專利名稱：：治療干眼病的藥物組合物和方法治療干眼病的藥物組合物和方法本申請(qǐng)案主張2007年7月11日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第60/949，216號(hào)、及2008年6月9日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/060，032的權(quán)利，這些申請(qǐng)案全部?jī)?nèi)容是以引用方式并入本文中。現(xiàn)有技術(shù)干眼一般也通稱為干燥性角膜結(jié)膜炎(keratoconj皿ctivitissicca)，是每年影響數(shù)百萬(wàn)美國(guó)人的常見(jiàn)眼科疾病。干眼是多因素淚液及眼表病癥，其可導(dǎo)致不適、視覺(jué)障礙等癥狀，以及對(duì)眼表具有潛在損傷的淚膜不穩(wěn)定性。其常伴隨淚膜滲透壓升高及眼表炎癥。個(gè)體受干眼病折磨的嚴(yán)重程度各不相同。由于生育力終止后激素改變，因此干眼在絕經(jīng)后女性中尤其普遍。在輕度情況下，患者可經(jīng)歷灼燒(干燥感)、及持續(xù)剌激，猶如有小物體放入眼瞼與眼表之間常導(dǎo)致的那樣。在嚴(yán)重病例中，視力可受到實(shí)質(zhì)損傷。其它病癥(例如斯耶格倫病(Sjogren'sdisease)及瘢痕性類天皰瘡(cicatricialpemphigoid))可表現(xiàn)干眼并發(fā)癥。干眼的病因?qū)W分類首先由國(guó)家眼科研究院/行業(yè)性干眼研習(xí)會(huì)(NationalEyeInstitute/IndustryDryEyeWorkshop)在1995年提出并在2007年1月的定義中進(jìn)一步更新(TheOcularSurface,第5巻，第2期，75-92(2007))。干眼主要類別包括水性淚液缺乏性干眼及蒸發(fā)性干眼。水性淚液缺乏性干眼包含兩種主要亞類，即斯耶格倫綜合征干眼及非斯耶格倫綜合征干眼(主要及次要淚腺缺陷、淚腺管阻塞、反射分泌不足、反射性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯)。蒸發(fā)性干眼是在正常淚液分泌功能存在下由于經(jīng)暴露眼表過(guò)量損失水份所導(dǎo)致，其包括具有各種內(nèi)在原因(瞼板腺功能障礙、眼瞼縫及眼瞼/眼球疾病、眨眼頻率低)及外在原因(眼表疾病及病癥、配戴隱形眼鏡、過(guò)敏性結(jié)膜炎例如春季角膜結(jié)膜炎(vernal雖然表明干眼可由許多非相關(guān)致病因素所導(dǎo)致，但并發(fā)癥的所有表現(xiàn)皆有共同效應(yīng)，亦即眼前淚膜破裂，此導(dǎo)致暴露的外部表面脫水及許多以上所列示的癥狀(Lemp，ReportofthenationalEyelnstitute/IndustryworkshoponClinicalTrialsinDryEyes，theCLAOJournal,第21巻，第4期，第221-231頁(yè)(1995))。執(zhí)業(yè)醫(yī)師已采取若干途徑來(lái)治療干眼。一種常用途徑是使用所謂人工淚液全天滴注來(lái)補(bǔ)充并穩(wěn)定眼睛淚膜。其它途徑包括使用可提供淚液替代品或剌激內(nèi)源性淚液產(chǎn)生的眼睛插入物。淚膜替代途徑的實(shí)施例包括使用緩沖等滲鹽溶液、含有使溶液粘性更大且因此更不易被眼睛去除的水溶性聚合物的水溶液。也通過(guò)提供淚膜的一或多種組份(例如磷脂及油類)來(lái)嘗試淚液再構(gòu)成。已表明磷脂(phospholipid)組份可用于治療干眼；參見(jiàn)(例如)McCulley及Shine，Tearfilmstructureanddryeye，Contactologio，第20(4)巻，第145-9(1998)頁(yè)。我們也已知涉及磷脂、推進(jìn)劑及活性物質(zhì)的磷脂藥物遞送系統(tǒng)，參見(jiàn)美國(guó)專利案第5，174，988號(hào)。另一途徑包括提供潤(rùn)滑物質(zhì)代替人工淚液。舉例而言，美國(guó)專利申請(qǐng)案第4，818，537號(hào)(Guo)揭示使用以潤(rùn)滑脂質(zhì)體為主的組合物，及美國(guó)專利申請(qǐng)案第5，800，807號(hào)(Hu等人)揭示用于治療干眼的含甘油及丙二醇的組合物。雖然這些方法已取得若干成功，但治療干眼的問(wèn)題依然存在。因?yàn)闇I液替代品僅暫時(shí)有效，因此其應(yīng)用一般需在患者清醒時(shí)重復(fù)施用。在一天時(shí)間內(nèi)患者必須施用人工淚液10至20次并非罕見(jiàn)。該任務(wù)不僅麻煩及費(fèi)時(shí)，而且也可能十分昂貴。已報(bào)導(dǎo)在某些情況下，與屈光手術(shù)相關(guān)的干眼一過(guò)性癥狀在手術(shù)后可持續(xù)6周至6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。除主要減輕與干眼相關(guān)癥狀的努力外，我們也已研究用于干眼病癥治療的方法及組合物。舉例而言，美國(guó)專利申請(qǐng)案第5，041，434號(hào)(Lubkin)揭示使用性類固醇(例如共軛雌激素類(conjugatedestrogens))來(lái)治療絕經(jīng)后婦女的干眼病癥；美國(guó)專利申請(qǐng)案第5，290，572號(hào)(MacKeen)揭示使用微細(xì)鈣離子組合物來(lái)激活眼前淚膜產(chǎn)生；且美國(guó)專利申請(qǐng)案第4，966，773號(hào)(Gressel等人)揭示使用一或多種維生素A類的微細(xì)粒子用于眼組織正?；Ｈ舾晌墨I(xiàn)報(bào)導(dǎo)表明遭受干眼綜合征折磨的患者不成比例地在相關(guān)眼組織(例如淚腺及瞼板腺)中出現(xiàn)過(guò)多炎癥的特點(diǎn)。已揭示治療干眼患者的多種化合物，例如類固醇類(如美國(guó)專利申請(qǐng)案第5，968，912號(hào);Marsh等人，Topicalnonpreservedmethylprednisolonether即tyforkeratoconjunctivitissiccainSjogrensyndrome,Ophthalmology,106(5):881-816(1999);Plugfelder等人，美國(guó)專利申請(qǐng)案第6，153，607號(hào))；細(xì)胞因子釋放抑制劑(Yanni，J.M.等人，W00003705A1)、環(huán)孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438，(LacrimalGland，TearFiomandDryEyeSyndromes2)，969]及15-HETE(Yanni等人，美國(guó)專利申請(qǐng)案第5，696，166號(hào))。除干眼外，Jak3抑制劑也可用于治療其它與炎癥相關(guān)的眼科疾病，包括(但不限于)青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病及年齡相關(guān)黃斑變性。由CNIB資金支助的研究發(fā)現(xiàn)具有炎癥生物標(biāo)記物抗心磷脂的患者發(fā)展青光眼的可能性大4倍。先前已表明Jak3抑制劑可用于治療糖尿病，但并無(wú)可尤其用于糖尿病性視網(wǎng)膜病的暗示。Cetkovic-Cvrle，M.及Uck皿，F(xiàn).M.，ArchImmunolTherExp(Warsz)，52(2)，69-82(2004)。Rodrigues發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞及玻璃疣中分離免疫球蛋白、補(bǔ)體蛋白、細(xì)胞因子及激活的小膠質(zhì)細(xì)胞為炎癥在干性年齡相關(guān)黃斑變性中的作用提供了證明。RodriguesE.B.，Ophthalmologica，221(3):143-52(2007)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是關(guān)于治療干眼的方法，其包括向哺乳動(dòng)物投與包含藥學(xué)上可接受的載體及藥學(xué)有效量的詹納斯氏(Ja皿s)激酶-3(〃Jak3〃)抑制劑的組合物。