專利名稱：苯甲酰胺衍生物用于治療cns障礙的用途的制作方法
專利說(shuō)明苯甲酰胺衍生物用于治療CNS障礙的用途 本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用的酸加成鹽在制備藥劑中的用途，
其中 R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、苯基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、5，6-二氫-4H-吡喃-2-基-、四氫-吡喃-2-基，或者是NR’R”或C(O)CF3； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低級(jí)烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低級(jí)烷基、四氫-呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低級(jí)烷基；或者 R1和R2與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-或-S-(CH2)4-的環(huán)； R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基； R4是氫、低級(jí)烷氧基或鹵素； R5/R7彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基、C(O)O-低級(jí)烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基； R6是氫、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、低級(jí)烷基、苯基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、C(O)O-低級(jí)烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或鹵素； R5和R6與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)； R8是氫或低級(jí)烷基； X 是-C(R9)＝或-N＝； R9是氫、低級(jí)烷氧基、NO2或鹵素； R 是低級(jí)烷基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、任選被鹵素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基； R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基； n 是0、1、2或3， o 是0或1， 所述藥劑用于治療選自以下的CNS障礙抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
本發(fā)明還涉及式IA和IB的新化合物。
本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括各非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體，以及其外消旋和非-外消旋混合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對(duì)痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、尤其是對(duì)TAAR1具有良好的親和性。所述化合物能用于治療抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
經(jīng)典的生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F(xiàn).E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.編輯)，pp.193-234，Academic Press]。它們的合成和貯存以及它們?cè)卺尫藕蟮慕到夂驮贁z取受緊密調(diào)節(jié)。生物胺水平的失衡已知是許多病理情況下腦功能改變的原因[Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatmentapproaches to depression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；Carlsson，A.等人(2001)Interactions between monoamines，glutamate，and GABA inschizophrenianew evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in the pharmacologicaltreatment of Parkinson′s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；以及Castellanos，F(xiàn).X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience ofattention-deficit/hyperactivity disorderthe search for endophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628]。第二類內(nèi)源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))在結(jié)構(gòu)、代謝和亞細(xì)胞定位方面明顯與經(jīng)典生物胺重疊。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章魚(yú)胺，它們以通常低于經(jīng)典生物胺的水平存在于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中[Usdin，E.和Sandler，M.編輯(1984)，Trace Amines andthe brain，Dekker.]。它們的失調(diào)已經(jīng)被與各種精神病學(xué)疾病如精神分裂癥和抑郁相關(guān)聯(lián)[Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in traceamines inspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281]和用于鑒定和測(cè)試化合物在治療和預(yù)防包括抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙在內(nèi)的障礙中的治療效果[Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors astargets for novel therapeuticslegend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；以及Premont，R.T.等人(2001)Following the trace ofelusive amines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475]。
長(zhǎng)期以來(lái)，僅基于人和其它哺乳動(dòng)物的CNS中的解剖學(xué)上離散的高親和性TA結(jié)合部位猜測(cè)TA-特異性受體[Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptamine binding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；以及McCormack，J.K.等人(1986)Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat anddog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101]。因此，TA的藥理學(xué)作用被認(rèn)為是經(jīng)由公知的經(jīng)典生物胺的機(jī)制通過(guò)觸發(fā)它們的釋放、抑制它們的再攝取或通過(guò)與它們的受體系統(tǒng)“交叉反應(yīng)”來(lái)介導(dǎo)的[Premont，R.T.等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in thepresence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sci.44，1149-1156；以及Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210]。隨著最近鑒定了新的GPCR家族的多個(gè)成員(它們均是痕量胺相關(guān)受體(TAAR))，這一觀點(diǎn)發(fā)生了明顯改變[Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；以及Lindemann，L.等人(2005)Trace amine associated receptors form structurally and functionallydistinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.Genomics 85，372-385]。在人中存在9個(gè)TAAR基因(包括3個(gè)假基因)，在小鼠中存在16個(gè)TAAR基因(包括1個(gè)假基因)。TAAR基因不含有內(nèi)含子(有一個(gè)例外，TAAR2含有1個(gè)內(nèi)含子)，并且在相同染色體片段上彼此位置相鄰。與深入的GPCR藥效結(jié)構(gòu)相似性比較和藥理學(xué)數(shù)據(jù)一致的受體基因的系譜關(guān)系表明，這些受體形成三個(gè)不同的亞族[Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；以及Lindemann，L.等人(2005)Genomics 85，372-385]。TAAR1屬于在人與嚙齒類動(dòng)物之間高度保守的四個(gè)基因的第一個(gè)亞類(TAAR1-4)。TA經(jīng)由Gα活化TAAR1。已證明TA的失調(diào)對(duì)多種疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多動(dòng)癥、物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、進(jìn)食障礙、代謝障礙的病因有貢獻(xiàn)，因此TAAR配體具有用于治療這些疾病的高潛能。
總之，根據(jù)生物化學(xué)和行為資料，預(yù)計(jì)具有TAAR配體親和性的化合物是用于CNS障礙的合適的藥物候選物，所述CNS障礙如抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙，特別是如焦慮、抑郁、雙相性精神障礙、帕金森病、精神分裂癥和疼痛。
同時(shí)，關(guān)于化合物，有合成的和報(bào)道的大量苯基-苯甲酰胺衍生物和N-苯基-煙酰胺衍生物。其中一些文獻(xiàn)提及了它們用于治療CNS障礙的可能性[Clitherow，J.W.等人(1994)J.Med.Chem.37(15)，2253-2257；WO97/03967；WO 99/65449；WO 02/053544；WO 02/059080和US2003/0105135 A1；然而，哪類化合物適合用于治療CNS障礙仍然是不確定的。
