專利名稱：：作為taar配體的2-氮雜環(huán)丁烷甲胺類和2-吡咯烷甲胺類的制作方法作為TAAR配體的2-氮雜環(huán)丁烷甲胺類和2-吡咯烷甲胺類本發(fā)明涉及式I化合物及其藥用活性鹽，其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被鹵素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或0R，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基；R3是氫或氟；Ar是苯基；n是0或1;o是0、l或2。本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、所有的其相應的對映異構體和/或旋光異構體?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。該化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神病性精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。典型的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[l]。它們的合成和儲存以及它們在釋放后的降解和重攝取受嚴密調(diào)控。已知生物胺水平的失衡可引起多種病理學狀況下的腦功能改變[2-5]。第二類內(nèi)源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))在結構、代謝和亞細胞定位方面與典型的生物胺顯著重疊。所述TA包括p-酪胺、P-苯乙胺、色胺和章魚胺，它們以通常比典型生物胺低的水平存在于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)中[6]。它們的失調(diào)與多種精神病性疾病如精神分裂癥和抑郁有關[7]，并且與其它病癥如注意缺陷多動癥、偏頭痛、帕金森病、物質(zhì)濫用和飲食障礙有關[8，9]。長期以來，僅根據(jù)人和其它哺乳動物CNS中的解剖學上離散的高親和性TA結合位點對TA-特異性受體進行了假設[lO，ll]。因此，認為TA的藥理學作用通過典型生物胺的眾所周知的機制、通過觸發(fā)其釋放、抑制其重攝取或通過與其受體系統(tǒng)"交叉反應"而被介導[9，12，13]。最近鑒定的GPCR新家族的數(shù)種成員-痕量胺相關受體(TAAR)使得這一觀點發(fā)生了顯著改變[7，14]。在人中有9個TAAR基因(包括3個假基因)，在小鼠中有16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不含內(nèi)含子(有一個例外，TAAR2含有1個內(nèi)含子)，并且彼此相鄰地位于相同染色體片段上。與深入GPCR藥效團相似性比較相一致的受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關系以及藥理學數(shù)據(jù)表明這些受體形成3個不同的亞族[7，14]。TAAR1處于在人與嚙齒類之間高度保守的4個基因(TAAR1-4)的第一個亞類中。TA通過Gas激活TAAR1。表明TA失調(diào)與多種疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多動癥、物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙的病因?qū)W有關，因此TAAR1配體具有用于治療這些疾病的高潛能。因此，人們對增加與痕量胺相關受體有關的知識有著廣泛興趣。所用的參考文獻1.Deutch，A.Y.禾口Roth，R.H.(1999)。神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitters)。FundamentalNeuroscience(第2片反)(Zigmond，M.J.，Bloom，F(xiàn).E.，Landis，S.C.，Roberts,J.L和Squire,L.R.編輯)，第193-234頁，AcademicPress;2.Wong，M.L.禾PLicinio，J.(2001)抑有P的研究和治療方法(Researchandtreatmentapproachestodepression)。Nat.Rev.Neurosci.2，343-351;3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂癥中單胺、谷氨酸和GABA之間的相互作用新證據(jù)(Interactionsbetweenmonoamines,glutamate，andGABAinschizophrenia:newevidence)。A皿u.Rev.Pharmacol.Toxicol.41,237-260;4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病藥理學治療的最新進展(RecentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson'sdisease)。ExpertOpin.Investig.Drugs12，1335_1352j5.Castellanos，F(xiàn).X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多動癥的神經(jīng)科學內(nèi)在表型石開究(Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder:thesearchforendophenotypes)。Nat.Rev.Neurosci.3，617-628;6.Usdin，Earl;Sandler，Merton編輯，精神藥理學系列，第1巻痕量胺與大腦(PsychopharmacologySeries,Vol.1:TraceAminesandtheBrain.)[美國神經(jīng)精神藥理學會第14屆年會研究小組會議錄(ProceedingsofaStudyGroupatthe14thAnnualMeetingoftheAmericanCollegeofNeuropsychoparmacology)，SanJuan，PuertoRico](1976);7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引發(fā)的痕量胺的復興(ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily)。TrendsinPharmacol.Sci.26,274-281;8.Branchek，T.A.和Blackburn,T.P.(2003)作為新的治療劑的耙點的痕量胺受體傳說，神話禾口事實(Traceaminereceptorsastargetsfornovelther即eutics:legend,mythandfact)。Curr.Opin.Pharmacol.3，90-9759.Premont，R.T.等人(2001)難以捉摸的胺的蹤跡追蹤(Fo麗ingthetraceofelusiveamines)。