預(yù)防術(shù)后心律失常(例如在諸如CABG的心臟手術(shù)后)。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法用于在先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常的個體中預(yù)防心律失常的復(fù)發(fā)，即復(fù)發(fā)性心律失常。在具體實施方案中，該方法也可以用于治療或預(yù)防持續(xù)性心房纖維性顫動(持續(xù)時間超過72小時且少于6個月的心房纖維性顫動)和慢性心房纖維性顫動。在具體實施方案中，向個體口服提供諸如鹽酸維那卡蘭的離子通道調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，用于預(yù)防心律失常(例如超過90天)的鹽酸維那卡蘭的有效口服給藥(即口服)劑量大于300mgb.i.d或大于600mg/天。例如，鹽酸維那卡蘭的有效口服劑量可以大于300mgb.i.d并高達(dá)900mgb.i.d。在其它實施方案中，該劑量可以大于300mgb.i.d并高達(dá)600mgb.i.d。在一實施方案中，鹽酸維那卡蘭的有效口服劑量為約500mgb.i.d.、約600mgb.i.d、約700mgb.i.d.、約800mgb.i.d.或約900mgb.i.d。如所附實施例所示，約500mgb.i.d的劑量有效地預(yù)防AF的復(fù)發(fā)超過90天。在具體實施方案中，長期、慢性或有規(guī)律地給予離子通道調(diào)節(jié)化合物以例如預(yù)防哺乳動物心律失常。這樣的長期或慢性給藥可以是例如至少90分鐘、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少一周、至少2周、至少一個月、至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少一年、至少2年或大于2年。在一實施方案中，長期治療的特征在于給藥3天以上，因為這是其中在每日兩次口服給藥時離子通道調(diào)節(jié)化合物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血槳水平的近似時間。在涉及預(yù)防諸如心律失常的疾病或病癥的相關(guān)實施方案中，可以在例如手術(shù)或心律失常后給予離子通道調(diào)節(jié)化合物至少一周至一年。這樣的方法特別用于預(yù)防術(shù)后心律失?；蛐穆墒С５膹?fù)發(fā)。在多個實施方案中，在給藥期間以兩份或多份劑量將離子通道調(diào)節(jié)化合物給予哺乳動物。在某些實施方案中，使用本文所述的控釋制劑或本文所述的單位劑型將離子通道調(diào)節(jié)化合物口服給藥。D.給藥途徑和劑量根據(jù)本發(fā)明的方法，離子通道調(diào)節(jié)化合物可以以任何治療有效劑量方案給藥。選擇劑量和頻率以達(dá)到藥劑的有效水平而不產(chǎn)生有害效果。本發(fā)明化合物的治療有效量取決于給藥途徑、被治療的溫血動物類型以及所考慮的具體溫血動物的身體特征。確定該量的這些因素及它們的關(guān)系是醫(yī)藥領(lǐng)域熟練的專業(yè)人員眾所周知的。該量和給藥方法能夠適于實現(xiàn)最佳效果，但取決于這樣的因素如體重、飲食、同時用藥和那些醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的其它因素。本發(fā)明的方法可以通過以一份、二份，或多份劑量給予離子通道調(diào)節(jié)化合物來實施。例如在某些實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以單一劑量、重復(fù)劑量，或通過連續(xù)輸注一段時間來給藥。在一實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物長期(例如超過48小時)或慢性被給藥。在另一實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物短期(例如少于90分鐘)被給藥。在具體實施方案中，在口服或靜脈內(nèi)給藥用于抗心律失常效果時，給予的離子通道調(diào)節(jié)化合物的量通常為約0.lmg/kg/天至約100mg/kg/天的劑量，并通常為約0.lmg/kg至10mg/kg。在具體實施方案中，劑量為5mg/kg或7.5mg/kg。在多個實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以約50mg/天至2500mg/天、100mg/天至2500mg/天、300mg/天至1800mg/天，或500mg/天至1800mg/天的劑量給藥。在一實施方案中，劑量為約100mg/天至600mg/天。在另一實施方案中，劑量為約300mg/天至1200mg/天。在具體實施方案中，離子通道化合物以100mg/天、300mg/天、600mg/天、1000mg/天、1200mg/天或1800mg/天的劑量每天一份或多份劑量(即當(dāng)組合劑量實現(xiàn)期望日劑量時)進(jìn)行給藥。在相關(guān)實施方案中，劑量為100mgbid、150mgbid、300mgbid、500mgbid、600mgbid或900mgb.i.d。在具體實施方案中，這些劑量被口服給予處于心律失常危險的個體以預(yù)防這樣的心律失常。在具體實施方案中，這些劑量被給予EM患者。其它適當(dāng)劑量和給藥方案的實例描述于例如第11/667，139號、第11/832，580號、第60/916，129號和第60/953，431號美國專利申請中。在具體實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以重復(fù)劑量給藥，并且初始劑量和后續(xù)劑量可以相同或不同。在某些實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以0.lmg/kg至10mg/kg或0.5mg/kg至5mg/kg的單一劑量給藥以用于治療諸如心律失常的疾病或病癥。在其它實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以0.lmg/kg/天至50mg/kg/天、0.5mg/kg/天至20mg/kg/天，或5mg/kg/天至20mg/kg/天的劑量給藥以治療諸如包括其復(fù)發(fā)在內(nèi)的心律失常的疾病或病癥。在重復(fù)給藥例如用于治療心律失常的具體實施方案中，第一劑量為3.Omg/kg至5.Omg/kg，第二劑量為0.5mg/kg至2.Omg/kg或1.Omg/kg至2.Omg/kg。在相關(guān)實施方案中，第一劑量為2.Omg/kg，第二劑量為0.5mg/kg。在另一實施方案中，第一劑量為4mg/kg，第二劑量為1.Omg/kg。在另一實施方案中，第一劑量為2mg/kg，第二劑量為3.Omg/kg。在另一實施方案中，第一劑量為0.5mg/kg，第二劑量為1.Omg/kg。在一實施方案中，第一劑量為3.Omg/kg，第二劑量為2.Omg/kg。在重復(fù)給藥的其它實施方案中，第一和第二劑量為0.l呢/kg至10mg/kg。例如，第一劑量為0.lmg/kg至5mg/kg，第二劑量為0.5mg/kg至10mg/kg;第一劑量為lmg/kg至5mg/kg，第二齊U量為lmg/kg至5mg/kg;第——齊[|量為lmg/kg至3mg/kg，第二劑量為lmg/kg至5mg/kg;或者第一劑量為0.5mg/kg，然后第二劑量為1.Omg/kg。在某些實施方案中，特別是當(dāng)給藥以治療心律失常時，如果給予化合物的哺乳動物在第一劑量后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，則不給予第二劑量。在某些實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物口服或靜脈內(nèi)(例如通過輸注一段時間，如10分鐘至90分鐘)給藥。在其它相關(guān)實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物通過連續(xù)輸注(例如以約0.lmg/kg/hr至約10mg/kg/hr的劑量，持續(xù)一段時間)給藥。雖然時間能夠改變，但是在某些實施方案中時間可以為約10分鐘至約24小時或約10分鐘至約三天。在具體實施方案中，本發(fā)明的方法涉及向哺乳動物給予一定量的離子通道調(diào)節(jié)化合物，足以在一段時間內(nèi)實現(xiàn)個體血漿中的離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度C^為約0.1iig/ml至約20iig/ml、約0.3iig/ml至約15iig/ml或約0.3iig/ml至約20iig/ml。在某些實施方案中，口服劑量是足以實現(xiàn)血漿濃度(Cmax)為約0.1iig/ml至約5iig/ml或約0.3g/ml至約3g/ml的量。在某些實施方案中，靜脈內(nèi)劑量是足以實現(xiàn)血漿濃度(Cmax)為約1yg/ml至約10iig/ml或約2iig/ml至約6iig/ml的量。在相關(guān)實施方案中，個體血漿中的離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度小于約20ug/ml、小于約10ug/ml、小于約1ug/ml、小于約.5ug/ml、小于約.2ug/ml或小于約0.1iig/ml，和/或穩(wěn)態(tài)濃度小于約20iig/ml、小于約10yg/ml、小于約1yg/ml、小于約.5iig/ml、小于約.2iig/ml，或小于約0.1yg/ml。在一具體實施方案中，個體血槳中的離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度小于約10g/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度小于約10lig/ml。在一實施方案中，個體血漿中的離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約lng/ml至約10ug/ml、約100ng/ml至約1ug/ml或約0.3ug/ml至約3ug/ml。在另一實施方案中，個體血漿中的離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約lng/ml至約10iig/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度為約lng/ml至約10iig/ml。在一實施方案中，個體血槳中的離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約0.3g/ml至約3g/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度為約0.3ug/ml至約3ug/ml。在具體實施方案中，本發(fā)明的方法涉及向哺乳動物給予一定量的離子通道調(diào)節(jié)化合物，足以在至少一段時間內(nèi)實現(xiàn)上述血漿濃度。在本發(fā)明的具體實施方案中，使離子通道調(diào)節(jié)化合物的有效量、離子通道調(diào)節(jié)化合物的血漿濃度或離子通道調(diào)節(jié)化合物的平均谷濃度實現(xiàn)或維持例如至少15分鐘、至少30分鐘、至少45分鐘、至少60分鐘、至少90分鐘、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少一周、至少2周、至少一個月、至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少一年、至少2年或超過2年。在相關(guān)實施方案中，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括在給藥后或給藥期間(例如在PM患者中)一次或多次確定已給藥的哺乳動物中離子通道調(diào)節(jié)劑的血漿濃度或平均谷濃度的步驟。該步驟可以用于監(jiān)測離子通道調(diào)節(jié)水平以確定或維持有效量，例如上述那些濃度中的任何一種。在具體實施方案中，長期、慢性或有規(guī)律地給予離子通道調(diào)節(jié)化合物以例如預(yù)防哺乳動物心律失常。這樣的長期或慢性給藥可以是例如至少90分鐘、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少一周、至少2周、至少一個月、至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少一年、至少2年或超過2年。在一實施方案中，長期治療的特征在于給藥3天以上，因為這是其中每日兩次口服給藥使離子通道調(diào)節(jié)化合物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿水平的近似時間。