專利名稱：：采用分泌型磷脂酶A₂(SPLA₂)抑制劑和SPLA₂抑制劑組合療法治療心血管疾病和血脂異常的制作方法采用分泌型磷脂酶A2(SPLA2)抑制劑和SPL^抑制劑組合療法治療心血管疾病和血脂異常相關(guān)申請的引用本申請要求享有2007年10月18日提交的美國專利申請第11/874，869號、2007年8月31提交的美國臨時專利申請第60/969,591號和2007年5月3日提交的美國臨時專利申請第60/915，910號的優(yōu)先權(quán)。這些申請每一個的公開內(nèi)容以其全文，包括附圖，結(jié)合于本文作為參考。
背景技術(shù)：
：在2004年，據(jù)估計，超過7千5百萬美國人患有一種或多種形式的心(腦)血管疾病(CVD)。冠心病(CHD)和冠狀動脈疾病(CAD)是最常見的CVD類型。當向心臟供血的冠狀動脈由于動脈粥樣硬化而變硬變窄時，就會發(fā)生CHD和CAD。目前采用各種治療選擇來治療CVD和與CVD有關(guān)的病癥。許多這些療法選擇通過降低膽固醇，尤其是LDL水平發(fā)揮作用。在這些療法選擇中最常用的和有效的是他汀類藥物，其是一類抑制膽固醇生物合成和預(yù)防形成動脈斑塊的化合物。已經(jīng)證明給予他汀類藥物能夠降低LDL和甘油三酯水平并實質(zhì)上降低由CVD導致的冠狀動脈事件和死亡。然而，單獨給予他汀類藥物的療法不足以完全地治療CVD。因此，本領(lǐng)域仍需要更有效的療法來治療CVD和與CVD相關(guān)的病癥。
發(fā)明內(nèi)容在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑治療需要這種治療的受治療者中的血脂異常的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑以進一步包含一種或多種藥用載體的組合物的形式給藥。在某些實施方式中，一種或多種sP!A抑制劑包含A-OOl或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物(co-crystal)或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致膽固醇和/或甘油三酯水平降低。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL、LDL顆粒、小LDL顆粒、氧化LDL和/或ApoB水平降低。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致HDL水平升高和/或LDL顆粒尺寸增加。在某些實施方式中，給予一種或多種sPL4抑制劑會導致一種或多種炎性標志物的水平降低。在某些實施方式中，炎性標志物可以包括但不限于，sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致HDL/LDL比得以改進。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以向受治療者每天給藥兩次或多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑每天給藥兩次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑向受治療者給藥以每天1次為準。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑以降低需要這種治療的受治療者體內(nèi)的膽固醇水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑以進一步包含一種或多種藥用載體的組合物的形式給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，給予一種或多種sP!A抑制劑會導致總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL、LDL顆粒、小LDL顆粒、氧化LDL和/或ApoB水平降低。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致改善HDL/LDL比。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以對受治療者每天給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑每日給藥兩次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑以降低需要這種治療的受治療者體內(nèi)的甘油三酯水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑以進一步包含一種或多種藥用載體的組合物的形式給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其是A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑向受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給藥治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑以提高需要這種治療的受治療者體內(nèi)的HDL水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑以進一步包含一種或多種藥用載體的組合物的形式給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致改善HDL/LDL比。在某些實施方式中，HDL/LDL比的改善進一步通過降低LDL水平來實現(xiàn)。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑對受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其它實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給藥治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑以治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的CVD或與CVD相關(guān)的病癥的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑以進一步包含一種或多種藥用載體的組合物的形式給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑對受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，給藥一種或多種sPLA2抑制劑導致一種或多種炎性標志物的水平降低。在某些實施方式中，炎性標志物可以包括但不限于，sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些實施方式中，CVD或與CVD相關(guān)的病癥包括但不限于，動脈粥樣硬化、代謝綜合征、冠狀動脈疾病、冠心病、腦血管疾病、周圍血管疾病，和/16或與冠狀動脈疾病、冠心病、腦血管疾病或周圍血管疾病相關(guān)的病癥。在某些實施方式中，提供了通過給藥治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑以治療需要這種治療的受治療者中的代謝綜合征的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑以進一步包含一種或多種藥用載體的組合物的形式給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑向受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致一種或多種炎性標志物的水平降低。在某些實施方式中，炎性標志物可以包括但不限于，sPLA"CRP和/或IL-6。在某些實施方式中，提供了包含一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物的組合物。在某些實施方式中，該組合物進一步包含一種或多種藥用載體。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物(fibrates)、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種PLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物來治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的血脂異常的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其是A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致膽固醇水平和/或甘油三酯水平降低。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL、LDL顆粒、小LDL顆粒、氧化LDL和/或ApoB的水平降低。在某些實施方式中，給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致HDL水平升高和/或LDL顆粒尺寸增加。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致使HDL/LDL比得以改善。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以單一的制劑進行給藥，而在其它實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在這些實施方式中的每一種中，該制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑向受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sP!A抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，給予一種或多種sP!A抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致一種或多種炎性標志物的水平降低。在某些實施方式中，炎性標志物可以包括但不限于，sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物來降低需要這種治療的受治療者體內(nèi)的膽固醇水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑包括A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，給藥一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL、LDL顆粒、小LDL顆粒水平、氧化LDL和/或ApoB的水平降低。在某些實施方式中，給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致LDL顆粒尺寸增大。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物會導致HDL/LDL比得以改善。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以單一的制劑的形式給藥，而在其他實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在這些實施方式的每一種中，制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sP!A抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑向受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其它實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以每天1次為準對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物來降低需要這種治療的受治療者體內(nèi)的甘油三酯水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以單一的制劑的形式給藥，而在其他實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在這些實施方式的每一種中，制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑對受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準對對受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物來提高需要這種治療的受治療者中的HDL水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+。_529414、阿托伐他汀+八八_01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的非他汀類化合物。在某些實施方式中，給藥一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致HDL/LDL比得以改善。在某些實施方式中，HDL/LDL比的改善進一步通過降低LDL的水平來實現(xiàn)。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以單一的制劑的形式給藥，而在其他實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在每一個這些實施方式中，制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑對受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以每天1次為準向受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給藥治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物來治療需要這種治療的受治療者中的CVD或與CVD相關(guān)的病癥的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+。-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的非他汀類化合物。在某些實施方式中，給予一種或多種sPL4抑制劑會導致一種或多種炎性標志物的水平降低。在某些實施方式中，炎性標志物可以包括但不限于，sPL^、CRP和/或IL-6。在某些實施方式中，CVD或與CVD相關(guān)的病癥包括但不限于，動脈粥樣硬化、代謝綜合征、冠狀動脈疾病、冠心病、腦血管疾病、周圍血管疾病和/或與冠狀動脈疾病、冠心病、腦血管疾病或周圍血管疾病有關(guān)的病癥。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以單一的制劑的形式給藥，而在其他實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在這些實施方式中的每一種中，制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑對受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準向受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過給藥治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物來治療需要這種治療的受治療者中的代謝綜合征的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑包括A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-002，其為A-OOl的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+。-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的非他汀類化合物。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑會導致一種或多種炎癥標志物的水平降低。在某些實施方式中，炎性標志物可以包括但不限于，sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以單一的制劑的形式給藥，而在其他實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在每一個這些實施方式中，制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sP!A抑制劑和一種或多用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑向受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以每天1次為準向受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了通過向所述受治療者給予一種或多種sPLA2抑制劑來提高治療受治療者中用于治療CVD飛化合物的療效的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL^抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包括A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，用于治療CVD的化合物可以是他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，他汀類藥物可以選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物可以選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+11(-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，用于治療CVD的化合物可以是選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以與用于治療CVD的化合物同時給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑和用于治療CVD的化合物可以以單一制劑的形式給藥，而在其他實施方式中，這些化合物可以以兩種或多種制劑同時給藥。在這些實施方式的每一種中，制劑可以進一步包含一種或多種藥用載體。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和用于治療CVD的化合物可以按序給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑對受治療者每日給藥2次或更多次，而在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑每日給藥2次。在其他實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以以每天1次為準向受治療者給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以以約50mg至約500mg的劑量給藥。在某些實施方式中，提供了一種或多種sPLA2抑制劑在制備用于治療受治療者體內(nèi)的血脂異常、治療CVD和與CVD有關(guān)的病癥、降低膽固醇水平、降低甘油三酯水平、提高HDL水平和改善HDL/LDL比的藥物中的用途。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包括A-OOl或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-002，其為A-001的前藥。在某些實施方式中，這些藥物進一步包含一種或多種藥用載體。在某些實施方式中，提供了一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物在制備用于治療受治療者體內(nèi)血脂異常、治療CVD和與CVD有關(guān)的病癥、降低膽固醇水平、降低甘油三酯水平、提高HDL水平和/或改善HDL/LDL比的藥物中的用途。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-002,其為A-001的前藥。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀，及其各種鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥衍生物組成的組。在某些實施方式中，他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他22汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包括一種或多種選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的非他汀類化合物。在某些實施方式中，這些藥物進一步包含一種或多種藥用載體。除了以上描述的典型實施方式外，其他實施方式和方面參照附圖和以下描述的研究將會變得顯而易見。圖1:給予A-002對小鼠體重的影響。對ApoE—小鼠在16周內(nèi)按照每日2次僅給予賦形劑、給予30mg/kgA-002或給予90mg/kgA_002。每周測量體重。圖2:給予A-002對小鼠血漿總膽固醇水平的影響。水平在0周、4周、8周、12周和16周測量總血漿膽固醇。圖3:給予A-002對小鼠體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊覆蓋率的影響。ApoE—7—小鼠在16周內(nèi)每日2次僅給予賦形劑、給予30mg/kgA-002或給予90mg/kgA_002。在第16周測量動脈粥樣硬化斑塊覆蓋率。圖4:給予A-002對血管緊縮素II-介導的動脈粥樣硬化斑塊的形成和主動脈瘤的影響。對ApoE—小鼠按照鹽水+水、水賦形劑的血管緊縮素n、阿拉伯膠賦形劑的血管緊縮素II或阿拉伯膠賦形劑的血管緊縮素II+30mg/kgA-002進行給藥。在第4周測量動脈粥樣硬化斑塊的覆蓋率。圖5:在A-002和/或他汀類藥物劑量組中的正面觀損傷(enfacelesion)。在12周內(nèi)對高脂肪飲食的ApoE—小鼠給予各種劑量的A-002、他汀類藥物或A-002+他汀類藥物，并并采用數(shù)字成像法測量en表面損傷的含量。損傷大小表示為整個組織樣品的百分比覆蓋率。A:低劑量A-002;B:高劑量A-002;C:他汀類藥物;D:低劑量A-002+他汀類藥物；E:高劑量A-002+他汀類藥物；和F:僅給予賦形劑。圖6:A-002和/或他汀類藥物劑量組中的總血槳膽固醇水平。在12周內(nèi)對高脂肪飲食的ApoE—小鼠按照各種劑量的A-002、他汀類藥物或A-002+他汀類藥物給藥，并測量總膽固醇水平。A:低劑量A-002;B:高劑量A-002;C:他汀類藥物；D:低劑量A_002+他汀類藥物；E:高劑量A-002+他汀類藥物；和F:僅給予賦形劑。圖7:A-002和/或他汀類藥物劑量組中的HDL水平。在12周內(nèi)對高脂肪飲食的ApoE—小鼠按照各種劑量的A-002、他汀類藥物或A-002+他汀類藥物給藥，并測量HDL水平。A:低劑量A-002;B:高劑量A-002;C:他汀類藥物；D:低劑量A_002+他汀類藥物；E:高劑量A-002+他汀類藥物；和F:僅給予賦形劑。圖8:A-002/辛伐他汀組合片劑制備方案。圖9:HPLC分布。A.辛伐他汀。B.A_002。C.A-002/辛伐他汀組合片劑編號19。D.A-002/辛伐他汀組合片劑編號27。具體實施例方式本發(fā)明以下描述僅僅是意在舉例說明本發(fā)明的各種實施方式。同樣，所討論的具體修改并不能認為是對本發(fā)明范圍加以限制。