專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的吲唑、苯并異*唑和苯并異噻唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶如Aurora-激酶的化合物，含有所述化合物的組合物，以及使用所述化合物治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
：有絲分裂是一種過程，其中重復基因組(duplicatedgenome)的完全復制通過微管紡錘體分離成兩個子代細胞。Aurora-激酶，基因組穩(wěn)定性所需的關(guān)鍵有絲分裂調(diào)節(jié)劑，被發(fā)現(xiàn)在人腫瘤中過度表達。因此，在治療領(lǐng)域，需要能抑制Aurora-激酶的化合物，包含所述抑制劑的組合物以及治療Aurora-激酶未調(diào)節(jié)的(unregulated)或過度表達(overexpressed)的疾病的方法。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一種實施方案涉及抑制Aurora-激酶的化合物，所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)及其治療上可接受的鹽、前藥和前藥的鹽，其中X是S、0或NG、G1是H或是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被1、2、3、4或5個獨立選擇的R6、0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、OH或(0)的基團取代;A1、B1、C1和D1中的至少一個是R1、C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR1。(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR丄C(0)NHR1、NR丄C(0)N(R1)2、SC^NHR1,SC^NO1)"NHSC^R1,NR丄S02R1、OC(0)OR1、NHC(0)0K1、NR丄C(0)OR1、OR1或SR1;以及其余獨立地選自H、F、Br、Cl或I;R1是R2、R3、R4或R5;R2是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R2A稠合；R2A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R3是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R3A稠合；R3A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；14W是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；RS是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、0R6、SR6、S(O)R6、S02R6、C0(0)R6、0C(0)R6、0C(0)0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS(0)2R6、NR6S(0)2R6、NHC(0)0R6、NR6C(0)OR6、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)NHR6、NR6C(0)N(R6)2、C(0)NH2、C(0)NHR6、C(0)N(R6)2、C(0)NHOH、C(0)NH0R6、C(0)NHS02R6、C(0)NR6S02R6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6是R7、R8、R9或R9B;R7是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R7A稠合；R7A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R8是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合；R8A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9B是烷基、鏈烯基或炔基；其中每個之前的環(huán)狀部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個或四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R1Q、0R1Q、SR1Q、S(0)R1Q、S02R1Q、C(0)R1Q、C0(0)R,0C(0)R10、0C(0)0R10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(0)R10、NHS(0)2R10、NR10S(0)2R10、NHC(0)0R1。、NR"C(0)0R1。、NHC(0)NH2、NHC(O)NHR1。、NHC(0)N(R1CI)2、NR1CIC(0)NHR1。、NR1CIC(0)N(R10)2、C(0)NH2、C(O)NHR10、C(0)N(R10)2、C(0)腦H、C(0)腦R10、C(0)NHS02R10、C(0)NR10S02R1CI、S02NH2、S02NHR1CI、S02N(R1CI)2、C(0)H、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR1。、C(N)N(R10)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R^是R"，R、R"或R";R11是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R12是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R13是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R13A稠合；R13A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R15、0R15、SR15、S(0)R15、S02R15、C0(0)R15、0C(0)R15、0C(0)0R15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(0)R15、NR15C(0)R15、NHS(0)2R15、NR15S(0)2R15、NHC(0)0R15、NR15C(0)0R15、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR15、NHC(0)N(R15)2、NR15C(0)NHR15、NR15C(0)N(R15)2、C(0)NH2、C(0)NHR15、C(0)N(R15)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R15、C(0)NHS02R15、C(0)NR15S02R15、S02NH2、S02NHR15、S02N(R15)2、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR15、C(N)N(R15)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R"是07、R"或R19;R16是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R16A稠合；R16A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R17是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R17A稠合；R17A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R18是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R18A稠合；R18A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R19是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被R2°取代；R2°是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；其中由R11、R12、R13、R16、R17、R18和R2°表示的部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R21、0R21、SR21、S(0)R21、S02R21、C(0)R21、CO(0)R21、OC(0)R21、OC(0)OR21、NH2、NHR21、N(R21)2、NHC(0)R21、NR21C(0)R21、NHS(0)2R21、NR21S(0)2R21、NHC(0)OR21、NR21C(0)OR21、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR21、NHC(0)N(R21)2、NR21C(0)NHR21、NR21C(0)N(R21)2、C(0)NH2、C(O)NHR21、C(0)N(R21)2、C(0)腦H、C(O)腦R21、C(0)NHS02R21、C(0)NR21S02R21、S02NH2、S02NHR21、S02N(R21)2、C(0)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR21、C(N)N(R21)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R21是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R22、F、Cl、Br、I、0H、C(0)0H、N02或朋2;禾口R22是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。還有另一種實施方案涉及在哺乳動物中治療涉及Aurora-激酶過度表達或未調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式I化合物，d1(I),及其治療上可接受的鹽、前藥和前藥的鹽，并給予或沒有給予其放射治療，式(I)中X是S、0或NG、G1是H或是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被1、2、3、4或5個獨立選擇的R6、0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、OH或(0)的基團取代;A1、B1、C1和D1中的至少一個是R1、C(O)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1。(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR丄C(0)NHR1、NR丄C(0)N(R1)2、SC^NHR1,SC^NO1)"NHSC^R1,NR丄S02R1、OC(0)OR1、NHC(0)0R1、NR丄C(0)OR1、OR1或SR1;以及其余獨立地選自H、F、Br、Cl或I;r1是R2、R3、r4或R5;R2是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R2A稠合；R2A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R3是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R3A稠合；R3A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；W是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、0R6、SR6、S(O)R6、S02R6、C0(0)R6、0C(0)R6、0C(0)0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS(0)2R6、NR6S(0)2R6、NHC(0)0R6、NR6C(0)OR6、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)NHR6、NR6C(0)N(R6)2、C(0)NH2、C(0)NHR6、C(0)N(R6)2、C(0)NHOH、C(0)NH0R6、C(0)NHS02R6、C(0)NR6S02R6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6是R7、R8、R9或R9B;R7是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R7A稠合；R7A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R8是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合；R8A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9B是烷基、鏈烯基或炔基；其中每個之前的環(huán)狀部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個或四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R1Q、0R1Q、SR1Q、S(0)R1Q、S02R1Q、C(0)R1Q、C0(0)R,0C(0)R10、0C(0)0R10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(0)R10、NHS(0)2R10、NR10S(0)2R10、NHC(0)0R1。、NR"C(0)0R1。、NHC(0)NH2、NHC(O)NHR1。、NHC(0)N(R1CI)2、NR1CIC(0)NHR1。、NR1CIC(0)N(R10)2、C(0)NH2、C(O)NHR10、C(0)N(R10)2、C(0)腦H、C(O)腦R10、C(0)NHS02R10、C(0)NR10S02R1CI、S02NH2、S02NHR1CI、S02N(R1CI)2、C(0)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1。、C(N)N(R10)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;W。是R"，I^、R"或R";R11是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R12是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R13是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R13A稠合；R13A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R15，0R15、SR15、S(0)R15、S02R15、C0(0)R15、0C(0)R15、0C(0)0R15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(0)R15、NR15C(0)R15、NHS(0)2R15、NR15S(0)2R15、NHC(0)0R15、NR15C(0)0R15、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR15、NHC(0)N(R15)2、NR15C(0)NHR15、NR15C(0)N(R15)2、C(0)NH2、C(0)NHR15、C(0)N(R15)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R15、C(0)NHS02R15、C(0)NR15S02R15、S02NH2、S02NHR15、S02N(R15)2、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR15、C(N)N(R15)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R"是R化、R"、R化或R19;R16是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R16A稠合；R16A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R18是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R18A稠合；R18A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R19是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被R2°取代；R2°是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；其中由R11、R12、R13、R16、R17、R18和R2°表示的部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R21、0R21、SR21、S(0)R21、S02R21、C(0)R21、CO(0)R21、0C(0)R21、0C(0)OR21、NH2、NHR21、N(R21)2、NHC(0)R21、NR21C(0)R21、NHS(0)2R21、NR21S(0)2R21、NHC(0)OR21、NR21C(0)OR21、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR21、NHC(0)N(R21)2、NR21C(0)NHR21、NR21C(0)N(R21)2、C(0)NH2、C(O)NHR21、C(0)N(R21)2、C(0)腦H、C(O)腦R21、C(0)NHS02R21、C(0)NR21S02R21、S02NH2、S02NHR21、S02N(R21)2、C(0)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR21、C(N)N(R21)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R21是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R22、F、Cl、Br、I、0H、C(0)0H、N02或朋2;禾口R22是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。還有另一種實施方案涉及在哺乳動物中治療膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物并還給予或者沒有給予其放射治療。還有另一種實施方案涉及組合物，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的式I化合物和治療有效量的一種或多種其它治療劑。還有另一種實施方案涉及在哺乳動物中治療涉及Aurora-激酶過度表達或未調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物以及治療有效量的一種或多種其它治療劑，并給予或者沒有給予其放射治療。還有另一種實施方案涉及在哺乳動物中治療膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌的方法，所述方法包括給予其治療有效量的式I化合物以及治療有效量的一種或多種其它治療劑，并給予或者沒有給予其放射治療。還有另一種實施方案涉及化合物3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，182-苯并異噁唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((3-甲基苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-((苯甲酰氨基)甲基)苯基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯乙?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并(((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異環(huán)戊基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁環(huán)己基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁噻吩-2-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并，5-二甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，WOO]3-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_甲基-i，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，:3-氨基-N-C3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噻唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噻唑+甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噻唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-(2-羥基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3，4-二氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-^(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((4-溴苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，203-氨基--N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基--N-(4-((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N--(4--((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基--N--(4--(((節(jié)基氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N--(4--((((3-氰基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N--(4--((((3_(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4_甲酰胺，3_氨基-N--(4--((((4_(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4_甲酰胺，3_氨基--N--(4--((((3-氯_4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基--N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3_氨基--N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N.-(3-(((((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4--甲酰胺，3-氨基-N-_(3--(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基--N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基--N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3_氨基--N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3_氨基-N--(4--((苯胺基羰基)氨基)苯基)_111-吲唑-4-甲酰胺，3_氨基--N--(4--((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3_氨基--N-(3--(((((3_氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3_羥丙氧基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3_氨基-N--(3--(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羥丙氧基)-1，2_苯并異噁唑-4_甲酰胺，3_氨基-N--(3--(1_((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，3_氨基-N--(4--((苯胺基羰基)氨基)芐基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N--(3--(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)_111-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-吲唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基-^(3-(((((3-氟-4_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4_甲酰胺，3-氨基-^(3-(((((2-氟-5_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-吲唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4_甲酰胺，3-氨基-^(3-(((((3-氟-4_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-溴苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2_嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7_甲氧基-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；;3-氨基-N-C3-(((((4-氯-t氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-(3-羥丙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；;3-氨基-N-C3-(((((;3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_甲氧22基-1，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-7-甲氧基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2_嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；;3-氨基-N-C3-(((((t4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7_甲氧基-1，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-7_甲氧基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-^(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-甲氧基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-^(4-氟-3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并異噁唑_4_甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)_1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((4-氟苯甲?