在涉及預(yù)防諸如心律失常的疾病或病癥的具體實施方案中，可以在例如手術(shù)或心律失常后給予離子通道調(diào)節(jié)化合物至少一周至一年。這樣的方法特別用于預(yù)防術(shù)后心律失?；蛐穆墒С５膹?fù)發(fā)。在多個實施方案中，在給藥期間離子通道調(diào)節(jié)化合物以兩份或多份劑量被給予哺乳動物。在具體實施方案中，口服給予離子通道調(diào)節(jié)化合物用于長期或慢性用途。如本發(fā)明所認(rèn)可的，當(dāng)將向PM患者給藥與向EM患者給藥進(jìn)行比較時，給予離子通道調(diào)節(jié)化合物以實現(xiàn)或維持以上血漿水平或平均谷濃度的量可以不同，因為PM患者不能象EM患者那樣快速地代謝離子通道調(diào)節(jié)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，在以單一推注或短26期治療給藥時，PM患者的有效劑量與EM患者的有效劑量通常沒有差別，所述單一推注或短期治療給藥例如對于i.v.給藥用于心律失常后心臟復(fù)律所述的那些。然而，對于長期或慢性治療，例如預(yù)防心律失?；蛐穆墒С５膹?fù)發(fā)，PM患者的有效劑量可以顯著降低。因此，在本發(fā)明的某些實施方案中，例如每天給予PM患者有效劑量或量的離子通道調(diào)節(jié)化合物，所述有效劑量或量顯著低于給予EM患者的有效劑量或量。在具體實例中，給予PM患者的有效量小于75%、小于50%或小于25%的給予EM患者的有效量。通常通過口服給藥進(jìn)行長期或慢性給藥。在具體實施方案中，有效劑量實現(xiàn)上述離子通道調(diào)節(jié)化合物的血漿水平或平均谷濃度。這些可以使用常規(guī)方法容易地確定，其包括在本文中和在第10/838,470號美國專利申請中描述的那些。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，通過以下途徑給藥口服、局部、腸胃外、舌下、直腸、陰道和鼻內(nèi)。在多個實施方案中，腸胃外給藥是皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、硬膜外注射、胸骨內(nèi)注射或輸注。在多個實施方案中，口服給藥包括給予選自以下的口服劑型散劑、顆粒劑、壓制片、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、貼劑、膜劑或錠劑。在某些涉及預(yù)防諸如心律失常的疾病或病癥的方法的實施方案中，向個體例如以片劑口服提供諸如鹽酸維那卡蘭的離子通道調(diào)節(jié)化合物，所述片劑例如控釋或緩釋制劑。E.離子通道調(diào)節(jié)化合物的控釋制劑在某些實施方案中，本發(fā)明涉及諸如片劑的控釋制劑，其包括治療有效量的離子通道調(diào)節(jié)化合物或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物可接受的賦形劑。具體地，本發(fā)明涉及控釋片劑，其包含治療有效量的鹽酸維那卡蘭和一種或多種適于控釋制劑的藥物可接受的賦形劑，所述控釋片劑口服給藥后對預(yù)防哺乳動物優(yōu)選人類的心律失常有效，例如心律失常的發(fā)作或復(fù)發(fā)。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的控釋片劑旨在給予哺乳動物優(yōu)選人類以預(yù)防諸如心律失常的疾病或病癥的方法，所述哺乳動物包括處于心律失常危險中的哺乳動物或先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常的哺乳動物。本文所使用的并在下文更詳細(xì)描述的"藥物可接受的賦形劑"能夠是適于使活性成分以控釋方式從制劑中釋放的任何藥物可接受的材料、組合物或介質(zhì)，其包括但不限于液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，它們涉及將活性成分?jǐn)y帶或運輸至器官或身體部位。每一藥物可接受的賦形劑必須與制劑的其它成分相容。能夠用作藥物可接受賦形劑的材料的某些實例包括但不限于糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂、蠟、動物和植物脂肪、石蠟、硅酮、膨潤土、硅酸、氧化鋅；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱源水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及在藥物制劑中常規(guī)采用的任何其它相容物質(zhì)和在本文中被認(rèn)為是藥物可接受的賦形劑的任何物質(zhì)。本文所使用的"控釋"是指與包含相同量活性成分的速釋制劑在相同時間內(nèi)的釋放相比，經(jīng)更長一段時間以持續(xù)和可調(diào)控方式使活性成分從制劑中釋放。例如，在某些實施方案中，包含鹽酸維那卡蘭的速釋制劑在向人類個體給藥15分鐘內(nèi)可以從制劑中釋放80%活性成分，而包含相同量鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋制劑在超過15分鐘優(yōu)選6小時至12小時的時間段內(nèi)釋放80%活性成分?？蒯屩苿┰试S向有需要的哺乳動物以低頻率給藥。此外，控釋制劑在向有需要的哺乳動物給藥后可以改善化合物的藥物動力學(xué)或毒性特征。適于本發(fā)明控釋制劑的示例性賦形劑在下表1至5中列出，連同它們的化學(xué)名/商品名、藥典狀態(tài)和功能。表1:利用親水基質(zhì)體系的控釋制劑的賦形劑賦形劑藥典狀態(tài)功能Avicel(微晶纖維素)USP/EP/JP填充劑/稀釋劑Carb叩oig"71P或Carbopol"71G(卡波姆)USP-NF親水基質(zhì)體系聚合物膠態(tài)二氧化硅USP/EP/JP助流劑Emcompress(磷酸氫鈣)USP-NF填充劑/稀釋劑Glucidex9(麥芽糊精)USP-NF/EP親水基質(zhì)體系聚合物羥乙基纖維素USP/EP/JP親水基質(zhì)體系聚合物羥丙基纖維素USP/EP/JP親水基質(zhì)體系聚合物L(fēng)actoseFastFlo(乳糖一水合物)USP/EP/JP填充劑/稀釋劑硬脂酸鎂(非牛來源)USP/EP/JP潤滑劑MethocelE4MPremium(羥丙基甲基纖維素，控釋級)USA疏水聚合物MethocelK4M(羥丙基甲基纖維素，控釋級)USP親水基質(zhì)體系聚合物PolyoxWSR1105(聚氧代乙酸酯)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)親水基質(zhì)體系聚合物聚乙烯吡咯垸酮USP親水基質(zhì)體系聚合物/粘合劑ProsolvSMCC90(硅化微晶纖維素)USP-NF/EP填充劑/助流劑羧甲基纖維素鈉USP疏水聚合物StarchlS00(預(yù)膠化淀粉)USP-NF用于濕壓實的粘合劑28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表2:利用疏水基質(zhì)體系的控釋制劑的賦形劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3:利用脂肪_蠟體系的控釋制劑的賦形劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表4:利用親水/疏水基質(zhì)體系的控釋制劑的賦形劑<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表5:利用薄膜包衣的顆粒體系的控釋制劑的賦形劑賦形劑藥典狀況功能Ac-Di-Sol(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)USP-NF崩解劑Avicel(微晶纖維素)USP/EP/JP填充劑/稀釋劑膠態(tài)二氧化硅USP/EP/JP助流劑Emcompress(磷酸氫牽丐)USP-NF填充劑/稀釋劑E鄧lotab(羥基乙酸淀粉鈉)USP-NF崩解劑LactoseFastFlo(乳糖一水合物)USP/EP/JP填充劑/稀釋劑硬脂酸鎂(非牛來源)USP/EP/JP潤滑劑PlasdoneK29/32(聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮)USP粘合劑Starchl500(預(yù)膠化淀粉)USP-NF助流劑/崩解劑硬脂酸USP/EP潤滑劑配制本發(fā)明的控釋片劑使得最終劑型顯示多種期望性質(zhì)，包括但不限于良好的壓片特性(例如良好的流動性、壓縮性、外觀、重量差異、硬度、易碎性、裝量差異和溶出度性質(zhì))、良好的生物利用度特征(例如本發(fā)明控釋制劑的體內(nèi)活性成分釋放特征超過6小時)、優(yōu)異的應(yīng)力穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性、片劑尺寸小、以及簡單而高效且低成本的制造。通過在基質(zhì)體系內(nèi)并入離子通道調(diào)節(jié)化合物或其藥物有效的鹽(在本文共同稱為"活性成分")優(yōu)選鹽酸維那卡蘭來制備本發(fā)明的控釋片劑，所述基質(zhì)體系包括但不限于親水基質(zhì)體系、親水非纖維素基質(zhì)體系、疏水(塑性基質(zhì)體系)或親水/疏水基質(zhì)體系；脂肪_蠟體系；或薄膜包衣顆粒體系。在將片劑放置于水性環(huán)境中后，親水基質(zhì)體系顯示活性成分從以親水凝膠聚合物(即親水基質(zhì)體系聚合物)制備的片劑中均勻和恒定地擴散。通過凝膠擴散阻擋層來控制活性成分從系統(tǒng)中釋放，所述凝膠擴散阻擋層是由通常將凝膠水合、活性成分?jǐn)U散和凝膠溶蝕組合的方法形成的。疏水(塑性)基質(zhì)體系利用惰性、不溶性聚合物(即疏水基質(zhì)體系聚合物)和共聚物形成其中包埋活性成分的多孔骨架結(jié)構(gòu)?？蒯屚ㄟ^活性成分?jǐn)U散穿過基質(zhì)的毛細(xì)濕通道和孔以及通過基質(zhì)自身的溶蝕而實現(xiàn)。親水/疏水基質(zhì)體系使用形成其中包埋活性成分的可溶/不溶基質(zhì)的親水和疏水31聚合物的組合?；钚猿煞滞ㄟ^孔和凝膠擴散以及片劑基質(zhì)溶蝕進(jìn)行控釋。預(yù)期親水聚合物延緩凝膠擴散速率。在脂肪-蠟體系中，將活性成分并入熱熔脂肪_蠟中(即溶蝕性阻滯劑基質(zhì))，固化，過篩并用適當(dāng)片劑賦形劑壓縮?；钚猿煞滞ㄟ^脂肪-蠟體系中的孔擴散和溶蝕進(jìn)行控釋。添加表面活性劑作為芯吸劑有助于體系的水滲透以引起溶蝕。薄膜-包衣顆粒體系包括通過擠出滾圓法或通過常規(guī)制粒法制備的延時釋放顆粒，所述延時釋放顆粒已經(jīng)被薄膜包衣以制備具有特定活性成分釋放特性的不同種類的控釋顆粒?？梢詫⒖蒯岊w粒與適當(dāng)?shù)馁x形劑一起壓縮以制備具有期望控釋特征的片劑?；钚猿煞滞ㄟ^顆粒在酸性pH(胃)或堿性pH(腸)下的溶蝕來釋放。通過將活性成分與適當(dāng)賦形劑混合來制備僅用于比較的目的包含活性成分的速釋片劑以提供滿意的壓片特性且隨后片劑快速崩解并溶出，所述賦形劑包括但不限于速釋填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑和潤滑劑?？梢酝ㄟ^包括但不限于以下的方法制造本發(fā)明的控釋片劑直接壓片(將活性成分與流動性賦形劑干摻合，然后壓縮)、濕法制粒(將粘合劑溶液應(yīng)用于粉末摻合物，然后干燥、過篩、摻合并壓縮)、干法制粒或壓實(通過沖擊或壓實器使活性成分或活性成分/粉末摻合物密度增加以獲得可流動、可壓縮顆粒)、脂肪_蠟(熱熔融)制粒(將活性成分包埋于熔融脂肪醇中，然后冷卻、過篩、摻合并壓縮)、以及顆粒薄膜包衣(干摻合、濕法制粒、捏合、擠出、滾圓、干燥、薄膜包衣，然后將不同種類薄膜包衣球摻合并壓縮)。本發(fā)明特別關(guān)注的是制造本發(fā)明控釋片劑使得每一片劑包含100mg、250mg、300mg、500mg或600mg的活性成分的方法。用于制造這些片劑的方法包括但不限于以下方法a.直接壓片。b.用純化水將活性成分和Starch1500或PovidoneK29/32濕壓實，然后托盤式干燥至濕度水平為2%至3%w/w/，并與直接壓片賦形劑摻合。c.脂肪-蠟(熱熔融)。在一種直接壓片法中，在小聚乙烯(PE)袋或500mL高密度聚乙烯(HDPE)容器中用手將期望量的活性成分和期望量的Starch1500、PovidoneK29/32、LactoseFastFlo、AnhydrousEmcompress或Carbopol71G混合約一分鐘，然后過30目篩。然后在小PE袋或500mLHDPE容器中將所得摻合物與期望制劑中的期望量的其余賦形劑混合約2分鐘，所述其余賦形劑不包括硬脂酸鎂和硬脂酸。然后將大約lg所得混合物與期望量的硬脂酸鎂和硬脂酸混合，過30目篩，將其加回到其余所得混合物中然后摻合約一分鐘。