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475;10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人腦中的高親和性[3H]色胺結合位點(Ahigh-affinity[3H]tryptaminebindingsiteinhumanbrain)。Prog.BrainRes.106,285-291;11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的色胺結合部位的自動身寸線照相定位(Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem)。J.Neurosci.6，94-101;12.Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在單胺氧化酶抑制劑的情況下大鼠紋狀體切片中一些內(nèi)源性痕量胺的釋放(Releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor)。LifeSci.44，1149-1156;13.Parker,E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相關藥物對多巴胺流出、多巴胺攝取和馬吲哚結合的比較作用(Comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding)。J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210;14.Lindema皿，L.等人(2005)痕量胺相關受體形成結構和功能上不同的新G蛋白偶聯(lián)受體的亞方矣(TraceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelGprotein-coupledreceptors)。Genomics85，372—385。本發(fā)明的目的是式I的新化合物、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物和它們的制備，以及式I化合物在控制或預防以下疾病中的應用抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應激相關障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應癥是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。本文所用的術語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。本文所用的術語"低級烷氧基"表示通過氧原子連接的且如以上所定義的飽和的直鏈或支鏈。本文所用的術語"被鹵素取代的低級烷基"表示以上所定義的烷基，其中至少一個氫原子被鹵素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。本文所用的術語"芳基"表示選自苯基或萘基-1-基的芳族基團。術語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術語"可藥用酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的式I化合物是其中n是1(吡咯烷)的那些化合物及其藥用活性鹽其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被鹵素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或0R，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基;R3是氫或氟；Ar是苯基；o是0、l或2。該結構的實例為(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基_(4-氯_苯基)_乙基_胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷_2-基甲基-乙基-苯基-胺其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被卣素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或0R，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基；R3是氫或氟；Ar是苯基；o是0、1或2。該結構的實例為乙基-(3-苯氧基-苯基)-(R)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺乙基-(3-苯氧基-苯基)-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺"J二氯-苯基)-乙基-(S)-l-吡咯烷-2-基甲基-胺-3-甲氧基-苯基)-甲基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺-3-甲氧基-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺-3-甲氧基-苯基)-異丙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺二氯-苯基)-異丙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺或-苯基)-乙基-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺。優(yōu)選的化合物進一步是其中n是0(氮雜環(huán)丁烷)的那些化合物及其藥用活性鹽:R3(s).-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-乙基-(3-甲氧基-苯基)-胺(s).-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(3_溴-苯基)-乙基-胺(s).-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基_(4-氯-苯基)-甲基-胺(s).-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基_(4-氯-苯基)-異丙基-胺(s).—1—氮雜環(huán)丁烷-2—基甲基-芐基-(4-氯-苯基)-胺。本發(fā)明的式I化合物和其可藥用鹽能通過本領域已知的方法制備，例如通過以下描述的方法制備a)將式II化合物與式III化合物反應得到式IV化合物并將式IV化合物脫保護，得到式I1化合物其中取代基如以上所定義，或b)將式IV化合物與式R1'-CH0的醛反應，得到式IV-1化合物并將式IV-1化合物脫保護，得到式1-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1'是低級烷基或氫且其它的定義如上文所述，或c)將式II-l化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>與式vni化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>得到式ix化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>將式ix化合物還原并脫保護，得到式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中取代基如以上所定義，且，如果需要則將得到的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。