專利名稱：：驅(qū)蟲(chóng)藥聯(lián)合用藥的制作方法驅(qū)蟲(chóng)藥聯(lián)合用藥本發(fā)明涉及4吏用2-desoxoparaherquamide和阿巴克丁的聯(lián)合用藥治療寄生蟲(chóng)感染，特別是蠕蟲(chóng)感染的方法，和包含這些藥物作為活性組分的新的驅(qū)蟲(chóng)組合物。
背景技術(shù)：
：控制人體和動(dòng)物群體中的寄生蟲(chóng)感染仍然是全世界重要的努力方向?？梢詫⒅虏⌒陨矬w分類為線蟲(chóng)綱(Nematoda)，絳蟲(chóng)綱類別的體內(nèi)寄生蟲(chóng)的成員或節(jié)肢動(dòng)物門(mén)(phylumArthropoda)的體外寄生蟲(chóng)的成員。前者包括胃，腸道，淋巴系統(tǒng)，組織，肝，肺，心臟和腦的感染。實(shí)例包括旋毛蟲(chóng)病，淋巴絲蟲(chóng)病，盤(pán)尾絲蟲(chóng)病，血吸蟲(chóng)病，利什曼病，錐蟲(chóng)病，賈第蟲(chóng)病，5求蟲(chóng)病和癡疾。后者，即外寄生蟲(chóng)包括虱，蜱，螨，bitingflies，蚤和蚊子。它們通常作為將體內(nèi)寄生蟲(chóng)傳播到人或動(dòng)物宿主的載體和中間宿主。盡管可以使用已知藥物治療某些蠕蟲(chóng)病，但是逐步發(fā)生耐藥性要求在下一代驅(qū)蟲(chóng)藥中對(duì)改善的功效進(jìn)行進(jìn)一步研究。控制體內(nèi)和體外寄生蟲(chóng)長(zhǎng)期以來(lái)被視為人和動(dòng)保健方案中的重要方面。傳統(tǒng)的治療通過(guò)口服或局部給藥進(jìn)行，且實(shí)際上這類治療仍然在廣泛應(yīng)用。然而，現(xiàn)代強(qiáng)力推薦的研究已經(jīng)傾向于開(kāi)發(fā)可以通過(guò)口服或非腸道對(duì)動(dòng)物給藥并且在各寄生蟲(chóng)攝入治療動(dòng)物血液時(shí)殺滅各寄生蟲(chóng)來(lái)控制體內(nèi)和體外寄生蟲(chóng)群體的化合物。3盡管大量殺外寄生蟲(chóng)藥和殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥在應(yīng)用中，但是它們存在各種問(wèn)題，包括有限的活性鐠，需要反復(fù)治療和在許多情況中寄生蟲(chóng)產(chǎn)生耐藥性。研發(fā)新的殺外寄生蟲(chóng)藥和殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥治療方法由此必需要確保安全性和對(duì)廣泛寄生蟲(chóng)的有效控制。公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO2001/076370中披露了驅(qū)蟲(chóng)組合物，其包含螺二噁庚因丙基并p引味(spirodioxepinoindole)，特別是paraherquamide或marcfortine4汙生物或類4以物和大環(huán)內(nèi)酉旨，特另'J是除蟲(chóng)菌素或米爾倍霉素衍生物或類似物。較不易于產(chǎn)生耐藥性的或?qū)V泛寄生蟲(chóng)具有活性的活性劑的聯(lián)合用藥尤其需要。發(fā)明概述本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物寄生蟲(chóng)疾病的方法，它廣泛應(yīng)用于一般對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和其它類型的驅(qū)蟲(chóng)藥產(chǎn)生耐藥性的寄生蟲(chóng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供新的驅(qū)蟲(chóng)組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供使用本發(fā)明的新組合物生產(chǎn)藥物的方法。本發(fā)明在第一個(gè)實(shí)施方案中提供了治療哺乳動(dòng)物寄生蟲(chóng)感染的方法，包括同時(shí)或依次對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效量的(a)2-desoxoparaherquamide和(b)阿巴克丁的步驟。