專利名稱：用作激酶調(diào)節(jié)劑的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物的制作方法
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背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物蛋白激酶是重要的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑。由于蛋白激酶活性障礙與幾種疾病和病癥有關(guān)，因此蛋白激酶是藥物開發(fā)的靶標(biāo)。
酪氨酸激酶受體FMS-樣酪氨酸激酶3(FLT3)涉及癌癥，包括白血病，例如急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和脊髓發(fā)育不良。大約1/4至1/3的AML患者具有引起激酶和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成型活化的FLT3突變。盡管在正常人中，F(xiàn)LT3主要由正常骨髓和淋巴祖細(xì)胞表達(dá)，但FLT3在70-80％的患有AML和ALL患者的白血病細(xì)胞中表達(dá)。已報(bào)道，靶向FLT3的抑制劑對(duì)表達(dá)突變的和/或組成型激活的FLT3的白血病細(xì)胞有毒性。因此，需要開發(fā)可用于治療疾病和病癥如白血病的有效的FLT3抑制劑。
Abelson非受體酪氨酸激酶(c-Abl)通過其底物蛋白磷酸化參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)胞中，c-Abl在胞漿與細(xì)胞核之間的穿梭并且其活性通常通過許多不同機(jī)制嚴(yán)密調(diào)節(jié)。Abl涉及生長(zhǎng)因子和整聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和神經(jīng)發(fā)生、凋亡、細(xì)胞粘附、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)以及對(duì)DNA損傷和氧化應(yīng)激的應(yīng)答的控制。
c-Abl蛋白包含大約1150個(gè)氨基酸殘基，它們組成N-端帽區(qū)、SH3和SH2結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、核定位序列、DNA-結(jié)合結(jié)構(gòu)域和肌動(dòng)蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)與9號(hào)和22號(hào)染色體間的費(fèi)城染色體易位有關(guān)。這一易位產(chǎn)生bcr基因與編碼c-Abl的基因之間的異常融合。得到的Bcr-Abl融合蛋白具有組成性活化的酪氨酸激酶活性。據(jù)報(bào)道，升高的激酶活性是CML的主要誘發(fā)因素，并且引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子依賴性丟失和細(xì)胞增殖。
2-苯基氨基嘧啶化合物伊馬替尼(也稱為STI-571、CGP 57148或Gleevec)已被鑒定為Bcr-Abl以及兩種其他酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子的特異性和有效的抑制劑。伊馬替尼阻斷這些蛋白的酪氨酸蛋白激酶活性。已報(bào)道，伊馬替尼是用于治療CML所有階段的有效治療劑。然而，由于發(fā)生藥物抗性，患有晚期或危象CML的大多數(shù)患者盡管進(jìn)行持續(xù)伊馬替尼治療也遭受復(fù)發(fā)。常常地，這種抗性的分子基礎(chǔ)是產(chǎn)生Bcr-Abl激酶結(jié)構(gòu)域的伊馬替尼抗性變體。最通常觀察到的潛在氨基酸置換包括Glu255Lys、Thr315Ile、Tyr293Phe和Met351Thr。
在用N-甲基-N′-硝基-亞硝基胍治療的人骨肉瘤細(xì)胞系中，MET首先被鑒定為改變DNA重排(TPR-MET)(Cooper等人1984)。MET受體酪氨酸激酶(也稱為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、HGFR、MET或c-Met)和其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(“HGF”)具有眾多生物活性，包括刺激增殖、存活、分化和形態(tài)發(fā)生、分歧管腔發(fā)生(branching tubulogenesis)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和侵襲性生長(zhǎng)。在病理學(xué)上，MET涉及許多不同形式的癌癥的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，包括腎癌、肺癌、卵巢癌、肝癌和乳腺癌。在人癌癥轉(zhuǎn)移灶和在散發(fā)性癌癥如乳頭狀腎細(xì)胞癌中已發(fā)現(xiàn)MET的體細(xì)胞活化突變。MET是長(zhǎng)期尋求的控制向轉(zhuǎn)移發(fā)展的致癌基因之一并且因而是非常令人感興趣的靶標(biāo)的證據(jù)不斷增加。除了癌癥之外，有證據(jù)表明MET抑制在多種適應(yīng)癥的治療中可以具有價(jià)值，包括李斯特菌(Listeria)侵襲、與多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)的骨質(zhì)溶解、瘧疾感染、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬和關(guān)節(jié)炎。
酪氨酸激酶RON是巨噬細(xì)胞刺激蛋白的受體并且屬于受體酪氨酸激酶MET家族。與MET類似，RON涉及許多不同形式的癌癥的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，包括胃癌和膀胱癌。
Aurora家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶對(duì)于有絲分裂發(fā)生是必需的。Arurora激酶的表達(dá)和活性在細(xì)胞周期期間被嚴(yán)密調(diào)節(jié)。在細(xì)胞分裂中起作用的多種蛋白已被鑒定為Aurora激酶底物?；贏urora激酶的已知功能，據(jù)認(rèn)為，其活性的抑制破壞細(xì)胞周期并且阻斷增殖并從而阻斷腫瘤細(xì)胞存活。Harrington等人，Nature Medicine(2004)。
3-磷酸肌醇-依賴性激酶1(PDK1)是能夠磷酸化和活化AGC激酶超家族中的許多激酶的Ser/Thr蛋白激酶，所述許多激酶包括Akt/PKB、蛋白激酶C(PKC)、PKC-相關(guān)激酶(PRK1和PRK2)、p70核糖體S6-激酶(S6K1)以及血清和糖皮質(zhì)激素-調(diào)節(jié)激酶(SGK)。第一個(gè)被鑒定的PDK1底物是原癌基因Akt。眾多研究已發(fā)現(xiàn)，在高百分比(30-60％)的普通腫瘤類型中有高水平的活化Akt，包括黑素瘤和乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、血癌和卵巢癌。PDK1/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑因而代表了用于開發(fā)可用于癌癥治療的小分子抑制劑的引人注意的靶標(biāo)。
由于激酶涉及許多疾病和病癥如癌癥，需要開發(fā)可用于治療的新型且有效的蛋白激酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明滿足了這些需要和本領(lǐng)域中的其他需要。盡管本文具體指出了某些蛋白激酶，但本發(fā)明不限于這些激酶的調(diào)節(jié)劑，而是在本發(fā)明范圍內(nèi)包括相關(guān)蛋白激酶的調(diào)節(jié)劑和同源蛋白的調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物
或者其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或可藥用鹽或溶劑化物，其中 A1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；條件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2； Z是O、S或NR8；或者 X1獨(dú)立地是-CR2＝或-N＝； A2獨(dú)立地是硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)； Z是O、S或NR8；或者 R1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)； Z是O、S或NR8；或者 R1及A1連接在一起形成被取代的或未被取代的6-9元環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的6-9元雜環(huán)烷基； R2獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、全氟烷基、二氟甲基后者被取代的或未被取代的烷基； R3獨(dú)立地是氫、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基； R4、R5、R6及R7各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者 R4及R5與其連接的氮一起連接形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基； R8獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的雜烷基； R9及R10各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者 R9及R10與其連接的氮一起連接形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且 其中對(duì)于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，治療通過蛋白激酶調(diào)節(jié)的疾病的方法，以及具有式I化合物的藥物組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中是具有式A的化合物
式(A)， 或者其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或可藥用鹽或溶劑化物，其中 A1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烴、被取代的或未被取代的炔烴、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)，且Z是O、S或NR8；條件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2； X1獨(dú)立地是-CH-或-N-； A2獨(dú)立地是硝基、羥基、鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烴、被取代的或未被取代的炔烴、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR8；條件是如果A1是甲基，那么A2就不是雜芳基、-C(O)OEt或-C(O)苯基，并且條件是A2不是-C(O)H、-C(O)NH2或-C(O)NHMe； R1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)j S(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR8；或者 R1及A1連接在一起形成被取代的或未被取代的6-12元環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的6-12元雜環(huán)烷基； R2獨(dú)立地是氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的鹵代烷基； R3獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基； R4、R5、R6及R7各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者 R4及R5與其連接的氮連接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基； R8獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基； R9及R10各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者 R9及R10與其連接的氮連接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基； 其中對(duì)于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自選擇下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、雜烷基、氧代基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A1是各自任選被1-5個(gè)R11基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；每個(gè)R11獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(＝Z)R12、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jNR15S(O)2R16或-(CH2)jS(O)2NR13R14，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR17；R12獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；R13、R14、R15及R16各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR18R19、被取代的或未被取代的烷基-CONR18R19、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者R13及R14與其連接的氮連接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；R17獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基；R18及R19各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者R18及R19與其連接的氮連接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且其中對(duì)于R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及R19所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、雜烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A2是各自任選被1-5個(gè)-(CR20R21)nR22基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；n是一個(gè)0-2的整數(shù)；R20、R21及R22各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)j S(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)j S(O)2NR24R25，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR28；或者R20及R21一起形成氧代基，或者R21及R22連接在一起形成被取代的或未被取代的環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；R23獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；R24、R25、R26及R27各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者R24及R25與其連接的氮連接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；R28獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基；R29和R30各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者R29和R30與其連接的氮連接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且對(duì)于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、雜烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元雜芳基或被取代的5元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A1是
其中x獨(dú)立地是1-3的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中兩個(gè)R11基團(tuán)與其連接的碳結(jié)合形成被取代的或未被取代的環(huán)，其中該被取代的或未被取代的環(huán)是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基；其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)鹵代烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中x是1或2，并且R11連接在2位或3位上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A2是
其中任何上述基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1-5個(gè)-R22基團(tuán)取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R22是被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；R23、R24及R25各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25與其連接的氮環(huán)合形成3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中n是1；R20是氫；并且R21是-OR23，其中R23是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自獨(dú)立地是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
在某些實(shí)施方案中，R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)鹵代烷基、-(C1-C3)烯烴、-(C1-C3)炔烴、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2鹵代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)鹵代烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是具有下式的式A化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中是具有下式的式A化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中是具有下式的式A化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中是具有下式的式A化合物
其中每個(gè)S任選被一個(gè)或兩個(gè)氧原子取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元雜芳基或被取代的5元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A1是
其中x獨(dú)立地是1-3的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中兩個(gè)R11基團(tuán)與其連接的碳結(jié)合形成被取代的或未被取代的環(huán)，其中被取代的或未被取代的環(huán)是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基或者被取代的或未被取代的雜烷基；其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)鹵代烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中A2是
其中任何上述基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1-5個(gè)-R22取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中 R22是被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25； R23、R24及R25各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25與其連接的氮環(huán)合形成3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中是式A化合物，其中R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自獨(dú)立地是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一實(shí)施方案中是具有以下結(jié)構(gòu)的式A化合物
其中X1是N或CH；Y是N或CH；每個(gè)R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基；其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；并且x是1-3的整數(shù)；并且每個(gè)R22是被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；R23、R24及R25各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25與其連接的氮環(huán)合形成3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元雜芳基；并且z是0-2的整數(shù)。
在某些實(shí)施方案中，R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)鹵代烷基、-(C1-C3)烯烴、-(C1-C3)炔烴、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2鹵代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)鹵代烷基。
在某些實(shí)施方案中，R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在某些實(shí)施方案中，R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自獨(dú)立地是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
在某些實(shí)施方案中，R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)鹵代烷基。
另一個(gè)實(shí)施方案是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，所述方法包括將所述蛋白激酶與式A化合物接觸。另一個(gè)實(shí)施方案是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，所述方法包括將所述蛋白激酶與式A化合物接觸，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受體酪氨酸激酶、Met受體酪氨酸激酶、Fms-樣酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依賴性激酶-1和Janus激酶家族。另一個(gè)實(shí)施方案是本文描述的方法，其中蛋白激酶是具有選自下列的一個(gè)或更多個(gè)突變的Bcr-Abl激酶M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。另一個(gè)實(shí)施方案是本文描述的方法，其中蛋白激酶具有T315I突變。
