專利名稱：物質(zhì)治療患有青光眼和其它退化性眼部疾病的人的視力喪失的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過阻斷13 -淀粉樣蛋白(AP )衍生物的毒性作用以預防及治療眼部 疾病(尤其是青光眼)的方法及使實施該預防和治療的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù) 研究顯示青光眼為美國引起失明的第二個主要原因[Leske MC. The epidemiology of open—angle glaucoma :a review. Am JEpidemiology 1983 ;118: 166-191]。青光眼的病理相關(guān)性為形成視神經(jīng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突的進行性退 化。 青光眼的分類包括下列不同類型原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型青光眼、 由類固醇引起的青光眼、外傷性青光眼、色素性播散綜合征、假性剝脫綜合征、繼發(fā)性閉角 型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光眼以及其它未進一步具體指明的眼部病變。 另外，老年性黃斑變性為一種反映青光眼的特性且造成視力逐漸喪失而最終導致失明的病 況。 過去，青光眼的定義包括眼內(nèi)壓(I0P)升高超過正常范圍。然而，許多I0P明顯提
高的個體并未發(fā)展出青光眼且至多50%的罹患青光眼的患者其I0P并未增加。
目前可用于治療青光眼的藥劑屬于數(shù)種藥理學類別，包括P-腎上腺素能阻斷
劑、膽堿能激動劑、碳酸酐酶抑制劑、a激動劑。其作用機制均為降低I0P。這些現(xiàn)存療法
通常是以眼滴液形式給藥。用于緊急治療的高張溶液可經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑給藥。另外，在特
殊病例中可應用激光治療及外科手術(shù)法。 不論何種療法，在追蹤青光眼患者20年后，在至少一只眼睛中出現(xiàn)與青光眼相 關(guān)的失明者達27%，二只眼睛中出現(xiàn)與青光眼相關(guān)的失明者達9% [Hattenhaure MG， Johnson DH， Ing HH， et al. Th印robability of blindness from open—angle glaucoma. Ophthalmology 1998;105:2099-2104]。因此，對替換的治療策略的醫(yī)療需求仍明顯未達 到滿足。尤其是，聚焦在挽救退化性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的療法對于那些I0P正常但患有進 行性青光眼性損傷的患者而言是有需要的。 關(guān)于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞退化的原因有不同的理論，包括機械性、血管性及興 奮毒性機制。就在最近，P-淀粉樣蛋白(AP)被發(fā)現(xiàn)與死亡的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞共 同定位[Mcki皿on SJ. Glaucoma :OcularAlzheimer' disease Front Biosci. 2003 ; 8 :1140-1156 ;YonedaS， Hara H， Hirata A， Fukushima M， Inomata Y， Tanihara H.Vitreousfluid levels of beta-amyloid((1-42))and tau in patients withretinal diseases. Jpn J Ophthalmol. 2005 ;49 (2) :106-108]。尤其是，動物研究證明可溶性A P卜42 肽寡聚物對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞而言為非常強的毒素[Dahlgren KN， Manelli AM， Stine WB Jr， BakerLK， Krafft GA， LaDu MJ. Oligomeric and fibrillar species ofamyloid—beta peptides differentially affect neuronal viability. J Biol Chem. 2002 ;277(35):32046-32053 ;Guo L，Salt TE，LuongV，Wood N，Cheung W，Maass A，F(xiàn)errari G，Russo-Marie F， SillitoAM， Cheetham ME， Moss SE， Fitzke FW， Cordeiro F. Targetingamyloid—P in glaucoma treatment. PNAS 2007 ;104(33) :13444-13449]。 Guo等人最近發(fā)表的研究(2007)證明抑制AP聚集可減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的青 光眼變性。在這些動物實驗中所使用的抑制劑為剛果紅及AI3抗體。這些藥劑僅為藥學研 究工具，不適合為了各種不同理由用來治療人類。 剛果紅(聯(lián)苯胺重氮基-雙-1-萘胺-4-磺酸的鈉鹽)為一種重氮基染料。由于 其毒性，其于紡織工業(yè)中的原始用途已被廢棄多年。剛果紅以中度特異性與淀粉樣蛋白纖 維結(jié)合并用于組織病理學染色。由于其毒性，該物質(zhì)不能在人體中經(jīng)由系統(tǒng)性途徑給藥。在 動物實驗方面，該染料是直接注射入眼睛。除了繁冗的程序外，該溶液的強烈顏色阻止其經(jīng) 由眼內(nèi)途徑施用于人體。因此，剛果紅制劑無法作為治療人類青光眼的藥劑。
已知AP抗體可相當特異地阻斷AP的聚集[Bard F，Cannon C，Barbour R，Burke RL， Games D， Grajeda H， Guido T， Hu K， HuangJ， Johnson-Wood K， Khan K， Kholodenko D， Lee M， Lieberburg I， Motter R， Nguyen M， Soriano F， Vasquez N， Weiss K， Welch B， Seubert P， Schenk D， Yednock T. Peripherally administeredantibodies against amyloid beta-p印tide enter the centralnervous system and reduce pathology in a mouse model ofAlzheimer's disease. Nat Med. 2000 ;6 (8) :916—919]。然而，抗-A P抗亍本 于治療人類青光眼的用途受限于這些生物制品誘導中和抗體的副作用，此副作用造成重復 給藥后效力喪失。其它副作用為激發(fā)免疫炎性反應且在靶器官中出現(xiàn)由抗體引起的微量出 血[Vasilevko V，Cribbs DH. Novel approaches for immunotherapeutic interventionin Alzheimer's disease. Neurochem Int. 2006 ;49 (2) :113-126]。再者，抗體并非用于口服， 而需(重復)注射(經(jīng)常導致皮膚剌激)。最后，以工業(yè)規(guī)模制備抗體相當復雜且昂貴。
