專利名稱：包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的藥用組合物的制作方法
包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的藥用組合物背景在本章節(jié)的任何參考文獻(xiàn)或本說明書的任何部分的確認(rèn)或討論，將不被解釋為認(rèn)可這樣的參考文獻(xiàn)是作為本申請(qǐng)的在先技術(shù)而可利用的。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過全 文引用結(jié)合于本申請(qǐng)中。本發(fā)明涉及施用于底物的含活性物質(zhì)的制劑，用于經(jīng)患者消費(fèi)以獲得在患者中立 即釋放活性物質(zhì)。這樣的系統(tǒng)在藥物制備領(lǐng)域中是已知的，在該領(lǐng)域中活性物質(zhì)已經(jīng)被施 用于惰性底物或含額外的治療劑的片劑底物?？蓪⒌孜锉旧砼渲茷槭惯@樣的額外的治療劑 立即釋放或延遲釋放。尤其是，本發(fā)明提供含作為用于含伯胺或仲胺部分的活性物質(zhì)的包 衣賦形劑的、包括PVA衍生的共聚物的聚乙烯醇(PVA)的包衣系統(tǒng)。更特別地，本發(fā)明涉及 不含作為用于含伯胺或仲胺部分的活性物質(zhì)的包衣賦形劑的纖維質(zhì)材料的包衣系統(tǒng)的應(yīng) 用。在制備藥用以及類似的制劑中所要克服的障礙之一是防止活性成分在可超過2 年的產(chǎn)品保存期限過程中的降解雜質(zhì)。例如，國(guó)際制藥指南要求生產(chǎn)者鑒別存在至少為初 始藥物產(chǎn)品的0.2% (w/w)的水平的任何單個(gè)的降解產(chǎn)物，并且安全研究要求存在至少為 初始藥物產(chǎn)品的0.5% (w/w)的水平的任何降解產(chǎn)品。參見，如，“人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際 協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH) Q3B (R) (International Conference ofHarmonization (ICH) of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use Q3B(R))，，(新藥 產(chǎn)品中的雜質(zhì)，2003 年 2 月 5 日修訂(Impurities in New Drug Products, revised 5 February2003)。作為結(jié)果，生產(chǎn)者在穩(wěn)定性研究中不斷監(jiān)測(cè)藥物制劑的降解產(chǎn)品的存在。 通過采用環(huán)繞活性成分的保護(hù)屏障或底衣層(subcoatings)，已經(jīng)典型地消除活性成分與 制劑輔劑之間的相互作用。參見，如，美國(guó)專利號(hào)6，607，747。然而，屏障和底衣層不是由活 性成分和在立即釋放包衣中的薄膜形成劑之間相互作用而形成的降解產(chǎn)物的切實(shí)可行的 解決方法。纖維質(zhì)聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)已經(jīng)是優(yōu)選的聚合物，由于其獨(dú)特 的物理性質(zhì)，用于將藥物施加于片劑表面。例如，HPMC，已知依據(jù)所使用的級(jí)別和分子量 不同而具有高的抗張強(qiáng)度，是最常選擇用于立即釋放包衣組合物的薄膜形成劑。由于其高 的抗張強(qiáng)度，許多水溶性化合物，包括藥用化合物的加入，可當(dāng)作增塑劑以幫助附著和延展 HPMC-基薄膜。HPMC在水中也具有相當(dāng)高的粘性，使得其非常適宜用作粘度調(diào)節(jié)劑，以使非 水溶性藥物懸浮于分散劑中。然而，如本文所解釋的，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于包含在立 即釋放包衣中含有伯胺或仲胺部分的活性成分的組合物，發(fā)現(xiàn)當(dāng)將其摻入含纖維質(zhì)聚合物 (如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素)的包衣組合物時(shí)，活性成分產(chǎn)生較高水平的化學(xué) 降解并形成雜質(zhì)。聚乙烯醇(PVA)在如膠水和水泥混合料這樣的情況下用作粘合劑，并且已經(jīng)在片 劑制劑中用作粘合劑。當(dāng)用作成片輔料時(shí)，典型地通過噴涂施用PVA，并且其保持高度的膠 粘性。對(duì)于審美的薄膜包衣應(yīng)用，也已使用PVA，但需要增加大量的防粘劑和其它賦形劑， 以得到對(duì)于藥物劑型的功能性包衣。對(duì)那些含PVA的配方系統(tǒng)的修飾未被其生產(chǎn)商推薦。PVA也已知輔助附著和延展。這樣，預(yù)期將類似性質(zhì)的材料加入到PVA中(諸如以上用于將活性成分加至纖維質(zhì)材料中所述的)，將負(fù)面影響最終包衣分散劑制劑，由于其過多的膠粘 性和過度的附著力。再有，由于PVA不維持高水平的粘性，使不溶性藥物懸浮需要廣泛的工 藝過程評(píng)價(jià)和最優(yōu)化。然而，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，加入水溶性和不溶性活性藥物成分，并 不顯著影響含PVA的終產(chǎn)品的薄膜形成特性。因而，為將含至少一種伯胺或仲胺部分的活性成分施加于保護(hù)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性 的底物，具有立即釋放包衣配方應(yīng)該是有益的。此外，具有易于提供薄膜以向片劑制劑施用 立即釋放的活性成分的組合物，應(yīng)該是有益的。以下更全面地描述本發(fā)明的這些和其它的 優(yōu)勢(shì)。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供制備用于供動(dòng)物消費(fèi)的物質(zhì)組合物的方法，其中所述物質(zhì)組合物包含 含伯胺或仲胺部分的化合物，該方法包括用包含所述化合物的包衣組合物包被可消費(fèi)的底 物的步驟，其中所述包衣組合物不含可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料。本發(fā)明還提供包含固定在底物上的藥用活性劑的藥用組合物，其中所述藥用活性 劑包含含伯胺或仲胺部分的化合物，且藥用組合物不含可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料。本發(fā)明也提供包含固定在底物上的藥用活性劑的藥用組合物，其中所述藥用活性 劑包含含伯胺或仲胺部分的化合物和其中所述藥用活性劑被施用于作為不含可檢測(cè)量的 纖維質(zhì)材料的組合物一部分的底物。本發(fā)明還提供包含在底物上的立即釋放包衣組合物的藥用組合物，所述包衣包含 含至少一種伯胺或仲胺部分的治療用活性劑，所述立即釋放包衣主要由治療用活性劑和聚 乙烯醇或聚乙烯醇衍生的共聚物組成。本發(fā)明也提供包含在底物上的立即釋放包衣組合物的藥用組合物，所述包衣包含 含至少一種伯胺或仲胺部分的治療用活性劑，所述立即釋放包衣由治療用活性劑和聚乙烯 醇或聚乙烯醇衍生的共聚物組成。本發(fā)明還提供制備物質(zhì)組合物的方法，該方法包括將包含活性成分和薄膜形成劑 的包衣組合物施用于底物，其中所述薄膜形成劑包含聚乙烯醇或聚乙烯醇衍生的共聚物， 其中所述包衣組合物提供活性成分的立即釋放。發(fā)明詳述依據(jù)本文所描述的方法所生產(chǎn)的組合物意欲供動(dòng)物，包括人和非人動(dòng)物消費(fèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，含伯胺或仲胺的活性藥劑是去氧腎上腺素或其藥學(xué) 上可接受的鹽，其可例如被配制成包衣分散劑并作為可消費(fèi)底物的薄膜應(yīng)用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包衣組合物包含聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯醇衍生的 共聚物。