另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的個(gè)體中治療癌癥的方法，所述方法包括給個(gè)體施用治療有效量的式A化合物。
附圖簡(jiǎn)述 本發(fā)明的新特征特別列在權(quán)利要求書中。通過下面給出示例性實(shí)施方案的發(fā)明詳述，以及附圖，可以對(duì)本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)有更好的理解，其中
圖1顯示了按照ABL exon Ia的野生型ABL編號(hào)(SEQ ID NO11)。
發(fā)明詳述 定義 本文應(yīng)用的縮寫具有它們?cè)诨瘜W(xué)和生物領(lǐng)域中的常規(guī)意義。
在取代基由它們常規(guī)的從左至右書寫的化學(xué)式規(guī)定的情況下，它們等同地包括會(huì)通過從右至左書寫該結(jié)構(gòu)得到的化學(xué)上等價(jià)的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外指明，否則術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分意指，直鏈(即，未分支的)或支鏈或環(huán)狀烴基，或它們的組合，它們可以完全飽和的、單不飽和或多不飽和的，并且可以包括二價(jià)或多價(jià)基團(tuán)，具有指定的碳原子數(shù)(即，C1-C10意指1至10個(gè)碳)。飽和烴基的實(shí)例包括但不限于基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。不飽和烷基基團(tuán)是具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵或三鍵的烷基基團(tuán)。不飽和烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基，和高級(jí)同系物及異構(gòu)體。限于烴基的烷基基團(tuán)被稱為“高烷基(homoalkyl)”。
術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二價(jià)基團(tuán)，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。一般地，烷基(或亞烷基)基團(tuán)將具有1至24個(gè)碳原子，而烷基(或亞烷基)基團(tuán)具有10個(gè)或更少碳原子。“低級(jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”是較短鏈的烷基或亞烷基基團(tuán)，其一般具有8個(gè)或更少的碳原子。
除非另外指明，否則術(shù)語“雜烷基”本身或與另一術(shù)語聯(lián)合意指穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基或它們的組合，其由至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自O(shè)、N、P、Si和S的雜原子組成，并且其中氮、磷和硫原子可以任選地被氧化，并且氮原子可以任選地被季銨化。雜原子O、N、P和S以及Si可以置于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置上或烷基基團(tuán)連接于分子其余部分的位置上。實(shí)例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多達(dá)2或3個(gè)雜原子可以相連，例如，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
類似地，術(shù)語“亞雜烷基”本身或作為另一取代基的一部分，意指衍生自雜烷基的二價(jià)基團(tuán)，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對(duì)于亞雜烷基基團(tuán)，雜原子也可以占據(jù)一個(gè)或兩個(gè)鏈端(例如亞烷基氧代基、亞烷基二氧代基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。更進(jìn)一步，對(duì)于亞烷基和亞雜烷基連接基團(tuán)，書寫連接基團(tuán)式的方向不暗示連接基團(tuán)的方向。例如，式-C(O)OR′-代表-C(O)OR′-和-R′OC(O)-二者。如上所述，如本文所用的雜烷基基團(tuán)包括通過雜原子與分子的其余部分連接的那些基團(tuán)，如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在陳述“雜烷基”并隨后陳述具體的雜烷基基團(tuán)如-NR′R″等的情況下，應(yīng)該理解，術(shù)語雜烷基和-NR′R″不是多余的或互相排除的。相反，具體的雜烷基基團(tuán)被陳述以便增加清楚程度。因此，術(shù)語“雜烷基”在本文中不應(yīng)被解釋為排除具體的雜烷基基因如-NR′R″等。
除非另外指明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或與其他術(shù)語聯(lián)合，分別表示環(huán)狀形式的“烷基”和“雜烷基”。此外，對(duì)于雜環(huán)烷基，雜原子可以占據(jù)雜環(huán)與分子其余部分連接的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。術(shù)語“亞環(huán)烷基”和“亞雜環(huán)烷基”分別是指環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的二價(jià)衍生物。
除非另外指明，否則術(shù)語“鹵代”或“鹵素”本身或者作為另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，術(shù)語如“鹵代烷基”意圖包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”意圖包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外指明，否則術(shù)語“芳基”意指多不飽和芳烴取代基，其可以是單環(huán)或多環(huán)(通常1至3個(gè)環(huán))，所述環(huán)可以稠合在一起或共價(jià)連接。術(shù)語“雜芳基”是指芳基基團(tuán)(或環(huán))，其含有1至4個(gè)雜原子(在多個(gè)環(huán)的情況下，在每一單獨(dú)環(huán)中)，所述雜原子選自N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，并且氮原子任選地被季銨化。雜芳基基團(tuán)可以通過碳或雜原子連接到分子的其余部分。芳基和雜芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每一上述芳基和雜芳基環(huán)系的取代基選自下述可接受的取代基。術(shù)語“亞芳基”和“亞雜芳基”分別指芳基和雜芳基的二價(jià)基團(tuán)。
簡(jiǎn)要起見，術(shù)語“芳基”與其他術(shù)語聯(lián)合應(yīng)用時(shí)(例如芳基氧代基、芳基硫代、芳基烷基)包括上文定義的芳基和雜芳基環(huán)二者。因此，術(shù)語“芳基烷基”意欲包括其中芳基基團(tuán)連接于烷基基團(tuán)的那些基團(tuán)(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基基團(tuán)包括其中碳原子(例如亞甲基基團(tuán))被例如氧原子替換的那些烷基基團(tuán)(例如苯氧甲基、1，2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文所用，術(shù)語“鹵代芳基”意欲僅包括被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代的芳基。
在雜烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基包括具體成員數(shù)(例如“3至7元”)的情況下，術(shù)語“元”是指碳原子或雜原子。
如本文所用，術(shù)語“氧代”意指與碳原子成雙鍵的氧。
每一上述術(shù)語(例如“烷基”、“雜烷基”、“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”以及它們的二價(jià)基團(tuán)衍生物)意欲包括取代和未取代形式的所指基團(tuán)。下文提供每一類型基團(tuán)的優(yōu)選取代基。
烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基單價(jià)和二價(jià)衍生基團(tuán)(包括通常稱為亞烷基、烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))的取代基可以是選自但不限于下列的各種基團(tuán)中的一種或更多種-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、鹵素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′，-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，其數(shù)目范圍從0至(2m′+1)，其中m′是這些基團(tuán)中碳原子的總數(shù)。R′、R″、R′″和R″″各自優(yōu)選獨(dú)立地指氫、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(例如被1-3個(gè)鹵素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團(tuán)或芳基烷基基團(tuán)。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物包括一個(gè)以上R基團(tuán)時(shí)，每一R基團(tuán)被獨(dú)立選擇，這如同在多于一個(gè)R′、R″、R′″和R″″基團(tuán)存在時(shí)，這些基團(tuán)中每一個(gè)被獨(dú)立選擇一樣。當(dāng)R′和R″連接于同一氮原子時(shí)，它們可以與氮原子組合形成4-、5-、6-或7-元環(huán)。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)上述取代基的討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，術(shù)語“烷基”意欲包括這樣的基團(tuán)，其含有與非氫基團(tuán)的基團(tuán)結(jié)合的碳原子，如鹵代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和?；?例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
類似于上述針對(duì)烷基基團(tuán)描述的取代基，芳基和雜芳基基團(tuán)(以及它們的二價(jià)衍生物)的示范性取代基被改變并且選自例如鹵素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-鹵素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其數(shù)目范圍是0至芳環(huán)系上開放化合價(jià)的總數(shù)；并且其中R′、R″、R′″和R″″優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物包括一個(gè)以上的R基團(tuán)時(shí)，每一R基團(tuán)被獨(dú)立選擇，這如同在多于一個(gè)的R′、R″、R′″和R″″基團(tuán)存在時(shí)，這些基團(tuán)中每一個(gè)被獨(dú)立選擇一樣。
芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可以任選地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的環(huán)，其中T和U獨(dú)立為-NR-、-O-、-CRR′-或單鍵，并且q是0至3的整數(shù)?；蛘撸蓟螂s芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可以任選地用式-A-(CH2)r-B-的取代基替換，其中A和B獨(dú)立為-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，并且r是1至4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的一個(gè)單鍵可以任選地用雙鍵替換?；蛘?，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可以任選地用式-(CRR′)s-X′-(C″R′″)d-的取代基替換，其中s和d獨(dú)立為0至3的整數(shù)，并且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′。取代基R、R′、R″和R′″獨(dú)立選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基。
如本文所用，術(shù)語“雜原子”或“環(huán)雜原子”意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“氨基烷基”是指與亞烷基連接體共價(jià)結(jié)合的氨基基團(tuán)。氨基基團(tuán)是-NR′R″，其中R′和R″一般選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜芳基。
如本文所用，“取代基基團(tuán)”意指選自下列部分的基團(tuán) (A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代基、鹵素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和 (B)被至少一個(gè)取代基取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述取代基選自 (i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和 (ii)被至少一個(gè)取代基取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述取代基選自 (a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和 (b)被至少一個(gè)取代基取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述取代基選自氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基和未取代的雜芳基。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基團(tuán)”意指選自針對(duì)“取代基基團(tuán)”的所有上述取代基的基團(tuán)，其中每一取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每一取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至20元雜烷基，每一取代的或未取代的環(huán)烷基是取代的或未取代的C4-C8環(huán)烷基，并且每一取代的或未取代的雜環(huán)烷基是取代的或未取代的4至8元雜環(huán)烷基。
如本文所用，“低級(jí)取代基”或“低級(jí)取代基基團(tuán)”意指選自針對(duì)“取代基基團(tuán)”的所有上述取代基的基團(tuán)，其中每一取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每一取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至8元雜烷基，每一取代的或未取代的環(huán)烷基是取代的或未取代的C5-C7環(huán)烷基，并且每一取代的或未取代的雜環(huán)烷基是取代的或未取代的5至7元雜環(huán)烷基。
本發(fā)明化合物可以作為鹽存在。本發(fā)明包括這種鹽?？捎玫柠}形式的非限制性實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物--包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和與氨基酸如谷氨酸的鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。堿加成鹽也包括在其中，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過使中性形式的這種化合物與足量的期望的酸接觸而獲得酸加成鹽，所述酸或是純的或是在合適的惰性溶劑中。可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無機(jī)酸的那些鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等；以及衍生自有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸如醋酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括在其中的是氨基酸如精氨酸等的鹽，以及有機(jī)酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。本發(fā)明的某些具體化合物含有使得化合物轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽的堿性官能團(tuán)和酸性官能團(tuán)二者。
中性形式的化合物可以通過使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物而再生。化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)方面不同于各種鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合物形式存在。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式并且包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多種晶體形式或非晶形式存在。通常，所有物理形式對(duì)于本發(fā)明考慮的應(yīng)用是等同的，并且意圖包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(旋光或手性中心)或雙鍵；對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、就絕對(duì)立體化學(xué)而言可被定義為(R)-或(S)-或?qū)τ诎被峥梢员欢x為(D)-或(L)-的立體異構(gòu)形式，以及各個(gè)異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物不包括本領(lǐng)域中已知太不穩(wěn)定以至于不能合成和/或分離的那些化合物。本發(fā)明意圖包括外消旋和旋光純形式的化合物。旋光(R)-和(S)-異構(gòu)體，或(D)-和(L)-異構(gòu)體可以用手性合成子或手性試劑制備，或應(yīng)用常規(guī)技術(shù)拆分。當(dāng)本文所述化合物包含烯鍵或幾何不對(duì)稱的其他中心時(shí)，以及沒有另外規(guī)定時(shí)，所述化合物意圖包括E和Z幾何異構(gòu)體二者。
如本文所用，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指兩種或更多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一，所述異構(gòu)體平衡存在并且容易從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化為另一異構(gòu)形式。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，所有這些互變異構(gòu)形式的化合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除非另有說明，否則本文描述的結(jié)構(gòu)也意欲包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；即，每一不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體和非對(duì)映體混合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除非另有說明，否則本文描述的結(jié)構(gòu)也意圖包括不同之處僅在于存在一個(gè)或更多個(gè)同位素富集原子的化合物。例如，這樣的化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)，其具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)，但氫被氘或氚替換或者碳被13C-或14C-富集的碳替換。
本發(fā)明化合物在構(gòu)成這些化合物的一個(gè)或更多個(gè)原子處也可以包含原子同位素的非天然部分。例如，化合物可以用放射性同位素進(jìn)行放射標(biāo)記，例如，例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本發(fā)明化合物的所有同位素變體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，不論其為放射性的或不是放射性的。
術(shù)語“可藥用鹽”意圖包括用相對(duì)無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽，這取決于本文描述化合物上所見的具體取代基部分。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相對(duì)酸性官能團(tuán)時(shí)，可以通過使中性形式的這些化合物與足量的期望堿接觸而獲得堿加成鹽，所述堿或是純的或是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲??？伤幱脡A加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相對(duì)堿性官能團(tuán)時(shí)，可以通過使中性形式的這些化合物與足量的期望酸接觸而獲得酸加成鹽，所述酸或是純或是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲??？伤幱盟峒映甥}的實(shí)例包括衍生自無機(jī)酸的那些鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等；以及衍生自相對(duì)無毒的有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸如醋酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括在其中的是氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，以及有機(jī)酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見，例如，Berge等人，Journal of PharmaceuticalScience，661-19(1977))。本發(fā)明的某些具體化合物含有使得化合物轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽的堿性官能團(tuán)和酸性官能團(tuán)二者。
除了鹽形式之外，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是在生理狀態(tài)下容易進(jìn)行化學(xué)改變以便提供本發(fā)明化合物的那些化合物。此外，前藥可以通過化學(xué)方法或生物學(xué)方法在離體環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。例如，前藥在置于帶有合適的酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑貯存器中時(shí)可以緩慢地轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。
術(shù)語“一(a)”、“一(an)”或“一(a(n))”在用于指代本文的取代基基團(tuán)時(shí)意指至少一個(gè)。例如，在化合物被“一個(gè)”烷基或芳基取代的情況下，所述化合物任選地被至少一個(gè)烷基和/或至少一個(gè)芳基取代。而且，在一個(gè)部分被R取代基取代的情況下，所述基團(tuán)可以被稱為“R-取代的”。在一個(gè)部分是R-取代的情況下，所述部分被至少一個(gè)R取代基取代并且每一R取代基任選不同。