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了驅(qū)蟲(chóng)組合物，其包括(a)2-desoxoparaherquamide和(b)阿巴克丁。該組合物可以任選進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了上述組合物作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了上述組合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物寄生蟲(chóng)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了試劑盒，包括(a)組合物包含2-desoxoparaherq翻ide和任選藥學(xué)上可接受的載體；和(b)阿巴克丁和任選的藥學(xué)上可接受的載體，它們依次對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了在毛圓線蟲(chóng)(trichostrongyloidnematodes)群體減少大環(huán)內(nèi)酯耐受性個(gè)體的頻率的方法，包括使用有效量的(a)2-desoxoparaherquamide和(b)阿巴克丁治療這類群體的步驟。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及預(yù)防和治療寄生蟲(chóng)攻擊宿主哺乳動(dòng)物的方法并且提供了用于控制寄生蟲(chóng)生物體的新的工具。特別地，本發(fā)明提供了這類治療方法，包括使用2-desoxoparaherquamide;和阿巴克丁。所述哺乳動(dòng)物可以為人或非人的哺乳動(dòng)物。非人的哺乳動(dòng)物包括可食用動(dòng)物，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和陪伴動(dòng)物，例如牛，綿羊，山羊，豬，馬，鹿，狗和貓。該治療方法特別應(yīng)用于綿羊和山羊，尤其是綿羊。該治療方法可以用于治療廣泛的寄生蟲(chóng)生物體。此外，應(yīng)注意該治療方法通過(guò)消除存在的寄生蟲(chóng)治療具有存在寄生蟲(chóng)感染的動(dòng)物。有代表性的寄生蟲(chóng)生物體包括如下線形動(dòng)物門(mén)(Nemathelminthes)，包4舌，例如，線形動(dòng)物門(mén)(Ancylostoma)，管圓線蟲(chóng)屬(Angiostrongylus)，異尖屬(Anisakis)，鮰蟲(chóng)屬(Ascaris)，布魯絲蟲(chóng)屬(Brugia)，仰口線蟲(chóng)(Bunostomum),古柏線蟲(chóng)屬(Cooperia)，夏柏特線蟲(chóng)(Chabertia),杯口屬(Cyathostomum),杯環(huán)屬(Cylicocyclus)，網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬(Dictyocaulus)(肺蠕蟲(chóng))，棘唇屬(Dipetalonema)，惡絲蟲(chóng)屬(Dirofilaria)(惡絲蟲(chóng))，龍線蟲(chóng)屬(Dracunculus)，絲絨蟲(chóng)屬(Elaeophora),蓋格線蟲(chóng)屬(Gaigeria),錐尾球頭線蟲(chóng)(Globocephalusurosubulatus)，血矛線蟲(chóng)屬(Haemonchus)，后圓線蟲(chóng)屬(Metastrongylus)(肺蠕蟲(chóng))，繆勒線蟲(chóng)(Muellerius)(肺蠕蟲(chóng))，美洲板口線蟲(chóng)(Necatoramericanus)，細(xì)頸線蟲(chóng)屬(Nematodirus)，結(jié)節(jié)線蟲(chóng)屬(Oesophagostomum)，盤(pán)尾絲蟲(chóng)屬(Onchocerca),胃線蟲(chóng)屬(Ostertagia)，副蟲(chóng)回蟲(chóng)屬(Parascaris)，原圓線蟲(chóng)屬(Protostrongylus)(肺蠕蟲(chóng))，腹腔絲蟲(chóng)屬(Setaria)，