專利名稱：：可用作血管加壓素拮抗劑的苯并氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的苯并氮雜革化合物及藥物制齊,皆景技術(shù)由如下式(2)代表的托伐普坦(tolvaptan)是已知化合物，并且例如在美國專利5,258,510(實施例1199)中公開。已知托伐普坦可用作具有排水利尿功效的血管加壓素拮抗劑(Circulation,107,pp.2690-2696(2003))。然而，由于其低水溶性，托伐普坦存在胃腸道吸收較差的問題，并且其劑型和給藥途徑受到限制。從醫(yī)學治療的角度來看，需要開發(fā)可以長時間維持托伐普坦的血液水平，從而能夠提供希望的藥效的新藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供新的苯并氮雜革化合物，其具有優(yōu)良的性質(zhì)，如長時間維持托伐普坦的血液水平，從而能夠提供希望的藥效。為了解決上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人進行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通式(1)代表的笨并氮雜革化合物具有優(yōu)良的性質(zhì)，如在體內(nèi)長時間維持有效成分托伐普坦的藥效。本發(fā)明就是基于上述發(fā)現(xiàn)而實現(xiàn)的。本發(fā)明提供如下的笨并氮雜萆化合物和包含如以下第1項到第35項所示的化合物的藥物制劑。第l項.由通式(l)代表的笨并氮雜萆化合物或其鹽:O—R1(1)其中，W是(l-l)至(l-7)的基團:(1-l)-CO-(CH2)n-COR2基團，其中，n是1-4的整數(shù)，112是(2-1)羥基；(2-2)任選被羥基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、低級烷氧羰氧基、環(huán)烷氧羰氧基或5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧基；或(2-3)任選被羥基-低級烷基取代的氨基；(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4基團,其中，m是0-4的整數(shù)，R3是氫原子或低級烷基，R"是(4-l)氫原子；(4-2)任選被由素原子、低級烷基氨基、低級烷氧羰基或5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷基；或(4-3)任選被卣素原子、低級烷酰氧基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧羰基，R3和R4可以通過R3和R4彼此直接或經(jīng)過氮原子或氧原子結(jié)合并連同與R3和R4連接的氮原子一起形成5-至6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被以下基團取代(4-4)任選被羥基-低級烷氧基取代的低級烷基；(4-5)低級烷氧羰基；(4-6)烷基羰基(任選地在烷基上被羧基或低級烷氧羰基取代)；(4-7)芳基羰基；或(4-8)呋喃基羰基；(1-3)-CO-(CH2)p-0-CO-NR5R6基團，其中，p是l-4的整數(shù),R5是低級烷基，且RS是低級烷氧羰基-低級烷基；(l-4)-CO-(CH2)q-X-R7基團,其中，q是1-4的整數(shù),X是氧原子、硫原子或磺?；?，且R是羧基-低級烷基或低級烷氧羰基低級烷基；(l-"-CO-RS基團，其中，R8是(8-1)任選被面素原子、低級烷酰氧基或苯基(被二羥基磷酰氧基和低級烷基取代，其中，二羥基磷酰6氧基中的羥基任選地被千基取代)取代的烷基，(8-2)被卣素原子、低級烷酰氧基或二羥基磷酰氧基取代的低級垸氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低級烷氧基苯基；(1-6)被選自低級烷硫基、二羥基磷酰氧基和低級烷酰氧基的基團取代的低級烷基；和(1-7)任選地被一個或多個保護基保護的氨基酸或肽殘基。第2項.如第1項所述的化合物或其鹽，其中，在式(l)中，R1是選自以下的基團-CO-(CH2)n-COOH,其中，n是1-4的整數(shù)；-CO-R8,其中，118是烷基；和任選地被一個或多個保護基保護的氨基酸或肽殘基。第3項.如第1項所述的化合物或其鹽，其中，在式(l)中，R1是丙氨?；⒓“滨；-乙基甘氨?；-丙基甘氨?；-曱基-N-乙基甘氨?；-曱基-N-丙基甘氨?；?、N-曱基-N-丁基甘氨?；-甲基-N-戊基甘氨?；騈-曱基-N-己基甘氨?；蜻x自以下的肽殘基肌氨?；?甘氨?；?、甘氨?；?甘氨?；?、甘氨酰基-肌氨?；?、甘氨酰基-丙氨?；?、丙氨?；?甘氨?；⒓“滨；?肌氨酰基、甘氨?；?苯丙氨?；⒈奖滨；?甘氨?；?、苯丙氨?；?苯丙氨?；?、甘氨?；?甘氨?；?甘氨?；?、N，N-二甲基甘氨酰基-甘氨?；?、N-曱基-N-乙基甘氨?；?甘氨?；?、肌氨酰基-甘氨?；?甘氨?；蚇,N-二曱基甘氨酰基-甘氨?；?甘氨?；渲忻恳粋€任選地被一個或多個保護基保護。第4項.如第3項所述的化合物或其鹽，其中，在式(l)中，R1是選自以下的肽殘基肌氨酰基-甘氨?；?、甘氨?；?甘氨?；?、甘氨?；?肌氨酰基、甘氨酰基-丙氨?；?、丙氨?；?甘氨?；?、甘氨?；?苯丙氨?；?、苯丙氨?；?甘氨?；⒈奖滨；?苯丙氨?；?、甘氨?；?甘氨?；?甘氨酰基、N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨?；?、N-曱基-N-乙基甘氨?；?甘氨?；蚇,N-二甲基甘氨酰基-甘氨?；?甘氨酰基，其中每一個任選地被一個或多個保護基保護。第5項.一種藥物制劑，其包含如第1項所述的笨并氮雜萆化合7物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的稀釋劑和/或載體。第6項.如第5項所述的藥物制劑，其用作血管舒張藥、降血壓藥、排水利尿藥或血小板凝集抑制劑。通式(l)中的基團的具體例子如下。在本說明書中，除非另外指出，術(shù)語"低級"指Cw。低級烷?；睦影ㄖ辨溁蛑ф淐2—6烷?；?，例如，乙?；?、正丙?；?、正丁?；?、異丁?；?、正戊?；?、叔丁基羰基和正己?；?。低級烷酰氧基的例子包括直鏈或支鏈C2—6烷酰氧基，例如，乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基、正戊酰氧基、叔丁基羰基氧基和正己酰氧基。低級烷氧羰氧基的例子包括其中烷氧基部分是直鏈或支鏈Cw烷氧基的烷氧羰氧基，例如，曱氧羰氧基、乙氧羰氧基、正丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、正丁氧羰氧基、異丁氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、仲丁氧羰氧基、正戊氧羰氧基、新戊氧羰氧基、正己氧羰氧基、異己氧羰氧基和3-曱基戊氧羰氧基。環(huán)烷氧羰氧基的例子包括其中環(huán)烷基部分是C3-8環(huán)烷基的環(huán)烷氧羰氧基，例如，環(huán)丙氧羰氧基、環(huán)丁氧羰氧基、環(huán)戊氧羰氧基、環(huán)己氧羰氧基、環(huán)庚氧羰氧基和環(huán)辛氧羰氧基。環(huán)烷基羰基的例子包括其中環(huán)烷基部分是C3—8環(huán)烷基的環(huán)烷基羰基，例如，環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基和環(huán)辛基羰基。低級烷氧基的例子包括直鏈或支鏈d—6烷氧基，例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基和3-曱基戊氧基。羥基-低級烷基的例子包括具有1至3個羥基的直鏈或支鏈d-6烷基，例如，羥曱基、2-羥基乙基、l-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥基丁基、3,4-二羥基丁基、1,1-二曱基-2-羥基乙基、5-羥基戊基、6-羥基己基、3,3-二曱基-3-羥基丙基、2-曱基-3-羥基丙8基和2,3,4-三羥基丁基。低級烷基的例子包括直鏈或支鏈d-6烷基，例如，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基和3-曱基戊基。鹵素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。低級烷基氨基的例子包括被1個或2個直鏈或支鏈6烷基取代的氨基，例如，曱氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基、N-曱基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-曱基-N-正丁基氨基和N-甲基-N-正己基氨基。低級烷氧羰基的例子包括其中烷氧基部分是直鏈或支鏈d-6烷氧基的烷氧羰基，如曱氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、正戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基、異己氧羰基、和3-甲基戊氧羰基。通過R和R"皮此直接或經(jīng)過氮原子或氧原子結(jié)合并連同與R3和R"連接的氮原子一起形成的6-元飽和雜環(huán)的例子包括哌嗪、哌啶、嗎啉等。羥基-低級烷氧基的例子包括具有1個或2個羥基并且烷氧基部分是直鏈或支鏈Cw烷氧基的羥基烷氧基，例如，羥基曱氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1,1-二曱基-2-羥基乙氧基和2-甲基-3-羥基丙氧基。烷基羰基的例子包括其中烷基部分是直鏈或支鏈烷基的烷基羰基，例如，曱基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基、3-曱基戊基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基、正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷9基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基和正二十烷基羰基。芳基羰基的例子包括苯基羰基、(l-或2-)萘基羰基等。呋喃基羰基的例子包括(2-或3-)呋喃基羰基。低級烷氧羰基低級烷基的例子包括其中烷氧基部分是直鏈或支鏈C^烷氧基，且烷基部分是直鏈或支鏈d-6烷基的烷氧羰基烷基，例如，曱氧羰基甲基、乙氧羰基曱基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、5-異丙氧羰基戊基、6-正丙氧羰基己基、1,1-二甲基-2-正丁氧羰基乙基、2-曱基-3-叔丁氧羰基丙基、2-正戊氧羰基乙基和正己氧羰基曱基。羧基低級烷基的例子包括其中烷基部分是直鏈或支鏈6烷基的羧基烷基，例如，羧基曱基、2-羧基乙基、l-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1,1-二曱基-2-羧基乙基和2-曱基-3-羧基丙基。低級烷氧基苯基的例子包括其中烷氧基部分是直鏈或支鏈d—6烷氧基的烷氧基苯基，例如，曱氧基苯基、乙氧基苯基、正丙氧基苯基、異丙氧基苯基、正丁氧基苯基、異丁氧基苯基、叔丁氧基苯基、仲丁氧基苯基、正戊氧基苯基、異戊氧基苯基、新戊氧基苯基、正己氧基苯基、異己氧基苯基和3-曱基戊氧基苯基。低級烷硫基的例子包括直鏈或支鏈d-6烷硫基，例如，曱硫基、乙硫基、正丙碌u基、異丙硫基、正丁石克基、叔丁石?；?、正戊碌l基和正己硫基。氨基酸或肽殘基的例子包括氨基酸殘基，例如，丙氨?；?、苯丙氨?；?、肌氨?；?、纈氨?；⒘涟滨；惲涟滨；?、脯氨?；-乙基甘氨?；?、N-丙基甘氨?；?、N-異丙基甘氨?；?、N-丁基甘氨?；?、N-叔丁基甘氨?；-戊基甘氨?；?、N-己基甘氨?；?、N,N-二乙基甘氨?；?、N,N-二丙基甘氨?；?、N，N-二丁基甘氨?；?、N,N-二戊基甘氨酰基、N,N-二己基甘氨酰基、N-甲基-N-乙基甘氨酰基、10N-曱基-N-丙基甘氨?；?、N-曱基-N-丁基甘氨?；-曱基-N-戊基甘氨?；蚇-曱基-N-己基甘氨?；?；和肽殘基，例如，肌氨?；?甘氨?；?、甘氨?；?甘氨?；⒏拾滨；?肌氨?；?、肌氨?；?肌氨?；?、丙氨?；?甘氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨?；?、苯丙氨?；?苯丙氨?；?、甘氨酰基-甘氨?；?甘氨?；-乙基甘氨?；?甘氨酰基、N-丙基甘氨?；?甘氨酰基、N,N-二曱基甘氨?；?甘氨?；?、N,N-二乙基甘氨?；?甘氨?；?、N-甲基-N-乙基甘氨?；?甘氨酰基、肌氨?；?甘氨?；?甘氨?；?、N-乙基甘氨?；?甘氨酰基-甘氨?；蚇,N-二曱基甘氨?；?甘氨?；?甘氨?；０被岷碗牡谋Ｗo基的例子包括那些通常用來保護氨基酸或肽的氨基的基團，如叔丁氧羰基、千氧羰基、芴甲氧羰基和乙?；?。由通式(l)代表的苯并氮雜萆化合物可以通過多種方法制備；例如，通過4安照以下反應(yīng)方案的方法制備。在由通式(l)代表的笨并氮雜萆化合物或其鹽中，其中R1是上述(l-l)至(l-5)或(1-7)的基團的化合物(la)可以根據(jù)反應(yīng)方案-l、2或3由式(2)的托伐普坦制備。反應(yīng)方案-loii(2)(la)其中R是-(CH2)n-COR2(其中,n和R2如上定義)、-(CH2)m-NR3R4(其中，m、R3和R4如上定義)、-(CH2)p-0-CO-NR5R6(其中，p、R5和R6如上定義)、-(CH2)q-X-R7(其中，q、X和R7如上定義)、-R8(其中R8如上定義)，或通過從任選地被一個或多個保護基保護的氨基酸ii或肽殘基上除去羰基(CO基團)形成的基團，例如對應(yīng)甘氨?；陌奔谆?yīng)丙氨?；?R)-1-氨基乙基、對應(yīng)苯丙氨?；?R)-l-氨基-2-苯基丙基、對應(yīng)肌氨酰基的(曱氨基)曱基、對應(yīng)亮氨?；?R)-l-氨基-3-甲基丁基、對應(yīng)N-叔丁氧羰基-N-乙基甘氨?；氖宥⊙豸驶?乙基)氨曱基、對應(yīng)丙氨?；?甘氨酰基的(S)-2-氨基-丙酰胺基甲基、對應(yīng)肌氨?；?甘氨酰基的2-(曱氨基)乙酰胺基-曱基、對應(yīng)苯丙氨酰基-甘氨?；?S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基甲基、對應(yīng)甘氨?；?甘氨?；?甘氨?；?2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基曱基、對應(yīng)肌氨?；?甘氨?；?甘氨?；腫2-(曱氨基)乙酰胺基]乙酰胺基曱基，等等。根據(jù)反應(yīng)方案-1所示的方法，通過在合適的溶劑中，在存在或不存在堿性化合物的情況下，化合物(2)與酸酐(3)反應(yīng)制備化合物(la)。酸酐(3)的量通常是每摩爾化合物(2)大約1摩爾至大量過量，優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。溶劑可以是任何已知的不會不利地影響該反應(yīng)的溶劑。這樣的溶劑的例子包4舌醚，例如，二乙醚、二氧六環(huán)、四氫p夫喃、乙二醇二曱醚(monoglyme)和二甘醇二甲醚；卣代烴，例如，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，例如，乙酸乙酯；芳香烴，例如，苯、甲苯和二曱苯；質(zhì)子惰性極性溶劑，例如，乙腈、二曱基曱酰胺(DMF)、二曱基亞砜(DMSO)和N-曱基吡咯烷酮(NMP);及其混合;容劑。堿性化合物的例子包括三乙胺、吡淀等。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(2)至少大約1摩爾、優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。這樣的堿性化合物也可以用作溶劑。當催化劑如4-二曱基氨基吡啶存在于上述反應(yīng)的反應(yīng)體系中時，可以促進該反應(yīng)。上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常是室溫至150。C,并且優(yōu)選是室溫至100。C。反應(yīng)時間通常是15分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至6小時，更優(yōu)選1至3小時。12反應(yīng)方案-20II(2)(la)其中R如上定義，且Xi是卣素原子。