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，能夠進行各種等同替換、變化和修改而不偏離本發(fā)明范圍是顯而易見的，并且應(yīng)該理解，這種等價的實施方式都應(yīng)包含在本發(fā)明中。縮寫AA，花生四烯酸；ACE，血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶；Ang，血管緊縮素；ApoB，載脂蛋白B;ARB，血管緊縮素受體阻斷劑；BID，每日兩次；BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；CAD，冠狀動脈疾?。籆ETP，膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白；cfm，立方英尺/分鐘；CHD，冠心?。籆RP，C-反應(yīng)性蛋白；CVD，心(腦)血管疾病；ECG，心電圖；ERN，緩釋煙酸；HDL，高密度脂蛋白；HMG-CoA，羥甲基戊二酰輔酶A;HPLC，高效液相色譜；ICAM-1，胞間粘附分子1;IDL，中密度脂蛋白；IL，白細胞介素(例如，IL-6、IL-8);ITT，意圖治療；LDL，低密度脂蛋白；LPA，溶血磷脂酸；MCP-1，單核細胞趨化蛋白-1;MI，心肌梗死；MIP-1a，巨噬細胞炎性蛋白1a;MTP，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白；PAD，周圍動脈疾??；PAF，血小板活化因子；P1A，磷脂酶4;QD，每日一次；sP!A，分泌型磷脂酶4;TEAE，緊急治療的不良事件；TG，甘油三酯；TIA，短暫性腦缺血發(fā)作；TNFa，腫瘤壞死因子a;VCAM-1，血管細胞粘附分子1;VLDL，極低密度脂蛋白。本文中所使用的關(guān)于病癥的術(shù)語"治療"是指防止病癥發(fā)生，減慢病癥發(fā)展的發(fā)作或速率，降低發(fā)展病癥的風險，預(yù)防或延遲與病癥有關(guān)的癥狀的發(fā)展，減輕或終止與病癥有關(guān)的癥狀，致使病癥完全后部分消退，或者其一些組合作用。例如，對于動脈粥樣硬化，"治療"是指降低動脈粥樣硬化斑決沉積發(fā)展的可能性，降低沉積發(fā)展的速率，降低現(xiàn)存沉積的數(shù)量或尺寸，或改善斑塊的穩(wěn)定性。類似地，與血脂異常有關(guān)的"治療"可以是指脂質(zhì)水平、膽固醇水平和/或甘油三酯(TG)水平的降低。本文中所使用的術(shù)語"受治療者"是指任何哺乳動物，優(yōu)選人類。在某些實施方式中，"需要這種治療的受治療者"是指被診斷為患有CVD或表現(xiàn)出一種或多種與CVD有關(guān)的病癥的受治療者，已經(jīng)確診患有或表現(xiàn)出一種或多種與CVD有關(guān)的病癥的受治療者，或由于遺傳或環(huán)境因素的原因被認為在未來具有CVD或一種或多種與CVD相關(guān)病癥的患病風險的受治療者。本文中所使用術(shù)語"心(腦)血管疾病"或"CVD"，包括例如動脈粥樣硬化，包括冠狀動脈粥樣硬化和頸動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病(CAD)、冠心病(CHD)、與CAD和CHD有關(guān)的病癥、腦血管疾病和與腦血管疾病有關(guān)的病癥、周圍血管疾病和與周圍血管疾病有關(guān)的病癥、動脈瘤、血管炎、靜脈血栓形成、糖尿病、以及代謝綜合征。本文中所使用的"與CAD和CHD有關(guān)的病癥"，例如，包括心絞痛和心肌梗死(MI;心臟病突發(fā))。本文中所使用的"與腦血管疾病有關(guān)的病癥"包括，例如，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和中風。本文中所使用的"與周圍血管疾病有關(guān)的病癥"包括，例如，跛行。本文中所使用的"與CVD有關(guān)的病癥"包括，例如，血脂異常，諸如例如高血脂癥(血脂水平過高)、高膽固醇血癥(膽固醇水平過高)和高甘油三酯血癥(TG水平過高)、葡萄糖水平過高、低HDL/LDL比、和高血壓。因此，在某些實施方式中，需要這種治療的受治療者可以是表現(xiàn)出血脂異常的受治療者或在過去曾經(jīng)表現(xiàn)出血脂異?；虮徽J為在未來具有成血脂異常的患病風險的受治療者。在某些實施方式中，該受治療者可以表現(xiàn)出膽固醇水平過高，或可以在過去已經(jīng)表現(xiàn)出膽固醇水平過高或被認為在未來具有發(fā)展成膽固醇水平過高的風險。類似地，在某些實施方式中，該受治療者可以表現(xiàn)出甘油三酯水平過高，或可以在過去曾經(jīng)表現(xiàn)出甘油三酯水平過高或在未來被認為具有發(fā)展成甘油三酯水平過高的風險。在某些實施方式中，需要這種治療的受治療者可以患有與發(fā)炎相關(guān)的病癥，可以是過去已經(jīng)診斷出患有這種病癥，或可以是被認為在未來具有發(fā)展成這種病癥的風險。除了動脈粥樣硬化和CVD的某些其他形式，與炎癥有關(guān)的病癥包括，例如，多發(fā)性硬化癥(Cunningham2006)、阿爾茨海默氏癥(Moses2006)、鐮狀細胞(Styles1996)、風濕性關(guān)節(jié)炎，和骨關(guān)節(jié)炎(Jamal1998)。在這些實施方式中，需要這種治療的受治療者可以表示出sP!A水平升高，可以是在過去已經(jīng)表現(xiàn)出sPL4水平升高，或可以是被認為在未來具有發(fā)展成sPL4水平升高的風險。在其他實施方式中，需要這種治療的受治療者可以表現(xiàn)出sPL4水平下降到正常的范圍內(nèi)。在某些實施方式中，需要這種治療的受治療者可以表現(xiàn)出一種或多種與發(fā)炎有關(guān)的其他標志物的水平升高，包括但不限于CRP、IL-6、MCP-l、TNFa、IL-8、ICAM-1、VCAM-1、和MIP-1a。本文中所使用的術(shù)語"膽固醇水平"是指血液膽固醇水平、血清膽固醇水平、血漿膽固醇水平或來自另一種生物學流體的膽固醇水平。本文中所使用的膽固醇水平的降低可以是指總膽固醇水平的降低或總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL、VLDL和/或IDL水平中的一種或多種的降低。在本文中所使用的LDL降低可以是指總LDL的降低，LDL顆粒的減少，小LDL顆粒的減少，氧化LDL水平的降低和/或ApoB水平的降低。本文中所使用的VLDL減少可以是指總VLDL的減少或一種或多種VLDL亞顆粒VI至V6水平的降低。本文中所使用的HDL/LDL比的改善是指HDL/LDL比的升高，這可以是通過LDL水平的降低，HDL水平的升高或它們的一些組合來實現(xiàn)的。本文中所使用的LDL顆粒尺寸的增加是指平均顆粒直徑的增加。本文中所使用的術(shù)語"膽固醇水平的升高"是指膽固醇水平超過了可接受的正常閾值水平，如由NationalHeartLungandBloodlnstitute(亂BI)NationalcholesterolEducationProgram(NCEP)頒布的標準膽固醇閾值水平?？山邮艿恼ｉ撝的懝檀妓綍鶕?jù)基于各種風險因素例如受治療者之前的CVD病史而有所不同。在某些實施方式中，表現(xiàn)出膽固醇水平升高的受治療者所具有的血液LDL水平可以大于或等于70mg/dl。在某些實施方式中，表現(xiàn)出膽固醇水平升高的受治療者所具有的血液LDL水平可以大于或等于100mg/dl，在其他實施方式中大于或等于130mg/dl，在其他實施方式中大于或等于160mg/dl，而在另外的其他實施方式中大于或等于190mg/dl。在某些實施方式中，表現(xiàn)出膽固醇水平升高的受治療者所具有的血液總膽固醇水平可以大于或等于200mg/dl。在某些實施方式中，表現(xiàn)出膽固醇水平升高的受治療者所具有的血液總膽固醇水平可以大于或等于240mg/dl。本文中所使用的術(shù)語"甘油三酯水平"是指血液甘油三酯水平，血清甘油三酯水平，血漿甘油三酯水平，或來自另一生物學流體的甘油三酯水平。本文中所使用的術(shù)語"甘油三酯水平升高"是指甘油三酯水平超過了可接受的標準閾值水平?？山邮艿臉藴书撝蹈视腿ニ綍鶕?jù)基于各種風險因素例如受治療者之前的CVD病史而有所不同。在某些實施方式中，表現(xiàn)出甘油三酯水平升高的受治療者所具有的血液甘油三酯水平可以大于或等于150mg/dl。在某些實施方式中，表現(xiàn)出甘油三酯水平升高的受治療者所具有的血液甘油三酯水平可以大于或等于200mg/dl，在其他實施方式中可以大于或等于300mg/dl，在其他實施方式中可以大于或等于400mg/dl，而在其他實施方式中為大于或等于500mg/dl。本文中所使用的術(shù)語"他汀類藥物"是指抑制HMG-CoA還原酶的任何化合物，HMG-CoA還原酶是一種催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸酯的酶。本文中所使用的術(shù)語"sPL4抑制劑"是指抑制sPL4活性的任何化合物或其前藥。本文中所使用的化合物的"治療有效劑量"是指組合物的含量能夠在受治療者體內(nèi)產(chǎn)生所需的治療療效，如治療的目標病癥。準確的治療有效劑量在既定的受治療者體內(nèi)根據(jù)組合物的治療效能將會產(chǎn)生最有效的結(jié)果的量。量會根據(jù)各種因素而不同，這些因素包括但不限于，治療組合物的特性(包括，例如，活性，藥物(代謝)動力學，藥物效應(yīng)動力學，和生物利用度)，受治療者的生理條件(包括，例如，年齡、體重、性別、疾病類型和階段、治療史、一般身體狀況、對所給劑量的響應(yīng)度和其他目前的藥物治療)，組合物中藥用載體或賦形劑的性質(zhì)，以及給藥途徑。臨床和制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
中的普通技術(shù)人員能夠通過常規(guī)的實驗，即通過監(jiān)控受治療者對所給予的組合物的響應(yīng)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的劑量，就能夠確定治療有效劑量。對于其他指導，參見例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEdition,Univ.ofSciencesinPhiladelphia(USIP)，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,PA，2005，禾卩Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,11thEdition,McGraw-Hill,NewYork,NY，2006，這些文獻的全部公開內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。本文中所使用的"藥用載體"是指與從一個組織、器官或身體的一部分向另一組織、器官或身體的部分承載或轉(zhuǎn)運所關(guān)心的化合物有關(guān)的藥用物質(zhì)、組合物或賦形劑。這樣的載體可以包括，例如，液體、固體或半固體填料、溶劑、表面活性劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、粘合劑、緩沖劑、溶解助劑、溶劑、膠囊囊封物質(zhì)、螯合劑、分散劑、防腐劑、潤滑劑、崩解劑、增稠劑、乳化劑、抗微生物劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、著色劑或它們的組合。載體的每一種組分必須是"藥用的"是指其必須是與組合物其他成分相容的并且必須適用于與其可能遇到的身體的任何組織、器官或的部分相接觸，意指其決不能帶來毒性、剌激、過敏響應(yīng)、免疫原性或過度超過其治療益處的其他并發(fā)癥的風險。本文中所公開的藥物組合物的藥用載體的實例包括但不限于，稀釋劑如微晶纖維素或乳糖(例如，無水乳糖、一水合乳糖(lactosefastflo))，粘結(jié)劑如凝膠、聚乙二醇、蠟、微晶纖維素，合成膠如聚乙烯吡咯烷酮，或纖維素聚合物如羥丙基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC))，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸或微晶纖維素，崩解劑如淀粉、交聯(lián)聚合物或纖維素(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa))，填料如二氧化硅、二氧化鈦、微晶纖維素或粉末狀纖維素，表面活性劑或乳化劑如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20、40、60或80;司盤20、40、60、65或80)，抗氧化劑如丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯，或抗壞血酸(游離酸或其鹽形式)，緩沖劑如磷酸鹽或檸檬酸緩沖液，螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸酯(EGTA)或乙二胺四乙酸二鈉鹽，分散劑如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素，聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮，溶解助劑如碳酸f丐，以及賦形劑如水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇、檸檬酸、焦亞硫酸鈣、乳酸、馬來酸、琥珀酸或酒石酸。代謝綜合征是一種以一組代謝風險因素為特征的功能障礙。這些因素包括，例如，血脂異常、腹部肥胖、血壓升高(高血壓)、胰島素耐受性或葡萄糖耐受性、血栓前狀態(tài)和促炎癥反應(yīng)狀態(tài)。受治療者如果滿足以下5個標準中的3個一般就會被分類為患有代謝綜合征l)腹部肥胖(女性腰圍>35英寸，男性>40英寸)；2)低HDL水平(女性〈50mg/dl，男性<40mg/dl);3)高血壓(>130/85mmHg)或目前采用抗高血壓藥治療；4)高甘油三脂26血癥(TG水平^150mg/dl);和5)空腹血糖受損(血糖水平^110mg/dl)。代謝綜合征與各種炎性標志物如CRP或IL-6水平升高有關(guān)?；加写x綜合征的受治療者患與CAD、CHD、與CAD和CHD有關(guān)的病癥和2型糖尿病的風險增加。隨著時間的推移，高膽固醇血癥和高甘油三脂血癥能夠?qū)е略趦?nèi)部動脈襯里上經(jīng)由動脈粥樣硬化過程而發(fā)展稱為動脈粥樣硬化斑塊，而這又會導致動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化導致動脈中的血流動量顯著降低，而這又會導致發(fā)展成為CAD、CHD和與CAD和CHD有關(guān)的病癥。已經(jīng)證明膽固醇水平的降低，尤其是LDL水平和/或TG水平的降低能夠延遲動脈粥樣硬化的發(fā)作并減慢其發(fā)展，從而降低了發(fā)展成CAD和CHD的風險。在某些情況下，足夠的膽固醇和/或TG降低可以通過調(diào)整飲食來實現(xiàn)。然而，在其他情況下，這種足夠的降低需要給予一種或多種用于治療CVD的化合物。用于治療CVD的化合物包括降低膽固醇水平和/或增加HDL水平的化合物，例如他汀類藥物、膽酸螯合劑如膽胺樹脂(Questran,Prevalite)、鹽酸考來替泊(Colestid)或鹽酸考來維侖(WelChol,Cholestagel),貝特類藥物如苯扎貝特(Bezalip)、環(huán)丙貝特(Modalim)、安妥明、吉非貝齊(Lopid)或非諾貝特(Antara,TriCor，ABT-335)，煙酸或煙酸衍生物如煙酸占替諾(xanthinolniacinate)、煙酸速釋劑(Niacor)、煙酸緩釋劑形式(ERN)(Niaspan，NiaspanMF，或NiaspanCF)或緩釋煙酸組合劑(例如，緩釋煙酸+DP-1拮抗劑拉羅匹侖(MK-0524)，已知為MK-0524A并市售商標為的Cordaptive⑧的組合物)、膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝(Zetia)、AVE5530或MD-0727，膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑如JTT-705/R04607381(R1658)、CP-529414(Torcetrapib)或MK-0859、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑如AEGR-733和AEGR-733的組合(例如，AEGR-733+依澤替米貝)，鯊烯合成酶抑制劑如醋酸拉帕斯他(l即aquistatacetate)(TAK-475)和醋酸拉帕斯他組合(例如，TAK-475+—種或多種他汀類藥物)，和其它各種化合物如右旋甲狀腺素、ISIS301012，心臟保護劑(cardioprotectant)如MC-1抗體，糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑如鹽酸替羅非班(Aggrastat)、TG100-115、AEGR773、AEGR427、固醇或甾醇。除了降低膽固醇水平或提高HDL水平的化合物以外，用于治療CVD的化合物包括，例如，ACE抑制劑如賴諾普利、卡托普利、依那普利，亞硝化的ACE抑制劑，或ACE抑制劑的組合(例如，賴諾普利+MC-1抗體，稱之為MC-4232)，血管緊縮素II受體拮抗劑，亞硝化的血管緊縮素II受體拮抗劑，或血管緊縮素II受體拮抗劑組合(例如，血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)+MC-1，該組合稱之為MC-4262),13_腎上腺素阻滯劑或亞硝化的P-腎上腺素阻滯劑，鈣通道阻滯劑，或抗血栓藥如阿司匹林或亞硝化的阿司匹林。在CVD治療中最為人熟知且常用化合物是他汀類藥物。他汀類藥物是抑制HMG-CoA還原酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸的化合物，這是膽固醇生物合成路徑中的一個決速步驟。類似地，他汀類藥物起到了脂蛋白降低劑的作用。他汀類藥物的給藥顯著地降低了血液LDL水平，并適當降低血液TG水平。另外，已經(jīng)提到了他汀類藥物能夠通過改進內(nèi)皮細胞功能、調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答、維持斑塊穩(wěn)定性和防止血栓形成而預(yù)防CVD?？梢赃B同本發(fā)明中公開的組合物和方法一起使用的他汀類藥物的實例包括但不限于，阿托伐他汀或阿托伐他汀鈣(以Lipitor⑧或丁orvast⑧銷售；參見，例如，美國專利第4，681，893號或第5，273，995號)和阿托伐他汀組合物(例如，阿托伐他汀+氨氯地平(銷售為Norvasc)，該組合物以Caduet⑧銷售，參見，例如，美國專利第6，455，574號；阿托伐他汀+CP-529414(以Torcetrapib⑧銷售)；阿托伐他汀+APA-01;阿托伐他汀+依澤替米貝)、西立伐他汀(以Lipobay⑧或Baycol⑧銷售)、弗伐他汀(以Lesco1⑧銷售；美國專利第4，739，073號)，絡(luò)伐他汀(以Mevacor⑧或Altocor⑧銷售；參見，例如，美國專利第4，231，938號)、絡(luò)伐他汀組合(例如，絡(luò)伐他汀+Niaspan⑧，該組合物以Advicor銷售)、美伐他汀、匹伐他汀(以Livalo或Pitava銷售)、普伐他汀(以Pravachol,Mevalotin,Selektine，或Lipostat銷售；參見，例如，美國專利4，346，227)、普伐他汀組合物(例如，普伐他汀+非諾貝特))、羅蘇伐他汀(以Crestor⑧銷售)、羅蘇伐他汀組合物(例如，羅蘇伐他汀+TriCor)、辛伐他汀(以Zocor⑧或Lipex⑧銷售；參見，例如，美國專利第4，444，784號；第4，916，239號；和第4，820，850號)、和辛伐他汀組合物(例如，辛伐他汀+依澤替米貝，該組合物以Vytorin⑧銷售，參見，例如，美國專利第7，229，982號；辛伐他汀+Niaspan⑧，該組合物以Simcor⑧銷售；辛伐他汀+MK-0524A,該組合物被稱為MK-0524B)，以及以上所列化合物的各種藥用鹽、溶劑化物、鹽、立體異構(gòu)體、前藥衍生物或硝基衍生物。在一些情況下，例如辛伐他汀、他汀類藥物的活性形式是在給藥后在受治療者體內(nèi)形成的代謝物。在其他情況下，他汀類藥物以其活性形式給藥。磷脂酶A2(PLA2)是一族催化磷脂的sn-2脂肪酰基酯鍵水解而產(chǎn)生游離脂肪酸和溶血磷脂如花生四烯酸(AA)和溶血磷脂酰膽堿的酶。然后，AA能夠轉(zhuǎn)化為二十碳化合物如前列腺素、白細胞三烯、血栓素和脂氧素，同時溶血磷脂酰膽堿能夠代謝成溶血磷脂酸(LPA)或血小板活化因子(PAF)。已經(jīng)基于一些因素如細胞定位、氨基酸序列、分子質(zhì)量和酶活性的鈣需求將PLA2分類成幾組(Ramoner2005)。分泌型磷脂酶A2(sPLA2)是在誘導發(fā)炎中其作用的PLA2—種胞外或分泌的亞組。已經(jīng)在動脈粥樣硬化發(fā)展的各個階段都觀察到IIA、IID、IIE、IIF、III、V和X型sPLA2水平升高，并且基于其降解磷脂的能力已經(jīng)間接表明動脈粥樣化形成(Kimura-Mats咖oto2007)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IIA型sPLA2在血管平滑肌細胞和人動脈硬化損傷的泡沫細胞中表達，而這種表達被認為與動脈硬化的發(fā)展相關(guān)(Menschikowski1995;Elinder1997)。表達高水平人類IIA型sPLA2的轉(zhuǎn)基因小鼠具有升高的LDL水平、降低的HDL水平和動脈硬化損傷(Ivandic1999;Tietge2000)，并且與正常小鼠相比，當給予高脂肪飲食時會以更高的速率發(fā)展為動脈硬化癥(Ivandic1999)。采用sPLA2的治療使LDL脂蛋白改性，以至于它們對胞外基質(zhì)蛋白具有更高的親合力(Camejo1998;Sartipy1999;Hakala2001)，導致LDL顆粒在動脈壁上滯留增加。另外，還有一些證據(jù)認為sPLA2能夠使HDL改性，從而導致HDL分解代謝(Pruzanski1998)。已經(jīng)證明在小鼠體內(nèi)的V型sPLA2表達增加加速了動脈粥樣硬化形成，同時也已經(jīng)證明V型sPLA2的缺乏會減少動脈粥樣硬化形成(Rosengren2006;Bostrom2007)。sPLA2表達還與CAD發(fā)展風險增加有關(guān)。與對照患者相比，在有CAD記錄的患者體表內(nèi)的sPLA2循環(huán)系統(tǒng)水平更高，而IIA型sPLA2尤其如此(Kugiyama1999;Liu2003;Boekholdt2005;Chait2005;Hartford2006)。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)更高循環(huán)水平的sPLA2提供了健康人群中發(fā)展CAD的準確預(yù)測的指示信號(Mallat2007)。已經(jīng)示出了sPLA2活性的測定是患有急性冠狀動脈綜合癥的受治療者死亡和新發(fā)或復發(fā)心肌梗死的獨立預(yù)測信號，并且比僅測定IIA型的濃度提供的預(yù)測更為精確(Mallat2005)。也有人已經(jīng)提出，sPLA2在缺血性事件中可能具有有害作用。這主要是基于在梗死的人的心肌壞死中心發(fā)現(xiàn)存在有sPLA2沉積(Nijmeijer2002)。正如本文中的公開內(nèi)容，給予sP!A抑制劑A-002(其為A-001的前藥形式)在小鼠體內(nèi)能夠降低血漿總膽固醇水平、提高血漿HDL水平、并降低動脈粥樣硬化斑塊和主動脈瘤的形成。在患有CVD的人群中，每日給藥A-002兩次能夠降低血清LDL、LDL顆粒、小LDL顆粒、總膽固醇和TG水平。在糖尿病分組人群以及表現(xiàn)出基線LDL水平升高的分組人群中已經(jīng)觀察到LDL的降低，同時在代謝綜合征的分組人群中也已經(jīng)觀察到TG水平的降低。另夕卜，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)給予A-002能夠降低炎性標志物sPLA2、CRP和IL-6的血清水平。出人意料的是，采用每天1次給予A-002也獲得了類似的結(jié)果，導致LDL、非-HDL膽固醇.總膽固醇、小LDL顆粒、氧化LDL、甘油三酯和ApoB水平降低以及LDL顆粒尺寸增大。另外，每天1次定劑量給予A-002防止了在安慰劑組中觀察到的CRP水平的較大增高?