專利名稱：：四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物及其使用方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及使用四氫吡咬并[4,3-d]嘧啶酮衍生物以在患者中治療或預防肥胖、糖尿病、代謝病癥、心血管疾病或與G蛋白偶合受體119("GPR119")的活性有關的病癥的方法。
背景技術：
：雖然許多受體種類存在于人類中，但顯然最豐富且治療上有關的是以G蛋白偶合受體(GPCR或GPCRs)種類為代表的。據(jù)估計約有1OO,OOO個基因在人類基因組內，而其中，據(jù)估計大約2。/o或2，000個基因會對GPCR進行編碼。一些受體，包括GPCR,其內源配位體已被確認的，被稱為"已知"受體，然而其內源配位體尚未被確認的受體，被稱為"孤兒"受體。GPCR代表一項醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的重要領域，如通過以下事實所證實的，醫(yī)藥產(chǎn)品已從100種已知GPCR的大約20種中開發(fā)出來的。此特點并非僅只是字義上，特別是在GPCR的情況中。因此，孤兒GPCR對于醫(yī)藥工業(yè)，就像黃金對于19世紀晚期的加州(California)—樣—一個驅動生長、擴張、增強及發(fā)展的機會。GPCR共享共同的結構基序。所有這些受體具有介于22至24個疏水性氨基酸間的七種順序，其形成七種a螺旋結構，其每一個跨越細胞膜(各跨越通過編號確認，意即跨膜-1(TM-1)、跨膜-2(TM-2)等)?？缒ぢ菪Y構通過跨膜-2與跨膜-3、跨膜-4與跨膜-5及跨膜-6與跨膜-7間的氨基酸鏈，在細胞膜的外部或"胞外"側面上結合(它們分別被稱為"胞外"區(qū)域1、2及3(EC-1、EC-2及EC-3))?？缒ぢ菪Y構還通過跨膜-l與跨膜-2、跨膜-3與跨膜_4及跨膜-5與跨膜-6間的氨基酸鏈，在細胞膜的內部或"胞內"側面結合(它們分別被稱為"胞內"區(qū)域l、2及3(IC畫1、IC-2及IC-3))。受體的"羧基"("C")末端位于細胞內的胞內空間中，而受體的"氨基"("N")末端位于細胞外部的月包外空間中。一般而言，當內源配位體與受體結合時(經(jīng)常被稱為受體的"活化作用"),在胞內區(qū)域的構型上有變化，其允許在胞內區(qū)域與胞內"G-蛋白質"間的偶合。已報告GPCR就G蛋白質而言是"混雜"的，意即GPCR可與超過一種G蛋白質相互作用。參閱Kenakin,T.,LifeSciences41:1095(1988)。雖然有其它G蛋白質存在，但目前Gq、Gs、Gi及Go是已被確認的G蛋白質。與G-蛋白偶合的內源配位體活化的GPCR會開始一種發(fā)出信號級聯(lián)反應過程(被稱為"信號轉導")。在正常條件下，信號轉導最后會造成細胞活化或細胞抑制。一般認為IC-3圏環(huán)以及受體的羧基末端會與G蛋白質相互作用。在生理學條件下，GPCR存在于細胞膜中，在兩種不同構型之間呈平衡"未活化"狀態(tài)與"活化"狀態(tài)。呈未活化狀態(tài)的受體不能夠連結至胞內發(fā)出信號轉導途徑以產(chǎn)生生物響應。改變受體構型至活化狀態(tài)，允許連結至轉導途徑(通過G-蛋白質)，并產(chǎn)生生物回應。受體可通過內源配位體或化合物，例如藥物，被穩(wěn)定化呈活化狀態(tài)。G-蛋白偶合受體的調節(jié)已被充分研究，以控制各種代謝病癥。受體GPR119,—種被描述于例如GenBank中的G-蛋白偶合受體(參閱，例如收錄號碼XM.sub,-066873與AY288416),其小分子調節(jié)劑已被證實可用于治療或預防某些代謝病癥。GPR119是一種選擇性地被表達于胰腺卩細胞中的G蛋白偶合受體。GPR119活化作用會導致胞內cAMP含量的升高，與被偶合至Gs的GPR119—致。對GPR119的激動劑在體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，并在體內降低高血糖含量。參閱，例如國際公開號WO04/065380與WO04/076413，以及歐洲專利申請案號EP1338651，其中每一案的公開內容以其全文并入本文供參考。美國專利7,132,426揭示吡唑并[3,4-d]嘧啶醚類及相關化合物，作為GPR119受體的調節(jié)劑，其可用于治療各種代謝相關病癥，例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抗藥性、高血糖、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙或X綜合征。此類化合物還被報告為可在哺乳動物中用以控制體重增加，控制食物攝取及引發(fā)飽足。此類GPR119調節(jié)劑的有希望的性質顯示了本領域中對于具有改善的效能與安全性的其它小分子GPR119調節(jié)劑的需求。本發(fā)明解決了這種需求。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供在患者中治療或預防肥胖、糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病或與GPR119的活性有關的病癥(各為"病況(Condition)")的方法，該方法包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥h3cn(I)其中R^和R^吏用如下文表A-D中所示的"X"表示，且W和I^分別定義于下文表E與F中。表A123456789101xxxxxxxxxx2xxxxxxxxxx3xxxxxxxxxx4xxxxxxxxxx5xxxxxxxxxx6xxxxxxxxxx7xxxxxxxxxx8xxxxxxxxxx9xxxxxxxxxx10xxxxxxxxxx11xxxxxxxxxx12xxxxxxxxxx8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>通過式(I)所描述且通過表A-D中的"X"所定義的化合物，具有如通過R1豎列與RS橫排的交叉點所形成方框中的"X"所表示的I^與I^定義，并且在本在表A-D的最左邊豎列中的數(shù)目表示表F中所定義的W基團。在表A-D中以空白方框表示的化合物排除在本發(fā)明的范圍外。在表F中，字詞"手性"的任何出現(xiàn)處指位于字詞"手性"正下方的R"基團。式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥(在本文中稱為"四氬吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物")可用于在患者中治療或預防肥胖、糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病或與GPR119的活性有關的病癥(各為"病況")。本發(fā)明的細節(jié)是在隨文所附的下文詳細說明中提出?，F(xiàn)在描述說明性方法與物質。本發(fā)明的其它特征、目的及優(yōu)點將根據(jù)說明書和權利要求書而明了，考。發(fā)明詳述在一種實施方案中，本發(fā)明提供了使用四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物在患者中治療或預防病況的方法。定義與縮寫當在上文及在整個本公開內容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應理解其具有下述意義當在上文及在整個本公開內容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應理解其具有下述意義"患者"為人類或非人類哺乳動物。在一種實施方案中，患者為人類。在另一種實施方案中，患者為非人類哺乳動物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔子。在另一種實施方案中，患者為伴侶動物，包括但不限于狗、貓、兔子、馬或雪貂。在一種實施方案中，患者為狗。在另一種實施方案中，患者為貓。在本文中使用的"肥胖"一詞，是指過重且具有身體質量指數(shù)(BMI)為2551或更大的患者。在一種實施方案中，肥胖患者具有BMI為約25或更大。在另一種實施方案中，肥胖患者具有BMI在約25至約30之間。在另一種實施方案中，肥胖患者具有BMI在約35至約40之間。在又另一種實施方案中，肥胖患者具有BMI大于40。在本文中使用的"肥胖相關病癥"一詞是指(i)由于具有BMI為約25或更大的患者所造成的病癥；與(ii)進食病癥及其它與過量食物4聶取有關的病癥。肥胖相關病癥的非限制性實例包括水肺、呼吸短促、睡眠窒息、皮膚病癥及高血壓。在本文中使用的"代謝綜合征"一詞，是指一組使得患者更容易罹患心血管疾病和/或2型糖尿病的危險因素。如本文定義，如果該患者具有下列五個危險因素的一個或多個時患者被認為是具有代謝綜合征1)中樞/腹部肥胖，當通過腰圍度量時，在男性中大于40英寸，而在女性中大于35英寸；2)大于或等于150mg/dL的禁食三酸甘油酯含量；3)HDL膽固醇含量在男性中低于40mg/dL，或在女性中低于50mg/dL;4)血壓大于或等于130/85mmHg;及5)禁食葡萄糖含量大于或等于110mg/dL。在本文中使用的"有效量"一詞，是指式(I)化合物和/或其他治療劑或其組合物，當被給予患有病況的患者時，有效產(chǎn)生所需要的治療、改善、抑制或預防作用的量。在本發(fā)明的組合療法中，有效量可指各個別藥劑或整體組合，其中所給予全部藥劑的量一起有效，但其中該組合中的組分藥劑可能不會個別地以有效量存在。關于化合物的"純化的"、"呈純化形式"或"呈分離和純化形式"術語，是指該化合物在自合成方法(例如自反應混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關于化合物的"純化的"、"呈純化形式"或"呈分離和純化形知的方法(例如色i普法、重結晶作用等)后的物理狀態(tài)，其有充分的純度，可通過本文中所述或本領域技術人員熟知的標準分析技術表征。還應注意的是，在本文的內文、方案、實例及表格中，任何具有未滿足價鍵的碳以及雜原子，被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿足該價鍵。當化合物中的官能基被稱為"被保護的"時，這表示該基團呈被修飾的形式，以在化合物接受反應時，排除該被保護的位置處的不想要的副反應。適當保護基將由本領域技術人員以及參考標準教科書而明了，例如T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(1991),Wiley，NewYork。本發(fā)明化合物的前藥與溶劑合物，亦意欲被涵蓋于本文。