根據(jù)反應(yīng)方案-2所示的方法，在合適的溶劑中，在堿性化合物的存在下，化合物(2)與酰基卣(4)反應(yīng)以制備化合物(la)。?；?4)的量通常是每摩爾化合物(2)大約1摩爾至大量過量，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。溶劑可以是任何已知的不會不利地影響該反應(yīng)的溶劑。這樣的溶劑的例子包括醚，例如，二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；卣代烴，例如，二氯曱垸、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，例如，乙酸乙酯；芳香烴，例如，苯、甲苯和二曱苯；質(zhì)子惰性極性溶劑，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸銫；磷酸鹽，例如磷酸鉀和磷酸鈉；有機堿，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二曱基氨基吡啶、三乙胺、三曱胺、二曱苯胺、N-曱基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO);及其混合物。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(2)至少大約1摩爾、優(yōu)選大約l摩爾至大約IO摩爾。這樣的有機堿也可以用作溶劑。當催化劑如4-二曱基氨基吡啶存在于上述反應(yīng)的反應(yīng)體系中時，可以4足進該反應(yīng)。13上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常是-10。C至100。C,并且優(yōu)選0。C至50。C,更優(yōu)選是0。C至室溫。反應(yīng)時間通常是15分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至6小時，更優(yōu)選1至3小時。反應(yīng)方案-3一R(2)(la)其中R如上定義。根據(jù)反應(yīng)方案-3所示的方法，在活化劑的存在下，化合物(2)與羧酸(5)縮合以制備化合物(1a)。羧酸(5)的量通常是每摩爾化合物(2)大約l摩爾至大約IO摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約5摩爾?；罨瘎┑睦影ǘh(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC)、羰二咪唑等。這些活化劑可以單獨使用或兩種或多種的組合使用。活化劑的量通常是每摩爾化合物(2)至少大約1摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約5摩爾?？s合反應(yīng)通常在適當?shù)娜軇┲?、在存在或不存在堿性化合物的情況下進行?？梢允褂玫娜軇┑睦影眩?，二乙醚、二氧六環(huán)、四氬呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二曱醚；卣代烴，例如，二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，例如，乙酸乙酯；芳香烴，例如，苯、曱苯和二曱苯；質(zhì)子惰性極性溶劑，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括三乙胺、吡啶等。堿性化合物的量通常是o:!;:ccRo14每摩爾化合物(2)至少大約1摩爾、優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。這才羊的堿性化合物也可以用作溶劑。當催化劑如4-二曱基氨基吡啶存在于反應(yīng)體系中時，可以促進該反應(yīng)。反應(yīng)通常在大約-20。C至大約100。C下進行，優(yōu)選0。C至室溫。反應(yīng)通常在大約5分鐘至大約90小時內(nèi)完成。在由通式(l)代表的笨并氮雜萆化合物或其鹽中，其中R1是上述(l-6)的基團(被低級烷硫基取代的低級烷基)的化合物(lb)可以通過以下反應(yīng)方案-4的方法，由式(2)的托伐普坦制備反應(yīng)方案-4(2)(lb)其中，R"是被低級烷硫基取代的低級烷基。反應(yīng)方案—4所示的方法是將化合物(2)的羥基氫原子轉(zhuǎn)化為被低級烷疏基取代的低級烷基的反應(yīng)。例如，為了將化合物(2)的羥基氫原子轉(zhuǎn)化為甲硫基曱基，化合物(2)進行常見的醚鍵形成反應(yīng)，即所謂的Pummerer反應(yīng)，等等。常見的醚^t形成反應(yīng)通常在不影響反應(yīng)的常規(guī)溶劑中進行，反應(yīng)溫度并不是關(guān)4定。Pummerer反應(yīng)如以下的反應(yīng)方案_4-1所示；在室溫至大約70。C下，在乙酸酐和乙酸的存在下，化合物(2)與亞砜(6)如二甲基亞砜反應(yīng)大約4小時至大約72小時。反應(yīng)方案-4-115<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R'b和R'c獨立地是低級烷基。在由通式(l)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽中，其中R1是上述(l-6)的基團(被二羥基磷酰氧基取代的低級烷基)的化合物(lc)可以通過以下的反應(yīng)方案-5的方法，例如由化合物(lb)制備反應(yīng)方案-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R"是被二羥基磷酰氧基取代的低級烷基，R"如上定義。反應(yīng)方案-5所示的方法是將R1的被低級烷硫基取代的低級烷基轉(zhuǎn)化為被二羥基磷酰氧基取代的低級烷基的反應(yīng)。例如，為了將R1的曱硫基甲基轉(zhuǎn)化為二羥基磷酰氧曱基，如以下反應(yīng)方案-5-1所示，化合物(lb，，)與卣化劑(例如，磺酰氯、N-碘代琥珀酰亞胺等)反應(yīng)，然后獲得的化合物在堿性化合物的存在下與磷酸反應(yīng)。反應(yīng)方案-5-1(lb，，)(lc，)其中r是可為l-4的整數(shù)，且Rk是低級烷基?；衔?1b")與卣化劑的反應(yīng)優(yōu)選地在大約室溫下、在囟代烴(例如，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷等)中進行。卣代烴的量通常是每摩爾化合物(lb")至少大約1摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。該反應(yīng)在大約5分鐘至大約1小時內(nèi)完成。隨后，獲得的化合物與磷酸的反應(yīng)優(yōu)選地在惰性有機溶劑(例如，四氫呋喃、乙腈等)的存在下進行。磷酸的量通常是每摩爾化合物(lb")至少大約1摩爾，優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸銫；磷酸鹽，例如磷酸鉀和磷酸鈉；有機堿，例如吡，定、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-曱基嗎啉、DBN、DBU和DABCO;及其混合物。石咸性化合物的量通常是每摩爾化合物(lb")至少大約1摩爾，優(yōu)選大約1摩爾至大約10摩爾。上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常是室溫至大約200。C,并且優(yōu)選是大約50。C至大約150。C。反應(yīng)通常在大約IO分鐘至大約10小時內(nèi)完成。在由通式(l)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽中，其中W是上述(l-6)的基團(被低級烷酰氧基取代的低級烷基)的化合物(ld)可以通過以下反應(yīng)方案-6的方法，例如由化合物(lb)制備反應(yīng)方案-617(lb)(Id)其中R"是被低級烷酰氧基取代的低級烷基，且R"如上定義。反應(yīng)方案-6所示的方法是將R1的被低級烷硫基取代的低級烷基轉(zhuǎn)化為被低級烷酰氧基取代的低級烷基的反應(yīng)。例如，如以下反應(yīng)方案-6-1所示，化合物(lb，，)與卣化劑(例如，磺酰氯、N-碘代琥珀酰亞胺等)反應(yīng)，然后獲得的化合物與羧酸或其鹽反應(yīng)。反應(yīng)方案-6-10(lb，')(ld，)其中Rig是低級烷基，且R"如上定義?；衔?lb，，)與卣化劑的反應(yīng)優(yōu)選地在大約室溫下、在鹵代烴(例如，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷等)中進行。鹵代烴的量通常是每摩爾化合物(lb")至少大約1摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。該反應(yīng)在大約5分鐘至大約1小時內(nèi)完成。隨后，獲得的化合物與羧酸或其鹽的反應(yīng)優(yōu)選地在惰性有機溶劑(例如，四氫呋喃、乙腈等)的存在下進行。羧酸的量通常是每摩爾18化合物(lb)至少大約1摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。反應(yīng)溫度通常是室溫至大約200。C,并且優(yōu)選是大約50。C至大約150。C。反應(yīng)時間通常是大約IO分鐘至大約IO小時。在由通式(l)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽中，其中W是上述案-7的^法，由其中R;是上述(工i-l)的基團且R^i丄述(2-l)的基團的化合物(le)制備反應(yīng)方案-7OCO-(CH2)n-COOHOCO-(CH2)n-COR2aR2a'-X1(8)(le)(If)其中Rh是任選被羥基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、低級烷氧羰氧基、環(huán)烷氧羰氧基或5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧基；Rh'是任選被羥基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、低級烷氧羰氧基、環(huán)烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧基；且n和Xi如上定義。溶劑中進行。化合物(8)的量通常是每摩爾化合物(le)大約1摩爾至大量過量，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。反應(yīng)溶劑的例子包括，醚，例如，二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二曱醚；卣代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；S旨，例如，乙酸乙酯；芳香烴，例如，苯、甲苯和二甲苯；質(zhì)子惰性極性溶劑，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;19及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸銫；磷酸鹽，例如磷酸鉀和磷酸鈉；有機v喊，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基嗎啉、DBN、DBU和DABCO;等。這些化合物可以單獨使用或兩種或多種組合使用。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(le)至少大約1摩爾、優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。這樣的石咸性化合物也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度通常是室溫至150。C，且優(yōu)選室溫至100。C。反應(yīng)時間通常是15分鐘至24小時，且優(yōu)選30分鐘至6小時，更優(yōu)選1至3小時。在由通式(l)代表的苯并氮雜萆化合物或其鹽中，其中W是上述(l-l)的基團且W是任選被一個或多個羥基-低級烷基取代的氨基的化合物(lg)可以通過以下反應(yīng)方案-8的方法，例如由其中W是上述(l-1)的基團且W是上述(2-l)的基團的化合物(le)制備反應(yīng)方案-8(le)(lg)其中R"是被一個或多個羥基-低級烷基取代的氨基，且n如上定義?；衔?le)與化合物(9)的反應(yīng)在通常用于石友二亞胺法的反應(yīng)條件下進行。更具體地說，在活化劑如二環(huán)己基碳二亞胺、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC)或羰二咪唑的存在下，化合物(le)20與化合物(9)縮合?；罨瘎┑牧客ǔＪ敲磕柣衔?le)至少大約l摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約5摩爾。縮合反應(yīng)在適當?shù)娜軇┲?、在存在或不存在堿性化合物的情況下進行。可以使用的溶劑的例子包括醚，例如，二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二甲醚；囟代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；S旨，例如，乙酸乙酯；芳香烴，例如，苯、曱苯和二甲苯；，質(zhì)子惰性極性溶劑，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括三乙胺、吡啶等。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(le)至少大約1摩爾、優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。這樣的堿性化合物也可以用作溶劑。當在上述反應(yīng)中使用WSC作為活化劑時，催化劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)在反應(yīng)體系中的存在可以促進該反應(yīng)。反應(yīng)通常在大約-20。C至大約180。C下進行，且優(yōu)選大約0。C至大約150。C。反應(yīng)通常在大約5分鐘至大約90小時內(nèi)完成。在由通式(l)代表的苯并氮雜萆化合物或其鹽中，其中氨基受保護基保護的化合物例如可以通過以下反應(yīng)方案-9的方法，通過脫保護轉(zhuǎn)化為其中氨基不受保護基保護的相應(yīng)化合物反應(yīng)方案-9其中R"與上述具有氨基的R'相同，其中所述氨基用氨基保護基21保護；R"與上述對應(yīng)于R"的具有氨基的W相同，其中氨基保護基脫保護。何溶劑、在酸的存在下進行?？梢允褂玫娜軇┑睦影ㄋ坏图壌?，例如曱醇、乙醇、異丙醇和4又丁醇；酮，例如丙酮和曱基乙基酮；醚，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；脂肪酸，例如乙酸和甲酸；酯，例如乙酸曱酯和乙酸乙酯；閨代烴，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳；酰胺，例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺和NMP;DMSO;六曱基磷酰三胺；及其混合溶劑。酸的例子包括無機酸，例如鹽酸、碌u酸和氫溴酸；和有機酸，例如，羧酸，如甲酸、乙酸和三氟乙酸，及石黃酸如對甲苯磺酸。酸的量通常是每摩爾化合物(lh)至少大約l摩爾，且優(yōu)選大約1至10摩爾。可以使用大量過量的酸作為溶劑。反應(yīng)通常在大約0。C至大約200。C、且優(yōu)選在0。C至大約150。C下進行。反應(yīng)通常在大約IO分鐘至大約30小時內(nèi)完成。在由通式(l)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽中，例如，通過以下反應(yīng)方案-10所示的方法，在R1中具有卣素原子的化合物可以與胺反應(yīng)以使面素原子轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基反應(yīng)方案-10其中R"與上述具有卣素原子的Ri相同，且R"是其中RiJ的閨素原子溶劑中或不使用任22被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)于反應(yīng)物胺的氨基的基團?