在本說明書中，PVA和PVA衍生的共聚物可都指PVA聚合物。如在本文所使用的， 聚乙烯醇衍生的共聚物指含至少一種PVA單體單位的共聚物。在最終的聚合物組合物中， PVA或PVA衍生的共聚物可包含任何分子量的PVA。在本發(fā)明的該方面的一個(gè)實(shí)施方案中， 包衣組合物含作為非離子、水溶性、薄膜形成聚合物/共聚物制劑系統(tǒng)的PVA聚合物。該包 衣組合物的其它成分可包括另外的配方輔料，諸如聚亞烷基二醇，諸如任何級(jí)別或分子量 的聚乙二醇(PEG)，和另外的加工助劑，諸如滑石粉和二氧化鈦、聚山梨醇酯80和已知用于 這樣的商業(yè)上可獲得的系統(tǒng)的其它物質(zhì)。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，可合成PVA聚合物，作為共聚物組合物諸如在接枝共聚物中的任何分子量的PVA/聚亞烷基二醇的一部分。 PVA聚合物的量在3和180mg/劑量之間，優(yōu)選在10和50mg/劑量之間，最優(yōu)選在18和36mg/ 劑量之間。在本發(fā)明的某些示例性實(shí)施方案中，包衣組合物包含主要由PVA或PVA衍生的 共聚物組成的薄膜形成劑。在本發(fā)明的某些另外的示例性實(shí)施方案中，包衣組合物包含由 PVA或PVA衍生的共聚物組成的薄膜形成劑。如在本文所使用的，術(shù)語不可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料不意味著在組合物中的纖維質(zhì) 材料的量將與含伯胺或仲胺部分的活性成分接觸，并且促進(jìn)或增強(qiáng)活性成分的降解。在本 發(fā)明的某些實(shí)施方案中，包衣組合物基本無纖維質(zhì)材料。在某些其它的實(shí)施方案中，包衣組 合物在用常規(guī)分析方法可檢測(cè)的程度上沒有纖維質(zhì)材料。纖維質(zhì)材料的多數(shù)實(shí)例為配制 藥用制劑或由人和其它動(dòng)物消費(fèi)的制劑的領(lǐng)域的人員所知。纖維質(zhì)材料包括，例如，填充 齊U、膠凝劑和基質(zhì)材料。如在本文所使用的，纖維質(zhì)材料包括，但不限于，多糖類，諸如羥丙 基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧基甲基纖維素(CMC)、 羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、乙基羥基乙基纖維素(EHEC)、羥基乙基甲基纖維素 (HEMC)、疏水化改性的羥乙基纖維素(HMHEC)、疏水化改性的乙基羥乙基纖維素(HMEHEC)、 羧基甲基羥基乙基纖維素(CMHEC)和羧基甲基疏水化改性的羥乙基纖維素(CMHMHEC)。在本發(fā)明的實(shí)踐中，PVA聚合物包衣制劑可任選包含其它協(xié)同加工 (co-processing)助劑，所述加工助劑包括，但不限于另外的聚合物，包括其它等級(jí)的或混 合的PVA聚合物、著色劑、遮光劑、增塑劑、表面活性劑、消泡劑、乳化劑、粘性調(diào)節(jié)劑和防粘 齊U。這些物質(zhì)的每一個(gè)可存在的量最高達(dá)75% w/w，優(yōu)選的量最高達(dá)約30% w/w。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，PVA聚合物包衣制劑僅由任何分子量PVA或共聚物中所含 的PVA組成，例如，Kollicoat IR(BASF, N. J. USA)或作為以下PVA基包衣系統(tǒng)的一部分，諸 如商品名Opadry (Co 1 or con，PA，USA)下可得到的多種薄膜包衣產(chǎn)品，例如Opadry jj 85F 系列、Opadry II 85G系列或Opadry AMB ,以及一個(gè)或更多個(gè)藥用活性化合物。在活性成分是去氧腎上腺素的優(yōu)選的實(shí)施方案中，在加工或噴涂之前應(yīng)該將分散 液的PH維持在pH 2-7之間，且優(yōu)選在pH 3-6之間，這樣維持去氧腎上腺素的最佳化學(xué)穩(wěn) 定性。本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員可確定，處理PH的類似方法可對(duì)用于要求保護(hù)的本發(fā)明的 額外活性成分有用。在本發(fā)明的實(shí)踐中，將這些分散液在任何溶劑系統(tǒng)中配制，但優(yōu)選在以水為主的 系統(tǒng)中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，形成如分散液的包衣制劑。在另外的實(shí)施方案中，可 形成如溶液的包衣制劑。包衣制劑可以任一形式用作施用于可消費(fèi)的底物的包衣，諸如片 劑表面、顆粒劑表面，或可與任何惰性粉末或底物一起加工，目的是提供立即釋放的藥劑。 然后可將這些包衣的粉粒或顆粒用于它們自身作為粗原料上或被壓制或摻入任何其它最 終立即釋放的劑型中。此外，可將包衣的底物摻入額外的原料，提供原料，諸如囊片劑或膠 囊劑的延遲釋放。 如在本文所使用的，術(shù)語施用包衣制劑意欲覆蓋所有施用包衣至底物的方法，包 括，除了別的以外，噴涂包衣、輥涂包衣、渦流盤(spinning disc)包衣。如在本文所使用的， 術(shù)語固定在底物上意指包衣制劑存在于底物上，例如將由施用步驟所產(chǎn)生的結(jié)果。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將包衣制劑噴涂在底物上。如在本文所使用的，術(shù)語立即釋放如在藥物制劑領(lǐng)域已知的那樣使用，并且意欲涵蓋所有這樣的制劑，即在與生理系統(tǒng)接觸的5至60分鐘內(nèi)提供至少50%的活性成分的釋 放。在典型的立即釋放制劑中，大多數(shù)活性成分在2小時(shí)內(nèi)釋放。術(shù)語活性成分，如在本文所使用的，指具有對(duì)于給予活性成分的人或動(dòng)物可測(cè)量 的治療的、化妝品的或營(yíng)養(yǎng)學(xué)性質(zhì)活性的任何物質(zhì)。術(shù)語活性成分和活性劑在本文交互使 用。眾多這樣的活性成分中的一種或多種可應(yīng)用于形成本發(fā)明的產(chǎn)物，包括，例如，藥物、膳 食補(bǔ)充劑、動(dòng)物飼料或殺生劑(biocidal)。依據(jù)本發(fā)明的方法特別有用于制備包含活性藥 物物質(zhì)或治療劑的片劑，其中諸如制劑含0. 01%重量最高至約99. 9%重量的片劑的制劑， 或者含最高至約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%或約10% 重量的最終劑型。此處活性成分是藥劑，這樣的藥劑的代表性的一般分類包括，例如，腎上腺素 能藥；腎上腺皮質(zhì)類固醇；腎上腺皮質(zhì)抑制劑；醛固酮拮抗劑；氨基酸；同化激素類藥 (anabolics)；回蘇藥；止痛劑；麻醉劑；厭食劑；抗痤瘡藥；抗腎上腺素能藥；抗過敏藥；抗 阿米巴藥；抗貧血藥；抗心絞痛藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗哮喘劑；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑；抗菌劑；抗 膽堿能藥；抗凝血?jiǎng)?；抗驚厥藥；抗抑郁劑；抗糖尿病藥；抗腹瀉劑；抗利尿劑；止吐藥；抗 癲癇藥；抗纖維蛋白溶解劑；抗真菌劑；抗出血藥；抗組胺劑；抗高血脂藥；抗高血壓藥；抗 低血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；抗微生物劑；抗偏頭痛藥；抗有絲分裂劑；抗霉菌劑、止惡心 藥、抗腫瘤藥、抗中性白細(xì)胞減少劑、抗寄生蟲藥；抗增殖劑；抗精神病藥；抗風(fēng)濕藥；抗皮 脂溢藥；抗分泌藥；解痙劑；抗血栓形成劑；抗?jié)兯?