前藥的討論提供于T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)A.C.Sj侖集系列M，以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche編著，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社。"前藥"一詞意指會在體內轉變而產(chǎn)生四氫吡，定并[4,3-d]嗜，定酮衍生物或此化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉變可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)發(fā)生，例如在血液中經(jīng)過水解作用。前藥用途的討論提供于T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,",A.C.S.論集系列的第14巻,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign，EdwardB.Roche編著，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社，1987。例如，如果四氫吡啶并[4,3-d]嘧咬酮衍生物或此化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包括通過以一種基團置換該酸基的氫原子所形成的酯，該基團例如(C廣Cs)烷基、(C2-Cu)烷酰氧基曱基、具有4至9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10個碳原子的l-(n-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、y-丁內醋-4-基、二^^-(<:1-(:2)烷基氨基((:2-0:3)烷基(例如p-二曱基氨基乙基)、氨基曱?；?(C廣C2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨基曱?；?(C,-C2)烷基，及哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。同樣地，如果四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物含有醇官能基，則前藥可通過以一種基團置換該醇基的氫原子而形成，該基團例如(C,-C6)烷酰氧基曱基、l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、l-曱基-l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、(C廣QO烷氧羰基氧基曱基、N-(d-C6)烷氧羰基氨基曱基、琥珀?；?、(CrC6)烷酰基、a-氨基(d-C4)烷基、a-氨基(C-C4)亞烷基-芳基、芳基酰基及a-氨基?；騛-氨基?；?a-氨基酰基，其中各a-氨基酰基獨立地選自天然生成的L-氨基酸類、p(o)(OH)2、孑(0)(0((:1-(:6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團)等。如果四氬吡啶并[4,3-d]嘧咬酮右f生物并入胺官能基，則前藥可通過以一種基團置換該胺的基團中的氫原子而形成，該基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各自獨立地為(C廣do)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、爺基，或R-羰基為天然a-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y'為H、(C廣C6)烷基或千基，-c(oy2)y3,其中y2為(c廣C4)烷基，且y3為(d-C6)烷基、羧基(c廣Q)烷基、氨基(d-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5,其中yA為H或曱基，且YS為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。一種或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化以及與藥學上可接受的溶劑的溶劑化形式存在，該溶劑例如水、乙醇等，且本發(fā)明意欲包含溶劑化的與未溶劑化的形式兩者。"溶劑合物"意指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合作用。此物理締合作用涉及不同程度的離子鍵與共價鍵，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠被分離，例如，當一個或多個溶劑分子被并入結晶性固體的晶格中時。"溶劑合物"涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為H20。一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如M.Caim等，J.PharmaceuticalSci.，93(3),601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及來自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備由E.C，vanTonder等，AAPSPharmSciTech"5(1),論文12(2004);與A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型的、非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶于所要量的所要溶劑(有機的或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結晶的速率下冷卻，然后通過標準方法分離。分析技術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑(或水)存在于結晶中，作為溶劑合物(或水合物)。四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內。在本文中提及四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物，應理解為包括提及其鹽，除非另有指出。當在本文中采用時，"鹽"一詞表示以無機和/或有機酸類形成的酸性鹽，以及以無機和/或有機堿類形成的堿性鹽。此外，當四氬吡咬并[4,3-d]嘧咬酮衍生物包含堿性基團部分，例如但不限于吡咬或咪唑，與酸性基團部分，例如但不限于羧酸兩者時，可形成兩性離子("內鹽")，且被包含在如本文中使用的"鹽"一詞內。藥學可接受(意即無毒性、生理學上可接受)的鹽是優(yōu)選的，盡管其它鹽也可使用。式(I)化合物的鹽可以下述方式形成，例如使四氫吡，定并[4,3-d]嘧t定酮書于生物與一定量例如等量的酸或-咸在例如鹽會沉淀于其中的介質中或在水性介質中反應，接著冷凍干燥。舉例的酸加成鹽，包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為曱苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認為適用于從堿性醫(yī)藥化合物形成藥學上可使用鹽的酉臾類例如i寸i侖于P.Stahl等，CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse,(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)H201-217;Anderson等，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;以及TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.，在其網(wǎng)站上)。這些7>開內容并入本文供參考。舉例的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣與鎂鹽，與有機堿的鹽(例如有機胺類)例如二環(huán)己基胺、叔丁基胺的鹽，以及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以用試劑四級化，該試劑例如低級烷基卣化物(例如曱基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二曱基、二乙基及二丁基硫酸鹽)、長鏈囟化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如節(jié)基與苯乙基溴化物)及其它。所有此種酸鹽與堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內的藥學上可接受的鹽，且對本發(fā)明的目的而言，所有酸與i威鹽被認為等同于相應化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酯類包括下列組群(1)通過羥基化合物的羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯類，其中酯基團群的羧酸部分的非羰基基團部分選自直鏈或支鏈烷基(例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如千基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如，苯基，任選被例如卣素、CM烷基或CM烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯類(例如L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?；(4)璘酸酯類，及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如d.2。醇或其反應性衍生物酯化，或被2，3-二(<:6.24)?；视王セ７菍τ钞悩嬻w混合物可以其物理化學差異為基礎，通過本領域技術人員公知的方法，例如通過色譜法和/或分級結晶，被分離成其單個的非對映異分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏?；?反應，分離非對映異構體，及使單個非對映異構體轉化(例如水解)成其相應的純對映異構體。立體化學純的化合物也可利用手性起始物質制備，或通過采用鹽拆分技術制備。