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((3-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4_甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-噴唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑_4-甲酰胺；;3-氨基-N-C3-(((((;3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-噴唑-4-甲酰胺；3-氨基-1-甲基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺；3_氨基-1-甲基-N-C3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺；243-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((2-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-口引唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_吲唑_4_甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-異丙基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺；及其治療上可接受的鹽、前藥、酯、酰胺、前藥的鹽、酯的鹽和酰胺的鹽。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明化合物的可變部分通過標識符表示(帶有數(shù)字的和/或字母上標的大寫字母)并且可以具體地表達。不用說，所有部分及其組合保持適當?shù)脑觾r，并且不止一個原子的單價部分通過它們左端連接。也不用說，可變部分的具體表達可以與具有相同標識的另一種具體表達是相同的或不同的。在此所使用的術(shù)語〃環(huán)狀部分〃是指苯、環(huán)烷烴、環(huán)烷基、環(huán)烯烴、環(huán)烯基、雜芳烴、雜芳基、雜環(huán)烷烴、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯烴、雜環(huán)烯基和苯基。在此所使用的術(shù)語〃環(huán)烷烴〃是指C3_環(huán)烷烴、(;-環(huán)烷烴、C「環(huán)烷烴和C6_環(huán)烷烴?；?。在此所使用的術(shù)語〃環(huán)烷基〃是指C3-環(huán)烷基、C4-環(huán)烷基、C5-環(huán)烷基和C6-環(huán)烷在此所使用的術(shù)語'在此所使用的術(shù)語'在此所使用的術(shù)語'環(huán)烯烴'環(huán)烯基'雜芳烴'是指c4-環(huán)烯烴、c5-環(huán)烯烴和c6-環(huán)烯烴。是指c4-環(huán)烯基、c5-環(huán)烯基和c6-環(huán)烯基。是指呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、妣嗪、妣唑、噠嗪、妣啶、嘧啶、妣咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。在此所使用的術(shù)語〃雜芳基〃是指呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、妣嗪基、妣唑基、噠嗪基、妣啶基、嘧啶基、妣咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。在此所使用的術(shù)語〃雜環(huán)烷烴〃是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的0、S、S(O)、S02或NH代替的CH2部分以及一個或兩個CH部分是未被替代的或被N替代的環(huán)烷烴，并且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH代替的CH2部分以及被N替代的一個或兩個CH部分的環(huán)烷烴。在此所使用的術(shù)語〃雜環(huán)烷基〃是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的0、S、S(O)、S02或NH代替的CH2部分以及一個或兩個CH部分是未被替代的或被N替代的環(huán)烷基，并且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH代替的CH2部分以及被N替代的一個或兩個CH部分的環(huán)烷基。在此所使用的術(shù)語〃雜環(huán)烯烴〃是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的0、S、S(O)、S02或NH代替的CH2部分以及一個或兩個CH部分是未被替代的或被N替代的環(huán)烯烴，并且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH代替的CH2部分以及被N替代的一個或兩個CH部分的環(huán)烯烴。在此所使用的術(shù)語〃雜環(huán)烯基〃是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的0、S、S(O)、S02或NH代替的CH2部分以及一個或兩個CH部分是未被替代的或被N替代的環(huán)烯基，并且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或被獨立選擇的0、S、S(0)、S02或NH代替的CH2部分以及被N替代的一個或兩個CH部分的環(huán)烯基。在此所使用的術(shù)語〃鏈烯基〃是指C2_鏈烯基、C3_鏈烯基、C4_鏈烯基、C5_鏈烯基和Ce-鏈烯基。在此所使用的術(shù)語〃烷基〃是指烷基、C2_烷基、C3_烷基、C4_烷基、C5_烷基禾口c6-烷基。在此所使用的術(shù)語〃炔基〃是指C2_炔基、C3_炔基、C4_炔基、C5_炔基和C6_炔基。本發(fā)明的化合物可以含有以R或S構(gòu)型的不對稱取代的碳原子，其中所述的術(shù)語"R"和〃S"如PureAppl.Chem.(1976)45，13-10中所定義。包含具有相同數(shù)量的R和S構(gòu)型的不對稱取代的碳原子的化合物在那些原子處是外消旋的。相對于另一種構(gòu)型的一種構(gòu)型過量的原子被稱為構(gòu)型過量，優(yōu)選過量約85%_90%，更優(yōu)選過量約95%-99%，以及尤其更優(yōu)選過量大于約99%。因此，本發(fā)明是指包含外消旋混合物及其化合物的相對和絕對非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還可以含有以Z或E構(gòu)型的碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵，其中術(shù)語〃Z〃表示較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相同一側(cè)上，術(shù)語〃E〃表示較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相對側(cè)。本發(fā)明的化合物還可以以〃Z〃和〃E〃異構(gòu)體的混合物的形式存在。本發(fā)明的化合物還可以以互變異構(gòu)體或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的質(zhì)子從一個原子移到另一個原子?；プ儺悩?gòu)體的實例包括，但不局限于，酮_烯醇、酚_酮、肟_亞硝基、硝基_酸式化合物(nitro-aci)、亞胺-烯胺等。含有NH、C(0)0H、0H或SH部分的本發(fā)明的化合物可以具有與其連接的前藥形成部分。所述的前藥形成部分通過代謝過程除去并且在體內(nèi)釋放具有游離NH、C(0)0H、0H或SH的化合物。前藥可用于調(diào)節(jié)所述化合物的一些藥物動力學性質(zhì)如溶解度和/或疏水性、胃腸道內(nèi)的吸收、生物利用度、組織滲透和清除率。式I化合物的由體外或體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生的代謝物也可用于治療由過度表達的或未調(diào)節(jié)的蛋白激酶有關(guān)的疾病。某些前體化合物，其可以通過體外或體內(nèi)代謝過程生成式I化合物，也可用于治療由過度表達的或未調(diào)節(jié)的蛋白激酶有關(guān)的疾病。式I化合物可以以酸加成鹽、堿加成鹽或兩性離子的形式存在。式I化合物的鹽在式I化合物分離期間或在式I化合物提純之后制備。酸加成鹽來源于式I化合物與酸反應的那些。因此，式I化合物的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、擰檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔锏膲A加成鹽是來源于式I化合物與陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應的那些。式I化合物可以通過如下途徑給藥，例如，口腔、眼內(nèi)、口月艮、滲透、胃腸外(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、經(jīng)皮、陰道和動脈內(nèi)以及關(guān)節(jié)內(nèi)注射、輸注和放置在體內(nèi)，例如，脈管系統(tǒng)。式I化合物的治療有效量取決于治療的接受者、所治療的疾病和疾病的嚴重程度、包含式I化合物的組合物、給藥次數(shù)、給藥途徑、治療持續(xù)時間、效力、清除率以及是否與另一種藥物共同給藥。用于制備組合物以每日單次劑量或多次劑量給予患者的式I化合物的數(shù)量為約0.03-約200mg/kg體重的劑量。單次劑量組合物含有這些數(shù)量或其約數(shù)的組合。式I化合物可以在有或者沒有賦形劑的情況下施用。賦形劑包括，但不局限于，包膠囊劑和添加劑如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、膨脹劑、填料、調(diào)味劑、濕潤劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑、它們的混合物等。用于制備包含式I化合物的口服給藥的組合物的賦形劑，包括，但不局限于，瓊脂、褐藻酸、氫氧化鋁、芐醇、苯甲酸芐酯、l，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單酸甘油脂、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、林格溶液、紅花子油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆油、硬脂酸、富馬酸十八酯、蔗糖、表面活性齊U、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水、它們的混合物等。用于制備包含式I化合物的眼內(nèi)或口服給藥的組合物的賦形劑，包括，但不局限于，l，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它們的混合物等。用于制備包含式I化合物的滲透給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，氯氟烴、乙醇、水、它們的混合物等。用于制備包含式I化合物的胃腸外給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限于，l，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水、它們的混合物等。用于制備包含式I化合物的直腸或陰道給藥的組合物的賦形劑，包括，但不局限于，可可脂、聚乙二醇、蠟、它們的混合物等。式I化合物還希望作為化療劑與下列物質(zhì)一起使用放線菌素、烷化劑、蒽環(huán)類抗生素、抗葉酸劑、抗雌激素藥、抗代謝藥、抗雄激素、抗微管劑、芳香酶抑制劑、博來霉素、&2+三磷酸腺苷(ATP)酶抑制劑、胞嘧啶類似物、deltoids/類視色素、二氫葉酸還原酶抑制劑、脫氧核糖核酸(DNA)拓撲異構(gòu)酶抑制劑、多巴胺能神經(jīng)毒素、糖皮質(zhì)激素、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、激素治療劑、免疫治療劑、肌苷酸(IMP)脫氫酶抑制劑、異戊二烯化抑制劑、促黃體27激素釋放激素激動劑、雷帕霉素抑制劑的哺乳動物靶標(mtor)、多藥耐藥性(MDR)抑制劑、絲裂霉素、光動力治療(photodyamicther即ies)、蛋白酶體抑制劑、含鉑化合物、放療、受體酪氨酸激酶抑制劑、核糖核苷酸(ribo皿clotide)還原酶抑制劑、血小板反應蛋白模擬物、尿嘧啶類似物、長春花生物堿和維生素D3類似物例如，但不局限于，Y_放療或另外的化療劑或另外的化療劑如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其鹽、放線菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素、9_氨基喜樹堿、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽、N-(4-(4-氨基噻吩并(2，3-d)嘧啶-5-基)苯基)-N'_(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、阿那曲唑(anastozole)、AP-23573、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、貝伐單抗、比卡魯胺、博來霉素a2、博來霉素b2、bortezamib、白消安、campathecins、卡鉬、卡莫司汀(BCNU)、CB1093、西妥昔單抗、chop(c:Cytoxan⑧(環(huán)磷酰胺)；h:Adriamycin⑧(羥基多柔比星)；o:長春新堿(Oncovin);P:潑尼松)、苯丁酸氮芥、CHIR258、順鉑、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、克立那托、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷、柔紅霉素、達卡巴嗪、更生霉素、達沙替尼(dasatinib)、柔紅霉素、去鐵胺、脫甲氧竹紅菌甲素A、酯肽、地塞米松、17-二甲氨基乙基氨基-17-脫甲氧格爾德霉素、紫杉萜(docetaxel)、脫氧氟尿苷、多柔比星、EB1089、印othiloneD、表柔比星、5-乙炔基-l-P_0-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(EICAR)、埃羅替尼、依托泊苷、依維莫司、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿嘧淀脫氧核苷、氟達拉濱、氟他米特、吉非替尼、格爾德霉素、吉西他濱、戈舍瑞林^-(2-(4-羥基苯胺基)-3-吡啶基)_4-甲氧基苯磺酰胺或其鹽、羥基脲、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、imatinab、干擾素-a、干擾素-y、IPI-504、伊立替康、KH1060、l即atanib、LAQ824、醋酸亮丙瑞林、來曲唑、洛莫司汀(CCNU)、洛伐他汀、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、1-甲基-4-phyenylpyridinium、MG132、絲裂霉素、米托蒽醌、MLN-518、MS-275、麥考酚酸、絲裂霉素C、亞硝基脲、奧沙利鉑、紫杉醇、PD98059、培洛霉素、光敏劑Pc4、酞花青(phtalocyanine)、吡柔比星、普卡霉素、潑尼松、procarbizine、PTK787、PU24FC1、PU3、根赤殼菌素、雷洛昔芬、雷帕霉素、ratitrexed、類視色素如pheuretinide、利巴韋林、美羅華(Rituxin)、索拉非尼、十字孢堿、甾體如地塞米松和潑尼松、N-辛二酰苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、泰素(taxol)、替莫唑胺、temsirolimus、替尼泊苷、毒胡蘿卜素、硫鳥嘌呤、血小板反應蛋白_1、噻唑呋林、托泊替康、tr即oxin、曲妥單抗、蘇消安、曲古抑菌素A、三甲曲沙、氯乙環(huán)磷酰胺、腫瘤壞死因子、丙戊酸、VER49009、維拉帕米、vertoporfin、長春花堿、長春新堿、去乙酰長春酰胺、長春瑞濱維生素D3、VX-680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星或其組合。為了測定本發(fā)明的代表性化合物的活性，將活性AuroraB酶(重組體殘基1_344)和INCENP(來自Upstate的重組體GST融合蛋白)在384孔板孔中培養(yǎng)，所述384孔板中含有生物素化的組蛋白H3肽殘基1-21(Upstate)，lmMATP和各種濃度的抑制劑，在H印es緩沖液中，pH7.4，含有MgC^、原釩酸鈉和TritonX-IOO。1小時后，用EDTA停止反應，加入抗-磷基-組蛋白H3銪穴狀化合物(EuropiumCryptate)(順-Bio)和SA-APC(Phycolink，Prozyme)以檢測磷酸肽。通過在665nm和615nm處信號的時間分辨熒光比來確定磷酸化的數(shù)量。使用AssayExplorer軟件，通過抑制劑濃度的抑制值的指數(shù)擬合，計算IC5。。下表數(shù)據(jù)(nM)表明，式I化合物可以作為Aurora-激酶B的抑制劑。28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>2.22.42.62.93.0640.0693.0817.0843.0858.0887.0915.0939.01080.01250.01740.01830.02500.02570.02590.02700.02800.03440.04890.05560.05650.07670.09800.010900.012100.0可以預期，由于式I化合物抑制Aurora-激酶B的活性，因此它們還可以用作為具有與其接近的結(jié)構(gòu)同源性蛋白激酶的抑制劑，例如，作為Aurora-激酶A和Aurora-激酶C的抑制劑。蛋白激酶A、B和C之間的結(jié)構(gòu)同源性報導在NatureReviews/Cancer，Vol.4December，2004中。因此，式I化合物預期能用于治療蛋白激酶例如任何或所有Aurora-激酶家族成員被表達的疾病。涉及Aurora-激酶家族成員過度表達或未調(diào)節(jié)的疾病包括，但不局限于，聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病(單核細胞的、成髓細胞的、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞的和早幼粒細胞的)，急性T-細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞(粒細胞系的)白血病、慢性髓細胞白血病、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、異常增殖性改變(發(fā)育異常和組織變形)、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素-受體陽性乳腺癌、特發(fā)性血小板增多癥、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的噁性腫瘤和過度增生疾病，T-細胞或B-細胞來源的淋巴噁性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓癌(medullarycarcinoma)、成神經(jīng)管細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、粒細胞性白血病、骨髓癌、粘液肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌和肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾丹斯特侖(氏)巨球蛋白血癥、睪丸腫瘤、子宮癌、維爾姆斯(氏)腫瘤等。還可以預期，式I化合物同樣能抑制來源于癌或新生物的細胞的生長，所述癌或新生物有例如乳腺癌(包括雌激素-受體陽性乳腺癌)、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括濾泡性或彌漫性大B細胞)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、30成神經(jīng)細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素-不敏感的前列腺癌)和睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)。可以預期，式I化合物同樣能抑制來源于兒科癌或新生物的細胞的生長，所述兒科癌或新生物包括例如胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性淋巴母細胞性白血病、兒科急性髓性白血病、兒科泡狀橫紋肌肉瘤、兒科退行發(fā)育室管膜瘤、兒科退行發(fā)育大細胞淋巴瘤、兒科退行發(fā)育成神經(jīng)管細胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兒科非典型畸胎樣/桿狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特氏淋巴瘤、尤因族腫瘤的兒科癌癥例如原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤、兒科彌散退行發(fā)育胚胎性癌肉瘤、兒科良好組織胚胎性癌肉瘤、兒科成膠質(zhì)細胞瘤、兒科成神經(jīng)管細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤-衍生的髓細胞組織增生、兒科前B-細胞癌癥(例如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科桿狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤和兒科T-細胞癌癥例如淋巴瘤和皮膚癌等。在胰腺癌細胞中涉及Aurora激酶報導在Zhu，J.，等，AURKAamplification，chromosomeinstability,andcentrosomeabnormalityinhumanpancreaticcarcinomacells.CancerGenet.Cytogenet.，2005.159(1):p.10-17;禾口LiD，ZhuJ，F(xiàn)iroziPF，等，OverexpressionofoncogenicSTK15/BTAK/auroraAkinaseinhumanpancreaticcancer.ClinCancerRes2003;9:991-7中。在非小細胞肺癌中涉及Aurora激酶報導在Smith,S.L.，等，OverexpressionofAuroraBkinase(AURKB)inprimarynon_smallcelll皿gcarcinomaisfrequent,generallydrivenfromoneallele,andcorrelateswiththelevelofgeneticinstability.Br.J.Cancer,2005.93(6):p.719—729中。在前列腺癌中涉及Auroraf敫醇矛艮導在Chieffi，P.，等，AuroraBexpressiondirectlycorrelateswithprostatecancermalignancy.Prostate,2006.66(3):p.326-33;禾口ChieffiP，CozzolinoL，KisslingerA，等，AuroraBexpressiondirectlycorrelateswithprostatecancermalignancyandinfluenceprostatecellproliferation.Prostate2006;66:326-33中。在頭頸鱗狀細胞癌中涉及Aurora激酶報導在Reiter，R.，等，AurorakinaseamessengerRNAoverexpressioniscorrelatedwithtumorprogressionandshortenedsurvivalinheadandnecksquamouscellcarcinoma.ClinCancerRes，2006.12(17):p.5136-41中。在急性骨髓性白血病中涉及Aurora激酶報導在WalsbyE，WalshV，P印perC，B證ettA，MillsK.Haematologica.2008May;93(5):662-9中。在乳腺癌中涉及Aurora激醇報導在TanakaT，KimuraM，MatsunagaK，F(xiàn)ukadaD，MoriH，0kanoY.CentrosomalkinaseAIKlisoverexpressedininvasiveductalcarcinomaofthebreast.CancerResl999;59:2041-4;MiyoshiY，IwaoK，EgawaC，NoguchiS.AssociationofcentrosomalkinaseSTK15/BTAKmRNAexpressionwithchromosomalinstabilityinhumanbreastcancers.IntJCancer2001;92:370-3;HoqueA，CarterJ，XiaW，等，LossofauroraA/STK15/BTAKoverexpressioncorrelateswithtransitionofinsitutoinvasiveductalcarcinomaofthebreast.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2003;12:1518—22;RoyceME，XiaW，SahinAA，等，STK15/aurora_Aexpressioninprimarybreasttumorsiscorrelatedwithnucleargradebutnotwithprognosis.Cancer2004;100:12-9;BodvarsdottirSK，HilmarsdottirH，BirgisdottirV，SteinarsdottirM，JonassonJ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697-702中。在胃癌中涉及Aurora激酶報導在JuH，ChoH，KimYS，等，F(xiàn)unctionalpolymorphism57Val〉lieofaurorakinaseAassociatedwithincreasedriskofgastriccancerprogression.CancerLett2006;242:273-9中。