在一個(gè)方式中，這些Jak3抑制劑含有式I的化合物其中W為具有下式的基團(tuán)R54/R\N/(CH2)y其中y是0、l或2;R4選自由以下組成的組氫、(Q-Ce)烷基、(CfCe)烷基磺酰基、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基，其中該烷基、烯基及炔基任選被氖、羥基、氨基、三氟甲基、(Q-Q)烷氧基、(C「C6)酰氧基、(C「C6)烷基氨基、((C「Q烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(Q-Ce)酰氨基取代；或W為(C3-C1Q)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選被氖、羥基、氨基、三氟甲基、(c「c6)酰氧基、(c「c6)酰氨基、(c「c6)烷基氨基、((crc6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C「C》烷基、三氟甲基(CrC6)烷基、硝基、硝基(CrC6)烷基或(C「C》酰氨基取代；R5為(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基須經(jīng)l-5個(gè)以下基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基、氖、羥基、(C「Q烷基、(C「C6)烷氧基、鹵素、(C「C6)?；?C「C6)烷基氨基、氨基(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基-CO-NH、(C「C6)烷基氨基-CO-、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、(c「c6)烷基氨基、氨基(c「c6)烷基、羥基(c「c6)烷基、(c「c6)烷氧基(c「c6)烷基、(c「c6)酰氧基(c「c6)烷基、硝基、氰基(c「c6)烷基、鹵代(c「c6)烷基、硝基(c「c6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(c「c6)烷基、(c「c6)酰氨基、(c「c6)酰氨基(c「c6)烷基、(c「c6)烷氧基(Q-Ce)酰氨基、氨基(C「C》酰基、氨基(C「Ce)?；?Q-Ce)烷基、(C「C》烷基氨基(C「(;)?；?、((C「C6)烷基)2氨基(CrC6)?；?、R"RWN-C0-0-、R"RWN-C0-(C「C6)烷基、(C「C》烷基-S(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(C「C6)烷基、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N(C「C6)烷基，其中m為0、l或2且R"及RW彼此獨(dú)立地選自氫或(C「Ce)烷基，或具有下式的基團(tuán)II其中a為0、1、2、3或4;b、c、e、f及g彼此獨(dú)立地為0或l;d為0、l、2或3;X為S(0)n，其中n為0、1或2;氧、羰基或_C(=N_氰基)-;Y為S(OL，其中n為0、1或2;或羰基；且Z為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或S(0)n，其中n為0、1或2;R6、R7、R8、R9、R1Q及R11彼此獨(dú)立地選自由氫或(C「C6)烷基組成的組，該烷基任選被氖、羥基、氨基、三氟甲基、(C「Ce)酰氧基、(C「Ce)酰氨基、(C「Ce)烷基氨基、((CrC6)烷基)2氨基、氰基、氰基(CrC6)烷基、三氟甲基(CrC6)烷基、硝基、硝基(C「C》烷基或(C「Ce)酰氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧代、氖、羥基、三氟甲基、(C「C6)烷基、三氟甲基(CrC6)烷基、(C「C6)烷氧基、鹵素、(C「C6)?；?C「C6)烷基氨基、((CrC6)烷基)2氨基、氨基(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基-CO-NH、(C「C6)烷基氨基-CO-、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、(c「c6)烷基氨基、羥基(c「c6)烷基、(c「c6)烷氧基(c「c6)烷基、(c「c6)酰氧基(c「c6)烷基、硝基、氰基(C「C》烷基、鹵代(C「C》烷基、硝基(C「Ce)烷基、三氟甲基、三氟甲基(c「c6)烷基、(c「c6)酰氨基、(c「c6)酰氨基(c「c6)烷基、(c「c6)烷氧基(c「c6)酰氨基、氨基(C「C6)?；?、氨基(C「C6)?；?C「C6)烷基、(C「C6)烷基氨基(C「C6)酰基、((C「C6)烷基)2氨基(C「C6)?；?、R15R16N-C0-0-、R"R-C0-(C「C6)烷基、R15C(0)NH、R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、(C「C6)烷基-S(0)m、(C「C6)烷基_S(0)m-(C「C6)烷基、R"RS(0)m、R15R16NS(0)m(C「C6)烷基、R"S(0),6N、R"S(0),6N(C「C6)烷基，其中m為0、1或2且R15及R16彼此獨(dú)立地選自氫或(C「C》烷基；!^及RM皮此獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、氖、氨基、鹵素、羥基、硝基、羧基、(C2_C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、(CfCj環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基(C「C》烷硫基、(C「C6)烷基氨基、((CrC6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C1Q)芳基；或I^及RM皮此獨(dú)立地為(C3-C1Q)環(huán)烷基、(C3-C1Q)環(huán)烷氧基、(CrC6)烷基氨基、((CrC6)烷基)2氨基、(Ce-Cj芳基氨基、(CrC6)烷硫基、(C6-Qq)芳硫基、(C「Ce)烷基亞磺酰基、(C6-C1Q)芳基亞磺?；?、(C「Ce)烷基磺?；?、(C6-C1Q)芳基磺酰基、(CrC6)?；?、(CrC6)烷氧基-C0-NH-、(CrC6)烷基氨基-C0-、(C5_C9)雜芳基、(C2_C9)雜環(huán)烷基或(C6-C1Q)芳基，其中該雜芳基、雜環(huán)烷基及芳基任選被l-3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、(C「C》烷基、(C「C》烷基-C0-NH-、(C「C》烷氧基-C0-NH-、(C「C》烷基-C0-NH-(C「(;)烷基、(CrC6)烷氧基-C0-NH-(C「C6)烷基、(CrC6)烷氧基-C0-NH-(C「C6)烷氧基、羧基、羧基(C「Ce)烷基、羧基(C「Ce)烷氧基、節(jié)基氧基羰基(C「Ce)烷氧基、(C「Ce)烷氧基羰基(c「c6)烷氧基、(c6-c10)芳基、氨基、氨基(c「c6)烷基、(c「c6)烷氧基羰基氨基、(c6-c10)芳基(crc6)烷氧基羰基氨基、(c「c》烷基氨基、((crc6)烷基)2氨基、(c「c》烷基氨基(C「C6)烷基、((C「C》烷基)2氨基(C「C》烷基、羥基、(C「Ce)烷氧基、羧基、羧基(C「C6)烷基、(CrC6)烷氧基羰基、(CrC6)烷氧基羰基(C「Ce)烷基、(CrC6)烷氧基-CO-NH-、(C「(;)烷基-C0-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、烷基氨基-CO-NH-、烷基)2氨基-C0-NH-、(C6-C1Q)芳基氨基-CO-NH-、(C5_C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(CrC6)烷基氨基-C0-NH-(C「C6)烷基、((CrC6)烷基)2氨基-C0-NH-(C「C6)烷基、(C6_C10)芳基氨基-C0-NH-(C「C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-C0-NH-(C「C6)烷基、(CrC6)烷基磺酰基、(C「Ce)烷基磺?；被?C「Ce)烷基磺?；被?C「Ce)烷基、(Ce-Q。)芳基磺?；?C6-C1Q)芳基磺?；被?、(C6-C1Q)芳基磺酰基氨基(C「Ce)烷基、(C「Ce)烷基磺?；被?、(C「C6)烷基磺?；被?C「C6)烷基、(Cs-C9)雜芳基或(c2-c9)雜環(huán)烷基、或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也是關(guān)于治療青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病及年齡相關(guān)黃斑變性6的方法，其包括向哺乳動(dòng)物投與包含藥學(xué)有效量的具有式I化合物的Jak3抑制劑的組合物。