一些四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物還可為阻轉異構體(例如取代的聯(lián)芳基類)，且被認為是本發(fā)明的一部分。對映異構體還可利用手性HPLC柱分離。四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物還可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式被包含在本發(fā)明的范圍內。例如，此類化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式也被包含在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物(包括此類化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥的鹽、溶劑合物及酯)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如可由于不同取代基上的不對稱碳所致而存在的那些，包括對映異構形式(其甚至可在不存在不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體及非對映異構體形式，意欲涵蓋在本發(fā)明的范圍內，位置異構體(例如4-吡啶基與3-吡。定基)也是如此。(例如，如果四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內。例如，化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式也被包含在本發(fā)明內)。本發(fā)明化合物的單個立體異構體可例如基本上不含其它異構體，或可例56如經(jīng)混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC1974建議所定義的S或R構型。"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等術語的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。本發(fā)明還包含以同位素方式標記的本發(fā)明化合物，它們與本文所述的那些相同，但以下情況除外，即一個或多個原子被一個具有原子質量或質量數(shù)不同于通常在自然界所發(fā)現(xiàn)的原子質量或質量數(shù)的原子所置換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為211、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F及36C1。某些以同位素方式標記的四氯吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物(例如以SH與"C所標記的)可使用于化合物和/或底物組織分布檢測中。經(jīng)氖化(意即SH)與碳-14(意即"C)同位素是特別優(yōu)選的，因其易于制備與可檢測性。再者，以較重的同位素例如氖(意即2印取代，可提供由于較大的代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療益處(例如，增加體內半生期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能是優(yōu)選的。以同位素方式標記的四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物一般可使用類似本文中關于制備式(I)化合物所揭示的合成化學程序制備，其方式是以適當同位素方式標記的起始物質或試劑取代未以同位素方式標記的起始物質或試劑。四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的多晶形式，以及四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥的多晶形式，欲意被包含于本發(fā)明中。下列縮寫被用于下文，且具有下述含義Boc或BOC為-C(O)O-(叔丁基)，BSA為牛血清白蛋白，DCC為7V，7V-二環(huán)己基碳二亞胺；DCE為二氯乙烷，DMAP為4-二曱基氨基吡啶，DMEM為Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，DMF為M,二曱基曱酰胺，EDC為l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc為乙酸乙酯，EtOH為乙醇，EtgN為三乙胺，HOAc為乙酸，HOBt為N-羥基-苯并三唑，MeCN為乙腈，MeOH為曱醇，THF為四氫呋喃。式(I)的四氫吡啶并4,3-dl嘧啶酮衍生物本發(fā)明提供在患者中治療或預防病況(Conditon)的方法，該方法包括給予所述患者有效量的一種或多種式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥(I)其中I^和R2均如上文針對式(I)化合物所定義。在一種實施方案中，式(I)化合物呈純化的形式。制備式(I)化合物的方法可用于制備式(I)四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的方法描述于下文實施例中，并概述于方案l-6中。本發(fā)明范圍中的替代合成路徑和類似結構對于本領域技術人員而言可能是顯而易見的。方案1顯示了一種可用于制備化合物C的方法，該化合物為可用于制備四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的有用中間體?？墒褂肞d/C，通過催化氫化作用使式A的4-氧代-N-芐基哌啶基化合物脫保護得到4-氧代-哌啶基化合物B。然后，可使用BOC-酐與三乙胺，使化合物B的環(huán)狀胺基團再保護成其N-叔丁氧羰基(BOC)衍生物，得到中間體化合物C。方案2顯示了一種制備式H的中間體哌啶鹽酸鹽化合物的方法，該化合物為可用于制備四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的有用中間體。方案l方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中Ri如在上文針對式(I)化合物所定義，X是良好的離去基團，例如-Cl、-Br、-1、-O-甲苯磺?；?、-O-甲磺酰基或-O-三氟甲磺?；?triflyl)?？墒够衔顲與式D鹽酸脒化合物反應，得到式E嘧啶并-派啶化合物，然后，可使其與式F化合物于碳酸鹽石咸存在下在THF或DMF中反應，得到式G的取代的嘧啶酮化合物(可加入NaI以有利于反應較慢的式F化合物的反應)。接著，可使用HCl移除式G化合物的BOC保護基，得到式H哌啶鹽酸鹽化合物。方案3顯示了一種使式H中間體化合物轉化成四氫吡。定并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的方法，其中R"通過亞曱基連接。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中Ri如在上文針對式(I)化合物所定義，CH2Ra代表如關于式(I)化合物所定義、且通過亞曱基連接的所有R"取代基。可使式H胺鹽酸鹽化合物與式Ra-CHO的醛反應，然后將產(chǎn)生的亞胺與NaBH(OAc)3反應，得到式J化合物，其相應于式(I)化合物，其中112為通過亞曱基所連接的取代基。方案4顯示了一種使式H中間體化合物轉化成四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的方法，其中112通過-302-基團結合。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R4。在上文針對式(I)化合物所定義，-3(0)21^代表如關于式(1)化合物所定義、且通過-S(0)2-基團連接的所有I^取代基?？墒故紿胺鹽酸鹽化合物與式Ra-S02Cl的化合物在非親核性堿例如Et3N存在下反應，得到式K化合物，其相應于式(I)化合物，其中RS為通過-S(0)2-基團所連接的取代基。方案5顯示了一種使式H中間體化合物轉化成四氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶酮衍生物的方法，其中R"通過-C(0)NH-基團連接。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R4口在上文針對式(I)化合物所定義，-C(O)NHRa代表如關于式(I)化合物所定義、且通過-C(O)NH-基團連接的所有!^取代基。可使式H胺鹽酸鹽化合物與式Ra-NCO異氰酸酯，于非親核性堿例如Et3N存在下反應，得到式L化合物，其相應于式(I)化合物，其中fe為通過-C(0)NH-基團所連接的取代基。方案6顯示了一種使式H中間體化合物轉化成四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的方法，其中W通過-C(O)-基團連接。方案6其中R1如在上文針對式(I)化合物所定義，-C(O)Ra代表如關于式(I)化合物所定義、且通過-C(0)-基團連接的所有R"取代基?？墒故紿胺鹽酸鹽化合物與式Ra-C(O)Cl的?；然蜻m當?shù)幕旌萧?，于非親核性堿例如Et3N存在下反應，得到式M化合物，其相應于式(I)化合物，其中R2為通過-C(O)-基團所連接的取代基。方案7顯示了一種使式H中間體化合物轉化成四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的替代方法，其中R2通過-C(0)-基團連接。方案7其中R4口在上文針對式(I)化合物所定義，且-C(O)Ra代表如關于式(I)化合物所定義、且通過-C(0)-基團連接的所有R"取代基?？?吏式H的胺鹽酸鹽化合物與式Ra-C(0)OH的酸在例如DCC和DMAP或任何其他合適的偶合劑存在下偶合，得到式N化合物，其相應于式(I)化合物，其中R為通過-C(O)-基團所連接的取代基。應理解，在上文方案3-7的方法中，可用相應的游離胺取代式H的胺鹽酸鹽化合物作為起始材料。方案1-6中所描述的起始物質與試劑是可得自市售供貨商例如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)與AcrosOrganicsCo.(FairLawn,NJ)的，或者可使用有機合成領域公知的方法制備。本領域技術人員理解，式(I)化合物的合成可能需要保護某些官能基(意即衍生化作用，以達到與特定反應條件的化學兼容性的目的)。關于式(I)化合物的各種官能基的適當保護基，以及其裝入與移除的方法，可參見Greene等,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience，NewYork,(1999)。