本發(fā)明化合物的描述受到本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)成鍵原則的限制。因此，在基團(tuán)可以被許多取代基中的一個(gè)或更多個(gè)取代的情況下，這些取代基被選擇以便符合化學(xué)成鍵原則并且得到化合物，所述化合物并非內(nèi)在不穩(wěn)定，和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其在周圍狀態(tài)下如水性的、中性的和幾種已知生理狀態(tài)下可能不穩(wěn)定。例如，雜環(huán)烷基或雜芳基按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)成鍵原則通過環(huán)雜原子連接于分子的其余部分，從而避免內(nèi)在不穩(wěn)定的化合物。
符號(hào)
意指一個(gè)部分與分子其余部分的連接點(diǎn)。
一些藥物術(shù)語 本文使用的術(shù)語“個(gè)體”、“患者”或“對(duì)象”是指患有病癥的個(gè)體等，包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物種類的任何成員人類，非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物例如黑猩猩、猿和猴子物種；畜牧動(dòng)物例如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜例如兔子、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物例如嚙齒動(dòng)物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類、魚類等。在本文提供的方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人類。
術(shù)語“治療”或“處理”在指代具體疾病時(shí)包括預(yù)防所述疾病。
本文所用術(shù)語“治療”或“處理”以及其他語法上同等的詞語包括減輕、緩和或改善疾病或病癥的癥狀，阻止另外的癥狀，改善或預(yù)防癥狀的基本代謝原因，抑制疾病或病癥，例如阻抑疾病或病癥的發(fā)展，解除疾病或病癥，引起疾病或病癥衰退，解除由疾病或病癥引起的病況，或者停止疾病或病癥的癥狀，以及包括預(yù)防。該術(shù)語還包括獲得治療有益效果和/或預(yù)防有益效果。治療有益效果是指根除或改善所治療的根本病癥。實(shí)現(xiàn)治療有益效果還可以是這樣的，根除或改善與根本病癥有關(guān)的一種或多種生理癥狀，使得在患者中觀察到改善，盡管患者可能仍然患有該根本病癥。在某些實(shí)施方案中，對(duì)于預(yù)防有益效果，將組合物施用給有患特定疾病危險(xiǎn)的患者，或者施用給報(bào)告有疾病的一種或多種生理癥狀的患者，即使可能還沒有診斷該疾病。
本文所用術(shù)語“癌癥治療”、“癌癥處理”等包括治療例如手術(shù)、放療、施用化療劑以及任何兩種或所有這些方法的組合。在某些實(shí)施方案中，組合治療是依次或同時(shí)進(jìn)行。在手術(shù)之前施用的治療例如放療和/或化療稱為新輔助治療。在手術(shù)之后施用的治療例如放療和/或化療在本文中稱為輔助治療。
在某些實(shí)施方案中，可用于癌癥治療的手術(shù)的實(shí)例包括但不限于根本前列腺切除術(shù)、冷凍療法、乳房切除術(shù)、乳房腫瘤切除術(shù)、前列腺的經(jīng)尿道切除術(shù)等。
很多化療劑是已知的，并且在本文中更詳細(xì)地論述。在某些實(shí)施方案中，化療劑經(jīng)由多種不同作用方式起作用，例如但不限于細(xì)胞毒害劑、抗增殖劑、靶向治療劑(例如單克隆抗體)等。涉及施用化療劑的組合治療的性質(zhì)將取決于所用化療劑的類型。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物作為輔助劑或新輔助劑與手術(shù)聯(lián)合施用。在其他實(shí)施方案中，本文描述的化合物在采用放療和化療時(shí)使用以提高這些治療的治療有益效果，包括誘導(dǎo)化療、初級(jí)(新輔助)化療以及輔助放療和輔助化療。在癌癥治療中，放療和化療經(jīng)常用作手術(shù)的輔助治療。例如，在某些實(shí)施方案中，放療作為直腸癌治療策略的組成部分而在手術(shù)之前和手術(shù)之后使用。在其他實(shí)施方案中，本文描述的化合物在癌癥的治療中，與放療和/或化療聯(lián)合在手術(shù)之后使用。
當(dāng)涉及組合治療時(shí)，這不是意味著本文描述的化合物受組合的具體性質(zhì)的限制。例如，在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物作為簡(jiǎn)單混合物以及作為化學(xué)雜合體聯(lián)合施用。后者的實(shí)例是，化合物與靶向載體或活性藥物共價(jià)連接。在某些實(shí)施方案中，共價(jià)結(jié)合以多種方式完成，例如但不限于使用商購(gòu)獲得的交叉偶聯(lián)化合物。
本文所用術(shù)語“藥物組合”、“施用另外的治療”、“施用另外的治療劑”等是指通過將一種以上的活性組分混合而產(chǎn)生的藥物治療，并且包括活性組分的固定和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指至少一種本文描述的化合物和至少一種共給藥治療劑以單一實(shí)體或劑量對(duì)患者同時(shí)給藥。術(shù)語“非固定組合”是指至少一種本文描述的化合物和至少一種共給藥治療劑作為分隔的實(shí)體對(duì)患者同時(shí)、并行或具有可變間隔時(shí)限的先后給藥，其中這樣的給藥提供兩種或多種化合物在患者體內(nèi)的有效水平。這些還應(yīng)用混合治療，例如施用三種或更多種活性組分。
本文所用術(shù)語“共同給藥”、“與......聯(lián)合給藥”以及語法上同等的詞語等是指包括對(duì)單一個(gè)體施用所選擇的治療劑，并且意欲包括這樣的治療方案，其中在相同或不同時(shí)間通過相同或不同給藥途徑來施用治療劑。在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物與其他治療劑共同給藥。這些術(shù)語包括給動(dòng)物施用兩種或多種治療劑，這樣在相同時(shí)間在動(dòng)物中存在兩種治療劑和/或其代謝物。它們包括在分隔的組合物中同時(shí)給藥，在分隔的組合物中在不同時(shí)間給藥，和/或在其中存在兩種治療劑的組合物中給藥。因此，在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物和其他治療劑在單一組合物中給藥。在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物和其他治療劑在組合物中混合。
本文所用術(shù)語“有效量”、“治療有效量”或“藥物有效量”是指在一定程度上足以解除所治療疾病或病癥的一種或多種癥狀的至少一種活性劑或化合物的量。在某些實(shí)施方案中，結(jié)果是減輕和/或緩解疾病的征狀、癥狀或病因，或者生物系統(tǒng)的任何其他所需改變。例如，用于治療的“有效量”是提供疾病的臨床顯著降低所需的包含本發(fā)明化合物的組合物的量。在某些實(shí)施方案中，在任何個(gè)體情況下，合適的“有效”量是使用技術(shù)例如劑量逐漸增加試驗(yàn)來確定的。
在某些實(shí)施方案中，本文所用術(shù)語“給藥”、“施用”、“給予”等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到所需生物作用位點(diǎn)而使用的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和直腸給藥。在某些實(shí)施方案中，對(duì)本文描述的化合物和組合物采用給藥技術(shù)，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，currented.；Pergamon；and Remington’s，Pharmaceutical Sciences(最新版本)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中描述的技術(shù)。在其他實(shí)施方案中，本文描述的化合物和組合物是口服給藥。
本文所用的關(guān)于制劑、組合物和組分的術(shù)語“可接受的”是指對(duì)于所治療個(gè)體的一般健康沒有持續(xù)的有害作用。
本文所用術(shù)語“可藥用”是指材料例如載體或稀釋劑，其不消除本文描述的化合物的生物活性或性質(zhì)，并且是相對(duì)無毒的，即，在其他實(shí)施方案中，將材料施用給個(gè)體，而不會(huì)引起不希望的生物作用或者與包含它的組合物的任何組分以有害方式相互作用。
本文所用術(shù)語“藥物組合物”是指生物活性化合物，其任選與至少一種可藥用化學(xué)組分混合，所述化學(xué)組分是例如但不限于載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。
本文所用術(shù)語“載體”是指有助于將化合物引入細(xì)胞或組織內(nèi)的相對(duì)無毒的化學(xué)化合物或物質(zhì)。
本文所用術(shù)語“激動(dòng)劑”是指提高另一分子的活性或受體位點(diǎn)活性的分子例如化合物、藥物、酶激活劑或激素調(diào)節(jié)劑。
本文所用術(shù)語“拮抗劑”是指減小或阻止另一分子的作用或受體位點(diǎn)活性的分子例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素調(diào)節(jié)劑。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指與靶直接或間接相互作用，以改變靶的活性，包括例如提高靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或者延長(zhǎng)靶的活性。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”是指與靶直接或間接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激動(dòng)劑和拮抗劑的相互作用。
本文所用術(shù)語“可藥用衍生物或前藥”是指式I化合物的任何可藥用鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物，其在對(duì)接受者給藥后，能夠直接或間接提供本文公開的化合物或其藥物活性代謝物或殘余物。特別有利的衍生物或前藥是那些，當(dāng)這樣的化合物對(duì)患者給藥時(shí)，其提高本文描述的化合物的生物利用度(例如通過容許口服施用的化合物更易于吸收到血液內(nèi))，或者其促進(jìn)母化合物向生物隔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))的遞送。
本文所用術(shù)語“提高”或“促進(jìn)”是指提高或延長(zhǎng)所需效果的效力或持續(xù)時(shí)間。因此，對(duì)于提高治療劑的效果，術(shù)語“提高”是指在效力或持續(xù)時(shí)間方面能夠提高或延長(zhǎng)其他治療劑對(duì)于系統(tǒng)的作用。本文所用的“提高有效量”是指足以提高另一種治療劑在所需系統(tǒng)中的作用的量。
本文所用術(shù)語“代謝物”是指當(dāng)化合物被代謝時(shí)所形成的化合物的衍生物。
本文所用術(shù)語“活性代謝物”是指當(dāng)化合物被代謝時(shí)所形成的化合物的生物活性衍生物。
本文所用術(shù)語“代謝的”是指具體物質(zhì)被生物體改變所經(jīng)歷的過程的總和(包括但不限于水解反應(yīng)以及酶催化的反應(yīng))。因此，在某些實(shí)施方案中，酶對(duì)于化合物產(chǎn)生特定的結(jié)構(gòu)改變。例如細(xì)胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化激活的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游離巰基的轉(zhuǎn)移。有關(guān)代謝的進(jìn)一步信息可得自The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill(1996)。
4-被取代的吡咯并吡啶及吡唑并吡啶 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物
或者其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或可藥用鹽或溶劑化物，其中 A1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；條件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2；Z是O、S或NR8；或者X1獨(dú)立地是-CR2＝或-N＝； A2獨(dú)立地是硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；Z是O、S或NR8；] R1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；Z是O、S或NR8；或者 R1及A1連接在一起形成被取代的或未被取代的6-9元環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的6-9元雜環(huán)烷基； R2獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、全氟烷基、二氟甲基、或者被取代的或未被取代的烷基； R3獨(dú)立地是氫、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基； R4、R5、R6及R7各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者 R4及R5與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基； R8獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基； R9及R10各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者 R9及R10與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；及 其中對(duì)于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基、及-S-烷基. 在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1任選被1-5個(gè)R11基團(tuán)取代；其中每個(gè)R11獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R12、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jN15RS(O)2R16或-(CH2)jS(O)2NR13R14，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；Z是O、S或NR17；R12獨(dú)立地是氫、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；R13、R14、R15及R16各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR18R19、被取代的或未被取代的烷基-CONR18R19、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者R13及R14與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；R17獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基；R18及R19各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者R18及R19與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且其中對(duì)于R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及R19所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A2任選被1-5個(gè)-(CR20R21)nR22基團(tuán)取代；n是一個(gè)0-2的整數(shù)；R20、R21及R22各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)jS(O)2NR24R25，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)，或者R20及R21一起形成氧代基，或者R21及R22連接在一起形成被取代的或未被取代的環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；Z是O、S或NR28；R23獨(dú)立地是氫、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；R24、R25、R26及R27各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者R24及R25與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基； R28獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基； R29和R30各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者R29和R30與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且其中對(duì)于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 A1是被取代的6元芳基、被取代的6元雜芳基或被取代的5元雜芳基. 在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 A1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吡啶基N-氧化物、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、或者被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的異噁唑基、被取代的或未被取代的異噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的噠嗪基、被取代的或未被取代的吡嗪基、被取代的或未被取代的中氮茚基、被取代的或未被取代的異吲哚基、被取代的或未被取代的二氫吲哚基、被取代的或未被取代的苯并[b]呋喃基、被取代的或未被取代的苯并[b]噻吩基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的嘌呤基、被取代的或未被取代的喹嗪基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的異喹啉基、被取代的或未被取代的噌啉基、被取代的或未被取代的酞嗪基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、被取代的或未被取代的1，5-二氮雜萘基、或者被取代的或未被取代的蝶啶基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1被鹵素或(C1-C6)烷基取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1被苯基取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式中的任何一個(gè)式
其中 x獨(dú)立地是1-3的整數(shù)，或者 兩個(gè)R11基團(tuán)形成被取代的或未被取代的環(huán)。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中連接在2位上的R11與連接在3位上的R11形成被取代的或未被取代的環(huán)。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中連接在3位上的R11與連接在4位上的R11形成被取代的或未被取代的環(huán)。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中兩個(gè)R11任選與其連接的碳結(jié)合形成被取代的或未被取代的環(huán)，其中被取代的或未被取代的環(huán)是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者 R13及R14與其連接的氮任選結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基，或者被取代的或未被取代的5元雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中R12，R13及R14各自獨(dú)立地是氫、或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、或者被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中x是1；并且R11連接在2位上。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中x是1；并且R11連接在3位上。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中至少一個(gè)R11連接在2位上。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中至少一個(gè)R11連接在3位上。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式
其中 w獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且 x獨(dú)立地是0-3的一個(gè)整數(shù)；或者 兩個(gè)R11基團(tuán)形成被取代的或未被取代的環(huán)。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式中的任何一式
其中 R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14或者被取代的或未被取代的烷基；并且 R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者 R13及R14任選與其連接的氮結(jié)合形成被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5元雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1獨(dú)立地是
其中 X1獨(dú)立地是-CR2＝； R2獨(dú)立地是氫；并且 A2獨(dú)立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或者被取代的或未被取代的吡嗪基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A1獨(dú)立地是
其中 X1獨(dú)立地是-N-；并且 A2獨(dú)立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或者被取代的或未被取代的吡嗪基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 A2是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吡啶基N-氧化物、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的吡嗪基，被取代的或未被取代的雜芳基是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的異噁唑基、被取代的或未被取代的異噻唑基、被取代的或未被取代的噠嗪基、被取代的或未被取代的吡嗪基、被取代的或未被取代的中氮茚基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的異吲哚基、被取代的或未被取代的二氫吲哚基、被取代的或未被取代的苯并[b]呋喃基、被取代的或未被取代的苯并[b]噻吩基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的嘌呤基、被取代的或未被取代的喹嗪基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的異喹啉基、被取代的或未被取代的噌啉基、被取代的或未被取代的酞嗪基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、被取代的或未被取代的1，5-二氮雜萘基或者被取代的或未被取代的蝶啶基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A2具有下式
其中上述任何基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1-5個(gè)-(CR20R21)nR22基團(tuán)取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中A2具有下式