；衔?lj)與胺的反應(yīng)在合適的惰性溶劑中、在堿性化合物的存在下進行。惰性溶劑的例子包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如二乙醚、四氬呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；鹵代烴，如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；酮，如丙酮和曱基乙基酮；乙腈、DMSO、DMF、六曱基磷酰三胺；及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸銫；有機堿，例如吡咬、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二曱基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基嗎啉、DBN、DBU和DABCO。這些堿可以單獨使用或者兩種或多種組合使用。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(lj)至少大約1摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。胺(8)的量通常是每摩爾化合物(lj)至少大約l摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約IO摩爾。石威金屬卣化物如石典化鈉和石典化鉀，和其它化合物，可以存在于該反應(yīng)的反應(yīng)體系中。反應(yīng)通常在大約0。C至大約200。C下進行，且優(yōu)選0。C至大約150。C。反應(yīng)通常在大約5分鐘至大約80小時內(nèi)完成。在由通式(l)代表的苯并氮雜萆化合物或其鹽中，在R1中具有氨基的化合物可以經(jīng)還原烷基化使氨基轉(zhuǎn)化為N-烷基氨基。反應(yīng)方案-1123(11)(lm)其中R"與上述具有氨基的R"相同，且R^是其中R"的氨基被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)于反應(yīng)物羰基化合物的N-烷基氨基的基團。化合物(ll)與羰基化合物的反應(yīng)例如在還原劑的存在下、不使用任何溶劑或在合適的溶劑中進行?？梢証使用的溶劑的例子包括水；低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、7，又丁醇和乙二醇；乙腈；脂肪酸，例如甲酸和乙酸；醚，例如二乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二曱醚和二甘醇二甲醚；芳香烴，例如苯、甲苯和二曱苯；囟代烴，例如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；及其混合溶劑。還原劑的例子包括脂肪酸，如甲酸；脂肪酸堿金屬鹽，如曱酸鈉和乙酸鈉；氫化物還原劑，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氬化鈉；這樣的氫化物還原劑的混合物；催化氫化還原劑，如鈀黑、鈀碳、氧化鉑、鉑黑和雷尼鎳；等等。當使用脂肪酸如甲酸或者脂肪酸堿金屬鹽如曱酸鈉或乙酸鈉作為還原劑時，反應(yīng)溫度優(yōu)選是室溫至大約200。C，且優(yōu)選大約50。C至大約150。C。反應(yīng)通常在大約IO分鐘至大約10小時內(nèi)完成。脂肪酸或脂肪酸堿金屬鹽的量優(yōu)選地相對于化合物(ll)大量過量。當使用氫化物還原劑時，反應(yīng)溫度通常是大約-80。C至大約100°C,優(yōu)選大約-80。C至大約70。C。反應(yīng)通常在大約30分鐘至大約60小時內(nèi)完成。氫化物還原劑的量通常為每摩爾化合物(ll)大約1摩爾至大約20摩爾，且優(yōu)選大約1摩爾至大約6摩爾。胺如三甲胺、三乙胺和N-乙基二異丙胺或分子篩如分子篩3A24(MS-3A)和分子篩4A(MS-4A)可以添加到該反應(yīng)體系中。當使用催化氫還原劑時，反應(yīng)通常在正常壓力至大約20個大氣壓下，優(yōu)選在正常壓力至大約IO個大氣壓下，在氫氣氛中或在氫供體如曱酸、曱酸銨、環(huán)己烯或含水肼的存在下進行。反應(yīng)溫度通常是大約-30。C至大約100°C，優(yōu)選大約0。C至大約60°C。反應(yīng)通常在大約1小時至大約12小時內(nèi)完成。催化氫還原劑的量通常為相對于化合物(ll)大約0.1wt。/。到大約40wty。，優(yōu)選大約1wt。/。至大約20wt%。每摩爾化合物(ll)至少1摩爾，且優(yōu)選l摩爾至大量過量。在由通式(l)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽中，其中R1是-CO-(CH2)m-NR3R4且R4是(4-3)任選被卣素原子、低級烷酰氧基或5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧羰基的化合物可以通過以下反應(yīng)方案-12的方法，通過其中R"是(4-l)氫原子的化合物與?；?10)反應(yīng)而制備反應(yīng)方案-12(ln)(1。)其中R"是任選被鹵素原子、低級烷酰氧基或5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧羰基，且R3、m和X1如上述定義?；衔?ln)與?；u(10)的反應(yīng)在合適的溶劑中、在堿性化合物的存在下進行。?；?10)的量通常是每摩爾化合物(ln)1摩爾至大量過量，且優(yōu)選1至IO摩爾。25反應(yīng)溶劑的例子包括醚，如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫吹喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；鹵代烴，如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，如乙酸乙酯；芳香烴，如苯、曱苯和二甲苯；質(zhì)子惰性極性溶劑，如乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉、碳酸氫鉀和碳酸^;磷酸鹽，如磷酸鉀和磷酸鈉；及有機堿，如吡咬、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二曱基苯胺、N-曱基嗎啉、DBN、DBU和DABCO。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(ln)至少大約l摩爾、優(yōu)選大約l摩爾至大約IO摩爾。這樣的有機石咸也可以用作溶劑。當催化劑如4-二甲基氨基吡啶存在于上述反應(yīng)的反應(yīng)體系中時，可以促進該反應(yīng)。上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常是-10。C至100°C,優(yōu)選0°C至50。C,更優(yōu)選0。C至室溫。反應(yīng)時間通常是15分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至6小時，更優(yōu)選1至3小時。在由通式(l)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽中，其中R1是-CO-NHW基團且R"是(4-2)任選被卣素原子、低級烷基氨基、低級烷氧羰基或5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷基的化合物可以通過反應(yīng)方案-13的方法，通過化合物(2)與異氰酸酯化合物(ll)反應(yīng)而制備26其中R"是任選被卣素原子、低級烷基氨基、低級烷氧羰基或5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷基?；衔?2)與化合物(11)的反應(yīng)在合適的惰性溶劑中，或不使用任何溶劑，在存在或不存在堿性化合物的情況下，優(yōu)選地在不存在》咸性化合物的情況下進行。惰性溶劑的例子包括芳香烴，如苯、曱苯和二曱苯；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、2-曱氧基乙醇、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；卣代烴，如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；酯，如乙酸乙酯和乙酸曱酯；酮，如丙酮和曱基乙基酮；乙腈、吡咬、DMSO、DMF、六甲基磷酰三胺；及其混合溶劑。堿性化合物的例子包括三乙胺、吡啶等。堿性化合物的量通常是每摩爾化合物(2)至少大約l摩爾、優(yōu)選大約l摩爾至大約IO摩爾。這才羊的石咸性化合物也可以用作溶劑?；衔?11)的量通常是每摩爾化合物(2)大約1摩爾至大約5摩爾，優(yōu)選大約1至3摩爾。該反應(yīng)通常在大約0。C至大約200。C、優(yōu)選在大約室溫至大約150°C下進行。該反應(yīng)通常在大約5分鐘至大約30小時內(nèi)完成。當催化劑如4-二曱基氨基吡啶存在于上述反應(yīng)的反應(yīng)體系中時，可以促進該反應(yīng)。在上述反應(yīng)方案中作為起始材料使用的化合物(2)、(3)、(4)、(5),(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(lb)、(lb,，)、(le)、(lh)、(lj)、(11)、(ln)、羧酸、胺和羰基化合物，是已知化合物，或是可以容易地根據(jù)已知的方法如以下實施例中所述的方法制備的化合物。在上述反應(yīng)方案中作為起始材料使用的化合物(2)、(3)、(4)、(5)，(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(lb)、(lb")、(le)、(lh)、(lj)、(11)、(ln)、羧酸、胺和羰基化合物，可以是合適的鹽或其反應(yīng)衍生物的形式。這樣的合適的鹽的例子包括化合物(1)中的上文提到的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等堿金屬鹽。本發(fā)明的通式(l)代表的化合物及其鹽包括其立體異構(gòu)體、旋光異27構(gòu)體和溶劑化物(水合物、乙醇化物等)。在本發(fā)明的通式(l)代表的苯并氮雜革化合物中，具有堿性基團的化合物可以通過使該化合物與藥學上可接受的酸反應(yīng)而容易地轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。這樣的鹽的例子包括無機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽和硝酸鹽；有^L酸鹽，如乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、苯曱酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽和曱苯磺酸鹽；及氨基酸鹽(例如，精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)。在本發(fā)明的通式(l)代表的苯并氮雜革化合物中，具有酸性基團的化合物可以通過使該化合物與藥學可接受的堿性化合物反應(yīng)而容易地用堿轉(zhuǎn)化為鹽。這樣的鹽的例子包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)；和堿土金屬鹽(如釣鹽、鎂鹽等)等；銨鹽；有機堿鹽(如三曱胺鹽、三乙胺鹽、吡咬鹽、曱基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N,N，-二千基乙二胺鹽、三(羥曱基)氨基曱烷鹽等)；等等。堿性化合物的例子包括氬氧化鈉、氫氧化鉀、氬氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氬鉀、碳酸氬鈉等。這些鹽包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。反應(yīng)混合物中分離并純化例如，在反應(yīng)混合物冷卻后，通過分離方法例如過濾、濃縮、萃取等分離粗反應(yīng)產(chǎn)物，然后進行常規(guī)純化方法例如柱色語法、重結(jié)晶等。本發(fā)明的化合物具有，例如，血管加壓素拮抗作用、血管舒張活性、降血壓活性、抑制肝臟葡萄糖釋放的活性、系膜細胞(mesangialcell)生長抑制活性、排水利尿活性和血小板凝聚抑制活性。該化合物可用作血管舒張藥、降血壓藥、排水利尿藥和血小板凝聚抑制劑，并在預(yù)防和治療高血壓、水腫(例如心源性水腫、肝病性水腫、腎性水腫、腦水胂)、腹水病、心力衰竭(例如嚴重的心力衰竭)、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常綜合征(SIADH)、肝硬化、低鈉血癥、28低鉀血癥、糖尿病、循環(huán)功能不全、多嚢腎疾病(PKD)等中有效。當作為藥物施用于人體時，本發(fā)明的化合物可以與其它藥物例如血管加壓素拮抗劑、ACE抑制劑、P-阻斷劑、排水利尿劑、血管緊張素II拮抗劑(ARB)和/或地高辛同時或分別使用。本發(fā)明的化合物可以以一般的藥物組合物形式使用。這樣的藥物組合物可以通過常規(guī)方法使用常用的稀釋劑和/或賦形劑如填料、膨脹劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑來制備。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的形式可以根據(jù)治療目的而相應(yīng)選擇。其例子包括片劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠嚢、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)、軟膏等。為了形成片劑，可以廣泛地使用任何本領(lǐng)域常規(guī)已知的各種載體。其例子包括賦形劑，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、單糖漿(simplesyrup)、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧曱基纖維素、蟲膠、曱基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制劑，如白糖、硬脂酸甘油酯(stearin)、可可脂和氫化油；吸收劑，如季4妄;威和十二烷基碌^酸鈉；潤濕劑，如甘油和淀粉；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸；潤滑劑，如凈化滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇；等等。此外，這樣的片劑可以是根據(jù)需要具有典型的包衣的片劑，例如，糖衣片、明膠包封片、腸溶衣片、薄膜衣片、雙層片或多層片等。為了形成丸劑，可以廣泛地使用任何本領(lǐng)域常規(guī)已知的各種載體。其例子包括賦形劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；崩解劑，如昆布多糖、瓊脂；等等。為了形成栓劑，可以廣泛地使用任何本領(lǐng)域常規(guī)已知的各種載體。其例子包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成29甘油酯等?？梢园磦鹘y(tǒng)方法制備膠嚢通過混合活性成分化合物與上述的各種載體，并將混合物填充到硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢等之中。為了形成注射劑，溶液、乳劑、懸浮液優(yōu)選地是無菌的并且與血液等滲。當制備溶液、乳劑和懸浮液形式的注射劑時，可以使用本領(lǐng)域常規(guī)采用的任何稀釋劑。這樣的稀釋劑的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙基化的(polyoxylated)異硬脂醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，等等。在這種情況下，足夠制備等滲溶液的量的等滲劑如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇和甘油可以摻入藥物組合物中。