實施例下述實施例是舉例說明本發(fā)明化合物的說明性實施例，而不應解釋為限制本公開內容的范圍。在本發(fā)明范圍內的替代機制途徑與類似結構，對本領域技術人員而言是顯而易見的。一般方法市購可得的溶劑、試劑及中間體是以收到時的情況使用。不能市購取得的試劑與中間體是以下文所述的方式制備。中間體化合物C的制備ooooooPd/C,H2N<HCIEtOHO、(Boc)20/Et3N、ANBoc向l-千基-2-羰基乙氧基(carboethoxy)-4-哌啶酮鹽酸鹽(A，3.0kg,10.07mol)的EtOH(30L)溶液中加入Pd/C(300g,10%w/w)。將得到的溶液置于H2氣氛中，室溫4-5巴攪拌3小時。然后將(Boc)20(2320g)和Et3N(1560mL)加入反應混合物中，得到的溶液室溫攪拌1小時，然后通過Celite⑧墊過濾。真空濃縮濾液，將得到的殘余物溶解在二氯曱烷和水中。分離有機相，用MgS04干燥，真空濃縮。得到的殘余物真空干燥以提供化合物C(2.5kg,91%)。實施例2化合物E的制備向鹽酸乙脒(D,209g,2.21mL)在水(4000mL)和曱醇(1000mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀(370g，2.68mol),然后加入化合物C(500g,1.84mol)。將該混合物加熱到60°C,在該溫度攪拌約15小時，然后冷卻到室溫。將得到的反應混合物用HCL水溶液(2N)中和，產(chǎn)生的溶液用二氯曱烷(2000mL)稀釋。分離有機相，用MgS04干燥，真空濃縮。獲得的殘余物用正己烷研磨，形成的沉淀物過濾收集并真空干燥以提供化合物E(293g,60%)。實施例3制備在式(I)化合物R2處的4又脲庫(TertiaryUreaLibraries)的一般方法向式H化合物(0.025mmol)的DCE/MeOH(25:1v/v,1mL)溶液中加入0.5M的式Ra-NCO異氰酸酯化合物(0.075mmol)的DCE溶液。反應混合物室溫攪拌約20小時，然后向其中加入二氯乙烷(0.5mL)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(0.057g，0.087mmol)和聚苯乙烯三羥曱基氨基曱烷(polystyrenetrisamine)樹脂(0.049g，0.207mmol)。得到的反應(混合物)室溫攪拌，監(jiān)測直到反應完全。然后過濾反應產(chǎn)物，用乙腈(0.5mL)洗滌。混合濾液和洗滌液并真空濃縮以提供式(I)化合物，其中W基團與其連接的氮原子形成叔脲。63實施例4制備在式(I)化合物W處的酰胺庫的一般方法向聚苯乙烯EDC樹脂(0.106g,0.146mmol)和式H化合物(0.025mmol)在MeCN/THF(3:1v/v,1mL)中的混合物中加入式Ra-COOH的羧酸(0.038mmol)的1MDMF溶液。向所得到的溶液中加入HOBt(0.5M,0.038mmol)的MeCN/THF(3:1v/v,0.20mL)溶液。反應在室溫攪拌約20小時，然后向其中加入乙腈(0.5mL)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(0.049g,0.075mmol)和聚苯乙烯三羥曱基氨基甲烷樹脂(0.035g，0.148mmol)。得到的反應混合物室溫攪拌，監(jiān)測直到反應完全。反應完全后，過濾反應混合物，用乙腈(0.5mL)洗滌樹脂，混合濾液和洗滌液并真空濃縮以提供式(I)化合物，其中W基團與其連接的氮原子形成酰胺。實施例5制備在式(I)化合物R"處的iV-烷基化合物庫的一般方法向式(H)化合物(0.025mmol)的DMF/THF(1:1v/v,1mL)溶液中加入式Ra-CHO的醛(0.075mmol)的DCE溶液。向得到的溶液中加入三乙酰氧基硼氬化鈉(3eq.),產(chǎn)生的溶液室溫攪拌約20小時。然后向反應瓶中加入MeOH(0.5mL),搖動10分鐘或直到無氣體放出。將MP-TsOH樹脂(100mg)加入到反應瓶中，所得到的混合物搖動約2小時，然后過濾。收集的樹脂依次用DCE(3x)和甲醇(3x)洗滌。洗滌后的樹脂然后用2N的氨的曱醇溶液(1.5-2mL)稀釋，得到的溶液攪拌約1小時，然后過濾。真空濃縮濾液以提供式(I)的化合物，其中112基團通過-CH2-接頭與其所連接的氮原子結合。實施例6GPR119活性試驗可用LANCEcAMP試劑盒(PerkinElmer)測定四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物活化GPR119并刺激cAMP水平增加的能力。在裝有DMEM的培養(yǎng)瓶中37。C/5%C02維持表達人GPR119的HEK293細胞，所述DMEM含有10%胎牛血清、100U/mlPen/Strep和0.5mg/ml遺傳霉素(genetidn)。然后將培養(yǎng)基更換為Optimem,細胞在37°C/5%C02將育約15小時。吸出Optimem,用室溫的Hank's平衡鹽水溶液(HBSS)從培養(yǎng)瓶中移出細胞。離心(1300rpm,7分鐘，室溫)收集細胞，以2.5x106纟田月包/mL將細胞重新懸浮在刺激緩沖液中(HBSS，0.1%BSA，5mMHEPES，15)nMRO-20)。然后將AlexaFluor647-抗cAMP抗體(1:100)加入細胞懸浮液中，孵育30分鐘。將含有2%DMSO的刺激緩沖液中的式(I)代表性化合物(6|ul，2X濃度)加入到白色384孔Matrix板中。然后將細胞懸浮液混合物(6pl)加入到各孔中，與式(I)的化合物一起孵育30分鐘。根據(jù)試劑盒說明的方法在各試驗中產(chǎn)生cAMP標準曲線。在刺激緩沖液(6jnl)中的標準濃度的cAMP加入到白色384孔板中。然后向各孔中加入6^1的1:100抗-cAMP抗體。30分鐘孵育后，向所有的孔中加入12inl檢測混合物(包括在試劑盒中)，室溫孵育2-3小時?？捎肊nvision儀器檢測板上的熒光。然后可從cAMP標準曲線中推斷確定各孔的cAMP水平。實施例7口服葡萄糖耐量試驗可如下確定四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物在口服葡萄糖耐量試驗中的作用。使雄性C57Bl/6NCrl小鼠(6-8周大)禁食過夜，且通過口腔灌食法0=8只小鼠/組)隨機地服用介質(20%羥丙基-(3-環(huán)糊精)或本發(fā)明的代表性化合物(3、10或30mg/kg)。服藥后30分鐘，將葡萄糖給予動物(3g/kg口服)。血糖是在待測化合物與葡萄糖給藥之前、以及在葡萄糖給藥后20分鐘時，使用手握式葡萄糖計(AscensiaElite,Bayer)測量的。四氫吡啶并4,3-dl嘧啶酮衍生物的用途四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物可用于人類與獸醫(yī)醫(yī)藥中，以在患者中治療或預防病況。根據(jù)本發(fā)明，四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物可被給予需要治療或預防病況的患者。肥胖與肥胖相關病癥的治療65四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物可用于治療肥胖或肥胖相關病癥。因此，在一種實施方案中，本發(fā)明提供了在患者中治療肥胖或肥胖相關病癥的方法，其中此方法包括對該患者給予有效量的一種或多種四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。糖尿病的治療四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物可在患者中用于治療糖尿病。因此，在一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種在患者中治療糖尿病的方法，其包括對該患者給予有效量的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物?？墒褂盟臍溥拎げ4，3-d]嘧啶酮衍生物治療或預防的糖尿病的實例包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)、原發(fā)性I型糖尿病(lb型)、在成人中的潛伏自身免疫糖尿病、早發(fā)型2型糖尿病(EOD)、年輕人發(fā)生型非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、營養(yǎng)不良相關的糖尿病、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、胰島病、由于胰疾病所致的糖尿病、與其它內分泌疾病(例如Cushing氏綜合征、肢端肥大病、親鉻細胞瘤、胰高血糖瘤、原發(fā)性醛甾酮過多癥或生長激素釋放抑制因子瘤)有關聯(lián)的糖尿病、A型胰島素抗藥性綜合征、B型胰島素抗藥性綜合征、脂肪萎縮糖尿病及因P-細胞毒素引發(fā)的糖尿病。糖尿病并發(fā)癥的治療四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物可在患者中用于治療糖尿病并發(fā)癥。因此，在一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種在患者中治療糖尿病并發(fā)癥的方法，其包括對該患者給予有效量的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物。可使用四氫吡咬并[4,3-d]嘧咬酮衍生物治療或預防的糖尿病并發(fā)癥的實例包括但不限于糖尿病性白內障、青光眼、浮見網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、樣i鋁尿及進行性糖尿病性神經(jīng)病)、腎病、腳的壞疽、免疫復征脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、動脈粥樣石更化性冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病、非酮性高血糖-滲透過速昏迷、腳部潰瘍、關節(jié)問題、皮膚或黏膜并發(fā)癥(例如感染、脛骨斑、念珠菌屬感染或細胞壞死類脂糖尿苔肥胖)、高脂血癥、白內障、高血壓、胰島素抗藥性的綜合征、冠狀動脈疾病、真菌感染、細菌感染及心肌病。代謝病癥的治療四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物可用于治療代謝病癥。因此，在一種實施方案中，本發(fā)明提供了在患者中治療代謝病癥的方法，其中此方法包括對該患者給予有效量的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥?？