；诒疚闹泄_的實驗結(jié)果表明，給予sPL4抑制劑降低了小鼠體內(nèi)的總膽固醇水平、減少了動脈粥樣硬化斑塊和主動脈瘤的形成，降低了人體內(nèi)的總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL、LDL顆粒、小LDL顆粒、氧化LDL顆粒、TG和ApoB的水平，并增加了人體內(nèi)的LDL顆粒尺寸，給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑能夠用于治療CVD和與有關(guān)的病癥CVD，例如血脂異常、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、CAD、CHD和與CAD和CHD有關(guān)的病癥。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPL4抑制劑來治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的CVD和與CVD有關(guān)的病癥的方法。在某些實施方式中，除其他作用之外，給予一種或多種sPL4抑制劑能夠可以使膽固醇水平降低、TG水平降低、LDL顆粒尺寸增加和/或改善HDL/LDL比。因此，本文中還提供了治療需要這種治療的受治療者的血脂異常的方法。在某些實施方式中，在這些方法中所使用的一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物。在某些實施方式中，藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑可以導致一種或多種與炎癥有關(guān)的標志物下降。這種標志物包括但不限于，sPLA2、CRP和IL-6。本發(fā)明還提供了包含在本發(fā)明中披露的方法中使用的一種或多種sPLA2抑制劑的例如用于治療CVD、與有關(guān)的病癥CVD和/或血脂異?；蚪档涂偰懝檀肌DL、非-HDL膽固醇、LDL顆粒、小LDL顆粒、氧化LDL、ApoB和/或甘油三酯水平或提高HDL水平的組合物。在某些實施方式中，這些組合物進一步包含一種或多種藥用載體。包含在本發(fā)明公開的方法中所使用的一種或多種sPLA2抑制劑的組合物，可以以一次為準對受治療者給藥或多次給藥。在這些按多次給藥這些組合物的實施方式中，組合物可以在預(yù)先確定的特定時間周期內(nèi)以設(shè)定的時間間隔進行給藥，或無限制給予這些組合物或直至達到特定的治療基準，例如直到受治療者表現(xiàn)出膽固醇水平低于指定的閾值。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑可以按照每天1次或多次到每周1次、每月1次或幾個月l次來給藥。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑可以按照每天2次給藥，而在其它實施方式中一種或多種sPL^抑制劑可以按照每天1次給藥。正如本文中所披露的，每天2次和每天1次給予A-002均會導致血清脂質(zhì)水平顯著下降。在某些實施方式中，提供包含一種或多種sPLA2抑制劑的試劑盒。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中，該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，試劑盒提供了用法說明，例如劑量或給藥說明。正如本文中所披露的內(nèi)容，已經(jīng)證實每日兩次給予A-002使小鼠體內(nèi)的膽固醇水平進一步降低以及使接受他汀類藥物治療的人體內(nèi)的LDL、LDL顆粒和小LDL顆粒水平下降。類似地，已經(jīng)證實A-002使接受依澤替米貝治療的人體內(nèi)的血清LDL水平進一步降低。當A-002連同他汀類藥物一起每天1次給藥時，獲得了類似結(jié)果。這些結(jié)果表明，給予sPLA2抑制劑出人意料地導致了接受過用于CVD治療中的另一種化合物如他汀類藥物治療的受治療者體內(nèi)的膽固醇水平降低。正如本文中進一步披露的內(nèi)容，連同他汀類藥物一起給予A-002,導致小鼠體內(nèi)總膽固醇水平和主動脈損傷形成的出人意料的協(xié)同下降，以及人體內(nèi)LDL和小LDL顆粒水平出人意料的協(xié)同降低。在作為整體的他汀類藥物亞群中觀察到了在共同給予A-002和他汀類藥物后產(chǎn)生LDL的協(xié)同下降作用。另外，盡管對每一種他汀類藥物的有限次試驗和安慰劑受治療者進行這種效應(yīng)的統(tǒng)計分析很復雜，但是協(xié)同效應(yīng)看起來也出現(xiàn)在A-002和一般他汀類藥物亞群中每一種他汀類藥物之間。這些結(jié)果表明通過共同給予A-002和他汀類藥物所產(chǎn)生的LDL水平的協(xié)同降低并不僅限于某種特定的他汀類藥物，而是在所有他汀類藥物范圍內(nèi)發(fā)生。連同依澤替米貝一起給予A-002導致了LDL水平的類似協(xié)同降低，這表明A-002和用于治療CVD的化合物之間的協(xié)同效應(yīng)并不僅限于他汀類藥物。因此，本文中提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物例如他汀類藥物，來治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的CVD和與CVD有關(guān)的病癥的方法，包括血脂異常和動脈粥樣硬化。本發(fā)明還提供了通過連同用于治療CVD的化合物一起給予一種或多種sPLA2抑制劑來增加用于治療CVD化合物例如他汀類藥物的效力的方法。在某些實施方式中，本文中提供了通過給予治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物來治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的血脂異常癥的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀組成的組，而他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包括依澤替米貝。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種他汀類藥物會導致膽固醇水平降低，而在某些實施方式中膽固醇水平的降低要大于單獨給予一種或多種sPLA2抑制劑或一種或多種他汀類藥物后觀察到的結(jié)果。在某些實施方式中，膽固醇水平的降低是協(xié)同性的，意思是這種降低作用大于一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種他汀類藥物預(yù)期的加和效應(yīng)。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種他汀類藥物，通過降低LDL水平、增加HDL水平，或者同時低LDL水平且增加HDL水平，從而導致HDL/LDL比得以改善。在某些實施方式中，本文中提供了通過給藥治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物來治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的CVD或與CVD有關(guān)的病癥的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包括A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中，該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀組成的組，而他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+11(-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包括選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包括依澤替米貝。在某些實施方式中，CVD或與CVD相關(guān)的病癥的治療可以與膽固醇水平的降低有關(guān)。然而，在其他實施方式中，某些形式的CVD的治療與膽固醇水平伴隨降低無關(guān)。例如，sPL4抑制劑和他汀類藥物的給藥可以導致動脈粥樣硬化斑塊的形成減少，而沒有經(jīng)由諸如發(fā)炎之類的抑制作用的機制發(fā)生膽固醇水平的可測量降低。在這些實施方式中，CVD的治療可以與一種或多種炎性標志物例如sPLA2、CRP和/或IL-6水平的降低相關(guān)。在某些實施方式中，給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種他汀類藥物的組合，比單獨給予一種或多種sPL4抑制劑或他汀類藥物產(chǎn)生了更大程度的治療效力。在某些實施方式中，治療效力程度是協(xié)同性的，意思是治療的效力程度大于一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種他汀類藥物的加和效力。在某些實施方式中，本文中提供了通過連同用于治療CVD的化合物一起給予一種或多種sPLA2抑制劑以提高用于治療CVD化合物的效力的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-OOl的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中，該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀組成的組，而他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+11(-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包括依澤替米貝。本文中所使用的用于治療CVD的化合物的效力增加是指，該化合物治療效果的增加，獲得特定治療效果的所需的化合物的劑量減少，或者是這兩種情況的組合。例如，本文中所使用的他汀類藥物效力的增加可以是指給予特定劑量的他汀類藥物后LDL水平發(fā)生了較大下降，產(chǎn)生特定的LDL水平下降的所需他汀類藥物的劑量減少，或者是這兩種情況的組合。類似地，在某些實施方式中，提供了通過給予一種或多種用于治療CVD的化合物而提高sPLA2抑制劑的效力的方法。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中，該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀組成的組，而他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含依澤替米貝。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物例如一種或多種他汀類藥物，可以單獨給藥，即作為獨立的組合物對受治療者給藥。在這些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以同時給藥或按序給藥。另外，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以以不同的次數(shù)給藥，且一種化合物可以比另一種化合物給藥更頻繁。在某些實施方式中，其中的一種或多種用于治療CVD的化合物是他汀類藥物且其中sPLA2抑制劑和/或他汀類藥物多次給藥時，一者或兩者都可以按照每天1次或多次到每周1次，每月1次，或每幾個月1次給藥。在某些優(yōu)選實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和/或他汀類藥物可以每天給藥2次，而在其他的優(yōu)選實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑和/或他汀類藥物可以每天1次給藥。在某些實施方式中，提供了包含一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物的試劑盒。在某些實施方式中，一種或多種sPLA2抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中，該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀組成的組，而他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+。_529414、阿托伐他汀+八八_01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在試劑盒中，一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物可以被分成單獨的格。例如，試劑盒可以包括多個瓶或包，其中每瓶或每包含有一種或多種sPLA2抑制劑或一種或多種用于治療CVD的化合物。在其他實施方式中，該一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物裝在一個未分隔的容器內(nèi)。在某些實施方式中，試劑盒提供用法說明，如劑量或給藥說明。在某些實施方式中，提供了包含治療有效劑量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效劑量的一種或多種用于治療CVD的化合物的藥用組合物。在某些實施方式中，一種或多種sPL4抑制劑包含A-001或A-001的藥用前藥、鹽、多晶型物、共晶物或溶劑化物，而在某些實施方式中，該藥用前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物或他汀類組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀組成的組，而他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+11(-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。在某些實施方式中，一種或多種用于治療CVD的化合物包含依澤替米貝。包含一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物，例如一種或多種他汀類藥物的藥物組合物，可以以1次為準對受治療者給藥或多次給藥。在這些實施方式中，其中當組合物多次給藥時，組合物可以在預(yù)先確定的特定時間周期內(nèi)以設(shè)定的時間間隔進行給藥，或無限制地給予這些組合物或直至達到特定的治療基準，諸如例如直到受治療者表現(xiàn)出膽固醇水平、甘油三酯水平或炎性標志物水平低于指定的閾值。在某些實施方式中，組合物可以按照每天1次或多次到每周1次，每月1次或幾個月1次進行給藥。在某些實施方式中，組合物每天給藥1次或2次。包含如本文中所披露的一種或多種sPLA2抑制劑，一種或多種用于治療CVD的化合物，或一種或多種sPL4抑制劑+—種或多種用于治療CVD的化合物的藥物組合物，可以通過本領(lǐng)域的任何已知的給藥途徑向受治療者遞送，包括但不限于口服、氣霧劑、經(jīng)腸的、經(jīng)鼻的、經(jīng)眼的、非經(jīng)腸的或經(jīng)皮膚的(例如，局部施用霜劑或軟膏劑、貼劑)。"非經(jīng)腸的"是指給藥途徑一般與注射有關(guān)，包括眶下的、浸漬、動脈內(nèi)的、囊內(nèi)的，心內(nèi)的、皮內(nèi)的、肌內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、肺內(nèi)的、脊柱內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、椎管內(nèi)的、子宮內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、蛛網(wǎng)膜下的、囊下的、皮下的、經(jīng)粘膜的或經(jīng)氣管的。正如本文中所公開的sPL4抑制劑、他汀類藥物或組合的sPLA2抑制劑和他汀類藥物組合物可以以任何藥用形式給藥，包括例如以固體、液體溶液、混懸液、乳液、分散液、膠束或脂質(zhì)體。注射制劑可以包括注射備用的無菌溶液、無菌干燥可溶產(chǎn)品，如使用前隨時與溶劑混合的凍干粉末，包括皮下片劑、無菌混懸液，使用前隨時與賦形劑混合的無菌干燥不可溶產(chǎn)品，以及無菌乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。在某些實施方式中，組合物可以包含一種或多種藥用載體或可以連同一種或多種藥用載體一起給藥。在某些實施方式中，包含如本文中所披露的一種或多種sPLA2抑制劑，一種或多種用于治療CVD的化合物，或一種或多種sPLA2抑制劑+—種或多種用于治療CVD的化合物藥用組合物可以形成口服劑量單位，例如片劑、丸劑或膠囊劑。這種口服劑量單位可以包含活性成分(例如，A-002和一種或多種他汀類藥物)和一種或多種藥用載體。如本文中所披露的內(nèi)容，這樣的口服劑量單位的可行性通過生產(chǎn)一批次含A-002和辛伐他汀作為活性成分的片劑得以證實。每一片采用250mgA-002和40mg的辛伐他汀配制而成。在片劑配制中所使用的藥用載體包括無水乳糖、一水合乳糖(lactosefastflo)，以及作為稀釋劑的微晶纖維素、作為粘合劑的羥丙基纖維素、作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、作為抗氧化劑的丁基化羥基苯甲醚、作為潤滑劑的硬脂酸鎂和作為表面活性劑的聚山梨醇酯80。當配制成片劑時使用水作為溶劑。最后得到的片劑根據(jù)HPLC分析測定含有高濃度的兩種活性成分，這表明sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物，例如一種或多種他汀類藥物，可以配制成單一口服劑量單位。本文中所披露的特定片劑制劑僅僅作為舉例提供。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員了解，在制劑中所使用的治療用載體可以是不同的，而這種變體在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。類似地，活性成分也可以是不同的。正如本文中所披露的內(nèi)容，與各種他汀類藥物聯(lián)合給藥A-002會導致血清脂質(zhì)水平的協(xié)同降低。因此，在某些實施方式中，A-002可以與本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何他汀類藥物，包括但不限于阿托伐他汀或阿托伐他汀f丐、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和/或辛伐他汀組合。在某些實施方式中，口服劑量單位可以包含包覆活性成分和藥用載體的涂層。在某些實施方式中，包含如本文中所公開的一種或多種sPLA2抑制劑，一種或多種用于治療CVD的化合物，或一種或多種sPLA2抑制劑+—種或多種用于治療CVD的化合物的藥物組合物可以經(jīng)由隨時間釋放的遞送載體，例如隨時間釋放口服劑量單位來給藥。本文中所使用的"時間控釋載體"是指給藥后在某一時間或給藥后一段時期內(nèi)釋放活性成分(例如，A-002和一種或多種他汀類藥物)而不是一旦給藥就立即釋放活性成分的任何遞送載體。時間控釋可以通過在給藥后使載體上涂層在設(shè)定時間范圍內(nèi)溶解而獲得。在某些實施方式中，時間控釋載體可以包含多層活性成分與多層涂層交替的多層形式，以使得隨著每一層涂層溶解時而釋放一定量的活性成分。在其他實施方式中，sP!A抑制劑、他汀類藥物或組合的sPLA2抑制劑和他汀類藥物組合物可以經(jīng)由立即釋放遞送載體給藥?？梢詫τ诿恳环N化合物分別地決定本發(fā)明中公開的方法或組合物中所使用的sPL^抑制劑或用于治療CVD的化合物的治療有效劑量。例如，他汀類藥物或他汀類組合藥物可以進行給藥或以本領(lǐng)域眾所周知降低膽固醇水平的劑量包含在藥物組合物中進行給藥。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認知到，在這些實施方式中，其中一種或多種用于治療CVD的化合物在單一組合物中與一種或多種sPLA2抑制劑進行組合給藥時，由于例如該化合物與一種或多種sPLA2抑制劑之間的相互作用，構(gòu)成治療有效劑量的用于治療CVD的化合物用量或許不同于單獨給藥時構(gòu)成治療有效劑量的化合物用量。例如，組合療法中所使用的他汀類藥物的有效劑量可以低于單獨給藥他汀類藥物時的標準劑量。在這種情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠采用本領(lǐng)域眾所周知的方法易于確定組合療法的組合物的治療有效劑量。在某些實施方式中，單獨使用或組合使用一種或多種用于治療CVD的化合物的治療有效劑量的sPLA2抑制劑可以為約5mg/劑量至約lOOOOmg/劑量。在某些實施方式中，sPLA2抑制劑的治療有效劑量可以為約25mg/劑量至約5000mg/劑量，而在某些實施方式中，治療有效劑量可以為約50mg/劑量至約500mg/劑量。在某些實施方式中，如在本文中所披露的組合物和方法中所使用的sPLA2抑制劑可以是吲哚基的sPLA2抑制劑，意指該化合物含有包含以下結(jié)構(gòu)的吲哚核<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>各種吲哚基的sPLA2抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。例如，可以與本發(fā)明結(jié)合使用的口引哚基sPLA2抑制劑包括但不限于，在美國專利第5，654，326號(Bach);第5，733，923號(Bach);第5，919，810號(Bach);第5，919，943號(Bach);第6，175，021號(Bach);第6，177，440號(Bach);第6，274，578號(Denney);和第6，433，001號(Bach)中所列出的那些，這些專利的全部公開內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。制備吲哚基sPLA2抑制劑的方法列于，例如美國專利第5，986，106號(Khau);第6，265，591號(Anderson);和第6，380，397號(Anderson)中，這些專利的全部披露內(nèi)容結(jié)合于本文作為參考。在本發(fā)明中所使用的sPLA2抑制劑可以采用這些合成方法來生產(chǎn)，或采用本領(lǐng)域已知的任何其他合成方法來生產(chǎn)。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的sPLA2抑制劑可以是IIA型、V型和/或X型sPLA2抑制劑。吲哚基sPL4抑制劑的各種實例如下。這些實例僅僅作為舉例說明可以結(jié)合本發(fā)明使用的抑制劑類型而提供，因而并不意味著僅限于此。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉，可以使用各種其他吲哚基sPLA2抑制劑。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的sPL4抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的lH-吲哚_3-乙醛酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中X各自獨立地是氧或硫；&選自由(a)、(b)和(c)組成的組，其中:(a)是C7_C2。烷基、C7_C2。烯基、C7_C2。炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；(b)是用一種或多種獨立地選自無位阻(non-interfering)取代基取代的(a)中一員；和(c)是基團-(L)-R,其中-(L)-是1至12個選自碳、氫、氧、氮和硫原子的二價連接基團，其中在-(U-中的原子組合選自由(i)僅碳和氫，(ii)僅硫，(iii)僅氧，(iv)僅氮和氫，(v)僅碳、氫和硫，和(vi)僅碳、氫和氧組成的組；且其中Rs。