專利名稱：：苯醌化合物的羥基磺酸鹽和它們的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了6-羥基-2,2-二甲基-5-氧代-3，4,5，6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-^黃酸鈉鹽，和它的合成以及在治療癌癥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：苯醌是一組芳香族二氧代化合物，它源于苯或多環(huán)石友氫化合物，例如萘，蒽等等。4艮據(jù)它們的環(huán)系統(tǒng)，它們3皮分為苯醌，萘醌，蒽醌等等。苯醌在所有主要的群體的有才幾物中都一皮發(fā)現(xiàn)，組成大量的和變4匕的天然產(chǎn)物群體。苯醌具有多種醫(yī)學(xué)的和工業(yè)上的應(yīng)用。許多抗腫瘤藥為苯醌(蒽環(huán)類抗生素彩f生物，米^乇蒽醌，納霉素)，醌型衍生物(2-羥基奮啉，染料木素，bactracyclin),或者藥物，例如依4乇泊戒，它能通過體內(nèi)氧化容易地轉(zhuǎn)變成苯醌(Gantchevetal.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.237:24-27)。苯醌現(xiàn)在一皮廣泛用作抗癌，抗細(xì)菌和解癥的藥物，以及殺真菌劑。苯醌的4元癌活性早在20多年前已經(jīng)一皮揭示，那時(shí)候國(guó)家癌癥學(xué)會(huì)發(fā)表一篇報(bào)道，該凈艮道指出由于它們的抗癌活性，1500種合成的和天然的苯醌-故篩選出(Driscolletal.(1974)CancerChemot.Reports4:1-362)。例如，p-4立巴醌(3,4隱二氬畫2，2二曱基畫2H誦萘并[1,2畫b]p比喃-5，6-二酮)是源于4立帕醇(一種萘醌)的一種苯醌。拉帕醇可以從重蟻木(褐色鐘花樹)中分離得到，其中，重蟻木是梓屬植物家族(紫葳科)的成員。拉帕醇和p-拉巴醌(含有編碼)具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)oo4i帕醇p-^立巴醌(34立巴醌，以及它的中間產(chǎn)物、書f生物和類似、物在Li,CJ.etal,(1993)J.Biol.Chem.,268(30):22463-22468中有描述。作為單一藥劑，P-拉巴醌在典型濃度范圍1-lOpM(IC50)內(nèi)，具有針對(duì)人類癌細(xì)胞系的顯著的抗肺瘤活性。p—拉巴醌的細(xì)胞毒性在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系中被證明，該細(xì)胞系來源于早幼粒細(xì)胞性白血病病人(Planchonetal,(1996)CancerRes.,55:3706-3711),前歹'J腺(Li,C丄，etal,(1995)CancerRes"55:3712-3715)，惡'l"生的一申纟至月交質(zhì)瘤(Weller,M.etal,(1997)Int.J.Cancer,73:707-714)，肝細(xì)月包瘤(Lai,CC，etal,(1998)HistolHistopathol,13:89-97),結(jié)腸(Huang,L.,etal,(1999)MolMed,5,:711-720)，胸部(Wuertzberger,S.M.，etal,(1998)CancerRes.,58:1876),卵巢(Li,CJ.etal,(1999)Proc.Natl.Acad.ScUUSA,96(23):13369-13374)，胰腺(U，Y.,etal，(2000)MolMed,6:1008-1015;Li，Y.，(1999)MolMed,5:232-239),和p-拉巴醌在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中，包括抗藥的細(xì)胞系(Li，Y.,(2000)MolMed,6:1008-1015),都具有細(xì)胞毒性。p-拉巴醌通過活化DNA損傷反應(yīng)/檢驗(yàn)點(diǎn)途徑而發(fā)揮作用，其中包招4僉另全點(diǎn)分子的不4姿時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)，例3。E2F1,它獨(dú)立于DNA損傷和細(xì)胞周期階段。個(gè)別研究表明p-拉巴醌活化檢驗(yàn)點(diǎn)途徑和-秀導(dǎo)源于多種組織的癌細(xì)月包的細(xì)月包死亡，并不導(dǎo)致源于這些纟且織的正常細(xì)l包的死亡(美國(guó)專利申{青開號(hào)2002/0169135，該申i青通過引i正在此并入本文)。在具有完整的調(diào)節(jié)機(jī)制的正常細(xì)胞中，這種檢驗(yàn)點(diǎn)分子的強(qiáng)加表達(dá)將導(dǎo)致瞬時(shí)表達(dá)特性，而帶來4交小的影響。相反，癌癥和癌癥前細(xì)月包具有在臭陷的機(jī)制。藥物誘導(dǎo)提高的檢驗(yàn)點(diǎn)分子的表達(dá)，例如E2F1，可能引起在這些紊亂細(xì)胞中的選4奪性的細(xì)胞死亡。除P-拉巴醌之外，許多具有抗增殖特性的p-拉巴醌類似物在論文中已,皮i兌明，例如在PCT國(guó)際申請(qǐng)PCT/US93/07878(WO94/04145)中有描述，該申i青通過引i正在此并入本文，以及美國(guó)專利第6，245，807號(hào)，該專利通過引i正在此并入本文，其中，多種取代基可能連接于f3-拉巴醌化合物的3-和4-位點(diǎn)。在此通過引i正并入本文的PCT國(guó)際申i青PCT/USOO/10169(WO00/61142),揭示在p-拉巴醌的3-位置上可能有多種取代基以及在2-位置上有取代曱基的取代基。美國(guó)專利第5,763,625號(hào)、第5,824,700號(hào)，,口第5,969,163號(hào)的專牙ll通過引i正在jt匕全4卩并入本文。這些專利顯示在2-,3-和4-位置上的具有多種耳又4戈基的類似物和4汙生物。此夕卜，i午多雜志才艮道了在下列2-,3-，8-和/或9-位置上具有一個(gè)或多個(gè)取代基的p-拉巴醌的類似物和衍生物，(參閱，Sabbaetal，(1984)JMedChem27:990-994(在2-，8畫和9-位點(diǎn)發(fā)生耳又代)；(PortelaandStoppani，(1996)BiochemPharm51:275-283(在2-和9-位點(diǎn)發(fā)生耳又代)；Go腦lvesetal，(1998)MolecularandBiochemicalParasitology1:167-176(在2-和3-位點(diǎn)發(fā)生取代))。通過引^正在^匕并入本文6勺美國(guó)專矛]中^青/>開號(hào)2004/0266857禾口PCT國(guó)際申"i青PCT/US2003/037219(WO04/045557)的專矛J以及個(gè)別雜志報(bào)道描述了含硫結(jié)構(gòu)在拉巴醌的"a"和"卩"位置上包含雜環(huán)(KurokawaS,(1970)BulletinofTheChemicalSocietyofJapan(曰本化學(xué)界公報(bào))43:1454-1459;Tapia,RAetal，(2000)Heterocycles(雜環(huán))53(3):585-598;Tapia,RAetal，(1997)TetrahedronLetters(四面體文學(xué))38(1):153-154;Chuang，CPetal,(1996)Heterocycles(雜環(huán))40(10):2215-2221;SuginomeHetal,(1993)JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications9:807-809;TonholoJetal,(1988)JournaloftheBrazilianChemicalSociety(巴西化學(xué)雜志)9(2):163-169;andKrapchoAPetal,(1990)JournalofMedicinalChemistry(醫(yī)藥化學(xué)雜志)33(9):2651-2655)。此夕卜，通過引i正在此并入本文的PCT申"i青PCT/US06/20780/>開了三環(huán)螺S走-氧碌u雜環(huán)己二烯萘醌的纟汙生物，這種書于生物的合成方法，和4吏用這種書亍生物"i秀導(dǎo)細(xì)月包死亡及4中制癌癥或癌癥前期細(xì)胞的擴(kuò)散。本發(fā)明的萘醌衍生物與P-拉巴醌相關(guān)。通過引證在此并入本文的WO2006/1281207>開了p-^立巴醌的^5克類似物和書亍生物以及它的4吏用方法。這些4匕合物可以#皮用于治療或防止細(xì)胞增殖紊亂的藥物混合物中。除了作為抗肺瘤藥的4吏用，苯醌也具有許多其他的醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。在美國(guó)專利第5，674,900號(hào)的申請(qǐng)中，碎類化合物類型的苯醌對(duì)于治療糖尿病也是有用的。在美國(guó)專利第5,210,239和5,385,942號(hào)中，其他的苯醌可用于治療肝硬化及其他肝臟疾病。對(duì)苯二酚胺和苯醌胺對(duì)于治療許多疾病也是有用的，其中包括脊骨的外傷和顱腦損傷。美國(guó)專利第5，120，843。使用苯醌也能治療退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及血管疾病，這些苯醌例如艾地苯醌[2,3-二曱氧-5-曱基-6-(lO-氫氧基癸)-1，4-苯醌]和利福霉素(S.Mordenteetal(1998)Chem.Res.Toxicol.11:54-63;Raoetal(1997)FreeRadic.Biol.Med22:439-46;Cortellietal.(1997)J.NeurolSd.148:25-31;andMahadiketal.(1996)ProstaglandinsLeukot.Essent.FattyAcids55:45-54)。