專利名稱：用于治療流感感染的材料和方法
用于治療流感感染的材料和方法
背景技術(shù)：
流感通常稱作“流行性感冒”，是分類為正黏病毒科的流感病毒引起的傳染病。存在三種影響人類的已知流感類型病毒流感A、B和C。還已經(jīng)從除了人之外的許多動物物 種中分離出流感A病毒，而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)流感B和C病毒主要感染人類。流感病毒是包膜病毒，包含已經(jīng)分段化和殼體化的單股負(fù)鏈RNA。流感病毒包膜特 征在于存在兩個表面糖蛋白血凝素和神經(jīng)氨酸酶。流感A和B病毒體是多形的并且直徑 通常80-120nm。流感C病毒體具有多種區(qū)別特性，并且因此與密切相關(guān)的A和B病毒體相 區(qū)別。流感病毒攻擊人類的呼吸道(即鼻、咽喉和肺)。例如流感A或B的感染常常會導(dǎo) 致高度傳染性的急性呼吸道疾病。流感感染通常包括下列癥狀發(fā)燒、頭痛、疲倦(可以極 度疲倦)、干咳、咽喉痛、鼻塞和身體疼痛。據(jù)估計每年有數(shù)百萬的美國人患流感，占美國居民的大約10%至20%。該群人中 的大多數(shù)一般在一至兩周內(nèi)恢復(fù)。然而，在一些情況下，流感感染可引起并發(fā)癥。具有從 流感患有并發(fā)癥的高危人群包括超過50歲的人、6至23個月的兒童、懷孕3個月以上的 婦女、長期生活在醫(yī)護單位或機構(gòu)的人、患有慢性心臟病、肺病或腎病、糖尿病或免疫系統(tǒng) 差的人。肺炎、支氣管炎、腦炎、中耳炎、鼻炎和鼻竇炎僅是源自流感感染的并發(fā)癥的少數(shù)例 子。此外，流感會使慢性健康問題變得更糟。例如患有哮喘的人在患有流感時會經(jīng)歷哮喘 發(fā)作，并且患有慢性充血性心力衰竭的人會因流感的觸發(fā)而使該病惡化。美國每年平均有大約36，000個人死于流感，并且每年有114，000個人因感染而去 醫(yī)院就醫(yī)。因此，流感對發(fā)病率有很大影響，導(dǎo)致住院治療和去健康醫(yī)療提供者就診增加。 例如，常常觀察到超過65歲的受試者和小于5歲兒童的住院率高。此外，流感病毒經(jīng)人群的傳播會導(dǎo)致疾病流行，這具有相當(dāng)大的經(jīng)濟沖擊。觀察 到在1957、1968和1977年的流感流行期間，因流感感染的死亡率高(Fields Virology, 第二版，第1卷，第1075-1152頁(1990))。流感病毒周期性地導(dǎo)致全世界范圍的流行。 例如，據(jù)報道1918的流感大流行導(dǎo)致全世界有大約兩千萬人死亡，并且在美國有大約 500, 000 A^Et (MedicalMicrobiologyjIIHlKj University of Texas Medical Branch at Galveston (1996))ο流感病毒大部分通過因為咳嗽和/或噴嚏釋放的飛沫在人與人之間傳播(也稱作 飛沫傳播)。懸浮于空氣中飛沫當(dāng)中的流感病毒可以存活3小時之久；但是對熱敏感并且在 超過50°C的溫度下迅速失活。該病毒可以在硬的非疏松表面上(如電話聽筒、計算機鍵盤、 門把、廚房臺面、玩具)存活達24-48小時；在衣服、紙張和織物上存活8小時并且在手上存 活 5 分鐘(見 Muir, P，“Treatment of Influenza. Essential CPE. ContinuingEducation from the Pharmaceutical Society of Australia，，，ParagonPrinters，Australasia， ACT(2002)傳播的典型方法包括與被感染的空氣傳播的飛沫發(fā)生粘膜接觸、人與人之間 的接觸、與污染物品的接觸(如被受感染的鼻和咽喉分泌物弄臟的織物)。流感病毒通過飛沫的傳播可以早在患者出現(xiàn)流感相關(guān)癥狀之前出現(xiàn)。成年人可在癥狀最初出現(xiàn)后的三至七天繼續(xù)將病毒傳播給他人。與成年人不同，兒童具有將病毒傳播 超過七天的能力。癥狀通常在病毒進入機體后一至四天出現(xiàn)。在某些情況下，人可以被流 感病毒感染但不出現(xiàn)癥狀。在該時間內(nèi)，這些人仍然可以將病毒傳播給他人。禽流感是由禽(鳥)流感(流感)病毒引起的感染。這些流感病毒天然存在于鳥 當(dāng)中。禽流感在鳥類當(dāng)中極具傳染性，并且可以導(dǎo)致某些家養(yǎng)鳥類，包括雞、鴨和火雞生病 和死亡。由于這些病毒通常不感染人類，所以在人群中針對它們的免疫保護小或沒有。在 跨種類障礙感染人類的少數(shù)種類禽流感病毒當(dāng)中，稱作H5m的毒株已經(jīng)引起最大數(shù)量的 人嚴(yán)重疾病和死亡的檢測病例。在亞洲和部分歐洲、近東和非洲，與家禽和野生鳥類中發(fā)生 的H5m暴發(fā)流行相關(guān)的人類病例當(dāng)中，報道感染病毒的這些人當(dāng)中一半以上已經(jīng)死亡。由于所有的流感病毒具有變異的能力，科學(xué)家擔(dān)心總有一天H5m病毒將能夠感 染人類并容易地從一個人傳播給另一個人。