其中上述任何基團(tuán)各自獨(dú)立地被1-3個(gè)-(CR20R21)nR22基團(tuán)取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R20及R21各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、-OR23、-NR24R25或-CONR24R2； R23獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基；并且 R24及R25各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R20及R21各自獨(dú)立地是氫、-NR24R25或-CONR24R25；并且 R24及R25各自獨(dú)立地與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R20及R21各自獨(dú)立地是氫、-NR24R25或-CONR24R25；并且 R24及R25各自獨(dú)立地與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基，其中被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基是被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的嗎啉基、被取代的或未被取代的硫代嗎啉基、被取代的或未被取代的硫代嗎啉基砜或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R20及R21各自獨(dú)立地是氫，-NR24R25或-CONR24R25；并且 R24及R25各自獨(dú)立地與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的5元雜芳基，其中被取代的或未被取代的5元雜芳基是被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R20是氫； R21是-OR23；并且 R23是氫。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是氫、鹵素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-OR23、-NR24R25或-CONR24R25； R23是氫、或者被取代的或未被取代的烷基；并且 R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30；并且 R29和R30各自獨(dú)立地是氫、或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是-NR24R25或-CONR24R25；并且 R24及R25各自獨(dú)立地與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是-NR24R25或-CONR24R25；并且 R24及R25各自獨(dú)立地與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基，其中被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基是被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的嗎啉基、被取代的或未被取代的硫代嗎啉基、被取代的或未被取代的硫代嗎啉基砜或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是-NR24R25或-CONR24R25；并且 R24及R25各自獨(dú)立地與其連接的氮結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的5元雜芳基，其中被取代的或未被取代的5元雜芳基是被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的異噁唑基、被取代的或未被取代的異噻唑基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；或者被取代的或未被取代的雜芳烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基，其中被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基是被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的二氧戊環(huán)基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的嗎啉基、被取代的或未被取代的二噻烷基、被取代的或未被取代的硫代嗎啉基、被取代的或未被取代的硫代嗎啉基砜或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基，其中被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的苯基，并且被取代的或未被取代的芳烷基是被取代的或未被取代的芐基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R22is被取代的或未被取代的雜芳基，其中所述被取代的或未被取代的雜芳基是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的異噁唑基、被取代的或未被取代的異噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的噠嗪基、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的吡嗪基、被取代的或未被取代的中氮茚基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的異吲哚基、被取代的或未被取代的二氫吲哚基、被取代的或未被取代的苯并[b]呋喃基、被取代的或未被取代的苯并[b]噻吩基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的嘌呤基、被取代的或未被取代的喹嗪基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的異喹啉基、被取代的或未被取代的噌啉基、被取代的或未被取代的酞嗪基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、被取代的或未被取代的1，5-二氮雜萘基或者被取代的或未被取代的蝶啶基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R21及R22與其連接的碳結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有式I的化合物，其中 R21及R22與其連接的碳原子結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的二氧戊環(huán)基或者被取代的或未被取代的嘧啶酮。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有下式的式I化合物
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在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，包括將蛋白激酶與本文描述的化合物接觸。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，包括將蛋白激酶與本文描述的化合物接觸，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受體酪氨酸激酶、Met受體酪氨酸激酶、Fms-樣酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依賴性激酶-1以及Janus激酶家族。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，包括將蛋白激酶與本文描述的化合物接觸，其中所述蛋白激酶是具有選自下列的突變的Bcr-Abl激酶M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G3、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，包括將蛋白激酶與本文描述的化合物接觸，其中所述蛋白激酶具有T315I突變。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的個(gè)體中的癌癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、炎癥、阻塞性氣道疾病、自身免疫疾病、代謝疾病、感染、CNS疾病、腦腫瘤、肥胖、哮喘、血液病癥、退行性神經(jīng)疾病、心血管疾病、或與血管發(fā)生、新血管形成或血管產(chǎn)生有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的本文描述的化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的個(gè)體中的癌癥的方法，所述方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的本文描述的化合物，其中所述癌癥是白血病或骨髓增殖病癥。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用賦形劑和本文描述的化合物。
合成方法 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了合成本文描述的化合物的方法。在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物可以通過下面描述的方法制備。下面的方法和實(shí)施例是為了舉例說明這些方法。這些方法和實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)理解為以任何方式現(xiàn)在本發(fā)明的范圍。本文描述的化合物還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)或者聯(lián)合使用本領(lǐng)域已知方法與本文描述的方法來合成。此外，本文提供的溶劑、溫度和其他反應(yīng)條件可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的實(shí)施和知識(shí)而改變。
用于合成本文描述的化合物的原料可以得自商業(yè)來源，例如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)，Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)，或者可以合成原料。本文描述的化合物以及具有不同取代基的其他相關(guān)化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和材料合成，例如描述在March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，Vols.A and B(Plenum2000，2001)以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS 3rd Ed.，(Wiley 1999)(所有這些文獻(xiàn)都全文引入本文以供參考)中。用于制備本文公開的化合物的一般方法可以衍生自本領(lǐng)域已知的反應(yīng)，并且可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的，通過使用合適的試劑和條件來改變反應(yīng)，以引入在本文提供的結(jié)構(gòu)式中存在的各個(gè)不同部分?？梢允褂孟铝泻铣煞椒ㄗ鳛橹笇?dǎo)。
通過親電子試劑與親核試劑的反應(yīng)來形成共價(jià)鍵 可以使用各種親電子試劑或親核試劑來修飾本文描述的化合物以形成新的官能團(tuán)或取代基。下面題為“共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例”的表列出了所選擇的共價(jià)鍵和前體官能團(tuán)的實(shí)例，其生成并且可以用作朝著各種可利用的親電子試劑和親核試劑組合的指導(dǎo)物。顯示了作為親電子基團(tuán)和親核基團(tuán)的前體官能團(tuán)。
共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例 示例性合成 合成三取代的吡咯并[2，3-b]吡啶 反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案1中描述了一些本發(fā)明化合物的合成。這些化合物當(dāng)中的很多可以由商購(gòu)獲得的4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶來合成。將4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶(1，其中R1是拉電子取代基例如氯、氟或三氟甲基，并且Pg是合適的保護(hù)基，通常是三異丙基甲硅烷基，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley& Sons，1999)用強(qiáng)堿處理，所述強(qiáng)堿是例如但不限于有機(jī)鋰化合物(例如仲丁基鋰)，或氨基鋰(例如二異丙基氨基鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰)，并且用如L’Heureux等人(Tetrahedron Lett.2004，45，p.2317)中描述的親電子試劑例如但不限于N-碘琥珀酰亞胺、四溴化碳或三異丙氧基硼烷處理所得陰離子，生成4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶，在5-位進(jìn)行合適的合成處理[反應(yīng)方案1中的步驟a]。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，這些合成處理容許在化合物2的5-位引入芳族、烯烴、炔烴或脂族取代基，以獲得通式3化合物[反應(yīng)方案1中的步驟b]，這可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)鹵素交叉偶聯(lián)方法來實(shí)現(xiàn)(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。溴化物2a或碘化物(2，X＝I)與合適的試劑例如但不限于硼酸和硼酸酯、有機(jī)硼烷、三氟硼酸鹽(例如G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有機(jī)錫烷、有機(jī)鋅化合物、有機(jī)鎂化合物、烯烴或末端炔烴(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)的偶聯(lián)在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下進(jìn)行。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25C至200C溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者這些溶劑的混合物。
該方法可以擴(kuò)展到引入基于非碳的親核試劑，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有與氮原子連接的氫的雜環(huán)，其可以含有或不含有化學(xué)文獻(xiàn)中已知是醇、硫醇或胺的適當(dāng)保護(hù)基的基團(tuán)(這樣的基團(tuán)的實(shí)例可參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法來實(shí)現(xiàn)的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中記載的方法。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，通過這樣的方法獲得的化合物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來進(jìn)一步修飾，以獲得其他本發(fā)明化合物。
在某些情況下，通過以下方法來實(shí)現(xiàn)與碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶聯(lián)可能是有利的首先將鹵化物2(X＝Br，I)轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物2(X＝[M])，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸鹽，有機(jī)鎂、有機(jī)鋅或有機(jī)錫化合物。這樣的化合物可通過用合適的金屬或準(zhǔn)金屬取代鹵化物部分來獲得，在這種情況下，在衍生物2中存在的任何官能團(tuán)，最主要吡咯并[2，3-b]吡啶(2，R＝Pg)的1-位的環(huán)氮，可以通過合適的保護(hù)基來保護(hù)(這樣的保護(hù)基的實(shí)例可以參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。引入這樣的金屬或準(zhǔn)金屬可以通過多種方法來實(shí)現(xiàn)，例如使用金屬如堿金屬或堿土金屬或這樣的金屬的活化形式，例如鋰、鎂或萘基鋰進(jìn)行還原金屬化，或者使用合適的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物進(jìn)行金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后按照需要，將有機(jī)金屬中間體與合適的可溶性且反應(yīng)性金屬化合物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，所述金屬化合物是例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或乙酸鈉的情況下，在溶劑例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的溫度下，或是應(yīng)用常規(guī)加熱或是微波照射，通過使鹵化物衍生物2與雙(頻哪醇合)二硼直接反應(yīng)，可以便利地實(shí)現(xiàn)硼酸頻哪醇酯的引入(類似轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)先例可見于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。將通過本方法獲得的硼酸頻哪醇酯轉(zhuǎn)化為其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽的方法是文獻(xiàn)中已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶(1，其中R1是拉電子取代基例如氯、氟或三氟甲基，R是合適的保護(hù)基(R＝Pg)，通常是三異丙基甲硅烷基，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)用強(qiáng)堿處理，所述強(qiáng)堿是例如但不限于有機(jī)鋰化合物(例如仲丁基鋰)，或氨基鋰(例如二異丙基氨基鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰)，并且用如L’Heureux等人(Tetrahedron Lett.2004，45，p.2317)中描述的親電子試劑例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅處理所得陰離子，直接生成金屬化產(chǎn)物2(X＝[M])。
金屬化衍生物2(X＝[M])與適當(dāng)?shù)脑噭├绲幌抻诜甲濉㈦s芳族或烯屬氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或酰基鹵(所述試劑或是購(gòu)得的或是借助化學(xué)文獻(xiàn)中公知的方案得到的)的交叉偶聯(lián)如下進(jìn)行在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25C至200C溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或者這些溶劑的混合物。
更具反應(yīng)性的有機(jī)親核試劑2是含有堿金屬或堿土金屬的有機(jī)金屬化合物，例如有機(jī)鋰、有機(jī)鎂或有機(jī)鋅化合物，也可以與一系列其他親電子偶聯(lián)配偶體(partners)例如但不限于活化烯烴(Michael受體)、醛、腈、芳族硝基化合物(參見，例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390)、羧酸衍生物、有機(jī)二硫化物或有機(jī)鹵化物偶聯(lián)。這種偶聯(lián)可以這樣實(shí)現(xiàn)不應(yīng)用催化劑或應(yīng)用適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，例如適當(dāng)?shù)你~、鈷或鐵化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇绲幌抻诿?、THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它們的混合物，在-100℃至100℃溫度下，或是存在化學(xué)文獻(xiàn)中已知的有助于或促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化的其他添加劑或是不存在所述添加劑，所述添加劑是例如鹵化鋰、胺或二胺或其衍生物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過以下方法將2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸使用氰化亞銅(cf.G.P.Ellis，T.M.Romney-Alexander，Chem.Rev.(1987)87，779.)或者使用氰化鋅(II)，在合適的鈀催化劑存在下(cf.M.Alterman，M.Hallberg，J.Org.Chem.(2000)65，7984.)將化合物2轉(zhuǎn)化成腈，然后在酸催化或堿性條件下，在水或者水與有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇或丙酮的混合物中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法將腈水解，或者通過在標(biāo)準(zhǔn)格式反應(yīng)條件下直接插入鎂而在5-位金屬化，使用氯化異丙基鎂進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移，或者使用正丁基鋰或叔丁基鋰進(jìn)行鋰-溴交換，然后與無水二氧化碳反應(yīng)，或者使用在1-位氮原子上直接攜帶合適的保護(hù)基例如磺酰胺的化合物2，同樣是通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來實(shí)現(xiàn)的。
酰胺5(R2＝-C(O)NR’R”)的形成可以使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成方法，通過在先或就地活化酸或借助直接縮合來實(shí)現(xiàn)的，用于其的方法和試劑描述于化學(xué)文獻(xiàn)中，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，酰胺形成可通過直接方法，使用合適的偶聯(lián)試劑，例如但不限于DCC、PyBOP、HBTU或HATU，在或不在DMAP或DMAP的聚合物結(jié)合形式存在下來實(shí)現(xiàn)的。
或者，可以通過類似于或等同于J.Wannberg和M.Larhed所公開的方法(J.Org.Chem.(2003)68，5750)將溴衍生物5a(R2＝Br)直接轉(zhuǎn)化成酰胺5(R2＝-C(O)NR’R”)。在金屬羰基化合物例如但不限于六羰基鉬，強(qiáng)堿例如但不限于1，8-二氮雜[5.4.0]十一碳-7-烯和合適的鈀催化劑例如但不限于反式-二(μ-乙酸根合)二[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)(HERRMANN’S催化劑)存在下，在非質(zhì)子溶劑例如但不限于THF、乙腈、DMF或N-甲基吡咯烷酮中，于80℃至180℃溫度下，采用常規(guī)加熱或微波照射，用胺處理5a(X＝Br)。
中間體3提供了在吡咯并[2，3-b]吡啶核的3-位進(jìn)行官能化的可能性。引入是本發(fā)明化合物或者在本發(fā)明化合物合成中顯示用途的各種官能團(tuán)可以通過文獻(xiàn)中描述的用于該系統(tǒng)的方法來實(shí)現(xiàn)，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，例如結(jié)構(gòu)相關(guān)吲哚。這樣的轉(zhuǎn)化包括例如但不限于，通過以下方式在3-位引入碘和溴將3與化學(xué)文獻(xiàn)中已知引入碘或溴的適當(dāng)試劑，例如溴、碘、N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、一氯化碘、溴化磷(v)，在合適的溶劑例如氯仿、乙酸、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，于-50℃至200℃溫度下反應(yīng)，以生成相應(yīng)的碘化物或溴化物4(X＝I，Br，R＝H)(c.f.M.M.Robinson，B.L.Robinson-J.Am.Chem Soc.(1956)78，1247.)。