一種維生素K的類似物，6-環(huán)-辛基氨基-5，8-會(huì)啉苯醌，顯示了治療麻瘋病和肺結(jié)核的效力。(美國(guó)專利第4,963,565號(hào))。對(duì)苯二酚也孝皮用于治療皮月夫色素沉著疾病。Clarysetal(1998)J.Dermatol.25:412-4。絲裂霉素C相關(guān)藥物indoloqui腿eE09具有殺死HL-60人類白血病細(xì)月包，H661人月申癌纟田月包，大鼠Walker肺瘤細(xì)月包和人HT29纟吉腸癌纟田月包的育&力(Begleiteretal(1997)Oncol.Res.9:37-82;以及Baileyetal.(1997)Br.J.Cancer76:1596-603)。苯醌，例如蘆薈素，一種蒽醌的C-苦衍生物，能促進(jìn)乙醇氧化，而且可用于治療急性酒精中毒(Chungetal.(1996)Biochem.Pharmacol.52:1461-8andNanjietal(1996)Toxicol.ApplPharmacol.]40:101-7)。苯醌-束祐又-束素和超強(qiáng)-束素將阻止核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的活4匕，其中，NF-kb只于于病毒復(fù)制，免疫調(diào)節(jié)和多種炎癥的和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因的誘導(dǎo)是必須的(Singhetal.(1996)J.Immunol157:4412-20)。^t逆4爭(zhēng)錄病毒的和4元原生動(dòng)物的萘醌在美國(guó)專矛J號(hào)5，780，514禾口5，783,598中有4苗述。蒽、酉昆也3皮用4乍纟爰竭藥(Ashrafetal.(1994)Aliment.Pharmacol.Ther.8:329-36;andMuller-Lissner(1993)Pharmacol.47(Suppl.1):138-45)。因?yàn)樵诙喾N生物進(jìn)程中，苯醌都發(fā)揮了關(guān)4建的作用，所以開發(fā)用于各種用途包4舌疾病治療的新型苯醌是有意義的。然而，開發(fā)作為藥物使用的，包含例如(3-拉巴醌或(3-拉巴醌類似物的苯醌的藥物配方，存在一個(gè)障礙，即許多苯醌化合物包括(3-拉巴醌，在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶解度較低。有關(guān)包含苯醌的傳統(tǒng)配方的藥理動(dòng)力學(xué)才莫型也是個(gè)障礙。美國(guó)專利第6,962,944號(hào)和第7,074,824號(hào)/>開了包含治療上有效劑量的P^立巴醌，或它的書于生物或類似物，和藥學(xué)上可4妻受的可溶性載體分子的藥物制劑，其中，可溶的載體分子可能是水溶性的載體，例如，羥基丙基-P-環(huán)糊精，或一種油的可溶性載體分子，以便提高P-拉巴醌在水溶液中的溶解度。治療上有效劑量的P-拉巴醌，或它的衍生物或類似物，可以與藥學(xué)上可接受的溶解性的載體分子在水溶液中混合。WO2006/020719^>開了笨醌的前體藥物組合物和-使用這種前體藥物組合物的治療方法。本發(fā)明的苯醌組分優(yōu)選的為萘醌成分，例如，p-沖立巴醌或p4立巴醌的類似物。苯醌的前體藥物組合物表現(xiàn)出改進(jìn)的溶解性，穩(wěn)定性，生物藥效率，和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以及改進(jìn)的體內(nèi)等離子體的半衰期。為了藥物給藥，仍然需要改進(jìn)苯醌化合物的配方，為了當(dāng)給患者給藥時(shí)，藥物具備安全性和敏捷的生物藥效率。在此引述的文獻(xiàn)并不#皮^人為是這里要求保護(hù)的發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。1
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式I化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或其藥學(xué)上可^妄受的鹽和/或單獨(dú)的對(duì)映結(jié)構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體；其中，G是一種陽(yáng)離子。G可能為金屬陽(yáng)離子，例如，H+,Na+,K+,Li+,或Ca2+?？商娲?，在4艮據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為N+(R,)4,其中每種R!獨(dú)立的選自由H、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支4連烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C5-C8環(huán)歸烴基、苯基、C5-C8芳基和苯曱基所組成的組中。在一種具體實(shí)施方案中，式I的化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或其藥學(xué)上可^妻受的鹽和/或單獨(dú)的對(duì)映結(jié)構(gòu)體/非對(duì)映結(jié)構(gòu)體。(化合物1)20本發(fā)明也提供了包4舌式1化合物的藥物組合物。在一種具體實(shí)施方案中，藥物組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可4妄受的溶解性載體分子，例如，環(huán)糊精，取代的環(huán)糊精，p-環(huán)糊精，或羥基-丙基-(3-環(huán)糊精(HP卩CD)。本發(fā)明也4是供了治療細(xì)月包增殖紊舌L的一種方法。該方法包括-對(duì)所需患者給藥與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的治療有效量的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或代謝物，其中細(xì)月包增殖紊亂一皮治療。細(xì)胞增殖紊亂或者是一種癌癥前期的狀態(tài)或者是一種癌癥，例如力泉癌，鱗狀細(xì)月包癌，惡性毒瘤，'淋巴瘤，多發(fā)性骨骨逸瘤，白血病，月申癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌，急性白血病，慢性白血病，多發(fā)性黑色素瘤，卵巢癌，惡性膠質(zhì)瘤，平滑肌肉瘤，肝癌，或頭4卩禾p頸4卩癌癥。式I化合物或它的藥學(xué)上可一妻受的鹽，前體藥物或者^i射物，可以結(jié)合第二化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明也纟是供了合成過程。合成過程包4舌將苯醌化合物，或它的書f生物或類似、物與重亞石克酸鹽混合。苯醌〗t合物可以是一種鄰醌化合物，一種四耳又代鄰醌化合物，或p4立巴醌，或它的彩亍生物或類似、物。如在此^f吏用的，重亞碌^酸鹽制劑是在水;:容液中重亞石克酸鹽的來源，它能夠在7K〉容液中產(chǎn)生HS03-。這種重亞石克酸鹽制劑可以是偏亞石克酸輕鹽，重亞硫酸鹽，或連二亞石克酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過這個(gè)過程制備的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步4是供了藥物組合物，該組合物包含治療上有效量的P4立巴醌，或它的書f生物或類似、物和一種4匕學(xué)試劑，其中，化學(xué)試劑選自由焦亞石克酸鈉鹽，亞石克酸氬鹽和連二亞石克酸鈉鹽所組成的組。藥物組合物可能進(jìn)一步包含一種藥學(xué)上可^妄受的增〉容性的載體分子，例如a,p,y環(huán)糊精，取代的環(huán)糊精樣磺丁醚(SBE)，(3-環(huán)糊4青，或HPI3CD。本發(fā)明也l是供了改進(jìn)苯醌化合物-容解度的方法，該方法包括-將苯醌化合物或它的4汙生物或類似物與一種化學(xué)試劑混合，該化學(xué)試劑為在水溶液中的亞硫酸氫鹽的來源。苯醌化合物可以是一種鄰苯醌化合物，一種四耳又^鄰醌化合物，或|3-^立巴醌，或它的書f生物或類似、物。本發(fā)明4是供了藥物組合物，其中，包4舌以晶體孩吏粒形式存在的P—才立巴酉昆，其中，90%的孩吏灃立具有100jim或更4氐，3。1im或更低，10pm或更^氐的直徑。藥物組合物進(jìn)一步包括顆粒載體，例如，乳糖或甘露沖唐。藥物組合物進(jìn)一步包4舌重亞石克酸鹽試劑。卩-4立巴醌纟且合物可以通過例如y輻射的方式進(jìn)4亍滅菌。本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物腫瘤的試劑盒。試劑盒包含第一個(gè)含有P4立巴醌成分的容器，和第二個(gè)含有亞石克酸氬鹽藥劑的容器。在一種具體實(shí)施方案中，p^立巴醌組合物是以結(jié)晶顆粒形式存在的p-4立巴醌，其中，90%的顆粒具有30|am或者更小的直徑，或者lOjim或者更小。p^立巴醌組合物可能進(jìn)一步包含顆粒載體，例如，乳;瞎或者甘露壽唐醇。在一種具體實(shí)施方案中，亞石克酸氫鹽藥劑選自由偏亞碌L酸輕鹽例如焦亞石克酸鈉，亞石克酸氫鹽例如亞石克酸氫鈉，和連二亞錄J菱鹽纟且成的群。在這里提供的附加說明已經(jīng)清楚的介紹了本發(fā)明其他的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，包括不同的實(shí)例。在此才是供的實(shí)例闡明不同的對(duì)實(shí)踐本發(fā)明上有用的組成和方法。這些實(shí)例并不作為對(duì)要求保護(hù)的發(fā)明的限制。根據(jù)這里的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠鑒別和使用其他的在實(shí)踐本發(fā)明上是有用的組成和方法。