也可以加入常用的pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、緩沖劑、光滑劑等。如有必要，也可以力口入其它添加劑，如著色劑、防腐劑、調(diào)口未劑和甜味劑及其它藥物。通式(1)代表的化合物或其鹽在本發(fā)明的藥物制劑中的量沒有特別限制，可以適宜地選自較寬的范圍。一般地，該化合物的比例優(yōu)選為藥物制劑的大約0.01wt。/。到大約70wt%。本發(fā)明的藥物制劑的給藥方式?jīng)]有特別限制，可以通過適合于制劑形式、患者年齡、性別和其它狀況、疾病嚴重程度的方法給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒和膠嚢可以口服給藥。注射劑可以單獨靜脈內(nèi)給藥，或者可以與典型的置換流體如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等混合進行靜脈內(nèi)給藥，也可以根據(jù)需要通過肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)單獨給藥。本發(fā)明的藥物制劑的劑量可以根據(jù)劑量方案、患者年齡、性別和其它狀況、疾病的嚴重程度進行適當選擇。劑量通常為，作為有效成分的由通式(l)代表的化合物在一次或多次給藥中以每天每千克體重0.001到100mg，優(yōu)選0.001到50mg的量纟會藥。劑量隨不同條件而變化。少于上述范圍的劑量可能是足夠的，而多于上述范圍的劑量也可能是必要的。本文引用的專利、專利申請和文獻在此引入作為參考。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供新的笨并氮雜萆化合物，其具有優(yōu)良的性質(zhì)，如長時間維持托伐普坦的血液水平，從而能夠提供希望的藥效。當施用于人體時，本發(fā)明的化合物(l)或其鹽可以容易地轉(zhuǎn)化為活性成分托伐普坦。此外，本發(fā)明的化合物(l)或其鹽容易結(jié)晶并且易于處理。另夕卜，本發(fā)明的化合物(l)或其鹽具有極好的化學穩(wěn)定姓。通過使用本發(fā)明的化合物(1)或其鹽，可以提供多種形式的藥物效力等同于有效藥物托伐普坦的組合物。發(fā)明的最佳實施方式下面的實施例進一步詳細地對本發(fā)明進行說明。實施例1{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氬-1H-苯并[b]氮雜革-5-基}琥珀酸酯將托伐普坦(1.0g,2.2mmol)、琥珀酸肝(0.33g，3.3mmol)和4-二甲氨基吡咬(DMAP)(27mg，0.22mmol)力口到l-曱基-2-p比咯烷酉同(3ml)中，在100。C下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加水，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物。使用硅膠快速色語法純化沉淀物(正己烷乙酸乙酯=50:50—20:80)。減壓濃縮純化的產(chǎn)物。將殘留物溶于乙腈水溶液中，然后冷凍干燥獲得300mg的白色無定形固體{7-氯_1_[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基〉琥珀酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.1(4H,m),2.37(6H，s),2.5-2.6(2H，m),2.6-2.7(2H,m),3.0-4.3(2H,m)，5.9-6.0(1H，m),6.8-7.1(2H,m)，7.1-7.3(3H,m),7.3-7.5(4H,m),7.56(1H，s),9.8(1H,br)。31實施例2{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氫-lH-笨并[b]氮雜革-5-基》琥珀酸酯鈉鹽將碳酸氫鈉(46mg,0.55mmol)的水溶液(2ml)添加到{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}琥珀酸酯(0.30g，0.55mmol)的曱醇溶液(2ml)中，并在室溫下攪拌混合物1小時。在大約30°C下減壓蒸出曱醇。凍干產(chǎn)生的溶液，獲得0.29g(94%)無定形的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}琥珀酸酯鈉鹽。iH-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.70-2.10(4H,m),2.19(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s)，2.56(2H，t，J=7.1Hz),3.05-3.50(1H,m),3.65-4.25(1H,m)，5.85-5.95(1H，m),6.75-6.90(1H,m),6.90-7.10(2H,m),7.15-7.55(6H，m)，7.58(1H,s)，9.80(1H,br)。實施例3{7-氯-1-[2-甲基畫4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}琥珀酸酯鉀鹽以與上述實施例2中類似的方式獲得無定形的{7-氯-l-[2-曱基—4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基}琥珀酸酯鉀鹽。^-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.70-2.10(4H,m),2.16(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s)，2.48(2H,t,J=7.1Hz),2.95-3.50(1H,m)，3.70-4.25(1H,m)，5.85-5.95(1H,m)，6.75-6.90(1H,m),7.00-7.15(2H,m),7.20-7.45(6H,m)，7.58(IH,s),9.77(IH,br)。實施例4324-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-1&苯并[|3]氮雜萆-5-基氧羰基}丁酸鈉將4-{7-氯-l-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基}丁酸(0.30g,0.53mmol)溶于丙酮(2ml)。將碳酸氫鈉(45mg,0.53mmol)的水溶液(2ml)加入其中，并在室溫下攪拌該混合物1小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用乙酸乙酯洗滌，然后風干，獲得0.14g(45%)無定形的4-{7-氯-1-[2-曱基_4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基}丁酸鈉。^-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.70-2.10(8H,m),2,37(6H,s),2.45-2.55(2H,m),3.10-3.55(1H,m),3,70-4.10(1H,m),5.90-6.00(1H,m),6.85-6.95(1H,m)，7.00-7.10(1H，m),7.10-7.45(7H，m)，7.58(1H,s),9.83(lbr)。實施例5{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3，4,5-四氫-111-苯并[13]氮雜萆-5-基}琥珀酸酯曱酯向{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基》琥珀酸酯(0.25g,0.46mmol)和碳酸鉀(76mg,0.55mmol)的DMF(5ml)懸浮液中加入碘曱烷(340.55mmol),并在室溫下攪拌該混合物2小時。然后向反應(yīng)混合物中添加水，并通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物并風干。通過硅膠色譜法(正己烷乙酸乙酯)純化干燥產(chǎn)物。從曱醇/水中結(jié)晶純化的產(chǎn)物，從而獲得0.20g(77%)的白色粉末{7-氯-1-[2_曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革-5-基)琥珀酸酯曱酯。熔點173.6-175.5。CiH-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.70-2.05(4H，m),2.37(6H,s),2.55-2.70(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.10-3.45(1H,m)，3.62(3H,s),3.80-4.10(1H,m),5.90-6.00(1H,33m),6.80-7.00(2H,m),7.05-7.25(3H,m),7.30-7.45(4H,m),7.56(1H,s)，9.79(1H,br)。實施例67-氯-5-[N-(2-羥基乙基)-琥珀酰胺酰氧基]-l-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆將{7_氯_i_[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基》琥珀酸酯(0.30g,0.55mmol)、2-氨基乙醇(400.66mmol)、WSC(0.13g,0.66mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.10g,0.66mmol)溶于DMF(5ml)中，并在室溫下攪拌該混合物過夜。然后向反應(yīng)混合物中添加水。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物并風千。通過堿性硅膠色譜法(乙酸乙酯曱醇)純化干燥產(chǎn)物，從而獲得0.19g(59%)無定形的7-氯-5-[N-(2-羥基乙基)-琥珀酰胺酰氧基]-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆。iH-NMR(CDC13)dppm:1.25-2.90(12H，m),2.95-3.75(7H,m),4.60-4.95(1H,m),5.80-6.05(1H,m)，6.35-6.65(2H,m)，6.80-7.05(2H，m)，7.10-7.70(8H,m),8.00-8.25(1H,m)。實施例7{7_氯_1_[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氫-111-苯并[13]氮雜革-5-基氧羰基曱硫基}乙酸(也稱為托伐普坦亞硫基二乙酸單酯)將托伐普坦(1.0g，2.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(27mg,0.22mmol)溶于吡啶(5ml)。向其中加入亞石危基二乙酸酐(Thiodiglycolicanhydride)(2.9g,22mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用IN鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠快速色34^脊法(二氯曱烷曱醇==100:0—83:17)純化殘留物，并通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)除去有色成分。通過硅膠快速色語法(正己烷乙酸乙酯=50:50—0:100)進一步純化生成物，并減壓濃縮純化的產(chǎn)物。殘留物溶于乙腈水溶液中，然后冷凍干燥，獲得350mg的白色無定形固體{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氬-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱硫基}乙酸。^畫NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.2(4H,m),2.4(6H,s),3.0-4.4(2H,m),3.39(2H,s),3.60(2H，s)，5.8-6.0(1H,m),6,8-7.1(2H,m)，7.2-7.5(7H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br)。實施例8{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基甲硫基}乙酸曱酯將托伐普坦(1.0g，2.2mmol)和4-二曱氨基吡啶(27mg,0.22mmol)溶于吡啶(5ml)。向其中加入亞硫基二乙酸酐(0.43g,3.3mmol),并在室溫下攪拌混合物過夜。進一步加入亞石克基二乙酸酐(0.86g,6.5mmol)，然后在室溫下攪拌混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用1N鹽酸洗涂，經(jīng)無水^L酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，向殘留物中加入三曱基曱硅烷基重氮曱烷(trimethylsilyldiazomethane),然后在室溫下攪拌混合物l小時。進一步減壓濃縮產(chǎn)生的混合物，并通過硅膠柱色語法(正己烷乙酸乙酯=60:40—0:100)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，將殘留物溶于乙腈水溶液中，然后冷凍干燥，獲得880mg的白色無定形固體{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]—2,3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱硫基)乙酸曱酯。NMR(DMSO-d6,100°C)d卯m:1.5-1.9(4H,m)，2,37(6H,s),2.8-4.3(2H，m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H，s),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.5(4H,m),7.57(1H,s)，9.82(1H，br)。實施例9{7陽氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱磺?；?-乙酸曱酯將{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基曱硫基}乙酸曱酯(480mg,0.81mmol)溶于曱醇(5ml)和水(2ml)。向其中加入Oxone(2KHS05/K2S04/KHS04)(1.5g,2.4mmol),在室溫下攪拌混合物20小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥萃取物。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠快速色譜法(正己烷乙酸乙酯=50:50—20:80)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，將殘留物溶于乙腈水溶液中，并冷凍干燥，獲得200mg的白色無定形固體{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基曱磺酰基L乙酸曱酯。力-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.5-1.9(4H,m)，2.37(6H,s),2.8-4.3(2H,m)，3.48(2H，s),3.61(2H，s),3.63(3H,s)，5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H，m)，7.3-7.5(4H,m)，7.57(1H,s),9.82(1H,br)。實施例10{7陽氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4，5-四氫-111-苯并[13]氮雜萆-5-基}棕櫚酸酯向托伐普坦(2.00g，4.4mmol)和吡咬(0.40ml,5.0mmol)的二氯曱烷(20ml)溶液中加入棕櫚酰氯(1.24ml,4.4mmol),并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中添加水，并用二氯曱烷萃取混合物。