在結(jié)腸癌中涉及Aurora^敫酷手艮導在NishidaN，NagasakaT，KashiwagiK，BolandCR，GoelA.HighcopyamplificationoftheAurora—Ageneisassociatedwithchromosomalinstabilityphenotypeinhumancolorectalcancers.CancerBiolTher2007;6:525-33;BischoffJR，AndersonL，ZhuY，等，AhomologueofDrosophilaaurorakinaseisoncogenicandamplifiedinhumancolorectalcancers.EMB0J1998^17:3052-65^ChenJ，SenS，AmosCI，等，Associationbetweenaurora-Akirmsepo1ymorphismsandageofonsetofhereditarynonpolyposiscolorectalcancerinaCaucasianpopulation.MolCarcinog2007^46:249-56^HienonenT，SalovaaraR，MecklinJP，JarvinenH，KarhuA，AaltonenLA.PreferentialamplificationofAURKA91A(11e31)infamilialcolorectalcancers.IntJCancer2006;118:505-8;禾口Ewart-TolandA，BriassouliP，deKoningJP，等，IdentificationofStk6/STK15asacandidatelow_penetrancetumor—susceptibilitygeneinmouseandhuman.34NatGenet2003;34:403-12中。在癌癥中涉及Aurora激酶報導在Lin，Y.S.，等，Geneexpressionprofilesoftheaurorafamilykinases.GeneExpr，2006.13(1):p.15-26;禾口Ewart-TolandA，DaiQ，GaoYT，等，Aurora_A/STK15T+91Aisage證allowpenetrancecancersusceptibilitygene:ameta—analysisofmultiplecancertypes.Carcinogenesis2005;26:1368-73中。預期式I化合物與下列物質(zhì)一起使用時是有用的烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、aurora激酶抑制劑、Bcl_2家族蛋白(例如，Bcl-xL、Bcl-2、Bcli、Bfl-l)抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、依賴細胞周期蛋白激酶抑制劑、細胞周期抑制劑、環(huán)加氧酶_2抑制劑、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑、激素治療、免疫劑、插入抗生素、激酶抑制劑、哺乳動物瑞帕霉素(r即omycin)靶標抑制劑、促分裂原活化胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAID)、鉑化療藥、polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類視色素/deltoids植物生物堿、拓撲異構(gòu)酶抑制劑等。烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP_5280、即aziquone、苯達莫司汀、brostallicin、白消安、卡巴醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP40101M)、環(huán)磷酰胺、氨烯咪胺(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺(glufosfamide)、異環(huán)磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、馬磷酰胺、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司丁、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、蘇消安、氯乙環(huán)磷酰胺等。血管生成抑制劑包括內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶_2(匪P-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(匪P-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物血管內(nèi)皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。Aurora激酶抑制劑包括AZD_1152、MLN_8054、VX-680等。Bel蛋白家族成員抑制劑包括AT-101((-)棉酚)，GENASENSE(G3139或oblimersen(Bcl-2-耙標反義寡核苷酸))、IPI_194、IPI_565、N-(4_(4_((4'-氯(1，1'-聯(lián)苯)-2-基)甲基)哌嗪-l-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(二甲氨基)-l-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-l-環(huán)己-l-烯-l-基)甲基)哌嗪-l-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-l-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB⑧(BMS-354825)、GLEEVEC(伊馬替尼)等。CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyrido1、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。C0X-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA(艾托考昔)、BEXTRA(伐地考昔)、BMS347070、西樂葆(CELEBREX)(塞來考昔)、C0X-189(羅美考昔)、CT-3、DERAMAXX(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-l-(4-氨磺?；交?1H-妣咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS_57067、SC_58125、SD_8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX(羅非考昔)等。EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂質(zhì)體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX⑧(西妥昔單抗)、服3、IgA抗體、IRESSA⑧(吉非替尼)、TARCEVA(埃羅替尼或osi-774)、tp-38、egfr融合蛋白、TYKERB⑧(拉帕替尼)等。ErbB2受體抑制劑包括cp_724_714、ci-1033(卡奈替尼)、Herceptin(曲妥單抗)、TYKERB(拉帕替尼)、OMNITARG(2C4，帕妥珠單抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW_282974、EKB_569、PI_166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗_HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、ASHER2三官能團雙特異性抗體、mABAR-209、mAB2B-1等。組蛋白脫乙酰酶抑制劑包括酯肽(d印sip印tide)、LAQ-824、MS_275、trapoxin、N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-lOl、CNF-IOIO、CNF_2024、17_DMAG、格爾德霉素、IPI_504、K0S-953、MYCOGRAB、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、PD-98059等。mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕霉素、temsirolimus等。非甾體抗炎藥包括AMIGESIC(雙水楊酯)、DOLOBID(雙氟尼酸)、MOTRIN(布洛芬)、ORUDIS(酮洛芬)、RELAFEN(萘丁美酮)、FELDENE(吡羅昔康)、布洛芬(ib卯rofin)乳膏、ALEVE⑧和NAPROSYN⑧(萘普生)、VOLTAREN(雙氯芬酸)、INDOCIN(吲哚美辛)、CLINORIL(舒林酸)、TOLECTIN(甲苯酰吡咯乙酸)、LODINE(依托度酸)、TORADOL(酮咯酸)、DAYPRO⑧(奧沙普嗪)等。PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596等。鉑化療藥物包括順鉑、ELOXATIN⑧(奧沙利鉑)、依他鉑、洛鉑、奈達鉑、PARAPLATEN^(卡鉑)、沙鉑等。Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等。血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。VEGFR抑制劑包括AVASTIN⑧(貝伐單抗)、ABT-869、AEE_788、ANGIOZYME、axitinib(AG-13736)、AZD_2171、CP-547,632、IM_862、Macugen(pegaptamib)、NEXAVAR(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、(PTK_787、ZK-222584)、SUTENT(舒尼替尼、SU-11248)、VEGFtr即、瓦他拉尼、ZACTI區(qū)TM(凡德他尼、ZD-6474)等?？勾x劑包括ALIMTA⑧(培美曲塞二鈉、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA(卡培他濱)、卡莫氟、LEUSTAT⑧(克拉屈濱)、氯法齊明(clofarabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、￡1。八1、依諾他濱、6讓町107廿(11116、氟達拉濱、羥基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨或與亞葉酸36聯(lián)合、GEMZAR⑧(吉西他濱)、羥基脲、ALKERAN(美法侖)、巰嘌呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、甲氨蝶呤、麥考酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosate、pelitrexol、噴司他丁、雷替曲塞、利巴韋林、tri即ine(非洛地平+雷米普利)、曲美沙特、S-l、噻唑呋林、替加氟、TS-l、阿糖腺苷、UFT等。抗生素包括插入抗生素(intercalatingantibiotics)阿柔比星、放線菌素D、氨柔比星、安那霉素(a皿amycin)、阿霉素、BLENOXANE⑧(博來霉素)、柔紅霉素、CAELYX⑧或MYOCET⑧(多柔比星)、依沙蘆星、表柔比星、加柔比星、ZAVEDOS⑧(伊達比星)、絲裂霉素c、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈脲霉素、VALSTAR(戊柔比星)、凈司他丁(zinostatin)等。拓撲異構(gòu)酶抑制劑包括阿柔比星、9_氨基喜樹堿、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、貝洛替康、BN_80915、CAMPTOSAR(伊立替康鹽酸鹽)、喜樹堿、CARDIOXANE(右雷佐生)、雙氟莫替康(diflomotecan)、edotecarin、ELLENCE⑧或PHARMORUBICIN⑧(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羥基喜樹堿、吉馬替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等?？贵w包括AVASTIN⑧(貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-l/B、denosumab、ERBITUX⑧(西妥昔單抗)、HUMAX_CD4(zanolimumab)、IGFlR-特異性抗體、lintuZumab、PANOREX(依決洛單抗)、RENCAREX(WXG250)、RITUXAN(美羅華)、ticilimumab、trastuzimab等。激素治療劑包括ARIMIDEX⑧(阿那曲唑)、AROMASIN⑧(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX⑧(比卡魯胺)、CETROTIDE⑧(西曲瑞克)、degarelix、地洛瑞林、DESOPAN⑧(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL⑧、(氟他米特)、EVISTA(雷洛昔芬)、法倔唑、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟維司群)、FEMARA、(來曲唑)、福美坦、糖皮質(zhì)激素、HECTOROL⑧或RENAGEL⑧(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE⑧(megesterol)、MIFEPREX⑧(米非司酮)、NILANDR0N(尼魯米特)、NOLVADEX(枸櫞酸它莫西芬)、PLENAXIS(阿巴瑞克)、潑尼松、PROPECIA⑧(非那司提)、瑞洛司坦(rilostane)、SUPREFACT⑧布舍瑞林(buserelin)、TRELSTAR⑧(促黃體素釋放激素(LHRH))、vantas、VETORYL⑧、(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX⑧(伏司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。Deltoids和類視色素包括西奧骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、維甲酰酚胺(fenretinide)、PANRETIN(aliretinoin)、ATRAGEN(liposomaltretinoin)、TARGRETIN(貝沙羅汀)、LGD-1550等。植物生物堿包括，但不局限于，長春新堿、長春花堿、去乙酰長春酰胺、長春瑞濱等。蛋白酶體抑制劑包括VELCADE⑧(保特佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。免疫試劑的實例包括干擾素以及其它免疫增強劑。干擾素包括干擾素a、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素P、干擾素Y_la、ACTIMMUNE(干擾素Y-lb)，干擾素Y-nl，及其組合等。其它物質(zhì)包括ALFAFERONE⑧、BAM-002、BEROMUN(他索納明)、BEXXAR⑧(托西莫單抗)、CamPath⑧(阿侖單抗)、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠單抗、GRANOCYTE⑧(來格司亭)、蘑菇多糖、白細胞a干擾素、咪喹莫特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗、莫拉司亭、MYL0TARGTM(吉姆單抗奧佐米星)、NEUPOGEN(非格司亭)、0ncoVAC-CL、OvaRex(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFGl)、PROVENGE、sargaramostim、裂裥多糖、替西白介素、TheraCys⑧、烏苯美司、virulizin(維魯利秦,、z-ioo、wf-io、proLEUKIN(阿地白介素)、ZADAXIN⑧(胸腺法新)、ZENAPAX(達(克)珠單抗、ZEVALIN⑧(90Y_Ibritumomabtiuxetan)等。生物反應調(diào)節(jié)物是改變活有機體或生物反應的防御機制的物質(zhì)，例如組織細胞的存活、生長或分化，指引它們具有抗腫瘤活性并包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐喃、picibanilPF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(araC或ArabinosideC)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA⑧(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶脫氧核苷、GEMZAR(吉西他濱)、TOMUDEX⑧(ratitrexed)、T腿ATYl"(triacetyluridinetroxacitabine)等。嘌呤類似物包括LANVIS⑧(硫鳥嘌呤)和PURI-NETHOL(巰嘌呤)?？褂薪z分裂劑包括倍他布林(batabulin)、印othiloneD(K0S-862)、N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE(紫杉萜)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、長春氟寧、ZK-EP0等。本發(fā)明的化合物還涉及用作放射致敏劑以增加放療的效力。放射治療的實例包括，但不局限于，外粒子束放射治療、遠距放射療法、血管內(nèi)近距離放射治療以及密封源放射治療和非密封源放射治療。此外，式I化合物可以與其它化療劑聯(lián)合使用，例如ABRAXANE(ABI-007)、ABT-loo(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、ADVEXIN、ALTOCOR⑧或MEVACOR⑧(洛伐他汀)、AMPLIGEN(PolyI:polyC12U、一種合成RNA)、APT0SYNTM(exisulind)、AREDIA(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄-1，4-二烯)、AVAGE(tazarotne)、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗)、噁病質(zhì)素或cachexin(腫瘤壞死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVac"1(癌癥疫苗)、CELEUK基因重組IL-2(celmoleukin)、CEPLENE⑧(二鹽酸組胺)、CERVARIX(人乳頭瘤病毒疫苗)、CHOP(c:CYTOXAN(環(huán)磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN(羥基多柔比星)；0:長春新堿(ONCOVIN);P:潑尼松)，CyPat"、combrestatinA4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基貼噸酮-4-乙酸(DMXAA)、eniluracil、EVIZ0N(角鯊胺乳酸鹽)、DIMERICINE(T4N5脂質(zhì)體洗液)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸鹽)、enzastaurin、EP0906、GARDASIL(四價人乳頭瘤病毒(類型6、11、16、18)重組體疫苗)、胃和結(jié)腸直腸癌疫苗(gastrimm皿e)、genasense、GMK(神經(jīng)節(jié)苷脂綴合疫苗)、GVAX(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮、histerelin、羥基脲(hydroxycarbamide)、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假單胞菌屬外毒素、干擾素-a、干擾素-Y、JUN0VAN或MEPACTTM(mifamurtide)、1onafarnib、5，10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(十六烷基膽堿磷酸(hexadecylphosphocholine))、NEOVASTAT(AE-941)、NEUTREXIN(曲美沙特葡糖醛酸鹽)、NIPENT(噴司他丁)、ONCONASE(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE⑧(黑素瘤疫苗治療)、0ncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(盧比替康)、OSIDEM⑧(基于抗體的細胞藥物)、OvaRex⑧區(qū)b(鼠單克隆抗體)、paditaxel、PANDMEXTM(來自人參的皂甙元，包含20(S)原人參萜二醇(aPPD)和20(S)原人參萜三醇(aPPT))、帕尼單抗、PANVAG⑧-VF(研究中的癌癥疫苗)、培門冬酶、PEG干擾素A、phe麗odiol、丙卡巴肼、rebimastat、REMOVAB⑧(cat麗xomab)、REVLIMIE|(lenalidomide)、RSR13(efaproxiral)、SOMATULINELA(lanreotide)、SORIATANE(阿昔曲丁)、十字孢堿(鏈霉菌屬星狀孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN(貝沙羅汀)、Taxoprexin(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、TEMODAR(替莫唑胺)、tesmilifene、沙利度胺、THERATOPE(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基_3，4_二氫-6-甲基-4-氧代-5-(4_吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(adenovector:含有腫瘤壞死因子-a基因的DNA載體)、TRACLEER⑧或ZAVESCA(波生坦)、維甲酸(Retin-A)、漢防己堿、TRISENOX⑧(三氧化二砷)、VIRULIZIN⑧、ukrain(來自白屈菜植物的生物堿的衍生物)、vitaxin(抗-a|33抗體)、XCYTRIN(motexafingadolinium)、XINLAY(阿曲生坦)、XYOTAXTM(paclitaxelpoligl聽x)、YONDELISTM(trabectedin)、ZD_6126、ZINECARD(dexrazoxane)、zometa(zolendronicacid)、佐柔比星等?？梢灶A期，式I化合物同樣能抑制來源于兒科癌或新生物的細胞的生長，所述兒科癌或新生物包括胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性淋巴母細胞性白血病、兒科急性髓性白血病、兒科泡狀橫紋肌肉瘤、兒科退行發(fā)育室管膜瘤、兒科退行發(fā)育大細胞淋巴瘤、兒科退行發(fā)育成神經(jīng)管細胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兒科非典型畸胎樣/桿狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特氏淋巴瘤、尤因族腫瘤的兒科癌癥例如原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤、兒科彌散退行發(fā)育胚胎性癌肉瘤、兒科良好組織胚胎性癌肉瘤、兒科成膠質(zhì)細胞瘤、兒科成神經(jīng)管細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤、兒科成神經(jīng)細胞瘤_衍生的髓細胞組織增生、兒科前B-細胞癌(例如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科桿狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤和兒科T-細胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌等(美國專利申請系列號10/988，338共同所有)，CancerRes.，2000，60,6101-10);和自身免疫性疾病包括獲得性免疫缺損疾病綜合征、自身免疫淋巴組織增生綜合征、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少癥等(CurrentAllergyandAsthmaR印orts2003，3:378-384;Br.J.Haematol.2000S??；110(3):584-90;Blood2000Feb15;95(4):1283-92和NewEnglandjournalofMedicine2004S印；351(14):1409-1418)。例如，在膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和甲狀腺癌中涉及Aurora-激酶報導在NatureReviews/Cancer，Vol.4december，2004中。式I的化合物可以通過化學合成方法制備，其實例表示在此文中。不用說，方法中的步驟次序可以改變，具體提及的那些試劑、溶劑和反應條件可以被替換，并且根據(jù)需要，易受攻擊的部分可以被保護和脫保護。C(0)OH部分的保護基包括，但不局限于，乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲?；谆?、芐基、芐氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、對甲氧基節(jié)基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、對硝基節(jié)基、苯基、正丙基、2，2，2_三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基等。C(O)和C(0)H部分的保護基包括，但不局限于，l，3-二氧基縮酮、二乙基縮酮、二甲基縮酮、1，3-二噻烷基縮酮、0-甲基肟、0-苯基肟等。NH部分的保護基包括，但不局限于，乙?；⒈滨；⒈郊柞；?、芐基(苯基甲基)、亞節(jié)基、節(jié)氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3，4-二甲氧基節(jié)氧羰基、二苯甲基、二苯基磷酰基、甲?；⒓谆酋；?、對甲氧基芐氧羰基、苯乙酰基、鄰苯二甲?；?、琥珀?；⑷纫已豸驶?、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；⑷谆坠柰榛?、三苯甲基、三苯甲硅烷基、對甲苯磺酰基等。0H和SH部分的保護基包括，但不局限于，乙酰基、烯丙基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)、苯甲?；?、芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基節(jié)基、3，4_二甲氧基節(jié)氧羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲?；⒓谆酋；?、甲氧基乙酰基、4_甲氧基節(jié)氧羰基、對甲氧基節(jié)基、甲氧羰基、甲基、對甲苯磺?；?，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙?；?、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基等。下列縮寫具有所示的含義。ADDP是指1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-P是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2C03和K2S04)的混合物；AIBN是指2，2'-偶氮二(2-甲基丙腈);9-BBN是指9-硼雜雙環(huán)(3.3.1)壬烷；Cp是指環(huán)戊二烯；(DHQD)2PHAL是指氫化奎尼定1，4_酞嗪二基乙醚；DBU是指1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯；DIBAL是指二異丁基氫化鋁；DIEA是指二異丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指l，2-二(二甲基膦基)乙烷；匿S0是指二甲亞砜；dppa是指疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide);d卯b是指1，4_二(二苯基膦基)丁烷;d卯e是指l，2-二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵；d卯m是指l，1-二(二苯基膦基)甲烷；EDAC是指l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N'N'N'_四甲基脲鎗六氟磷酸鹽；HMPA是指六甲基磷酰胺；H0AT是指1_羥基_7_氮雜苯并三唑；IPA是指異丙醇；LDA是指二異丙基氨基鋰；LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)鋰；MP_BH3是指大孔甲基聚苯乙烯三乙銨氰基硼氫化物；LAH是指氫化鋁鋰；NCS是指N-氯琥珀酰亞胺；PyB0P是指六氟磷酸苯并三唑-1-基_氧基三吡咯烷基轔；TBTU是指0-苯并三唑-1-基-N，N，N'，40N'_四甲基脲鎗四氟硼酸鹽；TDA-1是指三(2_(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氫呋喃；NCS是指N_氯琥珀酰亞胺；NMM是指N_甲基嗎啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。下面所提供的方案和實施例被認為是最有用的并且容易地理解本發(fā)明的方法和概念方面的描述。方案1如方案1所示，通過式(1)化合物、N-羥基乙酰胺和叔丁醇鉀反應，式(1)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(2)化合物。該反應典型地在環(huán)境溫度下在溶劑例如DMF、DME、NMP或其混合物中進行。方案2如方案2所示，通過式(1)化合物與肼反應，式(1)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(3)化合物。該反應典型地在回流乙醇中進行。方案3如方案3所示，通過式(1)化合物、苯基甲硫醇和叔丁醇鉀反應，將獲得的產(chǎn)物與磺酰氯然后氨反應，式(1)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(4)化合物。該反應典型地在環(huán)境溫度下在溶劑例如THF、二氯甲烷、甲醇或其混合物中進行。方案4(4A)(5)如方案4所示，通過式(4A)化合物、一氧化碳、鈀催化劑和堿反應，接著水解該酯，式(4A)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(5)化合物。鈀催化劑的實例包括(l，l'_二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)，二(三苯基膦)二氯化鈀(II)等。堿的例子包括TEA和碳酸鉀。該反應典型地在升溫下在溶劑如甲醇或乙醇中進行。所述酯的水解典型地使用含水堿例如但不局限于LiOH在溶劑例如但不局限于甲醇、THF等或其混合物中進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(5)(6)(7)如方案5所示，通過式(5)化合物、式(6)化合物、偶合劑和堿，在有或者沒有偶合助劑的情況下反應，式(5)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(7)化合物。偶合劑的實例包括DCC、EDCI、HATU、TBTU等。堿的實例包括DIEA、TEA、NMM等。偶合助劑的實例包括DMAP、H0AT、H0BT等。該反應典型地在約25t:至約45t:之間，在約1小時至約24小時內(nèi)，在溶劑如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物中進行。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>如方案6所示，通過式(5)化合物和式(8)化合物如方案5中式(5)化合物轉(zhuǎn)化為式(7)化合物所述那樣反應，式(5)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(9)化合物。通過式(9)化合物與酸反應，前者可以轉(zhuǎn)化為式(10)化合物。酸的實例包括TFA或HC1。該反應典型地在環(huán)境溫度下在溶劑例如二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯或其混合物中進行。通過式(10)化合物和式R^NCO化合物，在有或者沒有堿的情況下反應，前者可以轉(zhuǎn)化為式(11)化合物。堿的實例包括TEA、DIEA等。該反應典型地首先在低溫下進行，然后溫熱至室溫?；蛘?，通過式(10)化合物和式R3°COH化合物如方案5中式(5)化合物轉(zhuǎn)化為式(7)化合物所述那樣反應，式(10)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(12)化合物。實施例1;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺43實施例1AN-羥基乙酰胺(7.37g)在DMF(100mL)中的混合物用叔丁醇鉀(llg)處理，在室溫下攪拌30分鐘，用2-氟-6-碘芐腈(12.lg)處理，在室溫下攪拌8小時，用水稀釋，過濾。實施例IB將實施例1A(8.5g)、(l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(940mg)和TEA(6.2mL)在甲醇(lOOmL)中的混合物在60psi—氧化碳下在IO(TC加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮。將濃縮物溶于甲醇(50mL)和THF(100mL)中，用2M氫氧化鋰(50mL)處理，在室溫下攪拌2小時，用水稀釋，用乙醚洗滌。水層用3NHC1中和至pH4-5，過濾。實施例1C在-30。C下，3-(氨基甲基)苯胺(1.12g)在二氯甲烷(40mL)中的混合物用l-氟-3-異氰酸基(isocyanato)苯(1.03mL)處理，溫熱至室溫，攪拌30分鐘，過濾。將固體懸浮在100mL4NHC1中，在室溫下攪拌30分鐘，過濾。濾液用10%NaOH水溶液中和，過濾。實施例ID;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺將實施例IB(0.036g)、實施例1C(0.052g)、HATU(0.077g)和TEA(0.078mL)在DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌(鹽水)，干燥(MgS0》，過濾，濃縮。濃縮液用硅膠快速色譜法提純，用在二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脫。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.63-6.82(m，2H)7.08(dd，J=17.97，8.48Hz，2H)7.17-7.54(m，3H)7.58-7.86(m，5H)8.83(s，1H)10.79(s，1H).實施例2;3-氨基-N-C3-(((((t氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C-D中用1-氟-2-異氰酸基苯代替1-氟-3-異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.34(d，J=6.10Hz，2H)6.31(s，2H)6.83-6.98(m，1H)6.99-7.25(m，4H)7.36(t，J=7.80Hz，1H)7.59-7.81(m，5H)8.01-8.26(m，1H)8.39(d，J=2.37Hz，1H)10.78(s，1H)實施例33-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C-D中用異氰酸基苯代替1-氟-3-異氰酸基苯，制得標題化合物。NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=6.10Hz，2H)6.31(s，2H)6.63(t，J=5.93Hz，1H)6.89(t，J=7.29Hz，1H)7.11(d，J=7.80Hz，1H)7.15-7.29(m，2H)7.28-7.49(m，3H)7.55-7.85(m，5H)8.55(s，1H)10.78(s，1H)實施例4:3-氨基-N-C3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例1C-D中用l-異氰酸基-4-三氟甲基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S4.34(d，J=5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.81(t，J=5.95Hz，1H)7.12(d，J=7.93Hz，1H)7.36(t，J=7.93Hz，1H)7.48-7.87(m，9H)9.03(s，1H)10.78(s，1H).實施例53-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例5A將實施例1B(1.0g)、3-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯(1.373g)、HATU(2.348g)和TEA(2.347mL)在DMF(30mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相洗滌(鹽水)，干燥(MgSO》，過濾。將濾液蒸發(fā)至干，留下一種油狀物，將該油用水研制。將所得沉淀過濾，干燥。實施例5B實施例5A(1.6g)在二氯甲烷(10mL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)處理，在室溫下攪拌2小時，濃縮。實施例5C:3-氨基-N-C3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例5B(51mg)在DMF(2mL)中的混合物用TEA(27.9yL)處理，冷卻至_20°C，用l-異氰酸基-4-甲基苯(13.3mg)處理，攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，用水處理，過濾。NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.21(s，3H)4.31(d，J=6.10Hz，2H)6.32(s，2H)6.58(t，J=5.93Hz，1H)6.91-7.21(m，3H)7.21-7.42(m，3H)7.53—7.84(m，5H)8.44(s，1H)10.79(s，1H).實施例63-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氟-2-異氰酸基-4-甲基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯，制得標題化合物。'HNMR(300MHz，DMS0-d6)S2.23(s，3H)4.33(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.52-6.81(m，1H)6.91-7.21(m，3H)7.36(t，J=7.80Hz，1H)7.56-7.85(m，5H)7.98(dd，J=7.97，1.86Hz，1H)8.32(d，J=2.37Hz，1H)10.80(s，1H)實施例73-氨基-N-(3-(((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-異氰酸基-3-甲氧基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S3.70(s，3H)4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.47(dd，J=7.73，2.18Hz，1H)6.63(t，J=5.95Hz，1H)6.79-7.01(m，1H)7.03-7.23(m，3H)7.35(t，J=7.93Hz，1H)7.55—7.87(m，5H)8.58(s，1H)10.79(s，1H)實施例83-氨基-N-(3-(((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯45并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-異氰酸基_4-甲氧基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S3.69(s，3H)4.31(d，J=5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.53(t，J=5.95Hz，1H)6.81(d，J=9.12Hz，2H)7.10(d，J=7.5他，1H)7.21-7.49(m，3H)7.54-7.86(m，5H)8.35(s，1H)10.78(s，1H)實施例93-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1，2-二氟-4-異氰酸基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯，制得標題化合物。'HNMR(300MHz，DMS0-d6)S4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.74(t，J=5.93Hz，1H)6.94-7.17(m，2H)7.17—7.46(m，2H)7.51—7.88(m，6H)8.83(s，1H)10.78(s，1H).實施例103-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1，3-二氟-5-異氰酸基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.69(s，1H)6.86(s，1H)7.01-7.24(m，3H)7.35(t，J=7.93Hz，1H)7.57-7.86(m，5H)9.04(s，1H)10.78(s，1H).實施例113-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氟-4-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=6.10Hz，2H)6.32(s，2H)6.63(t，J=5.93Hz，1H)6.97-7.16(m，3H)7.30-7.51(m，3H)7.58-7.84(m，5H)8.60(s，1H)10.78(s，1H)實施例123-氨基-N-(3-((((環(huán)戊基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用異氰酸基環(huán)戊烷代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S1.22-1.40(m，2H)1.42-1.67(m，4H)1.70-1.90(m，2H)3.70-4.03(m，1H)4.22(d，J=5.76Hz，2H)5.92(d，J=7.46Hz，1H)6.17(t，J=5.93Hz，1H)6.32(s，2H)7.05(d，J=7.46Hz，1H)7.33(t，J=7.80Hz，1H)7.52-7.90(m，5H)10.76(s，1H).實施例133-氨基-N-(3-((((環(huán)己基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用異氰酸基環(huán)己烷代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)S0.82—1.37(m，6H)1.40—1.87(m，5H)4.21(d，J=5.76Hz，2H)5.83(d，J=8.14Hz，1H)6.20(t，J=5.93Hz，1H)6.33(s，2H)7.04(d，J=7.80Hz，1H)7.32(t，J=7.80Hz，1H)7.52-7.87(m，5H)10.76(s，1H)實施例143-氨基-N-(3-((((噻吩-2-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用2-異氰酸基噻吩代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.33(d，J=6.10Hz，2H)6.31(s，2H)6.44(dd，J=3.22，1.86Hz，1H)6.65-6.78(m，3H)7.10(d，J=7.46Hz，1H)7.35(t，J=7.80Hz，1H)7.59-7.80(m，5H)9.55(s，1H)10.78(s，1H)實施例153-氨基-N-(3-((((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用3-異氰酸基噻吩代替1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.31(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.60(s，1H)6.98(d，J=5.16Hz，1H)7.10(d，J=7.5他，1H)7.17(d，J=1.98Hz，1H)7.25-7.43(m，2H)7.55-7.84(m，5H)8.84(s，1H)10.78(s，1H).實施例163-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-異氰酸基-3-甲基苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.24(s，3H)4.31(d，J=5.43Hz，2H)6.31(s，2H)6.53-6.79(m，2H)7.02-7.44(m，5H)7.57-7.90(m，5H)8.47(s，1H)10.78(s，1H)實施例173-氨基-N-(3-(((((3，5-二甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1，3-二甲基-5-異氰酸基苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.19(s，6H)4.30(d，J=5.55Hz，2H)6.32(s，2H)6.48-6.76(m，2H)7.03(s，2H)7.10(d，J=7.93Hz，1H)7.35(t，J=7.73Hz，1H)7.53-7.85(m，5H)8.39(s，1H)10.78(s，1H)實施例183-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氯-3-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.75(t，J=5.95Hz，1H)6.85-6.99(m，1H)7.ll(d，J=7.93Hz，lH)7.16-7.28(m，2H)7.35(t，J=7.73Hz，1H)7.54-7.88(m，6H)8.81(s，1H)10.78(s，1H)實施例193-氨基-N-(3-(((((2-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用l-異氰酸基-2-三氟甲基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.34(d，J=5.76Hz，2H)6.31(s，2H)7.04-7.26(m，2H)7.38(t，J=7.80Hz，1H)7.45—7.83(m，8H)7.87(s，1H)8.00(d，J=8.14Hz，1H)10.79(s，1H)實施例203-氨基-N-(3-(((3-甲基苯甲?；?氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4_甲酰胺通過在實施例1D中用實施例5B和3-甲基苯甲酸分別代替實施例1C和1B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.36(s，3H)4.49(d，J=6.10Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J=7.80Hz，1H)7.25-7.49(m，3H)7.54-7.91(m，7H)9.02(t，J=5.93Hz，1H)10.78(s，1H).實施例213-氨基-N-(3-((苯甲酰氨基)甲基)苯基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例5B和苯甲酸分別代替實施例1C和1B，制得標題化合物。NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.51(d，J=6.10Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J=7.80Hz，1H)7.35(t，J=7.97Hz，1H)7.41-7.60(m，3H)7.60-7.83(m，5H)7.82-8.00(m，2H)9.07(t，J=5.93Hz，1H)10.77(s，1H)實施例223-氨基-N-(3-(((苯乙?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例5B和2-苯基乙酸分別代替實施例1C和1B，制得標題化合物？HNMR(300MHz，DMS0-d6)S3.49(s，2H)4.29(d，J=5.76Hz，2H)6.33(s，2H)7.04(d，J=8.14Hz，1H)7.12-7.42(m，6H)7.53-7.85(m，5H)8.58(t，J=5.76Hz，1H)10.76(s，1H)實施例233-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例23A在(TC下，(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物用l-氟-3-異氰酸基苯(0.56mL)處理，在環(huán)境溫度下攪拌4小時，過濾。將濾液懸浮在二氯甲烷(20mL)中，在冰浴中冷卻，用三氟乙酸(5mL)處理，在Ot:下攪拌15分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌3小時，濃縮。濃縮物用甲醇和甲苯再濃縮兩次，干燥。實施例23B3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺將實施例1B(35.6mg)、實施例23A(72mg)、HATU(84mg)和TEA(83ul)在DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌20小時，傾倒到水(30mL)中，過濾。將濾液干燥，懸浮在回流乙醚中。將所述混合物冷卻至室溫，過濾，干燥。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S6.36(s，2H)6.78(t，J=8.31Hz，1H)7.12(d，J=7.80Hz，1H)7.31(q，J=7.80Hz，1H)7.49(t，J=8.48Hz，3H)7.61-7.85(m，5H)8.76(s，1H)8.88(s，1H)10.69(s，1H)實施例243-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例23A-B中用異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。'HNMR(300MHz，DMS0_d6)S6.36(s，2H)6.97(t，J=7.29Hz，1H)7.28(t，J=7.80Hz，2H)7.46(dd，J=8.14，4.41Hz，4H)7.58-7.84(m，5H)8.64(s，1H)8.69(s，1H)10.69(s，1H)實施例253-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用異氰酸基-3-三氟甲基苯代替1_氟_3-異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S6.36(s，2H)7.31(d，J=7.12Hz，1H)7.43-7.61(m，4H)7.63-7.81(m，5H)8.03(s，1H)8.83(s，1H)9.04(s，1H)10.70(s，1H)實施例263-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用3_異氰酸基噻吩代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。'HNMR(300MHz，DMS0_d6)S6.35(s，2H)7.05(dd，J=5.26，1.53Hz，1H)7.28(dd，J=3.05，1.36Hz，1H)7.35-7.48(m，3H)7.60-7.83(m，5H)8.64(s，1H)8.90(s，1H)10.67(s，1H).實施例273-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用1_異氰酸基_4_甲基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.07(s，3H)6.35(s，2H)7.08(d，J=8.48Hz，2H)7.34(d，J=8.48Hz，2H)7.46(d，J=8.82Hz，2H)7.55-7.99(m，6H)8.52(s，1H)8.63(s，1H).實施例28;3-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用1_異氰酸基_3_甲基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.28(s，3H)6.35(s，2H)7.11-7.26(m，2H)7.30(s，1H)7.47(d，J=9.16Hz，2H)7.59-7.86(m，6H)8.55(s，1H)8.66(s，1H)10.67(s，1H)實施例293-氨基-N-(4-((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用2，4_二氟_1_異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S6.35(s，2H)6.91-7.13(m，1H)7.21-7.39(m，1H)7.40-7.54(m，2H)7.57-7.86(m，5H)7.97-8.21(m，1H)8.48(d，J=2.03Hz，1H)9.04(s，1H)10.69(s，1H).