本發(fā)明的目的是提供式I化合物以及以化合物為基礎(chǔ)的藥劑在控制或預(yù)防CNS障礙如抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的是式IA和IB的新化合物和含有它們的藥劑。
使用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
本說(shuō)明書(shū)中所用的通用術(shù)語(yǔ)的下列定義既適用于所述術(shù)語(yǔ)單獨(dú)出現(xiàn)的情況，也適用于所述術(shù)語(yǔ)組合出現(xiàn)的情況。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷基”表示其中至少一個(gè)氫原子被鹵素代替的上文所定義的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。優(yōu)選的被鹵素取代的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的被鹵素取代的低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中的烷基如上文所定義并且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。優(yōu)選的烷氧基是具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷氧基”表示其中的烷基是上文所定義的“被鹵素取代的低級(jí)烷基”并且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。優(yōu)選的被鹵素取代的低級(jí)烷氧基是具有1-4個(gè)碳原子的被鹵素取代的低級(jí)烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3-7個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
優(yōu)選的是用于上述用途的其中X是-C(R9)＝的式I化合物。尤其優(yōu)選的是其中R1是嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或者是NR’R”的那些本發(fā)明的化合物，例如下列化合物 N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺 4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-異丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-異丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-乙?；?苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-吡咯烷-1-基-N-間甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺或 N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。
另外的用于上述用途的優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是其中X是-N＝且R1是嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或者是NR’R”的那些，例如下列化合物 N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺 N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-煙酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-甲基氨基-煙酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-異丙基氨基-煙酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-煙酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺 3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-乙基氨基-煙酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-丙基氨基-煙酰胺 6-丁基氨基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺 6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺 3′-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)酰胺 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-煙酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-煙酰胺 6-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺 6-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺 4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺 3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺或 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺。
優(yōu)選的是另外一些用于上述用途的其中X是-C(R9)＝且R1是鹵素的式I化合物，例如下列化合物 4-氯-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 3-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 3-溴-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺 4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺 3，3’，4-三氯N-苯甲酰苯胺或 3，4-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的是另外一些用于上述用途的其中X是-C(R9)＝且R1是硝基的式I化合物，例如下列化合物 3-三氟甲基-4-硝基-N-苯基-苯甲酰胺或 4-硝基-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
優(yōu)選的是另外一些用于上述用途的其中X是-C(R9)＝且R1是氫的式I化合物，例如下列化合物 N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺， 另外優(yōu)選的是用于上述用途的其中X是-N＝且R1是鹵素的式I化合物，例如下列化合物 5，6-二氯-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺 5，6-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺或 6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式IA的化合物或其可藥用的酸加成鹽，
其中 R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低級(jí)烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低級(jí)烷基、四氫-呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低級(jí)烷基；或 R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基； R4是氫、低級(jí)烷氧基或鹵素； R5/R7彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基、C(O)O-低級(jí)烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基； R6是氫、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、低級(jí)烷基、苯基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、C(O)O-低級(jí)烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或鹵素； R5和R6與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)； R8是氫或低級(jí)烷基； X 是-C(R9)＝或-N＝； R9是氫、低級(jí)烷氧基、NO2或鹵素； R 是低級(jí)烷基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、任選被鹵素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基； R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基； n 是0、1、2或3， o 是0或1； 具體的化合物有例如 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺 4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺 4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 6-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺 6-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺或 6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺。
排除的是化合物 4-二乙基氨基-N-苯基-苯甲酰胺 4-乙?；被?3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺 4-二甲基氨基-N-苯基-苯甲酰胺， 它們是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式IB的化合物或其可藥用的酸加成鹽，
其中