式I的特定化合物包括其中該化合物是選自由以下組成的組的那些甲基_[4-甲基-l-(丙烷-l-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-胺；4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶_1_甲酸甲酯；3，3，3-三氟-l-(4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶-l-基卜丙-l-酮；4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶_1_甲酸二甲基酰胺；({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶_1_羰基卜氨基)-乙酸乙酯；3-{4-甲基-3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶-1-基}-3_氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{4_甲基_3_[甲基_(5_甲基_7H_妣咯并[2，3_d]嘧啶-4_基)_氨基]_哌啶-1-基}_丙-1-酮；1-{4_甲基-3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁_3-炔-1-酮；l-(3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基)-甲基-氨基]_4-甲基-哌啶-l-基卜丙-l-酮；1-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-甲基-氨基]_4_甲基-哌啶-l-基卜丙-l-酮；N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N'-丙基_哌啶-1-甲脒；及N-氰基-4，N'，N'_三甲基_3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]_哌啶-I-甲脒(carboxamidine)。在一具體實(shí)施方式中，該Jak3抑制劑為3-{(3R，4R)_4-甲基_3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(CP0690550)，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在本發(fā)明的一個(gè)方式中，與未治療淚液產(chǎn)生體積比較，在2天內(nèi)投與Jak3抑制劑可顯著增加淚液產(chǎn)生體積。在本發(fā)明另一方式中，在投與最初2天內(nèi)，投與Jak3抑制劑可增加超過(guò)起始淚液產(chǎn)生量至少30%的淚液產(chǎn)生體積。在另一方式中，在投與最初2天內(nèi)，投與Jak3抑制劑可增加超過(guò)起始淚液產(chǎn)生量至少50%的淚液產(chǎn)生體積。在本發(fā)明另一方式中，在投與最初2天內(nèi)，投與Jak3抑制劑可增加超過(guò)起始淚液體積至少100%的淚液產(chǎn)生體積。在另一實(shí)施方式中，Jak3抑制劑可將淚液產(chǎn)生體積增加至與正常淚液產(chǎn)生體積相當(dāng)?shù)某潭取Ｔ诒緦?shí)施例的另一方式中，Jak3抑制劑可在初始治療的8天內(nèi)使淚液產(chǎn)生體積增加至與正常淚液產(chǎn)生相當(dāng)?shù)某潭?。在另一?shí)施例中，本發(fā)明包含在哺乳動(dòng)物中恢復(fù)正常淚液產(chǎn)生，其包括向哺乳動(dòng)物投與包含藥學(xué)上可接受的載體及藥學(xué)有效量的詹納斯氏激酶-3("Jak3〃)抑制劑的組合物。在該實(shí)施例的一個(gè)方式中，該JAK3抑制劑為3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_氨基]_哌啶-1-基}_3-氧代-丙腈(CP0690550)。在本發(fā)明的另一方式中，最多l(xiāng)天2次(BID)投與該Jak3抑制劑。在另一方式中，每天投與(QD)該Jak3抑制劑。在本發(fā)明的另一方式中，向眼睛局部地給予該組合物。在本發(fā)明的另一方式中，該Jak3抑制劑的藥學(xué)有效量為0.0001%至低于1.0%(w/V)。在另一方式中，該Jak3抑制劑的量為0.0003X至低于0.1%(w/w)。在本發(fā)明的另一方式中，該Jak3抑制劑的量為O.0003%至0.03%(w/w)。在又一方式中，該Jak3抑制劑的量為0.003%至0.005%(w/w)。在又一方式中，該Jak3抑制劑的量為0.01%至0.03%(w/w)。在又一實(shí)施例中，該Jak3抑制劑的量為約0.003%、0.005%、0.01%或0.03%(w/w)。在本發(fā)明的另一方式中，該局部眼藥組合物進(jìn)一步包含滲透性調(diào)節(jié)劑(tonicityagent)及緩沖劑。在本發(fā)明的又一方式中，該滲透性調(diào)節(jié)劑為單糖或糖醇。在本發(fā)明的又一方式中，該緩沖劑選自磷酸鹽或檸檬酸鹽。在本發(fā)明的又一方式中，該組合物進(jìn)一步包含表面活性劑。在本發(fā)明之一較優(yōu)選實(shí)施例中，該表面活性劑選自TritonX114及泰洛沙泊(tyloxapol)。在該實(shí)施例的另一方式中，該組合物進(jìn)一步包含穩(wěn)定聚合物。在本發(fā)明的又一方式中，該穩(wěn)定聚合物為卡波姆(carbomer)974p。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1展示下述實(shí)施例1中所述的MRL/lpr小鼠(〃干眼小鼠〃)相對(duì)于對(duì)照C57小鼠的淚液產(chǎn)生量。圖2展示當(dāng)投與選擇性Jak3抑制劑3_{(3R，4R)_4_甲基_3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(CP0690550)時(shí)干眼小鼠相對(duì)于C57小鼠的淚液產(chǎn)生量。圖3展示與主要干眼治療劑ReStaSiS⑧比較，Jak3抑制劑CP0690550的淚液產(chǎn)圖4展示與正常及干眼對(duì)照相比，以0.003%、0.01%、及0.03%(w/w)存于制劑1介質(zhì)中的CP690550的劑量反應(yīng)效應(yīng)。圖5展示與正常及干眼對(duì)照相比，以0.001%及0.003%(w/w)存于制劑3介質(zhì)中的CP690550的劑量反應(yīng)效應(yīng)。圖6展示與正常及干眼對(duì)照相比，以0.001%、0.003%及0.01%(w/w)存于制劑4介質(zhì)中的CP690550的劑量反應(yīng)效應(yīng)。圖7展示在誘導(dǎo)干眼小鼠模型中，與正常眼睛及安慰劑介質(zhì)對(duì)照相比，以0.003%及0.01%(w/w)存于制劑3介質(zhì)中的CP690550的劑量反應(yīng)效應(yīng)。圖8展示在誘導(dǎo)干眼小鼠模型中，與正常眼睛及安慰劑介質(zhì)對(duì)照相比，以0.003%及0.005%(w/w)存于制劑3介質(zhì)中的CP690550的劑量反應(yīng)效應(yīng)。具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，向患有干眼的哺乳動(dòng)物，且具體而言向患有干眼的人類患者投與詹納斯氏激酶-3(Jak3)抑制劑。在一個(gè)方式中，相對(duì)于其它蛋白酪胺酸激酶(尤其密切相關(guān)的家族成員Jak2)，本發(fā)明的Jak3選擇性抑制劑對(duì)Jak3的抑制具有選擇性。這是由于Jak2可經(jīng)由促紅細(xì)胞生成素(EP0)、巨噬細(xì)胞集落剌激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞(GM)-CSF、及血小板生成素(TP0)受體來(lái)控制信號(hào)傳導(dǎo)。而且，由于紅細(xì)胞生成受損，因此Jak2缺乏會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡。在體內(nèi)Jak2顯著藥理學(xué)抑制即可預(yù)期會(huì)導(dǎo)致貧血、血小板減少癥、及白血球減少。Pesu等人，ImmunologicalReviews203，127-142(2005)。在酶方面，本發(fā)明的Jak3抑制劑對(duì)Jak3的作用比對(duì)Jak2的作用強(qiáng)至少10倍，且其特異性相對(duì)其他激酶是3000倍。本發(fā)明是關(guān)于治療干眼的方法，其包括向哺乳動(dòng)物投與包含藥學(xué)上可接受的載體及藥學(xué)有效量的式I的詹納斯氏激酶_3(〃Jak3〃)抑制劑及/或上文所述特定實(shí)施例。Jak3抑制劑揭示于美國(guó)專利案第6，627，754號(hào)及第7，091，208號(hào)中，這些專利案的內(nèi)容以引用的方式并入本文。本發(fā)明之一具體實(shí)施例包含向患者投與藥學(xué)有效量的3-{(3R，4R)+甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈。除非另有說(shuō)明，否則本文所用術(shù)語(yǔ)〃烷基〃包括具有直鏈或支鏈部分或其組合的飽和單價(jià)烴基。本文所用的術(shù)語(yǔ)〃烷氧基〃包括0-烷基，其中〃烷基〃如上文定義。除非另有說(shuō)明，否則本文所用術(shù)語(yǔ)〃鹵代〃包括氟代、氯代、溴代或碘代。本發(fā)明化合物也可含有雙鍵。當(dāng)存在這些雙鍵時(shí)，本發(fā)明化合物以順及反構(gòu)型及其混合物形式存在。除非另有說(shuō)明，否則本文所指的該烷基及烯基、以及本文所指其它基團(tuán)(例如，烷氧基)的烷基部分可為線性或具支鏈，且其也可為環(huán)狀(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)或線性或具支鏈且含有環(huán)狀部分。除非另有說(shuō)明，否則鹵素包括氟、氯、溴及碘。當(dāng)用于本文時(shí)，(C2_C9)雜環(huán)烷基指吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、妣喃基、硫代妣喃基、氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、亞甲二氧基、苯并妣喃基、異噁唑啶基、1，3-噁唑啶-3-基、異噻唑啶基、1，3-噻唑啶-3-基、1，2-吡唑啶-2-基、1，3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二氮雜己烷-1-基、四氫氮呼基、六氫吡嗪基、色滿基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解這些(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)經(jīng)由碳或鄧3雜化氮雜原子連接。當(dāng)用于本文時(shí)，(C2_C9)雜芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、妣唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、妣咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，92，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、妣啶基、嘧啶基、卩比嗪基、噠嗪基、l，2，4-三嗪基、l，2，3-三嗪基、l，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[l]4-氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解這些(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)經(jīng)由碳原子或sp3雜化氮雜原子連接。當(dāng)用于本文時(shí)，(C6_C1Q)芳基指苯基或萘基。式I的較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為羰基；C為0;d為0;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為羰基；C為0;d為1;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為羰基；c為1;d為0;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為-C(=N=氰基)_;C為1;d為0;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為0;C為0;d為0;e為0;f為0;g為1;且Z為-C(O)-O-的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為S(0)n;n為2;C為0;d為0;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為S(0)n;n為2;C為0;d為2;e為0;f為1;g為1;且Z為羰基的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為S(0)n;n為2;C為0;d為2;e為0;f為1;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為羰基；c為1;d為0;e為1;Y為S(0)n;n為2;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為S(0)"n為2;C為1;d為0;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為1;b為1;X為羰基；C為1;d為0;e為0;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為S(0)n;C為0;d為1;e為1;Y為S(0)n;n為2;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為S(0)n;C為0;d為1;e為1;Y為S(0)n;n為2;f為1;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為氧；C為0;d為1;e為1;Y為S(0)n;n為2;f為1;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為氧；C為0;d為1;e為1;Y為S(0)n;n為2;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為羰基；C為1;d為1;e為1;Y為S(0)n;f為0;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中a為0;b為1;X為羰基；C為1;d為1;e為1;Y為S(0)n;n為2;f為1;且g為0的那些。式I的其它較優(yōu)選化合物包括其中R12為氰基、三氟甲基、(c「c6)烷基、三氟甲基(C「C6)烷基、(C「C6)烷基氨基、((C「Ce)烷基)2氨基、(C2-C6)炔基、氰基(Q-Ce)烷基、(Q-Ce)烷基-S(O)m，其中m為0、1或2的那些。根據(jù)本發(fā)明所給予的組合物包含藥學(xué)有效量的一或多種指定的Jak3抑制劑。本文所用的〃藥學(xué)有效量〃是足以減輕或消除干眼或需潤(rùn)濕眼睛的其它疾病的癥狀跡象的量。有效劑量可以一或多次投與。如在臨床范圍內(nèi)所了解，藥物、化合物或藥學(xué)組合物的有效量可與或可不與另一藥物、化合物或藥學(xué)組合物聯(lián)合使用來(lái)達(dá)成。因此可認(rèn)為〃有效量〃或〃有效劑量〃是在投與一或多種藥劑的范圍內(nèi)，且若與一或多種其它藥劑聯(lián)合使用時(shí)可能或確能達(dá)成期望的結(jié)果，則可認(rèn)為是以有效量給予單次藥劑。本文所用〃治療(treatment或treating)〃是用于達(dá)成有益或期望結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方法。為本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括(但不限于)，減輕及/或消除干眼或需潤(rùn)濕眼睛的其它疾病的癥狀跡象。大多數(shù)醫(yī)師僅根據(jù)癥狀診斷及治療干眼綜合征(JAMA2001;286:2114-9)。對(duì)McMo皿ies&Ho干眼問(wèn)巻的應(yīng)答可用作評(píng)價(jià)干眼癥狀的工具(得分超過(guò)14.5即認(rèn)為符合干眼診斷)。然而，國(guó)家眼科研究院干眼研習(xí)會(huì)將〃眼睛不適的癥狀〃定義為〃干眼〃的一方式。對(duì)明顯淚液缺乏或可能淚液蒸發(fā)過(guò)多及暴露的眼表受損的分析可證實(shí)〃干眼〃診斷。本文所用〃顯著增加淚液產(chǎn)生量〃意指通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)眼科實(shí)踐(亦即Schirmer's或紅酚類線條測(cè)試(phenolredthreattest)、熒光素破裂時(shí)間、或下文所述的任一測(cè)試)所測(cè)量的淚液產(chǎn)生量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著(亦即P<0.05)增加。用于干眼的最常見(jiàn)測(cè)試是淚膜破裂時(shí)間、Schirmer測(cè)試及熒光素染色，但并非僅限于這些測(cè)試。