式I化合物可依據(jù)上述的方法的變型和以下的流程1-3來制備。原料可以商購，另外是化學文獻中已知的，或可依據(jù)本領域熟知的方法制備。方法1流程1式I-l化合物可通過以下步驟制備在還原劑如NaCNBH3或NaBH(0Ac)3的存在下使用式II的苯胺和N-保護的式III的吡咯烷_2-甲醛(n=1)或N-保護的式III的2-甲?；s環(huán)丁烷(n=1)進行還原胺化反應，隨后以常規(guī)方式對中間體IV脫保護。方法2流禾呈2式1-2和1-3化合物可通過以下步驟制備在還原劑如NaCNBH3或NaBH(0Ac)3的存在下使用例如試劑如醛V、烯醇醚VI或縮醛VII由中間體IV起始進行第二次還原胺化，隨后以常規(guī)方式對吡咯垸或氮雜環(huán)丁烷脫保護。方法3流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>流程3描述了通過以下步驟制備式I化合物形成酰胺IX，隨后通過還原劑如硼烷或氫化鋁鋰還原酰胺鍵，并以常規(guī)方式除去保護基團。仆洽麵,分m禾口艦如果需要時，能通過任何合適的分離或純化方法進行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備例和實施例。然而，當然也可以使用其它等同的分離或純化方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分離。式I化合物的鹽式I化合物是堿性的并且可轉化成相應的酸加成鹽。所述轉化可通過用至少化學計算量的合適的酸處理來進行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿溶解在惰性有機溶劑例如乙醚、乙酸乙酉旨、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類似溶劑中。將溫度保持在(TC_50°C。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來。可通過用至少化學計算當量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理來將堿性式I化合物的酸加成鹽轉化成相應的游離堿。式I化合物及其可藥用酸加成鹽具有有價值的藥理學特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。按照下文中給出的試驗對化合物進行研究。物料和方法構建TAAR表達質(zhì)粒和穩(wěn)定轉染的細胞系為了構建表達質(zhì)粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那樣由基因組DNA擴增人、大鼠和小鼠TAAR1的編碼序列。使用具有1.5mMMg2+的ExpandHighFideltyPCR體系(羅氏診斷公司(RocheDiagnostics))，按照制造商的說明書將純化的PCR產(chǎn)物克隆到RPG、N《酰胺偶聯(lián)試劑-aHOOCBH;j或UAIH4(R14pCR2.l-T0P0克隆載體(英杰公司(Invitrogen))中。將PCR產(chǎn)物亞克隆到pIRESneo2載體(BD克隆技術公司(BDClontech)，PaloAlto，加利福尼亞)中，在引入到細胞系中之前對表達載體進行序列驗證?；旧先鏛indemann等人(2005)描述的那樣培養(yǎng)HEK293細胞(ATCC#CRL_1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉染的細胞系，按照制造商的說明書將HEK293細胞用含有TAAR編碼序列的pIRESneo2表達質(zhì)粒(以上所述的)和Lipofectamine2000(英杰公司)進行轉染，轉染后24小時，向培養(yǎng)基中補充lmg/mlG418(西格瑪公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在約10天的培養(yǎng)期后，將克隆進行分離、擴展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫測定(EIA)系統(tǒng)(安瑪西亞公司(Amersham))測試其對痕量胺(所有化合物均購自西格瑪公司)的響應性。所有隨后的研究均使用在15代培養(yǎng)期中表現(xiàn)出穩(wěn)定ECs。的單克隆細胞系。月草先翻勝隨本齢將匯合的細胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水清洗，通過于4°C以lOOOrpm離心5分鐘使其沉淀。然后將沉淀物用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌2次，通過浸入液氮中立即將細胞沉淀物冷凍并且儲存在-S(TC備用。然后將細胞沉淀物混懸在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT3000，開恩麥替格公司(Kinematica))以10，OOOrpm勻化10秒。于4T將勻化物以48，OOOXg離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml含有0.ImMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(緩沖液A)中，用Polytron以10，OOOrpm勻化10秒。然后于4°C將勻化物以48，000Xg離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml緩沖液A中，用Polytron以10，OOOrpm勻化10秒。通過Pierce(Rockford，IL)的方法測得蛋白質(zhì)濃度。然后于4°C將勻化物以48，000Xg離心10分鐘，將其以200g蛋白/ml重新混懸在包含MgCl2(10mM)禾PCaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(緩沖液B)中，用Polytron以10，OOOrpm勻化10秒。于4t:進行結合測定試驗，終體積為lml，孵育時間為30分鐘。在等于所計算的60nM的Kd值的濃度下使用放射性配體[3H]_外消旋-2_(1，2，3，4_四氫-1-萘基)_2_咪唑啉，所加入的總放射性配體濃度的約0.1%結合，特異性結合占總結合的約70-80%。非特異性結合被定義為在存在適宜的未標記配體(lOyM)的情況下所結合的[3扣-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-l-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬的濃度范圍(10pM-30iiM)內(nèi)對競爭配體進行試驗。在該測定法中最終的二甲基亞砜濃度為2%，它不影響放射性配體結合。