芍委煹拇x病癥的實例包括但不限于代謝綜合征(也稱為"X綜合征")、葡萄糖耐受不良、禁食葡萄糖降低(impairedfastingglucose)、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、低HDL含量、高血壓、苯丙酮酸尿癥、食后脂血癥、凈唐原4諸存疾病、Gaucher氏病、Tay-Sachs病、Niemann-Pick疾病、酮癥及酸毒癥。在一種實施方案中，代謝病癥為高膽固醇血癥。在另一種實施方案中，代謝病癥為高脂血癥。在另一種實施方案中，代謝病癥為高甘油三酸酯血癥。在又另一種實施方案中，代謝病癥為代謝綜合征。在進一步實施方案中，代謝病癥為低HDL含量。心血管疾病的治療四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮糸f生物可用于治療心血管疾病。因此，在一種實施方案中，本發(fā)明提供了在患者中治療心血管疾病的方法，其中此方法包括對該患者給予有效量的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預防的心血管疾病的實例包括但不限于動脈粥樣石更化、充血性心力衰竭、循環(huán)性卩木克、冠狀動脈疾病、左心室肥大、心絞痛、心肌病、心肌梗塞及心律失常。在一種實施方案中，心血管疾病為動脈粥樣石更化。在另一種實施方案中，心血管疾病為充血性心力衰竭。組合療法在一種實施方案中，本發(fā)明提供了在患者中治療病況的方法，此方法包括對該患者給予一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嗜啶酮衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及至少一種不為四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的其它治療劑，其中所給予的量一起有效治療或預防病況?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的其它治療劑的非限制性實例包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的任何藥劑、可用于治療心血管疾病的任何藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙堿酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、植物甾醇、植物史坦醇(stanol)、植物史坦醇的脂肪酸酯類或兩種或多種此類其它治療劑的任何組合?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療病況的抗肥胖劑的非限制性實例包括CB1拮抗劑或逆激動劑，例如利莫那班(rimonabant)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、代謝速率增強劑、營養(yǎng)物吸收抑制劑、瘦素、食欲抑制劑及脂肪酶抑制劑。包括類大麻素受體l(CBO拮抗劑或逆激動劑(例如利莫那班)；神經(jīng)肽Y(NPY1、NPY2、NPY4及NPY5)拮抗劑；親代謝性谷氨酸鹽亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如2-曱基-6-(苯基乙炔基)-吡啶與3[(2-曱基-1,4-噻唑-4-基)乙炔基]卩比啶)；黑色素聚集激素受體(MCH1R與MCH2R)拮抗劑；褪黑激素受體激動劑(例如曬黑素-II與Mc4r激動劑)；血清素攝取抑制劑(例如右旋酚氟拉明與氟西汀)；血清素(5HT)輸送抑制劑(例如帕羅西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(Sertaline)及丙咪嗪)；去曱腎上腺素(NE)輸送抑制劑(例如地昔帕明、苯噻丙胺(talsupram)及諾米吩辛(nomifensine));葛瑞林(ghrdin)拮抗劑；瘦素或其衍生物；類阿片拮抗劑(例如納美芬(nalmefene)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮及納曲酮(nalterxone));阿立新拮抗劑；蛙皮素(bombesin)受體亞型3(BRS3)激動劑；縮膽嚢肽-A(CCK-A)激動劑；睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)或其衍生物(例如布它賓代(butabindide)與阿索開(axokine));單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)；似胰高血糖素肽l(GLP-1)激動劑；托吡酯(topiramat);及植物醫(yī)藥(phytopharm)化合物57?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的代謝速率增強劑的非限制性實例包括乙?；?CoA羧化酶-2(ACC2)抑制劑；卩腎上腺素能受體3(P3)激動劑；二酰基甘油?；D移酶抑制劑(DGAT1與DGAT2);脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑(例如淺藍菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿、己酮可可豆堿、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、環(huán)己喹酰胺、羅利普蘭(rolipram)及西洛司特)；甲狀腺激素p激動劑；解偶聯(lián)蛋白質活化劑(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四曱基J-萘基)-l-丙烯基]苯曱酸及視黃酸)；?；?雌激素(例如油酰基-雌酮)；類皮質糖拮抗劑；ll-p羥基類固醇脫氫酶類型l(11PHSD-1)抑制劑；褪黑激素-3受體(Mc3r)激動劑；及硬脂酰基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)化合物?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的營養(yǎng)物吸收抑制劑的非限制性實例包括脂肪酶抑制劑(例如奧利斯特(orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、茶葉皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯)；脂肪酸輸送抑制劑；二羧酸鹽輸送抑制劑；葡萄糖輸送抑制劑；及磷酸鹽輸送抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的膽固醇生物合成抑制劑的一^限制性實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的膽固醇吸收抑制劑的非限制性實例包括依澤替米貝。在一種實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的HMG-CoA還原酶抑制劑，包括但不限于制菌素，例如洛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、西立伐它汀、CI-981、瑞蘇伐它汀(resuvastatin)、利伐它汀、匹伐它汀、羅蘇伐它汀或L-659,699((E,E)-1l-[3'R-(羥基-曱基)-4'-氧代-2'R-環(huán)氧丙烷基]-3，5,7R-三曱基-2,4-十一碳二烯酸)。可用于本發(fā)明方法中以治療或預防病況的角鯊烯合成抑制劑，包括但不限于角鯊烯合成酶抑制劑；角鯊烯制菌素l;及角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二曱基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3'-雙噻吩-5-基)曱氧基]苯-曱胺鹽酸鹽)?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的膽汁酸多價螯合劑，包括但不限于消膽胺(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類的季銨陽離子性基團，例如QUESTRAN或QUESTRANLIGHT⑧消膽胺，其可得自Bristol-MyersSquibb)、可列斯替保(colestipol)(二乙三胺與l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷的共聚物，例如COLESTID片劑，其可得自Pharmacia)、考來維侖(colesevelam)鹽酸鹽(例如WelChol片劑(以環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)，再以1-溴癸烷及(6-溴己基)-三曱基溴化銨烷基化的聚(烯丙基胺鹽酸鹽))，其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，例如3，3-愛爾恩(ioene)、N-(環(huán)烷基)烷基胺類及聚氨葡糖(poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角苷，及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫土、氬氧化鋁及碳酸4丐抗酸藥?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的普羅布考衍生物，包括但不限于AGI-1067及其它揭示于美國專利案號6，121,319與6，147,250中的?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的IBAT抑制劑，包括但不限于苯并硫雜環(huán)庚烯類，例如包含2，3,4，5-四氫-l-苯并硫雜環(huán)庚烯l,l-二氧化物結構的治療化合物，例如揭示于國際公報WO00/38727中的?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的煙石咸酸受體激動劑，包括但不限于具有吡啶-3-羧酸酯結構或吡嗪-2-羧酸酯結構的那些，包括可以得到的酸形式、鹽、酯類、兩性離子及互變異構體?？捎糜诒景l(fā)明方法中的煙堿酸受體激動劑的其它實例包括煙石成酸、煙酸戊四醇酯、煙堿呋喃糖及阿西莫司。適當煙堿酸產(chǎn)物的實例為NIASPAN⑧(尼克酸緩釋片劑)，其可得自Kos醫(yī)藥公司(Cranbury,NJ)?