然后使用常規(guī)臺面式壓片機以最終片重為225mg或300mg(片劑包含100mg活性成分)或630mg或675mg(片劑包含300mg活性成分)將所得摻合物壓縮成片劑。在另一種直接壓片法中，將期望量的預(yù)過篩(40目篩)的活性成分和Starch1500置于4夸脫V-she11中并以25rpm摻合3分鐘。將期望量的預(yù)過篩(30目篩)ProsolvSMCC90、LactoseFastFlow、MethocelK4M和硬脂酸(預(yù)過40目篩)添加至所得摻合物中，將所得混合物以25rpm混合5分鐘。然后將硬脂酸鎂添加至等量所得混合物中，然后在小聚乙烯袋中將其摻合約1分鐘，用手過30目篩并使其回到所得混合物中。以25rpm將最終所得混合物摻合2分鐘然后使用常規(guī)壓片機以最終片重為630mg或675mg(片劑包含300mg活性成分)將其壓縮成片劑。在一種濕壓實方法中，將期望量的活性成分與期望量的Starchl500或PovidoneK29/32混合并將所得混合物過30目篩。將純化水添加至已過篩的混合物中直至達(dá)到令人滿意的壓實終點。使所得濕塊過12目篩到托盤上并在6(TC下干燥2至3小時直至獲得2X至3^w/w的濕度水平。將所得干顆粒過20目篩至小PE袋或500mLHDPE容器中。將制劑中期望量的其余賦形劑添加至已過篩的干顆粒中，所述其余賦形劑不包括硬脂酸鎂和硬脂酸。將內(nèi)含物混合約2分鐘。然后將約lg的所得混合物與期望量的硬脂酸鎂和硬脂酸混合，過30目篩，加回到其余所得混合物中，然后摻合約l分鐘。使用常規(guī)壓片機以最終片重為225mg或300mg(片劑包含100mg活性成分)和630mg或675mg(片劑包含300mg活性成分)將最終所得摻合物壓縮成片劑。在脂肪-蠟(熱熔融)方法中，將期望量的脂肪-蠟，優(yōu)選選自十六十八醇和鯨蠟醇的溶蝕性阻滯劑，置于不銹鋼容器中，然后將其加熱直至蠟完全液化(即完全熔融)。然后將期望量的活性成分、LactoseFastFlo和ProsolvSMCC90在連續(xù)攪拌下添加至熔融蠟中并加熱直至完全分散?；蛘?，僅將期望量的活性成分分散于熔融蠟中。將所得的粒狀顆粒過20目篩并置于小PE袋或500mLHDPE容器中。在僅包含活性成分的熔融蠟的情況下，在小PE袋或500mLHDPE容器中將已過篩的顆粒與LactoseFastFlo和ProsolvSMCC90摻合約2分鐘。將約lg的每一摻合物與期望量的硬脂酸鎂和硬脂酸混合，過30目篩，使其回到摻合物中并混合約一分鐘。使用常規(guī)壓片機以重量為225mg(片劑包含100mg活性成分)和630mg或675mg(片劑包含100mg活性成分)將最終摻合物壓縮成片劑。在另一脂肪-蠟(熱熔融)方法中，于約7(TC下在混合器中將期望量的脂肪_蠟優(yōu)選十六十八醇熔化直到蠟液化。然后在雙線PE袋中將期望量的LactoseFastFlo和ProsolvSMCC90摻合約1分鐘并留置。將期望量的活性成分在連續(xù)攪拌下添加至已熔化的蠟中并在約7(TC下加熱直至活性成分完全分散。然后將賦形劑的摻合物在攪拌下添加至已熔化的蠟中并在4(TC至6(TC下維持加熱直至分散完全。將所得粒狀顆粒冷卻至室溫，過20目篩并置于雙線PE袋中。然后在4夸脫V-she11中以25rpm將已過篩的顆粒與硬脂酸摻合約2分鐘。將硬脂酸鎂添加至等量硬脂酸摻合物中，在小PE袋中摻合約1分鐘，用手過20目篩，使其回到硬脂酸摻合物中并以25rpm將最終混合物摻合3分鐘。使用常規(guī)壓片機以重量為630mg或675mg(片劑包含300mg活性成分)將最終摻合物壓縮成片劑。在具體的實施方案中，通常對于口服給藥，離子通道調(diào)節(jié)化合物是以一份或多份劑量的片劑給藥。片劑可以是例如控釋制劑。在具體的實施方案中，片劑包含100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg或600mg離子通道調(diào)節(jié)化合物，例如鹽酸維那卡蘭。本發(fā)明離子通道調(diào)節(jié)化合物的多種口服給藥制劑已經(jīng)描述于例如第11/832，580號和第60/953，431號美國專利申請中。根據(jù)本發(fā)明可以使用這些制劑中的任意一種。在一實施方案中，制劑包含離子通道調(diào)節(jié)化合物和至少一種選自以下的親水基質(zhì)體系聚合物卡波姆、麥芽糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧代乙酸酯。在某些實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以包含治療有效量的離子通道調(diào)節(jié)化合物或其藥物可接受的鹽和一種或多種藥物可接受的賦形劑的控釋片劑給藥。在一實施方案中，藥物可接受的賦形劑是選自以下的親水基質(zhì)體系聚合物卡波姆、麥芽糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧代乙酸酯。在多個實施方案中，片劑包含約20mg至約500mg的離子通道調(diào)節(jié)化合物。在相關(guān)實施方案中，片劑包含約50mg至約300mg離子通道調(diào)節(jié)化合物。在一實施方案中，片劑包含約10mg至約300mg離子通道調(diào)節(jié)化合物。在具體的實施方案中，片劑包含約100mg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg離子通道調(diào)節(jié)化合物，例如鹽酸維那卡蘭。在其它相關(guān)實施方案中，片劑包含約500mg或約600mg離子通道調(diào)節(jié)化合物。在具體的實施方案中，控釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約120mg羥丙基甲基纖維素；約30mg預(yù)膠化淀粉；約90mg硅化微晶纖維素；約81mg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。在具體的實施方案中，控釋片劑包含約250mg鹽酸維那卡蘭；約100mg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。在具體的實施方案中，控釋片劑包含約500mg鹽酸維那卡蘭；約200mg羥丙基甲基纖維素；約50mg預(yù)膠化淀粉；約150mg硅化微晶纖維素；約135mg乳糖一水合物；約7.5mg硬脂酸；以及約7.5mg硬脂酸鎂。在具體的實施方案中，控釋片劑包含約200mg鹽酸維那卡蘭；約80mg羥丙基甲基纖維素；約20mg預(yù)膠化淀粉；約60mg硅化微晶纖維素；約54mg乳糖一水合物；約3.Omg硬脂酸；以及約3.Omg硬脂酸鎂。在某些實施方案中，藥物可接受的賦形劑是選自鯨蠟醇或十六十八醇的溶蝕性阻滯劑。在一具體實施方案中，控釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約150mg十六十八醇；約105mg硅化微晶纖維素；約lllmg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。在相關(guān)實施方案中，控釋片劑包含約200mg或約250mg鹽酸維那卡蘭和與300mg鹽酸維那卡蘭制劑相同比例的其它賦形劑。在某些實施方案中，離子通道調(diào)節(jié)化合物以包含治療有效量的離子通道調(diào)節(jié)化合物或其藥物可接受的鹽和一種或多種藥物可接受的賦形劑的緩釋片劑給藥，所述賦形劑包括例如卡波姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在一具體實施方案中，緩釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約323mg羥丙基甲基纖維素；約70mg無水磷酸二鈣；以及約7.Omg硬脂酸鎂。在相關(guān)實施方案中，控釋片劑包含約200mg或約250mg鹽酸維那卡蘭和與300mg鹽酸維那卡蘭制劑相同比例的其它賦形劑。在具體的實施方案中，本發(fā)明提供包含150mg至300mg鹽酸維那卡蘭的鹽酸維那卡蘭單位劑型，其包括包含約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg或約600mg鹽酸維那卡蘭的單位劑型。本文中被描述為"包含通式(I)、(II)或(III)化合物"的組合物包括包含多于一個通式(1)、(II)或(III)化合物的組合物。當(dāng)用于指出數(shù)值時，術(shù)語"約"包括所指示的數(shù)值。提供以下實施例作為指導(dǎo)以幫助實施本發(fā)明，并非旨在限制本發(fā)明的范圍。實施例1口服給予鹽酸維那卡蘭的藥物動力學(xué)(PK)、安全性和耐受性34在逐步增加劑量方案中，以重復(fù)劑量口服給藥7天進(jìn)行I期臨床研究以證實鹽酸維那卡蘭的PK、安全性和耐受性。該研究在40名基因型為CYP2D6強代謝型的健康志愿者和15名基因型為CYP2D6弱代謝型中測定這些參數(shù)。在所有劑量水平下發(fā)現(xiàn)口服給予鹽酸維那卡蘭安全并良好耐受。觀察到鹽酸維那卡蘭及其代謝物的血液水平中的劑量比例增加，在3至4天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿水平。以最大劑量為900mg每日兩次(1，800mg-天)給藥7天，獲得接近峰血液水平的鹽酸維那卡蘭血藥水平，所述峰血液水平被證實通過靜脈內(nèi)給藥對心房纖維性顫動轉(zhuǎn)復(fù)有效。間隔提供藥物的持續(xù)血液水平的控釋口服制劑經(jīng)被認(rèn)為適于慢性用途的口服治療。所有治療突發(fā)不良事件均是輕微的，除了兩名個體遭受中度皮膚騷癢和剌痛。沒有嚴(yán)重的不良事件。在臨床檢驗、生命指征或ECG測量中未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的變化。當(dāng)用900mg鹽酸維那卡蘭每日兩次治療7天后在Cmax血槳水平測量時基線QT間期(413±19ms)無變化(408士25ms)。鹽酸維那卡蘭似乎在以高達(dá)900mg每日兩次的劑量治療7天的個體中耐受良好。實施例2鹽酸維那卡蘭的口服吸收在總計24名健康人類志愿者個體中進(jìn)行前瞻性、隨機、安慰劑對照、雙盲漸增劑量評估研究以證實鹽酸維那卡蘭的口服生物利用度。使第一組8名個體禁食過夜并隨機接受安慰劑(n=2)或5mg/kgp.o.鹽酸維那卡蘭(n=6)。以相同劑量(n=6)或安慰劑(n=2)評估第二組8名進(jìn)食個體，并使第三組8名個體禁食并隨機接受安慰劑(n=2)或7.5mg/kgp.o.鹽酸維那卡蘭(n=6)。在禁食和進(jìn)食個體中單次口服給藥后鹽酸維那卡蘭顯示迅速和廣泛地吸收。大多數(shù)個體在給藥30分鐘至60分鐘內(nèi)達(dá)到最大血漿水平(Cmax)。5mg/kgp.o.后禁食志愿者的Cmax為1.8±0.4iig/ml，7.5mg/kgp.o.后禁食志愿者的Cmax為1.9±0.g/ml。在進(jìn)食志愿者中，5mg/kgp.0.后Cmax為1.3±0.7iig/ml。使用以上i.v.數(shù)據(jù)計算各組中口服生物利用度分別為71±21%、58±19%和69±50%。組間Cmax、Tmax或生物利用度無顯著(ANOVA)差異。所有不良事件是短暫并輕微的，并認(rèn)為僅5種不良事件可能與藥物相關(guān)(3個體)。在臨床檢驗、生命指征、ECG間期或Holter記錄的任何有臨床意義的結(jié)果中無顯著變化。在人類口服給藥后鹽酸維那卡蘭被快速并廣泛地吸收而達(dá)到治療血漿水平，這表明鹽酸維那卡蘭的口服制劑可以用于慢性口服預(yù)防心律失常，包括心房纖維性顫動。實施例3心臟復(fù)律后口服鹽酸維那卡蘭預(yù)防心房維性顫動的復(fù)發(fā)在隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照和劑量遞增研究中證實鹽酸維那卡蘭在患有持續(xù)性心房纖維性顫動(AF)的人類個體中的安全性、耐受性和短期有效性。向患有癥狀性AF(持續(xù)時間為72小時至6個月)的221名個體隨機給予安慰劑或鹽酸維那卡蘭長達(dá)28天(分層為ACE-I背景或使用ARB)。在1層中，個體接受300mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭或安慰劑，在2層中，他們接受600mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭或安慰劑。在醫(yī)院中開始給藥，并且如果需要在第3天進(jìn)行心臟復(fù)律?？傆?71名個體成功地心臟復(fù)律并每周隨訪繼續(xù)研究。在研究期間每周進(jìn)行12-導(dǎo)聯(lián)ECG和每日進(jìn)行心電監(jiān)測將AF未35復(fù)發(fā)評估為有效?？傆?3名個體接受安慰劑，71和75名個體分別接受300mgb.i.d.和600mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭。通常可比較組間人口統(tǒng)計學(xué)?？