以下為用于干眼的已知測(cè)試方法及臨界值，出現(xiàn)該值時(shí)可認(rèn)為結(jié)果為異常并預(yù)示發(fā)生干眼表1觀!j試干眼診斷的異常臨界值Schirmer'si經(jīng)5min小于或等于5mm潤(rùn)濕紅酚類線條小于9mm淚液破裂時(shí)間小于或等于10秒熒光素染色大于3分(共15分)孟加拉玫瑰紅染色大于3分(共18分)淚膜同滲濃度小于或等于312m0sm/L印跡細(xì)胞法大于l刷拭細(xì)胞法大于l淚液乳鐵蛋白小于或等于0.9ug/mLSchirmer'sI測(cè)試在SchirmerI測(cè)試中，測(cè)量眼睛產(chǎn)生的淚液量收集淚液大約5分鐘左右，以使眼科醫(yī)師測(cè)定所產(chǎn)生的量是否足以維持眼睛健康。若產(chǎn)生淚液不多，則可診斷為淚液缺乏性干眼。若產(chǎn)生足夠淚液，但患者仍有眼睛不適的癥狀，則可診斷為蒸發(fā)性干眼。在SchirmerI測(cè)試中，使用35mmX5mm尺寸的濾紙條來(lái)測(cè)量在5分鐘時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生的淚液量。在周圍環(huán)境光下，將紙條置于下眼瞼的中間與側(cè)面三分之一連接處。指示患者1110mm)意指患者可產(chǎn)生正常淚液量。干眼患者在5分鐘內(nèi)潤(rùn)濕值小于5mm。Schirmer測(cè)試的一重要限制是在不同時(shí)間及由不同醫(yī)生實(shí)施的測(cè)試結(jié)果有顯著變化。實(shí)際上其主要用途是用于診斷嚴(yán)重干眼患者。對(duì)SchirmerI測(cè)試有若干爭(zhēng)議。若不使用含麻醉劑眼藥水，則認(rèn)為該測(cè)試可測(cè)量基本及反射性淚液分泌。若使用含麻醉劑眼藥水，則認(rèn)為該測(cè)試僅可測(cè)量基本淚液分泌(basictearsecretion)。有令人信服的理由相信通過(guò)此兩種不同方法測(cè)量的淚液可能不足以區(qū)分基本與反射性淚液產(chǎn)生。大多數(shù)臨床醫(yī)師使用含麻醉劑眼藥水使眼睛失去知覺(jué)后實(shí)施該測(cè)試。然而，國(guó)家眼科研究院干眼研習(xí)會(huì)推薦在實(shí)施該測(cè)試之前不要使用含麻醉劑眼藥水。不管是否使用麻醉劑，臨界值是類似的?？蓪?shí)施SchirmerII測(cè)試來(lái)測(cè)量反射性淚液分泌。通過(guò)在測(cè)量淚液產(chǎn)生量之前使用棉尖涂敷器剌激鼻粘膜來(lái)實(shí)施SchirmerII測(cè)試。若干醫(yī)師認(rèn)為SchirmerI或II測(cè)試侵入過(guò)度且對(duì)輕微至中度干眼意義很小，作為其替代方法，可使用紅酚類線條測(cè)試(QuickZone)。使用浸透酚紅染料的棉線。酚紅對(duì)pH敏感且當(dāng)為淚液潤(rùn)濕時(shí)自黃色變成紅色。將70mm長(zhǎng)線的波紋狀末端置于下結(jié)膜穹窿中。15秒后，以毫米為單位測(cè)量在線上的顏色變化長(zhǎng)度-指示被淚液潤(rùn)濕的線長(zhǎng)度。正常的潤(rùn)濕長(zhǎng)度應(yīng)介于9mm及20mm之間。干眼患者的潤(rùn)濕值小于9mm。淚液破裂時(shí)間(BUT)干眼患者的淚膜不穩(wěn)定且破裂迅速。因此干眼患者的淚液破裂時(shí)間更短。熒光素破裂時(shí)間(FBUT)最常用。將一熒光素條敷在下瞼穹窿中且隨后移去。要求患者眨眼3次且隨后不眨眼向正前看。在裂隙燈顯微鏡的鈷藍(lán)過(guò)濾光下觀察淚膜，并使用秒表記錄最后一次眨眼與淚膜出現(xiàn)第一次破裂的間流逝的時(shí)間(看見(jiàn)藍(lán)色背景中的黑點(diǎn)即為破裂)。少于10秒或更少的熒光素BUT符合干眼。為克服由FBUT測(cè)試的潛在侵入所導(dǎo)致的限制，已發(fā)展了非侵入性淚液破裂時(shí)間(NIBUT)方法。稱其為非侵入性乃因?yàn)椴唤佑|眼睛。需要諸如角膜散光計(jì)、手持式角膜鏡或淚液鏡等儀器來(lái)測(cè)量NIBUT。也可用某些技術(shù)來(lái)觀察淚膜實(shí)際破裂前的破裂前相。該破裂前相稱為淚液變薄時(shí)間(TTT)?？赏ㄟ^(guò)觀察角膜散光計(jì)梯形目標(biāo)(角膜散光計(jì)網(wǎng)格的反射圖像)的變形(TTT)及/或破裂來(lái)達(dá)成測(cè)量。醫(yī)師注視并觀察易碎梯形目標(biāo)，且隨后記錄梯形目標(biāo)圖像變形(TTT)及/或破裂(NIBUT)所用的時(shí)間。NIBUT測(cè)量較熒光素淚液破裂時(shí)間更長(zhǎng)。小于15秒的NIBUT值符合干眼。我們認(rèn)為TTT/NIBUT對(duì)患者更友好、可重復(fù)且較精確。本文所用〃聯(lián)合〃投與包括同時(shí)投與及/或在不同時(shí)間投與。聯(lián)合投與也涵蓋作為聯(lián)合制劑投與或作為分開(kāi)組合物投與。本文所用聯(lián)合投與意指涵蓋其中向個(gè)體投與Jak3抑制劑及另一藥劑(其可同時(shí)及/或分開(kāi)進(jìn)行)的任何環(huán)境。如本文進(jìn)一步所論及，應(yīng)了解Jak3抑制劑及其它藥劑可以以不同投藥頻率或間隔來(lái)投與。舉例而言，可每天投與Jak3抑制劑，而可以更低頻率投與其它藥劑。應(yīng)了解，可使用相同投與途徑或不同投與途徑來(lái)投與Jak3抑制劑及其它藥劑。〃個(gè)體〃(也稱為〃受試者〃)為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類。〃哺乳動(dòng)物〃包括(但不限于)農(nóng)業(yè)動(dòng)物(例如奶牛)、運(yùn)動(dòng)動(dòng)物、寵物(例如貓、狗及馬)、靈長(zhǎng)類、小鼠及大鼠。術(shù)語(yǔ)〃恢復(fù)正常淚液產(chǎn)生量〃指標(biāo)準(zhǔn)眼科實(shí)踐中所述干眼癥狀的終止，例如在McMonnies&Ho干眼問(wèn)巻及/或測(cè)試結(jié)果(亦即表1中所述的Schirmer's、紅酚、熒光素等測(cè)試的結(jié)果)中反應(yīng)分?jǐn)?shù)低于14.5，該值在正常變化范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的方法，向需要的哺乳動(dòng)物投與包含一或多種指定Jak3抑制劑及藥學(xué)上可接受的載體的組合物，以用于局部眼科投與或植入眼睛結(jié)膜囊或前房中。根據(jù)業(yè)內(nèi)已知用于具體期望投與路線的方法調(diào)配這些組合物?！愣?，對(duì)于意欲以眼藥水或眼膏形式向眼睛局部投與的組合物，Jak3抑制劑的總量為約0.0001%至低于1.0%(w/w)。Jak3抑制劑的量的較優(yōu)選范圍為0.0003%至低于0.1%(w/w)，而Jak3抑制劑的量的更優(yōu)選范圍為0.003-0.03%(w/w)。Jak3抑制劑的量的另一較優(yōu)選范圍為0.005-0.05%(w/w)，且又一較優(yōu)選范圍為0.01-0.03%(w/w)。較優(yōu)選地，將根據(jù)本發(fā)明投與的組合物調(diào)配為用于局部投與的溶液、混懸液、乳液及其它劑型?；谥苿┑姆奖阈浴⒓盎颊咄ㄟ^(guò)將1-2滴溶液滴入受感染眼睛而容易地投與這些組合物的能力，一般而言水溶液較優(yōu)選。然而，這些組合物也可為混懸液、粘性或半粘性凝膠、或其它類型固體或半固體組合物。對(duì)微溶于水的Jak3抑制劑而言，較優(yōu)選為混懸液。根據(jù)本發(fā)明投與的組合物也可包括多種其它成份，包括(但不限于)滲透性調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定聚合物、防腐劑、共溶劑及增粘劑。本發(fā)明的較優(yōu)選藥學(xué)組合物包括含滲透性調(diào)節(jié)劑及緩沖劑的抑制劑。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可進(jìn)一步視情況包括表面活性劑及/或緩解藥劑(palliativeagent)及/或穩(wěn)定聚合物。較優(yōu)選地，可施用多種滲透性調(diào)節(jié)劑以將組合物的同滲濃度調(diào)節(jié)至天然淚液的同滲濃度以用于眼藥組合物。舉例而言，可將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、單糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖)及/或簡(jiǎn)單多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、拉克替醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖醇、及氫化淀粉水解產(chǎn)物)添加至組合物中以接近生理同滲濃度。該滲透性調(diào)節(jié)劑的量可根據(jù)所添加的具體藥劑而變化。