理論上，|3 -分泌酶抑制劑對于與相關(guān)的神經(jīng)毒性亦可能有所助益。然而，在 大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中所觀察到的效果并不明顯且此方法似乎并不能保證青光眼的進 一步進展[Guo等人，2007]。
發(fā)明目標 本發(fā)明的目標之一是提供用于預防及治療眼部疾病(尤其是青光眼)的新穎方法 及使該預防及治療有效的藥物組合物是有利的。而本發(fā)明的其它目標將可從下述內(nèi)容中變 得顯明，本領(lǐng)域技術(shù)人員也將可察明還有的其它目標。

發(fā)明內(nèi)容
因此，我們相信本發(fā)明所包含的內(nèi)容尤其可概述于下列文字中
—種用于預防及治療活體動物(包括人類)的與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相 關(guān)的眼部疾病的治療方法，其包含給予該活體動物治療上有效量的肽(其包含氨基酸序列 X-Y或Y-X，其中X為芳香族氨基酸且Y為一或多種除了甘氨酸以外的其它氨基酸，該肽具 有至少2個氨基酸殘基且具有少于15個氨基酸殘基)的步驟，以藉此抑制A13形成和/或
出現(xiàn)，如此可有效緩和該病況。
這類方法中，該病況是選自下列原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型青光眼、寬 角型青光眼、由類固醇引起的青光眼、外傷性青光眼、色素性播散綜合征、假性剝脫綜合征、
5繼發(fā)性閉角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎及青光眼、老年性黃斑變性、糖尿病性
視網(wǎng)膜病變、退化性視神經(jīng)病變及特征為視力逐漸喪失而最終導致失明的眼部病變。 這類方法包含共同給予活體動物治療上有效量的上述肽與至少一種可有效治療
眼部疾病的其它藥學制劑，其中該肽與至少一種其它藥學制劑的組合可有效治療該病況。 這類方法中該至少一種其它藥學制劑是選自包含下列的用來治療眼部疾病的藥
劑抗青光眼藥物、抗生素、抗炎性藥物、類固醇、抗過敏藥物及人工淚液。 這類方法中該至少一種其它藥學制劑是選自乙酰唑胺、雙氯非那胺、卡替洛爾、噻
嗎洛爾、美替洛爾、貝他洛爾、平朵洛爾、左布諾洛爾、溴莫尼定、克洛尼定、皮洛卡賓、卡巴
膽堿、地匹福林、阿可樂定、布爾佐胺、杜塞酰胺、盧美根、蘇為坦、拉坦前列素、氯四環(huán)素、環(huán)
丙沙星、氧氟沙星、夫西地酸、慶大霉素、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、土霉素、納他霉
素、阿利丹芬尼可、氯霉素、妥布霉素、紅霉素、多黏菌素-BJ可卡克洛維、曲氟尿甘、倍他米
松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、潑的松龍、利美索龍、色甘酸鹽、氮卓斯汀、洛度沙胺、伊
美斯汀、奈多羅米、左卡斯汀、奧洛它定、酮替芬、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、透明質(zhì)酸、羧
甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、羥乙纖維素、聚乙烯醇、右旋泛醇、四氫唑林、曲
克蘆丁、曲馬唑林、萘甲唑林、賽唑洛林、苯福林或安他唑啉。 這類方法中是每天給藥一次、每天給藥二次或每天給藥三次該肽。 這類方法中是長期給藥該肽。 這類方法中是將該肽以眼滴液、眼藥膏及眼內(nèi)長效(intraoculard印ot)制劑的 形式給藥。 這類方法中是將該肽在立即釋放制劑或改良釋放型制劑中給藥。 這類方法中是將該肽和該至少一種其它藥學制劑共同給藥。 這類方法中是將該肽和該至少一種其它藥學制劑在單一制劑中給藥。 本發(fā)明的另一種觀點是關(guān)于一種藥物組合物，其包含單獨的如上述的肽或其藥學
上可接受的加成鹽或組合一或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。 這類藥物組合物進一步包含至少一種單獨的可有效治療眼部疾病的其它藥學制 劑(其中該肽與該至少一種其它藥學制劑的組合可有效治療病況)、或其藥學上可接受的 加成鹽、或加上一或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。 本發(fā)明的另一種觀點是關(guān)于包含氨基酸序列X-Y或Y-X的肽于制備用于通過抑制 P-淀粉樣蛋白(AP)的形成和/或該AP的出現(xiàn)預防及治療與AP毒性相關(guān)的眼部疾病 的藥劑上的用途，其中X為一種芳香族氨基酸且Y為除了甘氨酸以外之一或多種其它氨基 酸，該肽具有至少2個氨基酸殘基且具有少于15個氨基酸殘基。 這類用途的特征在于該病況是選自原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型青光眼、
寬角型青光眼、由類固醇引起的青光眼、外傷性青光眼、色素性播散綜合征、假性剝脫綜合
征、繼發(fā)性閉角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎及青光眼、老年性黃斑變性、糖尿病
性視網(wǎng)膜病變、退化性視神經(jīng)病變及特征為視力逐漸喪失而最終導致失明的眼部病變。 這類用途的特征在于該藥劑包含如上述鑒定的肽與至少一種可有效治療這類眼
部疾病的其它藥學制劑，其進一步的特征在于該其它藥學制劑是選自抗青光眼藥物、抗生
素、抗炎性藥物、類固醇、抗過敏藥物及人工淚液。 發(fā)明的詳細說明
本發(fā)明克服常規(guī)的眼部疾病療法的限制并提供其藥學上可接受的療法以有效治 療罹患青光眼及其它退化性眼部疾病的人類的視力喪失。該潛在機制為通過阻斷AP物種 的毒性作用來防止或逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的損失。 用于本療法的代表性物質(zhì)原先的設(shè)計是用于治療其中形成淀粉樣蛋白 纖維的疾病(諸如II型糖尿病及朊病毒病)[Porat Y， Mazor Y， Efrat S， Gazit E.Inhibition of islet amyloid polypeptidefibril formation :A potential role for heteroaromaticinteractions. Biochemistry 2004 ;43 :14454-14462]以及腦部的退化性 疾病(包括阿爾茨海默癡呆癥)[GAZIT，E.，美國發(fā)表的申請案第US 2006/0234947A1號]。 更具體地說，Gazit揭示可能包含改性的氨基酸(諸如胺基異丁酸)的短鏈肽可藉由與分子 辨識過程及淀粉樣蛋白纖維自行組裝的交互作用來瓦解毒性AI3物種形成[Gazit，2006]。 藉由本發(fā)明我們可確定這些物質(zhì)在另一與腦不同的器官系統(tǒng)中(即，眼睛)顯示出療效。該 根據(jù)本發(fā)明使用的物質(zhì)在青光眼的動物模型中顯示出預防及治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷 的療效。與已知的作用劑(剛果紅及AP抗體)相比，本發(fā)明的物質(zhì)具有下列優(yōu)點