合并的有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾和濃縮后，通過硅膠色語法(正己烷乙酸乙酯)純化殘留物，從而獲得2.25g(74%)無定形的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨36基)-苯甲?；鵠-2,3,4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基)棕櫚酸酯。NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:0.85(3H,t,J-6.8Hz)，1.15-1.45(24H,m),1.55-1.70(2H,m)，1.75-2.10(4H，m),2.37(6H，s),2.40-2.50(2H,m),3.05-3.55(1H,m),3.60-4.30(1H,m),5.90-6.00(1H,m),6.80-7.05(2H，m)，7.10-7.45(7H，m),7.56(1H,s),9.81(1H,br)。實施例11{7-氯-1畫[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革-5-基}氯代乙酸酯將托伐普坦(10g，22mmol)和吡啶(2.7ml，33mmol)懸浮于二氯曱烷(100ml)中，并在用冰冷卻的情況下逐滴加入氯乙酰氯(2.6ml,33mmo1)。室溫下攪拌獲得的混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，然后用二氯曱烷萃取混合物。有機層用1N鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠柱快速色語法(正己烷乙酸乙酯=60:40~>46:54)純化殘留物，獲得12g的白色無定形固體{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基》氯代乙酸酯。iH-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.7-2.2(4H，m),2.36(6H,s),2.6-4.3(2H,m),4.44(2H,s),5.9-6.0(1H，m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.5(4H,m),7.57(1H，s),9.8(1H,br)。實施例124-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基曱基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向乙腈(10ml)中加入{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氬-1H-苯并[b]氮雜革-5-基}氯代乙酸酯(1.2g,2.3mmo1)、哌。秦-l-甲酸叔丁酉旨(l-BOC-哌漆)(0.47g,2.5mmol)和37碳酸鉀(0.35g，2.5mmol),并在室溫下攪拌混合物2小時。然后向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并通過過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液，并通過硅膠快速色譜法(正己烷乙酸乙酯二50:50—20:80)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，獲得1.2g作為黃色油的4-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基曱基}-哌。秦-1-曱酸叔丁酯。iH-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.42(9H,s),1.7-2,2(4H,m),2.39(6H，s)，2.56(4H，t,J=5.1Hz)，3.37(4H，t，J=5.1Hz),3.42(2H,s)，2.6-4.3(2H,m),5.9-6.1(1H,m),6.9-7.0(1H，m)，7.0-7,1(1H,m)，7.1-7.5(7H,m),7.59(1H,s),9.8(1H,br)。實施例131-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基曱基)-哌嗪二鹽酸鹽向4-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱基}-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(1.2g,1.8mmol)的乙酸乙酯溶液(15ml)中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.7ml),并在室溫下攪拌混合物12小時。通過過濾收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涂，并千燥，獲得800mg作為黃色粉末的1-{7-氯-1-[2-甲基—4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱基}-哌。秦二鹽酸鹽。'H-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.4(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H，s),2.8-3.0(4H，m),3.0-3.2(4H,m),3.4-3.7(2H,m),3,0-4.3(2H,m),5.7(1H,br)，5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m)，7.3-7.5(4H，m),7.56(1H,s),9.2(2H，br),9.87(1H,br)。實施例14381-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氫-m-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基甲基}-4-甲基哌。秦二鹽酸鹽向甲醇(5ml)中加入1-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱基)-哌嗪二鹽酸鹽(400mg，0.62mmol)、福爾馬林(0.15ml,1.9mmol)、乙酸鈉(61mg，0.74mmol)牙口氛基石朋氛4匕4內(nèi)(sodiumcyanotrihydroborate)(119mg,1.9mmol),并在室溫下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氫氧化鈉水溶液，并通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，然后千燥。獲得的固體溶于乙酸乙酯，然后向其中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.5ml)。然后通過過濾收集沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，并千燥，獲得240mg作為白色粉末的1-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基曱基}_4_甲基哌嗪二鹽酸鹽。)H-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.1(4H,m),2.369(3H，s),2.374(3H,s),2.73(3H,s),2.8-4.3(2H，m),2.8-3.0(4H,m),3.0-3.4(4H,m),3.54(2H,s)，5.9-6.1(1H,m)，6.8-7.1(2H,m),7.1-7.4(7H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。實施例15{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3，4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜萆-5-基》4-二甲基氨基丁酸酯鹽酸鹽將托伐普坦(1.0g，2.2mmol)、4-二曱基氨基丁酸鹽酸鹽(0.48g，2.9mmo1)和4-二甲氨基吡啶(27mg,0.22mmol)懸浮于二氯曱烷(5ml)中。向其中加入三乙胺(0.4ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)(0.55g，2.9mmol)，并在室溫下攪拌混合物12小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉千燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠快速色譜法(正己烷乙酸乙酯=50:50—0:100)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物。然后將殘留物溶39于乙酸乙酯，并向其中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓濃縮產(chǎn)生的混合物。向殘留物中加水(10ml)。過濾后，冷凍干燥濾液，獲得0.91g的白色無定形固體{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基》4-二曱氨基丁酸酯鹽酸鹽。^-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.1(6H,m)，2.37(3H,s),2.38(3H，s),2.5-2.6(2H，m)，2.74(6H,s),3.0-3.1(2H,m)，3.0-4.3(2H,m),5.9-6.0(1H,m),6.7-7.1(2H，m),7.1-7.2(3H,m),7.2-7.5(4H，m),7.54(1H,s)，9,8(1H,br)。實施例16{7曙氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氳-111-苯并[13]氮雜革-5-基}4-氯丁酸酯將托伐普坦(10.0g,22.3mmol)分散于二氯曱烷(100ml)中。向其中加入吡啶(2.7ml),并攪拌混合物。向獲得的混合物中逐漸加入4-氯丁酰氯(3.74ml),并在室溫下攪拌混合物過夜。然后將反應(yīng)物倒入水中，并用二氯甲烷萃取混合物，用碌u酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾和減壓濃縮后，用二乙醚結(jié)晶產(chǎn)生的殘留物。通過過濾收集產(chǎn)生的晶體，并干燥，獲得10.7g白色粉末{7-氯-1-[2-曱基一4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}4-氯丁酸酯。'H-NMR(CDC13)dppm:1.50-2.92(16H,m),3.10-4.02(2.4H，m),4.70-5.13(1H,m)，5.86-6.19(1.2H，m),6.48-6.68(1H，m)，6.82-7.82(8.8H，m)。實施例17{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-111-苯并[13]氮雜革-5-基}4-(4-乙酰基哌。秦-1-基)丁酸酯將{7-氯一1_[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3，4,5-四氬40-111-苯并[1)]氮雜萆-5-基}4-氯丁酸酯(0.5g)溶于乙腈(10ml)中。將1-乙?；摺Ｇ?0.35g)、碘化鈉(0.41g)和碳酸鈉(0.19g)添加到溶液中，并在回流下加熱混合物19小時。將反應(yīng)物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌，經(jīng)碳酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠柱色諳法(二氯甲烷曱醇=100:1—100:10)純化殘留物，獲得0.3g無色油{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}4-(4-乙?；摺Ｇ?l-基)丁酸酯。]H-NMR(CDC13)dppm:1.52-2.66(23.6H，m),2.70-2.92(1H,m)，3.03-4.07(4.4H,m),4.72-5.14(1H,m),5.83-6.20(1.2H,m),6.45-6.68(1H,m),6.79-7.78(8.8H,m)。實施例18{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氬-111-苯并[>]氮雜萆-5-基}[(l-氯乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯向{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革-5-基}曱基氨基乙酸酯(0.60g,1.2mmo1)的二氯曱烷(10ml)溶液中逐滴加入氯曱酸1-氯乙酯(0.12ml,1.2mmol),并用冰冷卻混合物。然后，向其中逐滴加入N-曱基嗎啉(0.15ml，1.4mmol)。在室溫下攪拌產(chǎn)生的混合物1小時之后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾和濃縮之后，通過硅膠柱色譜法(正己烷乙酸乙酯)純化殘留物，獲得0.67g(93%)的無定形{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3，4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}[(l-氯乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯。''H-NMR(CDC13)dppm:1.70-1.95(5H,m),2.10-2.55(7H,m),2.75-3.15(4H,m),3.85-4.55(2H,m),4.70-5.10(1H，m)，5.85-6.20(1H,m),6.45-6.65(2H，m),416.75-7.75C11H,m)MS(M+1):626。實施例19{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[b]氮雜革-S-基〉[(1-乙酰氧-乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯在用冰冷卻下，向{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5_四氫-111-苯并[b]氮雜萆冬基》[(l-氯乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯(0.35g,0.56mmol)的乙酸(0.32ml,5.6mmol)溶液中逐滴加入N-曱基嗎啉(0.31ml,2.8mmol)，并在室溫下攪拌混合物兩天。向反應(yīng)混合物中加水，然后通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物并風千。通過硅膠色譜法(正己烷乙酸乙酯)純化千燥產(chǎn)物，獲得0.26g(72%)無定形的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革-5-基》[(l-乙酰氧-乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯。力-NMR(DMSO-d6)dppm:1.35-1.45(3H,m),1.75-2.15(7H，m)，2.37(6H，s),2.95(3H,s),3.15-3.50(1H,m),3.70-4.15(1H,m),4.17(2H,s),5.95-6.05(1H,m),6.55-6.70(1H,m),6.85-7.00(2H，m),7.10-7.25(3H，m)，7.30-7.45(4H,m)，7.56(1H,s)，9.77(1H,br)。實施例20{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3，4，5-四氫-111-苯并[13]氮雜革-5-基}3-[2-(雙芐氧磷酰氧)-4,6-二曱基苯基]-3-甲基丁酸酯將托伐普坦(0.63g)、3-[2-(雙芐氧磷酰氧)-4,6-二曱基苯基]-3-曱基丁酸(0.70g)和4-二曱氨基吡啶(DMAP)(24mg,0.22mmol)懸浮于二氯甲烷(10ml)中。