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的其它煙石威酸受體激動劑，包括但不限于美國專利公報案號2006/0264489與2007/0066630,及美國專利申請案號l1/771538中所揭示的化合物，其每一件均并入本文供參考?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的ACAT抑制劑，包括但不限于阿伐麥布(avasimibe)、HL-004、來西貝特(lecimibide)及CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二曱基丙基)苯基]-曱基]-N-庚基脲)。參閱P.Chang等,"Current,NewandFutureTreatmentsinDyslipidaemiaandAtherosclerosis",Drugs2000Jul;60(l);55-93，其并入本文供參考。可用于本發(fā)明方法中以治療或預防病況的CETP抑制劑，包括^a不限于70國際公報WO00/38721與美國專利6,147，090中所揭示的，其并入本文供參考?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的LDL-受體活化劑，包括但不限于HOE-402,—種四氫咪唑基-嘧啶衍生物，其直接刺激LDL受體活性。參閱M.Huettinger等，"HypolipidemicactivityofHOE-402isMediatedbyStimulationoftheLDLReceptorPathway",Arterioscler.Thromb.1993;13:1005-12?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的天然水溶性纖維包括但不限于葉虱蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療或預防病況的植物史坦醇的脂肪酸酯類，包括但不限于BENECOL⑧人造酪中所使用的二氫谷甾醇酯?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療病況的抗糖尿病劑的非限制性實例包括胰島素敏化劑、p-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2(SGLT-2)抑制劑、胰島素與含胰島素的組合物及如上文所提出的抗肥胖劑。在一種實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。在一種實施方案中，胰島素促分泌素為磺酰脲?？捎糜诒景l(fā)明方法中的磺?；孱惖姆窍拗菩詫嵗ǜ窳羞拎?、曱苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺環(huán)己脲、格列胺脲、格列齊特、格列p奎酮、格列本脲及曱磺氮罩脲。在另一種實施方案中，胰島素促分泌素為美各里替尼(Meglitinide)。可用于本發(fā)明方法中以治療病況的美各里替尼的非限制性實例包括瑞格列奈、米格列奈及那格列奈。在又另一種實施方案中，胰島素促分泌素為GLP-l或GLP-l擬似物。可用于本發(fā)明方法中的GLP-1擬似物的非限制性實例包括Byetta-艾塞那肽(Byetta隱Exanatide)、利拉魯肽(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem,艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(ZealandPharmaceuticals)及揭示于國際公報WO00/07617中的化合物。可用于本發(fā)明方法中的胰島素促分泌素的其它非限制性實例包括乙先素(exendin)、GIP及分泌活素。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑?？捎糜诒景l(fā)明方法中的胰島素敏化劑的非限制性實例包括PPAR活化劑或激動劑，例如曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮及恩格列酮；雙縮胍，例如二曱雙胍與苯乙雙胍；PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為P-葡萄糖苷酶抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明方法中的P-葡萄糖苷酶抑制劑的非限制性實例包括米格列醇、阿卡波糖及伏格列波糖。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為肝葡萄糖輸出降低劑?？捎糜诒景l(fā)明方法中的肝葡萄糖輸出降低劑的非限制性實例包括Glucophage與GlucophageXR。在又再另一種實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素，包括胰島素的所有配方，例如胰島素的長效與短效形式。可口服給藥的胰島素與含有胰島素的組合物，其非限制性實例包括AL-401,得自Autoimmune,以及揭示于美國專利案號4,579,730;4,849,405;4,963,526;5,642,868;5,763,396;5,824,638;5,843,866;6,153,632;6,191,105;及國際公報WO85/05029中的組合物，其每一件均并入本文供參考。在另一種實施方案中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。(sitagliptin)、沙才各歹'j汀(saxagliptin)(JanuviaTM,Merck)、登那歹l)汀(denagliptin)、維才各歹'J汀(vildagliptin)(GalvusTM,Novartis)、阿洛歹'J汀(alogliptin)、阿洛列汀苯甲酸鹽、ABT-279與ABT畫341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A與BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、NP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche)或西他列汀/二曱雙胍HC1的組合(JanumetTM,Merck)。在進一步實施方案中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。(dapagliflozin)與色格列"秦(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)及T-1095(TanabeSeiyaku)?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療病況的抗高血壓劑的非限制性實例包括卩-阻斷劑與4丐通道阻斷劑(例如地爾碌^革、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)及米貝拉地爾(mybefradil))、ACE抑制劑(例如卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、謝拉諾普利(ceranopril)、折諾普利(zefenopril)、福辛普利、西拉坐普利(cilazopril)及奎那普利)、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、依貝沙坦及纈沙坦)、腎素抑制劑及內皮肽受體拮抗劑(例如西塔生坦(sitaxsentan))。在一種實施方案中，抗糖尿病劑為一種會減緩或阻斷淀粉與某些糖類分解的藥劑。會減緩或阻斷淀粉與某些糖類分解且適用于本發(fā)明組合物與方法中的抗糖尿病劑的非限制性實例包括a-葡萄糖苷酶抑制劑，及用于增加胰島素生產(chǎn)的某些肽。a-葡萄糖苦酶抑制劑幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳水化合物的消化，從而造成餐后血糖濃度上的較少上升。適當a-葡萄糖苷酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；某些多胺類，如在WO01/47528中所揭示的(并入本文供參考)；伏格列波糖。增加胰島素生產(chǎn)的適當肽的非限制性實例包括安林肽(amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自Amylin;普拉林肽、乙先素(exendin)，某些具有似胰高血糖素肽-1(GLP-1)激動劑活性的化合物，如在國際公報WO00/07617中所揭示的。可用于本發(fā)明方法中以治療或預防病況的其它特定其它治療劑，包括但不限于利莫那班、2-曱基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-曱基-1,4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、曬黑素-II、右旋酚氟拉明、氟西汀、帕羅西丁、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)、丙咪嗪、地昔帕明、苯噻丙胺、諾米吩辛(nomifensine)、瘦素、納美芬、3-曱氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮(nalterxone)、布它賓代(butabindide)、阿索開(axokine)、西布曲明、托吡酯(topiramat)、植物醫(yī)藥(phytopharm)化合物57、淺藍菌素、茶堿、己酮可可豆堿、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、環(huán)己喹酰胺、羅利普蘭(rolipram)、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6,7,8-四曱基-2-萘基)-l-丙烯基]苯曱酸、視黃酸、油?；?雌酮、奧利斯特、制脂菌素、四氫制脂素、茶葉皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯。在一種實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。73在另一種實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物與抗糖尿病劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防糖尿病的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物與抗肥胖劑。