傮w上63.3%個體為男性，47.5%為>65歲，33.9%具有充血性心力衰竭史，以及44.3X具有一次或多次AF先前病史。登記時AF病史持續(xù)時間為73士48天。所使用的主要同時用藥包括ACE-I/ARB(58X)和P-受體阻滯藥(78%)。觀察到QTc間期未受影響(圖2)。相比于在300mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭組(Log-rank檢驗p=0.048)中39%個體復(fù)發(fā)AF和在600mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭組(Log-rank檢驗p=0.060)中39%個體復(fù)發(fā)AF，在安慰劑組中57X個體復(fù)發(fā)AF(圖3)。從開始給藥到30天隨訪期結(jié)束，在8%安慰劑個體中、10%300mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭個體中和11^600mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭個體中發(fā)生嚴(yán)重不良事件。最常報道的不良事件(>5%，且在鹽酸維那卡蘭個體中的發(fā)生率高于安慰劑個體)是心動過緩、竇性心動過緩和1度AV阻滯。發(fā)生一例因MI而死亡的病例，被認(rèn)為是與藥物無關(guān)。未觀察到尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。該研究證實鹽酸維那卡蘭降低了AF的短期復(fù)發(fā)。實施例4口服鹽酸維那卡蘭90天預(yù)防心房纖維性顫動的復(fù)發(fā)在隨機、雙盲、安慰劑對照和劑量范圍研究中證實給予鹽酸維那卡蘭(口服)90天在患有持續(xù)性癥狀的心房纖維性顫動(AF;AF持續(xù)時間〉72小時且〈6個月)的患者中的安全性、耐受性、藥物動力學(xué)和初步有效性。該研究證實與安慰劑相比接受500mgb.i.d.鹽酸維那卡蘭(口服)的患者組具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著有效性。由期中分析所得的安全性數(shù)據(jù)也表明在該給藥期間所研究的AF患者群中鹽酸維那卡蘭(口服)耐受性良好。鹽酸維那卡蘭(口服)片劑由鹽酸維那卡蘭原料藥與片劑賦形劑摻合來制備，所述片劑賦形劑包括硅化微晶纖維素、羥丙基甲基醚纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)、預(yù)膠化淀粉、乳糖一水合物、硬脂酸和硬脂酸鎂。以常用公式的重量倍數(shù)壓縮片劑以提供每片150mg、200mg或300mg鹽酸維那卡蘭原料藥。將片劑包封在不透明白色明膠膠囊殼中以用作盲法臨床試驗材料。將包含150mg和200mg片劑的膠囊用乳糖一水合物回填充至在劑量強度范圍內(nèi)約近似的膠囊重量。鹽酸維那卡蘭(口服)片劑的組分如表6所示。鹽酸維那卡蘭(口服)包封片劑的組分如表7所示。表6.鹽酸維那卡蘭(口服)片劑的組分36<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>"f鹽酸維那卡蘭是單鹽酸鹽。鹽分因數(shù)(saltfactor)為1.10。表7.鹽酸維那卡蘭(口服)包封片劑的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>1"可以使用藥用明膠的摻合物；當(dāng)使用牛明膠時，其為堿性處理、藥品級，并完全符合全部藥物管理要求。J僅以150mg和200mg劑量強度使用。向患有持續(xù)性AF的個體隨機給予安慰劑或鹽酸維那卡蘭長達(dá)90天。用鹽酸維那卡蘭治療的個體接受150mgb.i.d.、300mgb.i.d.或500mgb.i.d.。前3天后，對仍然心房纖維性顫動的患者進(jìn)行電心臟復(fù)律。使成功地心臟復(fù)律的患者繼續(xù)接受維那卡蘭(口服)或安慰劑以進(jìn)行剩下的90天試驗，并在整個給藥期間對其進(jìn)行監(jiān)測。[O301]該研究中所包括的446名患者的Kaplan-Meier分析證實與安慰劑相比，500mgb.i.d.劑量組具有顯著有效性益處(雙側(cè)，p<0.05)。500mgb.i.d.劑量組的心房纖維性顫動復(fù)發(fā)的中位時間大于90天，而安慰劑組為39天。500mgb.i.d.劑量組(n=110)中52%患者以正常心律完成研究，而在接受安慰劑的患者(n=118)中為39%。150mgb.i.d.(n=110)和300mgb.i.d.(n=108)劑量組的中期有效性分析在90天時間點時還未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。所有劑量組的安全性數(shù)據(jù)表明在中期安全性群(n=537)內(nèi)維那卡蘭(口服)耐受良好，中期安全性群包括未進(jìn)入研究維持階段的隨機患者。在給藥期間進(jìn)行分析，治療組間的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無差異。在1%安慰劑患者、2%150mgb.i.d.劑量組患者、0%300mgb.i.d.劑量組患者和1%500mgb.i.d.劑量組患者中出現(xiàn)可能與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的以心律失常為特征的"尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速"的情況，這是某些當(dāng)前抗心律失常藥物的偶然副作用。在該期間有2名患者死亡，均與鹽酸維那卡蘭鹽酸鹽(口服)無關(guān)，包括第79天死于宮頸癌的150mgb.i.d.劑量組患者和第86天缺血性中風(fēng)后的安慰劑組患者。實施例5lOOmg控釋片劑親水基質(zhì)體系通過直接壓片法制備親水基質(zhì)體系中包含lOOmg活性成分的本發(fā)明控釋片劑。在該制劑中，在小聚乙烯袋或500mLHDPE容器中將活性成分鹽酸維那卡蘭與Starch1500混合約一分鐘，然后過30目篩。然后將已過篩的混合物連同ProsolvSMCC90、LactoseFastFlo和MethocelK4M—起轉(zhuǎn)移至其原聚乙烯袋中并混合2分鐘。然后在聚乙烯袋中將部分該摻合物(例如lg)與硬脂酸鎂和硬脂酸混合，經(jīng)由30目篩將其轉(zhuǎn)移回?fù)胶衔镏胁胶?分鐘?？梢杂眠m當(dāng)沖頭壓縮片劑。該制劑_親水制劑#100-1如下表8所述。表8:lOOmg親水制劑#100-1<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例6lOOmg控釋片劑親水基質(zhì)體系下表9提供親水基質(zhì)體系中包含lOOmg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。該制劑通過本文公開的直接壓片法使用控釋級MethocelK4M作為控釋劑制備。[O311]表9:100mg親水制劑親水制劑#100-2成分mg/片活性成分100.00MethocelK4M40.00Starchl50010.00ProsolvSMCC9032.00LactoseFastFlo40.00硬脂酸1.50.硬脂酸鎂(非牛來源)1.50總片重(mg)225.00親水制劑#100-2還可通過本文描述的濕壓實法來制備。實施例7300mg控釋片劑親水基質(zhì)體系下表10提供親水基質(zhì)體系中包含300mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。該制劑通過壓縮三倍親水制劑#100-3的重量來制備。表10:300mg親水制劑親水制劑#300-1成分mg/片活性成分300.00MethocelK4M120.00Starchl50030.00ProsolvSMCC9096.00LactoseFastFlo120.0039<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例8300mg控釋片劑親水基質(zhì)體系下表11提供親水基質(zhì)體系中包含300mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。親水制劑#300-2制備如下通過減少LactoseFastFlo和ProsolvSMCC90的量使親水制劑#300-1所計算的片重由675mg減少至630mg。[O322]表11:300mg親水制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例9100mg控釋片劑親水(非纖維素)基質(zhì)體系下表12提供親水(非纖維素)基質(zhì)體系中包含100mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明的三種控釋片劑。親水(非纖維素)制劑#100-1和#100-3通過直接壓片法制備。親水(非纖維素)制劑#100-2通過本文所述的濕壓實法制備，其中將活性成分和淀粉與水混合然后干燥并與直接壓片賦形劑摻合。所有三種制劑均具有225mg片重。表12:100mg親水(非纖維素)制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>親水(非纖維素)制劑#100-2也可通過本文所述的直接壓片法制備。實施例10300mg控釋片劑親水(非纖維素)基質(zhì)體系下表13提供親水(非纖維素)基質(zhì)體系中包含300mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。親水(非纖維素)制劑#300-1制備如下減少最終制劑中存在的ProsolvSMCC90、LactoseFastFlo和Carbopol71G的量使所計算的最終片重由675mg減少為630mg，然后壓縮三倍親水(非纖維素)制劑#100-2的計算重量。表13:300mg親水(非纖維素)制劑親水(非纖維素)制劑#300-1成分mg/片活性成分300.00Starchl50030.00ProsolvSMCC9090.00LactoseFastFlo105.00Carbopol971P96.00硬脂酸4.50硬脂酸鎂(非牛來源)4.50總片重(mg)630.00實施例11100mg控釋制劑疏水基質(zhì)體系和脂肪_蠟體系下表14提供疏水基質(zhì)體系或脂肪_蠟(熱熔融)體系中包含100mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。這些制劑通過本文公開的方法制備。僅出于比較的目的示出實施例1中制備的親水基質(zhì)體系制劑。表14:100mg控釋制劑疏水制劑#100-1"脂肪-蠟制劑#100-1"親水制劑#100-1w成分%w/w%w/w%w/w活性成分44.4444.4433.33MethocelK4M15.00鯨蠟醇22.22乙基纖維素8.80KollidonSR31.1142<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*片重300mg^片重225mg實施例12100mg控釋制劑疏水基質(zhì)體系下表15提供在疏水基質(zhì)體系中包含100mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。疏水制劑#100-2和疏水制劑#100-3使用KollidonSR和EthylcelluloseStandard4作為控釋劑制備。疏水制劑#100-4使用KollidonSR和EudragitRSP0作為控釋聚合物制備。所有三種制劑均通過本文公開的直接壓片法加工。表15:lOOmg疏水制劑疏水制劑#100-2疏水制劑#100-3疏水制劑#100-4成分mg/片mg/片mg/片活性成分100.00100.00100.00乙基纖維素20.0020.00KollidonSR70.0070.0045.00Starchl50032.0032.00AnhydrousEmcompress32.0043<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>下表16提供疏水基質(zhì)體系中包含lOOmg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。該制劑_疏水制劑#100-5通過濕壓實法制備。表16:lOOmg疏水制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例13lOOmg控釋制劑親水/疏水基質(zhì)體系下表17提供親水/疏水基質(zhì)體系中包含lOOmg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。親水/疏水制劑#100-1使用麥芽糊精作為疏水劑和Carbopol71G作為親水控釋劑制備。該制劑使用本文公開的直接壓片法制備。