圖1A到1C表示重亞硫酸鹽對(duì)P-拉巴醌溶解性的影響。圖1A表示偏亞石克酸氪鈉的影響。圖IB表示重亞石克酸鈉的影響。圖1C表示偏亞錄u酸氬鈉，重亞石克酸鈉，和連二亞碌u酸鈉的影響。圖2A顯示6-羥基-2-2，2-二曱基-5-氧代-3,4,5,6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-石黃酸鹽的X射線結(jié)構(gòu)的單位晶胞。圖2B顯示用原子標(biāo)記的6-羥基-2,2-二甲基-5-氧代-3,4,5，6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-》黃酸鈉的結(jié)構(gòu)。圖3顯示|3-拉巴醌和(3-拉巴醌的羥基石黃酸鹽的UV-vis光語(yǔ)的疊力口。圖4顯示曱基(3環(huán)糊精(MepCD)對(duì)P-拉巴醌溶解性的影響。具體實(shí)施例方式I、化合物本發(fā)明>提供了式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或藥學(xué)上可4妻受的鹽和/或單獨(dú)的對(duì)映結(jié)構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體；其中，G是一種陽(yáng)離子。在一種具體實(shí)施方案中，G可能是金屬陽(yáng)離子。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，G可能選自由H+，Na+,K+,Li+,和Ca2+組成的群?？商娲?，G可能是N+(Ri)4，其中，每種Ri獨(dú)立的選自由H，C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烯基，苯基，CVC8芳基，和苯曱基所組成的組。在一種具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為化合物1:或藥學(xué)上可4妻受的鹽和/或它的單獨(dú)的對(duì)映結(jié)構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式I化合物或化合物1的純度為10%或更高，20%或更高，30%或更高，40%或更高，50%或更高，60%或更高，70%或更高，80%或更高，90%或更高，95%或更高，或99%或更高。正如在此^吏用的，式K匕合物或者〗七合物1的純度表示為p^立巴醌的羥基磺酸鹽在P-拉巴醌中所占的比例(即，P-拉巴醌的羥基磺酸鹽和p^立巴醌)。式I的化合物或化合物1可以作為晶體形式，凍干形式，或含水形式作為固體而被分離獲得。式I化合物或化合物1的晶體形式和凍干形式可以再造。式I化合物或化合物1在特定的條件下，可能轉(zhuǎn)變回(3-拉巴醌；該特定條件包4舌在生理pH值條件下，或在人或其他哺乳動(dòng)物的血漿中稀釋。II.羥基^"酸鹽拉巴醌化合物的合成本發(fā)明也提供了合成過程。該過程包括將一種醌化合物或它的衍生物或類似物與一種亞好u酸氳鹽試劑相混合。該醌化合物可以是鄰醌化合物或一種四取代鄰醌化合物。在一種具體實(shí)施方案中，醌〗b合物是p-4立巴醌，或它的書f生物或類似、物。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，醌化合物是(3-拉巴醌。亞碌^酸氫鹽試劑是一種化學(xué)試劑，它是水溶液中亞石危酸氬鹽的來源，它能在水溶液中生成HS03-。^象在化合物1中，亞石克酸氫鹽試劑能夠?qū)ⅤD(zhuǎn)變成羥基-黃酸鹽。這樣的亞石克酸氳鹽試劑可以選自由偏亞辟u酸氫鹽，亞辟^J臾氬鹽，和連二亞石克酸鹽組成的群。具體地，化學(xué)試劑可以是焦亞^L酸鈉或者亞石克酸氬鈉。焦亞石克酸鈉(Na205S2,CAS7681-57-4)，亞石克西臾氬#)(HNa03S,CAS7631-90-5),和連二亞好u酸鈉(Na2S204，CAS7775-14-6)已經(jīng)在于幾種FDA批準(zhǔn)的IV可注射的藥品中使用。在一種具體實(shí)施方案中，亞石危酸氫鹽試劑能夠?qū)Ⅴ衔镛D(zhuǎn)變成醌^:合物的羥基石黃酸鹽。生成的醌4t合物的羥基石黃酸鹽比醌化合物的溶解性更高。在特定的條件下，醌化合物的羥基磺酸鹽能夠轉(zhuǎn)變回醌的化合物。在一種具體實(shí)施方案中，制備本發(fā)明化合物的水溶液的pH值為7或更^f氐，6或更^f氐，5或更^f氐，4或更{氐，或3或更低。在一種具體實(shí)施方案中，HS03-對(duì)P-拉巴醌的摩爾比率為4或更〗氐，3或更^f氐，2或更^f氐，或者1或更{氐。在整個(gè)i兌明書中，如果組合物^皮描述為具有，包括或包含特定成分，那么該組合物也實(shí)質(zhì)上包含或由列舉的成分組成。類似地，如果方法或處理過程;故描述為具有，包括，或包含特定的處成。另外，應(yīng)該清楚處理步驟的順序或施行某種動(dòng)作的順序是不重要的，只要本發(fā)明保持可操作性。而且，兩個(gè)或更多步驟或者動(dòng)作可以同時(shí)進(jìn)4亍的。本發(fā)明的合成過程可以允許各式各樣的功能基團(tuán)，因此，可以使用各種各樣的可代替的起始材料。處理過程一般在或接近總加工過程的結(jié)尾提供需求的最終化合物，盡管在某些情況下，將化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可4妄受的鹽，酯，或者它的前體藥物是需要的。本發(fā)明的4匕合物可以通過多種方法制備，其中一些方法在此領(lǐng)域是已知的。一關(guān)殳說來，本發(fā)明的化合物可以從市場(chǎng)上可買到程序得到的，該合成方法和程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員是熟知的，或者通過在此的凌l導(dǎo)，對(duì)于本領(lǐng)域普通^支術(shù)人員是顯而易見的。制備有4幾分子和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和處理的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和過程可以從相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)或者這個(gè)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn):教科書中獲得。盡管沒有限制于任^可一種或幾種資泮牛，通過引^正在此并入本文的經(jīng)典的文本，例如，Smith,M.B.;March,J.March'sAdvancedOrganic21Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,5ed.;JohnWiley&Sons:NewYork,2001;和Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rd.;JohnWiley&Sons:NewYork,1999，是有用的，也是在此領(lǐng)i或乂厶i人的有才幾合成的參考教科書。以下描述的合成方法用來闡明化合物的合成方法，但不作為對(duì)制備本發(fā)明化合物常用方法的限制。具有通式(I)的本發(fā)明化合物可以乂人商品化的原材津?；蛘遧吏用文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備的起始原料，根據(jù)下列方案制備得到。這些方案顯示本發(fā)明有代表性的化合物的制備。(I)本發(fā)明也4是供了合成式I化合物的方法。在一種具體實(shí)施方案中，根據(jù)下列方案和在實(shí)例中的操作方法，本發(fā)明也提供了化合物合成的方法。在一種具體實(shí)施方案中，式K匕合物可以通過2，2-乙》克-2,3-二氫-2H-苯(h)苯并吡喃-5,6-二元酮(P4立巴醌)與適當(dāng)?shù)闹虚g物/商業(yè)試劑反應(yīng)而獲得。.方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>本領(lǐng)域普通才支術(shù)人員熟知可以通過多種方法方便地制備獲^尋(3-^立巴醌。(參閱，例如，P-才立巴醌合成的美國(guó)專利第6,458,974號(hào))。羥基石黃酸鹽(I)可以方Y(jié)更的通過用含有親核的亞石危酸氫鹽與醌尤其鄰醌反應(yīng)而獲得，親核的亞石克酸氫鹽包括例如焦亞石克酉臾4內(nèi)，sodiumhydrogensulf,連二亞石克酉臾4內(nèi)，包含具有不同金屬和取代的和非取代的銨陽(yáng)離子亞硫酸氫鹽源的焦亞硫酸鉀。(3-拉巴醌的顆粒大小對(duì)形成化合物1的反應(yīng)速率具有重要影響。4交小顆粒的P^立巴醌能夠通過減少P^立巴醌的溶解時(shí)間，而加快P4立巴醌與亞A乾酸氫鹽的反應(yīng)速率。例如，當(dāng)P-拉巴醌包含大的茅貞4立時(shí)(例^口，90%小于400-500jum)，^j奪需要至少18個(gè)小時(shí)能完成反應(yīng)。然而，當(dāng)P-拉巴醌為孩i?；瘯r(shí)(例如，，90%的顆粒小于10ym)，那么轉(zhuǎn)化反應(yīng)將迅速完成(例如，在大約1分鐘之內(nèi))。本發(fā)明提供了一種P-拉巴醌的混合物，該混合物包含具有小顆粒尺寸的結(jié)晶顆粒形式存在的P-拉巴醌。在一種具體實(shí)施方案中，90%的果貞4立具有200|im或者更^f氐，100(im或者更4氐，30(im或者更低的直徑。卩-拉巴醌混合物可能進(jìn)一步包含顆粒載體例如，乳糖或甘露糖。p-拉巴醌混合物可以通過例如Y射線的方法進(jìn)行滅菌。P-拉巴醌的結(jié)晶體可以通過使用在此領(lǐng)域熟知的多種方法，例如空氣噴射磨，和球磨機(jī)，進(jìn)行微?；?。P-拉巴醌的結(jié)晶體的顆灃立大小可以使用在此^貞域熟知的裝置進(jìn)4于測(cè)量，例如激光書f射才企波器，舉例來i兌，Mastersizer2000(Malvern4義器)，(參閱，例如，KippaxPark,使用現(xiàn)代激光衍射技術(shù)測(cè)量顆粒大小，http:〃www.analytica-world.com/articles/print.php3cmid=61205&language.