；抗病毒劑；食欲抑制劑；血糖調(diào)節(jié) 劑；骨再吸收抑制劑；支氣管擴(kuò)張劑；心血管藥；膽堿能藥；抑制劑；診斷輔助劑；利尿劑； 多巴胺能藥；雌激素受體激動(dòng)劑；纖維蛋白溶解劑；熒光劑；氧自由基清除劑；胃腸動(dòng)力效 應(yīng)劑；腎上腺糖皮質(zhì)激素；毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑；止血?jiǎng)唤M胺H2受體拮抗劑；激素；降血膽固 醇劑；降血糖藥；降血脂藥；降血壓劑；成像劑；免疫劑；免疫調(diào)制劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫刺 激劑；免疫抑制劑；角質(zhì)軟化劑；LHRH激動(dòng)劑；情緒調(diào)節(jié)劑；粘液溶解藥；散瞳劑；鼻減充血 藥；神經(jīng)肌肉阻滯劑；神經(jīng)保護(hù)劑；NMDA拮抗劑；非激素固醇衍生物；纖溶酶原激活劑；血 小板激活因子拮抗劑；血小板聚集抑制劑；精神調(diào)節(jié)藥(psychotropics)；放射性藥物；滅 疥癬藥；硬化劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)靜_催眠劑；選擇性腺苷Al拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥 色胺抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；類固醇；甲狀腺激素；甲狀腺抑制劑；擬甲狀腺素藥； 鎮(zhèn)定劑；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化劑；腦缺血治療藥；佩吉特病治療劑；不穩(wěn)定型心絞痛治療 藥；血管收縮劑；血管擴(kuò)張劑；創(chuàng)傷愈合劑；和抗腫瘤藥。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合 物含去氧腎上腺素HCl。止痛劑的實(shí)例包括可待因、海洛因、雙氫嗎啡、麥角胺、芬太尼和嗎啡；抗過敏藥的 實(shí)例包括色甘酸和奈多羅米；抗生素的實(shí)例包括頭孢菌素、夫沙芬凈(fusafimgin)、新霉 素、青霉素、戊烷脒、鏈霉素、磺胺和四環(huán)素類；抗膽堿能藥的實(shí)例包括阿托品、甲硝阿托品、 異丙托溴銨、氧托溴銨和曲司氯銨；抗組胺劑的實(shí)例包括Hl或H2拮抗劑或其它類型的組 胺釋放抑制劑，Hl拮抗劑可為鎮(zhèn)靜劑或?yàn)榉擎?zhèn)靜劑，諸如苯海拉明、撲爾敏、曲吡那敏、異丙 嗪、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定和地氯雷他定，還有其它的，H2拮抗 劑包括，但不限于西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替?。唤M胺釋放抑制劑的實(shí)例包括，但不限于色甘酸(cromolyn)；抗炎癥物質(zhì)的實(shí)例包括倍氯米松、布地奈德、地塞米松、氟尼 縮松、氟替卡松、替潑尼旦和曲安西龍；鎮(zhèn)咳藥的實(shí)例包括那可汀(narcotine)和那可丁 (noscapine)；支氣管擴(kuò)張劑的實(shí)例包括班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、麻黃堿、 腎上腺素福莫特羅、非諾特羅、海索那林、異丁特羅、異丙腎上腺素(isoprenaline)、異丙基 腎上腺素(isoproterenol)、二羥苯基異丙氨基乙醇(metaproterenol)、奧西那林、去氧腎 上腺素HC1、偽麻黃堿、苯丙醇胺、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、沙丁胺醇、沙美 特羅、磺酰特羅、特布他林和妥布特羅(tolobuterol)；利尿劑的實(shí)例包括阿米洛利和呋塞 米；酶的實(shí)例包括淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶和胰蛋白酶；心血管物質(zhì)的實(shí)例包括地爾硫□和 硝酸甘油；激素的實(shí)例包括可的松、氫化可的松、潑尼松龍、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸炔諾酮、孕 酮、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酯、左炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、雌激素、δ-4-雄烯二酮、 睪酮、二氫睪酮或雄諾龍，蛋白質(zhì)和肽的實(shí)例包括環(huán)孢菌素、西曲瑞克、胰高血糖素和胰島 ο抗腫瘤藥的實(shí)例種類包括，但不限于蒽環(huán)家族藥物、長(zhǎng)春花藥物、絲裂霉素、博 來霉素、細(xì)胞毒核苷類、紫杉醇、大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥、蜥皮海綿內(nèi)酯、蝶啶家族藥物、 diynenes和鬼白毒素類。這些類別的特別有用的成員包括，例如，多柔比星、去甲柔紅霉 素、柔紅霉素、氨基喋呤、甲氨喋呤、甲喋呤、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿 嘧啶、6-巰嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，諸如秋水仙堿、依托泊 苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、異長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛、環(huán)氧長(zhǎng)春堿等。其它 有用的抗腫瘤藥包括雌莫司汀、順鉬、卡鉬、環(huán)磷酰胺、博來霉素、他莫昔芬、異環(huán)磷酰胺、美 法侖、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、達(dá)卡巴嗪、L-門冬酰胺酶、喜樹 堿、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷(ara-C)、比卡魯胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍 生物、干擾素類和白介素。用于本組合物中的適宜的抗炎藥和/或退熱劑為非甾體抗炎藥(NSAIDs)、氨 基芳基羧酸衍生物，諸如恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那 酸(mefanamic acid)、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯和托芬那酸；芳基乙酸衍生物，諸 如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙 酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克 酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奧沙美辛(oxametacine)、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐 美酸；芳基丁酸衍生物，諸如丁丙二苯胼、布替布芬、芬布芬和聯(lián)苯丁酸；芳基羧酸，諸如 環(huán)氯茚酸、酮咯酸和替諾立定；芳基丙酸衍生物，諸如阿明洛芬、苯□洛芬、布氯酸；卡洛 芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛 芬、萘普生、□丙嗪、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸；吡唑類如 二苯米唑和依匹唑；吡唑啉酮類，諸如阿扎丙宗、芐哌立隆(benzpiperylon)、非普拉宗、 莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑啉丁 