是環(huán)狀胺基團(tuán)，其選自嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和氮雜環(huán)丁烷-1-基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低級(jí)烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低級(jí)烷基、四氫-呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低級(jí)烷基；或 R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基； R4是氫、低級(jí)烷氧基或鹵素； R5/R7彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基、C(O)O-低級(jí)烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基； R6是氫、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、低級(jí)烷基、苯基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、C(O)O-低級(jí)烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或鹵素； R5和R6與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)； R8是氫或低級(jí)烷基； X 是-C(R9)＝或-N＝； R9是氫、低級(jí)烷氧基、NO2或鹵素； R 是低級(jí)烷基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、任選被鹵素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基； R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基； n 是0、1、2或3， o 是0或1； 所述化合物是例如 N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-異丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-異丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-乙?；?苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-吡咯烷-1-基-N-間甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺 4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺 3′-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺或 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺。
一些式I化合物是已知的化合物，它們可商購(gòu)獲得或者能通過(guò)WO97/03967、WO 99/65449、WO 02/053544、WO 02/059080或US2003/0105135 A1中所公開(kāi)的方法制備； 在流程

圖1中，描述了用于制備式I中所公開(kāi)的所有化合物的通用方法 式II的原料是本領(lǐng)域中已知的。
流程圖1
向N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)在二氯甲烷中的溶液中加入式III的化合物例如3-甲氧基-苯胺，將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。向該混合物中加入式II的酸例如4-氟-3-硝基苯甲酸，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌約2小時(shí)。
流程圖2
用Cl取代的式I-1的化合物代替F取代的式I-1的化合物也能進(jìn)行流程圖2中所述的反應(yīng)。
將式I-1的化合物和式IV的化合物(胺)或式V的化合物(環(huán)狀胺)在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液在微波照射下于約250℃攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并純化，得到式IA或IB的化合物。
式IV中的R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基； 流程圖2中的

是環(huán)狀胺，如嗎啉、吡咯烷、吡唑、哌啶、4-甲基-哌啶、4-氰基-哌啶、4-三氟甲基-哌啶、哌嗪、4-甲基-哌嗪、3，5-二甲基-哌啶、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪、1，1-二氧代異噻唑烷、氮雜環(huán)庚烷和氮雜環(huán)丁烷。
流程圖3
Hal是Cl或Br，n是1或2，其它定義如上文所述。
按照本領(lǐng)域中已知的操作，將錫烷類在Pd催化下與鹵代-(雜)芳基N-苯甲酰苯胺偶聯(lián)，將所得的乙烯基醚類還原成飽和的醚類。
a)Pd2dba3，P(o-呋喃基)3，NEt3，二噁烷，rt，24h；b)H2，PtO2，EtOH，rt，30min； 流程圖4
參考文獻(xiàn)Jun Mo等人，Tetrahedron 61，9902(2005) a)H2C＝CH-O-烷基，Pd(OAc)2，DPPP，iPr2NH，DMSO，[bmin][BF4]，MW 170℃，15min；b)5％HCl水溶液，30min。
按照本領(lǐng)域中已知的操作，將乙烯基醚類在Pd催化下與鹵化芳基N-苯甲酰苯胺偶聯(lián)，將所得的乙烯基醚類在酸性條件下水解成相應(yīng)的酮類。
本發(fā)明的式I化合物的制備可以以連續(xù)式的或會(huì)聚式的合成路線來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明的化合物的合成如實(shí)施例中所示。進(jìn)行反應(yīng)和純化所得產(chǎn)物所需的技能是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。更詳細(xì)地，式I化合物能通過(guò)實(shí)施例中給出的方法或通過(guò)類似的方法制備。用于各反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限于實(shí)施例中所給出的反應(yīng)順序，然而，根據(jù)原料和它們各自的反應(yīng)性，能隨意改變反應(yīng)步驟的順序。原料是可商購(gòu)獲得的或者能通過(guò)與本說(shuō)明書(shū)中所引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├兴龅姆椒愃频姆椒ɑ蛘咄ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中已知的方法制備。
鹽形成按照本身已知的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法在室溫下進(jìn)行。不僅包括與無(wú)機(jī)酸的鹽，而且包括與有機(jī)酸的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等是這類鹽的實(shí)例。
式I化合物和它們的可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。
按照下文給出的試驗(yàn)對(duì)所述化合物進(jìn)行了研究 材料和方法 TAAR表達(dá)質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系的構(gòu)建 為了構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒，基本如Lindemann等人[(2005)Genomics 85，372-385]所述將人、大鼠和小鼠TAAR 1的編碼序列從基因組DNA進(jìn)行擴(kuò)增。利用1.5mM Mg2+使用Expand High Fidelity PCR System(RocheDiagnostics)，按照生產(chǎn)商的說(shuō)明將純化的PCR產(chǎn)物克隆入pCR2.1-TOPO克隆載體(Invitrogen)。將PCR產(chǎn)物亞克隆入pIRESneo2載體(BD Clontech，Palo Alto，California)，對(duì)表達(dá)載體進(jìn)行序列確證，然后引入細(xì)胞系。
基本如Lindemann等人(2005)所述培養(yǎng)HEK293細(xì)胞(ATCC #CRL-1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系，按照生產(chǎn)商的說(shuō)明利用Lipofectamine 2000(Invitrogen)將HEK293細(xì)胞用含有TAAR編碼序列(如上文所述)的pIRESneo2表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染后24小時(shí)向培養(yǎng)基中補(bǔ)充1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。在約10天的一個(gè)培養(yǎng)期后，將克隆分離、擴(kuò)展，用cAMP Biotrak Enzyme免疫測(cè)定(EIA)系統(tǒng)(Amersham)按照生產(chǎn)商提供的非-乙酰化EIA操作測(cè)試其對(duì)痕量胺的反應(yīng)性。使用在傳代15次的培養(yǎng)周期中表現(xiàn)出穩(wěn)定的EC50的單克隆細(xì)胞系進(jìn)行所有隨后的研究。
膜制備和放射性配體結(jié)合 將生長(zhǎng)至匯合的細(xì)胞用含有10mM EDTA、不含Ca2+和Mg2+的冰冷的磷酸鹽緩沖的鹽水清洗，通過(guò)于4℃在1000rpm下離心5分鐘使其沉淀。然后用冰冷的磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌沉淀兩次，通過(guò)浸入液氮中將細(xì)胞沉淀立即冷凍，貯存于-80℃?zhèn)溆?。然后將?xì)胞沉淀混懸在20ml含有10mM EDTA的pH 7.4的HEPES-NaOH(20mM)中，用Polytron(PT 3000，Kinematica)在10,000rpm下勻化10秒。將勻化物于4℃在48,000×g下離心30分鐘，將沉淀重新混懸在20ml含有0.1mM EDTA的pH 7.4的HEPES-NaOH(20mM)(緩沖液A)中，用Polytron在10,000rpm下勻化10秒。然后將勻化物于4℃在48,000×g下離心30分鐘，將沉淀重新混懸在20ml緩沖液A中，用Polytron在10,000rpm下勻化10秒。通過(guò)Pierce的方法(Rockford，IL)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。然后將勻化物于4℃在48,000×g下離心10分鐘，重新混懸在每ml含有MgCl2(10mM)和CaCl2g蛋白質(zhì)和(2mM)的pH 7.0的HEPES-NaOH(20mM)(緩沖液B)中，用Polytron在10,000rpm下勻化10秒。