選自(a)或(b);R2是氫、鹵素、CrC3烷基，C3_C4環(huán)烷基，C3_C4環(huán)烯基，_0_(CrC2烷基)，_S_(CrC2烷基)，或除氫之外總共具有1至3個原子的無位阻取代基；R4和R5獨立地選自由氫、無位阻取代基和_(La)_(酸性基團)組成的組，其中_(La)_是具有1至4個酸性連接子(acidlinker)長度的酸性連接子；條件是R4和R5至少之一必須是-(k)-(酸性基團)；R6和R7每一個獨立地選自氫、無位阻取代基、碳環(huán)基、無位阻取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基和無位阻取代基取代的雜環(huán)基；條件是對于基團&、Re和R7中的任一者，碳環(huán)基選自由環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基(norbornanyl)、雙環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、芪基、聯(lián)三苯基、二苯基亞乙基、苯基-環(huán)己烯基、苊基和蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基(bibenzylyl)和由結(jié)構(gòu)式(bb)表示的有關(guān)聯(lián)芐基的同系物組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中n是1至8的整數(shù)，條件是對于基團RpRe和R7中的任一種，雜環(huán)基選自由吡咯基、呋喃基、苯硫基、卩比唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噴哚基、咔唑基、9H-吡啶并[4，3-b]吲哚基、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、噴唑基、咪唑(1.2-A)妣啶基、苯并三唑基、氨基苯甲基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、嘌呤基、吡啶基、聯(lián)吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、l，3，5-三嗪基、喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹噁啉基組成的組；和條件是對于R2、R4、R5、R6和R7，無位阻取代基選自由C「C6烷基、C2_C6烯基、c2—c6炔基、c7—c12芳烷基、c7—c12烷芳基、c3—c8環(huán)烷基、c3—c8環(huán)j;?；?、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、d-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基、c2-c12烷氧基烷基、c2-c12烷氧基烷氧基(alkoxyalkyloxy)、C2-C12烷基羰基、C廠C^烷基羰基氨基、C2_C12烷氧基氨基、C廠C^烷氧基氨基羰基丄2-(:12烷基氨基、C「Ce烷硫基丄2-(:12烷基硫代羰基、C「Ce烷基亞磺?；?、C「Ce烷基磺?；?、C廠Ce鹵代烷氧基、C「Ce鹵代烷基磺?；?、C廠Ce鹵代烷基、C「Ce羥基烷基、_C(0)O(CrCe烷基)、-(CH》n-0-(CrC6烷基)、節(jié)氧基、苯氧基、苯硫基、-(C0NHS02R)、-CH0、氨基、脒基、溴、氨甲?；?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-C02H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥氨基、碘、硝基、膦酰基、_30311、硫代縮醛、硫代羰基和C「Ce羰基組成的組，其中n為1至8;以及它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，-(L)-具有下式的結(jié)構(gòu)其中R81和R82每一個獨立地選自由氫、C「Q。烷基、羧基、烷氧羰基和鹵原子組成的組；P是1至5的整數(shù)；而Z選自由鍵、-(CH2)-、-0-、-N(C「C10烷基)-、_NH_和_S_組成的組。在某些實施方式中，其中R4是_(La)-(酸性基團)，酸性連接子_(La)-具有下式的其中Q選自由_(CH2)-、-0-、-NH-和_S_組成的組；而R83和R84每一個獨立地選自由氫、C「Q。烷基、芳基、C「Q。烷芳基、C「Q。芳烷基、羥基和鹵素組成的組。在某些實施方式中，其中R5是-(La)-(酸性基團)，酸性連接子_(La)-具有下式的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)37Q~fc)p~~(亞苯基其中r是2至7的整數(shù)；s為0或1;Q選自由_(CH2)_、_0_、_NH_和_S_組成的組；而R85和R86每一個獨立地選自由氫、C「Q。烷基、芳基、C「Q。烷芳基、C「Q。芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素組成的組。在某些實施方式中，在本發(fā)明中所使用的化合物1H-吲哚-3-乙醛酰胺選自由以下化合物組成的組((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；dl-2-((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)丙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)-2-甲基-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-3-基甲基)-2-甲基-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-4-基甲基)-2-甲基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((2，6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-(4(-氟苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-((1-萘基)甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)-2-乙基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)-2-丙基-111-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯基甲基)-1H-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)-2-環(huán)丙基-111-吲哚-4-基)氧)乙酸；和4-((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基_1_(苯甲基)_1H_吲哚_5_基)氧)丁酸，或它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，在本發(fā)明中所使用的sPL4抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的1H-吲哚_3-乙醛酰胺化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中兩個X都是氧；!^選自由以下基團組成的組其中，R1Q是獨立地選自鹵素、C「Q。烷氧基、-S-(Q-Q。烷基)和C「Q。鹵代烷基的基團，而t是0至5的整數(shù)；R2選自由鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基組成的組；&和15獨立地選自由氫、無位阻取代基和-(Lj-(酸性基團)組成的組，其中-(k)-是酸性連接子；條件是14的該酸性連接子-(Lj-選自由以下基團組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>條件是Rs的酸性連接子-(L丄以及選自由以下基團組成的組<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中，R84和R85每一個獨立地選自由氫、C「C1Q烷基、芳基、C「C1Q烷芳基、C「C1Q芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素組成的組；條件是14和Rs中的至少一個必須是-(k)-(酸性基團)，且R4或R5的-(La)-(酸性基團)上的(酸性基團)選自_C02H、-S03H或-P(0)(OH)2;R6和R7每一個獨立地選自由氫和無位阻取代基組成的組，而無位阻取代基選自由以下基團組成的組CrC6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C7_C12芳烷基、C7_C12烷芳基、c3-c8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、d-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、c2_c12烷氧基烷基、c2_c12烷氧基烷氧基、c2_c12烷基羰基、c2_c12烷基羰基氨基、c2_c12烷氧基氨基、c2-c12烷氧基氨基羰基、c2-c12烷基氨基、C「Ce烷硫基、c2-c12烷基硫代羰基、C「Ce烷基亞磺酰基、C「Ce烷基磺酰基、C廠Ce鹵代烷氧基、C「Ce鹵代烷基磺?；?、C2_C6鹵代烷基、C「Ce羥基烷基、-C(O)O(Q-Ce烷基)、-(CHJn-O-(CrCe烷基)、節(jié)氧基、苯氧基、苯硫基、-(C0NHS02R)、-CH0、氨基、脒基、溴、氨甲?；?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-C02H、氯，氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘、硝基、膦?；?、_30311、硫代縮醛、硫代羰基和C「Ce羰基；其中n為1至8;以及它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的化合物1H-吲哚-3-乙醛酰胺選自由以下化合物組成的組((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-口引哚-4-基)氧)乙酸甲酯；dl-2-((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)丙酸；dl-2-((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)丙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((1，1'-二苯基)-2-基甲基)-2-甲基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)-2-甲基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((1，1'_二苯基)-3-基甲基)-2-甲基_1H_吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((1，1'-二苯基)-4-基甲基)-2-甲基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-4-基甲基)-2-甲基-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((2，6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((2，6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-(4(-氟苯基)甲基)-2-甲基-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-(4(-氟苯基)甲基)-2-甲基-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-((l-萘基)甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-2_甲基-l-((l-萘基)甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((1，1'_二苯基)-2-基甲基)-2-乙基_1H_吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)-2-乙基-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((1，1'-二苯基)-2-基甲基)-2-丙基-111-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)_2-基甲基)-2-丙基-111-噴哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-2-環(huán)丙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸甲酯；((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-((1，1'_二苯基)-2-基甲基)-2-環(huán)丙基_1H_吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-l，2-二氧代乙基)-l-((l，l'-二苯基)-2-基甲基)_2-環(huán)丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯；4-((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-噴哚-5-基)氧)丁酸；4-((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-5-基)氧)丁酸叔丁酯，或它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的sP!A抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物X其中每一個X獨立地是氧或硫；Ri選自基團(a)、(b)和(c)，其中(a)是C7_C2。烷基、C7_C2。烯基、C7_C2。炔基、碳環(huán)基、或雜環(huán)基；(b)是用一種或多種獨立選擇的無位阻取代基取代的(a)中一員；以及(c)是基團-(L)-R8。，其中-(L)-是選自碳、氫、氧、氮和硫中的l至12個原子的二價連接基團；其中在-(U-中的原子的組合選自由(i)僅碳和氫，(ii)僅硫，(iii)僅氧，(iv)僅氮和氫，(v)僅碳、氫和硫，和(vi)僅碳、氫和氧組成的組；而其中Rs。選自(a)或(b)的基團；R2選自由氫、鹵素、CrC3烷基、C3_C4環(huán)烷基、C3_C4環(huán)烯基、-0-(C「C2烷CN101742907A其中兩個X都是氧；!^選自由以下基團組成的組和其中R1Q為獨立地選自鹵素、C「Q。烷基、C「Q。烷氧基、-S-(C「Q。烷基)和C「Q。鹵代烷基的基團，而t為0至5的整數(shù)；尺2選自由鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基組成的組；&和15獨立地選自由氫、無位阻取代基和-(Lj-(酸性基團)組成的組，其中-(k)-是酸性連接子；條件是14的該酸性連接子-(Lj-選自由以下基團組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>條件是R5的酸性連接子_(La)_選自由以下基團組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中，R84和R85每一個獨立地選自由氫、C「C1Q烷基，芳基，C「C1Q烷芳基、C「C1Q芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素組成的組；條件是R4和R5中至少一個必須為_(La)-(酸性基團)，而R4或R5的-(La)-(酸性基團)上的(酸性基團)選自_C02H、-S03H或-P(0)(OH)2;R6和R7每一個獨立地選自由氫和無位阻取代基組成的組，而無位阻取代基選自由以下基團組成的組CrC6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C7_C12芳烷基、C7_C12烷芳基、c3-c8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、d-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、c2_c12烷氧基烷基、c2_c12烷氧基烷氧基、c2_c12烷基羰基、c2_c12烷基羰基氨基、c2_c12烷氧基氨基、c2-c12烷氧基氨基羰基、c2-c12烷基氨基、C「Ce烷硫基、c2-c12烷基硫代羰基、C「Ce烷基亞磺?；?、C「Ce烷基磺酰基、C廠Ce鹵代烷氧基、C「Ce鹵代烷基磺酰基、C2_C6鹵代烷基、C「Ce羥基烷基、-C(O)O(Q-Ce烷基)，-(CHJn-O-(CrCe烷基)、節(jié)氧基、苯氧基、苯硫基、-(C0NHS02R)、-CH0、氨基、脒基、溴、氨甲?；Ⅳ然?、烷氧羰基、-(CH2)n-C02H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基，羥基氨基，碘、硝基、膦酰基、_30311、硫代縮醛、硫代羰基和C「Ce羰基；其中n為1至8;及它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物，互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，本文中所使用的sP!A抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的1H-吲哚_3-乙醛酰胺化合物的(酰氧基)烷基酯前藥衍生物XNH:其中[OH5]兩X都是氧；R選自由以下基團組成的組和其中，Rw為獨立地選自鹵素、C「q。烷基、C「Q。烷氧基、-S-(Q-Q。烷基)和C「C10鹵代烷基的基團，而t為0至5的整數(shù)；R2選自由鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基組成的組；R4和Rs獨立地選自由氫、無位阻取代基和-(Lj-(酸性基團)組成的組，其中-(k)-是酸性連接子；條件是14的該酸性連接子-(k)-選自由以下基團組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中，R84和R85每一個獨立地選自由氫、C「C1Q烷基、芳基、C「C1Q烷芳基、C「C1Q芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素組成的組；條件是R4和R5中至少一個必須為_(La)-(酸性基團)，而R4或R5的-(La)-(酸性基團)上的(酸性基團)選自_C02H、-S03H或-P(0)(OH)2;R6和R7每一個獨立地選自由氫和無位阻取代基組成的組，而無位阻取代基選自由以下基團組成的組CrC6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C7_C12芳烷基、C7_C12烷芳基、c3-c8環(huán)烷基、C3_C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、d-C6烷氧基、C2_C6烯氧基、C2_C6炔氧基、c2_c12烷氧基烷基、c2_c12烷氧基烷氧基、c2_c12烷基羰基、c2_c12烷基羰基氨基、c2_c12烷氧基氨基、c2-c12烷氧基氨基羰基、c2-c12烷基氨基、C「Ce烷硫基、c2-c12烷基硫代羰基、C「Ce烷基亞磺?；「Ce烷基磺酰基、C廠Ce鹵代烷氧基、C「Ce鹵代烷基磺?；?、C2_C6鹵代烷基、C「Ce羥基烷基、-C(O)O(Q-Ce烷基)、-(CHJn-O-(CrCe烷基)、節(jié)氧基、苯氧基、苯硫基、-(C0NHS02R)、-CH0、氨基、脒基、溴、氨甲?；?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-C02H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘、硝基、膦酰基、_30311、硫代縮醛、硫代羰基和C「Ce羰基；其中n為1至8;及它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的sP!A抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的取代的三環(huán)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中&選自由_NHNH2和_NH2組成的組；R2選自由-OH和-0(CH2)mR5組成的組；其中R5選自由H、_C02H、_C02(C「C4烷基)、-S03H、-SOJQ-Q烷基)、四唑基、_CN、-NH2、_NHS02R15、_C0NHS02R15、苯基、_C02H或-C02(CrC4)烷基取代的苯基和o組成的組；-P(R6R7)其中r6和r7每一個獨立地選自由-oh、-o(Cr(;)烷基組成的組；r15選自由-(Q-Ce)烷基和-CF3組成的組；且m為1至3;&選自由H、-0(C「C4)烷基、鹵素、-(CrC6)烷基、苯基、-(Q-Q)烷基苯基、由-(Q-Ce)烷基、鹵素或-CF3取代的苯基、-CH20Si(CrC6)烷基、呋喃基、苯硫基、-(Q-Ce)羥基烷基和_(CH2)nR8組成的組；其中R8選自由H、-CONH2、-NR9R1Q、-CN和苯基組成的組；其中R9和R1Q每一個獨立地是-(Q-Q)烷基或-苯基(C「C4)烷基；且n為1至8;&選自由H、-(C5_C14)烷基、-((:3-(:14)環(huán)烷基、吡啶基、苯基和由-(C「C6)烷基、鹵素、-CF3、-0CF3、-(C「C4)烷氧基、-CN、-(C「C4)烷硫基、苯基(CrC4)烷基、-(C「C4)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基取代的苯基組成的組；A選自由苯基和氮位于5-、6-、7_或8-位的吡啶基組成的組；Z選自由環(huán)己烯基、苯基、氮位于l-、2-或3-位的吡啶基以及在l-、2-或3-位上具有選自硫和氧雜原子且在l-、2-、3-或4-位上具有氮雜原子或其中雜環(huán)上的一個碳可選地由=0取代的6-元雜環(huán)，組成的組；且其中A或Z之一是雜環(huán)；及它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的sPLA2抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的取代三環(huán)化合物CH2R4其中Z選自由環(huán)己烯基和苯基組成的組；121是無位阻取代基；R！為-NHNH2或_NH2;R2選自由-OH和-0(CH2)mR5組成的組；其中R5選自由H、_C02H、_C0NH2、_C02(C「C4烷基)、-S03H、-SOJQ-Q烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHS02R15、_0)朋502115、苯基、由_C02H或-C02(CrC4)烷基取代的苯基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>組成的組，-P(R6R7)其中，&和R7每一個獨立地選自由-oh、-o(Cr(;)烷基組成的組；尺15選自由-(Q-Ce)烷基和_CF3組成的組；且m為1至3;R3選自由H、-0(C「C4)烷基、鹵素、-(CrC6)烷基、苯基、-(CrC4)烷基苯基、-(CrC6)烷基、鹵素或-CF3取代的苯基、-CH20Si(C「C》烷基、呋喃基、苯硫基、-(Q-Ce)羥烷基和_(CH2)nR8組成的組；其中，R8選自由H、-C0NH2、_NR9R1Q、-CN和苯基組成的組；R9和R10每一個獨立地選自由H、-CFy苯基、-(Q-Q)烷基、-(C「C4)烷基苯基和-苯基(C「C4)烷基組成的組；且n為l至8;R4選自由H、-(Cs-CM)烷基、-((:3-(:14)環(huán)烷基、吡啶基、苯基和由-(C「C6)烷基、鹵素、-CF3、-0CF3、-(C「C4)烷氧基、-CN、-(C「C4)烷硫基、-苯基(C「C4)烷基、-(C「C4)烷基苯基、苯基、苯氧基和萘基取代的苯基組成的組；及它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些實施方式中，本發(fā)明中所使用的sP!A抑制劑選自由以下基團組成的組{9-[(苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；9-節(jié)基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酸酰肼；9-芐基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；[9-芐基_4-氨甲?