氮酮(thiazolinobutazone)；水楊酸衍生物，諸如醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇 (bromosaligenin)、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、 水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊嗎啉、水楊酸1-萘基酯、奧沙拉秦、 帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊胺ο-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯 和柳氮磺胺吡啶；噻嗪甲酰胺如曲昔康、伊索昔康、吡羅昔康和替諾昔康；其它藥物，諸如y-乙酰氨基己酸、S-腺苷基甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑(ditazol)、依莫法宗、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧古蛋白、 奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、哌福肟、普羅喹宗、普羅沙唑和替尼達(dá)普；和其藥學(xué)上可接 受的鹽；和其它止痛劑，諸如對(duì)乙酰氨基酚。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可含減充血藥。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本 發(fā)明組合物可含抗組胺劑，特別是氯雷他定或地氯雷他定。營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的活性劑可包括典型的膳食補(bǔ)充劑，諸如維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)等。營(yíng) 養(yǎng)活性劑的實(shí)例包括，但不限于維生素A、維生素B-1、維生素B-2、維生素B-3、維生素B-6、 維生素B-12、維生素C、維生素D3、維生素E、維生素K、生物素葉酸、泛酸、硼、鈣、膽堿、鉻、 銅、碘、鎂、錳、鉬、鉀、硒、鋅、酸果蔓(cranberry)粉末、黑升麻根提取物、蔓荊子提取物、綠 茶葉提取物、番茄紅素、水飛薊提取物、人參根提取物、鋸齒棕果提取物、姜黃提取物、蘋果 酸、甲磺酰甲烷、三甲基甘氨酸、α “硫辛酸、葡糖二酸鈣(calcium-d-glucarate)、N-乙酰 半胱氨酸和菊粉。如在本文所使用的，術(shù)語化妝品用活性成分更特別地指當(dāng)攝取時(shí)具有對(duì)攝取者的 皮膚或毛發(fā)的外在表觀有效用的化合物或組合物。這樣的成分可包括以上所列作為藥用活 性成分或營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的活性成分的活性成分。也可被認(rèn)為是化妝品用活性成分的其它成分可包括潤(rùn)濕劑；脫色劑，諸如氫醌、壬 二酸、咖啡酸或曲酸；軟化劑；保濕劑(moisturizingagents)，諸如丙三醇、PEG 400、硫嗎 啉酮(thiamorpholinone)和其衍生物或作為選擇的尿素；抗皮脂溢藥或抗痤瘡藥，諸如 S-羧基甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺，其鹽或衍生物，過氧化苯甲酰；促進(jìn)毛發(fā)再生長(zhǎng)劑， 諸如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲 基-1，2，4-苯并噻二嗪(benzothiadiazime)-l，l-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基-2， 4-咪唑烷二酮)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可包含額外的藥用、化妝品用或營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的活 性成分，這些成分可含或可不含與具有伯胺或仲胺部分的活性成分組合的伯胺或仲胺。這 些另外的活性成分可歸于以上提及的相同的通用分類和特別的實(shí)例中。通過舉例所提及的活性成分可被作為游離堿或游離酸或作為藥學(xué)上可接受的鹽 應(yīng)用?？墒褂玫南喾措x子為，例如，生理學(xué)上可耐受的堿土金屬或堿金屬或胺，以及，例如， 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、氯化物、碘化物、碳酸鹽、檸檬 酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、雙羥萘酸鹽和硫酸。也可 應(yīng)用酯，例如包括，但不限于乙酸酯、丙酮化合物(acetonide)、丙酸酯、二丙酸酯、戊酸酯。本文定義的含活性包衣組分的本發(fā)明組合物，可配制成任何便利給有需要的患者 給藥的形式。典型的形式包括片劑、囊片劑、丸劑、硬或軟膠囊劑、菱形錠劑、散劑、顆粒劑、 混懸劑、溶液劑。優(yōu)選地，組合物所呈現(xiàn)的形式為適宜于各自含預(yù)定量的藥用活性劑的不連 續(xù)的劑量單位的口服劑型，諸如片劑或膠囊劑。而且，本發(fā)明組合物可包含其它用于藥用組合物制劑的賦形劑，條件是它們不添 加可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料至本發(fā)明的活性包衣分散劑組合物中。如在本文所使用的，術(shù)語 賦形劑指不是治療劑但加至組合物中以改善操作或儲(chǔ)存特性或在藥用組合物劑型的制備 中起輔助作用的任何物質(zhì)。實(shí)例包括，但不限于通常稱為例如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、膠粘齊U、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、結(jié)晶抑制劑、粘性調(diào)節(jié)劑、表面改性劑、乳化劑、薄膜形成劑、增 塑劑、PH調(diào)節(jié)劑、口味或氣味改良劑或者遮蔽劑、調(diào)味劑、甜味劑、染料和香料的物質(zhì)。如果需要，表面包衣(finish coating)也可被施用于用活性成分包被的組合物。 在某些實(shí)施方案中，如果需要，可將一個(gè)或更多個(gè)著色劑配制在該表面包衣中。如果需要， 著色劑和其它添加劑或加工助劑也可被配制在活性成分包衣中。示例性包衣組合物制劑和方法在PVA-某句,衣_合物中的去氧,腎卜.腺素HCl.在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可形成水性分散液，其含去氧腎上腺素HCl和 PVA-基包衣組合物，諸如由colorcon 供應(yīng)的Opadry II85F18422。在本發(fā)明的該方面的 實(shí)踐中，PE不限于任何粒度，并且可以加至分散液中的總固體量的約0. 至約99.9%w/w 的量存在，并且最好這樣配制，以使去氧腎上腺素HCl的固體水平為7. 5mg/片劑(加至分 散液中的總固體量的16-18% w/w)。Opadry II 85F18422系統(tǒng)可以加至分散液中的總固 體量的約0. 至約99. 9% w/w的量存在，并且最好配制為約36mg/片(溶液中最終固體 的82-84% w/w)。如果需要，該Opadry II水平可更高，例如超過50mg/片。PVA-基包衣 組合物最好含額外的加工助劑，諸如PEG 3350、滑石粉和二氧化鈦，但也可含額外的薄膜形 成劑、著色劑、遮光劑、增塑劑、表面活性劑、消泡劑和防粘劑。分散液的固體含量范圍最好 為5-25% (w/w)，但是范圍可為0. 1-50% w/w，并且最好與純凈水或任何適當(dāng)溶劑混合。配制組合物的方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知。這種配制的加料順序并不重要， 因?yàn)樗幬锖途酆衔飪烧呔歉叨人苄缘?。?yōu)選保持適中的攪拌以避免過多泡沫形成。在 最后加入Opadry Ii混合物后，優(yōu)選實(shí)施適中的混合約45分鐘至1小時(shí)。