冠絲蟲(chóng)屬(Stephanofilaria)，雞張口絲蟲(chóng)屬(Syngamus)，背帶線蟲(chóng)屬(Teladorsagia)，弓鮰線蟲(chóng)屬(Toxascaris),弓蟲(chóng)回蟲(chóng)屬(Toxocara),毛線蟲(chóng)屬(Trichinella)，毛圓線蟲(chóng)屬(Trichostrongylus)，鞭蟲(chóng)屬(Trichuris),狹頭鉤蟲(chóng)(Uncinariastenocephala)和班氏吳策線蟲(chóng)(Wuchereriabancrofti);節(jié)肢動(dòng)物門(mén)(Arthropoda)，包4舌,例如，曱殼綱(Crustacea)，i者^(guò)W皮-Jf壁IL(Argulus)和魚(yú)氛(Caligus)，掩珠纟岡(Arachnida)，諸如美洲鈍目艮蜱(Amblyommaamericanum)(美洲花蜱)，斑點(diǎn)4屯眼蜱(Amblyommamaculaturn)(GulfCoasttick),波斯銳緣蜱(Argaspersicus)(家禽蜱)，孩￡小牛蜱(Boophilusmicroplus)(牛蜱)，牛蠕螨(Demodexbovis)(cattlefolliclemite)，犬月旨蹣(Demodexcanis)(狗毛嚢螨),安氏落肌山壁虱(De簡(jiǎn)centorandersoni)(洛肌山斑滲熱蜱)，變異革蜱(Dermacentorvariabilis)(美洲犬蜱)，雞皮刺螨(De函nyssusgallinae)(雞螨)，蓖子硬蜱(Ixodesrici謂)(常見(jiàn)的羊蜱繩)，雞齊螨(K腳idokoptesgallinae)(deplummingmite)，鱗足螨(Knemidokoptesmutans)(鱗痂腿螨)，有刺耳朵壁虱(0tobiusmegnini)(耳殘味蜱)，馬癢螨(Psoroptesequi)(癢螨)，羊癢螨(Psoroptesovis)(癢螨)，血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)(褐色犬蜱)和濟(jì)螨(Sarcoptesscabiei)(獸濟(jì)竭)，昆蟲(chóng)纟岡(Insecta)，諸:i(口伊墳屬(Aedes)(墳子)，按蚊屬(Anopheles)(蚊子)，庫(kù)蚊屬(Culex)(蚊子)，脈毛蚊屬(Culiseta)(蚊子)，Bovicolabovis(牛虱)，雄旋皮蠅(Callitrogahomini雨ax)(綠頭蒼錄)，斑虻屬的種類(Chrysopsspp.)(斑虻)，溫帶臭蟲(chóng)(Cimexlectularius)(臭蟲(chóng))，庫(kù)蠓屬的種類(Culicoidesspp.)(蚋，白蛉，蠓或no-see-ums)，綿羊體虱(Damalirdaovis)(綿羊嚙毛虱)，Dermaobia的種類(膚蠅)，紅尾胃蟲(chóng)菱(Gasterophilushaemorrhoidalis)(鼻熱繩)，腸胃錄(Gasterophilusintestinalis)(常見(jiàn)的馬熱蠅)，鼻胃蠅(Gasterophilusnasalis)(chinfly),舌竭屬的種類(Glossinaspp.)(采采蠅)，擾血蠅(Haematobiairritans)(角蠅，水牛蠅)，驢血虱(Haematopinusasini)(馬吸呔虱)，牛血虱(Haematopi畫(huà)eurysternus)(短鼻牛IU，Haematopinusovilius(體虱)，豬血鼠(Haematopinussuis)(豬虱)，Hydrotaeairritans(headfly),牛皮繩(Hypodermabovis)(bombfly)，纟丈皮繩(Hypodermalineatum)(皮下錄)，纟帛羊顎虱(Unognathusovillus)(bodylouse)，足顎鼠(L-inognathuspedalis)(足氛)，狐顎氛(Unognathusvituli)(長(zhǎng)鼻牛虱)，綠蠅屬的種類(LucilUspp.)(蛆蠅)，羊蜱(Melophagusovinus)(綿羊蜱蠅)，羊狂蠅(Oestrusovis)(鼻熱蠅)，黑花蠅(Phormiaregina)(綠頭蒼錄)，7K牛盲鼠(Sole,otescapillatus)(小藍(lán)牛虱)。該治療方法特別用于控制蠕蟲(chóng)(helmith)寄生蟲(chóng)，包括線形動(dòng)物門(mén)(Nemathelminthes)。