以1ml的終體積于4℃進(jìn)行結(jié)合測(cè)定，孵育時(shí)間為30分鐘。使用放射性配體[3H]-rac-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉，使用濃度等于計(jì)算出的Kd值60nM，產(chǎn)生加入的放射性配體總濃度約0.1％的結(jié)合，特異性結(jié)合占總結(jié)合的約70-80％。非-特異性結(jié)合被定義為在適宜的未標(biāo)記的配體(10μM)存在下結(jié)合的[3H]-rac-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬濃度范圍(10pM-30μM)內(nèi)測(cè)試競(jìng)爭(zhēng)性配體。測(cè)定中的二甲基亞砜終濃度為2％，它不影響放射性配體結(jié)合。每個(gè)實(shí)驗(yàn)均一式兩份地進(jìn)行。所有孵育均使用Filtermate 96 Cell Harvester(Packard Instrument Company)通過(guò)用UniFilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C(在聚氮丙啶0.3％中預(yù)浸泡至少2h)快速過(guò)濾來(lái)終止。然后將管和濾器用1ml冷的緩沖液B的等分試樣洗滌3次。不對(duì)濾器進(jìn)行干燥，將其浸泡在Ultimagold(45μl/孔，Packard Instrument Company)中，用TopCount MicroplateScintillation Counter(Packard Instrument Company)對(duì)結(jié)合的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
優(yōu)選的化合物在小鼠中對(duì)TAAR1表現(xiàn)出0.002-0.100范圍內(nèi)的Ki值(μM)，如下表所示。
表1 式I化合物和式I化合物的可藥用的鹽能用作藥劑，例如以藥物制劑的形式用作藥劑。藥物制劑能口服施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑(dragée)、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也能直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，或胃腸外施用，例如以注射溶液的形式胃腸外施用。
能將式I化合物與藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等能用作例如片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的這類載體。用于軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的合適載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還能含有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還能含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用的鹽以及治療上惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的一個(gè)目的，制備它們的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及如果需要的話一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋倫施用形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如預(yù)防或治療精神分裂癥、抑郁、認(rèn)知功能損害(cognitive impairment)和阿爾茨海默病。
劑量能在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然在每種特定情況下必須根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。在口服施用的情況下，用于成人的劑量可以是約0.01mg至約1000mg通式I化合物/天或相應(yīng)量的其可藥用的鹽。日劑量可以以單劑量的形式或以多個(gè)分劑量的形式施用，此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時(shí)，也能超出所述上限。
片劑制劑(濕法制粒) 項(xiàng)目 成分mg/片 5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I化合物 5 25 100500 2.無(wú)水乳糖DTG 125 10530 150 3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4.微晶纖維素3030 30 150 5.硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計(jì)167 167167831 制備操作 1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合并用純化水制粒。
2.將顆粒在50℃下干燥。
3.使顆粒通過(guò)合適的粉碎裝置。
4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓制。 膠囊制劑 項(xiàng)目 成分mg/膠囊 5mg25mg 100mg 500mg 1.式I化合物 5 25100500 2.含水乳糖 159123 148--- 3.玉米淀粉 25 3540 70 4.滑石粉10 1510 25 5.硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計(jì)200200 300600 制備操作 1.將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3.填充入合適的膠囊中。
下列實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，但是不限制本發(fā)明。所有溫度均以攝氏度給出。
縮寫(xiě) HPLC＝高效液相色譜法； MS＝質(zhì)譜法。
本申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)不涵蓋下列實(shí)施例80、81、82、83、117和198。
實(shí)施例1 4-甲磺?；?N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
向143.8mg(0.75mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)和91.6mg(0.75mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在2ml二氯甲烷中的溶液中加入92.3mg(83.9μL，0.75mmol)3-甲氧基-苯胺，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌5min。然后將該溶液加入到100mg(0.5mmol)4-甲磺酰基-苯甲酸中，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。通過(guò)預(yù)先用10ml甲醇和20ml二氯甲烷洗滌的填充了5g SCX/硅膠2∶3的短柱過(guò)濾反應(yīng)混合物，用50ml二氯甲烷洗脫反應(yīng)產(chǎn)物。獲得4-甲磺酰基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，為無(wú)色固體MS(ISN)304.4((M-H)-.)。
類似于實(shí)施例1制備了實(shí)施例2-83











實(shí)施例84 N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺
向30mg(0.072mmol)4-[5-(3-氯-苯基氨甲?；?-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例46)在0.5ml乙醇中的溶液中加入1ml 1N HCl水溶液，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。然后蒸發(fā)混合物，將殘余物用1NNaOH吸收，用叔丁基甲基醚萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺，為灰白色固體MS(EI)316.1和318.1(M+.)。
實(shí)施例85 4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
向14.38g(75mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)在150ml二氯甲烷中的溶液中加入9.26g(75mmol)3-甲氧基-苯胺，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌5min。向該混合物中加入9.26g(50mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。然后加入150ml 2NHCl，攪拌幾分鐘，分離出有機(jī)相，用50ml二氯甲烷洗滌水相。將兩個(gè)有機(jī)萃取物依次用50ml鹽水洗滌，然后合并，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物重結(jié)晶，得到11.11g 4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，為黃色固體m.p.145-146℃；MS(ISN)289.0((M-H)-.)。
實(shí)施例86 N-(3，4-二氯-苯基)-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例85由3，4-二氯苯胺和4-氟-3-硝基-苯甲酸制備了N-(3，4-二氯-苯基)-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺無(wú)色固體MS(ISN)327.1，329.1和331.1((M-H)-.)。
實(shí)施例87 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
將35.5mg(1.1mmol)丙胺和145mg(0.5mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺在2ml四氫呋喃中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌70小時(shí)。通過(guò)預(yù)先用20ml甲醇和10ml二氯甲烷洗滌的填充了3g SCX/硅膠1∶1的短柱過(guò)濾反應(yīng)混合物，用20ml二氯甲烷洗脫反應(yīng)產(chǎn)物。得到N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺，為橙色固體MS(ISP)330.1((M+H)+.)。
類似于實(shí)施例87制備了實(shí)施例88-96

實(shí)施例97 N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
將102.4mg(1.1mmol)苯胺和145mg(0.5mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺在2ml四氫呋喃中的溶液在50℃下攪拌70小時(shí)。通過(guò)預(yù)先用20ml甲醇和10ml二氯甲烷洗滌的填充了4g SCX/硅膠1∶1的短柱過(guò)濾反應(yīng)混合物，用20ml二氯甲烷洗脫反應(yīng)產(chǎn)物。得到N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺，為橙色固體MS(ISP)364.0((M+H)+.)。
實(shí)施例98 4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