每個實驗一式兩份地進行。所有孵育均通過用UniFilter-96孔板(帕卡德儀器公司(PackardInsr咖entCompany))和玻璃濾器GF/C(在0.3%聚乙烯亞胺中預先浸泡至少2小時)迅速過濾和使用Filtermate96孔細胞收集器(帕卡德儀器公司)來終止。然后將管和過濾器用lml冷緩沖液B的等分試樣洗滌3次。過濾器未被干燥，將其浸泡在Ultimagold(45ii1/孔，帕卡德儀器公司)中，用TopCo皿t微量板閃爍計數(shù)器(帕卡德儀器公司)對結合的放射性進行計數(shù)。優(yōu)選的化合物在小鼠中對TAAR1表現(xiàn)出Ki值(iiM)<0.1iiM，如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>式I化合物及式I化合物的可藥用鹽能例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑能例如以片齊u、包衣片齊u、糖錠齊u、硬和軟明膠膠囊、溶液齊u、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口服給藥。但也能例如以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥，或者以注射溶液的形式經(jīng)胃腸外給藥。能加工式I化合物與藥用惰性的、無機或有機載體以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等能用作例如制備片劑、包衣片、糖錠劑丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其制備方法也是本發(fā)明的目的，所述制備方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療上有益的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神分裂癥、抑郁、認知缺損和阿爾茨海默病的治療或預防。劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個具體病例中，當然應根據(jù)個體需求進行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0.Olmg-約1000mg通式I化合物或相應量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以分劑量給藥，此外，當需要時，劑量也可超過上限。片劑(濕法制粒)160136]頂成分mg/片0137]5mg25mglOOmg500mg0138]1.式I化合物5251005000139]2.無水乳糖DTG125105301500140]3.Sta-Rx1500666300141]4.微晶纖維素3030301500142]5.硬脂酸鎂11110143]總計1671671678310144]先格誠0145]1.混合1、2、3和4項并用純凈水制粒。0146]2.在5(TC下干燥顆粒。0147]3.用適宜的研磨設備使顆粒過篩。0148]4.加入第5項并混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓片。0149]膠囊制劑0150]頂成分mg/膠囊0151]5mg25mglOOmg500mg0152]1.式I化合物5251005000153]2.含水乳糖159123148---0154]3.玉米淀粉253540700155]4.滑石粉101510250156]5.硬脂酸鎂12250157]總計2002003006000158]制備方法0159]1.將1、2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。0160]2.加入第4和5項并混合3分鐘。0161]3.填充到適合的膠囊中。0162]實驗0163]下列實施例用來解釋說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。0164]實施例10165](3-苯氧基-苯基)-(R)-1-妣咯烷-2-基甲基-胺0166]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向3-苯氧基苯胺(0.3g，1.62mmol)在1，2_二氯乙烷(4ml)中的溶液中加入N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛(0.322g，1.62,1)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.480g，2.26mmol)。將得到的混懸液在5(TC攪拌過夜。然后將該混合液冷卻至室溫，加入水(8ml)并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)純化殘余物，得到淡黃色油狀物，將其溶于二氯甲烷(4ml)中。加入三氟乙酸(lml)，并將混合液在室溫下攪拌3小時。加入氫氧化鈉水溶液(4N)直至pH值為堿性，并用乙酸乙酯萃取混合液(2次，30ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(柱lsohlte⑧Flash-朋2，來自S印artis;洗脫液乙酸乙酯)純化殘余物，得到無色油狀物，(0.256g，59%);MS(ISP):269.1((M+H)+)。實施例2(3-苯氧基-苯基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺按照與對實施例1所述的相類似的方法使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):269.1([M+H]+)。實施例3乙基-(3-苯氧基_苯基)_(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺a)(R)-2-{「乙某-(3-苯氣某-苯某)-氡某]-甲某卜吡咯烷_1_甲酸叔丁某酯[one]向3-苯氧基苯胺(0.3g，1.62mmo1)在1，2_二氯乙烷(4ml)的溶液中加入N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛(0.322g，1.62,1)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.480g，2.26mmo1)。將得到的混懸液在5(TC攪拌過夜。然后將該混合液冷卻至室溫，加入水(8ml)并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)純化殘余物，得到淡黃色油狀物，將其溶于甲醇(8ml)中。加入乙醛(0.134g，3.05mmol)、氯化鋅(0.333g，2.44mmo1)和氰基硼氫化鈉(0.115g，1.83mmo1)，并將該混合液在4(TC攪拌過夜。加入飽和的醋酸銨溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(Si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)純化殘余物，得到0.43g(67X)無色油狀物；MS(ISP):397.0((M+H)+)。