如果H5m病毒果真得到從一個人容易地傳播 給另一個人的能力，將會爆發(fā)流感的大范圍流行(世界范圍的疾病暴發(fā))。用于預(yù)防流感感染的可用方法不多，而預(yù)防禽流感感染的則更少，并且治療法仍 處于開發(fā)當(dāng)中。預(yù)防流感感染的方法包括疫苗接種和抗病毒用藥。三種抗病毒藥物(金 剛烷胺、金剛乙胺和奧司他韋)在美國已經(jīng)得到批準(zhǔn)，并且可以商業(yè)性獲得以用于預(yù)防或 治療流感病毒性疾病。然而，這些化合物在預(yù)防性使用時是最有效的，這會使流感病毒快 速地對兩種化合物產(chǎn)生抗性。見美國專利號3，352，912和3，152，180。據(jù)報道具有抗流感 病毒活性的其他化合物已經(jīng)在美國專利號6，271，373 ；5, 935，957 ；5, 821，243 ；5, 684，024 ； 3，592，934 ；3，538，160 ；3，534，084 ；3，496，228 和 3，483，254 中公開。本領(lǐng)域極需要用于治療病毒疾病的新治療法。雖然在開發(fā)用于治療細(xì)菌感染的多 種治療法中已經(jīng)取得了巨大進展，但是用于治療病毒的可行治療法很少。如上所述，抗病毒 藥物和疫苗是預(yù)防和/或治療流感感染的主要方法。更昔洛韋、阿昔洛韋和磷甲酸當(dāng)前用 于治療皰疹病毒感染。然而，這些治療法具有相當(dāng)大的副作用，這基于它們對宿主細(xì)胞DNA 復(fù)制具有有害影響或者它們對有限數(shù)量病毒感染有效。此外，如上所提到，已知病毒對治療 產(chǎn)生抗性，這導(dǎo)致有效性逐漸降低。發(fā)明簡述本發(fā)明提供用于治療診斷為流感感染的受試者以及預(yù)防流感感染發(fā)作的材料和 方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療流感癥狀的方法。在另一個實施方案中，本 發(fā)明提供用于預(yù)防或延緩流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展的方法。在一個特定實施方案中，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防禽流感感染和相關(guān)癥狀 的 方法。本文特別例證的是用于治療禽流感H5m株感染的材料和方法。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案提供用于治療和/或預(yù)防流感感染的方法，其中方法 包括向受試者并行施用半胱胺化合物和用于治療病毒感染的第二治療劑。待用于與半胱胺 化合物聯(lián)合使用的第二治療劑可以是，例如疫苗、神經(jīng)氨酸酶抑制劑或血凝素抑制劑。優(yōu)選 地，半胱胺化合物和第二病毒治療劑在接觸流感病毒之前、之中或之后向受試者并行施用。在本發(fā)明的某些實施方案中，鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解劑、祛痰藥、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥和/或 鼻減充血劑也可以與半胱胺和第二病毒治療劑一起施用。本發(fā)明適用于人和動物健康，特別適用于流感病毒感染的人和動物。例如，下列非 限定性的非人動物常見病毒可以使用本發(fā)明在人或動物中治療和/或預(yù)防豬流感病毒、馬流感病毒、馬流感病毒、禽流感病毒、貓流感或傷風(fēng)等等，包括其任何突變體。本文特別例證的是半胱胺化合物和神經(jīng)氨酸酶和/或血凝素抑制劑并行施用以 治療和/或預(yù)防流感病毒感染，包括禽流感感染。按照本發(fā)明，在受試者獲得流感病毒之 前向受試者并行施用半胱胺化合物和神經(jīng)氨酸酶或血凝素抑制劑(諸如磷酸奧司他韋； TAMIFLU )可以幫助保護受試者免予流感感染，或者至少保證與流感病毒疾病相關(guān) 的癥狀的發(fā)展程度要比在缺乏半胱胺化合物和第二病毒治療劑，如神經(jīng)氨酸酶或血凝素抑 制劑中觀察到的程度輕。更加優(yōu)選地，本發(fā)明提供通過并行施用半胱胺化合物和病毒治療劑治療和/或預(yù) 防禽流感病毒感染、緩解禽流感病毒感染相關(guān)癥狀以及預(yù)防或延緩禽流感病毒感染相關(guān)并 發(fā)癥發(fā)展的方法。附圖簡述