也推薦在噴涂 前減低混合速度以使系統(tǒng)除氣。然后最好可將水性分散液噴射至底物，諸如片劑上，在開始噴涂處，排氣溫度在 45°C至55°C之間，優(yōu)選溫度范圍在約48°C至50°C之間。較慢的噴射速率將最適地提供最好 的內(nèi)容均勻性，因?yàn)槠湓黾釉谡麄€(gè)包被過程中某個(gè)片劑暴露于包衣噴射流中的情況。在本 發(fā)明的其中意欲將制劑包被在片劑表面的實(shí)踐中，在該系統(tǒng)中，不需要將粉衣層用作化學(xué) 或物理屏障，以維持最佳的PE化學(xué)穩(wěn)定性。然而，可應(yīng)用由任何材料組成的粉衣層，如果其 被確定具有審美或化學(xué)價(jià)值的話。而且，如果需要，可應(yīng)用由任何材料組成的表面包衣、但 最好將含類似的PVA-基系統(tǒng)，諸如Opadry II白色85F18422?？稍?0-15mg/片的水平應(yīng) 用表面包衣，并且用水或其它適當(dāng)?shù)娜軇┮黄鹋渲?，固體含量占10-25% w/w，更具體地如 生產(chǎn)商所推薦的那樣占10-25% w/w的固體含量，或優(yōu)選15. 25% w/w的固體含量。然而， 固體含量可基于加工條件不同而異。PVA-基包衣組合物中的去氧腎上腺素HCl和氯雷他定.在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可將抗組胺劑，諸如氯雷他定加至分散液中并且 包被至底物上。氯雷他定的水平可在加入分散液中的總固體量的0. 1和99% w/w之間，并 且最好以5mg/片的水平存在。在本發(fā)明的該方面的實(shí)踐中，對(duì)于去氧腎上腺素HC1，固體水 平為7. 5mg/片(加入分散液中的總固體量的14-16%w/w)、氯雷他定為5mg/片(加入分散 液中的總固體量的9-11% w/w)和Opadry II 85F18422為36mg/片(加入分散液中的總固體量的73-75% w/w)。如果需要，該Opadry II水平可更高(> 54mg/片)。Opadry II 85F18422將任選含聚亞烷基二醇，諸如PEG 3350、滑石粉和二氧化鈦，并且也可含額外 的著色劑、遮光劑、增塑劑、表面活性劑、薄膜形成劑、消泡劑和防粘劑，其水平由本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員確定。本發(fā)明的該方面，相對(duì)聚合物和或聚合物組合物或聚合物系統(tǒng)的藥物水 平范圍，去氧腎上腺素HCl可為0. 1-99. 9% (加入分散液中的總固體量的w/w)、氯雷他定 可為0.1%-99.9% (加入分散液中的總固體量的w/w)和Opadry II 85F系列、Opadry Il 85G系列或Opadry AMB (PVA基包衣系統(tǒng))可為0.1-99. 9% (加入分散液中的總 固體量的W/V)。分散液的固體含量的范圍最好應(yīng)該為5-25% (w/w)，但范圍可為0. 1-50% w/w,并且最好與純凈水混合，或與其它適當(dāng)?shù)娜軇┗旌?。配制組合物的方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知。如果活性劑的溶解度有限，此配 制加料的順序是重要的，諸如將氯雷他定摻入該制劑中。如上指明的，去氧腎上腺素HCl和 PVA-基聚合物混合物兩者均是高度水溶性的，但優(yōu)選的是首先加入去氧腎上腺素HC1，隨 后加入PVA-基聚合物混合物，因?yàn)槿パ跄I上腺素HCl具更好的溶解性。應(yīng)該優(yōu)選保持適中 的攪拌以避免過多泡沫形成。在最后加入PVA-基聚合物混合物后，應(yīng)該優(yōu)選實(shí)施適中的混 合約45分鐘至1小時(shí)。然后建議將氯雷他定或類似低溶解度的活性劑加入混合容器中，并且適中攪拌直 至所有活性劑已顯示濕潤(rùn)并且加入混懸液中。在依據(jù)本發(fā)明的實(shí)例的制劑中，應(yīng)該指明的 是，當(dāng)被分散時(shí)，PVA基Opadry II聚合物系統(tǒng)具有某些表面活性，并且增加更多的水不溶 性成分的可濕性。此外，在依據(jù)本發(fā)明的實(shí)例的制劑中，應(yīng)該指出，氯雷他定在某種程度上 分散，但是在乳白色混懸劑中觀察到毫米大小范圍的凝聚。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，再優(yōu)選將 含制劑的容器轉(zhuǎn)移到高剪切混和器中使水不溶性成分，諸如氯雷他定的粒子大小再減小。 此也可通過內(nèi)置高剪切設(shè)備實(shí)施短時(shí)期，約3至5分鐘完成。在依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的制 劑中，在高剪切混和后，所有單個(gè)藥物和賦形劑粒子顯示離散，并且在顯微鏡下觀察時(shí)是分 散的。也可將以上討論的包被方法施用于含另外的活性劑，諸如氯雷他定的制劑。較慢 的噴射速率將任選提供最好的內(nèi)容均勻性，因?yàn)槠湓黾釉谡麄€(gè)包被過程中某個(gè)片劑暴露于 包衣噴射流中的情況。如果意欲將該制劑包被在片劑表面，在該系統(tǒng)中，不需要用作化學(xué)或 物理屏障的粉衣層來維持最佳的PE化學(xué)穩(wěn)定性。如以上所指明的，可應(yīng)用由任何材料組成 的粉衣層，如果其被確定具有審美或化學(xué)重要性的話。PVA衍生的共聚物基制劑中的去氧腎上腺素HCl.在本發(fā)明的該方面的實(shí)踐中，可形成包含去氧腎上腺素HCl和PVA-共聚物組合 物的分散液。優(yōu)選的PVA-共聚物組合物是那些，諸如PVA-聚亞烷基二醇共聚物，諸如 Kollicoat IR，其為由BASF產(chǎn)生的PVA-PEG 3350(75/25% w/w)接枝共聚物。在本發(fā)明 的該方面的實(shí)踐中，藥物相對(duì)于本系統(tǒng)的聚合物的水平可在0. 1-99. 9%的去氧腎上腺素 HCl (w/w)或0-60mg/片和0. 1-99. 9% (w/w) Kollicoat IR的范圍內(nèi)。分散液的最終固體 含量最好應(yīng)該為10-25% (w/w)，但其范圍可為0. 1-50% (w/w) 0優(yōu)選與純凈水或其它適當(dāng) 的溶劑形成分散液。依據(jù)本發(fā)明的該方面，最好這樣任選配制分散液，以使去氧腎上腺素 HCl的固體水平是7. 5mg/片(加入分散液中的總固體的16-18% w/w)，而溶液中最終固體Kollicoat IR的水平為36mg/片(加入分散液中的總固體的82-84% w/w)。在本發(fā)明的 該方面的實(shí)踐中，分散液不含任何另外的賦形劑。然而，如果本領(lǐng)域普通技術(shù)人員希望，可 加入額外的著色劑、遮光劑、增塑劑、表面活性劑、粘性調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、消泡劑和防粘劑。 可需要0. 01-5. 0%水平的消泡劑以減少混合時(shí)泡沫形成。類似于以上所指明的關(guān)于去氧腎上腺素HCl PVA-基包衣組合物的實(shí)施例，該制劑 的組分加料的順序并不重要，因?yàn)槿パ跄I上腺素HCl和PVA-共聚物混合物兩者均是高度水 溶性的。對(duì)于依據(jù)本發(fā)明的該方面產(chǎn)生的原料，包衣的溫度應(yīng)維持在46-49°C。最好將溶液 噴射至片劑上，最好在排氣溫度達(dá)到50°C時(shí)開始噴涂。在制備依據(jù)本發(fā)明的該方面的實(shí)施 例中，在非常低的噴射速率下成功采用低至42-44°C的排氣溫度。較慢的噴射速率可最適 地提供最好的內(nèi)容均勻性，因?yàn)槠湓黾釉谡麄€(gè)包被過程中某些底物，諸如片劑暴露于包衣 噴射流中的情形。在本發(fā)明的其中意欲將分散液包被在片劑表面的該方面的實(shí)踐中，不需 要將粉衣層用作化學(xué)或物理屏障，以維持最佳的去氧腎上腺素HCl化學(xué)穩(wěn)定性。然而，可應(yīng) 用由任何材料組成的粉衣層，如果其被確定具有審美或化學(xué)重要性的話。此外，如果需要， 也可應(yīng)用表面包衣。