2-Desoxoparaherquamide(或稱作2-deoxyparaherquamide)披露在美國(guó)專利US5,750,695中，并且其合成描述在該專利的實(shí)施例37中。2-desoxoparaherquamide的結(jié)構(gòu)式如式(I)中所示。CH3阿巴克丁(或稱作除蟲(chóng)菌素BJ披露在美國(guó)專利US4，310,519中。其為除蟲(chóng)菌素Bu(式(IIa))和除蟲(chóng)菌素B"式(IIb))的混合物，其中該混合物中的至少80%為B^成分。OCH。HO,,H3C八0個(gè)03H7(lla)R=C2H5(lib)R=CH3可以同時(shí)或依次給予所述兩種成分。本文所用的同時(shí)給藥意旨在單次行為中對(duì)宿主動(dòng)物給予兩種成分，它需要將兩種成分并入單一劑型，諸如單一口服溶液或混懸液，片劑或傾倒性溶液。依次給藥意旨每種成分的給藥為單獨(dú)的行為，但兩次行為相連。例如，將給予包含一種成分的片劑和包含第二種成分的第二種片劑視為依次給藥，即使將兩種片劑同時(shí)對(duì)宿主動(dòng)物給藥也是如此。例如，將給予包含一種成分的液體制劑和包含第二種成分的第二種液體制劑視為依次給藥，只要對(duì)宿主動(dòng)物同時(shí)給予所述制劑或只要在給予一種制劑后即刻或短暫后對(duì)宿主動(dòng)物給予另一種制劑。為方便起見(jiàn)，可以優(yōu)選同時(shí)給藥。兩種藥劑的確切給藥劑量和頻率取決于許多因素，包括(但不限于)所治療具體病情的嚴(yán)重性，具體患者(人或動(dòng)物)的年齡、體重和一般身體狀況和患者可以服用的其它藥物。這些因素為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且可以通過(guò)測(cè)定本發(fā)明組合物在患者血液中的濃度和/或患者對(duì)所治療具體病情的反應(yīng)來(lái)更確切地確定確切的劑量和頻率。一般而言，2-desoxoparaherquamide(2-DOPH)的給藥量在約0.05-20mg/kg動(dòng)物體重，將這類總劑量在一次或分次劑量中在諸如l-5天這類相對(duì)短的時(shí)間期限內(nèi)給予。通過(guò)給予約0.1-10.0mg/kg體重單劑量獲得對(duì)寄生蟲(chóng)的極佳控制。更具體地說(shuō)，該劑量約為0.25-2mg/kg體重的單劑量。最具體地，該劑量約為2mg/kg體重的單劑量。阿巴克丁給藥量在約0.001-10mg/kg動(dòng)物體重，將這類總劑量在一次或分次劑量中在諸如1-5天這類相對(duì)短的時(shí)間期限內(nèi)給予。通過(guò)給予約0.025-0.5mg/kg體重的單劑量獲得對(duì)寄生蟲(chóng)的極佳控制。更具體地說(shuō)，該劑量約為0.025-0.2mg/kg體重的單劑量；最具體地，該劑量約為2mg/kg體重的單劑量?？梢愿鶕?jù)需要給予反復(fù)治療以便抗擊再感染并且取決于寄生蟲(chóng)的種類和使用的畜牧技術(shù)。用于對(duì)動(dòng)物給予這些物質(zhì)的技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為公知的?？梢酝ㄟ^(guò)任意合適的途徑，包括口服，非腸道或局部給藥給予所述藥劑。當(dāng)依次給予兩種活性劑時(shí)，可以通過(guò)不同途徑給予它們。一般可以將藥劑并入進(jìn)一步包含合適的賦形劑的制劑，其中所述制劑適9合于提及的給藥途徑。當(dāng)同時(shí)給予兩種藥劑時(shí)，將它們并入單一制劑。為了進(jìn)行口服給藥，可以以諸如溶液，混懸液，膠嚢，大丸劑，片劑或含藥的銅料添加劑作為實(shí)例的劑型給予所述藥劑。固體劑型(即非液體的)包含混合了功能性賦形劑的活性組分。這些賦形劑為生產(chǎn)膠嚢，片劑，大丸劑或固體含藥飼料添加劑領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的。視生產(chǎn)的劑型而定，通過(guò)不同方法制備這些固體劑型。制備制劑的普通技術(shù)人員熟知操作。一般通過(guò)將活性成分與填充劑/增容粉末(例如乳糖，微晶纖維素)和可能的其它賦形劑、諸如有助于粉末流動(dòng)的助流劑/潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，硬脂酸)和/或膠嚢崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉，淀粉)混合制備膠嚢。