=e)。轉(zhuǎn)化率也依賴于用于混合的能量的量。當(dāng)使用高能量時(shí)(例如，超聲能)，不管顆粒的大小，轉(zhuǎn)化能夠在幾分鐘內(nèi)完成?？梢苑蛛x得到羥基磺酸鹽(I)的結(jié)晶固體，凍干的固體，或者溶液。獲得的固體4分末形式的羥基石黃酸鹽(I)可以溶于水，DMSO，乙腈/7jc混合物(l:l到1:3)，等等。III.藥物纟且合物和制劑本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中，本發(fā)明化合物，例如式I化合物或化合物1。在一種具體實(shí)施方案中，本發(fā)明4匕合對(duì)勿的5農(nóng)度y范圍為0.0001M到0.2M,O.OOIM至'J0.1M,0.01M到0.1M,0.02M到0.09M,0.03M到0.08M，0.04M到0.07M,或者0.05M到0.06M。.藥物組合物可以通過多種方式^是供纟會(huì)終端<吏用者。在一種具體實(shí)施方案中，藥物組合物為一種無菌::容液，該無菌溶液進(jìn)一步通過用于靜脈注射的可接受的液體進(jìn)行稀釋。藥物組合物可進(jìn)一步包含抗氧化劑和共同〉容劑的組合。為了^爭(zhēng)"永注射，藥物組合物可進(jìn)一步包含一種葡萄糖溶液或者葡萄糖和一種緩沖液例如乙酸鈉緩沖液的組合。藥物組合物的pH范圍為3到6。在一種具體實(shí)施方案中，pH是5?？寡?匕劑可以是比如石充代碌b酸鈉，乙二胺四乙酸(EDTA),或者2,6-二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含一種藥學(xué)上可接受的增溶載體分子。這種增溶載體分子可以是環(huán)糊精或者取代的環(huán)糊精。增溶載體分子也可能是P-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精或者oc-環(huán)糊精。在一種具體實(shí)施方案中，增溶載體分子是HP(3CD。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，HPf3CD的;農(nóng)度范圍是0.1%到20%,0.5%到100/0，10/0至1」60/0,或者20/0至1]50/0。藥物組合物也可能包含聚乙二醇(PEG)或者乙醇或者兩者皆包含。在另外的具體實(shí)施方案中，藥物組合物是以固體形式出現(xiàn)，該固體可以〉容于水或H沖液中。藥物組合物包含以結(jié)晶顆粒形式出現(xiàn)的(3-拉巴醌和一種亞硫酸氬鹽試劑，其中90%的(3-拉巴醌顆并立直徑為30fim或者更^f氐，或者lOpm或者更^f氐。亞石克酸氫鹽i式劑選自由偏亞石克S交氳鹽、亞硫酸氫鹽和連二亞石克酸鹽所組成的組中，其中偏亞碌^酸氫鹽比如偏亞碌u酸鈉；亞石克酸氬鹽比如亞石克酸氫鈉。藥物組合物可能進(jìn)一步包含顆粒載體，例如乳糖和甘露糖醇。作為選4奪，顆并立載體可以是亞石克酸氫鹽試劑。藥物組合物可以通過y射線的方式進(jìn)4于滅菌。在選擇性的具體實(shí)施方案中，產(chǎn)品可以是一個(gè)試劑盒，其中包括兩個(gè)獨(dú)立的主容器，例如小瓶。在這種情況下，兩個(gè)獨(dú)立的小瓶可能包含(1)作為微?；蚰肽サ墓腆w與適當(dāng)?shù)馁x形劑混合的(34立巴醌和(2)包含試劑的溶液(也就是說亞石危酸氫鹽的25源溶液)。在一種纟爰沖液中，(3-拉巴醌可以通過y射線或者其他的滅菌方式進(jìn)4于纟冬端滅菌。亞碌b酸氫鹽;容液可以通過無菌過濾或者蒸汽滅菌法進(jìn)行終端滅菌。在給藥之前，化合物1的制備是通過在含有(3-拉巴醌的小瓶中，加入亞硫酸氫鹽溶液，然后混合幾分鐘直到P-拉巴醌完全溶解，化合物1將通過亞硫酸氫鹽的轉(zhuǎn)化而獲得。本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物肺瘤的試劑盒。該試劑盒包含第一個(gè)含有P-拉巴醌的容器，和第二個(gè)含有亞硫酸氫鹽試劑的容器。在一種具體實(shí)施方案中，P4立巴醌組合物包含以結(jié)晶顆粒形式出現(xiàn)的(34立巴醌，其中90%的顆粒直徑為30]um或者更低，或者10jum或者更^氐。(34立巴醌組合物可能進(jìn)一步包含一種顆粒載體，例如乳糖粒子或者甘露糖醇粒子。在一種具體實(shí)施方案中，亞石克酸氫鹽i式劑選自由偏亞石克酸氬鹽、亞石克酸氫鹽和連二亞石危酸鹽所組成的組中，其中偏亞碌L酸氫鹽比如偏亞碌L酸鈉；亞碌u酸氳鹽比如亞-克酸氬鈉。在一種具體實(shí)施方案中，亞辟^酸氫鹽試劑為含有緩沖液的溶液。該溶液可能進(jìn)一步含有一種抗氧化劑。P-拉巴醌和亞石克酸輕鹽試劑都可以被滅菌。P-拉巴醌組合物可以通過y射線滅菌。在;容液中的亞石危酸氫鹽可以通過無菌過濾或者蒸汽滅菌法進(jìn)4于滅菌。.在一種具體實(shí)施方案中，試劑盒還進(jìn)一步包含連接第一個(gè)容器和第二個(gè)容器的導(dǎo)管。該導(dǎo)管可以包含閥門。試劑盒還包含說明書，該說明書指出如何通過混合P-拉巴醌和亞硫酸氫鹽試劑而生成化合物1，如何給藥化合物1。公開化合物的一種"藥學(xué)上可接受的鹽"或者"鹽"是公開化合物包含離子4建的生成物，該產(chǎn)物可以一4殳通過/>開的化合物與一種酸或者44反應(yīng)而獲得，該酸或石成適于對(duì)患者給藥。藥學(xué)上可接受的鹽包括f旦不局限于酸加成的鹽，包括鹽酸鹽、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽醋酸鹽、苯曱酸鹽、4寧檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酉殳鹽、,口酒石酉臾鹽；石成'性金屬陽(yáng)離子比:^Na、K、Li;石咸土金屬鹽比^口Mg或者Ca,或者有才幾胺鹽。一種"藥物組合物"是包含適于對(duì)患者給藥形式出現(xiàn)的公開化合物的制劑。在一種具體實(shí)施方案中，藥物組合物可以以散裝或者以單位劑型的形式出現(xiàn)。單位劑型可以有多種形式，包括，例如，一種膠嚢，一種FV嚢，一種片劑，在煙霧劑吸入器上的單一泵，或者一個(gè)小瓶。在組合物的單位劑量中的活性成分的數(shù)量(例如，公開化合物或者它的鹽制劑)是指有效量，它隨著包含的特別治療而變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道有時(shí)需要根據(jù)患者的年齡和狀態(tài)對(duì)劑量進(jìn)行常規(guī)的改變。劑量也依賴于給藥途徑?？梢钥紤]多種主會(huì)藥途徑，包4舌口月l鄉(xiāng)會(huì)藥、經(jīng)肺部主會(huì)藥、直腸鄉(xiāng)會(huì)藥、非腸道給藥、透皮給藥、皮下給藥、^爭(zhēng)脈注射、肌內(nèi)給藥、腹內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、等等。通過局部或者透皮方式給藥，本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、藥膏劑、糊劑、乳膏劑、藥水、凝膠劑、溶液、片劑和吸入劑。在一種具體實(shí)施方案中，活性物質(zhì)在無菌的條件下與一種藥學(xué)上可接受的載體，任意防腐劑，緩沖液或需要的助劑進(jìn)行混合。接受的賦形劑或者載體的藥物制劑。如在這里4吏用的，"藥學(xué)上可4妄受的賦形劑"或者"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何溶劑、分散媒介、鍍層、抗菌劑和抗真菌劑，等滲劑和吸收延遲藥劑，等等，這些要與藥物纟會(huì)藥相兼容。適當(dāng)?shù)妮d體在"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,TwentiethEdition,"LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,PA.中有描述，該參考文獻(xiàn)通過引證在此全部并入本文。這種載體或稀釋劑的例子包括，但不限制于，水，鹽7JC,Ringer's卩容液，葡萄^f唐;容液，和5%人血清白蛋白。脂質(zhì)體和非-水媒介物比如固定油也可以被使用。為了藥學(xué)活性物質(zhì)4吏用這種J某介物和藥劑在此領(lǐng)域是熟知的。除非使用與活性物質(zhì)兼容的4專統(tǒng)J某介物或者試劑，在藥物組合物中^f吏用該媒介物或試劑要經(jīng)過考慮。輔助的活性物質(zhì)也能合并入組合物中。酉己制制劑的方法簡(jiǎn)單陳述在PCT國(guó)際申"i青PCT/US02/24262(WO03/011224)、美國(guó)專利申誚〃>開號(hào)2003/0091639和美國(guó)專利申"i青/i^開號(hào)2004/0071775中，這些申"i青通過引"i正在此全部并入本文。以合適劑型給藥的式I化合物的制備是通過根據(jù)傳統(tǒng)的制備過程(即，通過生產(chǎn)本發(fā)明的藥物組合物)，將治療有效量的(例如，一種足夠達(dá)到所需治療效果的有效的水平，所需的治療效果是指抑制肺瘤生長(zhǎng),殺死肺瘤細(xì)胞,治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂，等等)式I化合物(如一種活性成分)和標(biāo)準(zhǔn)藥物載體或稀釋劑進(jìn)行混合。這些過程可能包括混合、制粒和濃縮或者溶解成分以〗更適于獲得所需的制備。在另外的具體實(shí)施方案中，治療有效劑量的式I化合物，在不含標(biāo)準(zhǔn)藥物載體或者稀釋劑的情況下，以一種適當(dāng)?shù)膭┬徒o藥。藥學(xué)上可接受的載體包括固體載體比如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝力交、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、；更脂酸等等。