圖1顯示作為輔酶A組分的半胱胺。圖2顯示半胱胺的代謝途徑。發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于預(yù)防和/或治療病毒感染的材料和方法。具體而言，本發(fā)明提供 用于預(yù)防流感感染；治療/緩解流感感染相關(guān)癥狀；和/或預(yù)防/延緩流感感染相關(guān)并發(fā)癥 發(fā)作的材料和方法。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防禽流感感染，治療/緩解禽流 感感染相關(guān)癥狀，以及預(yù)防/延緩禽流感感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)作的方法。在本發(fā)明的一個實施方案中，向診斷為流感感染的受試者并行施用半胱胺化合物 和第二病毒治療劑以緩解流感相關(guān)癥狀。根據(jù)本發(fā)明，“病毒治療”是治療和/或預(yù)防流感 病毒疾病的治療。在相關(guān)實施方案，半胱胺化合物和第二病毒治療劑在感染前向受試者施 用以預(yù)防流感感染。在特別的實施方案中，并行施用半胱胺化合物和神經(jīng)氨酸酶或血凝素抑制劑以預(yù) 防、延緩和/或治療流感感染或者處于患有流感相關(guān)并發(fā)癥增加風(fēng)險的受試者中這些并發(fā) 癥的發(fā)展。優(yōu)選地，半胱胺化合物與用于治療和/或預(yù)防許多種亞型禽流感病毒(AIV)的另 一病毒治療劑并行施用。更加優(yōu)選地，本發(fā)明的半胱胺化合物與用于治療和/或預(yù)防H5m AIV的另一病毒治療劑并行施用。至少0. lmg/mL劑量的鹽酸半胱胺，更加優(yōu)選至少lmg/mL 劑量的鹽酸半胱胺，并且甚至更加優(yōu)選至少2mg/mL劑量的鹽酸半胱胺可以與另一病毒治 療劑向受試者并行施用以治療和/或預(yù)防AIV感染，優(yōu)選H5m AIV感染。如本文所使用的術(shù)語“癥狀”指受試者罹患特定病或疾病的征兆或指征。例如，如 本文所使用，流感感染相關(guān)癥狀指受試者被流感病毒感染的征兆或指征。本文所考慮的流 感相關(guān)癥狀包括，但不限于，發(fā)燒、頭痛、疲憊/疲勞、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛、刺激性流淚、全身 乏力、惡心和/或嘔吐、戰(zhàn)栗、惡寒、胸痛、噴嚏和呼吸道癥狀(即炎癥性呼吸道粘膜、胸骨下 方灼感、流鼻涕、刺痛/咽喉痛、干咳、嗅覺喪失)。流感感染相關(guān)癥狀可以在感染24-48小時內(nèi)出現(xiàn)，并且可以突然開始。惡寒或 畏寒感覺常常是流感的最初指征。在最初幾天里通常發(fā)燒，并且溫度可以升至102° F至 103°F。在許多情況下，受試者充分感受到已生病需臥床幾天；受試者常常經(jīng)歷全身的疼 和痛，最明顯的是在后背和腿部。
如本文所使用，術(shù)語“并發(fā)癥”指在疾病或病的過程中發(fā)生的、非疾病或病基本部 分的病理過程或事件；其可以源于疾病/病或者源于獨立原因。因此，術(shù)語并發(fā)癥指在診斷 為流感感染的受試者中觀察到的醫(yī)學(xué)/臨床問題。流感感染的一個并發(fā)癥是流感感染可以 使慢性健康問題變惡化。例如，流感感染相關(guān)的并發(fā)癥包括，但不限于，腦炎、支氣管炎、氣 管炎、肌炎、鼻炎、鼻竇炎、哮喘、細(xì)菌感染(即金黃色鏈球菌(str印tococcus aureus)細(xì)菌 感染、流感嗜血桿菌(haemophilus influenzae)細(xì)菌感染、肺炎葡萄球菌細(xì)菌感染)、心并發(fā)癥(如心房纖維性顫動、心肌炎、心包炎)、雷氏綜合征、神經(jīng)病學(xué)并發(fā)癥(如精神錯亂、驚 厥、精神病、神經(jīng)炎、吉-巴綜合征、昏迷、橫貫性脊髓炎、腦炎、腦脊髓炎)、中毒性休克綜合 征、肌炎、肌紅蛋白尿和腎衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(如病毒性肺炎)、肺纖維化、閉塞 性細(xì)支氣管炎、支氣管擴張、哮喘加重、慢性阻塞性肺疾病加重、肺膿腫、膿胸、肺曲霉病、肌 炎和肌紅素血癥(myoglobinaemia)、心力衰竭、孕婦的早期和晚期胎兒死亡、提高的孕婦圍 產(chǎn)期死亡率和先天性出生畸形。如本文所使用，術(shù)語“流感”、“流感病毒”或“流行性感冒，，指正黏病毒科的RNA病 毒，包括流感A、流感B和流感C及其突變體。本文考慮的流感病毒包括在其表面具有兩 種抗原糖基化酶，即神經(jīng)氨酸酶和血凝素的那些病毒?？梢允褂帽景l(fā)明材料和方法治療的 各種流感病毒亞型包括，但不限于，H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N3、H5N8、H5N9、 H7m、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7亞型，包括下列通常稱作“西班牙流感”、“亞洲 流感”、“香港流感”、“禽流感”、“豬流感”、“馬流感”和“狗流感”的亞型。如本文所使用，術(shù)語“受試者”描述為向其提供本發(fā)明組合物治療的生物，包括人 類、鳥類和哺乳動物。從所公開的治療方法受益的物種包括，但不限于，猿類、黑猩猩、猩猩、 人類、猴類和家養(yǎng)動物(如寵物)諸如狗、貓、馬、豬、小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠、雞、鴨、鵝等等。如本文所使用，“并行施用”和“進行并行施用”包括以適宜于治療流感感染或治療 流感感染相關(guān)癥狀/并發(fā)癥的方式一起施用半胱胺化合物和第二病毒治療劑。