可以10-15mg/片的水平應(yīng)用表面包衣，并且與固體含量占10-25% w/ w的水或其它適當(dāng)?shù)娜軇┮黄鹋渲?，更特別是如生產(chǎn)商推薦的那樣，固體含量占15-20% w/ w的，或優(yōu)選15. 25% w/w的固體含量。然而，固體含量基于加工條件的不同而異。PVA-共勿某句,衣_合物中的去氧,腎卜.腺素HCl和氯雷他,定. 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可將抗組胺劑，諸如氯雷他定加入分散液中，并且 包被至底物上。氯雷他定的水平可在0.1和20% (最終劑型中的總固體量w/w)之間，并 且任選以5mg/片的水平存在。在本發(fā)明的該方面的實(shí)踐中，固體物水平對(duì)于去氧腎上腺素 HCl是7.5mg/片(加入分散液中的總固體量的14-16% w/w)、氯雷他定是5mg/片(加入 分散液中的總固體量的9-11% w/w)和Kollieoat IR為36mg/片(加入分散液中的總固 體量的73-75% w/w)。該分散液也可含額外的賦形劑，包括著色劑、遮光劑、增塑劑、粘性調(diào) 節(jié)齊IJ、薄膜形成劑、PH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、乳化劑、消泡劑、著色劑、調(diào)味劑或遮蔽劑和防粘 齊U，其水平由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。本發(fā)明的該方面的相對(duì)于PVA共聚物的活性劑水 平范圍，在分散液中可以是0. 1-99.9% (w/w)的去氧腎上腺素HC1、0. 1%-99.9% (w/w)的 氯雷他定和0. 1-99.9% (w/w)的Kollieoat IR。分散液的固體含量的范圍最好在5-25% (w/w)的范圍內(nèi)，但范圍可為0. 1-50% w/w，并且最好與純凈水，或其它適當(dāng)?shù)娜軇┗旌稀Ｅ渲平M合物的方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知。如果活性劑的溶解度有限，用于 該制劑的各成分的加入順序是重要的，諸如將氯雷他定摻入該制劑中。如上指明的，去氧腎 上腺素HCl和PVA-共聚物基聚合物混合物兩者均是高度水溶性的，并且應(yīng)該首先加入分散 液中。應(yīng)該優(yōu)選保持適中的攪拌以避免過多泡沫形成。在最后加入Kollicoat IR后，應(yīng)該 實(shí)施適中的混合至少1小時(shí)或直至半透明溶液形成。推薦在此后將氯雷他定或類似低溶解度的活性劑加入混合容器中，并且在適中的 攪動(dòng)下攪拌至所有活性劑已顯示濕潤(rùn)并且摻入混懸液中。在依據(jù)本發(fā)明的實(shí)例的制劑中， 應(yīng)該指明的是，PVA保持某些表面活性，并且增加更多水不溶性成分的可濕性。再有，在依 據(jù)本發(fā)明的實(shí)例的制劑中，應(yīng)該指明的是，氯雷他定在某種程度上分散，但是在乳白色混懸 劑中觀察到毫米大小的范圍的凝聚。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，然后優(yōu)選將含制劑的容器轉(zhuǎn)移 到高剪切混和器中使水不溶性成分，諸如氯雷他定的粒子大小進(jìn)一步減小。此也可通過內(nèi)置高剪切設(shè)備實(shí)施短的時(shí)期，約3至5分鐘完成。在依據(jù)本發(fā)明的實(shí)例的制劑中，在高剪切 混和后，所有單個(gè)藥物和賦形劑粒子顯示離散，并且在顯微鏡下看時(shí)是分散的。也可將以上討論的對(duì)于PVA-共聚物基包衣組合物中的去氧腎上腺素HCl的包被 方法施用于含另外的活性劑，諸如氯雷他定的制劑中。較慢的噴射速率將任選提供最好的 內(nèi)容均勻性，因?yàn)槠湓黾釉谡麄€(gè)包被過程中某些片劑暴露于包衣噴射流中的情形。如果意 欲將該制劑包被在片劑表面，在該系統(tǒng)中，不需要粉衣層用作化學(xué)或物理屏障以維持最佳 的去氧腎上腺素HCl化學(xué)穩(wěn)定性。如以上所指明的，粉衣層由被確定是否具有審美或化學(xué) 重要性的任何可應(yīng)用的材料組成。在依據(jù)本發(fā)明該方面的含氯雷他定的實(shí)施例的制劑中，可見氯雷他定被分散成可 維持的初級(jí)粒子，只要在全部包衣循環(huán)期間，在水性系統(tǒng)中維持適中的剪切即可。以下實(shí)施例意欲闡述本公開的發(fā)明。所述實(shí)施例是非限制性的，且專業(yè)技術(shù)人員 應(yīng)該認(rèn)識(shí)到其它實(shí)施方案在本公開的發(fā)明的范疇內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1-3顯示用于片劑包衣的示例性制劑，提供去氧腎上腺素HC1、氯雷他定 (含仲胺部分)和依匹斯汀(含伯胺部分)的立即釋放。在活性包衣以及對(duì)于用于表面包 衣分散液的Opadry 白色85F18422中，所述制劑使用PVA基系統(tǒng)，諸如Kemecrnt IR或 Opadry II 85F18422 (白色)。依據(jù)以上面描述的類似方法制備該制劑。實(shí)施例1 使用PVA基聚合物系統(tǒng)(Opadry II 85F18422)和無纖維質(zhì)材料的活
性成分分散液并且包含去氧腎上腺素和氯雷他定。 *調(diào)節(jié)達(dá)到期望的固體濃度。實(shí)施例2-使用PVA基聚合物系統(tǒng)(Opadry II 85F18422)和無纖維質(zhì)材料的活
性成分分散液并且包含依匹斯汀。 *調(diào)節(jié)達(dá)到期望的固體濃度。SM13-使用PVA/PEG 3350接枝共聚物系統(tǒng)(Kollicoat IR)和無纖維質(zhì)材料
的活性成分分散液并且包含去氧腎上腺素和氯雷他定。
可采用如上描述的方法將實(shí)施例1-3的分散液施用于片劑底物(如，500mg/片)。 表1提供優(yōu)選的包衣操作參數(shù)。括號(hào)中的值為成功用于達(dá)到利用0' HaraLabcoat MX 12"包衣盤的可接受包衣的操作范圍。類似的結(jié)果也在Vector LDCS 12" >Accela 24"、Accela 48"和Accela 60"包衣盤中產(chǎn)生。表1片劑包衣參數(shù) *可以減少，以便在如果需要時(shí)，增加噴射時(shí)間和使片劑薄膜中均勻的藥物物質(zhì)含 量可變性降至最低。實(shí)施例4-去氧腎上腺素HC1穩(wěn)定性研究方法分析去氧腎上腺素HC1與多種成膜聚合物或聚合物混合物和增塑劑的化學(xué) 相容性(表2)。制備每種水性分散液含約200-350克的五個(gè)測(cè)試制劑(A、B、D、E、G)。用 兩個(gè)另外的制劑(C和F)作為對(duì)照。將含去氧腎上腺素HC1的樣品C溶解于沒有任何額外 的纖維質(zhì)聚合物或非纖維質(zhì)聚合物的水中。樣品F含去氧腎上腺素HC1而不含水。在分析 前，使兩個(gè)對(duì)照品經(jīng)歷如其它實(shí)施例薄膜同樣的干燥條件。表 2 (a)僅有PE和水的分散液。如其它薄膜干燥PE。干燥后得到有些粘的、非結(jié)晶材 料。(b)PE不分散于水中。于如薄膜的相同條件下干燥并儲(chǔ)存結(jié)晶PE。將相當(dāng)于約10個(gè)活性單位劑量的來自大量包衣分散液的等分試樣傾入扁平的 4-6"塑料重量舟皿(weight boats)中，并且將其于40°C真空下干燥過夜約15-16小時(shí)。選 擇每片薄膜相當(dāng)于10個(gè)單位劑量的量用于實(shí)現(xiàn)對(duì)于去氧腎上腺素HC1降解物的可再現(xiàn)的 和可靠的分析結(jié)果。在經(jīng)觀察無顯著質(zhì)量變化時(shí)，然后從干燥器中移出這些干燥的薄膜和 活性藥物樣品。然后將這些干燥的薄膜樣品儲(chǔ)存于50°C密閉的琥珀色廣口瓶中14天。然后 通過HPLC分析每片薄膜的降解產(chǎn)物的存在。在HPLC上使用由Bischoff Chromatography制備的Prontosil EPSC18,100x4. 