-其為可有效節(jié)省成本以大規(guī)模制備的小分子。-其可經(jīng)由口服(例如為片劑或膠囊形式)或局部途徑(例如眼滴液、眼藥膏、 眼內(nèi)長效制劑)很容易地給予患者。
-不需要注射。-患者即使長期連續(xù)施用亦對其有良好的耐受性。-其具有可容許每日攝入1-3次的方案簡單的藥物動力學性質(zhì)。-其在視網(wǎng)膜中顯示出對AP物種具高親和力及特異性。-其可具有雙重作用機制，即，其可作為13 -折疊片破碎劑及寡聚作用抑制劑而產(chǎn) 生明顯療效。其可與其它治療組合，諸如目前為止所使用的任何降低IP0的青光眼藥物以 及其它可能的針對AP及保護性的治療劑。 包含給藥這些物質(zhì)的方法可應用于治療罹患所有類型的眼部疾病的患者，這些眼
部疾病包括如上述的所有形式的青光眼及色素性播散綜合征、假性剝脫綜合征、繼發(fā)性閉
角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、退化性
視神經(jīng)病變及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的特征為視力逐漸喪失而最終導致失明的眼部病變。這
類病況的共通性為與視網(wǎng)膜或視神經(jīng)變性過程有關(guān)的視力逐漸衰退。治療可在疾病進展的
所有階段進行，包括在非常早期時作為預防劑。臨床效果可為雙重，首先在那些已罹患青光
眼病變的患者中快速改良其視力，接著，減緩或停止其視力的惡化過程。即使是那些有一只
或二只眼睛已發(fā)生與青光眼有關(guān)的失明的患者其視力亦可恢復至某種程度。 本方法選擇性地包含連續(xù)給藥含有這些物質(zhì)的制劑，以提供最佳治療結(jié)果。根據(jù)
受治療的疾病的類型及階段，治療周期可能為數(shù)天至數(shù)個月。在某些情況下，亦可能需持續(xù)
的長期治療。 本方法選擇性地包含給藥至少一種本技術(shù)領(lǐng)域中已知可有效治療眼部疾病的其 它藥學制劑。這些附加作用劑可選自一般類別的抗青光眼藥物，包括上述的藥物、抗生素、 抑病毒藥、類固醇、抗過敏藥物、人工淚液及其它用于局部及系統(tǒng)性治療眼睛的藥物。代表 性的抗青光眼藥物包括乙酰唑胺、雙氯非那胺、卡替洛爾、噻嗎洛爾、美替洛爾、貝他洛爾、 平朵洛爾、左布諾洛爾、溴莫尼定、克洛尼定、皮洛卡賓、卡巴膽堿、地匹福林、阿可樂定、布爾佐胺、杜塞酰胺、盧美根、蘇為坦及拉坦前列素。用于眼睛感染的代表性抗生素為氯四環(huán) 素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、夫西地酸、慶大霉素、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、土霉素、那 他霉素、疊氮氯霉素、氯霉素、妥布霉素、紅霉素及多黏菌素-B。代表性抑病毒藥包括阿卡克 洛維及曲氟尿甘。代表性類固醇包括倍他米松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、潑的松龍及 利美索龍。代表性抗過敏藥包括色甘酸鹽、氮卓斯汀、洛度沙胺、伊美斯汀、奈多羅米、左卡 斯汀、奧洛它定及酮替芬。代表性人工淚液包括羥丙基甲基纖維素、卡波姆、透明質(zhì)酸化物、 羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、羥乙纖維素、聚乙烯醇及右旋泛醇。其它常用 的代表性眼睛治療劑為四氫唑林、曲克蘆丁、曲馬唑林、萘甲唑林、賽唑洛林、苯福林及安他 唑啉。 描述于美國發(fā)表的申請案第US 2006/0234947A1中的下列肽為那些 在本發(fā)明方法中具有活性的物質(zhì)的代表。D-Phe-D-Phe-D-Pro (SEQID NO. 1)， Aib_D_Phe_D_Asn_Aib(SEQ ID NO. 2) ， D_Phe_D_Asn_D_Pro(SEQ ID NO. 3)， Aib-Asn-Phe-Aib(SEQ ID NO. 4) ，Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe(SEQ ID NO. 5) ，Tyr-Tyr(SEQ ID NO.6)， D_Phe_D_Phe_D_Pro(SEQ ID NO. 7)， Aib_D_Phe_D_Asn_Aib(SEQ IDNO. 8)， Aib-Asn-Phe-Aib(SEQ ID NO. 9)，Tyr-Tyr(SEQ ID NO. 10) ，Tyr-Tyr-NH2(SEQ ID NO. 11)， Aib-Phe-Phe(SEQ ID NO. 12)，Asn-Tyr-Aib(SEQ ID NO. 13)，Asn-Tyr-Pro(SEQ ID NO. 14)， P-胺基異丁酸(Aib)-D-Pro-D-Tyr-D-Asn (SEQ ID NO. 15) ， D-Tyr-Aib (SEQ ID NO. 16)， D_Pro_D_Tyr(SEQ ID NO. 17)， D_Tyr_D_Pro(SEQID NO. 18)， Asn_Tyr_Tyr_Pro(SEQ ID NO. 19)， Tyr-Tyr-Aib(SEQ IDNO. 20)， Aib-Tyr-Tyr(SEQ ID NO. 21)， Aib-Tyr-Tyr-Aib(SEQ IDNO. 22)， D_Asn_Tyr_Tyr_D_Pro(SEQ ID NO.23)， Pro_Tyr_Tyr (SEQID NO.24)， Tyr-Tyr-Pro(SEQ ID NO.25)， Pro-Tyr-Tyr-Pro(SEQ IDNO.26)， D-Tyr-D-Tyr(SEQ ID NO. 27)， D-Pro-Aib(SEQ ID NO. 28)， D-Phe-D-Pro(SEQ ID NO. 29) ， D-Trp-Aib(SEQ ID NO. 30)， D-Trp-D-Pro(SEQ ID NO. 31)， D-Phe-Pro(SEQ ID NO. 32)，及Pro-D-Phe(SEQ ID NO. 33)。除非另外指出，殘基Aib意指a胺基異丁酸。 本領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解所描述的物質(zhì)僅為代表性質(zhì)且該替換的物質(zhì)為藥理學 領(lǐng)域一般技術(shù)人員所已知。 此處所使用的"類似物"或"衍生物"一詞在常規(guī)的制藥學意義中是指構(gòu)造上像本 方法的活性物質(zhì)(諸如D-Trp-Aib)的分子，但其以靶向及控制的方式修飾過，以替換的取 代基來取代該指示分子的一或多種特殊取代基而藉此產(chǎn)生構(gòu)造上類似于參考分子的分子。 合成并篩檢類似物(如利用結(jié)構(gòu)和/或生化分析)以鑒定可能具有改良或偏差的特點(諸 如對特異靶向的受體類型具較高的效力和/或選擇性、更大的滲透入哺乳動物的血腦屏障 的能力、較少的副作用，等)的經(jīng)略微修飾的已知物質(zhì)的變體，此為制藥化學中為人熟知的 藥物設(shè)計方式。 另外，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可創(chuàng)造在控制P-淀粉樣蛋白(AP)毒性 上具有改良的療效的本發(fā)明藥物的類似物和衍生物，即，其對特異瞄準的受體類型具較高 的效力和/或選擇性、更大或較差的滲透入哺乳動物血腦屏障的能力(如較高或較低的血 腦屏障滲透率)、較少的副作用，等。 由于其高度活性及低毒性(此二者加在一起代表最有利的治療指數(shù))，本發(fā)明的 物質(zhì)可給藥需要此的個體(如活體動物(包括人類))以治療、減輕、或緩和、減緩或排除