；?7-甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；[9-芐基-4-氨甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]羥乙酸；甲基[9-節(jié)基_4-氨甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]羥乙酸；9-芐基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-l，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-7-甲氧基-5-dH-四唑-5-基-甲基)氧)-1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲?；鵢2-甲基-咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨甲?；?2-甲基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(3-甲基苯基)甲基]_5-氨甲?；?2-甲基咔唑_4-基}羥乙酸；{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲?；?2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}羥乙酸；9-芐基-5-(2-甲磺酰胺基)乙氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑_4_羧酰胺；9-節(jié)基-4-(2-甲磺酰胺基)乙氧基_2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺；9-節(jié)基-4-(2-三氟甲磺酰胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺；9-芐基-5-甲磺酰胺基甲氧基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-4-甲磺酰胺基甲氧基_咔唑-5-羧酰胺；[5-氨甲?；?2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?2-(l-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲酰基-2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲酰基-2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-l-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-節(jié)基苯基)甲基]_5-氨甲酰基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(1-萘基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-氰基苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-氰基苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3，5-二甲基苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-氯苯基)甲基]_5-氨甲酰基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(2，3-二氟苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5-氨甲?；沁騙4-基}羥乙酸；{9-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-二苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-二苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸甲酯；[9-芐基-4-氨甲酰基-1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；{9-[(2-吡啶基)甲基]_5-氨甲酰基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(3-妣啶基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；[9-節(jié)基-4-氨甲酰基-8-甲基-1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；[9-節(jié)基-5-氨甲酰基-1-甲基咔唑-4-基]羥乙酸；[9-芐基-4-氨甲?；?8-氟-1，2，3，4-四氫咔唑_5_基]羥乙酸；[9-芐基-4-氨甲?；?8-氯-l，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧]甲基]咔唑4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；9-芐基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)-1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧)-咔唑-4-羧酰胺；9-節(jié)基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)_咔唑_4-羧酰胺；[9-芐基-4-氨甲?；?1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；{9_[(苯基)甲基]-5-氨甲?；?2-甲基-咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(3_氟苯基)甲基]-5_氨甲?；鵢2-甲基咔唑-4-基}羥乙酸；{9_[(3-甲基苯基)甲基]_5-氨甲?；?2-甲基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲?；?2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}羥乙酸；9-芐基-5-(2-甲磺酰胺基)乙氧基_7-甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-4-(2-甲磺酰胺基)乙氧基_2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺；9-芐基-4-(2-三氟甲磺酰胺基)乙氧基_2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺；9-芐基-5-甲磺酰胺基甲氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-4-甲磺酰胺基甲氧基_咔唑_5-羧酰胺；[5-氨甲?；?2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?2-(1-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-氯苯基)甲基]-5-氨甲?；沁騙4-基}羥乙酸；{9-[(3-苯氧基苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-氟苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(2-節(jié)基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羥乙酸；{9-[(3-三氟甲基苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(1-萘基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2_氰基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑_4-基}羥乙酸；{9-[(3-氰基苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-甲基苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5_氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3，5-二甲基苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-碘苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2，3-二氟苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2，6-二氟苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-三氟甲氧基苯基)甲基]-5-氨甲?；沁騙4-基}羥乙酸；{9-[(2-二苯基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(2-二苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羥乙酸甲酯；[9-節(jié)基-4-氨甲酰基-1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；{9-[(3-吡啶基)甲基]_5-氨甲?；沁?4-基}羥乙酸；[9-節(jié)基-4-氨甲?；?8-甲基-l，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；[9-芐基-5-氨甲酰基-l-甲基咔唑-4-基]羥乙酸；[9-芐基_4-氨甲酰基-8-氟-1，2，3，4-四氫咔唑_5_基]羥乙酸；[9-芐基-5-氨甲酰基-1-氟咔唑-4-基]羥乙酸；[9-芐基-4-氨甲酰基_8_氯_1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；[9-芐基-5-氨甲?；?l-氯咔唑-4-基]羥乙酸；[9-[(環(huán)己基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基]羥乙酸；[9-[(環(huán)戊基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?9-(苯基甲基)-2-(2-噻吩基)咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧]甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；[5-氨甲?；?9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]羥乙酸；9-節(jié)基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)_1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；9-芐基-7-甲氧基_5_氰基甲氧基-咔唑-4-羧酰胺；9-節(jié)基-7-甲氧基_5-((111-四唑-5-基-甲基)氧)-咔唑_4-羧酰胺；9-芐基-7-甲氧基-5_((甲酰胺基甲基)氧)-咔唑-4-羧酰胺；[9-芐基-4-氨甲?；?1，2，3，4-四氫咔唑-5-基]羥乙酸；(R，S)-(9-芐基-4-氨甲?；?l-氧-3-硫代-l，2，3，4-四氫咔唑-5-基)羥乙酸；(R，S)-(9-芐基-4-氨甲酰基-3-硫代-1，2，3，4-四氫咔唑-5-基)羥乙酸；氯化2-(4-氧-5-甲酰胺基_9_芐基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)乙酸；[N-芐基-1-氨甲酰基-1-氮雜-1，2，3，4-四氫咔唑-8-基]羥乙酸；4-甲氧基-6-甲氧基羰基-10-苯基甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-a]吲哚；(4-甲酰胺基-9-苯基甲基-4，5-二氫噻喃并[3，4-b]吲哚-5-基)羥乙酸；3，4-二氫-4-甲酰胺基_5-甲氧基-9-苯基甲基吡喃并[3，4-b]吲哚；2-[(2，9-雙-芐基_4_氨甲?；?1，2，3，4-四氫-P咔啉-5-基)氧]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-甲基芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(3-甲基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4-b]口引哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(4-甲基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4_b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-叔丁基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4_b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-五氟芐基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2_[4_氧-5-甲酰胺基_9-(2-氟芐基)_9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-氟芐基)-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，6-二氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9_(3，4-二氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，5-二氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，5-二氟芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基--9-(2，4-二氟節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5--甲酰胺基--9_(2，3_二氟芐基)_9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸;2--[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(三三氟甲基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(三三氟甲基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5-甲酰胺基-9_[3-(三三氟甲基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5-甲酰胺基-9_[4-(三三氟甲基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3，5-—二(三氟甲基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]n引哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2，4-二(三氟甲基)芐基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸;2-:4-氧-5_甲酰胺基-9--(a-甲基萘基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2-[4-氧-5--甲酰胺基-9-(b-甲基萘基)_9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，5--二甲基節(jié)基)-9H-妣啶并[3，4-b]口引哚基]乙酸;2--[4-氧-5--甲酰胺基-9-(2，4--二甲基節(jié)基)-9H-妣啶并[3，4-b]口引哚基]乙酸;2--[4-氧-5--甲酰胺基-9-(2_苯基節(jié)基)-9H-妣啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5--甲酰胺基-9_(3_苯基節(jié)基)-9H-妣啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧-5--甲酰胺基-9-(4-苯基節(jié)基)-9H-妣啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2--[4-氧--5-甲酰胺基-9-(l-荷甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-氟-3-甲基芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2_[4_氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯甲?；?jié)基)-9H-妣啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-苯氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-苯氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-[2-(氟苯氧基)節(jié)基]]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2_[4_氧-5-甲酰胺基-9-[3-[4-(氟苯氧基)節(jié)基]]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2_[4_氧-5-甲酰胺基--9-[2--氟--3-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基--9-[2--氟--4-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基--9-[2--氟--5-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基--9-[3--氟--5-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基--9-[4--氟--2-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基--9-[4--氟--3-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基--9-[2--氟--6-(三氟甲基:節(jié)基]-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸2--[4-氧-5-甲酰胺基-9--(2，3，E:氟芐基)--9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4--氧_5_甲酰胺基-9-(2，3，5-三氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5_甲酰胺基-9_(2，4，5-三氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，4，6-三氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，3，4-三氟芐基)-9H-妣啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，4，5-三氟芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]n引哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9_[3_(三氟甲氧基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]n引哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9_[4_(三氟甲氧基)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-甲氧基(四氟)節(jié)基]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-甲氧基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(3-甲氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(4-甲氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-乙基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4_b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(4-異丙基芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，4，5-三甲氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(3，4-甲基亞甲二氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲氧基-3-甲基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4_b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3，5-二甲氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2，5-二甲氧基節(jié)基)-9H-吡啶并[3，4_b]噴哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(4-乙氧基芐基)-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(環(huán)己基甲基)_9H-妣啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(環(huán)戊基甲基)_9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5_甲酰胺基-9-(l-丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(2-丙基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(l-丁基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-丁基)-9H-吡啶并[3，4_b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-異丁基-9H-吡啶并[3，4_b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(l-苯基乙基)]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(l-苯基丙基)]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(l-苯基丁基)]-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(l-戊基)-9H-吡啶并[3，4-b]噴哚基]乙酸；2-[4-氧-5-甲酰胺基_9-(1-己基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基]乙酸；4-[(9-芐基-4-氨甲?