如本文所考 慮，并行施用包括向受試者提供作為分開的化合物的半胱胺化合物和第二病毒治療劑，諸 如，例如連續(xù)地、同時地或在不同時間施用分開的藥物組合物。優(yōu)選地，如果半胱胺化合物 和另一病毒治療劑分開施用，不要以使得半胱胺化合物和病毒治療劑不能相互作用的長時 間間隔施用它們。根據(jù)本發(fā)明，并行施用還包括以與半胱胺化合物混合物的方式提供，諸如 在藥物組合物中提供。在優(yōu)選實施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治療劑在同一時間一 起施用。本發(fā)明的第二病毒治療法包括疫苗接種或抗病毒用藥，諸如神經(jīng)氨酸酶或血凝 素抑制劑?？紤]按照本發(fā)明使用的病毒治療劑包括，但不限于，金剛烷胺、金剛乙胺、利巴 韋林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸、齊多夫定、地達諾新、扎西他 賓、司他夫定、法昔洛韋、奧司他韋、扎那米韋和伐昔洛韋。在優(yōu)選實施方案，第二病毒治療 劑是磷酸奧司他韋。在受試者被診斷為流感感染的相關(guān)實施方案中，半胱胺化合物與另一病毒治療劑和用于治療流感感染相關(guān)癥狀的其他治療劑并行施用。例如鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解劑、祛痰藥、 解熱藥、鎮(zhèn)痛藥或鼻減充血劑可以與半胱胺化合物和第二病毒治療劑并行施用于診斷為流 感感染的受試者。如本文所使用，提到的“半胱胺化合物”包括半胱胺、包括半胱胺化合物可藥用鹽的各種半胱胺鹽、以及可以在體內(nèi)容易地代謝產(chǎn)生半胱胺的半胱胺前體藥物。本發(fā)明范圍 還包括半胱胺的類似物、衍生物、綴合物和代謝前體(諸如半胱氨酸、胱胺、泛硫乙胺等等) 以及代謝物(諸如牛磺酸、亞牛磺酸等等)，它們具有如本文所述的通過降低皮質(zhì)醇水平和 增強免疫活性治療和/或預(yù)防應(yīng)激和應(yīng)激相關(guān)癥狀/并發(fā)癥的能力。半胱胺的各種類似物、 衍生物、綴合物和代謝物是本領(lǐng)域眾所周知的并且被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易使用，并且包括， 例如如美國專利號6，521，266 ；6, 468，522 ；5, 714，519和5，554，655中所述的化合物、組合 物和遞送方法。
如本文所考慮，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸是天然存在維生素，它在哺乳動物中 被轉(zhuǎn)化成多種生理反應(yīng)中至關(guān)重要的物質(zhì)輔酶A。半胱胺是輔酶A的成分，并且提高輔酶A 水平導(dǎo)致循環(huán)半胱胺水平提高。堿金屬鹽，諸如三堿磷酸鎂和亞硫酸鎂(瀉鹽)增強輔酶 A形成。此外，在還原劑如檸檬酸存在下增強了從從輔酶A向半胱胺的降解。因此，泛酸和 堿金屬鹽的組合導(dǎo)致輔酶A產(chǎn)生增加，同時伴隨著半胱胺產(chǎn)生增加。如本文所使用，術(shù)語“可藥用鹽”指可藥用并且不會極大降低或抑制半胱胺化合物 活性的半胱胺化合物的任意鹽。適宜實例包括與有機或無機酸形成的酸加成鹽，諸如乙酸 鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽(methane)、磺 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或氯化物。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，如本文所述的半胱胺的優(yōu)勢可以通過促進半 胱胺經(jīng)天然代謝過程，諸如經(jīng)輔酶A的作用或者作為半胱氨酸的前體和/或代謝物的內(nèi)源 產(chǎn)生(見圖1和2)實現(xiàn)。這可以通過例如施用泛酸實現(xiàn)。如本文所使用，術(shù)語“有效量”指產(chǎn)生目的生物學(xué)反應(yīng)所需的量。按照本發(fā)明，半 胱胺化合物和另一病毒治療劑的有效量是治療/預(yù)防流感病毒感染；治療/改善流感病毒 感染相關(guān)癥狀；和/或預(yù)防/延緩/改善流感病毒感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)作所需的量。在優(yōu)選 實施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治療劑的有效量是治療/預(yù)防禽流感感染；治療/ 改善禽流感感染相關(guān)癥狀；和/或預(yù)防/延緩/改善具有增加的患禽流感感染相關(guān)并發(fā)癥 危險的患者中的并發(fā)癥發(fā)作所需的量。癥狀和/或并發(fā)癥嚴(yán)重性的改善可以是嚴(yán)重性降 低 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、 80%、85%、90%、95%、98% 或 99%。