表17:100mg親水/疏水制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>下表18提供親水/疏水基質(zhì)體系中包含100mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。親水/疏水制劑#100-2使用本文公開的濕壓實法制備，并使用KollidonSR和EudragitRSP0作為其主要疏水控釋劑和MethocelK4M作為其親水控釋劑。表18:100mg親水/疏水制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例14300mg控釋制劑親水/疏水基質(zhì)體系下表19提供親水/疏水基質(zhì)體系中包含300mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。親水/疏水制劑#300-1通過壓縮三倍親水/疏水制劑#100-2的重量來制備(通過減少并調(diào)節(jié)制劑中存在的MethocelK4M、PovidoneK29/32、KollidonSR、EudragitRSP0禾口AnhydrousEmcompress的量使所計算的最終片重由675mg減少為630mg)。[O362]表19:300mg親水/疏水制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實施例15lOOmg控釋制劑脂肪_蠟體系下表20提供脂肪_蠟體系中包含lOOmg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。所有三種制劑均通過本文公開的脂肪-蠟方法制備，其中將除硬脂酸鎂和硬脂酸之外的所有成分分散在蠟中，所述蠟即十六十八醇。[O367]表20:lOOmg脂肪-蠟制劑脂肪-蠟制劑#100-2脂肪-蠟制劑#100-3脂肪-蠟制劑#100-4成分mg/片mg/片mg/片活性成分100.00100.00100.00ProsolvSMCC9050.0035.0035.00LactoseFastFlo37.0037.0037.00十六十八醇35.0050.0050.00硬脂酸1.501.501.50硬脂酸鎂1.501.501.50總片重(mg)225.00225.00225.00脂肪-蠟制劑#100-3和#100-4也可通過本文所述的脂肪_蠟方法制備，其中僅將活性成分分散在脂肪_蠟中。下表21提供脂肪_蠟體系中包含lOOmg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。該制劑通過脂肪-蠟方法制備，其中僅將活性成分分散在脂肪-蠟中，所述脂肪-蠟即鯨蠟醇。表21:100mg脂肪-蠟制劑47<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實施例16300mg控釋制劑脂肪_蠟體系下表22提供脂肪_蠟體系中包含300mg活性成分鹽酸維那卡蘭的本發(fā)明控釋片劑。該制劑通過本文公開的方法制備。表22:300mg脂肪-蠟制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例17[O379]lOOmg速釋制劑僅出于比較的目的，通過本文公開的直接壓片法制備包含lOOmg活性成分鹽酸維那卡蘭的速釋片劑。在小PE袋中摻合制劑隨后在具有合適片劑沖頭的單沖臺式壓片機上手動壓縮。在小PE袋中將活性成分與Starch1500混合然后過30目篩。然后將已過篩的混合物連同ProsolvSMCC90、LactoseFastFlo和Explotab轉(zhuǎn)移至其原聚乙烯袋中并混合2分鐘。然后在PE袋中將部分(例如lg)該摻合物與硬脂酸鎂和硬脂酸混合，經(jīng)由30目篩將其轉(zhuǎn)移回?fù)胶衔镏胁胶?分鐘。在單沖壓片機上以合適沖頭壓縮片劑獲得7KN至12KN的片劑硬度。制劑如下表23所述。表23:100mg速釋片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例18本發(fā)明控釋片劑的體外溶出度本發(fā)明制劑的體外釋放特征可以通過檢測片劑隨時間溶出而經(jīng)驗性地確定。USP批準(zhǔn)用于溶出或釋放測試的方法能夠用于測量體外釋放率(USP24;NF19(2000)pp.1941-1951)。例如將包含活性成分的已稱重片添加至已測定體積的包含0.9%NaCl的水溶液中，其中溶液體積使釋放后活性成分的濃度小于飽和溶液的20%。將混合物維持在37t:并緩慢攪拌或搖動以維持片劑懸浮。然后可以根據(jù)多種本領(lǐng)域已知的方法獲得已溶出的活性成分的釋放隨時間的變化，直至溶液濃度變得恒定或直至已經(jīng)釋放超過90%的活性成分，所述方法例如分光光度法、HPLC、質(zhì)譜分析等。提供該實施例作為指導(dǎo)以幫助實施本發(fā)明，而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。下表24提供包含100mg活性成分的所選擇的本發(fā)明控釋制劑的平均溶出釋放百分?jǐn)?shù)。所示的溶出百分?jǐn)?shù)是基于每一制劑用于測試的片劑數(shù)的平均值。表24:100mg控釋制劑的平均溶出度X釋放制劑親水#100-2親水(非纖維素)#100-2疏水#100-5脂肪-蠟#100-4脂肪-蠟#100-5親水/疏水#100-23.5小時后的溶出％2322182930161小時后的溶出％3229294241242小時后的溶出％4539455857364小時后的溶出％6154677885536小時后的溶出％7167829195668小時后的溶出％78788898977410小時后的溶出％838792102988112小時后的溶出％8693941039985待測片劑弁66663612小時時的活性成分(％)22.61。616.77.61.612.7僅出于比較的目的，圖1顯示包含100mg活性成分的速釋片劑(如上文實施例13中所述)的釋放曲線(隨時間累積釋放百分?jǐn)?shù))。速釋片劑中超過80%的活性成分15分鐘內(nèi)溶出。下表25提供包含300mg活性成分的所選擇的本發(fā)明控釋片劑的溶出釋放百分?jǐn)?shù)。表25:300mg控釋制劑的平均溶出％釋放50<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實施例19本發(fā)明制劑的體內(nèi)藥物動力學(xué)曲線如下確定本發(fā)明制劑的體內(nèi)藥物動力學(xué)曲線。在對照試驗中將本發(fā)明制劑給予犬以測定每一待測制劑的藥物動力學(xué)曲線?？诜o予每組犬本發(fā)明的單一控釋片劑。在初始劑量(0)、給藥后15、30、60、90、120、240、360、480、600禾口1440分鐘或在初始劑量(0)、給藥后30、60、90、120、240、360、480、600、720和1440分鐘經(jīng)由頸靜脈或頭靜脈采集血液樣品。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法測定每一時間點血漿樣品中活性成分的濃度水平。在標(biāo)準(zhǔn)藥物動力學(xué)曲線上(時間以分鐘計，濃度以ng/mL計)標(biāo)示濃度水平，并計算外推至無窮的曲線下面積(AUCinf)、Cmax(活性成分的峰血漿濃度水平)和Tmax(制劑給藥后當(dāng)出現(xiàn)峰血漿濃度水平時的時間)。通常，當(dāng)與速釋制劑的藥物動力學(xué)曲線比較時，控釋制劑應(yīng)該提供更寬的藥物動力學(xué)曲線同時使C^最小化。換句話說，本發(fā)明的每一控釋制劑均期望大比率AUCinf/C^。如以下實施例中所述，與相應(yīng)的速釋制劑相比，本發(fā)明的控釋片劑證實其能夠經(jīng)更長時間將活性成分釋放進(jìn)血液。下表26顯示接受以下制劑的犬中活性成分鹽酸維那卡蘭的血漿濃度如以上實施例17中所述的包含100mg活性成分鹽酸維那卡蘭的速釋片劑；包含100mg活性成分的本發(fā)明親水控釋片劑(即親水制劑#100-2);包含300mg活性成分的本發(fā)明親水控釋片劑(即親水制劑#300-1);包含100mg活性成分的本發(fā)明脂肪-蠟控釋片劑(即脂肪-蠟制劑#100-3);以及包含100mg活性成分的本發(fā)明疏水控釋片劑(即疏水制劑#100-3)。除非另外指出，提供的濃度以Pg/mL計，并且是由n=3的犬中獲得的平均值。表26:多種本發(fā)明制劑口服給藥后犬中活性成分的血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>ND=未檢出，*n=2，**n=1如下表27所示，由以上濃度平均值計算曲線下面積(AUCinf)、TMX和Cmax，并且確定的它們的比值(AUCinf/Cmax)。所有四種控釋制劑的1^均遲于速釋制劑。對于AUCinf/C^的比值，速釋制劑的比值在五制劑中最低，而親水和脂肪-蠟制劑具有最佳比值。此外，觀察到親水制劑#300-1的濃度相較于親水制劑#100-2，AUCinf的劑量依賴性增加。[O405]表27:藥物動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>如上所示，所有四種控釋片劑的T^均遲于速釋片劑，并且所有四種控釋片劑具有更寬的藥物動力學(xué)曲線同時使Cmax最小化。下表28顯示接受以下制劑的犬中活性成分鹽酸維那卡蘭的血漿濃度包含300mg活性成分的本發(fā)明親水控釋片劑(即親水制劑#300-2);包含300mg活性成分的本發(fā)明脂肪_蠟控釋片劑(即脂肪_蠟制劑#300-1);包含300mg活性成分的本發(fā)明親水/疏水控釋片劑(即疏水制劑#300-1)，以及包含3Q0mg活性成分的本發(fā)明親水(非纖維素)片劑(即親水(非纖維素)制劑#300-1)。除非另外指出，提供的濃度以Pg/mL計，并且是由n=3的犬中獲得的平均值。表28:多種本發(fā)明制劑口服給藥后犬中活性成分的血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>ND=未檢出，*n=2，**n=1如下表29所示，由以上平均濃度計算曲線下面積(AUCinf)、TMX和Cmax，并確定它們的比值(AUCinf/Cmax)。對于AUCinf/Cmax的比值，親水制劑#300-2和脂肪-蠟制劑#300-1具有最佳比值。表29:藥物動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>與用于比較的速釋片劑相比，所有四種制劑的T^均更遲，并且藥物動力學(xué)曲線更寬同時使C^最小化。實施例20給予人類的本發(fā)明控釋制劑的體內(nèi)藥物動力學(xué)曲線將親水制劑#300-2和脂肪蠟制劑#300-2各自以一份劑量(3Q0mg活性成分)向六名健康男性和女性個體(每制劑六名個體)給藥。在初始劑量(0小時)、給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16和24小時采血。每一制劑的中位藥物動力學(xué)參數(shù)如下表30所示表30:300mg活性成分的藥物動力學(xué)參數(shù)比較性親水#300-2比較性脂肪蠟#300-1C腿(ng/mL)290296T謹(jǐn)(小時)2.01.75AUCo—inf(ng/mL/小時)20291984基于以上結(jié)果，將親水制劑#300-2以兩份劑量(600mg活性成分)向六名健康男性和女性個體給藥。在初始劑量(0小時)、給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16和24小時采血。中位藥物動力學(xué)參數(shù)如下表31所示表31:600mg活性成分的藥物動力學(xué)參數(shù)比較性親水弁300-2(X2)C脆(ng/mL)706T賜x(小時)2.0AUCo-inf(ng/mL/小時)5307實施例21心房纖維性顫動/心房撲動復(fù)發(fā)的預(yù)防進(jìn)行以下研究以評價其中本發(fā)明制劑在患有持續(xù)性心房纖維性顫動的人類個體中的有效性(心房纖維性顫動持續(xù)時間超過72小時且低于6個月)。第1天將本發(fā)明制劑給予個體并在給藥的前3天進(jìn)行監(jiān)測。將給藥第三天仍然心房纖維性顫動的個體電轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。對在無干涉(除了研究藥物以外)情況下轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的個體或成功電復(fù)律的個體繼續(xù)使用研究藥物，總計研究治療給藥28天。本研究中共招募221名個體，75名個體接受安慰劑，71名個體每日兩次接受包含一個本發(fā)明控釋片劑(300mg活性成分b.i.d.)-親水制劑#300-2-的一個膠囊，75名個體每日兩次接受包含兩個本發(fā)明控釋片劑(600mg活性成分b.i.d.)-親水制劑#300-2-的一個膠囊。大部分研究個體是男性(61.4%)和白種人(100%)，平均年齡為64±10歲(范圍為32歲至83歲)。