其他轉(zhuǎn)化包括將按照需要在1-位氮原子上攜帶合適的保護(hù)基(對(duì)于合適的保護(hù)基的實(shí)例，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)的衍生物3通過使用足夠強(qiáng)的堿，例如N，N-二異丙基氨基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰或有機(jī)鋰化合物來去質(zhì)子化，或者，使用合適的有機(jī)鎂或有機(jī)鋰化合物，例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物，通過保護(hù)的碘化合物4(X＝I)的金屬-碘交換來產(chǎn)生同等金屬化衍生物(轉(zhuǎn)化類似于M.G.Saulnier，G.W.Gribble，J.Org.Chem.(1982)47，757中描述的有關(guān)吲哚衍生物的轉(zhuǎn)化)，然后與合適的親電子試劑例如但不限于活化烯烴(Michael-受體)、醛、腈、芳族硝基化合物(參見例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)、羧酸衍生物、有機(jī)二硫化物或有機(jī)鹵化物反應(yīng)。生成通式5化合物的這樣的轉(zhuǎn)化可以如下進(jìn)行不使用催化劑或者使用適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，例如適當(dāng)?shù)你~、鈷或鐵化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇绲幌抻诿?、THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它們的混合物中，在-100℃至100℃溫度下，或是存在化學(xué)文獻(xiàn)中已知的有助于或促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化的其他添加劑或是不存在所述添加劑，所述添加劑是例如鹵化鋰、胺或二胺或其衍生物。
其他轉(zhuǎn)化包括將按照需要在1-位氮原子上攜帶合適的保護(hù)基(對(duì)于合適的保護(hù)基的實(shí)例，cf.T，W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)的衍生物3通過使用足夠強(qiáng)的堿，例如N，N-二異丙基氨基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰或有機(jī)鋰化合物來去質(zhì)子化，或者，使用合適的有機(jī)鎂或有機(jī)鋰化合物，例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物，通過保護(hù)的碘化合物4(X＝I)的金屬-碘交換來產(chǎn)生同等金屬化衍生物(轉(zhuǎn)化類似于M.G.Saulnier，G.W.Gribble，J.Org.Chem.(1982)47，757中描述的有關(guān)吲哚衍生物的轉(zhuǎn)化)，然后將有機(jī)金屬中間體與合適的可溶性且反應(yīng)性金屬化合物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，所述金屬化合物是例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅。用于將通過這樣的方法獲得的硼酸衍生物轉(zhuǎn)化成其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽的方法是文獻(xiàn)中已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的?；蛘?，可以通過N.K.Garg，R.Sarpong，B.M.Stoltz，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，13179中描述的方法，經(jīng)由相應(yīng)的有機(jī)汞化合物，將3的適當(dāng)保護(hù)的衍生物轉(zhuǎn)化成硼酸衍生物4(X＝B(OH)2)。在該方法的擴(kuò)展中，通過上述方法由可按照需要含有氮保護(hù)基的3或4獲得的金屬化中間體還可以用于與合適的二硫化物反應(yīng)以生成相應(yīng)的硫醚5(R3＝SR)。
或者，類似的硼酸衍生物4可以通過以下方法由3獲得如上所述在3-位引入碘，然后在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或乙酸鈉的情況下，在溶劑例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在50-120℃的溫度下，或是應(yīng)用常規(guī)加熱或是微波照射，將所獲得的碘衍生物與雙(頻哪醇合)二硼反應(yīng)(類似轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)先例可見于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura，J.Org.Chem.(1995)60，7508.)。按照需要，可以通過合適的保護(hù)基(合適的保護(hù)基的實(shí)例cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)將1-位的氮原子保護(hù)，例如作為磺酰胺如4-甲苯甲?；酋０繁Ｗo(hù)。
可以將通過任一種所述方法獲得的有機(jī)鎂、有機(jī)鋅、有機(jī)硼或有機(jī)錫化合物4與合適的試劑例如但不限于芳族、雜芳族或烯屬氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)偶聯(lián)，所述偶聯(lián)經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)交叉偶聯(lián)方法(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzedCross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagentsand Catalysts，John Wiley & Sons，1995)來進(jìn)行。這樣的偶聯(lián)反應(yīng)的先例記載于化學(xué)文獻(xiàn)中(cf.M.Alvarez，D.Fernández，J.A.Joule，Synthesis(1999)615.)，并且在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下進(jìn)行。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者這些溶劑的混合物。這樣的方法生成通式5化合物。
化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的其他轉(zhuǎn)化包括FRIEDEL-CRAFTS-酰化，之后可以是BAEYER-VILLIGER-型氧化，分別生成酮和酯?？梢詫⒁赃@種方式獲得的酯水解，以獲得相應(yīng)的3-羥基-吡咯并[2，3-b]吡啶。可以按照需要在1-位氮原子上攜帶合適的保護(hù)基(合適的保護(hù)基的實(shí)例cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)的3-羥基-吡咯并[2，3-b]吡啶可以用于通過以下方法形成其中Q是氧的本發(fā)明化合物化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法，例如使用有機(jī)鹵化物，在足夠強(qiáng)的堿例如氫化鈉存在下，在或不在銀鹽存在下。3-羥基-吡咯并[2，3-b]吡啶還可以這樣獲得使用相應(yīng)的有機(jī)硼化合物4，利用化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法，例如使用氧化劑如過氧化氫處理，或者與合適的基于氧的親核試劑，在合適的銅化合物存在下反應(yīng)，這樣的方法是例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558中描述的方法。
各種R1基團(tuán)可以在合成的任何階段，由在吡咯并[2，3-b]吡啶的4-位含有離去基團(tuán)例如但不限于氟、氯、溴、甲氧基和甲基磺?；〈某Ｓ们绑w引入。親核芳族取代可以在酸性或堿性條件下，在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者這些溶劑的混合物?？缮藤?gòu)獲得的或者合成的構(gòu)建單元例如胺、醇鹽、醇、硫醇、基于碳的親核試劑例如丙二酸鹽可用于獲得多種吡咯并[2，3-b]吡啶5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)R1取代基的性質(zhì)，在利用中間體1-5的不同階段引入取代基可能是有利的。
或者，R1可以是碘，碘可用作官能團(tuán)處理基團(tuán)。氯取代基或碘取代基的相互轉(zhuǎn)化可以在合成的任意合適的階段實(shí)現(xiàn)。在酸(例如硫酸)存在下，用氫碘酸或碘化鈉處理1a(R1＝Cl)或2aa，可以獲得4-碘吡咯并[2，3-b]吡啶1b(R1＝I)或2ab。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，4-碘吡咯并[2，3-b]吡啶1b(R1＝I)或2ab容許在化合物1或2的4-位引入芳族、烯烴、炔烴或脂族取代基，以獲得通式1或2化合物，這可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)鹵素交叉偶聯(lián)方法來實(shí)現(xiàn)(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley& Sons，1995)。碘化物1b或碘化物2ab與合適的試劑例如但不限于硼酸和硼酸酯、有機(jī)硼烷、三氟硼酸鹽(例如G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有機(jī)錫烷、有機(jī)鋅化合物、有機(jī)鎂化合物、烯烴或末端炔烴(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)的偶聯(lián)在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下進(jìn)行。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者這些溶劑的混合物。
該方法可以擴(kuò)展到引入基于非碳的親核試劑，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有與氮原子連接的氫的雜環(huán)，其可以含有或不含有化學(xué)文獻(xiàn)中已知是醇、硫醇或胺的適當(dāng)保護(hù)基的基團(tuán)(這樣的基團(tuán)的實(shí)例可參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法來實(shí)現(xiàn)的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中記載的方法。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，通過這樣的方法獲得的化合物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來進(jìn)一步修飾，以獲得其他本發(fā)明化合物。
在某些情況下，通過以下方法來實(shí)現(xiàn)與碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶聯(lián)可能是有利的首先將碘化物1b或碘化物2b轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物1或2(R1＝[M])，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸鹽，有機(jī)鎂、有機(jī)鋅或有機(jī)錫化合物。這樣的化合物可通過用合適的金屬或準(zhǔn)金屬取代碘化物部分來獲得，在這種情況下，在衍生物1或2中存在的任何官能團(tuán)，最主要吡咯并[2，3-b]吡啶的1-位的環(huán)氮，可以通過合適的保護(hù)基來保護(hù)(這樣的保護(hù)基的實(shí)例可以參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley& Sons，1999)。引入這樣的金屬或準(zhǔn)金屬可以通過多種方法來實(shí)現(xiàn)，例如使用金屬如堿金屬或堿土金屬或這樣的金屬的活化形式，例如鋰、鎂或萘基鋰進(jìn)行還原金屬化，或者使用合適的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物進(jìn)行金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后按照需要，將有機(jī)金屬中間體與合適的可溶性且反應(yīng)性金屬化合物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，所述金屬化合物是例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或乙酸鈉的情況下，在溶劑例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的溫度下，或是應(yīng)用常規(guī)加熱或是微波照射，通過使鹵化物衍生物1或2與雙(頻哪醇合)二硼直接反應(yīng)，可以便利地實(shí)現(xiàn)硼酸頻哪醇酯的引入(類似轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)先例可見于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。將通過本方法獲得的硼酸頻哪醇酯轉(zhuǎn)化為其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽的方法是文獻(xiàn)中已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)R1取代基的性質(zhì)，在利用4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶1-5的不同階段引入取代基可能是有利的。
構(gòu)建單元例如2可以通過用氧化劑，例如但不限于3-氯過苯甲酸、過乙酸和過氧化氫處理吡咯并[2，3-b]吡啶而獲得，以生成吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物?？梢栽诤线m的溶劑例如NMP中，于低于-20℃的溫度下，用三氯氧化磷來處理該氧化物，以獲得4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)R2和R3取代基的性質(zhì)，在利用3，5-而取代的-吡咯并[2，3-b]吡啶(5，R1＝H)的不同階段引入取代基可能是有利的。
反應(yīng)方案2
3，4，5-三取代的吡咯并[2，3-b]吡啶還可以經(jīng)由反應(yīng)方案中描述的另一種方法獲得(還參見WO 2004/032874)。4-取代的2-氨基吡啶(6)的溴化可以通過將其與親電子溴源例如溴、N-溴琥珀酰亞胺或者氫溴酸與氧化劑(例如過氧化氫)，在合適的溶劑例如乙酸、二氯甲烷、氯仿、醇、堿水溶液(例如碳酸鈉或乙酸鈉溶液)中反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。4-取代的2-氨基-5-溴吡啶(7)的碘化可以通過將其與高碘酸鈉在合適的溶劑例如DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中于100-200℃的高溫下反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，以生成中間體8?；蛘?，可以使用在乙酸中的N-碘琥珀酰亞胺?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)條件將中間體8保護(hù)(例如作為N-乙酸鹽或N-甲苯磺酸鹽保護(hù))。碘化物9與乙炔基甲基甲硅烷偶聯(lián)以生成炔烴10，可以經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)鹵素交叉偶聯(lián)方法(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)例如使用合適的鈀化合物如二氯化二(三苯基膦基)鈀(II)或二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀作為催化劑，在銅(I)-鹽例如碘化亞銅存在下，在有機(jī)堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在25℃或以上溫度。所得炔基吡啶10的環(huán)合可以通過暴露于可溶性氟化物例如氟化四丁基銨，在合適的溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，于25-110℃溫度下而最便利地實(shí)現(xiàn)，以獲得4-取代的5-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶(2a)。
中間體11可以使用Amjad和Knight，Tet.Lett.45(2004)p.539中描述的方法來環(huán)合。已經(jīng)表明，用碘處理適當(dāng)保護(hù)的3-炔基-氨基吡啶，生成N-保護(hù)的-3-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶類似物4a。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案3中描述了一些本發(fā)明化合物的另外方法。很多這些化合物可以由商購(gòu)獲得的煙酸化合物12合成。取代基R1可以是多種不同部分，包括但不限于烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基、雜芳基、炔基、稠合環(huán)、氨基、氧基、羧基、巰基、氰基、sulfoxy、亞磺?；?sulfenyl)、磺?；奔柞；?、酰氨基和鹵素。這些部分中的每一個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Z1取代，其中酸性質(zhì)子例如連接在氮或氧上的氫原子可以按照需要用合適的保護(hù)基通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法保護(hù)(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，這些部分中的有一些可以在上述合成過程期間作為官能團(tuán)處理基團(tuán)用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。
取代基Y通常是氮部分，作為游離氨基取代基或適當(dāng)保護(hù)的胺，例如芐基、甲苯磺?；蝓；?Y＝NHR’或NR’R”)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在合成期間可能需要改變保護(hù)基?；蛘?，取代基Y可以是這樣的部分，其可以作為官能團(tuán)處理基團(tuán)以在隨后階段經(jīng)由親核芳族取代引入氨基取代基，最通常是氟化物或氯化物取代基(Y＝F，Cl)，但是也可以是溴化物、甲磺?；蚣籽趸〈？梢苑奖愕厥褂?-羥基取代基(或其適當(dāng)保護(hù)的變型Y＝OR)或2-巰基取代基(或其適當(dāng)保護(hù)的變型Y＝SR)，可以使用本領(lǐng)域眾所周知的方法在合成期間將其轉(zhuǎn)化成2-氨基取代基。
由合適的煙酸(Z＝OH)或酯(Z＝OMe或OEt)開始，在5-位溴化以生成13(X＝Br)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法來實(shí)現(xiàn)，例如但不限于使用元素溴、N-溴琥珀酰亞胺、溴化磷(v)或三溴化吡啶鎓的反應(yīng)[反應(yīng)方案3中的步驟n]。
通式14的酮中間體(X＝Br)的合成可以通過將相應(yīng)的Weinreb-酰胺14a(Z＝N(Me)OMe)或其鹽酸鹽用合適的有機(jī)金屬化合物處理，例如使用有機(jī)鎂或有機(jī)鋰化合物來實(shí)現(xiàn)[反應(yīng)方案3中的步驟p](在酮合成中使用N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)的實(shí)例參見S.Nam，S.M.Weinreb-Tetrahedron Lett.1981，22，3815.)。Weinreb-酰胺14aa(X＝Br)是通過使用用于酰胺形成的標(biāo)準(zhǔn)方法，將母酸13a(Z＝OH)與N，O-二甲基羥基胺縮合而制備的，其中預(yù)先將酸活化或者在原位活化，或者經(jīng)由直接縮合。用于這兩種轉(zhuǎn)化的方法和試劑描述在化學(xué)文獻(xiàn)中，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的[反應(yīng)方案3中的步驟o]。酰胺形成是通過直接方法，使用合適的偶聯(lián)試劑例如但不限于PyBOP、HBTU或HATU而實(shí)現(xiàn)的。
在15(X＝Br)中引入酮?dú)埢鵕2[反應(yīng)方案3中的步驟p]所需的有機(jī)金屬試劑可以商購(gòu)獲得，或者通過文獻(xiàn)中描述的各種方法來合成，例如但不限于有機(jī)氯化物、溴化物或碘化物與鎂的格式反應(yīng)(cf.J.March-Advanced Organic Chemistry，3rd ed.，John Wiley & Sons，1992)，有機(jī)溴化物或碘化物的金屬-鹵素交換反應(yīng)，該反應(yīng)使用合適的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物，例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物(例如J.Clayden-OrganolithiumsSelectivity for Synthesis，Pergamon，2002；A.Boudier，L.O.Bromm，M.Lotz，P.Knochel-Angew.Chem.Int.Ed.(2000)39，4414.)，或者使用合適的堿例如N，N-二異丙基氨基鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰將具有足夠酸性的化合物例如嘧啶、吡嗪、2-氯或2-氟吡啶去質(zhì)子化(cf.J.Clayden-OrganolithiumsSelectivity for Synthesis，Pergamon，2002；A.Turck，N.Plé，F(xiàn).Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4489；F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4059)。上述基團(tuán)R2可以是多種部分，包括但不限于烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基、雜芳基、炔基和稠合環(huán)。這些部分中的每一個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)pg2取代，其中酸性質(zhì)子例如連接在氮或氧上的氫原子可以按照需要用合適的保護(hù)基通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法保護(hù)(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。
所得酮15的烯化[反應(yīng)方案3中的步驟q]可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的幾種方法來實(shí)現(xiàn)，但是最適宜地是經(jīng)由Wittig-反應(yīng)來進(jìn)行(cf.B.E.Maryanoff，A.B.Reitz-Chem.Rev.(1989)89，863)，該該反應(yīng)使用由商購(gòu)獲得的氯化甲氧基甲基三苯基鏻與合適的堿，例如但不限于非親核性酰胺如二(三甲基甲硅烷基)胺的鋰、鈉或鉀鹽來進(jìn)行。
可以以E-或Z-形式或者這兩種形式的混合物使用的所得烯烴16的隨后環(huán)合[反應(yīng)方案3中的步驟s]可以這樣實(shí)現(xiàn)在一般酸催化條件下，使用強(qiáng)的無機(jī)酸或有機(jī)酸，例如但不限于硫酸、高氯酸、鹽酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，在合適的溶劑例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿、水、甲醇或乙醇或者這些溶劑的混合物，于0℃至160℃溫度下。Sakamoto等人，Heterocycles(1992)，34(12)，2379-84已經(jīng)描述了類似的環(huán)合。其中作者描述了將2-硝基-3-(2-乙氧基乙烯基)吡啶轉(zhuǎn)化成母吡咯并[2，3-b]吡啶。乙烯基的形成是通過3-溴類似物與三丁基-2-乙氧基乙烯基錫烷的STILLE-偶聯(lián)而實(shí)現(xiàn)的。