b)乙某-(3-苯氣某-苯某)-(R)-1-吡咯烷-2-某甲某-胺向(R)-2-{[乙基_(3-苯氧基_苯基)_氨基]_甲基}_吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.162g，0.41mmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液中加入三氟乙酸(1ml)，并該混合液在室溫下攪拌3小時。加入氫氧化鈉水溶液(4N)直至pH值為堿性，并用乙酸乙酯萃取混合液(2次，30ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(柱IsohlteFlash-NH2，來自S印artis;洗脫液乙酸乙酯)純化殘余物，得到無色油狀物，(0.043g，36%);MS(ISP):297.5((M+H)+)。實施例4乙基-(3-苯氧基_苯基)_(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):297.5([M+H]+.)。實施例5(3-溴-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用3-溴苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):283.1;285.l([M+H]+)。實施例6(3，4-二氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用3，4-二氯苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):273.2;275.1([M+H]+)。實施例7乙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-(3-三氯甲氧基_苯基)_胺根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用3-三氯甲氧基_苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):289.0([M+H]+)。實施例8(4-氯-3_甲氧基-苯基)-甲基-(S)-l-妣咯烷-2-基甲基-胺根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛、使用4-氯-3-甲氧基_苯胺代替3-苯氧基苯胺并使用低聚甲醛代替乙醛以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):255.3([M+H]+.)。實施例9(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用4-氯-3-甲氧基_苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):269.4([M+H]+。。實施例10(4-氯-苯基)-甲基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺20根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛、使用4-氯苯胺代替3-苯氧基苯胺并使用低聚甲醛代替乙醛以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):225.3([M+H]+)。實施例11(4-氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基_胺根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法在步驟a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用4-氯苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):239.3([M+H]+)。實施例12(4-氯-3-甲氧基-苯基)-異丙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺a)(S)-2_[(4-氯_3_甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷_1_甲酸叔丁基酯向4-氯-3-甲氧基苯胺(1.57g，10.0mmo1)的甲醇(27ml)溶液中加入乙酸(3ml)、N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛(2.40g，12.05mmol)和氰基硼氫化鈉(1.56g，24.lmmol)。將得到的混懸液在室溫下攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取該混合液。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(Si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)純化殘余物，得到淡黃色油狀物(2.31g，68%);MS(ISP):341.0，342.9((M+H)+)。b)(4-氯-3-甲氣某-苯某)-異丙某-(S)-1-吡咯烷-2-某甲某-胺向(S)-2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯(0.68g，2.Ommol)的溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.216g，3.Ommol)、三氟乙酸(0.228g，2.Ommol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.64g，3.Ommol)。將該混合液在6(TC攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取該混合液。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并加入三氟乙酸(3ml)。蒸發(fā)掉溶劑和過量的三氟乙酸，加入二異丙基乙基胺(lml)以釋放游離堿，并經(jīng)快速色譜(柱IsolllteFlash-朋2，來自S印artis;洗脫液乙酸乙酯/庚烷1:1)純化混合液，得到淡黃色油狀物，(0.185g，33%);MS(ISP):283.5，285.2((M+H)+)。實施例13(3，4-二氯-苯基)-異丙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺根據(jù)與對實施例12所述的相類似的方法使用3，4-二氯苯胺代替步驟a)中的4-氯_3-甲氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):287.1，289.1([M+H]+)。實施例14芐基-(3，4-二氯-苯基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺根據(jù)與對實施例12所述的相類似的方法使用3，4-二氯苯胺代替步驟a)中的4-氯-3-甲氧基苯胺并使用苯甲醛縮二乙醇代替步驟b)中的2-甲氧基丙烯以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):335.3，337.2([M+H]+)。