到研究的第3天總計171名個體轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律并繼續(xù)接受研究藥物經(jīng)28天。與接受安慰劑的個體相比，接受活性成分的個體的首次記載持續(xù)性心房纖維性顫動或心房撲動的癥狀復(fù)發(fā)的時間更長。43.1%的安慰劑個體在第28天為竇性心律，而與之相比在用300mg活性成分b.i.d.治療的個體中為61.6%，在用600mg活性成分b.i.d.治療的個體中為62.4%。該研究證實了親水制劑#300-2降低心房纖維性顫動短期復(fù)發(fā)的能力。實施例22靜脈內(nèi)給藥后鹽酸維那卡蘭的體內(nèi)處置和質(zhì)量平衡54該研究被設(shè)計成檢測鹽酸維那卡蘭的藥物動力學(xué)和體內(nèi)處置，以及評估單一靜脈內(nèi)(IV)和口服給予健康男性志愿者"c-鹽酸維那卡蘭后的質(zhì)量平衡。因為鹽酸維那卡蘭主要由CYP2D6代謝，因此將基因型為CYP2D6EM和PM的亞類進(jìn)行比較。述參與者在進(jìn)行任何評估之前向八名健康男性志愿者提供書面知情同意書；全部按照計劃完成研究。研究成員的平均年齡為32歲(范圍為21歲至42歲)并且包括6名白種人、一名黑人和一名亞洲人。平均體重為74.lkg(范圍為68.9kg至85.7kg)，并且平均身高為178cm(范圍為169cm至199cm)。6名男性的初始基因型特征為EM，2名為PM;然而，1EM未顯示預(yù)期表型特征并在隨后重新測試后被確定為中間代謝型。石蹄i殳i十該I期研究使用開放標(biāo)簽、單序列、交叉設(shè)計。給藥前一天(即第-1天和第21天)許可參與者進(jìn)入研究中心，并在第1天接受10分鐘IV輸注100ml生理鹽水中的240mg"C-鹽酸維那卡蘭，在第22天標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐后約1小時用250mL水口服攝入凝膠膠囊中的240mg"C-鹽酸維那卡蘭。給藥劑量的比活為O.329yCi/mg，獲得的總放射性劑量為78.96iiCi。給藥后仍將參與者留在中心7天以確保尿和糞便樣品的采集用于回收放射性。在其余兩周作為門診隨訪后，使成員在每次給藥后第3周(即第21天和第42天)回到中心以進(jìn)行研究結(jié)束評估。本研究遵守赫爾辛基宣言(DeclarationofHelsinki)及其修正案的原則并遵守臨床試驗管理規(guī)范(GoodClinicalPractices)。研究中心的機構(gòu)倫理委員會批準(zhǔn)該方案和知情同意書。樣品采集測量血漿和尿中的鹽酸維那卡蘭及其代謝物，并確定血漿、全血、尿、糞便、唾液和(如果適用)嘔吐物中的總放射性(14C)。在第1天和第22天，在給藥前、IV或口服給藥后5、15、30和45分鐘，禾口1、2、4、6、8、12、18和24小時，其后其余6天的每24小時，以及在研究結(jié)束評估時采集6-mL血液樣品用于血漿鹽酸維那卡蘭和總"C分析。在IV輸注5分鐘和結(jié)束時獲得其它樣品。而且，在第1天和第22天，在給藥后0.5、2、8和24小時采集10-mL血液樣品用于繪制代謝曲線。在給藥前4小時期間、給藥后0至1、1至2、2至4、4至8、8至12和12至24-小時間隔、然后其余6天的各24-小時間隔采集尿用于測量鹽酸維那卡蘭、代謝物和14C。給藥前12小時至24小時和給藥后7天各24-小時采集糞便樣品用于14C分析。在研究結(jié)束評估時也采集尿和糞便樣品。在給藥前、給藥后0.25、0.5、2和8小時和出現(xiàn)涉及味覺障礙的任何治療相關(guān)不良事件時獲得唾液用于"C分析。在口服給藥后7天中的任何時間當(dāng)發(fā)生嘔吐時采集嘔吐物用于14c分析。安全性評價每日評估不良事件，根據(jù)強度和與治療的關(guān)聯(lián)分類，并根據(jù)MedDRA字典6.1版本編號。在篩查時、給藥后7天和研究結(jié)束評價時評估生命指征、身體檢查、12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)和包括臨床化學(xué)、血液學(xué)和尿液分析在內(nèi)的實驗室測試。在給藥前約12小時開始遙測監(jiān)控并在其后持續(xù)24小時。此外，在給藥前15分鐘獲得生命指征和12-導(dǎo)聯(lián)ECG;在給藥后15、30、60和90分鐘和然后7天每天重復(fù)評價生命指征。CYP2D6某因分型經(jīng)由實時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(CapioDiagnostikAB，Eskilst皿a，Sweden)通過單核苷酸多態(tài)性分析進(jìn)行CYP2D6基因分型。藥物動力學(xué)分析通過液相色譜_串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)測定鹽酸維那卡蘭、化合物2、化合物3和化合物4代謝物以及它們相應(yīng)的葡糖醛酸化產(chǎn)物(圖7;以字母G指示)的血漿和尿濃度。首先將血漿樣品在包含30-mgMCX相的SPE柱(Waters,Milford，Mass)上進(jìn)行固相萃??；直接分析尿樣品。為了測定葡糖苷酸和硫酸鹽軛合物，將血漿和尿樣品用P-葡糖醛酸糖苷酶溶液(5000單位/mL在0.1M乙酸鈉緩沖液中，pH5.0)進(jìn)行酶早期解離，并在37t:下孵育30小時(血漿)或20小時(尿)。隨后，將尿樣品直接注入柱并使用上述SPE進(jìn)一步處理血槳樣品。將100-iiL等份試樣注入在Alliancemodel2690S印arationsModule(Waters)中維持40。C的CadenzaCD-C18柱(250X4.6mmi.d.，3_踐粒度;Imtakt，Kyoto,J即an)。用甲醇(A相)和15mM甲酸銨水溶液(B相)(30%:70%，v:v)的流動相以1.0mL/min的流速洗脫樣品35分鐘，然后分級梯度洗脫至90%:10%(v.v)7分鐘。通過用ASIQuicksplit可調(diào)分流器將LC柱流出物分成兩部分以記錄放射色譜圖。將主要部分送至Foxy200流分收集器(Isco，Lincoln，Neb);將PicoFluor30@閃爍體添加至每一流分；并在PackardTriCarb液體閃爍分析器中計算放射性。將LC柱流出物的其它部分送至具有離子噴霧檢測器的型號API3000MS(MDXSciex，Concord,Canada)中用于結(jié)構(gòu)確定和鑒別。通過WinNonlin5.0版本(PharsightCorp，MountainView,Calif)使用非房室模型分析來分析藥物動力學(xué)值。參數(shù)包括藥物濃度-時間曲線下面積(AUC。-》，通過從0時間至最后可測量濃度的時間(Ct)的梯形積分來計算；從0時間外推至無窮的AUC，以AUC。-t士Ct/k^計算，其中kd是通過logCt-時間曲線(AUC。—J的末端線性部分的線性回歸計算所得的末端消除速率常數(shù)；消除半衰期(t1/2)，以計算；觀測的最大藥物濃度(Cmax)和在無插值下觀測到Cmax的時間(Tmax);清除率(CL)，以劑量/AUC?！嬎悖荒┢诘谋碛^分布容積(Vdz);穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss);以及腎清除率(CL》，以尿/血漿AUC?！僦性望}酸維那卡蘭的總量計算。由口服給藥后AUC?！cIV給藥后AUC?！狫勺比值確定口服生物利用度(F)，并且使用該口服生物利用度計算口服清除率(CL/F)、口服給藥后的Vd,(Vd乂F)和口服給藥后的VJVJF)。這些藥物動力學(xué)分析和總放射性的測量貫穿從給藥以后經(jīng)過168小時(7天)的期間。根據(jù)時間和累計超過7天計算尿中排泄的這些被分析物的量。尿和糞便(和嘔吐物，如果適用)中總"C還可通過時間和累計超過用于質(zhì)量平衡評算的研究來測定。統(tǒng)計方法描述性分析血漿和尿中鹽酸維那卡蘭和代謝物的濃度，以及血漿、全血、尿、糞便和唾液中的總"C。將低于定量下限的濃度設(shè)為0。描述性統(tǒng)計也用于5EM和2PM的各自藥物動力學(xué)值。中間代謝型不進(jìn)行亞型比較。描述性概括全部成員的安全性參數(shù)。題藥物動力學(xué)在IV(圖4)和口服(圖5)給藥后示出鹽酸維那卡蘭及其代謝物的血漿濃度-時間曲線。在接受IV給藥的EM和PM中獲得相似的Cm^。然而，觀察到在接受口服給藥的PM中Cmax比EM高3倍。a分布相后，EM和PM之間的若干差異明顯。90分鐘后EM中鹽酸維那卡蘭的血漿濃度下降更快。與在PM中相比，在EM中化合物2G平均血漿濃度實質(zhì)上更高，但是在EM中化合物4和化合物4G平均濃度實質(zhì)上更低。在EM中鹽酸維那卡蘭的葡糖醛酸化明顯更少。IV輸注和口服給藥后濃度_時間曲線定性相似。IV輸注后鹽酸維那卡蘭廣泛分布到組織中而與基因型無關(guān)EM的平均V^為123.1L，PM的平均Vss為112.7L;平均Vdz值分別為208.9L和162.2L。相對地，IV輸注后PM中鹽酸維那卡蘭的平均末端t1/2比在EM中長(5.66h對2.19h)(表32)。該差異反映出PM中血槳CL率低3.3倍(19.8L/h對64.9L/h);結(jié)果在PM中暴露于鹽酸維那卡蘭的總量高三倍(AUC?！?1，035ngh/L對3605ngh/L)?？诜o藥后鹽酸維那卡蘭被迅速吸收，在EM中的平均Tmax為1.8小時，在PM中的平均T^為1.25小時(見表32)。PM中鹽酸維那卡蘭的血漿CL再次降低，在該亞類中t力長2.5倍(4.73h對1.89h)，AUC。—高6倍(9090ngh/mL對1504ngh/mL)。由口服給藥后與IV給藥后AUC?！狫匕值所確定的鹽酸維那卡蘭口服生物利用度在EM中為40.2X，在PM中為81.8%。還對鹽酸維那卡蘭的代謝物測定藥物動力學(xué)值，該代謝物包括4-0-脫甲基化化合物2、3_0-脫甲基化化合物3、維那卡蘭非對映異構(gòu)體化合物4及其各自的葡糖苷酸(維那卡蘭葡糖苷酸、化合物2G、化合物3G和化合物4G)。EM中主要代謝物為化合物2G，其迅速形成并可通過在輸注10分鐘結(jié)束時測量(圖4)。EM中IV輸注后1.4小時和口服給藥后2.4小時化合物2G血漿濃度達(dá)到最大(圖4和圖5)，并且在t1/2分別為3.3小時和3.2小時時消除(表32)。EM中平均Cmax比PM中大約高15至20倍，EM中平均AUC。—比PM中高10倍。相對地，PM中主要代謝物為維那卡蘭葡糖苷酸，PM中Cmax值高2倍且AUC?！猨勺高4倍。在大部分時間點血槳中的化合物3代謝物不可檢測，但是化合物3G可檢測。PM中化合物3G的AUC?！菶M中約高3倍，這反映出t1/2更長，而并非亞類間Cmax的主要差異。最終，主要在PM中識別出化合物4和化合物4G。根據(jù)Tmax和t1/2值，在PM中生成和清除這些代謝物似乎比生成和清除其它代謝物更慢。尿排泄IV輸注(22.6%對8.5%)和口服給藥(21.9%對3.5%)后PM中原型鹽酸維那卡蘭占尿回收的百分?jǐn)?shù)比EM中高。在IV輸注后第1小時原型鹽酸維那卡蘭的排泄率最大(在EM和PM中分別是7.04mg/h和8.33mg/h)。EM中原型藥物的尿回收在24小時內(nèi)完成，而在PM中為48小時。IV輸注后EM中鹽酸維那卡蘭的平均CLK為5.60L/h，而在PM中為4.43L/h。給藥后7天鹽酸維那卡蘭代謝物的累積量的比較證明在亞群中觀察到的血槳濃度差異。從EM的尿中回收的化合物2和化合物2G的量更高，而在PM中除了原型鹽酸維那卡蘭水平較高以外，回收的維那卡蘭葡糖苷酸、化合物3G、化合物4和化合物4G的量也較高(表33)?？偡派湫訧V輸注(9.46h對4.59h)和口服給予(7.78h對4.21h)14C_鹽酸維那卡蘭后PM中57來自血漿的總"C的t1/2比EM中長。然而，PM中總14C的平均AUC?！狫又高12%至14%。全血中總14C獲得定性相似的結(jié)果，盡管較低的Cmax和AUC?！僦当砻鼷}酸維那卡蘭及其代謝物不被循環(huán)血細(xì)胞吸收(表34)。IV輸注后0.4小時和口服給藥后2小時唾液中總14C達(dá)到峰值，在EM(1498ngeq/mL對257ngeq/mL)禾口PM(1435ngeq/mL對693ngeq/mL)中IV后的Cmax值高于口服給藥后的Cmax值。質(zhì)量平衛(wèi)IV輸注(92.9%對84.3%)和口服給藥(91.4%對81.7%)后EM中的尿中14C的平均回收率比PM中或多或少地高(圖6)。然而一名PM被懷疑IV給藥后尿損失(相應(yīng)的尿"C回收率為72.2%)，并在口服給藥后丟棄尿樣品(相應(yīng)的尿14C回收率為76.5%)。在第42天研究結(jié)束評估時在3名個體中檢測到接近10dpm/mL定量下限的低水平放射性，可能反映出"C定量方法的背景噪聲。IV輸注后EM中糞便14C回收率平均為7.3%，PM中為5.6%，口服給藥后分別為7.7%和6.5%。第42天在糞便樣品中未檢測到放射性。給予"C-鹽酸維那卡蘭后總計尿和糞便中"C回收率以提供質(zhì)量平衡評估。