8對其具易感性的指征或病況或那些本申請書中其他地方所列出的代表性指征或病況，本發(fā) 明的物質(zhì)優(yōu)選與一或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑同時、同步或一起給藥，尤 其優(yōu)選以其藥物組合物的形式，以有效量經(jīng)由口、直腸或胃腸道外途徑(包括靜脈內(nèi)、眼內(nèi) 及皮下)，或在某些情況下甚至是經(jīng)由局部途徑(包括眼滴液、眼藥膏及眼內(nèi)長效制劑)給 藥。通常，根據(jù)確實的給藥模式、給藥形式、給藥所針對的指征、牽涉的個體和牽涉?zhèn)€體的體 重，以及負責的醫(yī)師或獸醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗，合適的劑量范圍包括每日i-iooo毫克，或每 日10-500毫克及選擇性地每日50-500毫克。 應用于劑量或量的"治療上有效"一詞是指在投至有此需要的活體動物(包括人 體)時可足夠產(chǎn)生所需活性的藥物或藥物組合物的量。此處所使用的"治療"一詞意指減 輕或緩和至少一種個體疾病的癥狀。本發(fā)明的意義中，"治療"一詞亦指遏制、延遲疾病開始
(即臨床表現(xiàn)疾病前的期間)和/或降低疾病進展或惡化的風險。 與本發(fā)明的組合物有關(guān)的"藥學上可接受"一詞是指當給藥哺乳動物(如人類) 時為生理學上可耐受且通常不會產(chǎn)生不適當?shù)姆磻倪@類組合物的分子實體和其它成分。 "藥學上可接受"一詞亦可指被聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)核準或美國藥典或其它一般被認 可的藥典中所列的用于哺乳動物(尤其是人類)者。 本發(fā)明的物質(zhì)可為藥學上可接受的鹽的形式。"藥學上可接受的鹽"是指那些擁有 母化合物的生物效力及性質(zhì)且非生物學上或其它方面不利的鹽類。該鹽或異構(gòu)物的性質(zhì)并 無嚴格要求，只要其為非毒性且實質(zhì)上不干擾所需的藥學活性。 應用于本發(fā)明的物質(zhì)組合物的"載體" 一詞是指與活性物質(zhì)(諸如D-Trp-Aib) 一起給藥的稀釋劑、賦形劑或載劑。這類藥學載體可為無菌液體，諸如水、生理鹽水溶液、 水性右旋糖溶液、水性甘油溶液及油，包括那些為石油、動物、蔬菜或合成來源者，諸如花生 油、大豆油、礦物油、芝麻油，等。合適的藥學載體描述于"Remington' s Pharmaceutical Sciences''by A. R. Gennaro， 20th Edition中。"約"或"大概"一詞通常是指在指定值或范圍的20%之內(nèi)，或者在10%之內(nèi)(包 括在5%之內(nèi))。或者，尤其是在生物系統(tǒng)中，"約"一詞是指在約一對數(shù)(即一數(shù)量級)內(nèi)， 包括在指定值的二倍以內(nèi)。 除本發(fā)明的方法外，本發(fā)明亦提供包含治療有效量的活性物質(zhì)的藥物組合物。本 發(fā)明的組合物可進一步包含載體或賦形劑(均為藥學上可接受的)。該組合物可配制成供 每天給藥一次、每天給藥二次或每天給藥三次。另外，長效制劑可供植入眼內(nèi)以施藥3-12 個月。 根據(jù)本發(fā)明，該活性物質(zhì)的劑型可為如下述的固態(tài)、半固態(tài)、或液態(tài)制劑。
本發(fā)明的活性物質(zhì)可在含有常規(guī)的非毒性藥學上可接受的載體的劑量單位制劑 中經(jīng)由口服、局部、胃腸道外或黏膜途徑(如口腔、吸入或直腸途徑)給藥。于另一用 于給藥兒科個體的實施方案中，該活性物質(zhì)可配制成經(jīng)調(diào)味的液體(如薄荷口味)。該 活性物質(zhì)可以膠囊、片劑，等形式或以半固態(tài)或液態(tài)制劑形式經(jīng)口給藥(seeRemington' s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A. R. Gennaro)。 為了以片劑或膠囊形式經(jīng)口給藥，該活性物質(zhì)可與非毒性的藥學上可接受的賦形 劑組合，該藥學上可接受的賦形劑是諸如粘合劑(如預膠凝化的玉米粉、聚乙烯吡咯烷酮 或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇及其它還原和非還原糖、微晶型纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉或硅石、硬脂 酸、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸鈣，等)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉、淀粉羥乙酸 鈉)；或濕潤劑(如月桂基硫酸鈉)、染色劑及調(diào)味劑、凝膠、甜味劑、天然及合成膠(諸如 金合歡膠、西黃蓍膠或藻酸化物)、緩沖鹽、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、蠟，等。
片劑可以濃縮的糖溶液涂覆，該糖溶液可含有，如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧 化鈦，等?；蛘?，可以溶解于容易揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑混合物中的聚合物來涂覆片 劑。于特殊的實施方案中，該活性物質(zhì)是配制成立即釋放(IR)或經(jīng)修飾釋放(MR)的片劑。 立即釋放的固態(tài)劑型容許大部分或全部活性成分在短時間內(nèi)(諸如60分鐘或更少)釋放， 且令藥物可能被快速吸收。經(jīng)修飾釋放的固態(tài)口服劑型容許該活性物質(zhì)在延長的期間內(nèi)持 續(xù)釋放，以在類似的延長期間內(nèi)維持治療上有效量的血漿濃度和/或修飾該活性物質(zhì)的其 它藥物動力學性質(zhì)。 在軟膠囊的制劑方面，該活性物質(zhì)可與如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊可含有 使用上述用于片劑的賦形劑(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉 米粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠)的活性物質(zhì)的顆粒。亦可將藥物的液體或半固體 填入硬膠囊中。 本發(fā)明的組合物亦可填入微球或微膠囊(如自聚羥乙酸/乳酸(PGLA)制備)中 (見，如美國專利第5， 814， 344 ;5， 100， 669和4， 849， 222號;PCT公開號WO 95/11010及 WO 93/07861號)。生物相容的聚合物可用來控制活性物質(zhì)的釋放，這些生物相容的聚合物 包括，如聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸與聚羥乙酸的共聚物、聚e己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原 酸酯、聚縮醛、聚氫化吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水明膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