本發(fā)明特別適用于健康的非人受試者，尤其適用于感染流感病毒的非人受試者。 例如，感染有流感病毒的下列非限定性非人受試者可以使用本發(fā)明治療和/或預(yù)防雞、 鴨、鵝、雉雞、貓、狗、豬、綿羊和其他農(nóng)業(yè)動物。關(guān)于人受試者，本發(fā)明特別適用于治療和/或預(yù)防流感病毒感染，尤其是禽流感 病毒感染。根據(jù)本發(fā)明，并行施用半胱胺化合物和第二病毒治療劑可用于治療和/或預(yù)防 各種禽流感株，包括病毒亞型 HlNl、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、 H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7。在本發(fā)明的一個實施方案中，鹽酸半胱胺和 另一病毒治療劑向受試者(或者人或者動物)并行施用以治療和/或預(yù)防H5W禽流感病 毒感染。在優(yōu)選實施方案中，半胱胺化合物(諸如鹽酸半胱胺)與神經(jīng)氨酸酶或血凝素抑 制劑并行施用以治療和/或預(yù)防禽流感病毒感染。優(yōu)選地，半胱胺化合物與神經(jīng)氨酸酶抑 制劑(諸如磷酸奧司他韋)經(jīng)注射或經(jīng)口施用并行施用。
在一個實施方案中，向受試者施用以產(chǎn)生目的反應(yīng)的半胱胺和病毒治療劑的劑量 各自為每天大約IOmg至大約3，000mg。目的反應(yīng)可以包括⑴預(yù)防流感病毒感染；優(yōu)選地 禽流感感染；(2)減少流感感染相關(guān)癥狀，優(yōu)選禽流感感染相關(guān)癥狀的嚴(yán)重性、持續(xù)時間或 強度；和(3)預(yù)防、延緩或減少流感病毒感染相關(guān)并發(fā)癥，特別是禽流感感染相關(guān)并發(fā)癥的 嚴(yán)重性、持續(xù)時間或強度。在一個實施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治療劑各自施用每天大約50mg至 1，500mg以使受試者產(chǎn)生目的反應(yīng)。在相關(guān)實施方案中，每天并行施用各自大約200mg至 900mg的鹽酸半胱胺和另一病毒治療劑以引起目的反應(yīng)(例如預(yù)防/治療流感感染，諸如禽 流感病毒、流感A、流感B和流感C或其任意突變體的發(fā)作)。優(yōu)選地，可以向受試者并行施 用至少0. lmg/mL劑量的鹽酸半胱胺、更加優(yōu)選至少lmg/mL劑量的鹽酸半胱胺、并且甚至更 加優(yōu)選至少2mg/mL劑量的鹽酸半胱胺與另一病毒治療劑以治療和/或預(yù)防H5N1AIV感染。在某些優(yōu)選實施方案中，在治療和/或預(yù)防AIV感染(包括病毒Hmi、HlN2、H2N2、 H3N2、H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7 亞 型)中與第二病毒治療劑并行施用的鹽酸半胱胺的劑量與受試者中存在的病毒的濃度相 關(guān)。更加優(yōu)選地，在治療和/或預(yù)防H5W AIV感染中施用的鹽酸半胱胺的劑量與受試者中 存在的病毒的大約LD50濃度相關(guān)。
本發(fā)明的組合物可以包括有效量的半胱胺化合物和第二病毒治療劑。此類組合物 可以以多種途徑施用，包括例如經(jīng)口施用形式，諸如片劑、膠囊等，或者經(jīng)腸胃外、靜脈內(nèi)、 肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服、皮下、栓劑、或其他途徑施用。這些組合物在本文中一般稱作“藥物組合 物”。有代表性地，它們可以是單位劑量形式，即適宜作為單位劑量用于人消費的物理離散 單位，每一單位包含經(jīng)計算能產(chǎn)生目的治療效果的預(yù)定量的活性成分和與之結(jié)合的一種或 一種以上可藥用的其他成分，如稀釋劑或載體。本發(fā)明的半胱胺和病毒治療劑組合物可以根據(jù)制備可藥用組合物的已知方法配 制。制劑在許多資源中描述，其是眾所周知的并且可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地得到。例 如 Remington， s Pharmaceutical Science(MartinEff[1995]Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company，第19版)描述了可以結(jié)合本發(fā)明使用的制劑。適宜腸胃外施用的制 劑包括，例如無菌注射水溶液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和賦予制劑與預(yù)期接 受者血液等滲的溶質(zhì)，以及水性或非水性無菌混懸液，其可以包括助懸劑和增稠劑。制劑可 存在于單位劑量或者多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷凍干燥(凍 干的)條件下儲存，僅僅在使用前需要無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液和混懸 液可從無菌粉劑、顆粒劑、片劑等制備。