實(shí)例性的液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水等等。類似地，載體或者稀釋劑可以包括在此領(lǐng)域熟知的時(shí)間延遲的材料，比如單石更脂酸甘油酯或者甘油基^更脂酸鹽，單獨(dú)的或者與蠟一起Y吏用，乙基纖維素、羥基丙烷曱基纖維素、異丁烯酸曱脂等等。根據(jù)本發(fā)明，在此領(lǐng)域熟知的其它填料、賦形劑、香味素、及其他添加劑也包含在藥物組合物中。包含本發(fā)明活性物質(zhì)的藥物組合物可以通過普遍知道的方式生產(chǎn)，例如，通過慣用的混合、溶解、制粒、制造外包糖衣、磨細(xì)、使乳化、裝入月交囊、截留,或者升華干燥處理。藥物組合物可以通過使用包含賦形劑和/或輔助劑的生理學(xué)上可接受的載體以慣用的方式制備獲得，其中，輔助劑能夠促進(jìn)活性物質(zhì)的加工制備過程，并能夠作為藥物使用。當(dāng)然，適當(dāng)?shù)闹苿┮蕾囉诮o藥途徑的選4奪。在許多已知的目前用于化療的方法中，對(duì)患者給藥本發(fā)明的4匕合物或藥物《且合物。例4。，為了治療癌癥，本發(fā)明的〗匕合物可以直4妻注射入腫瘤，血液或者體腔或者口力良或者皮力夫纟會(huì)藥。為了治療牛皮癬，全身性給藥(例如，口月良)，或者對(duì)感染的皮月夫局部給藥，是優(yōu)選的給藥方式。劑量選4奪應(yīng)該足夠發(fā)揮治療效果，但是劑量太高從而造成無法接受的副作用。疾病的狀態(tài)(例如，癌癥、牛皮癬、等等)和病人的#:康狀態(tài)在治療期間或者治療后的合理時(shí)間內(nèi)要緊密監(jiān)控。iv.治療方法〃像上面描述的，在某種情況下，比如與人血漿混合，式I化合物可以轉(zhuǎn)變回P-拉巴醌，它具有針對(duì)多種人類癌細(xì)胞的重要的抗腫瘤活性。本發(fā)明也提供了治療在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞增值紊亂的方法，該方法包纟舌對(duì)所需這種治療的哺乳動(dòng)物纟合藥有效劑量的本發(fā)明的化合物，例如式I化合物。另外，本發(fā)明也提供了使用式I化合物制備對(duì)治療細(xì)胞增殖紊亂有效的藥劑。在一種具體實(shí)施方案中，本發(fā)明^是供了治療哺乳動(dòng)物癌癥或癌癥前期的狀態(tài)的方法，該方法包括對(duì)所需治療的哺乳動(dòng)物纟合藥治療上有效劑量的式I化合物。哺乳動(dòng)物可以是例如，任4可的哺乳動(dòng)物，例如，人，靈長(zhǎng)類動(dòng)物，小鼠，大鼠，狗，貓，奶牛，馬，豬。例如，哺乳動(dòng)物為人。式I^:合物的有步文量一皮用于治療P甫乳動(dòng)物中的細(xì)"包增殖紊亂，而不影響哺乳動(dòng)物的正常細(xì)月包。例如，式K匕合物的有,文量一皮用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法中，該方法通過i秀導(dǎo)哺乳動(dòng)物的癌細(xì)月包的死亡，而不影響正常細(xì)月包。細(xì)月包死亡可能通過細(xì)月包禾呈序死亡或者壞死才幾制。在另外一個(gè)例子中，l會(huì)藥式I化合物的治療上的有效量能夠誘導(dǎo)在非正常增殖細(xì)胞中的4全驗(yàn)點(diǎn)分子的持續(xù)(非短暫的)的活性(例如水平的才是高)，而不影響正常細(xì)胞內(nèi)的檢驗(yàn)點(diǎn)分子的活性。例如,給藥式I化合物的治療上的有效量能夠誘導(dǎo)在非正常增殖細(xì)胞中的E2F1檢驗(yàn)點(diǎn)通路的活化，而不影響正常細(xì)胞。在另一個(gè)例子中，給藥能夠誘導(dǎo)在癌細(xì)胞中的持續(xù)的E2F通^各活性(例如E2F水平的提高)而不影響E2F通路在正常細(xì)月包中的活性(例如E2F水平)。測(cè)量i秀導(dǎo)的E2F活性和E2FK平4是高的方〉去在Lietal.,(2003)ProcNatlAcadSdUSA.100(5):2674-8，中有描述。在另一個(gè)例子中，鄉(xiāng)會(huì)藥式K匕合物的治療上的有效量能夠誘導(dǎo)在非正常增殖細(xì)胞中的細(xì)胞死亡，而不i秀導(dǎo)正常細(xì)力包的死亡。本發(fā)明也^是供了通過對(duì)哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式I化合物來治療細(xì)胞增殖紊亂的方法。本發(fā)明也提供了使用式I化合物制備對(duì)預(yù)防細(xì)"包增殖紊亂有效的藥劑。在一種具體實(shí)施方案中，為了預(yù)防哺乳動(dòng)物的癌癥，本發(fā)明纟是供了包括-對(duì)所需這種治療的哺乳動(dòng)物纟合藥治療有效量的式I化合物。本發(fā)明的化合物以藥物組合物的形式纟合藥，例如在此描述的。正如在此使用的，患者可能是任何哺乳動(dòng)物，例如，人，靈長(zhǎng)類動(dòng)物，小鼠，大鼠，狗，貓，奶牛，馬，豬，羊，山羊，一格駝。在優(yōu)選的情況下，患者為人。正如在此j吏用的，"所需的患者"是指具有細(xì)胞增殖紊亂的或者相對(duì)于整體來說具有高危險(xiǎn)發(fā)展成為細(xì)胞增殖紊亂的個(gè)體。在一種情況下，其中所需的患者具有癌癥前期的狀況。在一種優(yōu)選的情況下，其中所需的患者具有癌癥。正如在此^f吏用的，術(shù)語(yǔ)"細(xì)月包增殖紊亂，，是指一種狀態(tài)，在該狀態(tài)下，無一失序的和/或異常的細(xì)胞生長(zhǎng)將導(dǎo)致有害的狀態(tài)或疾病的發(fā)展，這種疾病可以是癌癥的或者非癌的，例如，牛皮辨的狀況。正如在此^吏用的，術(shù)語(yǔ)"牛皮癬的狀況，，是指一種紊亂，該紊亂包括角化細(xì)胞過分增殖，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，和細(xì)胞活素改變。在一種具體實(shí)施方案中，細(xì)月包增殖紊舌L是癌癥。正如在此^f吏用的，術(shù)語(yǔ)"癌癥"包括實(shí)性腫瘤，比如肺部肺瘤、乳房胂瘤、結(jié)腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列jj泉肺瘤、惡性黑色素瘤、非—黑素瘤皮月夫癌、以及血液的腫瘤和/或惡性腫瘤，比如兒童期白血病和-淋31巴瘤、多發(fā)性骨f蓮瘤、霍奇金疾病、淋巴細(xì)胞的淋巴瘤和皮力夫源性、急性和慢性白血病比如急性的成淋巴細(xì)胞白血病、急性的髓細(xì)胞白血病或者慢性粒細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤和與AIDS才目關(guān)的癌癥。除了牛皮癬之外，可以通過4吏用本發(fā)明的4匕合物治療的增殖性疾病類型為外皮的和皮纟羊嚢腫、脂肪瘤、^良瘤、毛細(xì)管和影響皮膚的血管瘤、淋巴管瘤、痣損害、畸胎瘤、腎腫瘤、M^纖維瘤、成骨腫瘤及其他混合體型等等。在一種具體實(shí)施方案中，增殖性的疾病包括相類似的發(fā)育異常和紊亂。如在此4吏用的，"單一治療法"是指對(duì)所需患者纟會(huì)藥單一活性或治療性化合物。優(yōu)選的，單一治療法將包招「給藥治療有效量的活性物質(zhì)。例如，癌癥單一治療法是指對(duì)于所需治療的癌癥患者給藥本發(fā)明的一種化合物或一種藥學(xué)上可一妻受的鹽、前體藥物、代謝物，它的類似物或者衍生物。單一治療法與聯(lián)合治療法相對(duì)應(yīng)，聯(lián)合治療法是指多種活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，耳關(guān)合治療法中的每種組分優(yōu)選的都具有治療上的有效量。在一種情況下，-使用本發(fā)明一種化合物的單一治療法比耳關(guān)合治療法在i秀導(dǎo)生成所需生物效應(yīng)上更有效。如在此4吏用的，"治療"描述了以對(duì)抗疾病，狀況，或者紊亂為目的，7t病人的照i頁(yè)和管理，它包4舌纟合藥本發(fā)明的^b合物以減輕癥狀或者并發(fā)癥，或者消除疾病，狀況或者紊亂。如此在使用的"預(yù)防"是指給藥本發(fā)明的化合物以阻止癥狀的發(fā)作或者疾病，狀況,或者紊亂的并發(fā)癥。在一種情況下，治療癌癥將會(huì)減少腫瘤的尺寸。在另外一種情況下，治療癌癥能夠減少腫瘤的體積。在另外一個(gè)方面，治療癌癥將減少肺瘤的數(shù)量。在另外一個(gè)方面，治療癌癥能減少遠(yuǎn)離32原發(fā)腫瘤位點(diǎn)的在其他組織和器官中的可轉(zhuǎn)移的損害的量。在另外一個(gè)方面，相對(duì)于只4妻受載體的群體，*接受治療的群體，通過癌癥治療能夠增加#皮治療群體的平均存活時(shí)間。在另外一個(gè)方面，相對(duì)于只接受一種非本發(fā)明化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，前體藥物，代謝物，它的類似物或衍生物的單一治療法的群體，接受治療的群體，通過癌癥治療能夠增加^皮治療群體的平均存活時(shí)間。在另外一個(gè)方面，相對(duì)于只接受載體的群體，接受治療的群體，通過癌癥治療能夠降低死亡率。在另外一個(gè)方面，相對(duì)于未治療的群體，4妻受治療的群體，通過癌癥治療能夠減^[氐死亡率。在另外一種情況下，相對(duì)于只接受一種非本發(fā)明化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽，前體藥物,代謝物，它的類似物或々T生物的單一治療法的群體，接受治療的群體，通過癌癥治療能夠降低死亡列車。在另外一個(gè)方面，治療癌癥能夠減少肺瘤的生長(zhǎng)率。在另外一個(gè)方面，治療癌癥能夠減少肺瘤的再生長(zhǎng)。在另夕I、一種情況下，治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂將減少細(xì)胞增殖率。在另外一種情況下，治療或預(yù)防細(xì)胞增值紊亂將減少增殖細(xì)胞的比例。