亦可使用半固態(tài)或液態(tài)形式的活性物質(zhì)的制劑。此物質(zhì)可構(gòu)成制劑的0. 1至99 重量％ ，更具體地說，在欲供注射用的制劑方面為0. 5至20重量％ ，在適合供口服的制劑方 面為0. 2至50重量％。 于本發(fā)明的一個實施方案中該活性物質(zhì)是在改良釋放型制劑中給藥。改良的釋放
劑型提供用于改善患者的適應性及經(jīng)由減少不良藥物反應的發(fā)生率來確保有效及安全的
療法的工具。與立即釋放劑型相比下，改良的釋放劑型可用于在給藥后延長藥物作用及降
低整個給藥期內(nèi)藥物的血漿濃度的變動性，以藉此排除或降低濃度尖峰。 改良的釋放劑型可包含以活性物質(zhì)涂覆或含有活性物質(zhì)的核心。然后，以釋放改
良聚合物(活性物質(zhì)是分散于此聚合物中)涂復核心。釋放改良聚合物逐漸崩解，而隨著
時間釋放活性物質(zhì)。因此，當組合物暴露于水性環(huán)境(即，胃腸道)時，該組合物的最外層
可有效減緩及藉此調(diào)節(jié)活性物質(zhì)穿過涂覆層擴散?；钚晕镔|(zhì)的凈擴散率主要是取決于胃液
滲透涂覆層或母質(zhì)的能力及活性物質(zhì)本身的溶解力。 于本發(fā)明的另一實施方案中，該活性物質(zhì)是配制成口服液態(tài)制劑中。用于口服的 液態(tài)制劑可為，如溶液、糖漿、乳劑或懸浮液的形式，或者其可為在使用前以水或其它合適 載劑重構(gòu)成的干燥產(chǎn)物形式?？诜苿┛山?jīng)過適當配制以控制或延遲活性化合物的釋放。
為了以液態(tài)形式口服，活性物質(zhì)可與非毒性的藥學上可接受的惰性載體(如乙 醇、甘油、水)、懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食性脂肪)、乳化劑 (如卵磷脂或金合歡膠)、非水性載劑(如杏仁油、油酯類、乙醇或分餾的植物油)、防腐 劑(如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，等組合。亦可加入諸如抗氧化劑(BHA、BHT、
10沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)之類的穩(wěn)定劑以穩(wěn)定劑型。例如溶液可含有約0.2 至約20重量％的活性物質(zhì)，剩余部分為糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。選擇性地， 這類液態(tài)制劑可含有染色劑、調(diào)味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其它賦形劑。
于另一實施方案中是將治療上有效量的活性物質(zhì)在含有防腐劑、甜味劑、增溶劑 及溶劑的口服溶液中給藥。該口服溶液可包含一或多種緩沖劑、香料或其它賦形劑。于另 一實施方案中是在活性物質(zhì)的口服液態(tài)制劑中加入薄荷或其它香料。 為了經(jīng)由吸入給藥，較方便地，可將該活性物質(zhì)自使用合適的推進劑(如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體)的加壓包裝或噴霧器中以 氣溶膠噴霧形式遞送出。在加壓的氣溶膠的情況中，該劑量單位可經(jīng)由提供閥來遞送計量 量來決定。用于吸入器或吹藥器的，如明膠膠囊和藥筒可配制成含有化合物及合適的粉末 基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。 用于經(jīng)由注射以供胃腸道外途徑施藥的溶液可制備成活性物質(zhì)的水溶性藥學上 可接受的鹽的水溶液，該活性物質(zhì)的濃度優(yōu)選為約0. 5重量％至約10重量％ 。這些溶液亦 可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，且較方便地，可將其提供在不同劑量單位安瓿中。
本發(fā)明的制劑可經(jīng)由胃腸道外途徑遞送，S卩，經(jīng)由眼內(nèi)、靜脈內(nèi)(i.v.)、腦室內(nèi) (i. c. v.)、皮下(s. c.)、腹膜內(nèi)(i. p.)、肌肉內(nèi)(i. m.)、真皮下(s. d.)或皮內(nèi)(i. d.)給藥， 藉由直接注射，如經(jīng)由大丸藥注射或連續(xù)注入。用于注射的制劑可存于單位劑型中，如 在加有添加的防腐劑的安瓿中或在復數(shù)劑量容器中?；蛘撸摶钚猿煞挚蔀樵谑褂们耙院?適的載劑(如滅菌無熱原水)重建的粉末形式。 本發(fā)明亦提供包含一或多個含有活性物質(zhì)的容器及選擇性地，多種該制劑的成分 的藥學包裝或套組。于一特殊的實施方案中，該活性物質(zhì)是以利用2茶匙容量的注射筒(劑 量KORC⑧)給藥的口服液(例如2毫克/毫升)形式提供。各口服注射筒具有用于測量 的影線記號，注射筒(針頭朝下)右邊的線代表茶匙單位而左邊的線代表毫升單位。
理想的治療上有效量可藉由實驗及考量確實的給藥模式、藥物自何種物質(zhì)中給 藥、給藥所針對的指征、牽涉的個體(如體重、健康、年齡、性別，等)以及負責的醫(yī)師或獸 醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗來決定。 用于直腸給藥的劑量單位可為溶液或懸浮液或可制備成包含本發(fā)明物質(zhì)與中性 脂質(zhì)基質(zhì)的混合物的栓劑或保留灌腸形式，或為包含活性物質(zhì)與植物油或石蠟油的混合物 的明膠直腸膠囊。 本發(fā)明的組合物的毒性和療效可藉由標準的制藥程序在實驗動物中測定，如經(jīng) 由測定LD50 (造成50 %的族群死亡的劑量)及ED50 (對50 %的族群為治療上有效的劑量)。 治療與毒性效果間的劑量比為治療指數(shù)，其可以LD 50/ED50比來表示。顯示出較高治療指 數(shù)的組合物優(yōu)選。 在人類的治療性治療中，本發(fā)明的活性物質(zhì)的合適日劑量在經(jīng)口給藥時為約 0. 01-10毫克/公斤體重，在經(jīng)由胃腸道外途徑給藥時為約0. 001-10毫克/公斤體重。
治療期間可為短期(如數(shù)周(如8-14周))或長期，直到主治醫(yī)師認為不需再 進一步給藥。 本發(fā)明的活性物質(zhì)可以單一藥物治療的形式給藥或可與另一開立的用于治療與 P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相關(guān)的眼部疾病(更具體地說，青光眼)的藥物組合。