6mm(3 μ粒徑)柱和采用梯度測(cè)試方法，完成對(duì)去氧腎上 腺素HCl降解產(chǎn)物的分離。用UV于215mn檢測(cè)。將柱溫自動(dòng)調(diào)至25°C和使用進(jìn)樣體積為 10 μ L的樣品溶液。采用數(shù)據(jù)獲取軟件報(bào)告作為峰面積百分比的已知和未知的雜質(zhì)。結(jié)果樣品C和F為對(duì)照品。將樣品C和F的降解與樣品A、B、D、E和G比較，以確 定包衣物質(zhì)對(duì)鹽酸去氧腎上腺素(PE)的降解的影響。對(duì)樣品F(僅PE)而言，不能察覺的 降解發(fā)生(0. 02%總PE降解物)。對(duì)樣品C (PE和水)而言，發(fā)現(xiàn)總PE降解物量為0. 38%。 另外，樣品C(PE和水)干燥后保持10-15%殘留的水。干燥薄膜樣品后殘留的水可不同，因 為水的保持力是材料的特性并且各制劑間不同。含PVA和去氧腎上腺素HCl的樣品A和B 顯示總?cè)パ跄I上腺素HCl降解水平低于對(duì)照樣品C，這可證明PVA聚合物對(duì)PE的穩(wěn)定化作 用。相比較而言，含與PE —起的纖維質(zhì)聚合物(HPMC和HPC)的樣品D和E表現(xiàn)為顯著的 總PE降解形成。這些降解水平為樣品C對(duì)照品的約3. 5至5倍，證明纖維質(zhì)聚合物與PE 不相容。在水性溶液中含去氧腎上腺素HCl和PEG 3350 (增塑劑)的樣品G，產(chǎn)生與樣品C 對(duì)照品幾乎相同的降解水平，證明與去氧腎上腺素HCl相容。實(shí)施例5-地氯雷他定穩(wěn)定性研究方法分析地氯雷他定與多種成膜聚合物或聚合物混合物和增塑劑的化學(xué)相容性 (表3)。用類似于在以上實(shí)施例4中描述的方法制備三個(gè)測(cè)試制劑(A、B、C)，但是用地氯 雷他定替換去氧腎上腺素HC1。制備兩個(gè)另外的制劑作為對(duì)照，僅含地氯雷他定和水的分散 液(D)和結(jié)晶地氯雷他定不分散于水中(E)。在分析前，將所有樣品和對(duì)照品在同樣條件下 干燥和儲(chǔ)存。表 3 (a)僅有地氯雷他定和水的分散液。如其它薄膜干燥地氯雷他定。干燥形成的白色 薄膜。(b)地氯雷他定不分散于水中。于如薄膜的相同條件下干燥并儲(chǔ)存結(jié)晶地氯雷他定。將相當(dāng)于約10個(gè)活性單位劑量的來自大量包衣分散液的等分試樣傾入扁平的 4-6"塑料重量舟皿中，并且將其于40°C真空下干燥過夜約15-16小時(shí)。選擇每片薄膜相當(dāng) 于10個(gè)單位劑量的量用于實(shí)現(xiàn)對(duì)于地氯雷他定降解物的可再現(xiàn)的和可靠的分析結(jié)果。在 經(jīng)觀察無顯著質(zhì)量變化時(shí)，然后從干燥中移去這些干燥的薄膜和活性藥物樣品。然后將這 些干燥的薄膜樣品儲(chǔ)存于50°C密閉的琥珀色廣口瓶中14天。然后通過HPLC分析每片薄膜 的降解產(chǎn)物的存在。在HPLC上使用由YMC Co. Ltd.制備的TMC-Pack Pro C18柱(3 μ粒 徑)柱和采用梯度測(cè)試方法，完成對(duì)地氯雷他定降解產(chǎn)物的分離。用UV于267nm檢測(cè)。將 柱溫自動(dòng)調(diào)至25°C和使用進(jìn)樣體積為20 μ L的樣品溶液。采用數(shù)據(jù)獲取軟件報(bào)告作為峰面 積百分比的已知和未知的雜質(zhì)。結(jié)果分散和應(yīng)用于含PVA的薄膜中的地氯雷他定(樣品C)產(chǎn)生比分散和應(yīng)用于 含羥丙基纖維素的薄膜中的地氯雷他定(樣品B)顯著更少的化學(xué)降解。盡管不希望受理 論的束縛，但是相信樣品A中的HPMC與地氯雷他定而不是HPC (并且相信，其它纖維質(zhì)聚合 物)起不同反應(yīng)，導(dǎo)致沒有可檢測(cè)的地氯雷他定降解產(chǎn)物。本文明確描述本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案。然而，應(yīng)該明白的是，通過以上講述涵蓋本 發(fā)明的修改和變化，并且納入附屬的權(quán)利要求書的范圍，而不背離本發(fā)明的精神和意欲的 范圍。
權(quán)利要求
一種制備用于由動(dòng)物消費(fèi)的物質(zhì)組合物的方法，其中所述物質(zhì)組合物包含含有伯胺或仲胺部分的化合物，該方法包括用含所述化合物的包衣組合物包被可消費(fèi)的底物的步驟，其中所述包衣組合物不含可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述含伯胺或仲胺的化合物是藥用活性成分。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述藥用活性成分選自腎上腺素能藥；腎上腺皮質(zhì)類固 醇；腎上腺皮質(zhì)抑制劑；醛固酮拮抗劑；氨基酸；同化激素類藥；回蘇藥；止痛劑；麻醉劑； 厭食劑；抗痤瘡藥；抗腎上腺素能藥；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗貧血藥；抗心絞痛藥；抗關(guān) 節(jié)炎藥；抗哮喘劑；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑；抗菌劑；抗膽堿能藥；抗凝血?jiǎng)?；抗驚厥藥；抗抑郁 劑；抗糖尿病藥；抗腹瀉劑；抗利尿劑；止吐藥；抗癲癇藥；抗纖維蛋白溶解劑；抗真菌劑； 抗出血藥；抗組胺劑；抗高血脂藥；抗高血壓藥；抗低血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；抗微生物 劑；抗偏頭痛藥；抗有絲分裂劑；抗霉菌劑、止惡心藥、抗腫瘤藥、抗中性白細(xì)胞減少劑、抗 寄生蟲藥；抗增殖劑；抗精神病藥；抗風(fēng)濕藥；抗皮脂溢藥；抗分泌藥；解痙劑；抗血栓形成 劑；抗?jié)兯?；抗病毒劑；食欲抑制劑；血糖調(diào)節(jié)劑；骨再吸收抑制劑；支氣管擴(kuò)張劑；心血 管藥；膽堿能藥；抑制劑；診斷輔助劑；利尿劑；多巴胺能藥；雌激素受體激動(dòng)劑；纖維蛋 白溶解劑；熒光劑；氧自由基清除劑；胃腸動(dòng)力效應(yīng)劑；腎上腺糖皮質(zhì)激素；毛發(fā)生長(zhǎng)刺激 劑；止血?jiǎng)唤M胺H2受體拮抗劑；激素；降血膽固醇劑；降血糖藥；降血脂藥；降血壓劑；成 像劑；免疫劑；免疫調(diào)制劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫刺激劑；免疫抑制劑；角質(zhì)軟化劑；LHRH激動(dòng) 劑；情緒調(diào)節(jié)劑；粘液溶解藥；散瞳劑；鼻減充血?jiǎng)簧窠?jīng)肌肉阻滯劑；神經(jīng)保護(hù)劑；NMDA拮 抗劑；非激素固醇衍生物；纖溶酶原激活劑；血小板激活因子拮抗劑；血小板聚集抑制劑； 精神調(diào)節(jié)藥；放射性藥物；滅疥癬藥；硬化劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)靜_催眠劑；選擇性腺苷Al拮抗 劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；類固醇；甲狀腺激素；甲狀 腺抑制劑；擬甲狀腺素藥；鎮(zhèn)定劑；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化劑；腦缺血治療藥；佩吉特病治 療劑；不穩(wěn)定型心絞痛治療藥；血管收縮劑；血管擴(kuò)張劑；創(chuàng)傷愈合劑；黃嘌呤氧化酶抑制 劑；和抗腫瘤藥。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述藥用活性成分是去氧腎上腺素HC1。
5.權(quán)利要求1的方法，其中含伯胺或仲胺的化合物是化妝品用活性成分。