在一種實施方案中，用于治療或預防肥胖的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防肥胖的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物與抗糖尿病劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防肥胖的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物與抗肥胖劑。在一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物，以及一種或多種其它治療劑，選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的任何藥劑、可用于治療心血管疾病的任何藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙堿酸受體(NAR)激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、植物甾醇、植物史坦醇(stanol)及植物史坦醇的脂肪酸酯類。在一種實施方案中，該其它治療劑為膽固醇生物合成抑制劑。在另一種實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為角鯊烯合成酶抑制劑。在另一種實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。在又再另一種實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為HMG-CoA還原酶抑制劑。在另一種實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為制菌素。在又再另一種實施方案中，制菌素為洛伐它汀、普伐它汀、辛伐它汀或阿托伐它汀。在一種實施方案中，該其它治療劑為膽固醇吸收抑制劑。在另一種實施方案中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。在一種實施方案中，該其它治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與膽固醇生物合成抑制劑。在另一種實施方案中，該其它治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與制菌素。在另一種實施方案中，該其它治療劑包括依澤替米貝與制菌素。在另一種實施方案中，該其它治療劑包括依澤替米貝與辛伐它汀。在一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物與抗糖尿病劑。在另一種實施方案中，用于治療或預防代謝綜合征的本發(fā)明組合療法包括給予式(I)化合物與抗肥胖劑。在一種實施方案中，用于治療或預防心血管疾病的本發(fā)明組合療法包括給予一種或多種式(I)化合物，及另一種可用于治療或預防心血管疾病的藥劑。當對需要此種給藥的患者給予組合療法時，在組合中的治療劑，或包含該治療劑的一種或多種醫(yī)藥組合物，可以任何順序給予，例如相繼地、共同地、一起、同時等。各種活性物質在此種組合療法中的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。在一種實施方案中，一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物是當另一種治療劑施加其預防或治療作用時的期間給予，或反之。在另一種實施方案中，一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑，是以當此種藥劑作為單一療法用以治療病況時所常用的劑量給予。在另一種實施方案中，一種或多種四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑是以低于當此種藥劑是作為單一療法用以治療病況時所常用劑量的劑量給予。在又再另一種實施方案中，一種或多種四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑是增效地發(fā)生作用，且是以低于當此種藥劑是作為單一療法用以治療病況時所常用劑量的劑量給予。在一種實施方案中，一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑是存在于相同組合物中。在一種實施方案中，此組合物適用于口服給藥。在另一種實施方案中，此組合物適用于靜脈內給藥。一種或多種四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑可加成地或增效地發(fā)生作用。增效組合可允許利用組合療法的一種或多種藥劑的較低劑量和/或一種或多種藥劑的較不頻繁給藥。一種或多種藥劑的較低劑量或較不頻繁給藥可降低療法的毒性，而不會減少療法的功效。在一種實施方案中，一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑的給藥可抑制病況對此類藥劑的抗藥性。在一種實施方案中，當治療患者糖尿病或糖尿病并發(fā)癥時，另一種治療劑為抗糖尿病劑，其不為四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物。在另一種實施方案中，另一種治療劑為一種可用于減少四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物的任何可能副作用的藥劑。此種可能副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、嗜睡、力幾肉疼痛、腹瀉、一^:疼痛及在注射位置上的疼痛。在一種實施方案中，另一種治療劑是在其已知治療有效劑量下使用。在另一種實施方案中，另一種治療劑是在其正常處方劑量下使用。在另一種實施方案中，另一種治療劑是在低于其正常處方劑量或其已知治療有效劑量下使用。使用于本發(fā)明組合療法中以治療或預防病況的其它藥劑的劑量與劑量服用法，可由主治臨床醫(yī)師決定，考慮包裝說明書中的批準劑量與劑量服用法；患者的年齡、性別及一般健康狀態(tài)；及病毒感染或相關疾病或病癥的類型與嚴重性。當聯(lián)合給藥時，用于治療上文列示的疾病或病況的四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物與另一種藥劑可同時或相繼地給藥。這特別可用于當組合的成份是在不同服用進度下給予時，例如一種成份每日一次，而另一種每六小時給予，或當優(yōu)選醫(yī)藥組合物為不同時，例如一種為片劑，而一種為膠嚢。包含分離的劑型的藥盒因此是有利的。一般而言，一種或多種四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑的總日服劑量，當以組合療法給予時，可涵蓋范圍為每天約0.1至約2000mg，雖然偏差必定會發(fā)生，依治療的靶標、患者及給藥途徑而定。在一種實施方案中，劑量為約0.2至約100mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給予。在另一種實施方案中，劑量為約l至約500mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給予。在另一種實施方案中，劑量為約l至約200mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給予。在又再另一種實施方案中，劑量為約l至約100mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給予。在又再另一種實施方案中，劑量為約l至約50mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給予。在進一步實施方案中，劑量為約1至約20mg/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量給予。組合物與給藥在一種實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含有效量的一種或多種式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，及藥學上可接受的載體。對于從式(I)化合物制備醫(yī)藥組合物而言，惰性的藥學上可接受的載體可為是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁嚢劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比的活性成份。適當固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁嚢劑及膠嚢可作為適于口服給藥的固體劑型使用。藥學可接受載體的實例及各種纟且合物的制法，可參閱A.Gennaro(ed.),Remington'sPharmaceuticalSciences,l她Edition,(1990)，MackPublishingCo.，Easton,PA。液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非經(jīng)腸注射，或添加增甜劑與遮光劑，用于口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑也可包括供鼻內給藥的溶液。適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。還包括固體形式制劑，其意欲在使用之前不久被轉化成液體形式制劑供口服或非經(jīng)腸給藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮方式傳輸。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質或儲器型的經(jīng)皮貼藥中，這是本領域為此目的的常*見方式。在一種實施方案中，四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物是以口服方式給藥。在一種實施方案中，此醫(yī)藥制劑呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當大小的單位劑量，含有適當量的活性成份，例如達到所要目的的有效量。活性化合物在單位劑量制劑中的量為約0.1至約2000mg。偏差必定會發(fā)生，依治療的靶標、患者及給藥途徑而定。在一種實施方案中，單位劑量服用量為約0.2至約1000mg。在另一種實施方案中，單位劑量服用量為約l至約500mg。