用于活性物質(zhì)的"組合" 一詞在此文中是用來定義包含二種活性物質(zhì)的單一藥物 組合物(制劑)(如包含如此處所描述的活性物質(zhì)與另一開立的用于治療與P-淀粉樣蛋 白(AP)毒性相關(guān)的眼部疾病(更具體地說，青光眼)的藥物的藥物組合物)或欲共同給 藥的各包含一種活性物質(zhì)的二種分開的藥物組合物(如包含本發(fā)明的活性物質(zhì)或另一開 立用于治療與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相關(guān)的眼部疾病(更具體地說，青光眼)的藥物 的藥物組合物)。 在本發(fā)明的含義內(nèi)，"共同給藥"一詞是指同時在一種組合物中或同時在不同組合 物中，或依序給藥如此處所描述的活性物質(zhì)及第二種活性物質(zhì)(如另一開立的用于治療 與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相關(guān)的眼部疾病(更具體地說，青光眼)的藥物)。然而，在 被認為是"共同給藥"的依序給藥方面，給藥如此處所描述的活性物質(zhì)及第二種活性物質(zhì)時 必須分隔一段時間，但其仍可產(chǎn)生對治療哺乳動物中與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相關(guān)的 眼部疾病有利的效果。 本發(fā)明的實驗物質(zhì)可用于治療青光眼以及年齡相關(guān)的和/或阿爾茨海默氏病相 關(guān)的RGC功能障礙，這后一種疾病據(jù)說與AP相關(guān)。另外，再者，目前青光眼中所使用的降 眼內(nèi)壓劑與推薦的未來治療劑(諸如抗氧化劑、鈣通道阻斷劑、NO合成酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng) 素及抗細胞凋亡劑)的組合治療預期可取得看來合理的協(xié)同療效。 本發(fā)明提供本發(fā)明方法中的物質(zhì)的新穎、有價值和出人意料的應用和用途以及其 新穎的藥物組合物，這些均擁有前述具體列舉的特征和優(yōu)點。 以本發(fā)明的物質(zhì)治療活體動物來抑制其中選定的病痛的進展或緩和該病痛的方 法是如前述般經(jīng)由任何正?？山邮艿乃帉W途徑，使用可有效緩和欲緩和的特殊病痛的選定 劑量完成的。 本發(fā)明的物質(zhì)于制備供治療活體動物以抑制所選定的病痛或病況(尤其是諸如 與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相關(guān)的眼部疾病類)的進展或緩和該病痛或病況的藥劑上的 用途，及治療方法、藥物組合物及本發(fā)明的化合物于制備藥劑上的用途，以包含將有效量的 本發(fā)明化合物與藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體混合的步驟的一般方式進行。
經(jīng)由將活性物質(zhì)與合適的藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合來制備的代 表性藥物組合物包括片劑、膠囊、注射溶液、液態(tài)口服制劑、氣溶膠制劑、TDS制劑及納米粒 制劑，藉此，可根據(jù)前述內(nèi)容來制備用于口服、注射、或局部使用的藥物。
實施方式
藥理學_概述 使用本發(fā)明的活性物質(zhì)的方法及其藥物組合物的獨特有利且出人預料的性質(zhì)使 得此文中所主張的"標的的整體"不明顯。因此，本方法及藥物組合物在標準的可接受的可 靠測試程序中展現(xiàn)出下列珍貴性質(zhì)及特征。
方法 在青光眼的實驗模型中，淀粉樣蛋白先驅(qū)蛋白(APP)的表達增加且在視網(wǎng) 膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGC)中出現(xiàn)可能相關(guān)的細胞凋亡[Mckinnon， S. J. ;Lehman, D. M.; Kerrigan—Baumrind, L.A. ;Merges， C. A. ;Pease， M. E. ;Kerrigan， D. F. ;Ransom， N丄 ； Tahzib， N. G. ;Reitsamer， H. A. 丄evkovitch—Verbin， H. ;Quigley， H. A. ， and Zack， D. J. Caspase activation and amyloid precursor protein cleavagein rat ocular
12hypertension. Invest Ophthalmovl Vis Sci. 2002Apr ;43(4) : 1077-87]。再者，注射AP卜犯 可造成RGC中細胞凋亡。干擾APP-A13通路(諸如眼部施用抗體)、抑制13 -分泌酶的活性 或抑制寡聚化作用可至少暫時防止由眼壓增加所造成的青光眼中的RGC細胞凋亡(Guo等 人，2007)。因此，顯示出雙重作用機制(即，P-折疊片破裂活性及寡聚化抑制作用)的本 發(fā)明物質(zhì)可能更有效，尤其是若不僅在誘導眼壓增加時給藥且的后亦給藥時。
實驗程序 因此，在雄性Dark Aguti大鼠模型中將高張鹽水溶液注射入一只眼睛的鞏膜 上靜脈中以誘導眼壓增加(慢性高眼壓-0HT)來制備青光眼，而對側(cè)眼睛則作為對照 組[Morrison J. C. ;Moore C. G. ， D卿meier L. M. ，Gold B. G. ， Meshul C. K. ， Johnson E.C. Aratmodelof chronic pressure—induced optic nerve damage. Exp Eye Res. 1997 ; 64(1) :85-96]。在治療組(N二4-8/組)中，在誘導出青光眼時經(jīng)由玻璃體內(nèi)途徑注射不 同劑量的本發(fā)明物質(zhì)(體積為5微升)且在一些群體中在接下去的7天連續(xù)給藥以檢查 這類延長治療是否可增加效力。在誘導慢性高眼壓(0HT)后第3周和第6周藉動態(tài)共焦 激光掃描檢眼鏡檢查法(ophthalmoscopy)和經(jīng)熒光標記的Annexin V評估各動物中RGC 細胞凋亡的程度。在第3周和第6周后殺死動物并摘除其眼睛并固定在4%多聚甲醛中一 整夜。然后，將視網(wǎng)膜分開以評估與細胞凋亡相關(guān)的變化，例如以FITC A皿exin V套組 (BD Biosciences, Franklin Lakes,美國)[Cordeiro， M. F. ;Guo， L. ， Luong， V. ， Harding, G. ， Wang， W. ， Jones， H. E. ， Moss， S. E. ， Sillito， A. M. ， and Fitzke， F. W. 2004Real_time imaging of single nerve cella poptosis in retinal neurodegeneration.Proc Natl Acad Sci US A， 101， 13352-6 ;Kietselaer， B. L ， Hofstra， L ， D翻nt， E. A.