向145mg(0.5mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺在2mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5ml 25％氫氧化銨溶液開(kāi)始沉淀出黃色晶體。在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時(shí)后，將混懸液用50ml叔丁基甲基醚稀釋，分離出水相，用叔丁基甲基醚洗滌兩次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，為黃色固體MS(ISP)287.9((M+H)+.)。
N-芳基煙酰胺 實(shí)施例99-124 通用操作將1當(dāng)量煙酸和1當(dāng)量六氟磷酸(2(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓(HATU)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度下保持30分鐘，然后加入1當(dāng)量N-乙基-二異丙基胺。向該溶液中加入1當(dāng)量溶解在N，N-二甲基甲酰胺中的胺，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下振搖18小時(shí)。通過(guò)加熱至50℃達(dá)另外20小時(shí)使所有混合物均反應(yīng)完全。為了純化，將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC處理。





實(shí)施例125 6-芐基氨基-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺
將80mg(0.32mmol)N-(3-氯-苯基)-6-氟-煙酰胺(實(shí)施例48)和51mg(0.48mmol)芐胺在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑。得到6-芐基氨基-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺，為無(wú)色固體MS(ISP)337.9和340.0((M+H)+.)。
類似于實(shí)施例125制備了實(shí)施例126-141



實(shí)施例142 N-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基-煙酰胺
將80mg(0.32mmol)N-(3-氯-苯基)-6-氟-煙酰胺(實(shí)施例48)在1mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在微波照射下于200℃攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑。得到N-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基-煙酰胺，為無(wú)色固體MS(ISP)276.0和278.1((M+H)+.)。
實(shí)施例143 N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
將100mg(0.32mmol)4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例73)和57mg(0.97mmol)丙胺在1ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液在微波照射下于250℃攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用含有10％至20％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度作為洗脫劑。得到N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，為無(wú)色固體MS(ISP)392.9((M+H)+.)。
類似于實(shí)施例143制備了實(shí)施例144-165






實(shí)施例166 N-(3-甲氧基-苯基)-3-(哌嗪-1-磺?；?-苯甲酰胺 a)4-(3-羧基-苯磺?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向冷卻的220mg(1mmol)3-氯磺?；?苯甲酸在1ml乙腈中的溶液中加入745mg(4mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和304mg(3mmol)三乙胺，然后在環(huán)境溫度下攪拌60小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用2NNaOH吸收，用乙酸乙酯萃取。將水相用濃鹽酸設(shè)定至pH 1并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到4-(3-羧基-苯磺?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為固體MS(ISN)368.8((M-H)-.)。
b)4-[3-(3-甲氧基-苯基氨甲?；?-苯磺?；鵠-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
類似于實(shí)施例1由4-(3-羧基-苯磺?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和3-甲氧基-苯胺制備了4-[3-(3-甲氧基-苯基氨甲酰基)-苯磺?；鵠-哌嗪-1-甲酸叔丁酯無(wú)色固體，MS(ISP)476.0((M+H)+.)，420.1((((M+H)-tBu))+.)98％)，376.3((((M+H)-Boc))+.)100％)。
c)N-(3-甲氧基-苯基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺
將110mg(0.23mmol)4-[3-(3-甲氧基-苯基氨甲?；?-苯磺?；鵠-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在1ml乙醇和10ml 2N HCl中的溶液在50℃下攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。將殘余物用2N NaOH吸收并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗脫劑。得到N-(3-甲氧基-苯基)-3-(哌嗪-1-磺?；?-苯甲酰胺，為無(wú)色固體MS(ISP)376.3((M+H)+.)。
實(shí)施例167 (外消旋，內(nèi)消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 a)(外消旋，內(nèi)消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氟-苯甲酸
類似于實(shí)施例166a)由3-氯磺?；?4-氟-苯甲酸和外消旋的(順式，反式-3，5-二甲基哌啶制備了(外消旋，內(nèi)消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-4-氟-苯甲酸無(wú)色固體，MS(ISN)314.1((M-H)-.)。
b)(外消旋，內(nèi)消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由(外消旋，內(nèi)消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-4-氟-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制備了(外消旋，內(nèi)消旋)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)421.0((M+H)+.)。
類似于實(shí)施例167由文獻(xiàn)中已知的或可商購(gòu)獲得的苯甲酸衍生物制備了實(shí)施例168-176

實(shí)施例177 3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 a)2，5-二甲基-1-(3-硝基-芐基)-1H-咪唑
將300mg(1.39mmol)3-硝基芐基溴和192mg(1.39mmol)1-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-乙酮在2ml乙腈中的溶液在微波照射下于160℃攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，將殘余物用2M NaOH吸收并加熱至回流達(dá)15min。然后用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物三次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用硅膠閃式色譜法純化粗產(chǎn)物，用含有5％至10％甲醇的二氯甲烷/甲醇梯度作為洗脫劑。得到2，5-二甲基-1-(3-硝基-芐基)-1H-咪唑，為黃色液體，MS(ISP)231.9((M+H)+.)。
b)3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基胺
通過(guò)用10％Pd/C在乙酸乙酯中于環(huán)境溫度下催化氫化3小時(shí)由2，5-二甲基-1-(3-硝基-芐基)-1H-咪唑制備了3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯胺黃色固體，MS(ISP)202.1((M+H)+.)。
c)3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基胺和3，4-二氯苯甲酸制備了3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)374.1和376.1((M+H)+.)。
實(shí)施例178 6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺 a)1-氧化-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
向12.3g(42mmol)5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯在100ml二氯甲烷中的溶液中加入8.34g(89mmol)過(guò)氧化氫-脲加合物，將混合物冷卻至0℃。滴加11.75ml(17.74g，84mmol)三氟乙酸酐，將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。然后加入25ml 25％亞硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌另外15分鐘。將混合物倒在1N HCl上并用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用硅膠閃式色譜法純化粗產(chǎn)物，用含有0％至50％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度作為洗脫劑。分離出1-氧化-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，為無(wú)色固體，MS(ISP)308.1((M+H)+.)。
b)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