實施例303-氨基-N-(4-((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用1，3_二氟_5_異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(500MHz,DMS0_d6和D20)S6.71-6.84(m，1H)7.14-7.23(m，2H)7.43-7.52(m，2H)7.66-7.73(m，3H)7.73-7.78(m，2H)實施例31;3-氨基-N-(4-(((C3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例23A-B中用1，2_二氟_4_異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(500MHz,DMS0_d6和D20)S7.06-7.21(m，1H)7.27-7.41(m，1H)7.43-7.53(m，2H)7.59-7.79(m，6H)實施例323-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7-甲基-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺實施例32A通過在實施例IB中用4-碘-7_甲基苯并(d)異噁唑-3-胺(在以W02004/113304公開的PCT申請PCT/US2004/016166中制備)代替實施例1A，制得3-氨基-7-甲基苯并(d)異噁唑-4-羧酸。實施例32B3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7-甲基-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例32A代替實施例1B，制得標題化合物。^畫R(300MHz，DMS0_d6)S2.50(d，J=2.03Hz，3H)4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.36(s，2H)6.58-6.86(m，2H)7.07(dd，J=14.92，8.48Hz，2H)7.15—7.41(m，2H)7.41-7.55(m，2H)7.57-7.78(m，3H)8.82(s，1H)10.69(s，1H)實施例333-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7_甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用異氰酸基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯和用實施例32A代替實施例1B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.50(dd，J=3.57，1.59Hz，3H)4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.36(s，2H)6.63(t，J=5.95Hz，1H)6.89(t，J=7.34Hz，1H)7.10(d，J=7.93Hz，1H)7.16-7.27(m，2H)7.29-7.44(m，3H)7.49(d，J=8.33Hz，1H)7.59-7.79(m，3H)8.55(s，1H)10.70(s，1H)實施例343-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例23B中用實施例32A代替實施例1B，制得標題化合物。^畫R(300MHz，DMS0_d6)S2.34-2.56(m，3H)6.41(s，2H)6.64-6.87(m，1H)7.12(d，J=9.15Hz，1H)7.21-7.37(m，1H)7.41-7.57(m，4H)7.60-7.86(m，3H)8.76(s，1H)8.89(s，1H)10.61(s，1H).實施例35503-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例23A和實施例23B中分別用異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯和用實施例32A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-cgS2.33-2.55(m，3H)6.41(s，2H)6.97(t，J=7.46Hz，1H)7.28(t，J=7.97Hz，2H)7.38-7.53(m，5H)7.60-7.81(m，3H)8.64(s，1H)8.68(s，1H)10.60(s，1H)實施例363-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例23B中用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺代替實施例23A，制得標題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)S6.36(s，2H)7.42-8.06(m，12H)10.29(s，1H)10.77(s，1H)實施例37;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噻唑-4-甲酰胺實施例37A通過在實施例1B中用4-碘苯并(d)異噻唑-3-胺(在以W02004/113304公開的PCT申請PCT/US2004/016166中制備)代替實施例1A，制得標題化合物。實施例37B;3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噻唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例37A代替實施例1B，制得標題化合物。^畫R(300MHz，DMSO-d6)S4.32(謹e，1H)6.48(s，2H)6.61-6.79(m，2H)6.96-7.15(m，2H)7.17-7.28(m，1H)7.35(t，J=7.80Hz，1H)7.41—7.53(m，1H)7.58—7.71(m，3H)7.74(s，1H)8.17(dd，J=7.63，1.53Hz，1H)8.82(s，1H)10.86(s，1H)實施例383-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用異氰酸基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例37A代替實施例1B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=6.10Hz，2H)6.48(s，2H)6.63(t，J=5.93Hz，1H)6.89(t，J=7.46Hz，1H)7.05-7.29(m，3H)7.29-7.49(m，3H)7.53-7.83(m，4H)8.17(dd，J=7.63，1.53Hz，1H)8.55(s，1H)10.86(s，1H).實施例39:3-氨基-N-C3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噻唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用l-異氰酸基-4-三氟甲基苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例37A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMSO-d6)S4.34(d，J=5.80Hz，2H)6.49(s，2H)6.83(t，J=5.95Hz，1H)7.12(d，J=7.93Hz，1H)7.36(t，J=7.93Hz，1H)7.50—7.71(m，7H)7.76(s，1H)8.17(d，J=7.93Hz，1H)9.04(s，1H)10.87(s，1H)51實施例403-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)_1，2_苯并異噻唑_4_甲酰胺通過在實施例23B中用實施例37A代替實施例1B，制得標題化合物。丄HNMR(300MHz，DMS0_d6)S6.53(s，2H)6.68-6.91(m，1H)7.12(d，J=8.14Hz，1H)7.20-7.39(m，1H)7.42—7.57(m，3H)7.56—7.76(m，4H)8.17(dd，J=7.63，1.53Hz，1H)8.77(s，1H)8.89(s，1H)10.76(s，1H)實施例413-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噻唑-4_甲酰胺通過在實施例23A和實施例23B中分別用異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯以及用實施例37A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S6.53(s，2H)6.97(t，J=7.29Hz，1H)7.28(t，J=7.80Hz，2H)7.46(dd，J=8.14，5.43Hz，4H)7.58-7.78(m，4H)8.17(dd，J=7.63，1.53Hz，1H)8.64(s，1H)8.69(s，1H)10.75(s，1H)實施例423-氨基-N-(4-((((3-(2-羥基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺通過在實施例lD中用實施例37A和l-(4-氨基苯基)-3-(3-(2-羥基乙基)苯基)脲分別代替實施例IB和實施例1C，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.69(t，J=7.14Hz，2H)3.50-3.67(m，2H)4.63(t，J=5.16Hz，1H)6.54(s，2H)6.83(d，J=7.54Hz，1H)7.07-7.36(m，3H)7.47(d，J=8.72Hz，2H)7.54-7.82(m，4H)8.06-8.33(m，1H)8.59(s，1H)8.67(s，1H)10.75(s，1H)通過在實施例23A中用適宜的異氰酸酯(X)代替l-氟-3-異氰酸基苯，然后用該產(chǎn)物在實施例23B中代替實施例23A，制得實施例43-53。實施例433-氨基-N-(4-((((3，4-二氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺X=1，2-二氯-4-異氰酸基苯。力NMR(500MHz，DMS0_D20)S7.34(dd，J=8.70，2.59Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.53(d，J=8.5他，1H)7.66-7.77(m，5H)7.88(d，J=2.4他，1H).實施例443-氨基-N-(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=1-異氰酸基-3-甲氧基苯。力NMR(500MHz，DMS0-D20)S3.74(s，3H)6.58(dd，J=8.24，1.83Hz，1H)6.82—7.02(m，1H)7.10-7.27(m，2H)7.40-7.51(m，2H)7.60-7.83(m，5H).實施例453-氨基-N-(4-((((4-溴苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=1-溴-4-異氰酸基苯。NMR(500MHz，DMS0_D20)S7.36-7.50(m，6H)7.63-7.79(m，5H)實施例463-氨基-N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺x=1-氟-4-異氰酸基苯。力NMR(500MHz，DMS0_D20)S7.09-7.18(m，2H)7.41-7.51(m，4H)7.64—7.78(m，5H)實施例473-氨基-N-(4-((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)_1，2_苯并異噁唑_4_甲酰胺x=1-氯-4-異氰酸基苯。力NMR(500MHz，DMS0_D20)S7.31-7.36(m，2H)7.44-7.52(m，4H)7.63-7.78(m，5H).實施例483-氨基-^(4-((((4_甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=1-異氰酸基-4-甲氧基苯。力NMR(500MHz，DMSO_D20)S3.72-3.78(m，3H)6.82-6.92(m，2H)7.32-7.40(m，2H)7.42-7.50(m，2H)7.63-7.77.實施例493-氨基-N-(4-(((芐基氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=(異氰酸基甲基)苯。力NMR(500MHz，DMS0-D20)S4.31(s，2H)7.23-7.38(m，5H)7.38-7.48(m，2H)7.57-7.65(m，2H)7.68-7.80(m，3H)實施例503-氨基-N-(4-((((3-氰基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=3-異氰酸基節(jié)腈。力畫R(500MHz，DMS0-D20)S7.33-7.57(m，4H)7.61-7.86(m，6H)7.98(t，J=1.83Hz，1H)實施例513-氨基-N-(4-((((3-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=(3-異氰酸基苯基)(甲基)硫烷。力NMR(500MHz，MSO_D20)S2.46(s，3H)6.89(d，J=7.63Hz，1H)7.16(dd，J=7.93，1.22Hz，1H)7.19-7.36(m，1H)7.40-7.58(m，4H)7.64-7.80(m，5H).實施例523-氨基-N-(4-((((4-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=(4-異氰酸基苯基)(甲基)硫烷。力NMR(500MHz，DMSO_D20)S2.38(s，3H)7.49(d，J=8.85Hz，2H)7.59-7.93(m，9H)實施例533-氨基-N-(4-((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺X=2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯。力NMR(500MHz，DMS0_D20)S7.28-7.37(m，2H)7.44-7.50(m，2H)7.66-7.77(m，5H)7.79(dd，J=6.87，2.29Hz，1H)實施例543-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-吲唑-4-甲酰胺實施例54A通過在實施例IB中用4-碘-1H-噴唑-3_胺(如在以W02004/113304公開的PCT申請PCT/US2004/016166中所述制備)代替實施例1A，制得標題化合物。實施例54B通過在實施例5A-B中用實施例54A代替實施例1B，制得標題化合物。實施例54C3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_吲唑_4_甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_氟_4_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(500MHz，DMS0-cgS4.32(d，J=5.49Hz，2H)6.66(t，J=5.95Hz，1H)7.02-7.11(m，3H)7.34(t，J=7.78Hz，1H)7.39—7.47(m，3H)7.52(d，J=7.02Hz，1H)7.59(d，J=8.24Hz，1H)7.67(d，J=7.93Hz，1H)7.75(s，1H)8.64(s，1H)10.68(s，1H).實施例553-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_吲唑_4_甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_氯_3_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-cgS4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.75(t，J=5.93Hz，1H)6.91-6.96(m，1H)7.08(d，J=8.14Hz，1H)7.20—7.25(m，2H)7.30-7.35(m，1H)7.42(d，J=8.14Hz，1H)7.45-7.51(m，1H)7.56(d，J=8.14Hz，1H)7.65-7.72(m，2H)7.75(s，1H)8.81(s，1H)10.65(s，1H)實施例563-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_異氰酸基_4_三氟甲氧基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。^NMR(300腿z，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.72(t，J=5.95Hz，1H)7.08(d，J=7.93Hz，1H)7.22(d，J=8.33Hz，2H)7.34(t，J=7.73Hz，1H)7.40(d，J=7.93Hz，1H)7.42—7.47(m，1H)7.48—7.55(m，3H)7.66(d，J=9.12Hz，1H)7.76(s，1H)8.81(s，1H)10.64(s，1H)實施例573-氨基-^(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_異氰酸基_3-甲基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S2.24(s，543H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.62(t，J=5.93Hz，1H)6.71(d，J=6.78Hz，1H)7.05—7.13(m，2H)7.15-7.22(m，1H)7.25(s，1H)7.34(t，J=7.80Hz，1H)7.38-7.46(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.57(d，J=8.48Hz，1H)7.67(d，J=8.81Hz，1H)7.75(s，1H)8.48(s，1H)10.67(s，1H)實施例583-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_異氰酸基_4_三氟甲基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz,DMS0_d6)S4.34(d，J=5.95Hz，2H)6.82(t，J=5.95Hz，1H)7.09(d，J=7.54Hz，1H)7.34(t，J=7.73Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.46-7.52(m，1H)7.53-7.70(m，6H)7.76(s，1H)9.04(s，1H)10.66(s，1H).實施例593-氨基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_異氰酸基_3_三氟甲基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.33(d，J=5.55Hz，2H)6.81(t，J=5.95Hz，1H)7.09(d，J=7.93Hz，1H)7.23(d，J=7.54Hz，1H)7.31-7.35(m，1H)7.36-7.59(m，5H)7.68(d，J=9.12Hz，1H)7.75(s，1H)8.OO(s，1H)8.99(s，1H)10.66(s，1H)實施例603-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_吲唑_4_甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_氟_3_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4_甲基苯，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.95Hz，2H)6.65-6.77(m，2H)7.02-7.11(m，2H)7.19—7.29(m，1H)7.34(t，J=7.93Hz，1H)7.38-7.52(m，3H)7.57(d，J=8.33Hz，1H)7.67(d，J=7.93Hz，1H)7.75(s，1H)8.84(s，1H)10.66(s，1H).實施例613-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1H-吲唑_4_甲酰胺通過在實施例23A和實施例23B中分別用實施例54B和異氰酸基苯代替實施例1B和1-氟-3-異氰酸基苯，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S5.35(s，2H)6.96(t，J=7.29Hz，1H)7.24-7.37(m，4H)7.42-7.49(m，5H)7.70(d，J=8.82Hz，2H)8.62(s，1H)8.64(s，1H)10.51(s，1H)11.81(s，1H).實施例623-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺通過在實施例23B中用實施例54B代替實施例1B，制得標題化合物。丄HNMR(300MHz，DMS0_d6)S5.35(s，2H)6.73-6.82(m，1H)7.12(d，J=9.16Hz，1H)7.25-7.39(m，3H)7.42-7.53(m，4H)7.71(d，J=9.16Hz，2H)8.72(s，1H)8.86(s，1H)10.52(s，1H)11.82(s，1H)實施例633-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7-(3-羥丙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺實施例63A將2-氟-3-羥基-6-碘芐月青(650mg)(如J.Med.Chem2007，50，1584中所述制備)、3-碘丙-1-醇(261ii1)和Cs2C03(886mg)在DMF(10mL)中的混合物在6(TC攪拌4小時，冷卻至室溫，傾倒到水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，過濾并濃縮，濃縮物進行硅膠快速色譜分離，用0-4%甲醇/二氯甲烷洗脫。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S1.77-1.95(m，2H)3.54(q，J=6.10Hz，2H)4.17(t，J=6.44Hz，2H)4.59(t，J=5.26Hz，1H)7.37(t，J=8.81Hz，1H)7.77(dd，J=8.81，1.36Hz，1H)實施例63BN-羥基乙酰胺(421mg)和叔丁醇鉀(0.63g)在DMF(15mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，用實施例63A(0.6g)處理，攪拌過夜，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，過濾并濃縮，濃縮物進行硅膠快速色譜分離，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脫。實施例63C通過在實施例IB中用實施例63B代替實施例1A，制得標題化合物。實施例63D3_氨基-N-(3_(((((3_氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_(3_羥丙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例ID中用實施例63C代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(400MHz,DMS0_d6)S1.77-2.09(m，2H)3.60(q，J=5.73Hz，2H)4.31(t，J=5.37Hz，4H)6.43(s，2H)6.58_6.82(m，2H)6.96_7.14(m，2H)7.14_7.38(m，3H)7.38_7.54(m，1H)7.56-7.84(m，3H)8.81(s，1H)10.59(s，1H)實施例643-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羥丙氧基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例IC和實施例ID中分別用異氰酸基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例63C代替實施例1B，制得標題化合物。力NMR(400MHz，DMS0_d6)S1.77-2.03(m，2H)3.47—3.68(m，2H)4.20-4.40(m，4H)4.60(t，J=5.06Hz，1H)6.44(s，2H)6.61(t，J=5.98Hz，1H)6.89(t，J=7.36Hz，1H)7.09(d，J=7.67Hz，1H)7.16-7.28(m，3H)7.28-7.48(m，3H)7.57-7.91(m，3H)8.54(s，1H)10.59(s，1H)實施例653-氨基-N-(3-(l-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5A-C中分別用3-(l-氨基乙基)苯基氨基甲酸叔丁基酯和1-氟_3-異氰酸基苯代替3-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯和1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S1.40(1H)1.42(d，J=6.74Hz，3H)2.08(none，lH)4.81(q，J=7.14Hz，1H)6.32(s，2H)6.58-6.78(m，2H)6.99(d，J=8.33Hz，1H)7.11-7.29(m，2H)7.31-7.49(m，2H)7.56-7.89(m，5H)8.63(s，1H)10.78(s，1H)實施例663-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)芐基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例1D中用l-(4-(氨基甲基)苯基)-3-苯基脲代替實施例1C，制得標題化合物。力NMR(500MHz，DMS0_d6)S4.51(d，J=6.10Hz，2H)6.22-6.75(m，2H)6.96(t，J=7.48Hz，2H)7.15-7.33(m，3H)7.32-7.54(m，4H)7.54-7.77(m，3H)8.62(s，1H)8.70(s，1H)9.55(t，J=5.95Hz，1H)實施例673-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-吲唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和異氰酸基苯分別代替實施例5B和1_異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.55Hz，2H)6.63(t，J=5.95Hz，1H)6.89(t，J=7.34Hz，1H)7.08(d，J=7.93Hz，1H)7.17-7.27(m，2H)7.29-7.48(m，5H)7.53(d，J=8.33Hz，1H)7.67(d，J=7.93Hz，1H)7.76(s，1H)8.56(s，1H)10.65(s，1H).實施例683-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_吲唑_4_甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_氯_4_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-cgS4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.69(t，J=5.76Hz，1H)7.08(d，J=7.80Hz，1H)7.22-7.29(m，2H)7.34(t，J=7.97Hz，1H)7.37-7.51(m，4H)7.56(d，J=8.14Hz，1H)7.67(d，J=7.80Hz，1H)7.75(s，1H)8.73(s，1H)10.65(s，1H).