；?l，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸；3-[(9-芐基-4-氨甲酰基-l，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸；2-[(9-芐基-4-氨甲?；?1，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸；3-[(9-芐基-4-氨甲?；?7-正辛基-l，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸；4-[(9-芐基-4-氨甲酰基-7-乙基-1，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸；3-[(9-芐基-4-氨甲?；鵢7_乙基-1，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸；3-[(9-芐基-4-氨甲?；鵢7_乙基_1，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸；(S)-(+)-4-[(9-芐基-4-氨甲?；?7-乙基_1，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸；4-[9-芐基-4-氨甲酰基-6-(2-氰基乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑-6-基]羥丁酸；4-[9-芐基-4-甲酰胺基_7-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑-6-基]羥丁酸；4-[9-節(jié)基-4-甲酰胺基咔唑-6-基]羥丁酸；甲基2-[(9-節(jié)基-4-氨甲?；?l，2，3，4-四氫咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸酯；4-[9-芐基-4-氨甲?；?7-(2-氰基乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑-6-基]羥丁酸；9-芐基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基_1，2，3，4-四氫咔唑-4-羧酰胺；[9-節(jié)基-4-氨甲酰基-8-甲基-咔唑-5-基]羥乙酸；和[9-節(jié)基_4-氨甲?；?咔唑-5-基]羥乙酸，或它們的藥用鹽、溶劑化物、前藥衍生物、外消旋化合物、互變異構(gòu)體、或光學異構(gòu)體。在某些優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明中所使用的sPLA2抑制劑是((3-(2-氨基_1，2_二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸，本文中也稱之為化合物A-001?；衔顰-001在本領(lǐng)域內(nèi)也稱之為S-5920或LY315920，具有如下結(jié)構(gòu)A-001競爭性地抑制sPLA2。在某些其他優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所使用的sP!A抑制劑是[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯，也稱之為化合物A-002?；衔顰-002具有以下結(jié)構(gòu)化合物A-002在本領(lǐng)域內(nèi)有時也稱之為S-3013或LY333013，其是A-001的前藥形式，能夠在向受治療者給藥后迅速吸收并水解為A-OOl。在某些其他優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所使用的sP!A抑制劑是{9_[(苯基)甲基]-5-氨甲?；沁騙4-基}羥乙酸，本文中也稱之為A-003或LY433771。化合物A-003具有以下結(jié)構(gòu)在另外的其他優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所使用的sPLA2抑制劑是((3-(2-氨基_1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯，本文中也稱之為421079?；衔?21079具有以下結(jié)構(gòu)58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>像A-002—樣，化合物421079也是A-OOl的前藥。以下提供的實施例僅用于更好地舉例說明要求保護的本發(fā)明，而不應(yīng)該解釋為對本發(fā)明范圍的限制。對于所提及的特定物質(zhì)的程度，這僅僅是舉例說明之目的，而不是限制本發(fā)明。在沒有實施本發(fā)明的能力且不偏離本發(fā)明的范圍的前提下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以開發(fā)出等價方法或反應(yīng)物。應(yīng)該理解到，根據(jù)本文中描述的方法就能夠作出許多變體，同時仍屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的期望是這樣的變體都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例實施例1:給藥A-002對小鼠體內(nèi)的血漿膽固醇水平和動fe粥樣硬化斑塊形成的以高脂肪飲食飼喂雄性ApoE—小鼠，使其隨意進食(21%脂肪，0.15%膽固醇，19.5%酪蛋白)兩周而適應(yīng)這種飲食。測量血漿膽固醇水平和體重以獲得基線水平，基于這些測量結(jié)果將這些小鼠隨機分成3組，每組20-只小鼠。適應(yīng)一段時間后，保持小鼠的高脂肪飲食并通過口服強飼法每天給予A-002(30mg/kg或90mg/kg)或僅給予載體(5%阿拉伯膠))1次并持續(xù)16周。在開始A-002給藥后的第4、8、12和16周測量血漿膽固醇水平和體重。對重復測量采用雙向方差分析(ANOVA)來比較試驗小鼠和對照小鼠之間每一時間段的測定值，接著對于顯著性進行事后Bonferroni檢驗。在第16周末，處死小鼠并收集血漿樣品、心臟組織和從心臟約3mm遠端多末梢到髂骨分叉的主動脈。將主動脈放置于顯微鏡載玻片上并用OilRedO染色以用于進行動脈粥樣硬化病灶尺寸的掃描和成像分析。采用MicrotekScanmaker9600XL掃描儀(Microtek,Carson，CA)禾口Photoshop6.0軟件(AdobeSystemsInc.，SanJose，CA)捕獲脈管圖像。采用Image-Pro加上軟件來定量化脈管包括弓形紋(arch)的整個長度的動脈粥樣硬化斑塊覆蓋率。對從第一肋骨間的分枝到髂骨分叉(不包括弓形紋)的區(qū)域中的下腹主動脈的脈管的斑塊覆蓋率也進行分析。斑塊含量表示為主動脈表面積的百分數(shù)。對于試驗小鼠和對照小鼠之間動脈粥樣硬化斑塊含量顯著性的評價，采用方差檢驗進行單方向分析，接著采用邦費羅尼事后檢驗法(Bonferronipost-hoctest)。三組小鼠(對照，30mg/kgA-002和90mg/kgA-002)全都具有類似的基線體重(圖1)。相對于對照族，在16周的測試時間期間內(nèi)30mg/kgA-002和90mg/kgA-002體重分別增加約155%，150%，和141%(圖l)。三組之間不存在體重的統(tǒng)計顯著性差異。在三組之間不存在基線總血漿膽固醇水平的顯著性差異(圖2)。在四周時，接受每一劑量的A-002小鼠表現(xiàn)出總膽固醇顯著下降。這種效應(yīng)在整個16周的其余試驗時期內(nèi)保持一致。在16周時，總膽固醇從基線產(chǎn)生的變化在對照、30mg/kgA-002和90mg/kgA-002小鼠中分別為+15%，_10%，和-12%(圖2)。沒有明顯的劑量響應(yīng)效應(yīng)。在16周時對照小鼠在主動脈組織中表現(xiàn)出約13%的斑塊覆蓋率(圖3)。30mg/kgA-002和90mg/kgA-002小鼠分別表現(xiàn)出6.3%和6.8%斑塊覆蓋率。因此，A-002治療導致了斑塊含量顯著降低。實施例2:給予A-002對血管緊縮素II-介導的動脈粥樣硬化斑塊形成和動脈瘤艦白條卩向加速動脈粥樣硬化的小鼠模型用于測定給予A-002對動脈粥樣硬化的形成和動脈瘤形成的影響。對適應(yīng)與實施例1中所使用的相同高脂肪飲食的ApoE—小鼠與水一起給予血管緊縮素n、與5%阿拉伯膠一起給予血管緊縮素，或鹽水灌輸和水每日兩次，實施4周。已經(jīng)證明血管緊縮素II在apoE缺乏的小鼠體內(nèi)加速了動脈粥樣硬化和動脈瘤的形成(Daugherty2000)。在試驗時期結(jié)束時，由三位獨立評價者來評價斑塊覆蓋率，并取他們的評價的平均來確定斑塊覆蓋率。含水或5%阿拉伯膠的血管緊縮素II導致斑塊覆蓋率(圖4)和動脈瘤(表1)具有相似的比率。在30mg/kg每日兩次給予A-002在血管緊縮素II/阿拉伯膠小鼠體內(nèi)的斑塊含量和主動脈水平動脈瘤顯著降低(圖4)。表1:給予A-002對動脈瘤率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例3:A-002或A-002+他汀類藥物對小鼠體內(nèi)損傷形成和組成的影響測量6組12只ApoE—小鼠的體重、血漿總膽固醇和血漿HDL水平。然后將小鼠置于高脂肪飲食持續(xù)12周以使其形成顯著的脂肪性動脈粥樣硬化斑塊。高脂肪飲食改為西方飲食(Westerndiet)的版本(TD.88137，HarlanTeklad，Madison，WI)，其由酪蛋白(195g/kg)、DL-蛋氨酸(3g/kg)、葡萄糖(341.44g/kg)、玉米淀粉(150g/kg)、無水乳脂(210g/kg)、膽固醇(1.5g/kg)、纖維素(50g/kg)、礦物質(zhì)混合物AIN-76(Teklad;35g/kg)、碳酸鈣(4g/kg)、維生素混合物(Teklad編號40060;10g/kg)、乙氧喹啉(抗氧化劑，O.04g/kg)、以及0.0156g/kg("低劑量")A-002(組A)、1.56g/kg("高劑量")A-002(組B)、0.02g/kg普伐他汀(組C)、低劑量A-002+0.02g/kg普伐他汀(組D)、高劑量A-002+0.02g/kg普伐他汀(組E)，或僅僅只有賦形劑(組F)組成。按照盲法對小鼠給予飲食AF，且食物隨意提供。飲食是基于假設(shè)每一只小鼠的體重為22.5g且每天進食4.5g而開始制備的。基于體重和食物消耗量，在12周的治療時間段內(nèi)修改飲食以將體重調(diào)整為26g并將食物攝入量調(diào)整為2.5g/天?；贏poE—小鼠中的藥物(代謝)動力學以及毒理學和先前在該模型中所觀察到的效能，選擇A-002的劑量以涵蓋IOO倍的范圍。12周之后，處死小鼠并收集血漿、心臟組織和主動脈組織。經(jīng)由數(shù)字成像分析測定正面觀(Enface)損傷尺寸。每一劑量組的損傷覆蓋百分率總結(jié)于表2和圖5中。斑塊含量(也按照正面觀損傷一樣進行測量)在僅給予A-002、僅給予他汀類藥物或給予A-002和他汀類藥物的組合的小鼠中發(fā)生了降低。在給予A-002+他汀類藥物的小鼠中，斑塊含量的降低顯著大于僅給予其中一種化合物(表2，比較組D與組A和C;組E與組B和C)的小鼠中產(chǎn)生的斑塊含量降低。而且，在給予A-002+他汀類藥物的小鼠中斑塊含量的降低顯著地大于在單獨給予A-002的小鼠中和單獨給予他汀類藥物的小鼠中產(chǎn)生斑塊含量降低之和。(表2，比較組D的對照與正面觀損傷的平均％變化(即，-4.210%)和相對于組A和組C對照的正面觀損傷的平均％變化之和(即-2.241%+-0.813%，或-3.054%))。因此，給予A-002+他汀類藥物以協(xié)同方式使斑塊含量降低。表2:A-002和/或他汀類藥物給藥對正面觀損傷尺寸的影響劑量組小鼠編號正面觀損傷的平均％相對于對照的正面觀損傷的平均％變化相對于對照的P-值低A-002(A)113.386-2.2410.0597高A-002(B)121.469-4.1580.0006他汀類藥物(c)124.814-0.8130.4797低A-002+他汀類藥物(D)101.417-4.2100.0008高A-002+他汀類藥物(E)100.774-4.8530.0001對照(F)125.62761對血槳總膽固醇和HDL水平進行了測定?？偰懝檀嫉钠骄皆趩为毥o予A-002或給予組合他汀類藥物的小鼠中發(fā)生了降低(表3，圖6)。給予高劑量的A-002+他汀類導致總膽固醇的降低大于單獨給予高劑量A-002或他汀類的情況(表3，比較相對于組B和C的組E;圖6)。在給予每種劑量的A-002的小鼠中HDL的平均水平升高(表4)。這種在給予高劑量的A-002+他汀類藥物的小鼠中的升高大于單獨給予高劑量的A-002或他汀類藥物的小鼠中的升高(表4，相對于組B和C比較組E;圖F)。表3:給予A-002和/或他汀類藥物對血槳總膽固醇水平的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表4:給予A-002和/或他汀類藥物對血槳HDL水平的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>小鼠平均HDL濃度相對于對照的劑量組編號(mg/dl)P-值對照(F)1214.667實施例4:給予A-002或A-002+他汀類藥物對人體內(nèi)血清脂質(zhì)水平的影響:對204位來自美國的患有CVD，尤其是穩(wěn)定冠狀動脈疾病的人類受治療者在8周的給藥時間內(nèi)以50mg、100mg、250mg、或500mg的劑量隨機接受每天2次口服給予安慰劑或A-002。在試驗開始和每4周和/或8周末測量各種脂質(zhì)和炎性標志物的水平。對于正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組，分析脂質(zhì)和炎性標志物的平均水平。對于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組，分析中值水平。以全劑量給予A-002試驗導致了血清LDL(表5)、LDL顆粒(表6)、小LDL顆粒(表7)、總膽固醇(表8)禾PTG(表9)的平均水平，以及sP!A的中值水平(表IO)發(fā)生了降低。另外，給予A-002使CRP的平均水平降低(表11)。所觀察到的LDL顆粒、小LDL顆粒和CRP水平的降低幅度是特別顯著的，因為利用安慰劑治療的受治療者在試驗的過程中顯示出這些標志物發(fā)生了升高(表6、表7和表11)。表5:給予A-002后，ITT群中血清LDL濃度的變化A-002安慰劑基線受治療者編號15437平均[LDL76.8mg/dl77.7mg/dl第8周所觀察的受治療者編號14336相對于基線平均LDL]的變化-8.2mg/dl-1.5mg/dl相對于基線的％變化，-10.68%-1.93%P-值相對于基線<0細10.5456表6:給予A-002后，ITT群中血清LDL顆粒濃度的變化A-002安慰劑基線受治療者編號15838平均[LDL顆粒1031.6nmol/L1004.8nmol/L第8周所觀察的受治療者編號12933相對于基線平均LDL顆泮立的變化-73.6nmol/L+47.7nmol/L相對于基線的％變化-7.13%+4.75%表7:給予A-002后，ITT群中血清小LDL顆粒濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表8:給藥A-002后，ITT群中血清總膽固醇濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表9:給予A-002后，ITT群中血清TG濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表10:給予A-002后，ITT群中血清sPLA2濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表11:給予A-002之后，ITT群中血清CRP濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在204位來自美國的ITT人群受治療者中的中值基線LDL濃度為72.0mg/dl。A-002給藥導致基線LDL水平等于或高于中值濃度的97位受治療者亞群的平均LDL水平顯著降低(表12)。另外，給予A-002使53位患有糖尿病的受治療者亞群的平均血清LDL降低(表13)。表12:給予A-002后，基線血清LDL濃度大于或等于72mg/dl的亞群中的血清LDL濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表13:給藥A-002后，糖尿病亞群中血清LDL濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在試驗期間接受他汀類藥物治療的美國人群的亞組中觀察到平均小LDL顆粒水平的降低(表14)，表明給予A-002+他汀類藥物比單獨給予他汀類藥物產(chǎn)生的小LDL顆粒水平降低更大。類似地，在表現(xiàn)出基線LDL水平升高(即，即基線LDL水平大于或等于72mg/dl)的他汀類藥物治療組的81位受治療者亞群中觀察到平均血清LDL水平的降低(表15)。表14:給藥A-002后，他汀類藥物治療亞群中血清小LDL顆粒濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>在332位受治療者人群中進行測試A-002和他汀類藥物給藥對LDL水平的組合效應(yīng)。該人群由原住的204位美國受治療者，加上另外128位患有穩(wěn)定CAD并根據(jù)美國受治療者一樣的治療方案而接受安慰劑或給予A-002的治療的來自烏拉圭的受治療者組成。在4周和8周時在他汀類藥物亞人群中觀察到平均血清LDL水平的降低(表16)，表明給予A-002和他汀類藥物導致血清LDL水平的降低高于單獨給予他汀類藥物。類似地，A-002使得在接受用于治療CVD的各種非他汀類化合物，包括依澤替米貝、AEGR-733/依澤替米貝、鹽酸考來維綸(WelChol)、MK-0524A(Cordaptive)、賴諾普利/MC-l抗體(MC-4232)和血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)/MC-l(MC-4262)的受治療者體內(nèi)的LDL水平降低。表16:給藥A-002后，他汀類藥物治療亞人群血清LDL濃度的變化A-002安慰劑基線受治療者編號15636平均LDL76.9mg/dl74.5mg/dl笫4周受治療者編號15235相對于基線平均[LDL]的變化-10.8mg/dl-2.5mg/dl相對于基線的％變4匕-14.04%-3.36%第8周受治療者編號13131相對于基線平均[LDL〗的變化-9.6mg/dl-1.6mg/dl相對于基線的％變4匕-12.48%-2.15%以上他汀類藥物治療亞人群的結(jié)果與未接受他汀類治療的受治療者結(jié)果相比較表明，給予A-002+他汀類藥物導致平均血清小LDL顆粒和LDL水平的降低大于A-002和他汀類藥物預(yù)期的加和效應(yīng)(表17與表14相比以及表18與表16相比)。在美國人群中，在66給予A-002+他汀類藥物的受治療者(表14)中平均血清小LDL顆粒水平在第8周時下降9.00%，與之對照，在單獨給予A-002的受治療者(表17)中下降3.25%，而在單獨給予他汀類藥物的受治療者(表14)中升高13.26%。這些結(jié)果總結(jié)于表20中。在美國和烏拉圭的組合人群中，在給予A-002+他汀類藥物的受治療者(表16)體內(nèi)的平均血清LDL水平在第4周下降14.04X，與之對照，在單獨給予A-002的受治療者(表18)中下降6.93%以及在單獨給予他汀類藥物的受治療者(表16)中下降3.36%。在第8周時，在給予八-002+他汀類藥物的受治療者(表16)中平均血清LDL水平下降12.48%，與之對照，在單獨給予A-002的受治療者(表18)中下降4.22%以及在單獨給予他汀類藥物的受治療者(表16)中下降2.15%。這些結(jié)果也總結(jié)于表20中。因此，給予A-002+他汀類藥物以協(xié)同方式使LDL和小LDL顆粒水平降低。在基線LDL濃度為72mg/dl或更大的美國人群的受治療者中也觀察到這種協(xié)同作用(表19與表15比較)。在第8周時，在給予A-002+他汀類藥物的受治療者(表15)中平均血清LDL水平下降16.27X，與之對照，單獨給予A-002的受治療者(表19)中下降8.23%以及在單獨給予他汀類藥物的受治療者(表15)中下降4.40%。這些結(jié)果總結(jié)于表20中。表17:給藥A-002后，非他汀類藥物治療亞人群中血清小LDL顆粒濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表18:給藥A-002后，非他汀類藥物治療亞人群中血清LDL水平的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表19:給藥A-002后，基線血清LDL水平大于或等于72mg/dl的非他汀類藥物治療亞人群中血清LDL濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表20:A-002和他汀類藥物組合給藥相對于單獨給予A-002或他汀類藥物的協(xié)同效應(yīng)的總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>基于每一受治療者所接受的特定他汀類藥物對他汀類藥物亞人群受治療者的血清LDL數(shù)據(jù)進行分組。顯著代表性他汀類藥物包括阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、絡(luò)伐他汀、普伐他汀、和弗伐他汀，以及他汀類藥物組合藥物辛伐他汀/依澤替米貝(Vytorin)、阿托伐他汀/依澤替米貝、阿托伐他汀/氨氯地平(Caduet)、絡(luò)伐他汀/緩釋煙酸(Advicor)、羅蘇伐他汀/TriCor、羅蘇伐他汀/ABT-335、辛伐他汀/緩釋煙酸(Simcor)、辛伐他汀/MK-0524A(MK-0524B)、普伐他汀/非諾貝特、阿托伐他汀/APA-01、和TAK-457/他汀類藥物。他汀類藥物和他汀類藥物組合的劑量在每一單個他汀類藥物亞組中是不同的。他汀類藥物亞人群過大以致于每一單個他汀類藥物亞組試驗和安慰劑受治療者的數(shù)目太小，從而不能進行詳細地統(tǒng)計分析。然而，很顯然在整個他汀類藥物亞人群中觀察到的LDL水平協(xié)同降低的趨勢也在幾個他汀類藥物亞組中觀察到相同LDL水平協(xié)同降低的趨勢，例如對于一定劑量的阿托伐他汀，羅蘇伐他汀和辛伐他汀的實施例。這些結(jié)果表明，在A-002和他汀類藥物之間所觀察到的協(xié)同作用并不限于特定的他汀類藥物。A-002和用于治療CVD的化合物對LDL水平的協(xié)同效應(yīng)并不僅限于他汀類藥物。例如，ITT人群中的30位受治療者在A-002試驗的療程期間還接受lOmg劑量的依澤替米貝。給予A-002導致在第8周之后在依澤替米貝治療的亞人群出現(xiàn)平均血清LDL水平下降(表21)，表明給予A-002+依澤替米貝比單獨給予依澤替米貝(表21)產(chǎn)生的LDL水平下降更大。如同他汀類藥物治療亞人群一樣，將依澤替米貝與A-002組合給藥產(chǎn)生的平均LDL水平協(xié)同下降高于A-002和依澤替米貝預(yù)計的加和效應(yīng)(表22)。表21:給藥A-002后，依澤替米貝治療亞人群中血清LDL濃度的變化A-002安慰劑基線受治療者編號2812平均LDL181.0mg/dl79.6mg/dl第8周受治療者編號2812相對于基線平均[LDL的變化-15.4mg/dl-1.0mg/dl相對于基線的％變化-17.8%-1.7%表22:相對于單獨給予A-002或依澤替米貝組合給藥A_002和依澤替米貝的協(xié)同效應(yīng)的總結(jié)單獨給給A-002之后觀察到的變化單獨給予依澤替米貝之后觀察到的變化給予A-002+依澤替米貝的預(yù)計變化(單獨給予A-002的變化+單獨給予依澤替米貝的變化)給予A-002+依澤替米貝之后觀察到的變化第8周時平均血清[LDL]-4.22%(表is)-1.7%(表21)-5.92%(-4.22%+-1.7%)-17.8%(表21)在第8周時測定診斷患有代謝綜合征的ITT人群中86位受治療者的血清TG、CRP和IL-6水平。給予A-002導致這些標志物中的每一種的血清水平都發(fā)生了下降(表2325)。