將11.0g(36mmol)1-氧化-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯在33ml(55g，360mmol)氧氯化磷中的溶液加熱至回流達(dá)1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用含有5％至20％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度作為洗脫劑。分離出6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，為無(wú)色固體，MS(ISP)326.3和328.4((M+H)+.)。
c)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸
將9.60g(29mmol)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯在30ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃，然后加入5ml水并滴加29.5ml 2N NaOH。在30分鐘內(nèi)將攪拌著的反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。然后將溶液用氯化鈉飽和并用2N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取該溶液三次，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸，為無(wú)色固體，MS(ISN)268.3和270.4((M-H)-.)。
d)6-氯-5-三氟甲基-煙酸
將400mg(1.5mmol)6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸在5ml二噁烷中的溶液在微波照射下加熱至165℃達(dá)15分鐘。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物用水重結(jié)晶。得到6-氯-5-三氟甲基-煙酸，為無(wú)色固體，MS(ISN)224.0和226.1((M-H)-.)。
e)6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺
類似于實(shí)施例1由6-氯-5-三氟甲基-煙酸和3-甲氧基-苯胺酸制備了6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)374.1和376.1((M+H)+.)。
實(shí)施例179 N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-煙酰胺
類似于實(shí)施例143通過(guò)將6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺和吡咯烷微波照射加熱至150℃制備了N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-煙酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)366.0((M+H)+.)。
實(shí)施例180 N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 a)4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸
將1.00g(4.8mmol)4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和2.4ml(2.06g，28.8mmol)吡咯烷在3.8ml二甲基亞砜中的溶液加熱至100℃達(dá)24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋并用4N HCl將pH調(diào)至3。過(guò)濾出無(wú)色沉淀物，用水洗滌并干燥得到(2.4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸，為微棕色固體，MS(ISN)258.0((M-H)-.)。
b)N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸和3-乙基-苯胺制備了N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)363.2((M+H)+.)。
類似于實(shí)施例180制備了實(shí)施例181-193



實(shí)施例194 (外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 a)(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸
類似于實(shí)施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和(外消旋，內(nèi)消旋)-3，5-二甲基-哌啶制備了(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸無(wú)色固體，MS(ISN)300.5((M-H)-.)。
b)(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制備了(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)407.5((M+H)+.)。
實(shí)施例195 4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 a)4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸
類似于實(shí)施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和氮雜環(huán)庚烷制備了4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸無(wú)色固體，MS(ISN)286.4((M-H)-.)。
b)4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制備了4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)393.0((M+H)+.)。
實(shí)施例196 4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 a)4-(4-氰基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸
類似于實(shí)施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和哌啶-4-甲腈制備了4-(4-氰基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸無(wú)色固體，MS(ISN)297.5((M-H)-.)。
b)4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由4-(4-氰基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制備了4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)404.4((M+H)+.)。
實(shí)施例197 N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺 a)3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸
類似于實(shí)施例180a)由4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸和4-三氟甲基-哌啶制備了3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸無(wú)色固體，MS(ISN)340.3((M-H)-.)。
b)N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸和3-甲氧基-苯胺制備了N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)447.1((M+H)+.)。
實(shí)施例198 2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
類似于實(shí)施例1由2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸和3-甲氧基-苯胺制備了2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺無(wú)色固體，MS(ISP)299.0((M+H)+.)。
類似于實(shí)施例143制備了實(shí)施例199-209



實(shí)施例210 5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺
向200mg(0.443mmol)4-[3-氯-5-(3-氯-苯基氨甲?；?-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例209)在2ml乙醇中的溶液中加入2ml 1N HCl水溶液，將混合物在80℃下攪拌1.5小時(shí)。然后將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用2N NaOH中和，用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺，為無(wú)色固體MS(ISP)351.2和353.2((M+H)+.)。
實(shí)施例211 3-(1-丁氧基-乙烯基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
將300mg(0.925mmol)3-溴-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(實(shí)施例71)、8mg(0.037mmol)乙酸Pd(II)、31mg(0.075mmol)1，3-雙(二苯基膦基)丙烷在2ml DMSO和0.2ml四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌并脫氣3次。向該混合物中加入185mg(0.24ml，1.85mmol)N-丁基乙烯基醚和112mg(0.16ml，1.11mmol)二異丙胺，將密封的管在微波照射下于170℃攪拌15分鐘。蒸發(fā)所得的反應(yīng)混合物，用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯78∶22作為洗脫劑。得到3-(1-丁氧基-乙烯基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，為黃色油狀物MS(ISP)344.2((M+H)+.)。
實(shí)施例212 6-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺
向140mg(0.533mmol)6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺(實(shí)施例277)在4ml二噁烷中的溶液中加入20mg(0.086mmol)三(2-呋喃基)膦、9mg(0.016mmol)雙(亞芐基丙酮)鈀和80.8mg(111ul，0.800mmol)三乙胺并在環(huán)境溫度下攪拌10min。然后加入298mg(0.800mmol)三丁基-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-錫烷，將混合物加熱至110℃達(dá)24小時(shí)。用Dicalite過(guò)濾冷卻的反應(yīng)混合物，將濾液用乙酸乙酯稀釋并用水萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯60∶40至40∶60梯度作為洗脫劑。得到6-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺，為無(wú)色固體MS(ISP)311.1((M+H)+.)。
實(shí)施例213 3-乙?；?4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
向90mg(0.26mmol)3-(1-丁氧基-乙烯基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(實(shí)施例211)在2ml二噁烷中的溶液中加入2ml 2N HCl，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯70∶30作為洗脫劑。得到3-乙?；?4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，為無(wú)色固體MS(ISN)286.1((M-H)-.)。
實(shí)施例214 外消旋-N-(3-甲氧基-苯基)-6-(四氫-吡喃-2-基)-煙酰胺
向30mg(0.097mmol)6-(5，6-二氫-4H-吡喃-2-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺在3ml乙酸乙酯中的溶液中加入一勺尖氧化鉑，將混合物在氫氣氣氛下于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)，用硅膠閃式色譜法純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯1∶2作為洗脫劑。得到外消旋-N-(3-甲氧基-苯基)-6-(四氫-吡喃-2-基)-煙酰胺，為無(wú)色固體MS(ISN)313.0((M-H)-.)。
實(shí)施例215 外消旋-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2-基)-苯甲酰胺 a)3-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例212將6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺(實(shí)施例277)和三丁基-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-錫烷在微波照射下于170℃反應(yīng)15分鐘制備了3-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺粘性無(wú)色油狀物，MS(ISP)314.1((M+H)+.)。
b)外消旋-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2-基)-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例214由3-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺制備了外消旋-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2-基)-苯甲酰胺粘性無(wú)色油狀物，MS(ISP)316.0((M+H)+.)。
實(shí)施例216 4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
類似于實(shí)施例1由3-甲氧基-苯胺和4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸制備了4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺米黃色固體，MS(ISN)328.0((M-H)-.)。
已知化合物 實(shí)施例217-333 下面是已知化合物，它們可商購(gòu)獲得或者被公開(kāi)在參考文獻(xiàn)中。



















權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用的酸加成鹽在制備藥劑中的用途，
其中
R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、苯基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、5，6-二氫-4H-吡喃-2-基-、四氫-吡喃-2-基，或者是NR’R”或C(O)CF3；
R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低級(jí)烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低級(jí)烷基、四氫-呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低級(jí)烷基；或者
R1和R2與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-或-S-(CH2)4-的環(huán)；
R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；
R4是氫、低級(jí)烷氧基或鹵素；
R5/R7彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基、C(O)O-低級(jí)烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氫、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、低級(jí)烷基、苯基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、C(O)O-低級(jí)烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或鹵素；
R5和R6與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)；
R8是氫或低級(jí)烷基；
X 是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氫、低級(jí)烷氧基、NO2或鹵素；
R 是低級(jí)烷基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、任選被鹵素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基；
R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基；
n 是0、1、2或3，
o 是0或1，
所述藥劑用于治療選自以下的CNS障礙抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是-C(R9)＝。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或者是NR’R”。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-異丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-異丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙酰基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-間甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺或
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中X是-N＝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I化合物的用途，其中且R1是嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或者是NR’R”。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺
N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-煙酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-甲基氨基-煙酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-異丙基氨基-煙酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-煙酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-乙基氨基-煙酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-丙基氨基-煙酰胺
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺
6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-5-氯-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺
3′-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-氯-苯基)酰胺
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-煙酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-煙酰胺
6-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺
6-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺
4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺或
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
4-氯-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
3-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
3-溴-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-[3-(2，5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
3，4-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
3，3’，4-三氯N-苯甲酰苯胺或