然而一般而言，組合物將含有足以使最終組合物具有眼科上可接受同滲濃度(一般約150-450m0sm，較優(yōu)選地250-350m0sm且最優(yōu)選在大約290m0sm)的量的滲透性調(diào)節(jié)劑。一般而言，本發(fā)明的滲透性調(diào)節(jié)劑以2-4%w/w的范圍存在。本發(fā)明的較優(yōu)選滲透性調(diào)節(jié)劑包括單糖或糖醇。本發(fā)明的具體實(shí)施例是D-甘露糖醇?？上蚪M合物中添加適宜緩沖劑體系(例如磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)以防止在儲(chǔ)存條件下pH發(fā)生漂移。取決所施用的試劑不同，具體濃度也不同。然而較優(yōu)選地應(yīng)選擇緩沖劑以將目標(biāo)pH維持在pH5至8范圍內(nèi)，且更優(yōu)選地維持目標(biāo)pH為pH5至7?？梢暻闆r施用表面活性劑以遞送較高濃度的抑制劑。表面活性劑的功能為增溶抑制劑并穩(wěn)定膠體分散液，例如膠束溶液、微型乳液、乳液及混懸液?？梢暻闆r使用的表面活性劑的實(shí)施例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、硬脂酸聚烴氧(40)S旨、聚氧蓖麻油、泰洛沙泊、曲拉通(triton)、及山梨醇酐單月桂酸酯。施用于本發(fā)明的較優(yōu)選表面活性劑具有在12.4至13.2范圍內(nèi)的親水-親脂-平衡〃HLB〃且為眼藥應(yīng)用所接受，例如TritonX114及泰洛沙泊。13經(jīng)調(diào)配用于治療干眼型病癥及失調(diào)癥的組合物也可包含經(jīng)設(shè)計(jì)提供立即、短期緩解干眼型病癥的水性載體。可將這些載體調(diào)配為磷脂載體或人工淚液載體、或二者的混合物。本文所用的〃磷脂載體〃及〃人工淚液載體〃指水性組合物，其(i)包含一或多種磷脂(在磷脂載體情況下)或其它化合物，其可潤(rùn)滑、〃潤(rùn)濕〃、接近內(nèi)源性淚液的濃度、幫助天然淚液形成、或在向眼睛投與時(shí)暫時(shí)緩解干眼癥狀及病癥；(ii)具有安全性；及(iii)為有效量的一種或多種特定Jak3抑制劑的局部投與提供適宜遞送介質(zhì)。用作人工淚液載體的人工淚液組合物的實(shí)施例包括(但不限于)市售產(chǎn)品，例如VisinePureTears、VisineTearsNaturalTearsFormula(Johnson&Johnson)、TearsNatlira1e、TearsNaturaleII、TearsNaturaleFree、BionTearS(AlconLaboratories公司，F(xiàn)orthWorth,TX.)、RefreshTears、RefreshEndlira、RefreshPluS(Allergan公司)。磷脂載體制劑的實(shí)施例包括揭示于美國(guó)專利第4，804，539號(hào)(Guo等人)、第4，883，658號(hào)(Holly)、第4，914，088號(hào)(glonek)、第5，075，104號(hào)(Gressel等人)、第5，278，151號(hào)(Korb等人)、第5，294，607號(hào)(Glonek等人)、第5，371，108號(hào)(Korb等人)、第5，578，586號(hào)(Glonek等人)的那些；上述專利案揭示的可用作本發(fā)明磷脂載體的磷脂組合物的范圍是以引用的方式并入本文中。經(jīng)設(shè)計(jì)用以潤(rùn)滑、〃潤(rùn)濕〃、接近內(nèi)源性淚液的濃度、幫助天然淚液形成、或在向眼睛投與時(shí)暫時(shí)緩解干眼癥狀及病癥的緩解化合物為業(yè)內(nèi)熟知。在某些情形下，這些緩解藥劑(例如單體多元醇(甘油、丙二醇、乙二醇))可作為滲透性調(diào)節(jié)劑發(fā)揮雙重功能。這些緩解化合物可加強(qiáng)組合物粘度，且包括(但不限于)單體多元醇、聚合多元醇(例如聚乙二醇)、羥丙基甲基纖維素(〃HPMC〃)、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素(〃HPC〃)、葡聚糖(例如葡聚糖70);水溶性蛋白，例如明膠；及乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、帕維酮(povidone))、及卡波姆(carbomer)，例如卡波姆941、卡波姆940、卡波姆971P、卡波姆974P?？商砑又帘景l(fā)明眼藥組合物的其它試劑是發(fā)揮穩(wěn)定聚合物功能的緩和劑。所述穩(wěn)定聚合物應(yīng)是具有局部眼用優(yōu)先權(quán)的帶離子電荷實(shí)施例，更具體而言是在其表面帶負(fù)電荷的聚合物，其展示(_)10-50mV的物理穩(wěn)定4電位且可在水中形成分散液(亦即具有水溶性)。若超過(guò)1種，則本發(fā)明的較優(yōu)選穩(wěn)定聚合物可為來(lái)自于交聯(lián)聚丙烯酸酯類的一種或多種聚電解質(zhì)，例如卡波姆及Pemulen⑧，具體而言為o.i-o.5%w/V的量的卡波姆974p(聚丙烯酸)。如上所述這些卡波姆也可發(fā)揮緩解化合物的功能。也可將其它化合物添加至本發(fā)明的眼藥組合物中以提高載體的粘度。增粘劑的實(shí)施例包括(但不限于)多糖，例如透明質(zhì)酸及其鹽類、硫酸軟骨素及其鹽類、葡聚糖、纖維素家族的多種聚合物；乙烯基聚合物；及丙烯酸聚合物。一般而言，磷脂載體或人工淚液載體組合物顯示1-400厘泊(〃cps〃)的粘度。局部眼藥產(chǎn)品通常以多劑型包裝。因此，為防止使用過(guò)程中的微生物污染，需要加入防腐劑。適宜防腐劑包括氯芐烷銨(benzalkoniumchloride)、氯丁醇、苯度溴銨(benzododeciniumbromide)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、聚四級(jí)銨_1、或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它試劑。這些防腐劑的施用量通常為0.001-1.0%w/v。本發(fā)明的單位劑量組合物應(yīng)是無(wú)菌，但通常無(wú)防腐劑。因此，這些組合物一般不含有防腐劑。14本發(fā)明的較優(yōu)選組合物用于向遭受干眼或干眼癥狀折磨的人類患者投與。較優(yōu)選地，局部投與這些組合物。一般而言，用于上述目的的劑量不同但應(yīng)使用消除或改善干眼病癥的有效量。一般而言，每次投與l-2滴這些組合物，每天投與一或多次。較優(yōu)選地，這些組合物每天投與一次(QD)或兩次(BID)。代表性眼用滴劑制劑提供于下文實(shí)施例2中。實(shí)施例1:1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}_乙酮及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈。方法八(1-節(jié)基-4-甲基-哌啶_3-基)-甲基-胺通過(guò)Iorio，M.A.與Damia，G.，Tetrahedron,26，5519(1970)及Grieco等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety,107，1768(1985)(二參考文獻(xiàn)的全文是以引用方式并入本文中)中的方法(修改為使用5%甲醇作為共溶劑)制備l-芐基-4-甲基_哌啶_3-酮(2.3克，11.5mmo1)，向其溶解于23mL存于四氫呋喃中的2M甲基胺中的經(jīng)攪拌溶液中添加1.4mL(23mmo1)乙酸，并于室溫下在密封試管中攪拌所得混合物達(dá)16小時(shí)。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(4.9克，23mmo1)并于室溫下在密封試管中攪拌該新混合物達(dá)24h，此時(shí)添加1N氫氧化鈉(50mL)來(lái)終止反應(yīng)。隨后用乙醚萃取反應(yīng)混合物(3X80mL)，在硫酸鈉(Na2S04)上干燥合并的醚層并在真空中濃縮至干，得到1.7克(69%)呈白色固體形式的標(biāo)題化合物。LRMS:219.1(M+l)。方法B:(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)_甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺將通過(guò)Davoll，J.Am.Chem.Soc.，82，131(1960)(其全文以引用的方式并入本文中)中的方法制備的4-氯代吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.4克，15.9mmo1)及來(lái)自方法A的產(chǎn)物(1.7克，7.95mmo1)溶解于2倍當(dāng)量三乙胺的溶液在密封試管中于10(TC下加熱3天。