IV輸注后EM中平均回收率為99.7%，PM中為89.2%，以及口服給藥后EM中平均回收率為98.7%，PM中為88.2X。PM中較低的回收率可能反映出一名個體中所懷疑的尿損失和丟棄樣品。安全件"C-鹽酸維那卡蘭IV和口服給藥后在8名個體中6名(75%)出現(xiàn)治療突發(fā)-不良事件，但沒有人為此而中止。每一途徑給藥后3名個體被報道頭痛，這是最常見的不良事件，但僅1名在IV和口服給藥后抱怨頭痛。IV輸注后3名個體注意到味覺障礙，但是在口服給藥后未發(fā)生。影響超過1名個體的其它不良事件僅為感覺異常(IV輸注后2名個體)和皮疹(口服給藥后2名個體)。調(diào)查員評定所有不良事件是輕微的，除了與流行性感冒相關(guān)的疾病和肛裂(各l名)，這是中度的且與研究治療無關(guān)。IV和口服給藥后2名個體頭痛以及IV給藥后3例出現(xiàn)味覺障礙是唯一在超過1名個體中發(fā)生的藥物相關(guān)不良事件。在每次給藥的60分鐘內(nèi)觀察到脈率減少_每分鐘最大6次。IV輸注后30分鐘和口服給藥后60分鐘出現(xiàn)舒張血壓的小的瞬時增加。未記錄收縮血壓的一致變化。ECG證實無臨床顯著性變化。在鹽酸維那卡蘭給藥的前一天四名參與者的ECG異常-3名心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲和1名心動過速-調(diào)查者認(rèn)為在臨床上可忽略。未報導(dǎo)有臨床意義的實驗結(jié)果作為不良事件。在門診期間4名參與者肌酸激酶水平的明顯升高主要歸因于運動。討論在該研究中，相對于它們主要代謝物，IV輸注后30分鐘和口服給藥后60分鐘原型藥物的低血漿濃度證明鹽酸維那卡蘭迅速并廣泛地分布和代謝。兩給藥途徑中所回收的代謝物定性相似，并取決于個體的CYP2D6型。在EM中鹽酸維那卡蘭主要由CYP2D6代謝為4-0-脫甲基化代謝物化合物2，其中大部分被迅速葡糖醛酸化。鹽酸維那卡蘭還可以被直接葡糖醛酸化，這在PM中尤其顯著；EM和PM經(jīng)由3-0-脫甲基化代謝為化合物3或通過手性翻轉(zhuǎn)為化合物4似乎是次要途徑，在EM中甚至更不重要。葡糖醛酸軛合物通常無活性并迅速消除，但是在某些情況下可以反向循環(huán)到母體藥物中(KroemerH.KandKlotz，U.Clin.Pharmacokinet.23:292-310(1992))。然而鹽酸維那卡蘭和化合物2的濃度-時間曲線未顯示出再循環(huán)的證據(jù)。此外，鹽酸維那卡蘭主要在尿中迅速消除，并且在給藥后若干小時觀察到原型藥物和代謝物的基本回收。在EM和PM中鹽酸維那卡蘭廣泛分布至組織中。平均Vdz和Vss比總血液體積(在70kg男性中約5.2L)約高30倍至40倍并比總體液量(在70kg男性中約42L)高4倍至5倍(Davies，B.andMorris,T.，PharmRes.10:1093-1095(1993))。該快速并廣泛地分布可能是造成以IV給藥的EM和PM間觀察到Cmax無差異的原因。鹽酸維那卡蘭的代謝在PM中比EM中更慢且更不廣泛，這由PM亞類中原型鹽酸維那卡蘭較高的血漿AUC和尿回收率反映出。與給藥后原型藥物的較高血漿水平一致，PM中鹽酸維那卡蘭清除更慢，因此原型鹽酸維那卡蘭的t1/2在該亞類中約高2.5倍。EM與PM的代謝物曲線也不同(圖7)。正如所料，EM中產(chǎn)生更少量的化合物2G，其為PM中的主要代謝物，其中的主要代謝物是維那卡蘭葡糖苷酸?；衔?、化合物4G和化合物3G表示次要代謝物，盡管其各自在PM中產(chǎn)生的量高于在EM中產(chǎn)生的的量。盡管口服給藥后鹽酸維那卡蘭被快速吸收，但是在PM中的口服生物利用度比EM中約高兩倍(81.9%對40.2%)，有助于PM中較高的藥物暴露，這可能是由于循環(huán)前清除率較低造成的。在第7天臨床研究部分結(jié)束時證實IV和口服給藥的質(zhì)量平衡。在EM中，IV輸注后給予的"C劑量的平均回收率為99.7%，而口服給藥后為98.7%。PM中14C的平均回收率更低，但是該亞類僅兩名成員，懷疑其中之一IV給藥后尿損失并在口服給藥后丟棄尿樣品。通過給藥后7天在血漿、尿和糞便中沒有可測量的放射性和通過總14C的t1/2(IV輸注后PM中為4.59h，EM中9.46h;口服給藥后為4.21h和7.78h)來支持質(zhì)量平衡的論證。本研究中所使用的240mg劑量的鹽酸維那卡蘭與AF患者臨床實驗中所使用的劑量一致(Roy，D.etal.，J.Am.Coll.Cardiol.44:2355-2361(2004))。對于70kg的人，240mg相當(dāng)于3.4mg/kg。在臨床試驗中，以3mg/kg經(jīng)10分鐘IV輸注鹽酸維那卡蘭；如果觀察15分鐘后持續(xù)AF，則以2mg/kg再次輸注10分鐘。該方案使AF迅速復(fù)律為竇性心律并良好耐受。類似地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)300mg每日兩次口服劑量作為緩釋制劑耐受良好并在從AF復(fù)律后有效地維持竇性心律。在本研究中，單劑量鹽酸維那卡蘭耐受良好。頭痛和味覺障礙是最常見的不良事件_后者僅在IV輸注后觀察到。未觀察到在研究中個體的生命指征或ECG的臨床顯著性變化。其它臨床研究在兩隨機、雙盲、安慰劑對照多中心3期研究中還分析了CYP2D6基因型對鹽酸維那卡蘭藥物動力學(xué)和代謝的影響，其中經(jīng)由10分鐘輸注3mg/kg鹽酸維那卡蘭或安慰劑治療患有典型AF或持續(xù)〉3小時至《45天的非典型AFL的年齡^18歲的患者，然后如果15分鐘觀察期后存在AF或AFL則以2mg/kg再次輸注鹽酸維那卡蘭(或安慰劑)10分鐘。通過定量下限為0.005iig/ml的驗證LC-MS/MS方法測定鹽酸維那卡蘭及其4-0-脫甲基化代謝物(化合物2)的血漿濃度。通過經(jīng)由實時聚合酶鏈反應(yīng)(C即ioDiagnostikAB，Eskilstuna，Sweden)的單核苷酸多態(tài)性分析進(jìn)行CYP2D6基因分型。在193名患者中評估CYPD6基因型；僅7名患者為PM基因型。開始第一次輸注后在10分鐘至35分鐘收集的血液樣品中出現(xiàn)低濃度代謝物化合物2，直到35分鐘至50分鐘達(dá)到峰濃度。在接受2劑量鹽酸維那卡蘭的6名CYP2D6PM中，鹽酸維那卡蘭的C隨和AUC0—90與EM中得出的值相當(dāng)(圖8)。1名CYP2D6PM接受1劑量鹽酸維那卡蘭；在該個體中Cmax和AUC?！?。值高于EM中的平均值，但在EM中觀察到的值的范圍內(nèi)。皿皿鹽酸維那卡蘭的藥物動力學(xué)和代謝取決于CYP2D6基因型。輸注期間鹽酸維那卡蘭進(jìn)行快速并廣泛地分布，這導(dǎo)致在IV給藥而非口服給藥的EM和PM中相似的Cmax值。與EM相比，PM具有對原型鹽酸維那卡蘭的更高的總體暴露，更長的藥物消除t1/2，更低的化合物2G濃度和更高的維那卡蘭葡糖苷酸濃度以及次要代謝物化合物4、化合物3及其各自的葡糖苷酸的濃度。這些清除替代途徑減少了EM和PM之間對鹽酸維那卡蘭的暴露的差異的量級。給定它們的量級，IV短期使用時這些差異不太可能在臨床上對例如急性心律失常的即時治療重要，但對于長期使用或口服給藥具有顯著意義，例如用于預(yù)防心律失常。60<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表32.根據(jù)CYP2D6多態(tài)性以240mg單劑量IV或口服給藥后鹽酸維那卡蘭及其代謝物的藥物動力學(xué)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>能夠?qū)⑸鲜龆鄠€實施方案組合以提供其它實施方案。本說明書中引用和／或申請資料表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利公開均以引用的方式整體并入本文。如果需要能夠?qū)嵤┓桨傅哪承┓矫嫘薷臑椴捎枚囗棇＠⑸暾埡凸_的概念以提供其它實施方案。根據(jù)上文的詳細(xì)說明能夠?qū)嵤┓桨高M(jìn)行這些或其它改變。通常在所附權(quán)利要求中所使用的術(shù)語不應(yīng)該被解釋為將權(quán)利要求限制在本說明書和權(quán)利要求書中公開的具體實施方案，而應(yīng)該被解釋為包括所有可能的實施方案連同與這些權(quán)利要求等同的所有范圍。因此權(quán)利要求不受內(nèi)容限制。權(quán)利要求預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)確定所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型；以及(b)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向所述哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽其中R4和R5獨立地選自羥基和C1-C6烷氧基。F2008800210229C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含以下通式的單鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)確定所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型；以及(b)將一定量的離子通道調(diào)節(jié)化合物向所述哺乳動物給藥，足以在至少一段時間內(nèi)實現(xiàn)約0.1iig/ml至約10iig/ml的血槳濃度(Cmax)，其中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物包括以下通式的離子通道調(diào)節(jié)化合物，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R4其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物是以下通式的單鹽酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.預(yù)防細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6PM;以及(b)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向所述哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物包含以下通式的單鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.預(yù)防細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM;以及(b)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向所述哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述組合物包含以下通式的單鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中通過選自以下的途徑給藥口服、局部、腸胃外、舌下、直腸、陰道和鼻內(nèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述腸胃外給藥選自皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、硬膜外注射、胸骨內(nèi)注射和輸注。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述口服給藥包括給予選自以下的口服劑型散劑、顆粒劑、壓制片、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、貼劑、膜劑和錠劑。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述心律失常是心房心律失常。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述心房心律失常是心房纖維性顫動。14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述心律失常是心室心律失常。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述心室心律失常是心室纖維性顫動。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述心室纖維性顫動在急性缺血期發(fā)生。17.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述心律失常是術(shù)后心律失常。18.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述心律失常是先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常的哺乳動物中的復(fù)發(fā)性心律失常。