向其中加入N、(乙基亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(WSC)(383mg),并在室溫下攪拌混合物3小時。向反應(yīng)混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混42合物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠快速色傳法(正己烷乙酸乙酯=70:30—35:65)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，獲得0.92g的白色無定形固體{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}3-[2-(雙芐氧磷酰氧)-4,6-二曱基苯基]-3-甲基丁酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)d卯m:1.5-1.9(7H，m),2.10(3H，s),2.32(3H,s),2.36(3H，s)，2.6-4.3(2H,m)，2.91(2H,d,J=15.3Hz),3.13(2H,d,J=15.3Hz)，5.11(2H,s),5.14(2H，s),5.7-5.9(1H,m),6.74(1H,s),6.75-7.4(20H,m),7.54(1H,s)，9.8(1H,br)。實施例21{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基笨曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4，5-四氫-m-苯并[b]氮雜革-5-基》3-(2,4-二曱基-6-磷酰氧苯基)-3-曱基丁酸酯在5%鉑碳U00mg)上氫化{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-H、S-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-S-基〉3-[2-(雙千氧磷酰氧)—4，6-二曱基笨基]-3-甲基丁酸酯(0.92g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物。通過硅藻土層過濾除去該催化劑，并減壓濃縮濾液。通過硅月交快速色鐠法(二氯曱烷曱醇=90:10—50:50)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，并冷凍干燥殘留物的乙腈水溶液，獲得0.21g的白色無定形固體{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基〉3-(2,4-二曱基-6-磷酰氧苯基)-3-曱基丁酸酯。^-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.60(3H，s),1.61(3H,s),1.6-2.0(4H，m),2.10(3H，s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.42(3H,s),2.3-4.2(2H,m),2.9-3.4(2H,m),5.8-5.9(1H,m),6.45(1H，s),6.8-6.9(1H,m)，6.9-7.0(1H，s),7.0-7.4(7H,m),7.43(1H,d,J=7.4Hz),7.63(s,3H)，9.91(1H,br)。43實施例22{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3，4,5-四氫-111-苯并[13]氮雜革-5-基}碳酸酯氯曱基酯將托伐普坦(5.0g)和吡啶(1.1ml)懸浮于二氯曱烷(50ml)中。在用水冷卻的情況下向其中加入氯曱酸氯甲酯(1.1ml)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。用水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠快速色譜法(正己烷乙酸乙酯=70:30~>50:50)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，獲得6.1g的白色無定形固體{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基)碳酸酯氯曱基酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.7-2,2(4H,m),2,36(6H,s),2.6-5.8(2H,m),5.9-6.0(3H，m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.5(7H,m),7.58(1H，s),9.8(1H，br)。實施例23{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3,4，5-四氬-1H-苯并[b]氮雜革-5-基}碳酸酯碘曱基酯向丙酮(27ml)中加入{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基)碳酸酯氯曱基酯(3.8g)和碘化鈉(5.3g),然后在回流下加熱混合物3小時。冷卻到室溫之后，向其中加入水，并通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物。用水洗滌沉淀物，并干燥，獲得4.2g作為淡黃色粉末的(7-氯-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基}碳酸酯碘曱基酯。!H-NMR(甲苯-d8,100。C)dppm:1.3-1.8(4H,m)，2.31(3H,s),2.42(3H,s),2.7-4.3(2H,m),5.48(2H，d,J=5.1Hz),5.53(2H,d，J=5.1Hz),5.5(1H,m),6.4-6.8(3H,m),6.8-7.2(6H,m),7.2(1H,m),7.36(1H,s)。實施例24{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基}碳酸酯乙酰氧曱基酯向{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3,4,5-四氬-1H-苯并[b]氮雜革-5-基)碳酸酯碘曱基酯的乙腈溶液(5ml)中加入乙酸鈉(300mg)，然后在回流下加熱混合物8小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并通過過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液，并通過硅力交快速色傳法(正己烷乙酸乙酯=71:29—30:70)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物。冷凍干燥殘留物的乙腈水溶液，獲得6.1g作為白色無定形固體的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}碳酸酯乙酰氧曱基酯。麗R(甲苯-d8,100。C)dppm:1.3-1.8(4H,m),1.6(3H,s),2.3(3H，s),2.4(3H,s),2.7-4.4(2H,m),5.6(2H,dd,J=5.5Hz,10.4Hz),5.6-5.9(1H,m)，6.5(1H,d，J=8.4Hz)，6.6(1H,br),6.7(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),6.8-7.2(5H,m),7.3(IH,d,J=2,lHz),7.4(IH,1.6Hz)。實施例257-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-5-甲硫基曱氧基-2,3,4,5-四氫-111-笨并1>]氮雜革向托伐普坦(1.0g，2.2mmol)中加入二曱基亞砜(DMSOX3ml)、乙酸酐(1.5ml)和乙酸(1.5ml),并在70°C攪拌混合物4小時。向反應(yīng)混合物中加入水和1N氫氧化鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水^琉酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮之后，通過硅膠快速色i普法(正己烷乙酸乙酯=80:20—20:80)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，獲得0.62g的白色無定形固體7-氯-l-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-5-曱硫基曱氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革。iH匿NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:451.7-2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.36(6H，s),2.6-4.3(2H，m),4.70(2H，d，J=11.2Hz),4.83(2H,d，J二11.2Hz),4.9(1H,m)，6.7-7.0(1H,m),7.0-7.5(8H,m)，7.56(1H,s),9.8(1H,br)。實施例26{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革-5-基氧甲基》磷酸二氫酯.將7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-5-曱硫基曱氧基-2,3，4，5-四氬-lH-苯并[b]氮雜革(509mg,l.Ommol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中。向其中加入硫酰氯(0.12ml,1.5mmol),并在室溫下攪拌混合物15分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物加入乙腈UOml)、曱酸(0.68ml,10mmol)和三乙胺(1.4ml,10mmol)，并在70。C下攪拌混合物30分鐘。冷卻到室溫后，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氬鈉水溶液萃取有機層兩次。逐漸向水層加入檸檬酸，直到觀察不到泡沫，并用二氯曱烷萃取水層兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機層。過濾和減壓濃縮后，在加熱下將殘留物溶于乙酸乙酯，并在其仍然熱時通過過濾去除不溶物。冷卻濾液后，通過過濾收集得到的沉淀物，并千燥，獲得180mg白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4,5-四氫-lH-苯并[13]氮雜革-5-基氧曱基}磷酸二氫酯。丄H-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.6-2.2(4H，m),2.3-2.4(6H，m),2.8-4.3(2H,m),4.9-5.2(2H,m),5.2-5.3(1H,m),6.7-7.7(IOH，m),9.81(1H,br)。實施例275-乙酰氧曱氧基—7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革將7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-5-曱硫基曱氧基-2,3,4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革(509mg,1.0mmol)溶于1,2-二46氯乙烷(10ml)中。向其中加入硫酰氯(0.12ml,1.5mmol),并在室溫下攪拌混合物15分鐘。減壓濃縮獲得的混合物，并向殘留物加入乙腈(10ml)、乙酸鈉(246mg,2,0mmol)和碘化鈉(450mg,3.0mmol)，并在回流下加熱混合物1小時。冷卻到室溫后，向其中加入乙酸乙酯，通過過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，通過硅月交快速色i普法(正己烷乙酸乙酯=65'.35—50:50)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，將殘留物溶于乙腈水溶液中。在室溫下減壓濃縮之后，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，并干燥，獲得280mg白色粉末5-乙酰氧曱氧基-7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3，4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆。H-NMR(曱苯-ds,100。C)dppm:1.3-1.9(7H，m),2.32(3H,s),2.41(3H,s),2.8-4.1(2H,m),4.6-4.8(1H,m),5.17(2H，s)，6.4-6.8(3H,m)，6.8-7.3(6H,m),7.39(1H,s)。實施例28{7畫氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3，4,5-四氫-1&苯并1>]氮雜萆-5-基}(2-氯乙基)氨基曱酸酯將托伐普坦(l.Og,2.2mmo1)懸浮于甲苯(7ml)中。向其中加入異氰酸2-氯乙酯(0.28ml,3.3mmol)和4-二曱基氨基吡啶(DMAP)(27mg，0.22mmol),并在80。C攪拌混合物24小時。冷卻到室溫后，濾去不溶性物質(zhì)，并用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。通過硅膠快速色鐠法(正己烷乙酸乙酯=54:46—33:67)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，獲得l.Og白色無定形固體{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基》(2-氯乙基)氨基甲酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.2(4H,m)，2，36(6H,s),2.6-4.3(2H,m),3.42(2H,t,J=6.0Hz)，3.64(2H，dd,J=6.0,12.1Hz),5.8-5.9(3H,m),6.7-7.5(IOH，m),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。47實施例29(2-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2_曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基氨基}-乙基)-三甲基氯化銨向{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜萆-5-基〉(2-氯乙基)氨基曱酸酯(330mg)的乙醇溶液(10ml)中加入三甲胺(30%溶液，0.5ml),并在170。C加熱混合物15分鐘(微波反應(yīng)器)。冷卻到室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物加入乙酸乙酯，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，并干燥，獲得120mg白色粉末(2-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基氧羰基氨基》-乙基)-三甲基氯化銨。力-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.6-2.2(4H,m),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.8-4.3(2H,m),3.1-3.9(9H,m),3.3-3.7(5H,m),5.8-6.0(1H，m),6.7-7.1(2H,m),7.1-7.5(7H,m)，7.56(1H,s),9.88(1H，br)。