對(duì)于2-氨基煙酸(Y＝NH2)這樣的轉(zhuǎn)化直接生成中間體5a。在其中采用保護(hù)基Pg的情況下，除去保護(hù)基以釋放中間體5a(R＝H)可以使用化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來實(shí)現(xiàn)(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，并且取決于實(shí)際的取代基Pg。通過上面的描述，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，中間體5a可以用作合成本發(fā)明的吡咯并[2，3-b]吡啶的關(guān)鍵中間體。
由商購(gòu)獲得的4-取代的-2-羥基煙酸(12，Y＝OH，Z＝OH)獲得該中間體的其他方法如反應(yīng)方案3中所述。由2-羥基煙酸開始，在5-位溴化以獲得13(13，Y＝OH，z＝OH)可以(經(jīng)由反應(yīng)方案3中的步驟n)通過多種方法實(shí)現(xiàn)，最適宜地是在合適的溶劑例如乙酸中用溴處理原料。
然后可以在化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的條件下將煙酸衍生物(13，Y＝OH，Z＝OH)轉(zhuǎn)化成5-溴-2-氯煙酰氯(13，Y＝Cl，Z＝Cl)，例如在或者不在吡啶存在下，于25℃至165℃溫度下，用三氯氧化磷或者氯化磷(v)在三氯氧化磷中的溶液處理11。5-溴-2-氯煙酰氯(13，Y＝Cl，Z＝Cl)可以在從合適的溶劑中結(jié)晶，或者于10-3毫巴或以下壓力下蒸餾來進(jìn)行純化之后使用，或者可以在除去過量三氯氧化磷之后作為粗產(chǎn)物直接使用。
通過與有機(jī)銅化合物反應(yīng)(反應(yīng)方案3中的步驟p)，可以將5-溴-2-氯煙酰氯(13，Y＝Cl，Z＝Cl)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酮15(Y＝Cl)，所述有機(jī)銅化合物是由有機(jī)鎂或有機(jī)鋰化合物與合適的銅(I)化合物在原位產(chǎn)生的(cf.B.H.Lipshutz，M.Schlosser(ed.)-Organometallics in Synthesis，JohnWiley & Sons，2002，pp.665-816)，例如但不限于，在溴化鋰存在下，由有機(jī)鎂化合物與溴化銅(I)在原位生成有機(jī)銅試劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，首先將酮15(Y＝F、Cl、OMe、-SO2R等)用氨，氨與弱酸的合適的鹽，例如但不限于乙酸銨或碳酸銨，或者含有本領(lǐng)域已知是易于除去的基團(tuán)(保護(hù)基，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)例如但不限于烯丙基、芐基或取代的芐基如4-甲氧基芐基的殘基Pg的伯胺，在合適的溶劑例如但不限于二氯乙烷、甲苯、DMF、乙腈、乙醇、異丙醇或戊醇中，于25℃至185℃溫度下，在或者不在分子篩存在下處理，然后所形成的任何亞胺(Schiff-堿)水解，所述水解通過化學(xué)文獻(xiàn)中一直并且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行，例如但不限于使用強(qiáng)的無機(jī)酸例如但不限于鹽酸或硫酸在含水溶劑中進(jìn)行水解(反應(yīng)方案3中的步驟)。這樣順序的轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物是通式15a的酮(Y＝NHR)，并且轉(zhuǎn)化成中央吡咯并[2，3-b]吡啶5可以按照與上述烯化和隨后的環(huán)合相同的方式來實(shí)現(xiàn)。
含有2-氟取代基(Y＝F)的具有類似用途的另一種酮衍生物15(R1＝H)可以這樣獲得由商購(gòu)獲得的5-溴-2-氟吡啶開始，經(jīng)由鄰位-金屬化，采用足夠強(qiáng)的堿例如N，N-二異丙基氨基鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰，并且將所得金屬化吡啶例如相應(yīng)的鋰化衍生物與合適的酰鹵，例如合適的酰氯，在合適的過渡金屬催化劑，例如合適的銅鹽如溴化銅(I)存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如溴化鋰存在下，在合適的非質(zhì)子溶劑例如醚、THF、二氧雜環(huán)己烷或其混合物中，于-100℃至25℃溫度下反應(yīng)。將酮15轉(zhuǎn)化成中間體5(經(jīng)由反應(yīng)方案3中的順序步驟q和s)可以這樣實(shí)現(xiàn)以類似于上面關(guān)于2-氨基煙酸所描述的方法引入氨或合適的胺取代基，之后將酮烯化，隨后環(huán)合，并且按照需要將中間體5的1-位上的氮脫保護(hù)。
對(duì)于氨或合適的銨鹽，這樣的轉(zhuǎn)化直接生成中間體5。在其中采用伯胺的情況下，除去保護(hù)基Pg以釋放中間體5可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的適當(dāng)方法來實(shí)現(xiàn)(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，并且取決于實(shí)際的取代基R3。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是4-甲氧基芐基，并且除去該基團(tuán)可以這樣實(shí)現(xiàn)使用合適的過渡金屬催化劑例如但不限于披鈀碳，在氫或氫源例如但不限于環(huán)己烯或環(huán)己二烯存在下，在合適的溶劑例如但不限于鏈長(zhǎng)為1-5個(gè)碳原子的伯醇中，于1-10巴壓力和25℃至100℃溫度下進(jìn)行氫化，或者用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)氧化。
合成三取代的吡唑并[3，4-b]吡啶 反應(yīng)方案4
合成二取代的吡唑并[3，4-b]吡啶 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過以下方法將通式15的酮(反應(yīng)方案4中的步驟t)轉(zhuǎn)化成3，4，5-三取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶17與肼或合適的肼鹽例如鹽酸鹽或硫酸鹽，在合適的溶劑例如但不限于甲苯、二甲苯、乙醇、丁醇、戊醇或其混合物中，在或者不在酸例如但不限于乙酸、甲酸、鹽酸或硫酸存在下，于-40℃至150℃溫度下縮合。
在溴化物17的5-位引入芳族、烯烴或炔烴取代基，以獲得通式18化合物可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)鹵素交叉偶聯(lián)方法來實(shí)現(xiàn)(反應(yīng)方案2中的步驟f，cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley& Sons，1995)。溴化物17與合適的試劑例如但不限于硼酸和硼酸酯、有機(jī)硼烷、有機(jī)錫烷、有機(jī)鋅化合物、有機(jī)鎂化合物、烯烴或末端炔烴(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)的偶聯(lián)在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下進(jìn)行。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或水或者這些溶劑的混合物。
方法可以擴(kuò)展到引入基于非碳的親核試劑，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有與氮原子連接的氫的雜環(huán)，其可以含有或不含有化學(xué)文獻(xiàn)中已知是醇、硫醇或胺的適當(dāng)保護(hù)基的基團(tuán)(這樣的基團(tuán)的實(shí)例可參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法來實(shí)現(xiàn)的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中記載的方法。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，通過這樣的方法獲得的化合物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來進(jìn)一步修飾，以獲得其他本發(fā)明化合物。
在某些情況下，通過以下方法來實(shí)現(xiàn)與碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶聯(lián)可能是有利的首先將溴化物17轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸鹽，有機(jī)鎂、有機(jī)鋅或有機(jī)錫化合物。這樣的化合物可通過用合適的金屬或準(zhǔn)金屬取代碘化物部分來獲得，在這種情況下，在衍生物17中存在的任何官能團(tuán)，最主要吡唑并[3，4-b]吡啶的1-位的環(huán)氮，可以通過合適的保護(hù)基來保護(hù)(這樣的保護(hù)基的實(shí)例可以參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.，John Wiley&Sons，1999)。引入這樣的金屬或準(zhǔn)金屬可以通過多種方法來實(shí)現(xiàn)，例如使用金屬如堿金屬或堿土金屬或這樣的金屬的活化形式，例如鈉、鎂或萘基鋰進(jìn)行還原金屬化，或者使用合適的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物進(jìn)行金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后按照需要，將有機(jī)金屬中間體與合適的可溶性且反應(yīng)性金屬化合物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，所述金屬化合物是例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或乙酸鈉的情況下，在溶劑例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的溫度下，或是應(yīng)用常規(guī)加熱或是微波照射，通過使溴衍生物17與雙(頻哪醇合)二硼直接反應(yīng)，可以便利地實(shí)現(xiàn)硼酸頻哪醇酯的引入(類似轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)先例可見于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。將通過本方法獲得的硼酸頻哪醇酯轉(zhuǎn)化為其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽的方法是文獻(xiàn)中已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。
金屬化衍生物與適當(dāng)?shù)脑噭├绲幌抻诜甲?、雜芳族或烯屬氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或?；u(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)的交叉偶聯(lián)如下進(jìn)行在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或者這些溶劑的混合物。
更具反應(yīng)性的有機(jī)親核試劑是含有堿金屬或堿土金屬的有機(jī)金屬化合物，例如有機(jī)鋰、有機(jī)鎂或有機(jī)鋅化合物，也可以與一系列其他親電子偶聯(lián)配偶體(partners)例如但不限于活化烯烴(Michael受體)、醛、腈、芳族硝基化合物(參見，例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390)、羧酸衍生物、有機(jī)二硫化物或有機(jī)鹵化物偶聯(lián)。這種偶聯(lián)可以這樣實(shí)現(xiàn)不應(yīng)用催化劑或應(yīng)用適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，例如適當(dāng)?shù)你~、鈷或鐵化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇绲幌抻诿?、THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它們的混合物，在-100℃至100℃溫度下，或是存在化學(xué)文獻(xiàn)中已知的有助于或促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化的其他添加劑或是不存在所述添加劑，所述添加劑是例如鹵化鋰、胺或二胺或其衍生物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過以下方法將17轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸18(R2＝COOH)使用氰化亞銅(cf.G.P.Ellis，T.M.Romney-Alexander，Chem.Rev.(1987)87，779.)或者使用氰化鋅(II)，在合適的鈀催化劑存在下(cf.M.Alterman，M.Hallberg，J.Org.Chem.(2000)65，7984.)將化合物17轉(zhuǎn)化成腈，然后在酸催化或堿性條件下，在水或者水與有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇或丙酮的混合物中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法將腈水解，或者通過在標(biāo)準(zhǔn)格式反應(yīng)條件下直接插入鎂而在5-位金屬化，使用氯化異丙基鎂進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移，或者使用正丁基鋰或叔丁基鋰進(jìn)行鋰-溴交換，然后與無水二氧化碳反應(yīng)，或者使用在1-位氮原子上直接攜帶合適的保護(hù)基例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的化合物17，同樣是通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來實(shí)現(xiàn)的。
酰胺18(R2＝C(O)NR’R”)的形成可以使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成方法，通過在先或就地活化酸或借助直接縮合來實(shí)現(xiàn)的，用于其的方法和試劑描述于化學(xué)文獻(xiàn)中，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，酰胺形成可通過直接方法，使用合適的偶聯(lián)試劑，例如但不限于DCC、PyBOP、HBTU或HATU，在或不在DMAP或DMAP的聚合物結(jié)合形式存在下來實(shí)現(xiàn)的。
或者，可以通過類似于或等同于J.Wannberg和M.Larhed所公開的方法(J.Org.Chem.(2003)68，5750)將溴衍生物17直接轉(zhuǎn)化成酰胺18(R2＝C(O)NR’R”)，這是在金屬羰基化合物例如但不限于六羰基鉬，強(qiáng)堿例如但不限于1，8-二氮雜[5.4.0]十一碳-7-烯和合適的鈀催化劑例如但不限于反式-二(μ-乙酸根合)二[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)(HERRMANN’S催化劑)存在下，在非質(zhì)子溶劑例如但不限于THF、乙腈、DMF或N-甲基吡咯烷酮中，于80℃至180℃溫度下，采用常規(guī)加熱或微波照射，將其與胺反應(yīng)。
當(dāng)吡唑并[3，4-b]吡啶18的1-位的氮原子是通過保護(hù)基保護(hù)時(shí)，釋放出未保護(hù)的產(chǎn)物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適方法來實(shí)現(xiàn)(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。保護(hù)基可以是例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，并且脫保護(hù)是通過酸，例如但不限于三氟乙酸、高氯酸或鹽酸來實(shí)現(xiàn)的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在合成的后期引入R3取代基可能是有利的?？梢栽谂c上述相同的條件下將醛15(R3＝H)環(huán)合，以獲得溴化物19。如上所述，該溴化物可以用作官能團(tuán)處理基團(tuán)以獲得具有多種不同R2取代基的化合物20。按照類似于本文描述的方法，通過在3-位碘化和官能化來獲得最終化合物，以獲得吡唑并[3，4-b]吡啶18(經(jīng)由21)。或者，將溴化物19官能化以獲得4-取代的-5-溴-3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶21a可以是有用的。在反應(yīng)性更強(qiáng)的3-位選擇性官能化，生成溴化物18a，這拓寬了R3修飾的范圍，其可進(jìn)一步修飾以獲得18。
Misra等人(Bioorg.Med.Chem.Lett，Vol.13(14)，2003，p.2405)已經(jīng)描述了中間體19的另一合成方法?？梢栽?00℃以上溫度將適當(dāng)保護(hù)的4-羥基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(22，Y＝OH，Z＝OH)脫羧化。在乙醇中使用元素溴將所得4-羥基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶溴化，獲得19a(X＝OH)。使用三氯氧化磷氯化，獲得5-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶19b(X＝Cl)。
各種R1基團(tuán)可以在合成的任何階段，由在吡咯并[2，3-b]吡啶的4-位含有離去基團(tuán)例如但不限于氟、氯、溴、甲氧基和甲基磺?；〈某Ｓ们绑w引入。親核芳族取代可以在酸性或堿性條件下，在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者這些溶劑的混合物。可商購(gòu)獲得的或者合成的構(gòu)建單元例如胺、醇鹽、醇、硫醇、基于碳的親核試劑例如丙二酸酯可用于獲得多種吡咯并[2，3-b]吡啶5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)R1取代基的性質(zhì)，在利用中間體1-5的不同階段引入取代基可能是有利的。
或者，R1可以是碘取代基，碘取代基可用作官能團(tuán)處理基團(tuán)。4-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶(18，R1＝Cl)向4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶(18，R1＝I)的相互轉(zhuǎn)化可以在合成的任意合適的階段實(shí)現(xiàn)。例如，在酸(例如硫酸)存在下，用氫碘酸或碘化鈉處理5-溴-4-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶19b，可以獲得5-溴-4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶19c(R1＝I)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，4-碘吡唑并[3，4-b]吡啶18(R1＝I)容許在吡唑并[3，4-b]吡啶的4-位引入芳族、烯烴、炔烴或脂族取代基，這可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)鹵素交叉偶聯(lián)方法來實(shí)現(xiàn)(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。碘化物19(R1＝I)與合適的試劑例如但不限于硼酸和硼酸酯、有機(jī)硼烷、三氟硼酸鹽(例如G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有機(jī)錫烷、有機(jī)鋅化合物、有機(jī)鎂化合物、烯烴或末端炔烴(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)的偶聯(lián)在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下進(jìn)行。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者這些溶劑的混合物。
該方法可以擴(kuò)展到引入基于非碳的親核試劑，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有與氮原子連接的氫的雜環(huán)，其可以含有或不含有化學(xué)文獻(xiàn)中已知是醇、硫醇或胺的適當(dāng)保護(hù)基的基團(tuán)(這樣的基團(tuán)的實(shí)例可參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法來實(shí)現(xiàn)的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中記載的方法。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，通過這樣的方法獲得的化合物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來進(jìn)一步修飾，以獲得其他本發(fā)明化合物。
在某些情況下，通過以下方法來實(shí)現(xiàn)與碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶聯(lián)可能是有利的首先將19(R1＝I)轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物(R1＝[M])，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸鹽，有機(jī)鎂、有機(jī)鋅或有機(jī)錫化合物。這樣的化合物可通過用合適的金屬或準(zhǔn)金屬取代碘化物部分來獲得，在這種情況下，在衍生物18中存在的任何官能團(tuán)，最主要吡唑并[3，4-b]吡啶的1-位的環(huán)氮，可以通過合適的保護(hù)基來保護(hù)(這樣的保護(hù)基的實(shí)例可以參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。引入這樣的金屬或準(zhǔn)金屬可以通過多種方法來實(shí)現(xiàn)，例如使用金屬如堿金屬或堿土金屬或這樣的金屬的活化形式，例如鋰、鎂或萘基鋰進(jìn)行還原金屬化，或者使用合適的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物進(jìn)行金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后按照需要，將有機(jī)金屬中間體與合適的可溶性且反應(yīng)性金屬化合物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，所述金屬化合物是例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或乙酸鈉的情況下，在溶劑例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的溫度下，或是應(yīng)用常規(guī)加熱或是微波照射，通過使鹵化物衍生物18與雙(頻哪醇合)二硼直接反應(yīng)，可以便利地實(shí)現(xiàn)硼酸頻哪醇酯的引入(類似轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)先例可見于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。將通過本方法獲得的硼酸頻哪醇酯轉(zhuǎn)化為其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽的方法是文獻(xiàn)中已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)R1取代基的性質(zhì)，在利用4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶17-22的不同階段引入取代基可能是有利的。
合成2-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶 反應(yīng)方案5