， Reutelingsperger， C. P. ， and Heidendal， G. A. 2003Theroleof labeled Annexin A5 in imaging of programmed cell death. Fromanimal to clinical imaging. Q J Nucl Med， 47,349-61]或TUNEL(dUTP岳夫口末立詣豐示i己)[Roche， In situ cell death detection kit, fluorescein labelled] [Szydlowska K. ， Kaminska B. ， Baude A. ， Parsons C. G. ， Danysz W. 2007Neuroprotective activity ofselective mGlul and mGlu5 antagonists in vitro and in vivo. Eur， J. Pharmacol. 554， 18-29]目視檢查。在以本發(fā)明的實驗物質(zhì)治療的動 物中，在至少一評估的時間點處的RGC細胞凋亡減少。 于另一實驗中，經(jīng)由系統(tǒng)性途徑(p.o.或i.p.)治療大鼠并依上述重復實驗。本 研究的目的是證明系統(tǒng)性給藥是否能在眼睛中產(chǎn)生足夠高的濃度。因此，另外分析眼睛玻 璃體空間中的本發(fā)明物質(zhì)的濃度。在以實驗物質(zhì)進行系統(tǒng)性治療的動物中，在至少一評估 的時間點處的RGC細胞凋亡減少且在眼睛玻璃體空間中可檢測到明顯的實驗物質(zhì)濃度。
另外，在體外證明實驗物質(zhì)對RGC細胞的毒性的效果。將P-淀粉樣蛋白卜42 與實驗物質(zhì)(300、100、30、10、3、1、0. 3iiM)或?qū)φ战M預先聚集7天，然后，將此溶液 的一部分加入初級RGC培養(yǎng)中48小時以產(chǎn)生最終濃度15iiM。在此溫育期間是將細 胞置于37"、95%濕度及5% C02的保溫箱中。然后，利用FITC A皿exin V套組(BD Biosciences, Franklin Lakes,美國)[Vermes, I. ， Haanen， C. ， Steffens-Nakken， H.， and Reutelingsperger, C. (1995)A novel assay for apoptosis.Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression onearly 鄰optotic cells using fluorescein labelled Annexin V. JImmunol Methods, 184， 39—51]及選擇性地，以碘化丙啶[Szydlowska等人.，2007]證明細胞凋亡/壞死。 利用單因子變量分析(0ne-Way AN0VA)及接下去的事后分析試驗(SigmaStat， Systat Software, Point Richmond，美國)來進行統(tǒng)計分析。 這些數(shù)據(jù)強烈暗示本發(fā)明的實驗物質(zhì)可用來治療青光眼和與年齡和/或阿爾 茲海默氏癥相關(guān)的RGC功能障礙，因亦被認為涉入后項病況中[Guo， et al. ，2007 ; Parisi， V. ， Restuccia， R. ， Fattapposta， F. ， Mina， C. ， Bucci， M. G. ， and Pierelli， F. (2001)Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer' s disease patients. Clin Neurophysiol，112，1860-7 ;Iseri， P.K. ， Altinas， 0. ， Tokay， T. ， and Yuksel， N. (2006)Relationshipbetween cognitive impairment and retinal morphological andvisual functional abnormalities in Alzheimer' s disease. JNeuroophthalmol， 26， 18-24]。再者，目前青光眼中所使用的降眼內(nèi)壓劑與推薦的 未來治療劑(諸如抗氧化劑、鈣通道阻斷劑、NO合成酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)素及抗細胞 凋亡劑)的組合治療預期可取得看來合理的協(xié)同療效[Hartwick A. T. 2001. Beyond intraocularpressure -neuroprotective strategies for future glaucomather鄰y. Optom Vis Sci 78,85-94]。
結(jié)論 總言的，從前述內(nèi)容可明白本發(fā)明提供本發(fā)明方法中的物質(zhì)的新穎、有價值和出 人意料的應用和用途以及其新穎的藥物組合物，這些均擁有前述具體列舉的特征和優(yōu)點。
由報告的試驗證明，該使用本發(fā)明的活性物質(zhì)及其組合物的方法的高階活性為效 用指示。然而，在人體中的臨床評估尚未完成。我們需清楚了解，本發(fā)明范圍內(nèi)的任何藥物 或組合物的散布及銷售當然必須先獲得負責及主管評審這類問題的政府機構(gòu)(諸如美國 聯(lián)邦食品藥物管理局)核準。 以本發(fā)明的物質(zhì)治療活體動物來抑制其中選定的病痛的進展或緩和該病痛的方 法是如前述般經(jīng)由任何正常可接受的藥學途徑，使用可有效緩和欲緩和的特殊病痛的選定 劑量完成的。 本發(fā)明的物質(zhì)于制備供治療活體動物以抑制所選定的病痛或病況(尤其是諸如
與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相關(guān)的眼部疾病類)的進展或緩和該病痛或病況的藥劑上的
用途，及治療方法、藥物組合物及本發(fā)明的化合物于制備藥劑上的用途，以包含將有效量的
本發(fā)明化合物與藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體混合的步驟的一般方式進行。 經(jīng)由將活性物質(zhì)與合適的藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合來制備的代
表性藥物組合物包括片劑、膠囊、注射溶液、液態(tài)口服制劑、氣溶膠制劑、TDS制劑及納米粒
制劑，藉此，可根據(jù)前述內(nèi)容來制備用于口服、注射、或局部使用的藥物。 本發(fā)明并不限于此處所描述的特殊實施方案的范圍。確實，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從
前述內(nèi)容明白除了此處所描述者外的不同修飾體。 所有此文中所列舉的專利、申請案、刊物、試驗方法、論文及其它此文中所列出的 素材并為此文的參考數(shù)據(jù)。
1權(quán)利要求
一種包含氨基酸序列X-Y或Y-X的肽于制備用于通過抑制β-淀粉樣蛋白(Aβ)形成和/或該Aβ出現(xiàn)來預防及治療與Aβ毒性相關(guān)的眼部疾病的藥劑上的用途，其中X為芳香族氨基酸且Y為一或多種除了甘氨酸以外的其它氨基酸，該肽具有至少2個氨基酸殘基和少于15個氨基酸殘基。
2. 如權(quán)利要求l的用途，其中該眼部疾病是選自原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型 青光眼、寬角型青光眼、由類固醇引起的青光眼、外傷性青光眼、色素性播散綜合征、假性剝 脫綜合征、繼發(fā)性閉角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎及青光眼、老年性黃斑變性、 糖尿病性視網(wǎng)膜病變、退化性視神經(jīng)病變及特征為視力逐漸喪失而最終導致失明的眼部病 變。