6.權(quán)利要求1的方法，其中含伯胺或仲胺的化合物是營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的活性成分。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述包衣組合物包含含伯胺或仲胺部分的化合物和聚乙烯醇。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述包衣組合物基本由所述含伯胺或仲胺部分的化合物和 聚乙烯醇組成。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述包衣組合物基本由所述含伯胺或仲胺部分的化合物和 聚乙烯醇衍生的共聚物組成。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物還包含不添加可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料至包衣 組合物的賦形劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、膠粘劑、潤(rùn)濕 齊U、潤(rùn)滑劑、助流劑、結(jié)晶抑制劑、表面改性劑、口味或氣味改良劑或者掩蔽劑、調(diào)味劑、染料 和香料。
12.權(quán)利要求1的方法，其中表面包衣被施用于物質(zhì)組合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述物質(zhì)組合物以選自片劑、囊片劑、丸劑、硬膠囊劑、軟 膠囊劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑、混懸劑和溶液劑的形式存在。
14.權(quán)利要求2的方法，其中所述物質(zhì)組合物以含預(yù)定量的藥用活性成分的不連續(xù)劑量單位存在。
15.一種包含固定在底物上的藥用活性劑的藥用組合物，其中所述藥用活性劑包含含 伯胺或仲胺部分的化合物，且該藥用組合物不含可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料。
16.一種包含固定在底物上的藥用活性劑的藥用組合物，其中所述藥用活性劑包含含 伯胺或仲胺部分的化合物，并且其中所述藥用活性劑被施用于作為不含可檢測(cè)量的纖維質(zhì) 材料的組合物一部分的底物。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述立即釋放包衣被施用于作為治療活性劑和聚乙烯 醇或聚乙烯醇衍生的共聚物的水性溶液或分散液的底物。
18.一種包含在底物上的立即釋放包衣組合物的藥用組合物，所述包衣包含含有至少 一個(gè)伯胺或仲胺部分的治療活性劑，所述立即釋放包衣基本由治療活性劑和聚乙烯醇或聚 乙烯醇衍生的共聚物組成。
19.一種包含在底物上的立即釋放包衣組合物的藥用組合物，所述包衣包含含有至少 一個(gè)伯胺或仲胺部分的治療活性劑，所述立即釋放包衣由治療活性劑和聚乙烯醇或聚乙烯 醇衍生的共聚物組成。
20.一種制備物質(zhì)組合物的方法，該方法包括向底物施加包含活性成分和薄膜形成劑 的包衣組合物，其中所述薄膜形成劑包含聚乙烯醇或聚乙烯醇衍生的共聚物，其中所述包 衣組合物提供藥理學(xué)或治療學(xué)上的活性劑的立即釋放。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述包衣組合物基本由活性成分和聚乙烯醇或聚乙烯醇 衍生的共聚物組成。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述活性成分是藥用活性成分。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述藥用活性成分選自腎上腺素能藥；腎上腺皮質(zhì)類固 醇；腎上腺皮質(zhì)抑制劑；醛固酮拮抗劑；氨基酸；同化激素類藥；回蘇藥；止痛劑；麻醉劑； 厭食劑；抗痤瘡藥；抗腎上腺素能藥；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗貧血藥；抗心絞痛藥；抗關(guān) 節(jié)炎藥；抗哮喘劑；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑；抗菌劑；抗膽堿能藥；抗凝血?jiǎng)?；抗驚厥藥；抗抑郁 劑；抗糖尿病藥；抗腹瀉劑；抗利尿劑；止吐藥；抗癲癇藥；抗纖維蛋白溶解劑；抗真菌劑； 抗出血藥；抗組胺劑；抗高血脂藥；抗高血壓藥；抗低血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；抗微生物 劑；抗偏頭痛藥；抗有絲分裂劑；抗霉菌劑、止惡心藥、抗腫瘤藥、抗中性白細(xì)胞減少劑、抗 寄生蟲藥；抗增殖劑；抗精神病藥；抗風(fēng)濕藥；抗皮脂溢藥；抗分泌藥；解痙劑；抗血栓形成 劑；抗?jié)兯?；抗病毒劑；食欲抑制劑；血糖調(diào)節(jié)劑；骨再吸收抑制劑；支氣管擴(kuò)張劑；心血 管藥；膽堿能藥；抑制劑；診斷輔助劑；利尿劑；多巴胺能藥；雌激素受體激動(dòng)劑；纖維蛋 白溶解劑；熒光劑；氧自由基清除劑；胃腸動(dòng)力效應(yīng)劑；腎上腺糖皮質(zhì)激素；毛發(fā)生長(zhǎng)刺激 劑；止血?jiǎng)?；組胺H2受體拮抗劑；激素；降血膽固醇劑；降血糖藥；降血脂藥；降血壓劑；成 像劑；免疫劑；免疫調(diào)制劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫刺激劑；免疫抑制劑；角質(zhì)軟化劑；LHRH激動(dòng) 劑；情緒調(diào)節(jié)劑；粘液溶解藥；散瞳劑；鼻減充血?jiǎng)?；神?jīng)肌肉阻滯劑；神經(jīng)保護(hù)劑；NMDA拮 抗劑；非激素固醇衍生物；纖溶酶原激活劑；血小板激活因子拮抗劑；血小板聚集抑制劑； 精神調(diào)節(jié)藥；放射性藥物；滅疥癬藥；硬化劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)靜_催眠劑；選擇性腺苷Al拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；類固醇；甲狀腺激素；甲狀 腺抑制劑；擬甲狀腺素藥；鎮(zhèn)定劑；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化劑；腦缺血治療藥；佩吉特病治 療劑；不穩(wěn)定型心絞痛治療藥；血管收縮劑；血管擴(kuò)張劑；創(chuàng)傷愈合劑；黃嘌呤氧化酶抑制 劑；和抗腫瘤藥。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述藥用活性物質(zhì)是去氧腎上腺素HC1。
25.權(quán)利要求20的方法，其中所述活性劑是化妝品用活性物質(zhì)。
26.權(quán)利要求20的方法，其中所述活性劑是營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的活性物質(zhì)。
27.權(quán)利要求20的方法，其中所述包衣組合物包含聚乙烯醇衍生的共聚物。
28.權(quán)利要求20的方法，其中所述包衣組合物通過噴涂被施用于底物。
29.權(quán)利要求20的方法，其中所述物質(zhì)組合物以選自片劑、囊片劑、丸劑、硬膠囊劑、軟 膠囊劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑、混懸劑和溶液劑的形式存在。
30.權(quán)利要求20的方法，其中所述物質(zhì)組合物以含預(yù)定量的藥用活性劑的不連續(xù)劑量 單位存在。
31.一種依據(jù)權(quán)利要求20的方法生產(chǎn)的藥用組合物。
32.—種依據(jù)權(quán)利要求20的方法生產(chǎn)的、呈片劑形式的藥用組合物。
全文摘要
含活性劑的物質(zhì)組合物，以及制備它們的方法，其中所述方法包括用含配制用于立即釋放釋放的活性劑的包衣組合物包被底物的步驟，其中的包衣組合物不含可檢測(cè)量的纖維質(zhì)材料，而優(yōu)選包含聚乙烯醇或聚乙烯醇衍生的共聚物。
文檔編號(hào)A61K9/32GK101848706SQ200880100759
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月1日
發(fā)明者G·E·弗里茨, J·P·雷奧, M·A·卡比爾 申請(qǐng)人:先靈-普勞健康護(hù)理產(chǎn)品公司