應(yīng)當(dāng)理解，除了上面特別提到的成分以外，本發(fā)明的 制劑可以包括對于所討論制劑類型而言在本領(lǐng)域常規(guī)的其他試劑。包含半胱胺化合物和另一病毒治療劑的制劑包括適宜于經(jīng)口、直腸、鼻、局部(包 括含服和舌下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)施用以及 向眼施用的那些制劑。制劑可方便地以單位劑量形式存在，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周 知的任何方法制備。此類方法包括將半胱胺化合物和第二病毒治療劑與構(gòu)成一種或者一種 以上輔助成份的載體結(jié)合的步驟。大體而言，制劑如下制備均勻且緊密地將半胱胺化合物 和第二病毒治療劑與液體載體或細(xì)分的載體或者兩者結(jié)合，然后，如果需要，將產(chǎn)物成型。 在某些實施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治療劑在用于皮膚貼劑的制劑中提供。
按照本發(fā)明，施用半胱胺化合物和另一病毒治療劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員目前或?qū)硪阎娜魏芜m宜方法和技術(shù)實現(xiàn)。在優(yōu)選實施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治 療劑一起配制成可口且易服用的口服制劑，諸如丸劑、錠劑、片劑、樹膠、飲料等。在經(jīng)歷流 感感染相關(guān)癥狀時或之后和/或當(dāng)需要預(yù)防流感感染時施用。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包括有效量的活性成份半胱胺化合物、第二病毒治療劑、 和一種或一種以上非毒性可藥用載體或稀釋劑。用于在本發(fā)明中使用的此類載體實例包括 乙醇、二甲基亞砜、甘油、硅石、氧化鋁、淀粉、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、纖維 素粉、微晶纖維素、滑石、膠體二氧化硅、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硅酸鋁鈣、氫氧化鋁、淀粉 磷酸鈉、卵磷脂和等效載體和稀釋劑。為了對于目的治療性治療提供此類劑量的施用，本發(fā)明的組合物可以有代表性地 構(gòu)成包括載體或稀釋劑的總成份的大約0. 和95%之間。所使用的劑量可以基于待治療 個體的年齡、體重、健康狀況或性別而改變。下面是舉例說明用于實施本發(fā)明的過程的實例。這些實例不應(yīng)解釋為限制性的。 除非另外指出，所有百分?jǐn)?shù)均以體重計，并且所有的溶劑混合比例均是以體積計。本文提到或引用的所有專利、專利申請、和公布的全部內(nèi)容，包括所有圖和表，并入本文，直至它們與該說明書的明確教導(dǎo)不一致時。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的實例和實施方案僅為舉例說明的目的，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會提出它們的各種修改或改變并且這些修改和改變處于本申請的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
用于治療流感感染的方法，其中所述方法包括診斷受試者患有流感感染；并向該受試者施用有效量的半胱胺化合物和第二病毒治療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中流感病毒感染選自流感A、流感B和流感C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述受試者感染有禽流感病毒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述禽流感病毒是選自下列的亞型H1N1、H1N2、H2N2、 H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 禾口 H10N7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第二病毒治療劑選自金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、 碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸、齊多夫定、地達諾新、扎西他賓、司 他夫定、法昔洛韋、磷酸奧司他韋、扎那米韋和伐昔洛韋。