3. 如權(quán)利要求1的用途，其中該肽是與至少一種可有效治療眼部疾病的其它藥學制劑 并用，其中權(quán)利要求1的肽與該至少一種其它藥學制劑的組合可有效治療該眼部疾病。
4. 如權(quán)利要求3的用途，其中該至少一種其它藥學制劑是選自下述經(jīng)給藥以治療眼部 疾病的藥劑抗青光眼藥物、抗生素、抗炎性藥物、類固醇、抗過敏藥物及人工淚液。
5. 如權(quán)利要求3的用途，其中該至少一種其它藥學制劑是選自乙酰唑胺、雙氯非那胺、 卡替洛爾、噻嗎洛爾、美替洛爾、貝他洛爾、平朵洛爾、左布諾洛爾、溴莫尼定、克洛尼定、皮 洛卡賓、卡巴膽堿、地匹福林、阿可樂定、布爾佐胺、杜塞酰胺、盧美根、蘇為坦、拉坦前列素、 氯四環(huán)素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、夫西地酸、慶大霉素、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、土 霉素、納他霉素、阿利丹芬尼可、氯霉素、妥布霉素、紅霉素、多黏菌素_8、阿卡克洛維、曲氟 尿甘、倍他米松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、潑的松龍、利美索龍、色甘酸鹽、氮卓斯汀、 洛度沙胺、伊美斯汀、奈多羅米、左卡斯汀、奧洛它定、酮替芬、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、 透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、羥乙纖維素、聚乙烯醇、右旋泛醇、 四氫唑林、曲克戸丁、曲馬唑林、萘甲唑林、賽唑洛林、苯福林或安他唑啉。
6. 如權(quán)利要求1的用途，其中該肽是經(jīng)適當包裝以供每天給藥一次、每天給藥二次或 每天給藥三次。
7. 如權(quán)利要求1的用途，其中該肽是經(jīng)適當包裝以供長期給藥。
8. 如權(quán)利要求l的用途，其中該藥劑是經(jīng)制備以提供為眼滴液眼藥膏及眼內(nèi)長效制劑 形式的肽。
9. 如權(quán)利要求l的用途，其中該藥劑是經(jīng)制備以提供立即釋放型或改良釋放型制劑中 的肽。
10. 如權(quán)利要求3的用途，其中該肽和該至少一種其它藥學制劑是經(jīng)適當包裝以供共 同給藥。
11. 如權(quán)利要求10的用途，其中該肽和該至少一種其它藥學制劑是在單一制劑中。
12. —種用于通過抑制P-淀粉樣蛋白(AP)形成和/或該AP的出現(xiàn)預防及治療與 AP毒性相關(guān)的眼部疾病的藥物組合物，其單獨或與一或多種藥學上可接受的載體和/或 賦形劑組合包含權(quán)利要求1的肽或其藥學上可接受的加成鹽。
13. —種用于通過抑制P-淀粉樣蛋白(AP)形成和/或該AP的出現(xiàn)預防及治療與 AP毒性相關(guān)的眼部疾病的藥物組合物，其單獨或與一或多種藥學上可接受的載體和/或 賦形劑組合包含權(quán)利要求3的肽或其藥學上可接受的加成鹽及至少一種其他藥學制劑。
14. 一種用于通過抑制P-淀粉樣蛋白(AP)形成和/或該AP出現(xiàn)來預防及治療與A|3毒性相關(guān)的眼部疾病的肽，其包含氨基酸序列X-Y或Y-X，其中X為一種芳香族氨基酸 且Y為一或多種除了甘氨酸以外的其它氨基酸，該肽具有至少2個氨基酸殘基且具有少于 15個氨基酸殘基。
15. —種治療包括人的活體動物用于預防和/或治療與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相 關(guān)的眼部疾病的方法，包括將治療有效量的肽給藥于所述活體動物，所述肽包含氨基酸序 列X-Y或Y-X，其中所述X為芳香族氨基酸且Y為一或多種除了甘氨酸以外的其它氨基酸， 該肽具有至少2個氨基酸殘基和少于15個氨基酸殘基，從而抑制A13的形成和/或所述的出現(xiàn)，這能有效緩解所述疾病。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中該眼部疾病是選自原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型 青光眼、寬角型青光眼、由類固醇引起的青光眼、外傷性青光眼、色素性播散綜合征、假性剝 脫綜合征、繼發(fā)性閉角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎及青光眼、老年性黃斑變性、 糖尿病性視網(wǎng)膜病變、退化性視神經(jīng)病變及特征為視力逐漸喪失而最終導致失明的眼部病變。
17. —種治療包括人的活體動物用于預防和/或治療與P-淀粉樣蛋白(AP)毒性相 關(guān)的眼部疾病的方法，包括將治療有效量的如權(quán)利要求15所限定的肽組合至少一種有效 治療所述眼部疾病的其他藥學制劑共給藥于所述活體動物，其中所述如權(quán)利要求15所限 定的肽與至少一種其他藥學制劑的組合能有效緩解所述疾病。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中至少一種其他藥學制劑是選自下述經(jīng)給藥以治療眼部疾 病的藥劑抗青光眼藥物、抗生素、抗炎性藥物、類固醇、抗過敏藥物及人工淚液。
19. 如權(quán)利要求17的方法，其中該至少一種其它藥學制劑是選自乙酰唑胺、雙氯非那 胺、卡替洛爾、噻嗎洛爾、美替洛爾、貝他洛爾、平朵洛爾、左布諾洛爾、溴莫尼定、克洛尼定、 皮洛卡賓、卡巴膽堿、地匹福林、阿可樂定、布爾佐胺、杜塞酰胺、盧美根、蘇為坦、拉坦前列 素、氯四環(huán)素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、夫西地酸、慶大霉素、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、 土霉素、納他霉素、阿利丹芬尼可、氯霉素、妥布霉素、紅霉素、多黏菌素_8、阿卡克洛維、曲 氟尿甘、倍他米松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、潑的松龍、利美索龍、色甘酸鹽、氮卓斯 汀、洛度沙胺、伊美斯汀、奈多羅米、左卡斯汀、奧洛它定、酮替芬、羥丙基甲基纖維素、卡波 姆、透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、羥乙纖維素、聚乙烯醇、右旋泛 醇、四氫唑林、曲克戸丁、曲馬唑林、萘甲唑林、賽唑洛林、苯福林或安他唑啉。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過阻斷β-淀粉樣蛋白(Aβ)衍生物的毒性作用以預防及治療眼部疾病(尤其是青光眼)的方法，所述肽包含氨基酸序列X-Y或Y-X，其中所述X為芳香族氨基酸且Y為一或多種除了甘氨酸以外的其它氨基酸，該肽具有至少2個氨基酸殘基和少于15個氨基酸殘基。本發(fā)明還涉及使該預防和治療有效的藥物組合物。
文檔編號A61K38/08GK101743015SQ200880021418
公開日2010年6月16日 申請日期2008年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日
發(fā)明者H·魯斯 申請人:莫茨藥物股份兩合公司