給予安慰劑的受治療者表現(xiàn)出CRP和IL-6水平升高(表2425)。表23:給予A-002后，代謝綜合征亞人群中的血清TG濃度變化A-002安慰劑基線受治療者編號7016中值[TG171.5mg/dl168.0mg/dl第8周所)C察的受治療者編號6313相對于基線中值[TG的變化-24.0mg/dl-3.0mg/dl相對于基線的％變化-13.99%-1.79%表24:給予A-002后，代謝綜合征亞人群中的血清CRP濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表25:給予A-002之后，代謝綜合征亞人群中的血清IL_6濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例5:A-002+他汀類藥物組合片劑含A-002和一種或多種他汀類藥物的固定劑量片劑可以采用本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)。例如，含有治療有效劑量的A-002(例如，250或500mg)和治療有效劑量的他汀類藥物(例如，10，20，40，或80mg)的固定劑量片劑，可以采用表26中所列出的那些配方進行生產(chǎn)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都會知曉，可以向這些一般制劑中添加額外組分。例如，可將諸如碳酸鈣之類的化合物加入到制劑中以增強溶出度和溶解度。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員都會知曉，這種制劑僅僅是一般A-002/他汀類藥物制劑的一個實施例，而在制劑中引述的組分的確認和重量可以進行變化，而無需進行過度實驗。表26:—般A-002/他汀類藥物配方<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>組分典型重量百分數(shù)微晶纖維素5-20%硬脂酸鎂0.25-3%為了證實在單一制劑中既包含A-002又包含他汀類藥物的可行性，生產(chǎn)了含250mgA-002和40mg辛伐他汀(以Zocor⑧銷售)的固定劑量片劑。對于這些片劑的單位和批料配方分別列于表27和表28中。所有惰性成分購自SpectrumChemicals。丁基化羥基茴香醚包含于制劑中與辛伐他汀(Zocor)的市售形式保持一致。表27:A-002/辛伐他汀片劑的單位配方組分功能mg/片A-002活性成分250辛伐他汀活性成分40無水乳泮唐稀釋劑119,18一水合乳糖稀釋劑59.58羥丙基纖維素(HPC)粘合劑13.5交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(分成內(nèi)外顆粒兩等分)崩解劑24.3山梨酸酯80表面活性劑0.54丁基化羥基茴香醚(BHA)抗氧化劑0.01%孩丈晶纖纟,素200(MCC)稀釋劑70.20硬脂酸鎂潤滑劑2.70純水溶劑—總片劑重量580mg表28:A-002/辛伐他汀片劑批料配方組分功能g/批料A-002活性成分259辛伐他汀活性成分41無水乳灃唐稀釋劑123一水合乳糖稀釋劑62羥丙基纖維素(HPC)粘合劑14交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(分成內(nèi)/外顆粒兩等份)崩解劑6.6/8.4山梨酸酯80表面活性劑1丁基化羥基茴香醚(BHA)抗氧化劑0.1二徵晶纖維素200(MCC)稀釋劑62硬脂酸鎂潤滑劑2.5純水溶劑93批料大小673g圖8中示出了詳細描述制備以上片劑的一種方法的流程圖。將BHA、山梨酸酯80和純水混合以產(chǎn)生造粒流體，儲存過夜。將無水乳糖、一水合乳糖和第一份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉稱重并通過粗篩篩分，然后與A-002和辛伐他汀(如果有必要也能進行過篩)混合，采用混合機低速干混12分鐘。在該方案的某些實施方式中，干混混合物中可以包含微晶纖維。將羥丙基纖維素與造粒流體混合以大大地提高粘度。將所得的溶液緩慢地加入含有A-002/辛伐他汀混合物的混合機中。在加料過程中逐漸提高混合速度。當形成精細顆粒且無團塊變濕或發(fā)粘時，達到造粒終點。將顆粒通過粗篩篩分到墊有箔的托盤上，并放置于環(huán)境濕度的5(TC爐中約3小時。干燥后(并可選地碾磨和/或過篩)，將顆粒放置于低密度聚乙烯(LDPE)袋中。約四分之一的干燥顆粒與微晶纖維素和硬脂酸鎂在小袋中預(yù)混，然后在混合機中將其余顆粒與預(yù)混物進行混合。加入第二份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，將整個混合物混合幾分鐘。將最終的混合物按約580mg稱重并進入壓片機中以2002500psi壓力進行壓片(Carver壓片機)。所得的片劑單個稱重，且具有約0.6g的平均重量。片劑顏色上顯示為灰白色到淡棕褐色。對兩片典型的片劑(編號19和27)通過反相HPLC進行分析。將片劑放置于251:/60%朋的穩(wěn)定室中。兩片片劑的代表性HPLC結(jié)果列于圖9中并總結(jié)于表29中。片劑維持高效力(即高濃度的A-002和辛伐他汀)，由此確認了生產(chǎn)治療各種病癥的A-002/他汀類藥物組合片劑的可行性。表29:A-002/辛伐他汀組合片劑的HPLC分析片劑編號重量%A-002(RT:28.5min)%辛伐他汀(RT:44.5min)190.64g92%89%270.60g88%86%采用本領(lǐng)域眾所周知的方法對A-002/他汀類藥物組合片劑施加薄膜涂層。在一種這樣的方法中，通過將薄膜涂層混合物如OpadryYS-1-18027-A加入到混合容器的純水中來制備涂層懸浮液。降低混合速度以避免起泡，并將懸浮液混合60min或更長的時間，直至均勻。混合完成后，使懸浮液靜置60或更長的時間而除去氣泡。安裝諸如AccelaCoater的涂膜機，并基于被涂片劑的尺寸和數(shù)量計算要噴涂的涂膜懸浮液的理論用量。將片劑加載到涂膜盤上，并校驗噴嘴空壓(約80100psi)、霧化空壓(約2545psi)、圖案空壓(約2040psi)、遞送速率(約300400g/min)、涂膜盤速(約410rpm)、以露點設(shè)置(約515°C)。打開風扇，并核實校驗槍_床距離(約6lOin.)、供氣溫度(約58°C)、排氣溫度(約45tO、進風量(約1500cfm)和盤負壓差。將片劑預(yù)熱，并稱量片劑樣品數(shù)以確定平均核心藥片重量。將涂膜溶液噴涂到藥片上，同時稍微混合。在約515min的各種間隔時間，重新計算平均片劑重量。一旦達到目標片劑重量，就將供風溫度降低至約45°C，且盤在約5分鐘的時間間隔內(nèi)緩慢行進以使片劑干燥。使供風溫度降低至約3(TC，并手動使片劑緩慢行進約IO多分鐘。然后從涂膜盤出料涂層的片劑。72實施例6:A-002或A-002+他汀類藥物的一日一次劑量:135位年齡超過18歲的CVD，尤其是穩(wěn)定CAD人類受治療者，在8周的時間周期內(nèi)隨機接受經(jīng)由每日一次口服給藥的安慰劑或兩劑量A-002(250mg或500mg)中的一種。使89位受治療者接受A-002，而46位受治療者接受安慰劑。接受他汀類藥物或其他用于治療CVD的化合物的受治療者在從試驗開始的整個試驗中繼續(xù)接受這些治療。在試驗期間，135位受治療者中的121位是涉及他汀類藥物。劑量組之間的年齡、身高、體重或BMI幾乎沒有差異。各種脂質(zhì)和炎性標志物的水平在試驗開始和給予A-002開始之后第2周、第4周和/或第8周進行測定。另外，在各個間隔時間測量血漿A-002水平。測量的脂質(zhì)包括LDL、小LDL顆粒、氧化LDL、非-HDL膽固醇、總膽固醇、ApoB和甘油三酯。另外，炎性標志物CRP的水平也進行了測定。脂質(zhì)和炎性標志物水平在每個時間點都與基線測定值進行比較以確定A-002給藥的療效。對于呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組，分析脂質(zhì)或炎癥標志物的平均水平。對于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組，分析中值水平。LDL顆粒尺寸也進行了評價。在ITT人群中以其中的一種的劑量接受A-002的受治療者在第8周表現(xiàn)出平均血清LDL、非-HDL膽固醇和總膽固醇水平(分別在表30-32中)以及中值小LDL顆粒、氧化LDL、TG和ApoB水平(表3336)大幅度降低。接受A-002的受治療者也表現(xiàn)出平均LDL顆粒尺寸(表37)的升高。另外，接受A-002的受治療者并未顯示出在接受安慰劑的受治療者中觀察到的中值CRP水平相同的升高(表38)。表30:給予A-002后，ITT人群中中的血清LDL濃度變化A-002安慰劑基線受治療者編號8946平均LDL]75.4mg/dl82.0mg/dl笫8周所觀察的受治療者編號8143相對于基線平均[LDL的變化-7.1mg/dl-0.9mg/dl相對于基線的％變^<-8.3%-0.7%表31:給予A-002后，ITT人群中的血清非-HDL膽固醇濃度變化A-002安慰劑基線受治療者編號8946平均[非-HDL膽固醇105.9mg/dl112.5mg/dl第8周所^t見察的受治療者編號8143相對于基線平均[非-HDL膽固醇l的變化-10.5mg/dl-2.1mg/dl相對于基線的％變化-9.9%-0.7%表32:給藥A-002后，ITT人群中的血清總膽固醇濃度變化73<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表37:給藥A-002后，ITT人群中的LDL顆粒尺寸變化A-002安慰劑基線受治療者編號8946平均LDL顆并立尺寸20.50nm20.50nm第8周所觀察的受治療者編號8143相對于基線平均LDL顆粒尺寸的變化+0.11nm0.00nm相對于基線的％變化+0.6%0.0%表38:給藥A-002后，ITT人群中的血清CRP濃度的變化A-002安慰劑基線受治療者編號8946中值[CRP]1.10mg/E1.30mg/L第8周所觀察的受治療者編號8143相對于基線中值CRP的變化+0.10ng/ml+0.25ng/ml相對于基線的％變化+5.4%+25.4%在第8周時，在121位在試驗期間接受他汀類藥物受治療者亞人群中都觀察到在ITT人群中的平均血清LDL、非-HDL膽固醇和總膽固醇水平以及中值小LDL顆粒、氧化LDL、TG和ApoB水平的下降，平均LDL顆粒尺寸的升高，和比預(yù)計低的中值CRP水平升高(分別在表3947中)，表明給予A-002+他汀類藥物關(guān)于這些標志物比單獨給予他汀類藥物產(chǎn)生了更大的效力。同樣地，在51位基線LDL水平大于70mg/dl的他汀類藥物治療亞人群受治療者中也觀察到LDL、非-HDL膽固醇、總膽固醇、小LDL顆粒、氧化LDL和ApoB水平的降低，LDL顆粒尺寸升高，和比預(yù)計低的CRP水平升高(表4855)。在非他汀類藥物治療的亞人群中受治療者數(shù)目太少從而使得不能進行A-002和他汀類藥物組合效應(yīng)相對任意單一化合物效應(yīng)的詳細統(tǒng)計分析。然而，一旦獲得其他非他汀類藥物對照物，則也會在接受每日1次A-002的受治療者中觀察到預(yù)計類似于每日兩次A-002給藥(實施例4)之后觀察到的LDL水平的協(xié)同降低。表39:給予A-002后，他汀類藥物亞人群中的血清LDL濃度變化A-002安慰劑基線受治療者編號8140平均[LDL70.5mg/dl75.5mg/dl第8周所觀察的受治療者編號7537相對于基線平均[LDL]的變化-6.7mg/dl-2.7mg/dl相對于基線的％變化-8.2%-1.8%表40:給藥A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的血清非-HDL膽固醇濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表41:給予A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的血清總膽固醇濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表42:給予A-002后，他汀類藥物亞人群中的血清小LDL顆粒濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表43:給予A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的血清氧化LDL濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表44:給予A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的血清TG濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表45:給予A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的血清ApoB濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表46:給予A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的LDL顆粒尺寸的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表47:給予A-002后，他汀類藥物治療亞人群中的血清CRP濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表48:給予A-002后，基線血清LDL水平大于70mg/dl的他汀類藥物治療亞人群中的血清LDL濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表49:給予A-002后，基線血清LDL水平大于70mg/dl的他汀類藥物治療亞人群中的血清非-HDL膽固醇濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表54:給予A-002后，基線血清LDL水平大于70mg/dl的他汀類藥物治療亞人群中的LDL顆粒尺寸的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表55:給予A-002后，基線血清LDL水平大于70mg/dl的他汀類藥物治療亞人群中的血清CRP濃度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>如上所述，前述內(nèi)容僅僅預(yù)想舉例說明本發(fā)明的各個實施方式。以上討論的具體修改并不能解釋為本發(fā)明范圍的限制。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，很明顯各種等價物、變化和修改都能夠作出而不會偏離本發(fā)明的范圍，而應(yīng)該理解到，這種等價的實施方式是包含于本申請之內(nèi)的。本文中所有引述的參考文獻就如同其全文列陳而結(jié)合于本文中作為參考。參考文獻1.Boekholdtetal.2005.ArteriosclerThrombVaseBiol25:839-846.2.Bostrometal.2007.ArteriosclerThrombVaseBiol27:600-606.3.Camejoetal.1998.Atherosclerosis139:205-222.4.Chait，A.，etal.2005.JLipidRes46:389—403.5.Daughertyetal.2000.JClinInvest105:1605—1612.6.Elinderetal.1997.ArteriosclerThrombVaseBiol17:2257-2263.7.Hakalaetal.2001.ArteriosclerThrombVaseBiol21:1053—1058.8.Hartfordetal.2006.JCardiol108:55-62.9.Ivandicetal.1999.ArteriosclerThrombVaseBiol19:1284—1290.10.Jialal，I.1998.ClinChem44:1827-1832.ll-Kimura-Matsumotoetal.AtherosclerosisEpubMarch10，2007.lZ.Kugiyamaetal.1999.Circulation100:1280—1284.13.Liuetal.2003.EurHeartJ24:1824-1832.14.Mallatetal.2007.ArteriosclerThrombVaseBiol27:1177--1183.15.Mallatetal.2005JAmCollCardiol46:1249-1257.16.Menschikowskietal.1995.Atherosclerosis118:173—181.17.Nijmeijeretal.2002.CardiovascRes53:138-146.18.Pruzanskietal.1998.JLipidRes39:2150—2160.19.Ramoneretal.2005.Blood105:3583.20.Rosengren，B.，etal.2006.ArteriosclerThrombVaseBiol26:1579-1585.21.Sartipyetal.1999.JBiolChem274:25913-25920.22.Szmitkoetal.2003.Circulation108:2041.23.Tietgeetal.2000.JBiolChem275:10077-10084。權(quán)利要求一種治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)血脂異常的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致膽固醇水平降低。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致總膽固醇水平降低。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致非-HDL膽固醇水平降低。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致LDL水平降低。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致LDL顆粒水平降低。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致小LDL顆粒水平降低。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致氧化LDL水平降低。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致載脂蛋白B水平降低。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致LDL顆粒尺寸增加。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致HDL水平升高。12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致HDL/LDL比升高。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致甘油三酯水平降低。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致一種或多種炎性標志物水平降低。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種炎性標志物選自由sPLA2、CRP和IL-6組成的組。16.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)_2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑每日實施兩次。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。21.—種降低需要治療的受治療者體內(nèi)的膽固醇水平的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑，其中所述給藥導致膽固醇水平降低。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致總膽固醇水平降低。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致非-HDL膽固醇水平降低。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致LDL水平降低。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致LDL顆粒水平降低。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致小LDL顆粒水平降低。27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致氧化LDL水平降低。28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑導致載脂蛋白B水平降低。29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致LDL顆粒尺寸增加。30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑導致HDL/LDL比升高。31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。33.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。35.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。36.—種降低需要治療的受治療者體內(nèi)的甘油三酯水平的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑，其中所述給藥導致甘油三酯水平降低。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。42.—種提高需要治療的受治療者體內(nèi)的HDL水平的方法，包括向所述受治療者給予治療有量的一種或多種sP!A抑制劑，其中所述給藥導致HDL水平升高。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL^抑制劑導致HDL/LDL比升高。46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。49.一種治療需要治療的受治療者中的心腦血管疾病或與心腦血管疾病有關(guān)的病癥的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述心腦血管疾病選自由動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠心病、與冠狀動脈疾病或冠心病有關(guān)的病癥、腦血管疾病、與腦血管疾病有關(guān)的病癥、周圍血管疾病、與周圍血管疾病有關(guān)的病癥、動脈瘤、血管炎、靜脈血栓形成、糖尿病和代謝綜合征組成的組。51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，給予所述一種或多種sPLA2抑制劑導致一種或多種炎性標志物水平降低。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述一種或多種炎性標志物選自由sPLA2、CRP和IL-6組成的組。55.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。57.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。58.—種治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的代謝綜合征的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑。59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，給予所述一種或多種sPLA2抑制劑導致降低一種或多種炎性標志物的水平降低。62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述一種或多種炎性標志物選自由sPLA2、CRP和IL-6組成的組。