實施例693-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1-氯-3-氟_4_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.34(d，J=5.95Hz，2H)7.05-7.21(m，3H)7.32-7.48(m，3H)7.49-7.55(m，1H)7.59(d，J=7.93Hz，lH)7.68(d，J=9.12Hz，1H)7.75(s，2H)8.18(t，J=8.92Hz，1H)8.52(d，J=2.38Hz，1H)10.68(s，1H).實施例703-氨基-N-(3-(((((3-氟_4_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和2_氟_4_異氰酸基_1_甲基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-cgS2.13(d，J=1.36Hz，3H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.67(t，J=5.93Hz，1H)6.95(dd，J=8.14，2.03Hz，1H)7.09(t，J=8.65Hz，2H)7.30-7.45(m，4H)7.52(d，J=8.14Hz，1H)7.66(d，J=8.14Hz，1H)7.75(s，1H)8.68(s，1H)10.63(s，1H).實施例713-氨基-N-(3-(((((2-氟_5_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1H_口引57唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_氟_2_異氰酸基_4_甲基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。"HNMR(300MHz,DMS0_d6)S2.23(s，3H)4.33(d，J=5.76Hz，2H)6.67-6.76(m，1H)6.99-7.14(m，3H)7.35(t，J=7.80Hz，1H)7.39-7.47(m，1H)7.48-7.53(m，1H)7.57(d，J=8.48Hz，1H)7.68(d，J=7.80Hz，1H)7.75(s，1H)7.98(dd，J=7.80，2.03Hz，1H)8.31(d，J=2.71Hz，1H)10.67(s，1H)實施例723-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和l-氟-2-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.35(d，J=5.76Hz，2H)7.09(d，J=7.46Hz，1H)7.24(t，J=5.93Hz，1H)7.27-7.53(m，6H)7.69(d，J=8.l他，1H)7.77(s，1H)8.63(dd，J=7.46，2.03Hz，1H)8.77(d，J=2.71Hz，1H)10.63(s，1H)實施例733_氨基-^(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1，3_二氟_5_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.69(tt，J=9.32，2.37Hz，1H)6.87(t，J=5.93Hz，1H)7.05-7.18(m，3H)7.30-7.50(m，3H)7.55(d，J=7.80Hz，1H)7.67(d，J=9.15Hz，1H)7.75(s，1H)9.05(s，1H)10.66(s，1H).實施例74:3-氨基-N-C3-(((((;3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1，2_二氟_4_異氰酸基苯分別代替實施例5B和1-異氰酸基-4-甲基苯，制得標題化合物。丄匪R(300MHz，DMS0_d6)S4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.75(t，J=5.93Hz，1H)7.01—7.10(m，2H)7.22—7.50(m，4H)7.55(d，J=8.14Hz，1H)7.60-7.70(m，2H)7.75(s，1H)8.84(s，1H)10.65(s，1H)實施例753-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用2-氟-4-異氰酸基-1-甲基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S2.13(s，3H)4.31(d，J=5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.67(t，J=5.95Hz，1H)6.95(dd，J=8.33，1.98Hz，1H)7.00-7.21(m，2H)7.25-7.50(m，2H)7.54-7.87(m，5H)8.68(s，1H)10.78(s，1H)實施例763-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氯-4-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.69(t，J=5.93Hz，1H)7.11(d，J=7.80Hz，1H)7.21-7.53(m，5H)7.57-7.89(m，5H)8.72(s，1H)10.78(s，1H).實施例773-氨基-N-(3-(((((3-溴苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-溴-3-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S4.32(d，J=5.83Hz，2H)6.33(s，2H)6.74(t，J=5.83Hz，1H)6.96-7.45(m，5H)7.55-7.79(m，5H)7.84(t，J=1.99Hz，1H)8.79(s，1H)10.77(s，1H).實施例783-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例78A3-氨基-7-(2-嗎啉代乙氧基)苯并(d)異噁唑-4-羧酸通過在實施例lB中用4-碘-7-(2-嗎啉代乙氧基)苯并(d)異噁唑-3-胺(J.Med.Chem.2008,51，1231-1241)代替實施例1A，制得標題化合物。MS(ESI(+))m/e308(M+H)+.實施例78B3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例78A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)S卯m2.51(s，4H)2.79(t，J=5.49Hz，2H)3.54-3.63(m，4H)4.32(d，J=5.80Hz，2H)4.36(t，J=5.49Hz，2H)6.45(s，2H)6.64—6.77(m，2H)7.05(d，J=8.24Hz，1H)7.09(d，J=7.32Hz，1H)7.20—7.28(m，2H)7.34(t，J=7.78Hz，1H)7.47(d，J=12.51Hz，1H)7.63(d，J=7.93Hz，1H)7.70(s，1H)7.75(d，J=8.24Hz，1H)8.84(s，1H)10.62(s，1H)MS(ESI(+))m/e549(M+H)+實施例793-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用異氰酸基苯代替1-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例78A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-cgS卯m2.51(d，J=1.53Hz，4H)2.79(t，J=5.49Hz，2H)3.51—3.63(m，4H)4.32(d，J=5.80Hz，2H)4.37(t，J=5.65Hz，2H)6.46(s，2H)6.63(t，J=5.95Hz，1H)6.89(t，J=7.32Hz，1H)7.09(d，J=7.63Hz，1H)7.17-7.27(m，3H)7.34(t，J=7.93Hz，1H)7.41(d，J=7.63Hz，2H)7.63(d，J=7.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.76(d，J=8.2他，1H)8.56(s，1H)10.62(s，1H)MS(ESI(+))m/e531(M+H)+實施例803-氨基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例78A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm2.50(s，4H)2.79(s，2H)3.59(s，4H)4.29-4.43(m，4H)6.46(s，2H)6.82(t，J=5.65Hz，1H)7.10(d，J=7.32Hz，1H)7.26(d，J=8.2他，1H)7.34(t，J=7.78Hz，1H)7.51-7.66(m，5H)7.72(s，1H)7.76(d，J=8.24Hz，1H)9.04(s，1H)10.62(s，1H)MS(ESI(+))m/e599(M+H)+.實施例813-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例81A3-氨基-7-甲氧基苯并(d)異噁唑-4-羧酸通過在實施例1B中用4-碘-7_甲氧基苯并(d)異噁唑-3-胺(J.Med.Chem.2008，51,1231-1241)代替實施例1A，制得標題化合物。MS(ESI(+))m/e209(M+H)+.實施例8IB3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m4.02(s，3H)4.32(d，J=6.14Hz，2H)6.43(s，2H)6.62-6.78(m，2H)7.07(dd，J=16.11，8.44Hz，2H)7.18-7.27(m，2H)7.34(t，J=7.83Hz，1H)7.42-7.51(m，1H)7.63(d，J=8.29Hz，1H)7.70(s，1H)7.77(d，J=8.29Hz，1H)8.82(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e450(M+H)+.實施例823-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用異氰酸基苯代替1-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0_d6)S卯m4.01(s，3H)4.32(d，J=5.80Hz，2H)6.29-6.57(m，2H)6.63(t，J=5.95Hz，1H)6.89(t，J=7.32Hz，lH)7.09(d，J=7.63Hz，1H)7.22(t，J=7.78Hz，3H)7.34(t，J=7.78Hz，1H)7.41(d，J=7.63Hz，2H)7.63(d，J=7.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J=8.24Hz，1H)8.56(s，1H)10.62(s，1H).MS(ESI(+))m/e432(M+H)+.實施例833-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)S卯m4.01(s，3H)4.34(d，J=5.80Hz，2H)6.30-6.60(m，2H)6.82(t，J=5.95Hz，1H)7.10(d，J=7.93Hz，1H)7.23(d，J=8.2他，1H)7.34(t，J=7.78Hz，1H)7.52-7.67(m，5H)7.72(s，1H)7.77(d，J=8.24Hz，1H)9.04(s，1H)10.63(s，1H).MS(ESI(+))m/e500(M+H)+.實施例84;3-氨基-N-C3-(((((4-氯-t氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例1C-1D中用4-氯-2-氟-l-異氰酸基苯代替1_氟_3-異氰酸基苯，制得標題化合物。'HNMR(500MHz，DMS0_d6)Sppm4.34(d，J=5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.99-7.25(m，3H)7.28-7.50(m，2H)7.56-7.84(m，5H)8.17(t，J=8.82Hz，1H)8.51(d，J=2.71Hz，lH)10.78(s，lH).MS(ESI(+))m/e454(M+H)+實施例853-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例IC和實施例ID中分別用4-氯-2-氟-l-異氰酸基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMSO-d6)Sppm4.02(s，3H)4.33(d，J=5.55Hz，2H)6.45(s，2H)7.01-7.26(m，4H)7.29-7.46(m，2H)7.64(d，J=8.33Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J=8.33Hz，1H)8.18(t，J=8.92Hz，1H)8.51(d，J=2.38Hz，1H)10.62(s，IH)MS(ESI(+))m/e484(M+H)+.實施例863-氨基-7-(3-羥丙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例63C代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm1.76—2.06(m，2H)3.60(t，J=6.10Hz，2H)4.22—4.40(m，4H)4.59(s，1H)6.45(s，2H)6.80(t，J=5.93Hz，1H)7.03-7.14(m，1H)7.23(d，J=8.48Hz，1H)7.34(t，J=7.80Hz，1H)7.52-7.68(m，5H)7.68-7.83(m，2H)9.02(s，1H)10.60(s，1H)MS(ESI(+))m/e544(M+H)+實施例873-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用1，2-二氟-4-異氰酸基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm4.02(s，3H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.44(s，2H)6.74(t，J=5.93Hz，1H)6.96-7.14(m，2H)7.17—7.41(m，3H)7.55—7.72(m，3H)7.77(d，J=8.14Hz，1H)8.82(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e468(M+H)+.實施例883-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C-1D中用3-異氰酸基吡啶代替1-氟-3-異氰酸基苯，制得標題化合物。力NMR(500MHz，DMS0_d6)S卯m4.34(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.88(t，J=5.93Hz，1H)7.12(d，J=7.12Hz，1H)7.27-7.45(m，2H)7.55-7.84(m，5H)7.97(d，J=9.16Hz，lH)8.17(d，J=4.07Hz，IH)8.64(s，IH)8.91(s，IH)10.78(s，IH)MS(ESI(+))m/e403(M+H)+.實施例893-氨基-7-甲氧基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例IC和實施例ID中分別用3-異氰酸基吡啶代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm4.01(s，3H)4.34(d，J=5.76Hz，2H)6.44(s，2H)6.88(t，J=5.76Hz，lH)7.10(d，J=7.46Hz，1H)7.22(d，J=8.14Hz，IH)7.28-7.44(m，2H)7.62(d，J=8.14Hz，IH)7.67-7.82(m，2H)7.97(d，J=8.82Hz，IH)8.18(d，J=4.07Hz，IH)8.66(s，IH)8.92(s，IH)10.61(s，IH)MS(ESI(+))m/e433(M+H)+實施例903-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例ID中分別用1-氯-4-異氰酸基苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例78A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm3.64(d，J=15.47Hz，10H)4.32(d，J=5.95Hz，2H)4.62(s，2H)6.48(s，2H)6.75(t，J=6.15Hz，1H)7.09(d，J=7.54Hz，IH)7.21-7.49(m，6H)7.64(d，J=7.93Hz，IH)7.69(s，IH)7.80(d，J=8.33Hz，IH)8.78(s，IH)10.64(s，IH)MS(ESI(+))m/e565(M+H)+實施例913-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例ID中用l-(4-氨基苯基)-3-苯基脲代替實施例1C以及用實施例78A代替實施例1B，制得標題化合物。NMR(500MHz，DMS0-d6)S卯m3.46-4.21(m，10H)4.62(s，2H)6.52(s，2H)6.97(t，J=7.29Hz，IH)7.21-7.36(m，3H)7.40-7.53(m，4H)7.65(d，J=9.16Hz，2H)7.80(d，J=8.14Hz，lH)8.68(s，IH)8.71(s，IH)10.53(s，lH)MS(ESI(+))m/e517(M+H)+.實施例923-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_(2_(4_甲基哌嗪-1-基)乙氧基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例92A3-氨基-7-(2-(4_甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯并(d)異噁唑-4-羧酸通過在實施例1B中的用4-碘-7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯并(d)異噁唑-3-胺(J.Med.Chem.2008，51，1231-1241)代替實施例1A，制得標題化合物。MS(ESI(+))m/e321(M+H)+.實施例92B3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7_(2_(4_甲基哌嗪-1-基)乙氧基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例ID中分別用1-氯-4-異氰酸基苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例92A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(50(MHZ，MS0-d6)S卯m2.65(s，3H)2.69-3.15(m，10H)4.31(d，J=5.95Hz，2H)4.37(t，J=5.16Hz，2H)6.46(s，2H)6.70(t，J=5.95Hz，1H)7.09(d，J=7.54Hz，1H)7.19—7.48(m，6H)7.63(d，J=7.93Hz，1H)7.69(s，1H)7.76(d，J=8.33Hz，1H)8.74(s，1H)10.60(s，1H)MS(ESI(+))m/e578(M+H)+.實施例933-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例92A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)S卯m2.77(s，3H)2.83-3.24(m，10H)4.33(d，J=5.95Hz，2H)4.40(s，2H)6.46(s，2H)6.85(t，J=5.95Hz，1H)7.10(d，J=7.93Hz，1H)7.25(d，J=8.33Hz，1H)7.34(t，J=7.73Hz，lH)7.53-7.69(m，5H)7.71(s，1H)7.77(d，J=8.33Hz，lH)9.IO(s，IH)IO.62(s，lH).MS(ESI(+))m/e612(M+H)+實施例943-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例ID中分別用1-異氰酸基-4-甲基苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例92A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(50(MHZ，MS0-d6)S卯m2.21(s，3H)2.66(s，3H)2.70-3.17(m，10H)4.30(d，J=5.76Hz，2H)4.37(t，J=5.09Hz，2H)6.46(s，2H)6.57(t，J=5.93Hz，1H)6.97—7.14(m，3H)7.21—7.42(m，4H)7.63(d，J=8.48Hz，1H)7.69(s，1H)7.77(d，J=8.14Hz，1H)8.43(s，1H)10.60(s，1H)MS(ESI(+))m/e558(M+H)+.實施例95;3-氨基-N-C3-(((((t4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-了-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例ID中分別用2，4-二氟_1_異氰酸基苯代替1_氟_3_異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500腿z，匿SO-cgS卯m4.02(s，3H)4.33(d，J=6.lOHz，2H)6.44(s，2H)6.92-7.12(m，3H)7.15-7.29(m，2H)7.34(t，J=7.80Hz，1H)7.64(d，J=8.14Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J=8.48Hz，1H)7.94-8.17(m，1H)8.36(d，J=2.03Hz，1H)10.61(s，1H)MS(ESI(+))m/e468(M+H)+實施例963-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例ID中分別用1-氯-4-異氰酸基苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500腿z，匿SO-cgSppm4.01(s，3H)4.31(d，J=6.lOHz，2H)6.44(s，2H)6.68(t，J=5.93Hz，1H)7.08(d，J=7.46Hz，1H)7.17-7.38(m，4H)7.39-7.48(m，2H)7.63(d，J=8.14Hz，1H)7.70(s，1H)7.77(d，J=8.14Hz，1H)8.72(s，1H)10.60(s，1H)MS(ESI(+))m/e433(M+H)+63實施例973-氨基-7_甲氧基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例ID中分別用1-異氰酸基-4-甲基苯代替1-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-de)Sppm2.21(s，3H)4.01(s，3H)4.30(d，J=5.76Hz，2H)6.44(s，1H)6.56(t，J=5.93Hz，2H)6.99-7.12(m，3H)7.18-7.38(m，4H)7.63(d，J=8.14Hz，1H)7.70(s，1H)7.77(d，J=8.14Hz，1H)8.42(s，1H)10.61(s，1H)MS(ESI(+))m/e433(M+H)+實施例983_氨基-^(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-了-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用1，4-二氟-2-異氰酸基苯代替1-氟_3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMSO-de)Sppm4.02(s，3H)4.34(d，J=5.55Hz，2H)6.46(s，2H)6.60-6.84(m，1H)7.09(d，J=7.54Hz，1H)7.16-7.28(m，3H)7.35(t，J=7.93Hz，1H)7.65(d，J=7.93Hz，1H)7.70(s，1H)7.78(d，J=8.33Hz，1H)7.91-8.17(m，1H)8.65(s，1H)10.64(s，1H)MS(ESI(+))m/e468(M+H)+實施例993-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1C和實施例1D中分別用l-(二氟甲氧基)-4-異氰酸基苯代替l-氟-3-異氰酸基苯以及用實施例81A代替實施例1B，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm4.01(s，3H)4.31(d，J=5.55Hz，2H)6.46(s，2H)6.66(t，J=5.95Hz，1H)6.99-7.15(m，4H)7.23(d，J=8.33Hz，1H)7.34(t，J=7.73Hz，1H)7.44(d，J=9.12Hz，2H)7.63(d，J=7.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J=8.33Hz，1H)8.67(s，1H)10.63(s，1H)MS(ESI(+))m/e498(M+H)+.實施例1003-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺實施例100A1-(3-氟苯基)-3-(2_甲基-4-硝基苯基)脲通過在實施例1C中用1-異氰酸基_2-甲基-4-硝基苯和3-氟苯胺代替l-氟-3-異氰酸基苯和3-(氨基甲基)苯胺，制得標題化合物。MS(ESI(+))m/e290(M+H)+.實施例100B1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲將實施例100A(1.28g，4.43mmol)在12mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液進行脫氣，在氫氣(氣球)氣氛中在催化量10XPd/碳存在下氫化24小時。所述混合物過濾并將濾液用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮，得到實施例IOOB。MS(ESI(+))m/e260(M+H)+.實施例100C3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例ID中用實施例100B代替實施例1C，制得標題化合物。^NMR(500MHz，DMS0-d6)S卯m2.27(s，3H)6.35(s，2H)6.62-6.89(m，1H)7.ll(d，J=8.14Hz，1H)7.22-7.41(m，1H)7.42—7.59(m，2H)7.59—7.84(m，5H)8.02(s，1H)9.18(s，1H)10.65(s，lH).MS(ESI(+))m/e420(M+H)+實施例1013-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例ID中用實施例100B和實施例81A分別代替實施例1C和1B，制得標題化合物。'