2-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶23是由吡咯并[2，3-b]吡啶5通過文獻(xiàn)中眾所周知的多種轉(zhuǎn)化而獲得的(cf.Song等人，Chem.Soc.Rev.)。吡咯并[2，3-b]吡啶的2-位的去質(zhì)子化可以這樣實(shí)現(xiàn)使用強(qiáng)堿例如二異丙基氨基鋰或烷基鋰試劑，然后將鋰化合物用親電子試劑例如有機(jī)鹵化物、親電子鹵化劑(例如元素溴、碘、NIS、NBS、NCS)、醛、活化烯烴(Michael受體)、腈、芳族硝基化合物(參見例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)、羧酸衍生物或有機(jī)二硫化物處理。
根據(jù)取代基R1-R3的性質(zhì)和酸度，可以使用針對(duì)吡咯并[2，3-b]吡啶5的1-位的保護(hù)基，所述保護(hù)基可以起2-位質(zhì)子去質(zhì)子化的導(dǎo)向基團(tuán)的作用，例如但不限于甲苯磺?；?Ts)、叔丁氧基羰基(Boc)和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)。
用于將吡咯并[2，3-b]吡啶5的2-位官能化的另一方法是直接的C-H活化。Nakao等人(J.Am.Chem.Soc.(2006)SIR128(25)，8146)報(bào)道了在膦配體存在下使用鎳絡(luò)合物來合成2-烯基吡咯并[2，3-b]吡啶。Rueping等人(Adv.Synth.Catal.(2006)348(9)，1033)已經(jīng)報(bào)道了用烷基陽離子來進(jìn)行Friedel-Crafts芐基化以合成2-芐基-吡咯并[2，3-b]吡啶。Grimster等人(Angew.Chem.Int.Ed.(2005)117(20)，3185)使用乙酸鈀在過氧化物存在下實(shí)現(xiàn)了2-乙烯基-吡咯并[2，3-b]吡啶的生成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，使用2-鹵代-吡咯并[2，3-b]吡啶23a來合成多種2-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶23，理想地經(jīng)由可如上所述合成的2-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶可能是有利的。在化合物23a的2-位引入烷基、烯烴或炔烴取代基，以獲得通式23化合物可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)鹵素交叉偶聯(lián)方法來實(shí)現(xiàn)(反應(yīng)方案中的步驟f，cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。碘化物23a(X＝I)與合適的試劑例如但不限于硼酸和硼酸酯、有機(jī)硼烷、有機(jī)錫烷、有機(jī)鋅化合物、有機(jī)鎂化合物、烯烴或末端炔烴(它們可以購(gòu)得或者根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法獲得)的偶聯(lián)在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下進(jìn)行。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、或水或者這些溶劑的混合物。
該方法可以擴(kuò)展到引入基于非碳的親核試劑，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有與氮原子連接的氫的雜環(huán)，其可以含有或不含有化學(xué)文獻(xiàn)中已知是醇、硫醇或胺的適當(dāng)保護(hù)基的基團(tuán)(這樣的基團(tuán)的實(shí)例可參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法來實(shí)現(xiàn)的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中記載的方法。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，通過這樣的方法獲得的化合物可以通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來進(jìn)一步修飾，以獲得其他本發(fā)明化合物。
在某些情況下，通過以下方法來實(shí)現(xiàn)與碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶聯(lián)可能是有利的首先將鹵化物23a轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物23b，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸鹽，有機(jī)鎂、有機(jī)鋅或有機(jī)錫化合物。這樣的化合物可通過用合適的金屬或準(zhǔn)金屬取代溴化物部分來獲得，在這種情況下，在衍生物23a中存在的任何官能團(tuán)，最主要吡唑并[3，4-b]吡啶的1-位的環(huán)氮，可能需要通過合適的保護(hù)基來保護(hù)(這樣的保護(hù)基的實(shí)例可以參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。引入這樣的金屬或準(zhǔn)金屬可以通過多種方法來實(shí)現(xiàn)，例如使用金屬如堿金屬或堿土金屬或這樣的金屬的活化形式，例如鈉、鎂或萘基鋰進(jìn)行還原金屬化，或者使用合適的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物例如但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基鎂氯化物或溴化物進(jìn)行金屬-鹵素交換反應(yīng)，然后按照需要，將有機(jī)金屬中間體與合適的可溶性且反應(yīng)性金屬化合物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，所述金屬化合物是例如但不限于氯化鎂、溴化鎂、氯化三正丁基錫、氯化三甲基錫、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、三氟甲磺酸鋅或氯化鋅。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或乙酸鈉的情況下，在溶劑例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的溫度下，或是應(yīng)用常規(guī)加熱或是微波照射，通過使鹵化物衍生物23a與雙(頻哪醇合)二硼直接反應(yīng)，可以便利地實(shí)現(xiàn)硼酸頻哪醇酯的引入(類似轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)先例可見于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。將通過本方法獲得的硼酸頻哪醇酯轉(zhuǎn)化為其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽的方法是文獻(xiàn)中已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。
金屬化衍生物與適當(dāng)?shù)脑噭├绲幌抻诜甲?、雜芳族或烯屬氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或?；u(所述試劑或是購(gòu)得的或是借助化學(xué)文獻(xiàn)中公知的方案得到的)的交叉偶聯(lián)如下進(jìn)行在合適的過渡金屬催化劑，例如但不限于合適的鈀化合物存在下，在或者不在配體例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如叔胺或仲胺，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽存在下，并且按照需要在化學(xué)文獻(xiàn)中已知用于幫助或促進(jìn)這樣的轉(zhuǎn)化的其他添加劑例如氯化鋰、鹵化銅或銀鹽存在下。這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)在合適的溶劑中于25℃至200℃溫度下，不使用加熱或者采用常規(guī)加熱或微波照射來進(jìn)行，所述溶劑是例如但不限于THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或者這些溶劑的混合物。
更具反應(yīng)性的有機(jī)親核試劑是含有堿金屬或堿土金屬的有機(jī)金屬化合物，例如有機(jī)鋰、有機(jī)鎂或有機(jī)鋅化合物，也可以與一系列其他親電子偶聯(lián)配偶體(partners)例如但不限于活化烯烴(Michael受體)、醛、腈、芳族硝基化合物(參見，例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390)、羧酸衍生物、有機(jī)二硫化物或有機(jī)鹵化物偶聯(lián)。這種偶聯(lián)可以這樣實(shí)現(xiàn)不應(yīng)用催化劑或應(yīng)用適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑，例如適當(dāng)?shù)你~、鈷或鐵化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如但不限于醚、THF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它們的混合物，在-100℃至100℃溫度下，或是存在化學(xué)文獻(xiàn)中已知的有助于或促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化的其他添加劑或是不存在所述添加劑，所述添加劑是例如鹵化鋰、胺或二胺或其衍生物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過以下方法將23a轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸23(R4＝COOH)使用氰化亞銅(cf.G.P.Ellis，T.M.Romney-Alexander，Chem.Rev.(1987)87，779.)或者使用氰化鋅(II)，在合適的鈀催化劑存在下(cf.M.Alterman，M.Hallberg，J.Org.Chem.(2000)65，7984.)將化合物23a轉(zhuǎn)化成腈，然后在酸催化或堿性條件下，在水或者水與有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇或丙酮的混合物中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法將腈水解，或者通過在標(biāo)準(zhǔn)格式反應(yīng)條件下直接插入鎂而在2-位金屬化，使用氯化異丙基鎂進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移，或者使用正丁基鋰或叔丁基鋰進(jìn)行鋰-溴交換，然后與無水二氧化碳反應(yīng)，或者使用在1-位氮原子上直接攜帶合適的保護(hù)基例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的23a，同樣是通過化學(xué)文獻(xiàn)中眾所周知的方法來實(shí)現(xiàn)的。
酰胺23(R4＝C(O)NR’R”)的形成可以使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成方法，通過在先或就地活化酸或借助直接縮合來實(shí)現(xiàn)的，用于其的方法和試劑描述于化學(xué)文獻(xiàn)中，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，酰胺形成可通過直接方法，使用合適的偶聯(lián)試劑，例如但不限于DCC、PyBOP、HBTU或HATU，在或不在DMAP或DMAP的聚合物結(jié)合形式存在下來實(shí)現(xiàn)的。
或者，可以通過類似于或等同于J.Wannberg和M.Larhed所公開的方法(J.Org.Chem.(2003)68，5750)將衍生物23a直接轉(zhuǎn)化成酰胺23(R2＝C(O)NR’R”)，這是在金屬羰基化合物例如但不限于六羰基鉬，強(qiáng)堿例如但不限于1，8-二氮雜[5.4.0]十一碳-7-烯和合適的鈀催化劑例如但不限于反式-二(μ-乙酸根合)二[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)(HERRMANN’S催化劑)存在下，在非質(zhì)子溶劑例如但不限于THF、乙腈、DMF或N-甲基吡咯烷酮中，于80℃至180℃溫度下，采用常規(guī)加熱或微波照射，將其與胺反應(yīng)。
保護(hù)基 術(shù)語“保護(hù)基”是指化學(xué)部分，其保護(hù)化合物的一些或全部反應(yīng)性部分并防止這些部分參與化學(xué)反應(yīng)，直至保護(hù)基去除，例如，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.1999)中列出和描述的那些部分。在應(yīng)用不同保護(hù)基的情況下，每一(不同)保護(hù)基通過不同手段去除可以是有利的。在完全不同條件下被裂解的保護(hù)基允許這些保護(hù)基得以差別去除。例如，保護(hù)基可以通過酸、堿和氫解作用去除。基團(tuán)例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不穩(wěn)定的，并且在用Cbz基團(tuán)(其可以通過氫解作用去除)和Fmoc基團(tuán)(其為堿不穩(wěn)定的)保護(hù)的氨基存在下，可用于保護(hù)羧基和羥基反應(yīng)性部分。在用酸不穩(wěn)定基團(tuán)例如氨基甲酸叔丁酯或用氨基甲酸酯(其為酸穩(wěn)定的和堿穩(wěn)定的，但是可水解去除)保護(hù)的胺存在下，羧酸和羥基反應(yīng)性部分可以用堿不穩(wěn)定性基團(tuán)，例如而不限于甲基、乙基和乙?；Ｗo(hù)。
羧酸和羥基反應(yīng)性部分也可以用可水解去除的保護(hù)基例如芐基保護(hù)，而能夠與酸進(jìn)行氫鍵合的胺基團(tuán)可以用堿不穩(wěn)定基團(tuán)例如Fmoc保護(hù)。羧酸反應(yīng)性部分可以用可氧化去除的保護(hù)基例如2，4-二甲氧基芐基保護(hù)，而共存的氨基可以用氟化物不穩(wěn)定的氨基甲酸甲硅烷基酯保護(hù)。
烯丙基保護(hù)基在酸和堿保護(hù)基存在下是有用的，因?yàn)榍罢呤欠€(wěn)定的并且隨后可以通過金屬或π-酸催化劑去除。例如，烯丙基保護(hù)的羧酸可以用鈀(0)-催化反應(yīng)在酸不穩(wěn)定氨基甲酸叔丁酯或堿不穩(wěn)定乙酸胺保護(hù)基存在下脫保護(hù)。又一形式的保護(hù)基是可以與化合物或中間體連接的樹脂。只要?dú)埢c樹脂連接，該官能團(tuán)就被保護(hù)并且不能反應(yīng)。一旦從樹脂釋放，官能團(tuán)就可用于反應(yīng)。
典型的封閉/保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的，并且包括但不限于下列部分
鹽 在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物也作為其可藥用鹽存在，其在其他實(shí)施方案中用于治療病癥。例如，本公開提供了通過施用本文所述化合物的可藥用鹽來治療疾病的方法。在某些實(shí)施方案中，可藥用鹽作為藥物組合物施用。
因此，在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物被制備為可藥用鹽，其在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子或是被金屬離子替換、或是與有機(jī)堿配位時(shí)形成，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子。在其他實(shí)施方案中，堿加成鹽也通過使游離酸形式的本文所述化合物與可藥用無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)而制備，所述無機(jī)或有機(jī)堿包括但不限于有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)等，以及無機(jī)堿例如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。此外，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，鹽形式的本公開化合物應(yīng)用原料或中間體的鹽進(jìn)行制備。
另外，在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物被制備為可藥用鹽，其通過使游離堿形式的化合物與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而制備，所述無機(jī)或有機(jī)酸包括但不限于無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基二-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸。
溶劑化物 在其他實(shí)施方案中，本文所述化合物也以各種溶劑化物形式存在，其在進(jìn)一步的實(shí)施方案中用于治療病癥。例如，本公開提供通過施用本文所述化合物的溶劑化物來治療疾病的方法。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物作為藥物組合物施用。在其他實(shí)施方案中，溶劑化物是可藥用溶劑化物。
溶劑化物包含化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的溶劑，并且在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在用可藥用溶劑結(jié)晶的過程中形成，所述溶劑例如水、乙醇等。水合物在溶劑是水時(shí)形成，或醇化物在溶劑是醇時(shí)形成。在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物的溶劑化物在本文所述過程期間便利地制備或形成。僅通過舉例的方式，在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物的水合物通過從水/有機(jī)溶劑混合物結(jié)晶而便利地制備，其中應(yīng)用有機(jī)溶劑，包括但不限于二噁烷、四氫呋喃或甲醇。此外，在其他實(shí)施方案中，本文提供的化合物以非溶劑化以及溶劑化形成存在。一般地，對(duì)于本文提供的化合物和方法的目的，認(rèn)為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
多晶型物 在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物也以各種多晶型狀態(tài)存在，所有這些考慮在本文中，并且在其他實(shí)施方案中，其用于治療病癥。例如，本公開提供通過施用本文所述化合物的多晶型物來治療疾病的方法。在某些實(shí)施方案中，各種多晶型物作為藥物組合物施用。
因此，本文所述化合物包括所有它們的晶體形式，其被稱為多晶型物。多晶型物包括相同元素組成化合物的不同晶體填充排列。在某些實(shí)施方案中，多晶型物具有不同的X-線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性、溶劑合物和溶解度。在其他實(shí)施方案中，多種因素諸如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和保存溫度使得一種晶體形式占優(yōu)勢(shì)。
前藥 在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物也以前藥形式存在，其在其他實(shí)施方案中用于治療病癥。例如，本公開提供通過施用本文所述化合物的前藥來治療疾病的方法。在某些實(shí)施方案中，前藥作為藥物組合物施用。
前藥一般是給予對(duì)象并隨后吸收后，通過某些過程諸如經(jīng)代謝途徑轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化為活性或更具活性種類的藥物前體。一些前藥具有出現(xiàn)在前藥上的化學(xué)基團(tuán)，所述基團(tuán)使其活性較低和/或賦予藥物溶解度或一些其他性質(zhì)。一旦化學(xué)基團(tuán)從前藥中切割和/或改性，則產(chǎn)生活性藥物。前藥常常是有用的，這是因?yàn)樵谀承?shí)施方案中，它們比母體藥物更易于施用。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，它們通過口服給藥而是生物可用的，而母體藥物并非如此。在某些實(shí)施方案中，前藥在藥物組合物中較母體藥物有改進(jìn)的溶解度。作為實(shí)例而不是限制，前藥將是本文所述的化合物，其作為酯(“前藥”)施用以協(xié)助跨細(xì)胞膜——在該處水溶性對(duì)移動(dòng)性有害——傳輸，但隨后其一旦位于細(xì)胞中——在該處水溶性是有益的——?jiǎng)t被代謝水解為活性實(shí)體羧酸。在某些實(shí)施方案中，前藥是與酸基結(jié)合的短肽(聚氨基酸)，在該處肽被代謝以暴露活性部分。
在其他實(shí)施方案中，前藥被設(shè)計(jì)為可逆性藥物衍生物，以便用作改進(jìn)劑來增加向位點(diǎn)特異性組織的藥物運(yùn)輸。前藥的設(shè)計(jì)迄今增加了治療化合物的有效水溶性，用于靶向水是主要溶劑的區(qū)域。參見，例如，F(xiàn)edorak等人，Am.J.Physiol.，269G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64181-210(1975)；T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，所有文獻(xiàn)整體并入本文。
本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的前藥包括但不限于酯、碳酸鹽、硫代碳酸鹽、N-?；苌?、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希堿、希夫堿、氨基酸偶聯(lián)物、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。多種形式的前藥是已知的。參見，例如，Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985和Method in Enzymology，Widder，K.等人，Ed.；Academic，1985，vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.“Design and Application ofProdrugs”，A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsenand H.Bundgaard，Ed.，1991，Chapter 5，p.113-191；和Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38，其每一個(gè)都并入本文作為參考。本文所述的前藥包括但不限于下列基團(tuán)以及這些基團(tuán)的組合；胺衍生的前藥
羥基前藥包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯和含二硫化物的酯。
在某些實(shí)施方案中，前藥包括化合物，其中氨基酸殘基或兩個(gè)或更多個(gè)(例如，2、3或4個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺或酯鍵與本發(fā)明公開化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)共價(jià)連接。氨基酸殘基包括但不限于通常由三字母符號(hào)命名的20個(gè)天然發(fā)生氨基酸，并且也包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。其他類型的前藥也被考慮。
本文所述化合物的前藥衍生物可以通過本文所述的方法制備(例如，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。僅通過舉例的方式，在某些實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)那八幫ㄟ^使本文所述的非衍生化合物與適當(dāng)?shù)陌奔柞；瘎┓磻?yīng)而制備，諸如但不限于1，1-酰氧烷基氯甲酸酯、對(duì)-硝基苯基碳酸酯等。本文所述化合物的前藥形式——其中前藥被體內(nèi)代謝產(chǎn)生本文所述衍生物——包含在權(quán)利要求范圍內(nèi)。確實(shí)地，在某些實(shí)施方案中，一些本文所述化合物是另一衍生化合物或活性化合物的前藥。
在某些實(shí)施方案中，具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧酸基團(tuán)的本文所述化合物被轉(zhuǎn)化為前藥。例如，在某些實(shí)施方案中，游離羧基被衍生化為酰胺或烷基酯。在其他實(shí)施方案中，游離羥基基團(tuán)應(yīng)用包括但不限于下述的基團(tuán)被衍生化半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996，19，115中列出的。羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥如同羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯和硫酸酯一樣也包含在內(nèi)。