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括向受試者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之間的半胱胺化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺前體 藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述半胱胺鹽是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中并行施用的所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療 劑經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服途徑、皮下或經(jīng)栓劑施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療劑在同一時 間一起施用。
12.降低流感感染相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重性、強度或持續(xù)時間的方法，其中所述方法包括診斷 受試者患有流感感染并向受試者并行施用有效量的半胱胺化合物和第二病毒治療劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述流感病毒感染選自流感A、流感B和流感C。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述受試者感染有禽流感病毒。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述禽流感病毒亞型選自H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、 H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述流感病毒感染相關(guān)并發(fā)癥選自腦炎、支氣管 炎、氣管炎、肌炎、鼻炎、鼻竇炎、哮喘、細(xì)菌感染、心并發(fā)癥、雷氏綜合征、神經(jīng)病學(xué)并發(fā)癥、 中毒性休克綜合征、肌炎、肌紅蛋白尿和腎衰竭、哮吼、中耳炎、肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管 炎、支氣管擴張、哮喘加重、慢性阻塞性肺疾病加重、肺膿腫、膿胸、肺曲霉病、肌炎和肌紅素 血癥、心力衰竭、孕婦的早期和晚期胎兒死亡、提高的孕婦圍產(chǎn)期死亡率和先天性出生畸 形。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中第二病毒治療劑選自金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋 林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸、齊多夫定、地達諾新、扎西他 賓、司他夫定、法昔洛韋、磷酸奧司他韋、扎那米韋、伐昔洛韋、鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解劑、祛痰藥、 解熱藥、鎮(zhèn)痛藥和鼻減充血劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其包括向受試者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之間的半胱胺化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺前 體藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中半胱胺化合物是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療劑經(jīng)口、腸 胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服途徑、皮下或經(jīng)栓劑并行施用。
23.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療劑在同一時 間一起施用。
24.用于治療流感病毒感染相關(guān)癥狀的方法，其中所述方法包括診斷受試者患有流感 病毒感染并向受試者并行施用有效量的半胱胺化合物和第二病毒治療劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述流感病毒感染選自流感A、流感B和流感C。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述受試者感染有禽流感病毒。