63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。66.—種組合物，包含一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的組合物，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的組合物，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀、及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的組合物，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的組合物，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+11(-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特、和他汀類藥物+TAK-457組成的組。71.根據(jù)權(quán)利要求66所述的組合物，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑、和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。72.根據(jù)權(quán)利要求66所述的組合物，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的組合物，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。74.根據(jù)權(quán)利要求66所述的組合物，進一步包含一種或多種藥用載體。75.—種治療需要這種治療的受治療者體內(nèi)的血脂異常的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種用于治療CVD的化合物。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致膽固醇水平降低。77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致總膽固醇水平降低。78.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致非-HDL膽固醇水平降低。79.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致LDL水平降低。80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致LDL顆粒水平降低。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致小LDL顆粒水平降低。82.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致氧化LDL水平降低。83.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致載脂蛋白B水平降低。84.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致LDL顆粒尺寸增加。85.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致HDL水平升高。86.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致HDL/LDL比升高。87.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致甘油三酯水平降低。88.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，給予所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致一種或多種炎性標志物的水平降低。89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中，所述一種或多種炎性標志物選自由sPLA2、CRP和IL-6組成的組。90.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-吲哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。92.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。94.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。96.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。97.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述一種或多種sP!A抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物同時給藥。98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物以同一制劑給藥。99.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物按序給藥。100.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。102.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。103.—種降低需要這種治療的受治療者體內(nèi)的膽固醇水平的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物，其中所述給藥導致膽固醇水平降低。104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致總膽固醇水平降低。105.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致非-HDL膽固醇水平降低。106.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致LDL水平降低。107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致LDL顆粒水平降低。108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致小LDL顆粒水平降低。109.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致氧化LDL水平降低。110.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致載脂蛋白B水平降低。111.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致LDL顆粒尺寸增加。112.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致HDL/LDL比增加。113.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚_4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。114.根據(jù)權(quán)利要求113所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。115.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。117.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-`529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。119.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。120.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法用于治療CVD的化合物同時給藥。121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法用于治療CVD的化合物以同一制劑給藥122.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法用于治療CVD的化合物按序給藥。123.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法兩次或更多次。124.根據(jù)權(quán)利要求所述的方法123兩次。125.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法一次。126.—種降低需要這種治療的受治療者體內(nèi)的甘油三酯水平的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物，其中所述給藥導致甘油三酯水平降低。127.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。129.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施，其中，所述給予一種或多種sPL4抑制劑每日實施，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施130.根據(jù)權(quán)利要求129所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。131.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。133.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。134.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法用于治療CVD的化合物同時給藥。135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的方法用于治療CVD的化合物以同一制劑給藥136.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法用于治療CVD的化合物按序給藥。137.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法兩次或更多次。138.根據(jù)權(quán)利要求137所述的方法兩次。139.根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法一次。140.—種提高需要這種治療的受治療者體內(nèi)的HDL水平的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物，其中所述給藥導致HDL水平升高。141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。142.根據(jù)權(quán)利要求141所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。143.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施144.根據(jù)權(quán)利要求143所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。145.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-`529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。147.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。148.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物同時給藥。149.根據(jù)權(quán)利要求148所述的方法，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物以同一制劑給藥。150.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物按序給藥。151.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。152.根據(jù)權(quán)利要求151所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。153.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。154.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致HDL/LDL比增加。155.—種治療需要這種治療的受治療者中的心腦血管疾病或與心腦血管疾病有關(guān)的病癥的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種他汀類藥物。156.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述心腦血管疾病選自由動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠心病、與冠狀動脈疾病或冠心病有關(guān)的病癥、腦血管疾病、與腦血管疾病有關(guān)的病癥、周圍血管疾病、與周圍血管疾病有關(guān)的病癥、動脈瘤、血管炎、靜脈血栓形成、糖尿病和代謝綜合征組成的組。157.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。158.根據(jù)權(quán)利要求157所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。159.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。160.根據(jù)權(quán)利要求159所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。161.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。162.根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。163.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。164.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物同時給藥。165.根據(jù)權(quán)利要求164所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物在相同制劑中給藥。166.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物按序給藥。167.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。168.根據(jù)權(quán)利要求167所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。169.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。170.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中，給予所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致一種或多種炎性標志物水平降低。171.根據(jù)權(quán)利要求170所述的方法，其中，所述一種或多種炎性標志物選自由sPLA2、CRP和IL-6組成的組。172.—種治療需要這種治療的受治療者中的代謝綜合征的方法，包括向所述受治療者給予治療有效量的一種或多種sPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種他汀類藥物。173.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。174.根據(jù)權(quán)利要求173所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。175.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。176.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。177.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。178.根據(jù)權(quán)利要求177所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+11(-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特、普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。179.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。180.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物同時給藥。181.根據(jù)權(quán)利要求180所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物以同一制劑給藥。182.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物按序給藥。183.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。184.根據(jù)權(quán)利要求183所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。185.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。186.根據(jù)權(quán)利要求172所述的方法，其中，給予所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物導致一種或多種炎性標志物水平降低。187.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中，所述一種或多種炎性標志物選自由sPLA2、CRP和IL-6組成的組。188.—種提高一種或多種用于治療CVD的化合物在受治療者體內(nèi)的效力的方法，包括向所述受治療者給予一種或多種sPLA2抑制劑。189.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑選自由((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其藥用鹽、多晶型物、共晶物、溶劑化物或前藥衍生物組成的組。190.根據(jù)權(quán)利要求189所述的方法，其中，所述前藥衍生物選自由[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-乙基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-l-(苯基甲基)-lH-噴哚-4-基)氧)乙酸N-嗎啉基乙酯組成的組。191.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類藥物。192.根據(jù)權(quán)利要求191所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類藥物選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、絡(luò)伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、依澤替米貝+辛伐他汀及它們的藥用鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或前藥衍生物組成的組。193.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含一種或多種他汀類組合藥物。194.根據(jù)權(quán)利要求193所述的方法，其中，所述一種或多種他汀類組合藥物選自由阿托伐他汀+依澤替米貝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+0-529414、阿托伐他汀+八八-01、辛伐他汀+依澤替米貝、辛伐他汀+緩釋煙酸、辛伐他汀+1-0524八、絡(luò)伐他汀+緩釋煙酸、羅蘇伐他汀+非諾貝特，普伐他汀+非諾貝特和他汀類藥物+TAK-457組成的組。195.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述一種或多種用于治療CVD的化合物包含選自由膽酸螯合劑、貝特類藥物、煙酸或煙酸衍生物、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、13-腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑和抗血栓藥組成的組中的一種或多種非他汀類化合物。196.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物同時給藥。197.根據(jù)權(quán)利要求196所述的方法，其中，所述一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物以同一制劑給藥。198.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述一種或多種sPL4抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物按序給藥。199.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次或更多次。200.根據(jù)權(quán)利要求199所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施兩次。201.根據(jù)權(quán)利要求188所述的方法，其中，所述給予一種或多種sPLA2抑制劑每日實施一次。全文摘要人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，給予sPLA2抑制劑能夠降低小鼠的膽固醇水平、減少動脈粥樣硬化斑塊和主動脈瘤的形成，并能夠降低人體內(nèi)的膽固醇和甘油三酯水平。有趣的是，即使是每日僅給予一次sPLA2抑制劑，也發(fā)現(xiàn)能夠降低膽固醇水平。因此，本申請中提供了通過給予一種或多種sPLA2抑制劑而治療血脂異常、CVD和與CVD有關(guān)的病癥如動脈粥樣硬化和代謝綜合征的方法。值得關(guān)注的是，給予sPLA2抑制劑和用于治療CVD的各種化合物，例如他汀類藥物，會以協(xié)同模式導致LDL和LDL顆粒水平更大地降低。另外，給予sPLA2抑制劑和他汀類藥物會導致斑塊的協(xié)同性減少。因此，本申請中還提供了包含一種或多種sPLA2抑制劑和一種或多種用于治療CVD的化合物例如他汀類藥物的組合物，以及使用這些組合物治療血脂異常、CVD和與CVD有關(guān)的病癥如動脈粥樣硬化和代謝綜合征的方法。文檔編號A61K31/19GK101742907SQ200880023061公開日2010年6月16日申請日期2008年5月2日優(yōu)先權(quán)日2007年5月3日發(fā)明者伯娜丁·法拉斯,保羅·特魯科斯,帕特里克·伊丘,德布拉·奧丁克,斯科特·查德威克,瑪麗安·莫肖爾,科林·希斯洛普,肯尼思·古爾德,若阿金·特里亞斯申請人:安塞拉制藥有限公司