3，4-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是硝基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
3-三氟甲基-4-硝基-N-苯基-苯甲酰胺或
4-硝基-N-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I化合物的用途，其中R1是鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是
5，6-二氯-N-(3-氯-苯基)-煙酰胺
5，6-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺或
6-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺。
16.式IA的化合物，
其中
R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低級(jí)烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低級(jí)烷基、四氫-呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低級(jí)烷基；或者
R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；
R4是氫、低級(jí)烷氧基或鹵素；
R5/R7彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基、C(O)O-低級(jí)烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氫、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、低級(jí)烷基、苯基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、C(O)O-低級(jí)烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或鹵素；
R5和R6與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)；
R8是氫或低級(jí)烷基；
X 是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氫、低級(jí)烷氧基、NO2或鹵素；
R 是低級(jí)烷基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、任選被鹵素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基；
R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基；
n 是0、1、2或3，
o 是0或1，
或其可藥用的酸加成鹽；以下化合物除外
4-二乙基氨基-N-苯基-苯甲酰胺
4-乙?；被?3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺和
4-二甲基氨基-N-苯基-苯甲酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的式IA的化合物，其中所述化合物是
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-丙基氨基-苯甲酰胺
4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺
4-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基氨基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-丁基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-乙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
6-芐基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺
6-異丙基氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-煙酰胺或
6-丁基氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-煙酰胺。
18.式IB的化合物，
其中
是環(huán)狀胺基團(tuán)，其選自嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡唑-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-三氟甲基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、被C(O)O-低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、1，1-二氧代異噻唑烷-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和氮雜環(huán)丁烷-1-基；
R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、NO2、-(CH2)oS(O)2R、-OS(O)2NR’R”、低級(jí)烷基-O-C(＝CH2)-、-C(O)-低級(jí)烷基、四氫-呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基或-OC(O)-低級(jí)烷基；或
R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；
R4是氫、低級(jí)烷氧基或鹵素；
R5/R7彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NO2、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、苯基、O-苯基、-(CH2)oS(O)2R、NHC(O)-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基、C(O)O-低級(jí)烷基或2，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基；
R6是氫、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、低級(jí)烷基、苯基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、C(O)O-低級(jí)烷基、C(O)O-(CH2)2-NR’R”、噁唑-5-基或鹵素；
R5和R6與相應(yīng)的C-原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)；
R8是氫或低級(jí)烷基；
X 是-C(R9)＝或-N＝；
R9是氫、低級(jí)烷氧基、NO2或鹵素；
R 是低級(jí)烷基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、任選被鹵素取代的苯基、CH2CN、NR’R”、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基；
R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、(CH2)n-4-甲基哌啶-1-基、(CH2)n-C(O)-低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的(CH2)n-苯基或(CH2)n-O-低級(jí)烷基；
n 是0、1、2或3，
o 是0或1，
或其可藥用的酸加成鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的式IB的化合物，所述化合物是
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺
4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-硝基-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-異丙基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-異丙氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-乙酰基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氟-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-間甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-吡咯烷-1-基-N-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(外消旋，內(nèi)消旋)-4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
4-(4-氰基-哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
4-甲基-3′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-煙酰胺
3′-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
3′-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺或
5-氯-N-(3-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-煙酰胺。
20.一種藥劑，其含有一種或多種權(quán)利要求16-19中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的賦形劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥劑，其用于治療CNS障礙，其中所述CNS障礙選自由抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病性疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙所組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥劑，其中所述CNS障礙選自由抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)所組成的組。
23.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用的酸加成鹽在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療選自以下的CNS障礙抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101765425SQ200880101002
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者G·蓋雷, K·格勒布克斯賓登, R·諾克羅斯, H·思塔德?tīng)?申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司