然后將這種包含活性成分的可流動(dòng)粉末填充入硬殼膠嚢。另一種類型的膠嚢稱作軟膠嚢(即軟膠嚢)。通過(guò)將活性成分與液體載體，諸如油(例如玉米油，芝麻油，分級(jí)分離的椰子油)混合且然后填充入軟膠嚢制備它們。片劑為可以使用的第二種類的固體劑型。片劑使用賦形劑，所述賦形劑為稀釋劑/填充劑(乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素)，崩解劑(淀粉，羧甲基纖維素鈉)，粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮，曱基纖維素)和潤(rùn)滑劑/助流劑(硬脂酸，硬脂酸鎂)。使用生產(chǎn)片劑的三種主要方法，包括直接壓制，干法制粒和濕法制粒。在直接壓制中，將所有賦形劑和活性成分一起混合而產(chǎn)生均勻混合物。然后將這種混合過(guò)的粉末進(jìn)料入壓片機(jī)，它通過(guò)將確定量的粉末壓制成各單位片劑生產(chǎn)片劑。干法制粒包括將賦形劑與活性成分混合且然后使這種均勻混合物通過(guò)滾筒壓制機(jī)。該滾筒壓制機(jī)產(chǎn)生大的壓緊物或條狀物，然后可以用研磨機(jī)使其尺寸減小。這些較小的顆粒隨即流動(dòng)性良好并且可以放入壓片機(jī)生產(chǎn)片劑。濕法制粒包括將活性成分與賦形劑混合且然后通過(guò)噴霧或混合加入液體(水，醇)。這種液體通常還包括粘合劑。將這種固體和液體混合物壓過(guò)篩而產(chǎn)生顆粒并且干燥，只要使用傳統(tǒng)的制粒法即可?；蛘?，如果使用流化床干燥器，則在流化床干燥器中干燥顆粒。如果需要，可以用研磨機(jī)使這些顆粒尺寸減小且然后將它們與潤(rùn)滑劑混合并且進(jìn)料入壓片機(jī)生產(chǎn)片劑。大丸劑為另一種可能的劑型。在本專利中的大丸劑意指定對(duì)較大動(dòng)物給藥的大片劑，通過(guò)上述方法或某些類似方式生產(chǎn)?；?qū)?dòng)物口服給予的大固體劑型可以不同于常規(guī)片劑。固體詞料添加劑為另一種可能的劑型。通過(guò)將活性成分與合適的飼料載體(稻米外殼，大豆外殼，磷酸二鈣)混合生產(chǎn)這些產(chǎn)品而產(chǎn)生含藥的A型制品，有時(shí)稱作預(yù)混合物。還多次包括礦物油以便將粉塵減少到最低限度。將這些含藥的A型制品或伺料添加劑進(jìn)一步通過(guò)放入動(dòng)物消耗的飼料稀釋它們。這些飼料添加劑的另一種形式是形成含藥的進(jìn)料塊，然后通過(guò)動(dòng)物舔所述飼料塊消耗活性劑。更優(yōu)選關(guān)注口服給藥的液體制劑。因此，可以將所述藥劑配制成在適合的水或非水液體介質(zhì)中的混懸液，溶液或乳劑。非水介質(zhì)可以包括，但不限于聚乙二醇，甘油曱醛，三醋精，丙二醇，n-甲基吡咯烷酮和各種油(例如花生油，礦物油，橄欖油，分級(jí)分分離的椰子油，葵花子油，大豆油，玉米油)。有時(shí)選擇的油稱作中鏈甘油三酯類，具有的商品名諸如Miglyol⑧810/820或Captex355。選擇的另一種液體為丙二醇酯類，如丙二醇二-辛酸酯(Miglyco1⑧840)。這些非水介質(zhì)可以包含微生物防腐劑(例如醇)和化學(xué)穩(wěn)定劑(例如丁羥甲苯，維生素E)。水介質(zhì)可以為含某些試劑的水，所述試劑諸如矯味強(qiáng)化劑(水果香料，蔗糖，葡萄糖)，微生物防腐劑(芐醇，苯曱酸，苯扎氯銨，緩沖劑(檸檬酸鹽，磷酸鹽)或pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸，氫氧化鈉)。通過(guò)將活性劑分散于或溶于載體液體介質(zhì)制備這些液體劑型，通過(guò)混合產(chǎn)生混懸液或溶液。易于溶混的液體也可以合并成共溶劑并且作為載體介質(zhì)其作用。在某些情況中，如果需要可以將不易于溶混的液體與適當(dāng)?shù)娜榛瘎?例如卵磷脂)合并成微乳或乳劑。非腸道給藥的實(shí)例包括肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)或皮下注射，其中將活性組分溶于或分散于液體載體介質(zhì)和植入物和注入體內(nèi)。