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述禽流感病毒選自亞型H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、 H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中第二病毒治療劑選自金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋 林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸、齊多夫定、地達諾新、扎西他 賓、司他夫定、法昔洛韋、磷酸奧司他韋、扎那米韋和伐昔洛韋。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，還包括并行施用選自下列治療劑的步驟鎮(zhèn)咳藥、粘液溶 解劑、祛痰藥、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥和鼻減充血劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其包括向受試者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之間的半胱胺化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺前 體藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中半胱胺化合物是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
34.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療劑經(jīng)口、腸 胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服途徑、皮下或經(jīng)栓劑并行施用。
35.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療劑在同一時 間一起施用。
36.用于預(yù)防病毒感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展的方法，其中所述方法包括向受試者施用有效 量的半胱胺化合物和第二病毒治療劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述流感病毒感染選自流感A、流感B和流感C。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述受試者感染有禽流感病毒。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述禽流感病毒選自亞型H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、 H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中第二病毒治療劑選自疫苗接種、金剛烷胺、金剛乙 胺、利巴韋林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸、齊多夫定、地達諾 新、扎西他賓、司他夫定、法昔洛韋、磷酸奧司他韋、扎那米韋和伐昔洛韋。
41.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其包括向受試者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之間的半胱胺化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺前 體藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述半胱胺化合物是鹽酸半胱胺或磷酸半胱胺。
45.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述半胱胺化合物和第二病毒治療劑經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服途徑、皮下或經(jīng)栓劑并行施用。
46.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治療劑在同一時 間一起施用。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療各種健康狀況，包括預(yù)防和/或治療流感病毒感染的材料和方法。在優(yōu)選實施方案中，向受試者并行施用半胱胺化合物和病毒治療劑以治療流感病毒感染。更加優(yōu)選地，向受試者并行施用半胱胺化合物與病毒治療劑以治療流感A、流感B、流感C病毒感染，包括禽流感病毒亞型(諸如H5N1禽流感病毒)。
文檔編號A61P31/16GK101842092SQ200880021533
公開日2010年9月22日 申請日期2008年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日
發(fā)明者梁皓儀, 池豪, 胥清富, 陳彪 申請人:奧碧醫(yī)藥(香港)有限公司