在另外一種情況下，治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂將減少細(xì)月包增殖范圍或區(qū)J^或的尺寸。在另夕l、一種情況下，治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂將減少具有不*見則外》見或者形態(tài)的細(xì)胞凄t量或比例。在另外的情況下，本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，類似物或衍生物，可以與一種化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。本領(lǐng)域普通纟支術(shù)人員知道示例性的化學(xué)治療劑具有抑制細(xì)胞增殖紊亂的活性，也可以在參考文獻(xiàn)中找到，例如Physician'sDeskReference,59thEdition,ThomsonPDR(2005)。侈'J^口，4匕學(xué)、/'臺(tái)療劑可以是紫杉烷、芳香酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、微管目標(biāo)藥物、局部異構(gòu)酶毒藥藥物、目標(biāo)單克隆或多克隆抗體、分子目標(biāo)或酶的抑制劑(例如,一種激酶抑制劑)、或者一種力包嘧啶核苷類似藥物。在優(yōu)選的情況下，化學(xué)治療劑可以是^f旦不局限于三苯氧胺、雷洛昔芬、阿納托(司)哇、依西美坦、來曲唑、順式鉑氨、卡波鉑、TAXOL(paclitaxel)、環(huán)磷酰胺、洛弗斯特丁、含羞草素、GEMZAR(gemcitabineHCl)、氟尿嘧口定(amC)、5-氟尿嘧咬(5-FU)、氨曱。萊p令(MTX)、TAXOTERE(docetaxel)、ZOLADEX(性激素素阻滯藥)、長(zhǎng)春花新石咸、長(zhǎng)春滅瘟石咸、遙氨酯噠唑、表鬼臼毒嗥吩糖苷、鬼臼亞乙苷、埃博霉素，去甲長(zhǎng)春石咸、喜初于石咸、daunonibicin、更生霉素、米4乇蒽醌、安吖口定，亞德利亞霉素(亞德里亞霉素)、表柔比星、去曱氧柔紅霉素、或者GLEEVEC(imatanib)、IRESSA(吉非-喬尼)、TARCEVA(埃羅替尼)、NEXAVAR(索拉非尼)、SUTENT(替尼蘋果酸)、HERCEPTIN(曲妥珠)、RITUXAN(羅華)、ERBITUX(西妥昔單4元)、AVASTIN(貝4戈單4元)、或者列于http:〃www.cancer.org/docroot/cdg/cdg—O.asp網(wǎng)上的藥劑。在另夕卜的情況下，(3-拉巴醌或者藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物、它的類似物或衍生物可以與放射治療進(jìn)行聯(lián)合給藥。在另外的情況下，P-拉巴醌或者藥學(xué)上可^妻受的鹽、代謝物、它的類似物或書亍生物可以和標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥物治療化合物聯(lián)合給藥，例如，但不局限于，CMF(環(huán)磷酰胺、氨曱喋呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(環(huán)磷酰胺、亞德里亞霉素和5-氟尿嘧，定)、AC(亞德里亞霉素和環(huán)磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星、和環(huán)磷酰胺)、ACT或者ATC(亞德里亞霉素、環(huán)石岸酰胺、和紫杉醇)、或者CMFP(環(huán)磷酰胺、氨曱喋呤、5-氟尿嘧咬和強(qiáng)的+>)。更多的化學(xué)治療劑的實(shí)例可以在WO/2004/006849中4戈到。實(shí)施例下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡明了本發(fā)明的不同特點(diǎn)。實(shí)施例也闡明實(shí)踐本發(fā)明的有用的方法。這些實(shí)施例不限制本法明的權(quán)利要求。實(shí)施例l:亞硫酸氪鹽改善了(3-拉巴醌在水溶液中的溶解度不同濃度的亞石克酸氫鹽溶液在水中或2.5°/。HPPCD中制備，過量的P4立巴醌力卩入;容液生成々包和溶、液。這些〉容液4條晃24小時(shí)，通過0.45jum過濾器過濾，P-拉巴醌的濃度通過HPLC分析。在存在和缺少HP(3CD的情況下，平^f溶解度結(jié)果列于圖IA到1C中。亞石克酸氳鹽可以沖是高|3-拉巴醌的平^f溶解度，這依賴于亞發(fā)L酸氫鹽的濃度。含有3、6、9、12和15mg/mL焦亞硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉的(3-拉巴醌的飽和溶液在水溶液或者2.5-5%羥基丙烷基環(huán)糊精中制備獲得。(3-拉巴醌的溶解度跟加入的亞硫酸氳鹽的數(shù)量成正比例，直到他們達(dá)到各自的飽和度(參照?qǐng)D1C)。數(shù)據(jù)顯示亞硫酸氫鹽能夠顯著改善(3-拉巴醌在水溶液中的溶解度。實(shí)施例2:焦亞碌^酸鈉能夠轉(zhuǎn)換|3-拉巴醌成6-羥基-2.2-二曱基-5-氧代-3.4.5.6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-石美酸鹽NMR、FT-IR、和UV-vis分光光度測(cè)定法表明一種新種類的形成，和LC-MS分子證實(shí)(3-拉巴醌的羥基石黃酸鹽的存在。新化合物的晶形已經(jīng)被分離和通過單晶XRD進(jìn)行分析，并證實(shí)6-羥基-2,2-二甲基-5-氧代-3,4，，6-四氳化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-石黃酸鹽作為鈉鹽的存在(參見圖2A和2B)。實(shí)施例3:^b合物1變回P-j立巴醌在特定的條件下，化合物1，6-羥基-2，2-二曱基-5-氧代-3,4，，6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-磺酸鈉鹽能夠變回P-拉巴醌。盡管NMR,FT-IR，和UV-vis分光光度測(cè)定法和LC-MS，HPLC分析結(jié)果表明只存在一種類型化合物即P4立巴醌，即<吏配方的顏色依賴于所添加的亞石克酸氫鹽的量而變明亮。結(jié)果表明在為HPLC分析而做樣品制備的條件下，化合物1能夠回復(fù)成為P^立巴醌。使用UV-vis分光光度測(cè)定法研究這些分子式表明，在稀釋至ll20-lOOpM;農(nóng)度或者更^f氐，或者i曾力口pHl直至)」6-7或更高，纟*合稀釋的條件下，化合物1能夠轉(zhuǎn)變回(3-拉巴醌。在pH7條件下，在稀釋的血漿中，只有(3-拉巴醌一種化合物存在。因此，在高pH值的條件下或者與血漿混合時(shí)，化合物1也能轉(zhuǎn)變回(3-拉巴醌。實(shí)施例4:制備含有焦亞辟^酸鈉、亞為乾酸氫鈉、和連二亞>克酸鈉的1，6-羥基-2,2-二甲基-5-氣代-3,4,5,6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-磺酸鈉鹽制備不同濃度(0.01-0.1M)的化合物，依賴于添加的焦亞石克酸鈉，亞碌iJ臾氫鈉或者連二亞石危酸鈉的量。(參照，圖1C)。不同濃度的亞碌^酸氳鹽(焦亞碌L酸鈉，亞石克酸氬鈉和連二亞石克酸鈉)卩容液在7JC中，醋酸鹽i爰沖液或者乳酸鹽纟爰沖液或2.5%HP(3CD或者這些的組合中制備，然后加入適當(dāng)量的p-拉巴醌而獲得10-20mg/mL的濃度。這些〉容液搖晃混合18-24小時(shí)，通過0.45pm過濾器過濾。相同的配方通過添加作為填充劑的2.5-5%甘露糖醇而制備成凍干固體形式。361、P4立巴醌和Na2S20s或者NaHS03在醋酸鹽緩沖液中600mg的(3畫才立巴醌，在pH5條1牛下，力口入含有15mg/mLNa2S205或者NaHS03的40mL的40mM乙酉交鈉IC沖液中。該〉容液在室溫下混合22.5小時(shí)，用0.45pmPVDF膜過濾。2、(3-拉巴醌和Na2S205或者NaHS03在5%HP卩-CD中600mg的(3-才立巴醌，加入到含有15mg/mLNa2S205或者NaHS03的40mL的5%(wt/vol)HP卩-CD(羥基丙烷基|3畫環(huán)糊4青)中。該i容液在室溫下混合22.5小時(shí)，用0.45nmPVDF月莫過濾。3、凍干的(3^立巴醌和Na2S205750mg的p^立巴醌，加入含有20mg/mLNa2S205和5%甘露糖醇的50mL的水液中。該溶液在室溫下混合18小時(shí)，用0.45(imPVDF月莫過濾并凍干。凍干的固體可以重〉容于7JC或5%葡萄糖中。實(shí)施例5:6-羥基-2，2-二曱基-5-氧代-3,4,5,6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-磺酸鈉鹽(化合物1)的合成RT,18h試劑，H20試劑Na2S205，Na2S204,orNaHSO:步驟A:在lOOmL焦亞好iJ臾4內(nèi)(2.01g,10.5mmol)K溶液中，力口入{0>2,2-二甲基-2，3-二氛畫2H-笨(h)笨并p比口南-5，6-二元酉同(1.503g,6.2mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)，4TM呆存72小時(shí)。所需求的黃色結(jié)晶產(chǎn)物將被分離出。上清液被過濾，分離到的晶體被干燥。晶體被用于單晶X-ray衍射分析。結(jié)果列于圖2中。在晶格中，化合物1以含有兩個(gè)鈉原子和8個(gè)水分子的二聚體形式存在?？晒┻x4奪的辦法，在124-310mM焦亞石克酸鈉卩容液或者焦亞碌u酸鉀(20mL)的溶液中，加入0.15氯化鈉和0.04M氯化鉀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-10小時(shí)，直到所需的產(chǎn)物通過結(jié)晶沖斤出。晶體以懸浮液的形式存在于反應(yīng)混合物中。