HNMR(500MHz，DMS0_d6)Sppm2.26(s，3H)4.02(s，3H)6.48(s，2H)6.64-6.87(m，1H)7.10(d，J=9.12Hz，1H)7.17-7.39(m，2H)7.43-7.58(m，2H)7.61(d，J=1.98Hz，1H)7.76(dd，J=8.53，6.15Hz，2H)8.00(s，1H)9.17(s，1H)10.48(s，1H)MS(ESI(+))m/e450(M+H)+.實施例1023-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例100A中用2-氟苯胺代替3-氟苯胺，然后進行實施例100B-C的步驟，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm2.28(s，3H)6.36(s，2H)6.90-7.04(m，1H)7.14(t，J=7.14Hz，1H)7.19-7.33(m，1H)7.46-7.87(m，6H)8.10-8.27(m，1H)8.38(s，1H)8.93(d，J=2.38Hz，lH)10.65(s，lH).MS(ESI(+))m/e420(M+H)+.實施例1033-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例100A-B中用2-氟苯胺代替3-氟苯胺，然后將產(chǎn)物如實施例ID中所述與實施例81A偶合，制得標題化合物？HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m2.28(s，3H)4.02(s，3H)6.49(s，2H)6.91—7.05(m，1H)7.14(t，J=7.63Hz，1H)7.18—7.33(m，2H)7.50(dd，J=8.81，2.37Hz，1H)7.60(d，J=2.03Hz，1H)7.79(dd，J=11.36，8.65Hz，2H)8.07-8.29(m，1H)8.37(s，1H)8.92(d，J=2.71Hz，1H)10.48(s，1H)MS(ESI(+))m/e450(M+H)+實施例104;3-氨基-N-C3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例100A中用4-三氟甲基苯胺代替3-氟苯胺，然后進行實施例100B-C的步驟，制得標題化合物？HNMR(300MHz，DMS0-d6))Sppm2.28(s，3H)6.36(d，J=1.59Hz，2H)7.38-7.88(m，10H)8.08(s，1H)9.37(s，1H)10.66(s，1H)MS(ESI(+))m/e470(M+H)+實施例1053-氨基-7_甲氧基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例100A-B中用4-三氟甲基苯胺代替3-氟苯胺，然后將產(chǎn)物如實施例ID中所述與實施例81A偶合，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m2.27(s，3H)4.02(s，3H)6.48(s，2H)7.23(d，J=8.33Hz，1H)7.45-7.91(m，8H)8.07(s，1H)9.36(s，1H)10.49(s，1H).MS(ESI(+))m/e500(M+H)+.實施例1063-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)_4_氟苯基)_1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺實施例106A3-氨基-N-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)苯并(d)異噁唑_4_甲酰胺按照實施例5A和實施例5B的步驟，在實施例5A中用5_氨基_2_氟芐基氨基甲酸叔丁基酯代替3-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯，制得標題化合物。MS(ESI(+))m/e301(M+H)+實施例106B通過在實施例5C中用1-氯_4-異氰酸基苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m4.36(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.71(t，J=5.93Hz，1H)7.08—7.33(m，3H)7.34—7.48(m，2H)7.57-7.96(m，5H)8.79(s，1H)10.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e454(M+H)+實施例1073-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm2.20(s，3H)4.35(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.59(s，1H)7.02(d，J=8.l他，2H)7.12-7.37(m，3H)7.52-7.85(m，5H)8.49(s，1H)10.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e434(M+H)+.實施例1083-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)_4_氟苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例5C中用1-(二氟甲氧基)-4-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m4.36(d，J=5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.66(t，J=6.10Hz，2H)6.99—7.12(m，2H)7.14_7.28(m，1H)7.37_7.51(m，2H)7.58_8.03(m，5H)8.71(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e486(M+H)+實施例1093-氨基-^(4-氟-3-(((((2-氟-5_甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺通過在實施例5C中用1-氟-2-異氰酸基-4-甲基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)Sppm2.22(s，3H)4.37(d，J=5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.59-6.79(m，1H)6.92-7.37(m，3H)7.57-7.86(m，5H)7.97(dd，J=7.97，1.86Hz，1H)8.36(d，J=2.37Hz，1H)10.83(s，1H)66MS(ESI(+))m/e452(M+H)+.實施例1103-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用4-氯-2-氟-1-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-cgS卯m4.38(d，J=5.55Hz，2H)6.32(s，2H)7.03-7.30(m，3H)7.40(dd，J=11.10，2.38Hz，1H)7.60-7.93(m，5H)8.16(t，J=8.92Hz，1H)8.56(d，J=2.78Hz，1H)10.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e472(M+H)+.實施例1113-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m4.40(d，J=5.76Hz，2H)6.28(s，2H)6.77(t，J=5.93Hz，1H)7.01—7.27(m，1H)7.37-7.91(m，9H)8.99(s，1H)10.77(s，1H)MS(ESI(+))m/e488(M+H)+實施例1123-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)_1，2_苯并異噁唑_4_甲酰胺通過在實施例5C中用異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m4.36(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.65(t，J=5.95Hz，1H)6.89(t，J=7.34Hz，1H)7.12-7.33(m，3H)7.34_7.52(m，2H)7.59_7.86(m，5H)8.61(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e420(M+H)+.實施例113;3-氨基-N-(4-氟-;3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氟_4-異氰酸基苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m4.36(d，J=5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.64(t，J=5.93Hz，1H)6.95-7.95(m，1啦8.65(s，1H)10.82(s，lH).MS(ESI(+))m/e438(M+H)+.實施例1143-氨基-N-(4-氟-3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用l-異氰酸基-3-(三氟甲基)苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m4.38(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.81(t，J=5.95Hz，1H)7.02—7.36(m，2H)7.36-7.57(m，2H)7.59—7.89(m，5H)7.99(s，1H)9.04(s，1H)10.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e488(M+H)+.67實施例1153-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)_4_氟苯基)_1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用2，4-二氟_1_異氰酸基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯以及用實施例106A代替實施例5B，制得標題化合物？HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m4.38(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.60-6.84(m，1H)7.14-7.38(m，3H)7.55-7.86(m，5H)7.90-8.16(m，1H)8.68(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e456(M+H)+.實施例1163-氨基-N-(3-(((4-氟苯甲?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例ID中用實施例5B和4-氟苯甲酸分別代替實施例1C和實施例1B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm4.50(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J=7.5他，1H)7.22-7.50(m，3H)7.56-7.83(m，5H)7.85-8.14(m，2H)9.ll(t，J=5.95Hz，IH)IO.77(s，lH)MS(ESI(+))m/e405(M+H)+.實施例1173-氨基-N-(3-(((3-氟苯甲?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺通過在實施例1D中用實施例5B和3-氟苯甲酸分別代替實施例1C和實施例1B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm4.51(d，J=5.95Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J=7.5他，1H)7.28-7.46(m，2H)7.47-7.62(m，1H)7.62-7.85(m，7H)9.18(t，J=5.95Hz，IH)IO.77(s，lH).MS(ESI(+))m/e405(M+H)+.實施例1183-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4_甲基苯基)-1，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺通過在實施例100A中用苯胺代替3-氟苯胺，然后進行實施例100B-C的步驟，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm2.49(s，3H)4.49(d，J=5.55Hz，2H)6.52(s，2H)6.72(t，J=5.75Hz，1H)7.08(t，J=7.34Hz，1H)7.27-7.47(m，3H)7.59(d，J=7.5他，2H)7.71-8.03(m，5H)8.71(s，1H)10.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e416(M+H)+實施例1193-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)_1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺所述標題化合物如實施例5B中所述制備？HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m4.07(q，J=5.76Hz，2H)6.33(s，2H)7.27(d，J=8.14Hz，1H)7.46(t，J=7.80Hz，1H)7.56-7.89(m，4H)8.03(s，1H)8.21(s，2H)10.91(s，1H).MS(ESI(+))m/e283(M+H)+.實施例1203-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1_甲基_1H_口引唑_4-甲酰胺實施例120A3-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-l-甲基-lH-吲唑-4-甲酰胺除在實施例5A中用4-碘+甲基-lH-噴唑-3-胺((J.Med.Chem.2007，50，1584-1597)代替實施例1B夕卜，按照實施例5A和實施例5B的步驟，制得標題化合物。MS(ESI(+))m/e296(M+H)+.實施例120B3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1_甲基_1H_口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氟-3-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S3.80(s，3H)4.32(d，J=5.95Hz，2H)5.38(s，2H)6.65-6.75(m，2H)7.06(t，J=8.33Hz，2H)7.18—7.43(m，4H)7.47(dt，J=12.29，2.38Hz，1H)7.60(dd，J=7.14，2.38Hz，1H)7.65(d，J=7.14Hz，1H)7.76(s，1H)8.82(s，1H)10.63(s，1H);MS(ESI)m/z433(M+H)+.實施例1213-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-吲唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用4-氯-2-氟_1_異氰酸基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m3.80(s，3H)4.33(d，J=5.55Hz，2H)5.38(s，2H)7.01-7.23(m，3H)7.28-7.47(m，4H)7.56-7.82(m，3H)8.18(t，J=8.92Hz，1H)8.51(d，J=2.38Hz，1H)10.64(s，1H);MS(ESI)m/z467(M+H)+實施例1223-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用4-氯-1-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m3.85(s，3H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.69(t，J=6.10Hz，1H)7.08(d，J=7.80Hz，1H)7.22-7.29(m，2H)7.33(t，J=7.80Hz，1H)7.39-7.48(m，4H)7.66(dd，J=7.12，2.37Hz，2H)7.75(s，1H)8.73(s，1H)10.65(s，1H);MS(ESI)m/z449(M+H)+.實施例1233-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-lH-吲唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用2-氟-4-異氰酸基_1_甲基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300腿z，MS0_d6)S卯m2.lO(d，J=16.28Hz，3H)3.82(s，3H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.66(t，J=5.93Hz，1H)6.95(dd，J=8.14，2.03Hz，1H)7.09(t，J=8.82Hz，2H)7.26-7.45(m，4H)7.56-7.69(m，2H)7.75(s，1H)8.67(s，1H)10.64(s，1H);MS(ESI)m/z447(M+H)+.實施例1243-氨基-N-(3-(((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-吲唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯代替1_異氰酸基_4_甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m3.80(s，3H)4.31(d，J=5.55Hz，2H)5.38(s，2H)6.76(t，J=5.95Hz，1H)7.07(d，J=7.93Hz，691H)7.21-7.43(m，5H)7.60(dd，J=7.14，1.98Hz，IH)7.65(d，J=9.12Hz，IH)7.73—7.82(m，2H)8.81(s，IH)10.63(s，1H).MS(ESI)m/z467(M+H)+實施例1253-氨基-1_甲基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用l-異氰酸基-3-(三氟甲基)苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)Sppm3.83(s，3H)4.33(d，J=5.55Hz，2H)6.80(t，J=5.95Hz，1H)7.09(d，J=7.93Hz，1H)7.22(d，J=7.54Hz，1H)7.30-7.56(m，5H)7.59-7.70(m，2H)7.75(s，1H)8.00(s，1H)8.98(s，1H)10.64(s，1H);MS(ESI)m/z483(M+H)+.實施例1263-氨基-1_甲基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用l-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)Sppm3.84(s，3H)4.33(d，J=5.55Hz，2H)6.81(t，J=5.95Hz，1H)7.09(d，J=7.5他，1H)7.39-7.46(m，2H)7.53-7.70(m，6H)7.76(s，1H)9.03(s，1H)10.65(s，1H);MS(ESI)m/z483(M+H)+.實施例1273-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1_甲基_1H_口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用1-氟_4-異氰酸基苯代替1-異氰酸基-4-甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m3.85(s，3H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.63(t，J=5.76Hz，1H)7.01-7.12(m，3H)7.33(t，J=7.80Hz，1H)7.37-7.48(m，4H)7.59-7.70(m，2H)7.75(s，1H)8.60(s，1H)10.65(s，1H);MS(ESI)m/z433(M+H)+.實施例1283-氨基-N-(3-(((((2-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_1_甲基_1H_口引唑_4-甲酰胺通過在實施例5C中用l-氯-2-異氰酸基苯代替1-異氰酸基_4-甲基苯以及用實施例120A代替實施例5B，制得標題化合物。^NMR(300MHz，DMS0_d6)Sppm3.81(s，3H)4.33(d，J=5.76Hz，2H)6.90-6.99(m，1H)7.09(d，J=7.80Hz，1H)7.24(td，1H)7.31-7.43(m，4H)7.51(t，J=5.76Hz，1H)7.58—7.65(m，1H)7.67(d，J=9.16Hz，1H)7.78(s，1H)8.11(s，lH)8.18(dd，J=8.31，1.53Hz，1H)10.65(s，1H);MS(ESI)m/z449(M+H)+.實施例1293_氨基-^(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B代替實施例5B，以及在WatersSymmetryC8柱(25mmX100mm，7iim粒徑)上用制備性HPLC提純，使用10%至100%乙腈/0.1%含水TFA8分鐘的梯度(IO分鐘運行時間)以40mL/min.的流速，分離得到所述標題化合物的TFA鹽。NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m2.21(s，3H)4.31(d，J=5.43Hz，2H)6.57(t，J=5.93Hz，1H)7.02(d，J=8.14Hz，2H)7.08(d，J=7.80Hz，1H)7.25—7.51(m，5H)7.56(d，J=8.14Hz，1H)7.67(d，J=7.80Hz，1H)7.75(s，1H)8.43(s，1H)10.65(s，1H);MS(ESI)m/z=415(M+H)+.實施例1303-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-吲唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_氟_2_異氰酸基苯分別代替實施例5B和卜異氰酸基-4-甲基苯，在WatersSymmetryC8柱(25mmX100mm，7iim粒徑)上用制備性HPLC提純，使用10%至100%乙腈/0.1X含水TFA8分鐘的梯度(10分鐘運行時間)以40mL/min.的流速，分離得到所述標題化合物的TFA鹽。^NMR(300MHz，DMS0_d6)Sppm4.34(d，J=5.76Hz，2H)6.87-6.98(m，1H)7.03-7.23(m，4H)7.36(t，J=7.80Hz，1H)7.40-7.48(m，1H)7.49-7.56(m，1H)7.59(d，J=8.14Hz，1H)7.69(d，J=8.14Hz，1H)7.75(s，1H)8.15(td，J=8.31，1.70Hz，1H)8.39(d，J=2.37Hz，1H)10.68(s，1H);MS(ESI)m/z=419(M+H)+.實施例1313-氨基-N-(3-(((((4-異丙基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺通過在實施例5C中用實施例54B和1_異氰酸基_4_異丙基苯分別代替實施例5B和卜異氰酸基_4-甲基苯，在WatersSymmetryC8柱(25mmX100mm，7iim粒徑)上用制備性HPLC提純，使用10%至100%乙腈/0.1X含水TFA8分鐘的梯度(10分鐘運行時間)以40mL/min.的流速，分離得到所述標題化合物的TFA鹽。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S卯m1.16(d，J=6.78Hz，6H)2.71-2.88(m，1H)4.31(d，J=5.76Hz，2H)6.57(t，J=5.93Hz，1H)7.04-7.12(m，3H)7.27-7.47(m，5H)7.53(d，J=7.80Hz，1H)7.66(d，J=7.80Hz，1H)7.75(s，1H)8.44(s，1H)10.64(s，1H);MS(ESI)m/z=433(M+H)+.上文是為了舉例說明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的改變和變化都在如權(quán)利要求書中所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。