然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮后，通過(guò)急驟層析法(二氧化硅；存于二氯甲烷中的3%甲醇)純化殘余物，得到1.3克(50%)無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。LRMS:336.1(M+l)。方法C:甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-胺向來(lái)自方法B的產(chǎn)物(0.7克，2.19mmo1)溶解于15mL乙醇的溶液中添加1.5mL的2N鹽酸并通過(guò)氮?dú)獯祾邔?duì)反應(yīng)混合物實(shí)施除氣。隨后向反應(yīng)混合物中添加0.5克20%碳載氫氧化鈀(50%水)(Aldrich)且在50psi氫氣氛中在室溫下將所得混合物震蕩(帕爾攪拌器(Parr-Shaker))2天。在真空中將經(jīng)硅藻土過(guò)濾的反應(yīng)混合物濃縮至干并通過(guò)急驟層析法(二氧化硅；存于二氯甲烷的5%甲醇)純化殘余物，得到0.48克(90%)標(biāo)題化合物。LRMS:246.1(M+1)。方法D:l-(4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌啶-l-基卜乙酮向來(lái)自方法C的產(chǎn)物(0.03克，0.114mmo1)溶解于5mL10:l二氯甲烷/吡啶中的經(jīng)攪拌溶液中添加(0.018克，O.228mmo1)乙酰氯并在室溫下攪拌所得混合物達(dá)18小時(shí)。隨后使反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間。用飽和NaHC03再次洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉干燥并在真空中濃縮至干。通過(guò)制備型薄層層析法(PTLC)(二氧化硅；存于二氯甲烷的4%甲醇)純化殘余物，得到0.005mg(15X)無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。LRMS:288.1(M+l)。方法E:3-K3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-氨基]_哌啶-1-基}_3-氧代-丙腈(CP0690550)的合成使用上述方法八-0的常規(guī)修改方式制備標(biāo)題化合物3_{(31，410-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(CP0690550)。方法F:3-K3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-氨基]_哌啶-1-基}_3-氧代-丙腈檸檬酸鹽的制備使用闡述于W02007/012953中的方法制備檸檬酸鹽。向經(jīng)氮?dú)獯祾叩?00毫升潔凈干燥反應(yīng)器中填充甲基-4(-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(25.Og，O.102mol)及二氯甲烷(250ml)。于室溫下將該混合物攪拌至少2.5小時(shí)。向經(jīng)氮?dú)獯祾叩?L潔凈干燥反應(yīng)器中填充氰基乙酸(18.2g，0.214mol)、二氯甲烷(375ml)及三乙胺(30.lml，O.214mol)。經(jīng)1小時(shí)使混合物冷卻至-15.0-5.(TC并以使溫度維持在低于(TC的速度添加三甲基乙酰氯(25.6ml，0.204mol)。維持反應(yīng)至少2.5小時(shí)，然后以使溫度維持在低于ot:的速度添加胺溶液。攪拌1小時(shí)后，使混合物升溫至室溫并加入1M氫氧化鈉(125ml)。用水(125ml)洗滌有機(jī)層。以丙酮替換二氯甲烷溶液直至達(dá)成500ml的體積及55-65t:的溫度。向混合物中填充水(75ml)，同時(shí)使溫度維持在55-65t:。填充檸檬酸(20.76g，0.107mol)的水(25.0)溶液并使混合物冷卻至室溫。攪拌反應(yīng)器至少5小時(shí)且然后通過(guò)過(guò)濾分離所得固體并用加至過(guò)濾器上的丙酮(2X75ml)洗滌。將該鹽和2B乙醇(190ml)及水(190ml)—起填充至經(jīng)氮?dú)獯祾叩?L潔凈干燥反應(yīng)器中。在75-85。C下將槳液加熱至少4小時(shí)。使混合物冷卻至20-3(TC并再攪拌4小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體并用2B乙醇(190ml)洗滌。于5(TC真空爐中使用輕微氮?dú)獯邓透稍锖?，分離出34.6g(67.3%)標(biāo)題化合物。4畫R(500MHz，d6_DMS0):S8.14(s，1H，7.11(d，J=3.6Hz，1H)，6.57(d，J=3.6Hz，1H)，4.96(q，J=6.OHz，1H)，4.00—3.90(m，2H)，3.80(m，2H)，3.51(m，1H)，3.32(s，3H)，2.80(Abq，J=15.6Hz，2H)，2.71(Abq，J=15.6Hz，2H)，2.52-2.50(m，qH)，2.45-2.41(m，1H)，1.81(m，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.04(d，J=6.9Hz，3H)。方法G:游離堿3-{(3R，4R)_4-甲基_3_[甲基_(7H_吡咯并[2.3_d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈的制備以存于二氯甲烷中的謹(jǐn)氫氧化鈉處理上述方法？中制備的3_{(31，410-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈檸檬酸鹽，得到相應(yīng)游離堿。隨后自甲醇與水中結(jié)晶該游離堿以提供結(jié)晶形式的游離堿。實(shí)施例2:藥學(xué)制劑實(shí)施例2a:制劑以下表2顯示多種包含抑制劑CP0690550的藥學(xué)制劑。表2制劑編號(hào)制劑說(shuō)明制劑l50mMpH7.4磷酸鹽緩沖劑、0.05%Tween80、0.5%NaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例2b:制備制備上述以三種劑量(0.001%、0.003%及0.01%w/w)包含Jak3抑制劑CP0690550的制劑1至5。也制備以0.005%w/w的量含Jak3抑制劑CP9690550的制劑5(參見(jiàn)圖8)。制備以0.03%w/w的量包含Jak3抑制劑的制劑6及7。通過(guò)向燒瓶中添加所需量的滲透性調(diào)節(jié)劑(若存在，則為羥丙甲纖維素(hypromellose)、或甘露糖醇)、在緩沖劑(如所示為磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)的一半終體積中加熱至約5(TC來(lái)制備上述制劑。加熱批量抑制劑CP690550后，稱量并溶解額外賦形劑(如指明，則為甘油、聚乙二醇400)。測(cè)量并添加呈儲(chǔ)備溶液形式的批量Jak3抑制劑游離堿。添加純水適量至100%。攪拌該混合物5分鐘以均質(zhì)化且然后經(jīng)由無(wú)菌過(guò)濾膜過(guò)濾至無(wú)菌容器中。若必要，則通過(guò)混合1.ONaOH來(lái)調(diào)節(jié)pH值。制劑6及7表示其中抑制劑CP690550以較大量存在(0.03%w/w)的眼藥組合物。除滲透性調(diào)節(jié)劑及緩沖劑外，這些較高濃度制劑也可包括表面活性劑及視情況包含穩(wěn)定聚合物。本發(fā)明的較優(yōu)選表面活性劑包括TritonX114及泰洛沙泊。較優(yōu)選穩(wěn)定聚合物包括卡波姆974p。通過(guò)以其10倍終濃度(例如，pH6.5的存于50mM磷酸鹽緩沖劑中的3%泰洛沙泊與2.5%D-甘露糖醇及5%卡波姆974p)將卡波姆首先分散于包含表面活性劑的緩沖劑中來(lái)制備制劑6及7。也以其終濃度的10倍濃度將Jak3抑制劑CP690550分散于預(yù)濃縮物中。隨后對(duì)混合物進(jìn)行均質(zhì)化，通過(guò)以匹配緩沖劑將經(jīng)過(guò)濾預(yù)濃縮物稀釋IO倍來(lái)獲得最終制劑。實(shí)施例3:在MRL/lpr(干眼)小鼠中，選擇性Jak3抑制劑對(duì)淚液產(chǎn)生量的效應(yīng)為研究淚液產(chǎn)生量隨時(shí)間變化的程度，自Jackson實(shí)驗(yàn)室(BarHarbor，ME，USA)購(gòu)得10只MRL/lpr小鼠及5只8周齡的年齡匹配的C57Black/6對(duì)照小鼠。小鼠株MRL/lpr具有使其易患類似于斯耶格倫綜合征的干眼的突變。