就使用液體的非腸道給藥而言，將活性物質(zhì)與水或非水的可接受的介質(zhì)適當(dāng)混合。就使用植入物的非腸道給藥而言，將活性成分配制成非腸道給藥的固體或液體植入物。非腸道含水劑型可以由水與(如果需要)緩沖劑(例如檸檬酸鹽，磷酸鹽)，pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸，氫氧化鈉)，微生物防腐劑(例如千醇，苯甲酸，苯扎氯銨和化學(xué)穩(wěn)定防腐劑(例如抗氧化劑，諸如掊酸丙酯，抗壞血酸)組成。非腸道非水劑型可以使用，但不限于聚乙二醇，甘油曱醛，三醋精，n-曱基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮和各種油(例如花生油，礦物油，橄欖油，分級(jí)分分離的椰子油，葵花子油，大豆油，玉米油)。這些非水非腸道劑型還可以包括微生物防腐劑和化學(xué)穩(wěn)定劑。還可以使用共溶劑(即兩種或多種溶劑)。此外，不易混溶的溶劑組合形成乳劑可以為另一種非腸道給藥劑型。通過(guò)將活性劑與相應(yīng)的液體和任意的其它賦形劑混合生產(chǎn)非腸道劑型。這種混合在無(wú)菌條件下使用最終通過(guò)0.22微米濾膜過(guò)濾進(jìn)行，以便產(chǎn)生無(wú)菌產(chǎn)品或使最終產(chǎn)物進(jìn)行最終滅菌(例如加熱，Y射線照射)而生成無(wú)菌注射用產(chǎn)品。就局部給藥而言，例如可以將藥劑配制成傾倒性(pour-on)或點(diǎn)滴(spot-on)劑型?？梢允褂蒙鲜鱿嗤乃头撬橘|(zhì)。還可以使用粘度提高添加劑(例如羧甲纖維素，蠟)以便輔助保留在動(dòng)物上或可以包括滲透促進(jìn)劑(例如醇類)以便輔助增加全身吸收。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法生產(chǎn)局部劑型。在一種簡(jiǎn)單的方法中，將活性劑與溶劑和任意的添加劑混合而生成溶液或混懸液，然后可以將其傾倒或點(diǎn)在動(dòng)物上。用于動(dòng)物的殺寄生蟲(chóng)藥劑型有時(shí)稱作灌服產(chǎn)品(drenchproducts)?？梢酝ㄟ^(guò)局部或口服給予"灌服"劑型。使用術(shù)語(yǔ)"灌服"，因?yàn)橥蝗粚⒁后w劑型給藥入動(dòng)物口腔/咽喉或傾倒(例如濕透)在動(dòng)物皮膚/皮毛上。本專利意味著包括灌服制劑。上述這類劑型(例如混懸液，溶液，膠嚢，片劑，乳劑，大丸劑和固體飼料添加劑)可以根據(jù)其總重和抗寄生蟲(chóng)藥的含量的不同在大范圍內(nèi)改變，這取決于諸如所治療宿主動(dòng)物的類型，感染類型的嚴(yán)重性和類型和宿主體重這類因素。所述藥劑可以與一種或多種額外的活性劑聯(lián)用，并且可以將這些藥劑并入作為給藥制劑的組成部分。合適的額外的活性劑包括苯并咪唑類(諸如阿苯達(dá)唑，坎苯達(dá)唑，芬苯達(dá)唑，氟苯達(dá)唑，甲苯達(dá)唑，奧芬達(dá)唑，奧苯達(dá)唑和帕苯達(dá)唑)，咪唑并噻唑類(諸如四咪唑，左^走咪唑)和四氫嘧咬類(諸如雙羥萘酸蓉嗜啶，奧克太爾或莫侖太爾)，硝硫氰酯，抗寄生蟲(chóng)藥噁唑啉類(諸如披露在US-M78855，US-"M"1和DE-19520936中的那些)，如WO-9615121中所述的二氧代嗎啉抗寄生蟲(chóng)藥的一般類型的衍生物和類似物，環(huán)狀縮酚肽類(諸如描述在WO-9611945，WO-9319053,WO-9325543,EP-626375,EP-382173,WO-9419334，EP-382173和EP-503538中的那些且特別是emodepside)，氟蟲(chóng)腈；除蟲(chóng)菊素類；有機(jī)磷酸鹽(organophosphates);昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(諸如氯芬奴隆)；蛻皮激素激動(dòng)劑(諸如蟲(chóng)酰肼等)；多殺菌素(諸如Spinosad),酰氨基乙腈類(諸如披露在WO-2005044784中的那些)；新煙堿類殺蟲(chóng)劑(諸如蓋達(dá)落立等)；有機(jī)磷酸鹽(諸如敵百蟲(chóng)，napthalophos，pyraclophos);水楊酰苯胺類(諸如氯生太爾，氯硝柳胺)；Benzoenedisulphomnaide(諸如氯舒隆)；和pyrazinaisoquinoline(諸^口p比奮酉同)。