實施例15(4-氯-苯基)-乙基-((2S，4S)+氟-妣咯烷_2_基甲基)-胺向N-乙基-4-氯-苯胺(0.31g，2.0mmo1)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入(2S，4S)-叔-丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(0.47g，2.0mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(0.76g，3.Ommol)和二異丙基乙基胺(0.39g，3.Ommol)。將該混合液在室溫下攪拌3天。加入碳酸氫鈉水溶液(20ml)，并用二氯甲烷(3x20ml)萃取混合液。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(si02:庚烷/乙酸乙酯=2:i)純化殘余物，得到淡黃色油狀物(0.55g)，將其溶于四氫呋喃(15ml)中。加入硼烷四氫呋喃絡合物(7.4ml，1M，7.4mmo1)，并將該混合液在6(TC加熱過夜。冷卻后加入5滴鹽酸水溶液(4N)，并蒸發(fā)溶劑。將白色殘余物溶于鹽酸水溶液(4N，10ml)中，并在6(TC加熱1小時。冷卻后加入氫氧化鈉水溶液直至堿性pH值，并用二氯甲烷(2x30ml)萃取混合液。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜(柱Isolute⑧Flash-M^，來自S印artis;洗脫液乙酸乙酯/庚烷1:1)純化殘余物，得到淡黃色油狀物，(0.137g，27%);MS(ISP):257.1((M+H)+).實施例16(4-氯-苯基)-乙基-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺I~1手性'HN^^，'工Cl根據(jù)與對實施例3所述的相類似的方法使用4-氯苯胺代替步驟a)中的3_苯氧基苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):239.0,241.1([M+H]+)。實施例17(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-乙基-胺a)(S)-2_「(4-氯_苯某氡某)_甲某氮雜環(huán)丁烷_1_甲酸叔丁某酯向4-氯-苯胺(0.57g，4.5mmo1)的甲醇(18ml)溶液中加入乙酸(2ml)、(S)_2_甲?；鵢氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.74g，9.4mmo1)，并在攪拌15分鐘后加入氰基硼氫化鈉(0.57g，9.0mmo1)。將得到的混懸液在室溫下攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(20ml)，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取混合液。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜純化殘余物(Si02:庚烷/乙酸乙酯=9:l)，得到無色油狀物(0.99g，74%);MS(ISP):297.1((M+H)+');241.3((M—C(CH3)3+H)+■)。b)(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-某甲某-(4-氯-苯某)-乙某-胺將(S)-2-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁基酯(0.08g，0.27mmo1)溶于甲醇(3ml)中，然后加入乙醛(0.059g，1.35mmo1)、氯化鋅(0.147g，1.lmmol)和氰基硼氫化鈉(0.51g，0.81mmo1)。并將該混合液在4(TC攪拌過夜。加入飽和的醋酸銨溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并23在真空下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并加入三氟乙酸(3ml)。蒸發(fā)掉溶劑和過量的三氟乙酸，加入二異丙基乙基胺(0.3ml)以釋放游離堿，并經(jīng)快速色譜(柱IS0luteFlash-NH2，來自S印artis;洗脫液乙酸乙酯/庚烷1:1)純化混合物，得到淡黃色膠狀物，(0.022g，38%);MS(ISP):225.1((M+H)+)。實施例18(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-乙基-苯基-胺根據(jù)與對實施例17所述的相類似的方法使用苯胺代替步驟a)中的4_氯苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):191.4([M+H]+)。實施例19(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基_乙基_(3-甲氧基_苯基)_胺根據(jù)與對實施例17所述的相類似的方法使用3-甲氧基苯胺代替步驟a)中的4_氯苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):221.4([M+H]+')。實施例20(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(3-溴-苯基)-乙基-胺根據(jù)與對實施例17所述的相類似的方法使用3-溴苯胺代替步驟a)中的4_氯苯胺以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):269.4;271.4([M+H]+)。實施例21(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-甲基-胺24根據(jù)與對實施例17所述的相類似的方法使用低聚甲醛代替步驟b)中的乙醛以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):211.l([M+H]+)。實施例22(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基_(4-氯_苯基)_異丙基_胺根據(jù)與對實施例12所述的相類似的方法在步驟a)中使用4-氯苯胺代替4-氯_3-甲氧基苯胺并用(S)_2-甲?；?氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):239.3([M+H]+)。實施例23(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-芐基-(4-氯-苯基)-胺根據(jù)與對實施例12所述的相類似的方法在步驟a)中使用4_二氯苯胺代替4-氯_3-甲氧基苯胺并用(S)_2-甲?；?氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛并在步驟b)中使用苯甲醛縮二甲醇代替2_甲氧基丙烯以可比的收率得到標題化合物，MS(ISP):287.3([M+H]+)。