通過(guò)在1周內(nèi)4次測(cè)量淚液體積來(lái)確定基線淚液體積，從而證實(shí)MRL/lpr小鼠相對(duì)于C57小鼠發(fā)生干眼的情況。使用鑷子握持的棉線(QuickZone)搽拭側(cè)面眼角處的眼表15-30秒來(lái)測(cè)量淚液產(chǎn)生量。測(cè)量棉線潤(rùn)濕程度并以毫米表示。MRL/lpr小鼠相對(duì)于C57對(duì)照小鼠的淚液產(chǎn)生測(cè)量值展示于圖1中。以2iU介質(zhì)(磷酸鹽緩沖鹽水PBS，包含0.05%Tween80)或0.1%(w/w)CP-690550治療動(dòng)物(5-10只小鼠/組)，1天2次，進(jìn)行2周。C57小鼠也接受介質(zhì)。在第2、3、及6天測(cè)量淚液體積。在MRL/lpr小鼠中，CP-690550對(duì)淚液產(chǎn)生量的效應(yīng)展示于圖2中。如圖2所示，在施用最初2天內(nèi)，CP0690550可顯著增加淚液產(chǎn)生體積。值得注意的是，在施用最初2天內(nèi)，CP690550可使淚液產(chǎn)生體積較干眼小鼠的初始淚液產(chǎn)生量增加超過(guò)100%。實(shí)施例4:比較cp-690550與Restasis⑧的比較數(shù)據(jù)使用浸透酚紅的線(QuickZone)測(cè)量淚液并在各藥物施用之前實(shí)施基線測(cè)量。以2iU施用藥物或介質(zhì)，l天2次。介質(zhì)治療的正常C57black/6與MRL/lpr干眼小鼠分別用作正常對(duì)照與干眼對(duì)照。CP690550的介質(zhì)是包含0.05%Tween80的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。1天2次使用ReStaSis(環(huán)孢素0.05%)與0.01%的CP-690550達(dá)30天來(lái)實(shí)施cp690550與Restasis⑧的功效比較試驗(yàn)。對(duì)照動(dòng)物包括以pbs介質(zhì)治療的正常C57Black/6小鼠、及MRL/lpr小鼠及以RefreshEndlira(Restasis的介質(zhì))治療的MRL/lpr小鼠(5-10只小鼠/組)。CP-690550與ReStasiS⑧的比較淚液產(chǎn)生量展示于圖3中。如圖3所示，與ReStaSiS相比，CP690550的反應(yīng)速率快得多并較Restasis⑧展示顯著提高的淚液產(chǎn)生體積。而且，圖3及4均表明投與CP690550最終可使淚液產(chǎn)生體積增加至與正常淚液產(chǎn)生體積相當(dāng)?shù)某潭?〃正常〃C57小鼠淚液產(chǎn)生量的5-10X范圍內(nèi))。實(shí)施例5:在MRL/lpr小鼠中CP690550的劑量反應(yīng)速率如上文實(shí)施例4，經(jīng)介質(zhì)治療的正常C57black/6與MRL/lpr干眼小鼠(5_10只小鼠/組)分別用作正常對(duì)照及干眼對(duì)照。CP690550的介質(zhì)是上文實(shí)施例2中所述的制劑1、3及4。以0.003%(w/w)、0.01%(w/w)及0.03%(w/w)的濃度(以游離堿濃度計(jì)算)施用Jak3抑制劑CP690550。1天2次以2實(shí)施制劑1的治療達(dá)2周。1天1次以1yl實(shí)施制劑3及4的治療達(dá)2周。圖4表示在8天內(nèi)，1天2次投與存于制劑1介質(zhì)中的0.01%(w/w)的CP690550可將淚液產(chǎn)生量增加至與正常淚液產(chǎn)生量相當(dāng)?shù)某潭?在C57正常小鼠的淚液產(chǎn)生量的5-10%范圍內(nèi))。類似地，圖5及6表示存于制劑3及4介質(zhì)中的CP690550劑量反應(yīng)速率。在所有比較中，展示治療2天后淚液產(chǎn)生量的顯著提高。實(shí)施例6:經(jīng)誘導(dǎo)干眼的小鼠模型制備在注射鹽水中包含2.5mg/ml東莨菪堿(sigma)的注射劑(1-1.5ml/動(dòng)物)。在正常C57小鼠中，每2.5小時(shí)向后肢交替注射(200-250)iU東莨菪堿，共注射4次。將這些小鼠置于特殊籠具(在前面和背面有孔)中并置于護(hù)罩內(nèi)。將風(fēng)扇置于各籠具前面，并過(guò)夜打開(kāi)16小時(shí)持續(xù)5天。每天進(jìn)行測(cè)量。5天結(jié)束時(shí)，所有動(dòng)物視為已誘導(dǎo)發(fā)生干眼。如上述實(shí)施例4及5，以1iil藥物或介質(zhì)1天1次治療動(dòng)物達(dá)2周。以上文實(shí)施例2中制備的制劑3及5治療經(jīng)介質(zhì)治療的C57black/6及誘導(dǎo)干眼小鼠(5-10只小鼠/組)。圖7及8表示在治療2天時(shí)淚液產(chǎn)生量顯著增加。治療4天后，制劑3中包含0.01%(w/w)的CP0690550抑制劑及制劑5中包含0.003%的CP690550抑制劑的制劑接近正常淚液產(chǎn)生值。通過(guò)參考特定較優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述；然而，應(yīng)理解其可以其它具體形式或其變形實(shí)施而不背離其特定或基本特征。因此，上文所述實(shí)施例在每一方面均應(yīng)視為說(shuō)明性而非限制性，且本發(fā)明的范疇由隨附申請(qǐng)專利范圍而非上文闡述指出。權(quán)利要求一種治療干眼的方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予組合物，所述組合物包含藥學(xué)有效量的詹納斯氏激酶-3(Jak3)抑制劑。2.如權(quán)利要求1的方法，其中該Jak3抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)3.如權(quán)利要求l的方法，其中與未經(jīng)治療的淚液產(chǎn)生體積比較，在2天內(nèi)該方法顯著增加淚液產(chǎn)生體積。4.如權(quán)利要求1的方法，其中在2天內(nèi)該方法將淚液產(chǎn)生體積增加超過(guò)初始淚液產(chǎn)生量至少50%。5.如權(quán)利要求l的方法，其中該方法將淚液產(chǎn)生體積增加至與正常淚液產(chǎn)生量相當(dāng)?shù)某潭取?.如權(quán)利要求1的方法，其中所述Jak3抑制劑1天最多投與2次(BID)。7.如權(quán)利要求l的方法，其中所述Jak3抑制劑是每天(QD)投與。8.—種在哺乳動(dòng)物中恢復(fù)正常淚液產(chǎn)生的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給予包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的具有3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈結(jié)構(gòu)的詹納斯氏激酶-3(〃Jak3〃)抑制劑的組合物。9.一種局部眼藥組合物，其包含藥學(xué)有效量的Jak3抑制劑及藥學(xué)上可接受的載體。10.如權(quán)利要求19中任一項(xiàng)的方法或組合物，其中該Jak3抑制劑的藥學(xué)有效量在0.0001%至低于0.1%w/w范圍內(nèi)。11.如權(quán)利要求110中任一項(xiàng)的方法或組合物，其中該Jak3抑制劑的藥學(xué)有效量在0.003%至0.03%w/w范圍內(nèi)。12.如權(quán)利要求111中任一項(xiàng)的方法或組合物，其中該Jak3抑制劑的藥學(xué)有效量在0.01%至0.03%w/w范圍內(nèi)。13.如權(quán)利要求9的眼藥組合物，其進(jìn)一步包含滲透性調(diào)節(jié)劑及選自磷酸鹽或檸檬酸鹽的緩沖劑。14.如權(quán)利要求13的眼藥組合物，其進(jìn)一步包含表面活性劑。15.如權(quán)利要求14的眼藥組合物，其中該表面活性劑是泰洛沙泊。全文摘要本發(fā)明是有關(guān)一種詹納斯氏激酶-3(Januskinase-3，″Jak3″)抑制劑，其可用于治療干眼疾病及需潤(rùn)濕眼睛的其它疾病。用于治療眼疾的Jak3抑制劑包括化合物3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈。文檔編號(hào)A61P27/00GK101743009SQ200880024111公開(kāi)日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年7月4日優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日發(fā)明者C·R·比爾斯,E·沃爾德姆希,H·J·古卡西安,馬敬文申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