7權(quán)利要求式I的化合物或其治療上可接受的鹽，其中X是S、O或NG1；G1是H或是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被1、2、3、4或5個獨立選擇的R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、OH或(O)的基團取代；A1、B1、C1和D1中的至少一個是R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、OR1或SR1；以及其余是獨立選擇的H、F、Br、Cl或I；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R2A稠合；R2A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R3是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R3A稠合；R3A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R6是R7、R8、R9或R9B；R7是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R7A稠合；R7A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R8是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合；R8A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9B是烷基、鏈烯基或炔基；其中每個之前的環(huán)狀部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個或四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R10是R11，R12、R13或R14；R11是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R11A稠合；R11A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R12是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R12A稠合；R12A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R13是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R13A稠合；R13A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R14是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR15、C(N)N(R15)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R15是R16、R17、R18或R19；R16是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R16A稠合；R16A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R17是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R17A稠合；R17A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R18是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R18A稠合；R18A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R19是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被R20取代；R20是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；其中由R11、R12、R13、R16、R17、R18和R20表示的部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R21、OR21、SR21、S(O)R21、SO2R21、C(O)R21、CO(O)R21、OC(O)R21、OC(O)OR21、NH2、NHR21、N(R21)2、NHC(O)R21、NR21C(O)R21、NHS(O)2R21、NR21S(O)2R21、NHC(O)OR21、NR21C(O)OR21、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR21、NHC(O)N(R21)2、NR21C(O)NHR21、NR21C(O)N(R21)2、C(O)NH2、C(O)NHR21、C(O)N(R21)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR21、C(O)NHSO2R21、C(O)NR21SO2R21、SO2NH2、SO2NHR21、SO2N(R21)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR21、C(N)N(R21)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R21是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R22、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO2或NH2；和R22是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。F2008800250230C00011.tif2.權(quán)利要求l的化合物，其中X是S、0或NG’；G1是H或是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被1、2、3、4或5個獨立地選自R6、0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、0H或(0)的基團取代；A1、B1、C1和D1中的至少一個是R1、C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR丄C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR忙(0)NHR1、NR丄C(0)N(R1)2、SOWHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NI^SC^R1、OC(0)OR、NHC(0)OI^、NI^C(0)OR1、(^1或SR1;以及其余獨立地選自H、F、Br、Cl或I;W是R2、R3、R4或R5;R2是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R2A稠合；R2A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R3是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R3A稠合；R3A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；W是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或I^稠合；R4A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、0R6、SR6、S(O)R6、S02R6、C0(0)R6、0C(0)R6、0C(0)0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS(0)2R6、NR6S(0)2R6、NHC(0)OR6、NR6C(0)OR6、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)NHR6、NR6C(0)N(R6)2、C(0)NH2、C(0)NHR6、C(0)N(R6)2、C(0)NH0H、C(O)NHOR6、C(0)NHS02R6、C(0)NR6S02R6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、CI、Br或I;R6是R7、R8、R9或R9b;R7是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R7A稠合；R7A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R8是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合；R8A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或r9a稠合；R9A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9B是烷基、鏈烯基或炔基；其中每個之前的環(huán)狀部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個或四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R1Q、NHC(0)R1Q、NHC(0)NHR1Q、F、CI、Br或I;R"是R"，R"、R"或R";R11是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合；R11A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R12是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R12A稠合；R12A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R134稠合；R"a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R14是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R15、0R15、SR15、S(O)R15、S02R15、C0(0)R15、0C(0)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(0)R15、NR15C(0)R15、NHS(0)2R15、NR15S(0)2R15、NHC(0)0R15、NR15C(0)0R15、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR15、NHC(0)N(R15)2、NR15C(0)NHR15、NR15C(0)N(R15)2、C(0)NH2、C(0)NHR15、C(0)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(0)NHS02R15、C(0)NR15S02R15、S02NH2、S02NHR15、S02N(R15)2、C(0)OH、C(N)NH2、C(N)NHR15、C(N)N(R15)2、CNOH、CNOCH3、OH、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I;r"是rw、r"、r^或r1、R16是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R16A稠合；R16A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R17是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴或Rm稠合；Rm是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R18是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴或R皿稠合；R皿是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R19是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被R2°取代；R2°是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；其中由R11、R12、R13、R16、R17、R18和R2°表示的部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R21、0R21、SR21、CN、CF3、0CF3、F、Cl、Br或I;R21是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R22、F、Cl、Br、I、0H、C(0)0H、N02或朋2;禾口R22是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是S、0或NG1;G1是H或是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、0R6、NH2、NHR6、N(R6)2、OH或(0);A1、B1、C1和D1中的至少一個是R1、C(0)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(0)R1、NR丄C(0)R1、NHC(0)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR忙(0)NHR1、NR丄C(0)N(R1)2、SOWHR1、S02N(R1)2、NHSC^R1、NI^SC^R1、OC(0)0R、NHC(0)0I^、NI^C(0)0R1、(^1或SR1;以及其余獨立地選自H、F、Br、Cl或I;W是R2、R3、R4或R5;R2是苯基；R3是雜芳基；R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、0R6、SR6、S(O)R6、S02R6、C0(0)R6、0C(0)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(0)R6、NR6C(0)R6、NHS(0)2R6、NR6S(0)2R6、NHC(0)OR6、NR6C(0)OR6、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)NHR6、NR6C(0)N(R6)2、C(0)NH2、C(0)NHR6、C(0)N(R6)2、C(0)NH0H、C(O)NHOR6、C(0)NHS02R6、C(0)NR6S02R6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6是R7、R8、R9或R9b;R7是苯基；R8是雜芳基；R9是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；R9B是烷基、鏈烯基或炔基；其中每個之前的環(huán)狀部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個或四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R1Q、NHC(0)R1Q、NHC(0)NHR1Q、F、CI、Br或I;R"是R"、R"、R"或R";R11是苯基；R12是雜芳基；R13是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；R14是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R15、0R15、SR15、S(O)R15、S02R15、C0(0)R15、0C(0)R15、OC(O)0R15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(0)R15、NR15C(0)R15、NHS(0)2R15、NR15S(0)2R15、NHC(0)0R15、NR15C(0)0R15、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR15、NHC(0)N(R15)2、NR15C(0)NHR15、NR15C(0)N(R15)2、C(0)NH2、C(0)NHR15、C(0)N(R15)2、C(0)NH0H、C(0)NH0R15、C(0)NHS02R15、C(0)NR15S02R15、S02NH2、S02NHR15、S02N(R15)2、C(0)0H、C(N)NH2、C(N)NHR15、C(N)N(R15)2、CNOH、CN0CH3、0H、(0)、CN、N3、N02、CF3、CF2CF3、0CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br或I;r"是rw、r"、r^或r1、R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環(huán)烷基；R19是烷基、鏈烯基或鏈烯基，其每個是未取代的或被R2°取代；R2°是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；其中由R11、R12、R13、R16、R17、R18和R2°表示的部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R21、0R21、SR21、CN、CF3、0CF3、F、Cl、Br或I;R21是烷基、鏈烯基或炔基，其每個是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R22、F、Cl、Br、I、0H、C(0)0H、N02或朋2;禾口R22是苯基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是S、0或NG1;^是H或烷基；A1、B1、C1和D1中的至少一個是R1、C(0)NHR1或OR1;以及其余獨立地選自H、F、Br、Cl或I;R1是R2或R5;R2是苯基；R5是烷基，其是未取代的或被一個，兩個，三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R6、0H、F、Cl、Br或I;R6是R7或R9;R7是苯基；R9是雜環(huán)烷基；其中每個之前的環(huán)狀部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個或四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R1Q、NHC(0)R1Q、NHC(0)NHR1Q、F、Cl、Br或I;R"是R"、R"或R";R11是苯基；R12是雜芳基；R14是烷基，其是未取代的或被一個，兩個，三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自R15、NH2、NHC(0)R15、NHC(0)NHR15、F、Cl、Br或I;r"是rw、r"、r^或r1、R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環(huán)烷基；R19是烷基，其每個被R20取代；R2°是苯基；其中由R"、R"、R"、R"、R18和R2。表示的部分獨立地是未取代的或被一個或兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自R21、0R21、SR21、CN、CF3、0CF3、F、Cl、Br或I;禾口R21是烷基，其是未取代的或被一個或兩個或三個獨立地選自F、Cl、Br、I或OH的取代基取代。5.權(quán)利要求4的化合物，其是3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基^-(3-(((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-((((環(huán)戊基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-((((環(huán)己基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-((((噻吩-2-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-((((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基^-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，5-二甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((3-甲基苯甲?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基_N-(3-((苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯乙?；?氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-甲基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基_N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-(2-羥基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噻唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3，4-二氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((4-溴苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-(((節(jié)基氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3_氨基-N-(4-((((3-氰基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((4-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4_甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-111-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-111-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羥丙氧基)-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羥丙氧基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(l-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)芐基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-111-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基_^(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基_^(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-口引唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-吲唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺，3-氨基_^(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(3-(((((3-溴苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4_甲酰胺，:3-氨基-N-C3-(((((;3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2_嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)_7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；;3-氨基-N-C3-(((((4-氯-t氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)_7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-(3-羥丙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((;3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7_甲氧基-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-甲氧基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2_嗎啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基_7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-^(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-^(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7_甲氧基-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-l，2-苯并異噁唑_4-甲酰胺；3-氨基_7-甲氧基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑_4-甲酰胺；3_氨基-^(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7_甲氧基-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；:3-氨基-N-C3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-了-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)_3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)_3-甲基苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-7-甲氧基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；:3-氨基-N-(4-氟-;3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l，2_苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-l，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(3-(((4-氟苯甲?；?氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(3-(((3-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)_4-甲基苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-1，2-苯并異噁唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑_4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-噴唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑_4-甲酰胺；3-氨基_^(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-噴唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-噴唑-4-甲酰胺；3_氨基-1_甲基-N-C3-((((C3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺；3_氨基-1_甲基-N-C3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((2-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-l-甲基-lH-口引唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-lH-噴唑-4-甲酰胺；3_氨基-N-(3-(((((4-異丙基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-噴唑-4-甲酰胺；或其治療上可接受的鹽。6.—種組合物，其包含賦形劑和治療有效量的式I化合物。全文摘要本發(fā)明公開了抑制Aurora-激酶的化合物，含有所述化合物的組合物，以及使用所述化合物治療疾病的方法。文檔編號A61K31/428GK101754955SQ200880025023公開日2010年6月23日申請日期2008年7月16日優(yōu)先權(quán)日2007年7月16日發(fā)明者M·R·麥克利德斯,嵇志琴,戴瑜嘉申請人:雅培制藥有限公司