為了進(jìn)行依次給藥，可以將包含活性劑的組合物便利地制成試劑盒形式。這類試劑盒包含兩種或多種單獨(dú)的藥物組合物，其中至少一種包含2-desoxoparaherq畫(huà)ide，并且一種包含阿巴克?。缓头至?J保留所迷組合物的裝置，諸如容器，分開(kāi)的瓶或分開(kāi)的箔袋。本發(fā)明的試劑盒特別適合于給予不同的劑型，例如口服和非腸道，適合于在不同劑量間隔給予單獨(dú)的組合物或適合于交替著逐步增加各組合物的劑量。盡管不希望受到任何具體科學(xué)理論的限制，但是認(rèn)為2-desoxoparaherquamide與阿巴克丁的聯(lián)合用藥能夠特異地減少trichostrongyloid群體中編碼抗性蛋白的等位基因的頻率，由此維持和恢復(fù)用于trichostrongyloid控制的蛋白質(zhì)。實(shí)施例1在下列試驗(yàn)中證實(shí)聯(lián)合用藥的功效。隨機(jī)將五十四(54)只綿羊(Merino，無(wú)論是否為一歲以上的羊)指定為9組之一。在本試驗(yàn)的-41天，用驅(qū)蟲(chóng)磷和左旋咪唑治療綿羊以便除去任何預(yù)先存在的寄生蟲(chóng)負(fù)擔(dān)。在本試驗(yàn)的-27天時(shí)收集糞便樣品并且分析以便證實(shí)根除寄生蟲(chóng)。在-24天，通過(guò)瘤胃內(nèi)注射下列寄生蟲(chóng)從而使綿羊感染^30003"階段(L3)Kirby易感性菌林捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)(化e/Z70/C力WSCO/7for)^60003"階段(L3)McMaster易感性菌林Te7ac/or;yag/a^60003"階段(L3)McMaster易感性菌林蛇形毛圓線蟲(chóng)在本試驗(yàn)的-1天收集糞便樣品并且測(cè)定卵計(jì)數(shù)。在本試驗(yàn)的o天，按照下列方案治療綿羊。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*2-DOPH=2-desoxoparaherquamide;ABA=阿巴克丁制劑Fl包含2-DOPH(lGmg/mL)，ABA(1.0mg/mL)，甘油曱醛(50mg/mL),丁幾甲苯(O.5mg/mL)和三醋精(1096.8mg/mL)。制劑F2包含2-DOPH(lGrag/mL)，ABA(1.0mg/mL)，甘油曱醛(50mg/mL)，丁羥甲苯(O.5mg/mL),三醋精(400mg/mL)和丙二醇二-辛酸酯(550.8mg/mL)。在本試驗(yàn)的13,14和15天時(shí)處死每種的2只動(dòng)物。分析胃腸器官和糞便樣品作為剩佘寄生蟲(chóng)感染的證據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>綿羊腸胃道寄生蟲(chóng)的抗性菌抹的治療用re/ado"ag/a(^Wei^ag/aJ普通奧斯特他線蟲(chóng)(c/rc咖C2';c");^蛇形毛圓線蟲(chóng)的L3幼蟲(chóng)人工感綿羊并且根據(jù)給予治療后治療組中的總蟲(chóng)計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較確定功效。如下所述使用商購(gòu)的包括的對(duì)照產(chǎn)品治療動(dòng)物以便證實(shí)上述寄生蟲(chóng)的耐藥性特性。治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在治療后第15天時(shí)對(duì)全部研究動(dòng)物進(jìn)行尸檢。釆集皺胃和小腸以獲得蟲(chóng)和用于總蟲(chóng)計(jì)數(shù)估計(jì)。2-D0PH/阿巴克丁，阿苯達(dá)唑5左旋咪唑和伊維菌素對(duì)綿羊中三種胃腸道線蟲(chóng)的耐藥林的蟲(chóng)計(jì)數(shù)組算術(shù)平均值，p-值和治療功效(治療后15天)。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本研究表明伊維菌素(與阿巴克丁相同類型的化合物)對(duì)re/ador^^/ac/rc咖c/z2C"的功效為0%;且2-D0PH/阿巴克丁的聯(lián)合用藥對(duì)7"e/aifor^2g/sc/rci/邊c/"c"的功效為100%;因jt匕，這一發(fā)現(xiàn)令人意外和未預(yù)料到。