2權利要求式I化合物及其藥用活性鹽，其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被鹵素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或OR，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基；R3是氫或氟；Ar是苯基；n是0或1；o是0、1或2。FPA00001009876200011.tif2.依據(jù)權利要求1的式IA化合物及其藥用活性鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被卣素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或0R，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基R3是氫或氟；Ar是苯基；o是0、1或2。3.依據(jù)權利要求2的式IA化合物，所述化合物為乙基-(3-苯氧基-苯基)-(R)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺乙基-(3-苯氧基-苯基)-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(3，4-二氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-(S)-l-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-3-甲氧基-苯基)-異丙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(3，4-二氯-苯基)-異丙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺或(4-氯-苯基)-乙基-(R)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺。4.依據(jù)權利要求1的式IB化合物及其藥用活性鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被卣素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或0R，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基；R3是氫或氟；Ar是苯基；o是0、1或2。5.依據(jù)權利要求4的式IB化合物，所述化合物為(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-乙基-胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷_2-基甲基-乙基-苯基-胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-乙基-(3-甲氧基-苯基)-胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(3-溴-苯基)-乙基-胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-甲基-胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-異丙基-胺(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基-節(jié)基-(4-氯-苯基)-胺。6.用于制備依據(jù)權利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括a)將式II化合物與式III化合物反應得到式IV化合物并將式IV化合物脫保護，得到式1-1化合物其中取代基如以上所定義，或b)將式IV化合物與式R1'-CH0的醛反應，得到式IV-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>并將式IV-l化合物脫保護，得到式1-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1'是低級烷基或氫且其它的定義如上文所述，或c)將式II-l化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>與式VIII化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>得到式ix化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>將式IX化合物還原并脫保護，得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中取代基如以上所定義，且，如果需要則將得到的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。7.無論何時通過權利要求6中所要求的方法或通過等價的方法制備的權利要求1的式I化合物。8.包含一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。9.用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應激相關障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病的權利要求7中所要求的藥物。10.用于治療抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)的包含一種或多種權利要求1-5中所要求的化合物的依據(jù)權利要求9的藥物。11.依據(jù)權利要求1的式I化合物在制備用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應激相關障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病的藥物中的應用。12.以上所述的發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用活性鹽，其中R1是氫、低級烷基或芐基，其可任選地被鹵素或低級烷氧基取代；R2是氫、鹵素或OR，其中R是低級烷基、芳基或被鹵素取代的低級烷基；R3是氫或氟；Ar是苯基；n是0或1；o是0、1或2。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。所述化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神病性精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。文檔編號A61K31/397GK101765587SQ200880100804公開日2010年6月30日申請日期2008年7月18日優(yōu)先權日2007年7月27日發(fā)明者A·格爾格勒,G·蓋雷,H·思塔德爾,K·格勒布克斯賓登,R·諾克羅斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司