晶體也可以通過過濾分離出。步驟B:在溶于5mL乙腈的2,2-二曱基-2，3-二氫-2H-苯(h)苯并p比喃-5,6-二元酮(0.217g,0.9mmo1)〉容液中力口入5mL焦亞石克酉交4內(nèi)水;容液(0.34g,1.8mmo1)。反應(yīng)混合物混合并凍干。所需產(chǎn)物為樣吏黃色的才登色固體。LCMS:m/z=323(ESI-)。ID和2DNMR參照表A詳口B，圖2B。表A:6-羥基-2,2-二曱基-5-氧代-3,4,5,6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-石黃酸鈉在DMSO-d6;容液中1H化學(xué)^f立移38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(0.045g,0.19mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下4覺4半18小時(shí)，并過濾。所需產(chǎn)物形成，并4渚存于7K溶液中。為了NMR研究，反應(yīng)在D20中進(jìn)行。LCMS:m/z=323(ESI-)IDNMR:[300MHz1HNMR(D20);75MHzl3CNMR(D20)]參見表C和D;圖2B步驟D:在5mL亞石克酸氫鈉的水溶液(0.1012g，0.97mmo1)中，力口入2，2—二甲基一2,3-二氛-2H-苯(h)笨并p比p南-5,6-二元酉同(0.103lg,0.43mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下4覺4半直到所有的2,2-二曱基-2，3-二氫-2H-苯(h)苯并吡喃-5，6-二元酮溶解。反應(yīng)混合物被凍干，所需求產(chǎn)物為微黃色橙色固體。LCMS:m/z=323(ESI-)。步驟E:在5mL焦亞石克酉臾鈉(0.019g,0.018mmo1)的7K;容液中，力口入2，2—二曱基—2,3-二氛—2H—苯(h)笨并p比口南—5,6—二元酉同(0.0424g，0.18mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下4覺4半18小時(shí)，并過濾。所需產(chǎn)物形成，并4諸存于水溶液中。為了NMR研究,反應(yīng)在D20中進(jìn)行。LCMS:m/z=323(ESI-).IDNMR:[300MHz1HNMR(D20);75MHzl3CNMR(D20)]參見表C和D;圖2B步驟F:在3mL焦亞石克酉臾鈉(0.116g,0.67mmo1)的7jc;容液中，力口入2，2-二甲基-2，3-二氛一2H-苯(h)笨并p比"南—5,6—二元酉同(0.0349g,0.14mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并過濾。所需產(chǎn)物形成，并儲(chǔ)存于水溶液中。為了NMR研究,反應(yīng)在D20中進(jìn)行。LCMS:m/z=323(ESI-).IDNMR:[300MHz401HNMR(D20);75MHz13CNMR(D20)]參見表C和D;圖2B表C:6-羥基-2,2-二甲基-5-氧代-3,4,5，6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-石黃酸鈉在100。/。D20溶液中1H化學(xué)位移<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>(3-拉巴醌的羥基石黃酸鹽在亞硫酸氫鹽或其他試劑的稀釋溶液中能夠重新轉(zhuǎn)變回P-拉巴醌。例如，當(dāng)化合物1的溶液用包含乙猜和碌酸鹽緩沖液(pH值6.8)的流動(dòng)相稀釋時(shí)，通過HPLC分析，只才全測(cè)到(3-沖立巴醌。然而，通過LC/MS斗企測(cè)化合物1的質(zhì)量可以使用短的LC方法獲得，其中，乙腈/水流動(dòng)相使用0.1%曱酸酸化。即使在這樣的條件下，有兩個(gè)峰被檢測(cè)到，一個(gè)峰對(duì)應(yīng)于化合物l,另一個(gè)峰對(duì)應(yīng)于從化合物中釋力文的(3-拉巴醌。p-拉巴醌在水和HPpCD〉容液中的UV-vis光i普顯示在256nm有最大吸光度，在213nm有相對(duì)小的吸光度?；衔?的最大UV吸光度變化為233nm和327nm(參閱圖3)。當(dāng)化合物1的溶液用pH值為7的磷酸鹽緩沖液或者人血漿稀釋時(shí)，UV-vis光i普將于P-拉巴醌溶液相同。pH依賴的化合物1向(3-拉巴醌的轉(zhuǎn)化，通過下列事實(shí)進(jìn)行說明，即，轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?的(3-拉巴醌的最大濃度隨著pH值的增加而減少，參閱表E。表E:(3-拉巴醌在不同pHs下，轉(zhuǎn)化為化合物1的最大濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>承適當(dāng)量的NaCl的力口入，以^更維才寺不變的離子強(qiáng)度。實(shí)施例7:亞石克g臾氫鈉和焦亞碌u酸鈉對(duì)[3^立巴醌書亍生物和類々乂物溶解度的影響在含有或不含有HP卩CD的焦亞硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉的存在下，對(duì)在PCT/US06/20780/>開的P4立巴醌的7\種書亍生物或類似物的溶解度進(jìn)行評(píng)估。所有化合物在焦亞硫酸鈉存在的條件下，溶解度都增加而且伴隨顏色的變化。相對(duì)于不含焦亞石危酸鈉的溶液，在含有焦亞石危酸鈉(10mg/mL)〉容液的條件下，各種化合物的溶解度都增加了5到3484咅；在含有焦亞石克酸鈉和HP(3CD(5%)的〉容'液中，；容角罕度i曾力口了6到14484咅。實(shí)施例8:Me(3CD對(duì)P-拉巴醌溶解度的影響曱基(3-環(huán)糊精(MepCD)是(3-環(huán)糊精的衍生物，其在二級(jí)0-2位點(diǎn)上有1-7曱基取代基。(3-拉巴醌的溶解度在MepCD中，有顯著的^是高。平纟軒溶解度與MepCD的量成正比，在圖4中顯示。平均耳又代度(DS)對(duì)環(huán)糊精書亍生物的配位能力有影響。相對(duì)于具有高DS的環(huán)糊精，低DS的環(huán)糊精纟汙生物是更好的增溶劑。兩種不同的耳又fC度，6.9和4.3的HPf3CD，才艮據(jù)(34立巴醌的溶解度進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于具有6.9DS取代的HP卩CD，具有低取代度的HPPCD的增溶效果提高了16-17%。實(shí)施例9:4b合物1的-容'液配方組分濃度p4立巴酉昆16.0mg/rrLL偏亞碌u酸氬鈉16.0mg/mL羥丙基-p-環(huán)糊精5%w/v或50mg/mL聚乙二西孚30010%v/v或0.1mL/mL硫代硫酸鈉0.1%或1mg/mL醋酸鈉緩沖液，pH5100mM化合物1在下列條件下制備含有乙酸鈉緩沖液的配方產(chǎn)品的pH是5。P-拉巴醌和焦亞石克酸鈉或者亞碌^酸氫鈉的混合物的pH是3.碾磨的P-拉巴醌的顆粒大小通過激光衍射技術(shù)進(jìn)行測(cè)量，其中4吏用AMastersizer2000(MalvernInstruments)。石展磨才才泮牛的Dv(0.9)在140-150jim的范圍內(nèi)。其他的具體實(shí)施方案包括在下列的—又利要求書中。因?yàn)閭€(gè)別的具體實(shí)施方案已經(jīng)顯示和描述，所進(jìn)行的各種各樣的修改將不會(huì)偏離本發(fā)明的精神和范圍。4權(quán)利要求1.式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或單獨(dú)的對(duì)映結(jié)構(gòu)體/非對(duì)映結(jié)構(gòu)體；其中，G是一種陽(yáng)離子。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，G為金屬陽(yáng)離子。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，G選自由H+,Na+、K+、Li+、和Ca2+所組成的組中。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，G是N+(R》4，其中，每種R！獨(dú)立地選自由H,C2-C6直鏈烷基，C3-C6直鏈烷基，C3-C8環(huán)烷基,C5-C8環(huán)烯基，苯基C5-C8芳基和苯曱基所ia成的組中。5.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，化合物是或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或單獨(dú)的對(duì)映結(jié)構(gòu)體/非對(duì)映結(jié)構(gòu)體。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，化合物的純度為50%或更高，60%或更高，70%或更高，80%或更高，90%或更高，95%或更高，或者99%或更高7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物是晶體的形式，凍干的形式，或者水i^液的形式。8.包含4又利要求1所述化合物的藥物組合物9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中化合物的濃度范圍為0.01m到0.1m.10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的增溶載體分子。11.才艮據(jù)—又利要求10所述的藥物組合物，其中，所i兌的增溶載體分子是環(huán)糊精或者取代的環(huán)糊精。12.才艮據(jù)斥又利要求10所述的藥物組合物，其中，所i兌的增:容載體分子是(3-環(huán)式糊精或者y-環(huán)式糊精。