實(shí)施例3綿羊腸胃道寄生蟲(chóng)的抗性菌林的治療用含有捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)，背帶線蟲(chóng)屬的種類和毛圓線蟲(chóng)屬的種類的混合培養(yǎng)基中的L3幼蟲(chóng)人工感綿羊，并且根據(jù)給予治療后治療組中的總蟲(chóng)計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較確定功效。如下所述使用商購(gòu)的包括的對(duì)照產(chǎn)品治療動(dòng)物以便證實(shí)上述寄生蟲(chóng)的耐藥性特性。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在治療后第15天時(shí)對(duì)全部研究動(dòng)物進(jìn)行尸檢。釆集皺胃和小腸以獲得蟲(chóng)和用于總蟲(chóng)計(jì)數(shù)估計(jì)?？傁x(chóng)計(jì)數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上述實(shí)施例表明了額外的研究，即，即使對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類化合物產(chǎn)生抗性時(shí)2-D0PH/阿巴克丁聯(lián)合用藥也表現(xiàn)出很高的功效。權(quán)利要求1.2-desoxoparaherquamide和阿巴克丁在制備治療哺乳動(dòng)物寄生蟲(chóng)感染的藥物中的應(yīng)用。2.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中所述寄生蟲(chóng)為蠕蟲(chóng)。3.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中所述哺乳動(dòng)物為非人的哺乳動(dòng)物。4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中所述非人的哺乳動(dòng)物為綿羊。5.馬區(qū)蟲(chóng)纟且合物，包含(a)2—desoxoparaherquamide;和(b)阿巴克丁。6.權(quán)利要求5的組合物，其進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的栽體。7.權(quán)利要求5的組合物作為藥物的使用。8.試劑盒，包含(a)組合物，所述組合物包含2-desoxoparaherq畫(huà)ide和任選的藥學(xué)上可接受的載體；和(b)阿巴克丁和任選的藥學(xué)上可接受的載體，它們用于依次對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。9.2-desoxoparaherquamide和阿巴克丁在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用以減少毛圓線蟲(chóng)(trichostrongyloidnematodes)群體中驅(qū)蟲(chóng)藥抗性基因的頻率。10.2-desoxoparaherquamide和阿巴克丁的組合在制備用于治療哺乳動(dòng)物寄生蟲(chóng)感染的藥物中的應(yīng)用。全文摘要提供了治療哺乳動(dòng)物寄生蟲(chóng)感染的方法，包括同時(shí)或依次對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效量的(a)2-desoxoparaherquamide；和(b)阿巴克丁的步驟。還提供了包含2-desoxoparaherquamide和阿巴克丁的驅(qū)蟲(chóng)組合物。文檔編號(hào)A61K31/55GK101686962SQ200880022643公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年6月16日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者P·羅爾夫,T·G·吉爾里申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