在另一種實施方案中，單位劑量服用量為約l至約100mg/天。在又77另一種實施方案中，單位劑量服用量為約l至約50mg。在又再另一種實施方案中，單位劑量服用量為約l至約10mg。所采用的實際劑量可依患者的需要量及被治療病況的嚴重性而改變。對于特定狀況的適當劑量服法的確定是在本領域技術范圍內。為方便起見，可將總日服劑量區(qū)分，并在一天期間內分次給予，按需要而定。本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量與頻率根據(jù)主治臨床醫(yī)師的判斷作調整，考慮的一些因素例如患者的年齡、病況及大小以及被治療病征的嚴重性。對口服給藥的典型建議每日劑量服法，可涵蓋范圍為約lmg/天至約300mg/天，優(yōu)選為lmg/天至75mg/天，分成二至四份分離的劑量。當本發(fā)明包括一種或多種四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物與另一種治療劑的組合時，此兩種活性成份可同時或相繼地共同給予，或可給予單一醫(yī)藥組合物，其包含在藥學上可接受的載體中的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧咬酮衍生物與另一種治療劑。組合的成份可分別或一起以任何常用劑型給予，例如膠嚢、片劑、粉末、扁嚢劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等。另一種治療劑的劑量可根據(jù)已發(fā)表的資料確定，并且可涵蓋每劑量從約1至約1000mg的范圍。在一種實施方案中，當使用于組合中時，單個成份的劑量水平低于所建議的單個劑量，這是由于組合的有利作用所致。在一種實施方案中，組合治療服用法的各成份將被同時給予，其可在有藥學可接受載體的單一組合物中給予。在另一種實施方案中，當組合治療服用法的成份將分別或相繼地給予時，其可在分離的組合物中被給予，各自含有藥學上可接受的載體。組合療法的成份可分別地或一起以任何常用劑型給予，例如膠嚢、片劑、粉末、扁嚢劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等。藥盒在一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，其包含有效量的一種或多種式(I)化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，及藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑。在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥盒，其包含一定量的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物，或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及一定量的至少一種上文列示的其它治療劑，其中所組合的量有效治療或預防患者中的糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、葡萄糖耐受不良或禁食葡萄糖降低。當組合治療服用法的成份是以超過一種組合物給予時，其可被提供于一種藥盒中，該藥盒在單一包裝中包含一個或多個容器，每個容器包含在藥學上可接受的載體中的一種或多種四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物，而另一個容器包含在藥學上可接受的載體中的另一種治療劑，其中各組合物的活性成份是以致使該組合為治療有效的量存在。本發(fā)明并不受限于實施例中所揭示的特殊實施方案，其意欲作為本發(fā)明少數(shù)方面的說明，在功能上相當?shù)娜魏螌嵤┓桨甘窃诒景l(fā)明的范圍內。事實上，除了本文中所顯示與所描述的以外，本發(fā)明的各種修飾對于本領域技術人員而言是顯而易見的，并且將落入所附權利要求的范圍內。已在本文中引用許多參考資料，其全部公開內容均并入本文供參考。權利要求1.在患者中治療糖尿病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的一種或多種具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥其中，R1和R2如本文說明書中所定義。2.在患者中治療肥胖的方法，該方法包括給予所述患者有效量的一種或多種具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R1和W如本文說明書中所定義。3.在患者中治療代謝綜合征的方法，該方法包括給予所述患者有效量的一種或多種具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中，R1和112如本文{兌明書中所定義。4.權利要求l的方法，其進一步包括給予患者不是權利要求l的化合物的至少一種抗糖尿病劑和/或至少一種抗肥胖劑，且其中所給予的量一起有效治療糖尿病。5.權利要求2的方法，其進一步包括給予患者不同于權利要求l的化合物的至少一種抗肥胖劑，且其中所給予的量一起有效治療肥胖。6.權利要求3的方法，其進一步包括給予患者不同于權利要求l的化合物的至少一種抗糖尿病劑和/或至少一種抗肥胖劑，且其中所給予的量一起有效治療代謝綜合征。7.權利要求4的方法，其包括給予不同于權利要求l的化合物的至少一種抗糖尿病劑。8.權利要求7的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑、|3-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2(SGLT-2)抑制劑、胰島素、含胰島素的組合物及抗肥胖劑。9.權利要求8的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。10.權利要求9的方法，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。11.權利要求10的方法，其中PPAR活化劑為漆唑烷二酮。12.權利要求9的方法，其中胰島素敏化劑為二甲雙胍。13.權利要求8的方法，其中抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。14.權利要求13的方法，其中DPP-IV抑制劑為西他列汀、沙格列汀、登那列汀、維格列汀或阿洛列汀。15.權利要求8的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。16.如權利要求15的方法，其中胰島素促分泌素為磺酰脲、美各里替尼、GLP-1或GLP-1擬似物。17.權利要求16的方法，其中胰島素促分泌素為GLP-1擬似物。18.權利要求17的方法，其中GLP-l擬似物為Byetta-艾塞那肽或利拉魯肽。19.權利要求8的方法，其中抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。20.權利要求19的方法，其中SGLT-2抑制劑為達達格列嗪或色格列嗪。21.權利要求4的方法，其包括給予不同于權利要求l的化合物的至少一種抗肥胖劑。22.權利要求21的方法，其中抗肥胖劑為神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、AMP激酶活化劑、CB1拮抗劑、GLP-1激動劑或脂肪酶抑制劑。23.權利要求22的方法，其中抗肥胖劑為奧利斯特、瘦素或脂聯(lián)素。24.權利要求l的方法，其中糖尿病為I型糖尿病。25.權利要求l的方法，其中糖尿病為II型糖尿病。26.權利要求5的方法，其中抗肥胖劑為神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、AMP激酶活化劑、CB1拮抗劑、GLP-1激動劑或脂肪酶抑制劑。27.權利要求26的方法，其中抗肥胖劑為奧利斯特、瘦素或脂聯(lián)素。28.權利要求6的方法，其包括給予不同于權利要求l的化合物的至少一種#元#唐尿病劑。29.權利要求28的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑、P-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2(SGLT-2)抑制劑、胰島素、含胰島素的組合物及抗肥胖劑。30.權利要求29的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素壽文化劑。31.權利要求30的方法，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。32.權利要求31的方法，其中PPAR活化劑為噻唑烷二酮。33.權利要求30的方法，其中胰島素敏化劑為二曱雙胍。34.權利要求29的方法，其中抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。35.權利要求34的方法，其中DPP-IV抑制劑為西他列汀、沙格列汀、登那列汀、維格列汀或阿洛列汀。36.權利要求29的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素^足分泌素。37.權利要求36的方法，其中胰島素促分泌素為磺酰脲、美各里替尼、GLP-1或GLP-1擬似物。38.權利要求37的方法，其中胰島素促分泌素為GLP-1擬似物。39.權利要求38的方法，其中GLP-l擬似物為Byetta-艾塞那肽或利拉魯肽。40.權利要求29的方法，其中抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。41.權利要求40的方法，其中SGLT-2抑制劑為達達格列嗪或色格列嗪。42.權利要求6的方法，其包括給予不同于權利要求l的化合物的至少一種抗肥胖劑。43.權利要求42的方法，其中抗肥胖劑為神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、AMP激酶活化劑、CB1拮抗劑、GLP-1激動劑或脂肪酶抑制劑。44.權利要求43的方法，其中抗肥胖劑為奧利斯特、瘦素或脂聯(lián)素。全文摘要本發(fā)明涉及使用四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶酮衍生物在患者中治療或預防肥胖、糖尿病、代謝病癥、心血管疾病或與GPR119的活性有關的病癥的方法。文檔編號A61P3/00GK101686980SQ200880021292公開日2010年3月31日申請日期2008年4月17日優(yōu)先權日2007年4月20日發(fā)明者B·R·諾伊施塔德特,C·D·博伊爾申請人:先靈公司