19.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療有效量足以實現(xiàn)所述哺乳動物血漿中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約lng/ml至約10iig/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度為約lng/ml至約10yg/ml。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物血漿中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物的總濃度的平均谷濃度為約0.3iig/ml至約3iig/ml和/或穩(wěn)態(tài)濃度為約0.3yg/ml至約3iig/ml。21.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物以兩份或多份劑量給藥。22.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物以一份或多份片劑劑量給藥，所述片劑包含所述離子通道調(diào)節(jié)化合物和至少一種選自以下的親水基質(zhì)體系聚合物卡波姆、麥芽糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧代乙酸酯。23.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述離子通道調(diào)節(jié)化合物以每天約50mg至1500mg的劑量給藥。24.使由細(xì)胞色素P450代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物在哺乳動物中的生物利用度增加的方法，其包括給予所述哺乳動物所述離子通道調(diào)節(jié)化合物和有效量的細(xì)胞色素P450-抑制性化合物。25.識別適于長期給予由細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物的哺乳動物的方法，其包括(a)識別處于心律失常危險中的哺乳動物；以及(b)確定所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述心律失常是復(fù)發(fā)性心律失?；蛐g(shù)后心律失常。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述哺乳動物先前經(jīng)歷過一次或多次心律失常。28.預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別處于心律失常危險中的哺乳動物；(b)確定所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM);以及(c)將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向所述哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基，并且其中所述化合物被長期給予所述哺乳動物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物口服給藥。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述組合物包含以下通式的單鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>31.識別不屬于用通過細(xì)胞色素P450(CYP)2D6代謝的離子通道調(diào)節(jié)化合物進(jìn)行長期給藥的哺乳動物的方法，其包括確定所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM)。32.預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括(a)識別所述哺乳動物為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6強代謝型(EM)或為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6弱代謝型(PM);以及(b)如果所述哺乳動物被識別為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6EM，則將治療有效量的包含離子通道調(diào)節(jié)化合物的組合物向所述哺乳動物給藥，所述離子通道調(diào)節(jié)化合物具有以下結(jié)構(gòu)，包括其分離的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物，或其溶劑合物或藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R4和R5獨立地選自羥基和C「Ce烷氧基。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述組合物包含以下通式的單鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>，34.預(yù)防哺乳動物心律失常的方法，其包括將有效量的包含鹽酸維那卡蘭和一種或多種藥物可接受的賦形劑的控釋片劑口服給予哺乳動物一段時間。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中給予所述哺乳動物的鹽酸維那卡蘭的所述量大于600mg/天。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中給予所述哺乳動物的鹽酸維那卡蘭的所述量是600mg/天至1800mg/天。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中給予所述哺乳動物的鹽酸維那卡蘭的所述量是約lOOOmg/天。38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述一種或多種藥物可接受的賦形劑中的至少一種是選自以下的親水基質(zhì)體系聚合物卡波姆、麥芽糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧代乙酸酯。39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述控釋片劑包含約250mg鹽酸維那卡蘭；約100mg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述控釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約120mg羥丙基甲基纖維素；約30mg預(yù)膠化淀粉；約90mg硅化微晶纖維素；約81mg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述控釋片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約150mg十六十八醇；約105mg硅化微晶纖維素；約lllmg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。42.根據(jù)權(quán)利要求39-41中任一權(quán)利要求所述的方法，其中給予所述哺乳動物的鹽酸維那卡蘭的所述量是約1000mg/天。43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中將所述有效量的控釋片劑以每天兩份或多份劑量向所述哺乳動物給藥。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中將所述有效量的控釋片劑以每天兩份劑量向所述哺乳動物給藥，其中每份劑量包含約500mg鹽酸維那卡蘭。45.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述心律失常是復(fù)發(fā)性心律失常。46.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述心律失常是術(shù)后心律失常。47.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述一段時間超過48小時。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述一段時間超過一周。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述一段時間超過30天。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述一段時間超過90天。51.預(yù)防或延遲哺乳動物心律失常復(fù)發(fā)的方法，其包括將有效量的鹽酸維那卡蘭向所述哺乳動物口服給藥，其中所述鹽酸維那卡蘭以約500mgb.i.d.的劑量向所述哺乳動物給藥。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述鹽酸維那卡蘭以控釋口服片劑向所述哺乳動物給藥，其中每一片劑包含約250mg鹽酸維那卡蘭；約100mg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。53.預(yù)防或延遲哺乳動物心律失常復(fù)發(fā)的方法，其包括將有效量的鹽酸維那卡蘭向所述哺乳動物口服給藥，其中所述鹽酸維那卡蘭以約300mgb.i.d.的劑量向所述哺乳動物給藥。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述鹽酸維那卡蘭以控釋口服片劑向所述哺乳動物給藥，其中每一片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約120mg羥丙基甲基纖維素；約30mg預(yù)膠化淀粉；約90mg硅化微晶纖維素；約81mg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述鹽酸維那卡蘭以控釋口服片劑向所述哺乳動物給藥，其中每一片劑包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約150mg十六十八醇；約105mg硅化微晶纖維素；約lllmg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。56.鹽酸維那卡蘭的單位劑型，其包含150mg至500mg鹽酸維那卡蘭。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的單位劑型，其包含約250mg鹽酸維那卡蘭。58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的單位劑型，其包含約300mg鹽酸維那卡蘭。59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的單位劑型，其包含約500mg鹽酸維那卡蘭。60.鹽酸維那卡蘭的控釋片劑，其包含約250mg鹽酸維那卡蘭；約lOOmg羥丙基甲基纖維素；約25mg預(yù)膠化淀粉；約75mg硅化微晶纖維素；約67.5mg乳糖一水合物；約3.75mg硬脂酸；以及約3.75mg硬脂酸鎂。61.鹽酸維那卡蘭的控釋片劑，其包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約120mg羥丙基甲基纖維素；約30mg預(yù)膠化淀粉；約90mg硅化微晶纖維素；約81mg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸鎂。62.鹽酸維那卡蘭的控釋片劑，其包含約300mg鹽酸維那卡蘭；約150mg十六十八醇；約105mg硅化微晶纖維素；約lllmg乳糖一水合物；約4.5mg硬脂酸；以及約4.5mg硬脂酸全文摘要本發(fā)明提供使用包括鹽酸維那卡蘭在內(nèi)的離子通道調(diào)節(jié)化合物治療和預(yù)防心律失常和其它疾病或病癥的方法。本發(fā)明還提供在預(yù)防心律失常中有效的鹽酸維那卡蘭的控釋口服制劑和劑量。本發(fā)明的某些方法和制劑適于治療和預(yù)防個體心律失常和其它疾病或病癥，所述個體由于編碼細(xì)胞色素P4502D6的基因的多態(tài)性而被識別為具有改變的藥物代謝。文檔編號A61K31/402GK101711174SQ200880021022公開日2010年5月19日申請日期2008年5月2日優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日發(fā)明者杰弗里·杰羅姆·惠勒,格雷戈里·N·比茨申請人:卡迪歐梅制藥公司