實施例30{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}琥珀酸酯2，2-二甲基-丙酰氧曱基酯以與上述實施例5中類似的方式制備無定形的{7-氯-l-[2-曱基_4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基}琥珀酸酯2,2-二曱基-丙酰氧曱基酯。力-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.14(9H,s),1.75-2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.65-2.80(4H,m),3.10-3.55(1H，m),3.65-4.15(1H,m),5.71(2H,s),5.85-6.00(1H,m)，6.85-7.05(2H,m)，7.10-7.25(3H,m),7.30-7.45(4H,m),7.55(1H，s)，9.76(1H,br)。48實施例31{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜萆-5-基}(乙氧羰基曱基-甲基-氨基曱酰氧基)乙酸酯向二曱基曱酰胺(DMF)(5ml)中加入{7-氯-l-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2，3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基》氯乙酸酯(500mg，0.95mmol)、肌氨酸乙酯鹽酸鹽(230mg,1.5mmol)和碳酸鉀(414mg,3.0mmol)，并在60。C攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中添加水，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，并用水洗滌。將沉淀物溶于乙酸乙酯中，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠快速色語法(正己烷乙酸乙酯=36:64—15:85)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物。向殘留物加入水，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，并干燥，獲得330mg白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-S-基〉(乙氧羰基曱基-曱基-氨基曱酰氧基)乙酸酯。!H-NMR(DMSO-d6)dppm:1.19(3H,t，J=7.1Hz),1.6-2.2(4H,m)，2.37(6H,s)，2.8-4,3(2H,m):2.85(2H,s),2.96(3H,s),4.04(2H，s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,s),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m)，7.1-7.3(3H,m)，7.3-7.5(4H,m)，7.56(1H，s),9.80(1H,br)。實施例32{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-111-苯并[1)]氮雜革-5-基}[甲基-(5-甲基-2_氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲氧羰基)-氨基]乙酸酯將{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氫-111-苯并問氮雜萆-5-基}甲基氨基乙酸酯(0.34g,0.65mmol)和(5-曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊-2-酮-4-基)-曱基4-硝基苯基碳酸酯(0.22g,0.74mmol)溶于DMF(5ml)中，并在室溫下4覺拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、飽和氯化鈉水溶液洗49滌有機層，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾和濃縮后，通過硅膠柱色譜法(正己烷乙酸乙酯)純化殘留物，獲得0.44g(43。/。)無定形的(7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基}[曱基-(5-曱基_2-氧代-1J-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-曱氧羰基)-氨基]乙酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.75-2.15(4H,m),2.10(3H，s),2.37(6H,s),2.96(3H,s),3.15-3.50(1H,m),3.70-4.25(3H,m),4.91(2H，s),5.95-6.05(1H,m)，6.85-7.05(2H,m),7.10-7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.76(1H,br)。實施例33{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3，4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜革-5-基》[甲基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基)-氨基]乙酸酯鹽酸鹽向{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-1H-苯并|>]氮雜革-5-基}甲基氨基乙酸酯(0.30g,0.58mmol)和三乙胺(0.10ml,0.69mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入4-溴甲基-5-曱基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.12g,0.61mmol),并在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮反應(yīng)混合物，并向殘留物中加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)^L酸鈉干燥。過濾和濃縮后，通過硅膠柱色語法(正己烷乙酸乙酯)純化殘留物。產(chǎn)生的殘留物溶于乙酸乙酯，并向其中加入4N鹽酸-乙酸乙酯以形成鹽酸鹽，然后結(jié)晶。通過過濾收集產(chǎn)生的晶體，并風干，獲得90mg(23%)的白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氫-111-苯并[1)]氮雜革-5-基}[曱基-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基)-氨基]乙酸酯鹽酸鹽。熔點162.0-163.6。CiH-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.75-2.15(4H，m),2.08(3H,s),2.37(6H,s),2.45-2.55(3H，m),503.15-4.10(6H,m)，5.95-6.05(1H,m),6.85-7.05(2H，m),7.10-7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.78(1H,br)。實施例34{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氳-lH-苯并[b]氮雜革-5-基}[4-(2，2-二曱基-丙?；?哌嗪-1-基]乙酸酯鹽酸鹽將1-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱?；鵠-2,3,4,5-四氫-lH-苯并[b]氮雜萆-5-基氧羰基曱基卜哌嗪二鹽酸鹽(200mg,0.31mmol)溶于吡啶(2ml)中。向其中加入三曱基乙酰氯(0.1ml，0.75mmol),并在室溫下攪拌混合物20小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并依次用;5克酸銅水溶液和々包和石危酸鈉水溶液洗滌混合物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾和減壓濃縮后，通過硅膠快速色譜法(乙酸乙酯曱醇=100:0—98:2)純化殘留物。減壓濃縮純化的產(chǎn)物，并向殘留物的乙酸乙酯溶液(2ml)中加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.5ml)。向溶液中加入二乙醚，并通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，并干燥，獲得70mg白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氫-lH-笨并[b]氮雜革-S-基》[4-(2，2-二曱基-丙酰基)哌嗪-l-基]乙酸酯鹽酸鹽。熔點194-195。CH-NMR(DMSO-d6)dppm:1.20(9H，s),1.6-2.2(4H,m),2.33(3H,s),2.37(3H，s),2.7-3.0(1H,m),3.44(8H,brs),4.0-5.0(3H,m),6.0-6.2(1H,m),6.6-7.8(10H,m),10.29(1H,s)。表1顯示在實施例1至34中獲得的化合物的化學式。51表1實施例R1JUL1-CO(CH2)2C02H2-CO(CH2)2C02—Na+3-CO(CH2)2C02-K+4-CO(CH2)3C02-Na+-CO(CH2)2C02CH36-CO(CH2)2CONH(CH2)2OH7-COCH2SCH2C02H8-COCH2SCH2C02CH39-COCH2S(0)2CH2C02CH310-CO(CH2)14CH352<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例R122-C02CH2C123-C02CH2I24-C02CH2OCOCH325-CH2SCH326-CH2OPO(OH)227-CH2OCOCH328-CH2CONH(CH2)2Cl29-CONH(CH2)2N+(CH3)3CI—30-CO(CH2)2C02CH2OCOC(CH3)331-COCH2OCON(CH3)CH2C02CH2CH332?！窰H3CY0\v9H3t>=0033w入"HC154<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>實施例35至104使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例l相同的方式制備以下實施例36、37和63的〗匕合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例5相同的方式制備以下實施例62、64、65、66、86和87的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例IO相同的方式制備以下實施例35、45、46、47、48、49、50、51、52、68、92、69和93的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例12相同的方式制備以下實施例42、43、67、77、78、85、95和103的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例13相同的方式制備以下實施例39、55、56、57、58、60、61、74、75、76、81、82和84的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例15相同的方式制備以下實施例38、41、53、54、59、70、71、72、73、79、80和83的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例17相同的方式制備以下實施例91的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例19相同的方式制備以下實施例88、89和90的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例24相同的方式制備以下實施例40的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例28相同的方式制備以下實施例44的化合物。55使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例32相同的方式制備以下實施例94的化合物。使用相應(yīng)的起始材料，以與上述實施例34相同的方式制備以下實施例96、97、98、99、100、101、102和104的化合物。表2顯示在實施例35至104中獲得的化合物的化學式和物理性質(zhì)如NMR和MS。表2(續(xù))—On。NMR1H-NMR(DMSO-d6,IO(TC)5ppm:1.55-1.70(4H，m),1.75-2.05(4H,m),2.25-2.35(2H,m)，2.37(6H,s),2.40-2.55(2H，m),3.15-3.50(1H,m)，3.58(3H,s),3.75-4.15(1H，m),5.90-6.00(m,m),6.85-7.05(2H，m)，7.10-7.45(7H,m)，7.56(lH，s)，9.79(1H，br).1H-麗R(DMSO-d6)5ppm:1.7-2.1(6H,m),2.2-2.4(8H,m),2.5-2.55(2H,m),3.0-4.4(2H,m),5.9-6.0(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.4(4H,m),7.57(1H,s)，9.8(1H,br).1H墨NMR(DMSO-d6)5ppm:2.2-2.6(4H，m),.2.37(6H,s),3.0-4.4(2H，m),4.13(2H,s),4.35(2H,s),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H，m)，7.1-7.3(3H,m),7.3-7.4(4H，m)'7.57(1H,s),9.8(1H，br).一"-CO(CH2)4C02CH3-CO(CH2)3C02H-COCH2OCH2C02H實施例>o卜57(s'HI)9r//(s'HI)6乙.A'(辺'HS)乙./_-8.9'(ui'H￡)8'9f9'(111'HI)I'9墨8.S'('H乙)Z/fr-o卞'('H乙)O.S墨S.乙'('H乙)9了-f乙'(s'h￡)i7y乙'(s'Hrtir乙'('h乙)r乙-crz8廿S'(m'Hfr):m物(8p-3U3nio工)^醒-HI(叫'HI)0.01'('HOI)"卞9'('HI)0'9-"'(ra'HZ)9"'(m'H乙)0卞-(y乙'('H9)0)9'(m'Hfr)r乙-ri:dd§(卯-QSIMCI)W醒.HI_HHO)OdC^HC^O:)匿_21^-(jq'hi)'(叫'pk)'(s'hi)9"'('附)"-r厶'(m'IK)'(ra加)r/r8.9'(ra'HI)t9-6;'(zh6.9=f'1'h乙)u￡'(zh6.9=〖'l'h乙)67'('HZ:)rfr-8.Z'(s'H￡)8tT'(s'H￡)".乙眾瑰眾O乙S'('Hl7)乙'乙-9'I:mdd§(卯-oswa)HWM墨HIzHMz(zH0)O:>-_^￡.(Jq'HI)乙8.6'(s'HI)9"'(辺'HA)S.Zrl.A'(m'H乙)IH9'(叫'HI)￡'9'('HI)r9-8.S'(m'H乙)￡卞-0.￡'(ZH6.H'ZH，.9=f'PP'HZ)6乙T'(m'H乙)//乙-S.乙'(s'H9)A「乙'(ra'附)0乙9'(s'H6)8￡'t:ukW§(卯-OSWCI)WWN-HIf(cH3)0zO3HN[VH:))O:>8￡zhn:o:3;:(zho)oo-itM89/s城浮每I.S^S08800S<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>￡99.(曰。H01)0.8-5.9;日。Hz)2-/-.SXs。Hl)「？rs。(日。HI)o.s-z-.寸;日-H￡)e.寸-9Tr(s。Hl)6"-8.z。(日)9"-寸"。(日rHZ)e.z,rz。(日。Hz)6.rz;IX日0H6)r一-rl:曰&s(3a3)-a豪-HI5HC§03HN￡::53HN￡38-.