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，所說的增溶載體分子是羥基丙烷基-P-環(huán)式糊精(hp卩cd)。14.才艮據(jù)—又利要求13所述的藥物組合物，其中，范圍是1%到20%的濃度15.4艮據(jù)一又利要求8所述的藥物組合物進(jìn)一步包含一種抗氧化劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中抗氧化劑選自包含石克代碌uJ臾鈉，乙二胺四乙酸(edta)，和二丁基羥基曱苯(bht)的組。17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物進(jìn)一步包含聚乙烯乙二醇(PEG)或者乙醇18.才艮據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物進(jìn)一步包含一種緩沖液。19.才艮據(jù)4又利要求18所述的藥物組合物，其中》爰沖、液是醋酸鈉鹽緩沖液。20.才艮據(jù)4又利要求8所述的藥物組合物，其中，藥物組成的pH為3到6。21.治療細(xì)胞增殖紊亂的方法，包括對(duì)所需患者纟會(huì)藥與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物或者它的藥學(xué)上可4妄受的鹽或者前體藥物或者fU射物，其中，所說的細(xì)胞增殖紊亂將被治療。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所說的細(xì)胞增值紊亂是一種癌癥前期^)犬況。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所說的細(xì)胞增值紊亂是一種癌癥。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所說的癌癥是惡性腺瘤、鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、或者白血病。25.根據(jù)4又利要求21所述的方法，其中，所說的癌癥是肺癌、結(jié)腸癌、乳"泉癌、膽J^癌、前列力泉癌癥、急性白血病、')"曼性白血病、多重黑素瘤、卵巢癌、惡性神經(jīng)月交質(zhì)瘤、平滑月幾肉瘤、肝細(xì)"包瘤或者頭或頸部癌癥。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所說的權(quán)利要求1的化合物或者它的藥學(xué)上可4矣受的鹽或者前體藥物或者代i射物聯(lián)合輔助的化學(xué)治療劑進(jìn)行聯(lián)合給藥。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所說的輔助的化學(xué)治療劑選自他莫昔芬，雷洛昔芬，阿那曲唑，依西美坦，來曲唑，順4自，卡柏，紫杉醇，環(huán)磷酰胺，洛伐他汀，含羞草素，吉西4也濱，阿if唐月包苦(araC),5陽(yáng)氟尿嘧口定，甲氨蟲萊P令，多西紫杉醇，戈舍瑞林，長(zhǎng)春新石威，長(zhǎng)春花石咸，i若考達(dá)唑，替尼泊戒，依托泊普，埃博霉素，去甲長(zhǎng)春^f成，喜樹^4,daunonibicin,更生霉素，米^乇蒽醌，安吖^定，阿霉素，表阿霉素，idarubicinimatanib,吉非替尼，埃羅替尼，索拉非尼，舒尼替蘋果，曲妥珠，美羅華，西妥昔單抗和貝伐。28.才艮據(jù)^L利要求21所述的方法，其中，所說的治療癌癥包括減少肺瘤大小，延緩肺瘤生長(zhǎng)，病人存活的改善，或者病人生活質(zhì)量的改善。29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，癌癥是原發(fā)癌或者轉(zhuǎn)移'I"生癌癥。30.—種合成過程，包括在水溶液中混合(3-拉巴醌和亞硫酸氫鹽試劑。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，亞硫酸氳鹽試劑選自包含偏亞石克酸氫鹽、亞碌L酸氫鹽和連二亞辟L酸鹽的組。32.才艮據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，亞碌u酸氫鹽試劑是焦亞辟J交鈉,或者亞-克酸氬鈉。33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，水溶液的pH為7或者更低，6或者更低，5或者更低，4或者更寸氐。34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，亞硫酸氫鹽對(duì)(3-拉巴醌的摩爾比率是4或者更低，3或者更低，2或者更低,1或者更^f氐。35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，p-拉巴醌是晶體形式。36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，在混合之前，進(jìn)一步包含樣i?；?3-拉巴醌。37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，(3-拉巴醌以結(jié)晶顆粒的形式存在，其中，90%的顆粒具有200fim或者更^f氐，lOOjim或者更j氐，30(im或者更^f氐，或者10jim或者更低的直徑。38.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程進(jìn)一步包括在混合之前，在孩l?；腜-拉巴醌中加入顆粒載體。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的合成過程，其中，顆粒載體是乳糖或者甘露糖醇。40.根據(jù)權(quán)利要求30所述的合成過程，其中，處理過程進(jìn)一步包括在水溶液中輸入能量。41.才艮據(jù)4又利要求40所述的合成過程，其中，能量為超聲能。42.—種藥物組合物，包含以結(jié)晶顆粒形式存在的P-拉巴醌，其中，90%的顆4立具有l(wèi)OOpm或者更4氐，30pm或者更i氐，lOpm或者更^氐的直徑。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物進(jìn)一步包含顆粒載體。44.才艮據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，顆粒載體是乳并唐或者甘露豸唐醇。45.4艮據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含亞石克酸氬鹽i式劑。46.才艮據(jù)4又利要求45所述的藥物組合物，其中，亞石克酸氫鹽試劑選自包含偏亞石克酸氫鹽，亞好^酸氫鹽，和連二亞碌^酸鹽的群。47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中，亞石克酸氫鹽試劑是焦亞好J吏鈉,或者亞石克酸氫鈉。48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，顆粒被滅菌。49.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，顆粒通過y射線滅菌。50.治療哺乳動(dòng)物腫瘤的試劑盒，包括第一個(gè)包含P^立巴醌化合物的容器，和第二個(gè)包含亞硫酸氬鹽試劑的容-一苦51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，P-拉巴醌組合物包含以結(jié)晶顆粒形式存在的(3-拉巴醌，其中，90。/。的顆粒具有30|_im或者更^f氐，lO)im或者更^氐的直徑。52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，|3-拉巴醌組合物進(jìn)一步包含顆粒載體。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中，顆粒載體是乳糖或者甘露^唐醇。54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，亞硫酸氳鹽選自包4舌偏亞石克酸氳鹽，亞好u酸氫鹽，和連二亞石克酸鹽的群。55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，亞硫酸氫鹽試劑是焦亞辟ug臾鈉，或者亞碌u酸氫鈉。56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，P-拉巴醌組合物和亞石克酸氫鹽試劑是滅過菌的。57.4艮據(jù)4又利要求50所述的試劑盒，其中，亞石克酸氫鹽試劑溶于纟爰沖液中。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的試劑盒，其中，溶液進(jìn)一步包含一種抗氧化劑。59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，卩-拉巴醌組合物通過Y射線滅菌。60.才艮據(jù)斥又利要求50所述的試劑盒，其中，亞石克酸氫鹽試劑通過無菌過濾或者蒸汽滅菌法進(jìn)4于滅菌。61.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒進(jìn)一步包含連接第一個(gè)容器和第二個(gè)容器的導(dǎo)管。62.根據(jù)權(quán)利要求50所述的試劑盒，其中，導(dǎo)管包含閥門。全文摘要本發(fā)明提供了6-羥基-2，2-二甲基-5-氧代-3，4，5，6-四氫化-2H-苯(h)苯并吡喃-6-磺酸鈉，和它的合成方法以及在治療癌癥上的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/352GK101687835SQ200880022708公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日發(fā)明者D·洛厄,E·沃爾科瓦,J·巴替斯,M·坦丹,M·雷德蒙申請(qǐng)人:阿奎利公司