(日。H6)0.8-6.9X日-HI)9.9-S.9;日。HI)1.9-6"。(日，m)rs,z-.寸。(NHs.n=f。1-HI)08"zs。H￡)寸寸.z1s。Hc)el寸T。(日,H寸)""OT。(日。H寸)6.1-9.1。(日。H8)。(日-He)0.1-8.0:日ddg(3a〕)IN-HI*§(§)0〕-A寸s.(日。H6)/-./-,6.9;日。Hl)9.9-寸.9;日。HI)1.9-8"。(日。Hl)rs-z-.寸XNHs.n=j:"-。HI)I8.Z入s9寸"XsPH￡)寸寸.z;日":B寸);曰(El寸)6.1,9.1;日"3HZ)寸.I-rI;日。H￡)0.1-8.0:日ddg(38).wl-HlIS6IS.(日。h6)6.Z.-6.9。(s。HI)9.9-S.9;日。HI)r9-6.5r(日。Hl)lo.寸。(NH9.II=r"。HI)18"Xs,He)S寸Y。(s)。寸.z;日"SE寸)ST-O.Z;日。H寸)8.1-9.1Xzme.z-=〖"。H￡)￡0.1:日S9(3G3).W讓-HI.(日。H8)gz,.z,"r;-Hs-H￡)0I./.-S8.9"(日，HI)S9.9-S寸.9;日，HI)01.9-S8"1日。Hl)X日。H寸)00.S9.I。(曰。HZ￡)os.l-n.I。(NHZ..9=r。1。H￡)88.0:ldg(38)，awN-HI"H3~HNH3)03-6寸寸u.(日-H8)。(日。He)s./,-s8.9X日。HI)S9.9-05;日。Hl)0I.9-S.SX日-HI)Ors-SA.寸z日nHI)？6.z-sz-"X日。H6)09.Z-S.Z;日。H寸)S6.I-09.I。(曰"i)o"l-SI.I1NH9.9=r。1。H￡)8S.0:日ss(S8).al-HI￡3。一(。5)03-8寸丄f.H讓害<;a一承嗜械60￡9S.(s111)SSI;s(HI)0.6-/-.8。(J。H￡)s.s;s-HOI)8.Z--9.9;日-HI)0.9-8"。(日。HI)6.寸-9.寸H日)寸.寸-o.寸；曰。Hz).(s。HI)OT-S.Z;s。H￡)9rN;s。H￡);s-He)o￡.eiX日。H寸)ZT-9.I曰ss(9P-0S謹).wl-HI￡N"H303HN￡C53-8Se9fz;8-s.s-(日-HOI)8.L-9.9;s。Hz)/>.9;日。Hl)0.9-8.SX日。Hl)6,寸-s.寸。(日。H寸)r寸-rc。(日。HI)0.C-8TXs。H￡)9￡TrH￡)寸rz。(日。H寸)rz-9.I:ldg(9P-OS1A5)"讓-HI"HN。H303HN"H30U,寸.8-0.8入日。H01)8.Z.-9.9;日。HI)I.9-/..Sn(曰。HI)6.寸".寸X日-Hz)3-6.￡X曰)eT-e:.e-(日"K1)O.STAs。He)9￡T。(s。H￡)寸rz入日nH寸)re;-9.1:曰屋(9P-0S55).H雇-Hl"HN"H303HNNH8319S丄f堪丄f￡9S.(s。Hl)z-rol。(日-HI)0.6-8.8X"HE)61.8〔(日BHOI)8"-9.9;曰。HI)I.9-6.SX曰。HI)8.寸-9.寸1日"s)r寸-o.寸；日)8.e-9.cX日，HI)6.Z-Z/C"(s。Hc)9e";s。He)寸￡";日(H寸)rz-9.1:(9P-0S謹)，HJMN-HISNNJGOOHNNHOOO-OS-.(日。H01)r8-"9。(s。Hz)r9—8.s。(日。Hz)rs-6.寸。(s"s。H9)9T-寸.Z;曰。Hz)rz-rz;s。He:)o.z-z,.l"(s。H6)9e.I:曰dds(S8).a豪-HIK〔H3)y8HN￡30;:>HN￡30;:>HN"H8:>寸s丄？"IAIN,.a多嗜械害4.(曰。HZ)6.8-s.s。(siq。Ht)n.8X曰.HOI)8./.-寸.9X日cm)r9-8"1曰。HI)6.寸-9.寸X日「H9)3-8.￡X日)詢^^TOS。(日。H寸)rz".I:曰ddg(9p,oswa)"WNL—HI"HNNH〕03HN"H〕03HNNH〕03,I.(，Hol)8.Z.-8.9。(日)A.9"-9。(日HI)r9-6";s-HI)rz-.寸"(日。JK)￡.寸-6.￡-(曰。EI寸)o.f-z-"。(s)9"-寸"。(日。Hz)￡.s";日。He:)6.1-9.1X日)s.rrl:Is(38)"a達—HI5H:§8(〔H::>)N"H〕8-6S61<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>.(S.Iq^Hl)lz-.A。(日〔Hol)9.Z.-S.9寸.寸—8.￡Xs,He)96.Z。(日。m)1s。HC)f寸"。(s~H￡)寸寸T1sPHZ)e.s.z;日^HZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>鹽酸鹽鹽酸鹽鹽酸鹽鹽酸鹽卜o卜。。NMRIH-NMR(DMS0-d6)S卯m:1.6-1.9(4H，m)，2.1-2.3(2H，m),2.4-2.9(麗，m),3.2-3.8(9H,m)，4.7-5.1(1H，m)，5.9-6.2(2H，m)，6.5-6.7(lH，m)，6.8-8.0(lOH，m).IH-NMR(DMSO-d6)5ppm:1.17(3H，t，J=7.1Hz),1.6-2.2(4H，m),2.33(3H，s)，2.38(3H，s)，2.5-2.9(4H,m),3.39(8H，brs)，4.0-5.0(4H，m)，4.03(2H，q,J=7.1Hz),5.9-6.2(1H,m),6.6-7.8(腿，m),10.28(1H,s),10.8(1H，brs).IH-NMR(DMSO-d6)5ppm:1.18(3H,t，J=7.1Hz),1.6-2.3(6H，m)，2.33(3H,s)'2.38(3H,s)，2.7-3.0(4H，m),3.42(8H,brs)'4.0-4.9(4H,m),4.05(2H,q,J=7.1Hz),5.9-6.2(1H,m)，6.6-7.8(10H,m),10.20(1H，s),11.0(1H,brs).IH-NMR(DMS0-d6)Sppm:1.6-2.2(4H，m)，2.33(3H，s)，2.38(3H，s)，2.5-3.0(4H，m),3.36(8H，brs),3.56(3H，s),4.0-5.0(4H，m),5.9-6.2(1H,m),6.6-7.8(10H,m)，10.27(1H，s).IH-NMR(CDC13)5ppm:1.67-1.93(2H,m)，2.03-2.32(2H，m),2.38-2.94(IIH，m),3.16-4.12(7H，m),4.75-5.14(1H,m),5.92-7.68(14H,m).IH-NMR(CDC13)5ppm:l'02-1.34(3H,m),1.43-3,72(23H,m)，3.75-4.28(2H,m)，4.69-5.19(1H，m)，5.85-6.16(1.2H，m),6-47-6.68(1H,m)，7.86-8.04(S.8H，m).-CO(CH2)2C02H-CO(CH2)2C02C2H5-CO(CH2)3C02C2H5-CO(CH2)2C02CH3o《-(CH2)20(CH2)2OH實施例OnoooOCOo寸o害470測試實施例1使用實施例1、50和52中獲得的化合物作為測試化合物。在瓷研缽中，將相當于10mg托伐普坦的每種測試化合物(實施例1、50和52)與羥丙曱纖維素(hypromellose)(125mg)懸浮于25ml注射用水中，從而獲得相當于每毫升懸浮液0.4mg托伐普坦的懸浮液。以類似于日本未審查專利公開1999-21241實施例3的方式制備相當于60mg托伐普坦的噴霧干燥的托伐普坦粉末，將其在資研缽中懸浮于50ml注射用水中。用注射用水3倍稀釋該懸浮液，制備相當于每毫升懸浮液0.4mg托伐普坦的噴霧干燥粉末的懸浮液。進行以下測試以檢查每種懸浮液的口服吸收特征。已經(jīng)禁食大約18小時的雄性大鼠(體重大約180g)用作測試動物。使用用于口服給藥的探條(sonde),以2.5ml/kg體重的劑量，通過強制口服給藥施用上述懸浮液，產(chǎn)生1mg托伐普坦/kg體重。在輕度二乙醚麻醉下，在給藥后0.5小時、l小時、2小時、4小時、6小時和8小時，乂人頸靜脈采集血液樣品。使用，UPLC-MS/MS(Waters)測定托伐普坦的血清濃度(ng/ml)。從結(jié)果計算平均藥物代謝動力學參數(shù)。結(jié)果如下表所示。表3測試化合物AUCm(ng.hr/mL)^m3x(ng/mL)T1max(小時)MRT(小時)托伐普坦80.9±28.526.4±12.91.50±0.582.95±0.35實施例196.1±18.116.2±4.82.00士0.00'4.45±0.64實施例50117.0±26.121.6±3.02.00±0.004.78±0.40實施例5278.8±41.711.6±11.12.67±1.159.10±7.98平均值土S.D.(n=3或4)表3顯示，當體內(nèi)施用時，測試化合物顯示比托伐普坦更小的Cmax,且測試化合物的最大藥物濃度時間(Tmax)比托伐普坦延遲。71因此，測試化合物具有持久的效應(yīng)。測試實施例2使用實施例74中獲得的化合物作為測試化合物。在瓷研缽中，將相當于10mg托伐普坦的測試化合物(實施例1)與羥丙基纖維素(5mg)溶于25ml注射用水中，從而獲得相當于每毫升懸浮液0.4mg托伐普坦的溶液。在瓷研缽中，將相當于10mg托伐普坦的噴霧干燥托伐普坦粉末懸浮于25ml注射用水中，以獲得相當于每毫升懸浮液0.4mg托伐普坦的噴霧干燥粉末的懸浮液。進行以下測試以檢查每種懸浮液和溶液的口服吸收特征。已經(jīng)禁食大約18小時的雄性大鼠(體重大約160g)用作測試動物。使用用于口服給藥的探條，以2.5ml/kg體重的劑量，通過強制口服給藥施用上述懸浮液或溶液，產(chǎn)生1mg托伐普坦/kg體重。在輕度二乙醚麻醉下，在給藥后0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時和IO小時，從頸靜脈采集血液樣品。使用UPLC-MS/MS(Waters)測定托伐普坦的血清濃度(ng/ml)。從結(jié)果計算平均藥物代謝動力學參數(shù)。結(jié)果如下表所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>平均值土S.D.(n=4)表4顯示，當體內(nèi)施用時，測試化合物的最大藥物濃度時間(Tmax)比托伐普坦延遲，并且測試化合物的平均停留時間(MRT)長于托伐普坦。因此，測試化合物具有持久的效應(yīng)。權(quán)利要求1.由通式(1)代表的苯并氮雜id="icf0001"file="A2008800222530002C1.tif"wi="4"he="4"top="31"left="99"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>化合物或其鹽其中，R1是(1-1)至(1-7)的基團(1-1)-CO-(CH2)n-COR2基團，其中，n是1-4的整數(shù)，R2是(2-1)羥基；(2-2)任選被羥基、低級烷?；⒌图壨轷Ｑ趸?、低級烷氧羰氧基、環(huán)烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧基；或(2-3)任選被羥基-低級烷基取代的氨基；(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4基團，其中，m是0-4的整數(shù)，R3是氫原子或低級烷基，R4是(4-1)氫原子；(4-2)任選被鹵素原子、低級烷基氨基、低級烷氧羰基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷基；或(4-3)任選被鹵素原子、低級烷酰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧羰基，R3和R4可以通過R3和R4彼此直接或經(jīng)過氮原子或氧原子結(jié)合并連同與R3和R4連接的氮原子一起形成5-至6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被以下基團取代(4-4)任選被羥基-低級烷氧基取代的低級烷基；(4-5)低級烷氧羰基；(4-6)烷基羰基(任選地在烷基上被羧基或低級烷氧羰基取代)；(4-7)芳基羰基；或(4-8)呋喃基羰基；(1-3)-CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6基團，其中，p是1-4的整數(shù)，R5是低級烷基，且R6是低級烷氧羰基-低級烷基；(1-4)-CO-(CH2)q-X-R7基團，其中，q是1-4的整數(shù)，X是氧原子、硫原子或磺?；襌7是羧基-低級烷基或低級烷氧羰基低級烷基；(1-5)-CO-R8基團，其中，R8是(8-1)任選被鹵素原子、低級烷酰氧基或苯基(被二羥基磷酰氧基和低級烷基取代，其中，二羥基磷酰氧基中的羥基任選地被芐基取代)取代的烷基，(8-2)被鹵素原子、低級烷酰氧基或二羥基磷酰氧基取代的低級烷氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低級烷氧基苯基；(1-6)被選自低級烷硫基、二羥基磷酰氧基和低級烷酰氧基的基團取代的低級烷基；和(1-7)任選地被一個或多個保護基保護的氨基酸或肽殘基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，在式(l)中，R]是選自以下的基團:-CO-(CH2)n-COOH，其中，n是1-4的整數(shù);-CO-R8，其中，Rs是烷基；和任選地被一個或多個保護基保護的氨基酸或肽殘基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，在式(l)中，W是丙氨酰基、肌氨?；?、N-乙基甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-乙基甘氨?；?、N-曱基-N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-丁基甘氨?；-曱基-N-戊基甘氨酰基或N-曱基-N-己基甘氨?；换蜻x自以下的肽殘基肌氨?；?甘氨?；?、甘氨?；?甘氨?；?、甘氨?；?肌氨?；?、甘氨?；?丙氨酰基、丙氨酰基-甘氨?；?、肌氨酰基-肌氨?；?、甘氨?；?苯丙氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨?；?、苯丙氨?；?苯丙氨?；?、甘氨酰基-甘氨?；?甘氨酰基、N,N-二甲基甘氨酰基-甘氨?；?、N-甲基-N-乙基甘氨?；?甘氨?；?、肌氨酰基-甘氨?；?甘氨?；蚇,N-二曱基甘氨酰基-甘氨?；?甘氨?；?，其中每一個任選地被一個或多個保護基保護。4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，在式(l)中，R/是選自以下的肽殘基肌氨酰基-甘氨?；?、甘氨酰基-甘氨?；?、甘氨?；?肌氨?；?、甘氨?；?丙氨?；⒈滨；?甘氨?；⒏拾滨；?苯丙氨酰基、苯丙氨?；?甘氨?；?、苯丙氨?；?苯丙氨?；⒏拾滨；?甘氨?；?甘氨?；?、N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨?；?、N-曱基-N-乙基甘氨?；?甘氨?；蚇,N-二曱基甘氨?；?甘氨?；?甘氨?；?，其中每一個任選地被一個或多個保護基保護。5.—種藥物制劑，其包含如權(quán)利要求1所述的笨并氮雜萆化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的稀釋劑和/或載體。6.如權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其用作血管舒張藥、降血壓藥、排水利尿藥或血小板凝集抑制劑。全文摘要本發(fā)明提供能夠長時間維持托伐普坦的血液水平，從而能夠提供希望的藥效的苯并氮雜?；衔?。本發(fā)明的苯并氮雜化合物由通式(1)代表，其中，R¹代表-CO-(CH₂)_n-COR²基團(其中，n是1-4的整數(shù)，且R²是(2-1)羥基；(2-2)任選被羥基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、低級烷氧羰氧基、環(huán)烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基取代的低級烷氧基；或(2-3)任選被羥基-低級烷基取代的氨基)等。文檔編號A61P7/00GK101687805SQ20088002225公開日2010年3月31日申請日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日發(fā)明者加藤雄介,友安崇浩,友平裕三,宮村伸,山田圭吾,松田貴邦,校條康宏,近藤一見申請人:大塚制藥株式會社