羥基衍生為(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚也包含在內(nèi)，其中?；梢允峭榛ィ芜x地取代有包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基團(tuán)，或其中?；侨缟鲜龅陌被狨ァ＿@類前藥在J.Med.Chem.1996，39，10中描述。在某些實(shí)施方案中，游離胺被衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。在某些實(shí)施方案中，所有這些前藥部分都引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基團(tuán)。在其他實(shí)施方案中，磷酸酯官能團(tuán)用作前藥部分。
在一些其他實(shí)施方案中，本文所述化合物芳環(huán)部分上的位點(diǎn)對(duì)多種代謝反應(yīng)敏感，因此在芳環(huán)結(jié)構(gòu)上摻入適當(dāng)取代基降低、最小化或消除這一代謝途徑。
化合物的其他形式 異構(gòu)體 本文描述的化合物可以作為幾何異構(gòu)體存在。本文描述的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。本文中的化合物包括所有順式、反式、順、反、entgegen(E)和zusammen(Z)異構(gòu)體，及其相應(yīng)的混合物。在某些情況下，化合物可作為互變異構(gòu)體存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式內(nèi)的所有可能的互變異構(gòu)體。
本文描述的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且每個(gè)手性中心可以以R或S構(gòu)型存在。本文描述的化合物包括所有非對(duì)映體、對(duì)映體和差向異構(gòu)體及其相應(yīng)的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的實(shí)施方案中，由一個(gè)制備步驟、組合或相互轉(zhuǎn)化而得到的對(duì)映體和/或非對(duì)映體混合物也可用于本文描述的應(yīng)用中。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物可以作為單一立體異構(gòu)體通過以下方法獲得將化合物的外消旋混合物與旋光性拆分劑反應(yīng)以形成一對(duì)非對(duì)映體化合物或復(fù)合物，分離出非對(duì)映體，并且收集旋光性對(duì)映體。雖然對(duì)映體的拆分可以使用本文描述的化合物的共價(jià)非對(duì)映體衍生物來進(jìn)行，但是可解離的復(fù)合物是優(yōu)選的(例如結(jié)晶性非對(duì)映體鹽)。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，并且可以通過利用這些差異來容易地分離。非對(duì)映體可以通過色譜法分離，或者優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)來分離。然后通過將不導(dǎo)致外消旋化的任何實(shí)用手段來收集高光學(xué)純度(ee＞90％)的單一對(duì)映體，以及拆分劑。有關(guān)用于從其外消旋混合物中拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述，可參見Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions，”John Wiley And Sons，Inc.，1981，其全文引入本文以供參考。
標(biāo)記的化合物 應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的化合物包括其同位素標(biāo)記的同等物，包括其在治療病癥中的應(yīng)用。例如，本公開提供了通過施用同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物來治療疾病的方法。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以作為藥物組合物來給藥。因此，本文描述的化合物還包括其同位素標(biāo)記的異構(gòu)體，所述異構(gòu)體與本文描述的化合物相同，但是有一個(gè)或多個(gè)原子被具有與自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢氲奖景l(fā)明化合物內(nèi)的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文描述的化合物、其可藥用鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物也在本申請(qǐng)范圍內(nèi)。一些同位素標(biāo)記的化合物，例如摻入了放射性同位素例如3H和14C的那些化合物可用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。氚化，即3H，和碳-14，即14C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)槠湟子谥苽浜吞綔y(cè)。此外，用較重同位素例如氘，即2H取代，可以獲得一些由于較大的代謝穩(wěn)定性所帶來的治療優(yōu)點(diǎn)，例如提高體內(nèi)半衰期或者降低劑量需求，并因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的化合物，其可藥用鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物通常可以通過用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑來進(jìn)行本文所述方法而制得。
本文描述的化合物可以通過其他手段來標(biāo)記，例如但不限于使用發(fā)色團(tuán)或熒光部分，生物發(fā)光標(biāo)記或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記。
本發(fā)明不限制于例舉實(shí)施方案的范圍，例舉實(shí)施方案意圖作為本發(fā)明單個(gè)方面的說明。確實(shí)地，還包括本文所述方面的各個(gè)修改。這些修改意圖落入本發(fā)明范圍內(nèi)。而且，在某些其他實(shí)施方案中，任何實(shí)施方案的任一個(gè)或多個(gè)特征可以與本發(fā)明的任何其他實(shí)施方案的任一個(gè)或更多個(gè)特征組合，這不背離本公開的范圍。例如，本文描述的雜環(huán)激酶調(diào)節(jié)劑可等同地用于本文所述的治療方法和抑制激酶的方法。
提供下面的實(shí)施例和制備是為了進(jìn)一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物以及制備這些化合物的方法。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不以任何方式受到下面的實(shí)施例和制備的范圍的限制。
抑制激酶的方法 另一方面，本發(fā)明提供應(yīng)用本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法。如本文所用，術(shù)語“調(diào)節(jié)激酶活性”意指，當(dāng)與本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑接觸時(shí)，蛋白激酶活性與不存在所述激酶調(diào)節(jié)劑時(shí)的活性相比增加或降低。因此，本發(fā)明提供通過使蛋白激酶與本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑接觸來調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法。在某些實(shí)施方案中，將本文描述的化合物與蛋白激酶接觸。
在某些實(shí)施方案中，本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑抑制激酶活性。術(shù)語“抑制”如本文所用指代激酶活性時(shí)，其意指當(dāng)與本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑接觸時(shí)，激酶活性與不存在所述激酶調(diào)節(jié)劑時(shí)的活性相比降低。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供通過使蛋白激酶與本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑接觸來抑制蛋白激酶活性的方法。
在某些實(shí)施方案中，蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。如本文所用，蛋白酪氨酸激酶是指催化用磷酸供體(例如，核苷酸磷酸供體如ATP)磷酸化蛋白質(zhì)中酪氨酸殘基的酶。蛋白酪氨酸激酶包括，例如，Abelson酪氨酸激酶(″Abl″)(例如，c-Abl和v-Abl)、Ron受體酪氨酸激酶(″RON″)、Met受體酪氨酸激酶(″MET″)、Fms-樣酪氨酸激酶(″FLT″)(例如，F(xiàn)LT3)、src-家族酪氨酸激酶(例如，lyn、CSK)和p21-活化激酶-4(″PAK″)、FLT3、aurora激酶、B-淋巴酪氨酸激酶(″Blk″)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(″CDK″)(例如，CDK1和CDK5)、src-家族相關(guān)蛋白酪氨酸激酶(例如，F(xiàn)yn激酶)、糖原合成酶激酶(″GSK″)(例如，GSK3α和GSK3β)、淋巴細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶(″Lck″)、核糖體S6激酶(例如，Rsk1、Rsk2和Rsk3)、精子酪氨酸激酶(例如，Yes)以及表現(xiàn)酪氨酸激酶活性的它們的亞型和同源物。在某些實(shí)施方案中，蛋白酪氨酸激酶是Abl、RON、MET、PAK或FLT3。在其他實(shí)施方案中，蛋白酪氨酸激酶是FLT3或Abl家族成員。
在另一實(shí)施方案中，激酶是突變的激酶，如突變的Bcr-Abl激酶、FLT3激酶或aurora激酶。有用的突變的Bcr-Abl激酶包括具有下列臨床定位中至少之一的那些激酶M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。在某些實(shí)施方案中，突變的Abl激酶具有T315I突變。表明上述氨基酸突變位置的編號(hào)系統(tǒng)是根據(jù)ABL exon Ia的公知的野生型ABL編號(hào)。參見Deininger，M.，等人，Blood 105(7)，2640(2005)。編號(hào)系統(tǒng)復(fù)制在圖1中。在某些實(shí)施方案中，突變的Bcr-Abl激酶包括上述突變中至少之一，并且與圖1的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在某些實(shí)施方案中，突變的Bcr-Abl激酶包括上述突變中至少之一，與圖1的序列具有如上文論述的序列同一性，并且包含至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050或1100個(gè)氨基酸。
在某些實(shí)施方案中，激酶選自Abelson酪氨酸激酶、Ron受體酪氨酸激酶、Met受體酪氨酸激酶、Fms-樣酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4和3-磷酸肌醇-依賴性激酶-1。在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物與所述激酶接觸。
在某些實(shí)施方案中，激酶與已知激酶(本文也稱為“同源激酶”)同源。用于抑制同源激酶生物活性的化合物和組合物可以在例如結(jié)合實(shí)驗(yàn)中被最初篩選。同源酶包括相同長(zhǎng)度的氨基酸序列，其與全長(zhǎng)已知激酶的氨基酸序列有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的同一性，或與已知激酶活性結(jié)構(gòu)域有70％、80％或90％的同源性。同源性可以應(yīng)用例如PSI BLAST搜索確定，例如但不限于Altschul等人，Nuc.Acids Rec.253389-3402(1997)描述的那些。在某些實(shí)施方案中，在該分析中比對(duì)至少50％或至少70％的序列。進(jìn)行比對(duì)的其他工具包括例如DbClustal and ESPript，其可以用于產(chǎn)生PostScript形式的比對(duì)。參見Thompson等人，Nucleic Acids Research，282919-26，2000；Gouet，等人，Bioinformatics，15305-08(1999)。例如，利用FLT3、Abl或另一已知激酶，或FLT3、Abl或另一已知激酶的任何功能結(jié)構(gòu)域，同源物可以在至少100個(gè)氨基酸上具有1×10-6的BLAST E-值(Altschul等人，NucleicAcids Res.，253389-402(1997)。
同源性也可以通過比較酶的活性位點(diǎn)結(jié)合口袋與已知激酶的活性位點(diǎn)結(jié)合口袋而確定。例如，在同源酶中，分子或同源物的至少50％、60％、70％、80％或90％氨基酸具有大小相當(dāng)于激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)域的氨基酸結(jié)構(gòu)坐標(biāo)，其具有的α碳原子均方根偏差是多達(dá)約
約
約
約
約
和或約
本發(fā)明的化合物和組合物對(duì)于抑制激酶活性是有用的，并且對(duì)于抑制結(jié)合ATP的其他酶也是有用的。它們因而對(duì)于治療可由于抑制這種ATP-結(jié)合酶活性而緩解的疾病和病癥是有用的。確定這些ATP-結(jié)合酶的方法包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些方法，本文論述的有關(guān)選擇同源酶的那些方法，和通過應(yīng)用數(shù)據(jù)庫PROSITE，其中含有蛋白家族或結(jié)構(gòu)域的識(shí)別標(biāo)志、序列模式、基序或特征的酶得以鑒定。
本發(fā)明化合物及其衍生物也可以用作激酶-結(jié)合劑。作為結(jié)合劑，這些化合物和衍生物可以結(jié)合于穩(wěn)定樹脂，所述樹脂作為親和層析應(yīng)用的約束(tethered)基質(zhì)。本發(fā)明化合物及其衍生物也可以被修飾(例如，放射標(biāo)記或親和標(biāo)記等)，以便在研究酶或多肽特性、結(jié)構(gòu)和/或功能中利用它們。
在一個(gè)示范性實(shí)施方案中，本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑是激酶抑制劑。在某些實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有的IC50或抑制常數(shù)(Ki)小于1微摩。在另一實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有的IC50或抑制常數(shù)(Ki)是小于500微摩。在另一實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有的IC50或Ki小于10微摩。在另一實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有的IC50或Ki小于500毫微摩。在另一實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有的IC50或Ki小于10毫微摩。在另一實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有的IC50或Ki小于1毫微摩。
治療方法 另一方面，本發(fā)明提供治療需要這種治療的個(gè)體(例如，哺乳動(dòng)物，諸如人)中由激酶活性介導(dǎo)的疾病(激酶-介導(dǎo)的疾病或病癥)的方法。“激酶-介導(dǎo)的”或“激酶-相關(guān)的”疾病意指，其中所述疾病或癥狀可以通過抑制激酶活性而減輕的疾病(例如，在激酶參與疾病過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或調(diào)整的情況下)。“疾病”意指疾病或疾病癥狀。所述方法包括給予個(gè)體有效量的本文所述激酶調(diào)節(jié)劑。
激酶相關(guān)疾病的實(shí)例包括癌癥(例如，白血病、腫瘤和轉(zhuǎn)移)、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、肥胖、炎癥(例如，炎性疾病諸如炎性氣道疾病)、血液病癥、阻塞性氣道疾病、哮喘、自身免疫疾病、代謝疾病、感染(例如，細(xì)菌、病毒、酵母、真菌)、CNS疾病、腦瘤、退行性神經(jīng)疾病、心血管疾病、和與血管發(fā)生、新血管形成或血管產(chǎn)生有關(guān)的疾病。在一個(gè)示范性實(shí)施方案中，化合物用于治療癌癥包括白血病，和涉及異常細(xì)胞增殖的其他疾病或病癥諸如骨髓增生異常。在某些實(shí)施方案中，將本文所述化合物給藥于個(gè)體。
用本發(fā)明化合物治療的更具體的癌癥實(shí)例包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、鱗狀細(xì)胞癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰腺癌、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤和白血病(例如，髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、慢性成淋巴細(xì)胞白血病、何杰金病和其他白血病以及血癌)。
在某些實(shí)施方案中，癌癥是實(shí)體腫瘤。實(shí)體腫瘤可以通過形成實(shí)體腫瘤的細(xì)胞類型來分類，例如肉瘤、癌及淋巴瘤。實(shí)體腫瘤也可以通過器官位置來分類。通過器官位置來分類的實(shí)體腫瘤的實(shí)例包括頭及頸腫瘤、肺腫瘤、皮膚腫瘤、食管腫瘤、胃腫瘤、胰腺腫瘤、結(jié)直腸腫瘤、前列腺腫瘤、肉瘤、黑素瘤、乳腺腫瘤、子宮頸腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、膽囊腫瘤、小腸腫瘤及肛門腫瘤。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療血癌。血癌包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及骨髓增生性疾病。白血病包括急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚t-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)(粒細(xì)胞性及單核細(xì)胞性)及套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。骨髓瘤包括多發(fā)性骨髓瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、孤立性骨髓瘤及無痛性骨髓瘤。骨髓增生異常綜合征包括克隆(clonal)貧血、克隆(clonal)鐵粒幼細(xì)胞貧血、克隆(clonal)全血細(xì)胞減少及成少突膠質(zhì)細(xì)胞骨髓性白血病。骨髓增生性疾病包括紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多癥及先天性骨髓纖維化。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物及方法用于治療上皮源(epithelialorigin)癌癥。通常，具有上皮源的癌癥包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及移行細(xì)胞癌。具體地說，具有上皮源的惡變前或癌前癌/腫瘤的非限制性實(shí)例包括光化性角化病，砷毒性角化病，著色性干皮癥，博文氏病，粘膜白斑病，粘膜例如口、舌及喉粘膜的增生及刺瘤，支氣管粘膜的癌前變化例如化生及增生(尤其在煙癮大的人以及與石棉及/或鈾打交道人中常見)，子宮頸的增生及白斑，外陰萎縮，膀胱的癌前變化，例如膀胱的化生及增生、刺瘤，以及腸道息肉。上皮源的半惡性或惡性癌/腫瘤的非限制性實(shí)例是乳腺癌、皮膚癌(例如基底細(xì)胞癌)、膀胱癌(例如表淺性膀胱癌)、結(jié)直腸癌、胃腸(GI)癌、前列腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、喉癌及肺癌。
上皮源癌的更具體的實(shí)例包括惡性腺瘤、基底細(xì)胞癌、絨毛癌、囊腺癌、胚胎癌、上皮癌、肝細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、大細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、皮脂腺癌、小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌及汗腺癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥包括成血管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤及成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療生殖器癌癥。生殖器癌癥包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮癌、陰道癌、葡萄膜黑色素瘤及外陰癌。男性生殖器癌包括前列腺癌、睪丸癌、精原細(xì)胞癌及陰莖癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療口癌?？诎┌谇话┘翱谘拾?。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療皮膚癌。皮膚癌包括基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、merkel細(xì)胞癌、光化性角化病、黑素瘤、皮膚黑色素瘤及其他非上皮皮膚癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療泌尿生殖器癌。泌尿生殖器癌包括膀胱癌、腎細(xì)胞癌、腎上腺皮質(zhì)癌、前列腺癌、睪丸癌、陰莖癌、腎盂癌及尿道癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療內(nèi)分泌癌。內(nèi)分泌癌包括甲狀腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、松果體瘤及甲狀旁腺癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療腎癌。腎癌類包括腎癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、Wilm’s腫瘤、清晰細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌及腎盂癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療胸癌。胸癌包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、間皮瘤、EGFR-抑制劑-抵抗的NSCLC、食管癌、支氣管癌、間皮瘤及其他呼吸器官的癌癥。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療胃腸道癌。胃腸道癌包括腸胃間質(zhì)瘤(GIST)、食管癌、胃癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、膽囊癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肛門癌、肛門直腸癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、小腸癌及其他膽及消化器官癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療腦癌。腦癌可以通過癌癥起源的細(xì)胞類型來分類。起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤或惡性膠質(zhì)瘤)包括星形細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、blastoglioma、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤及少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。起源于施萬細(xì)胞的腦癌(施萬鞘瘤)包括聽神經(jīng)瘤。起源于除神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以外的細(xì)胞的腦癌包括成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤、施萬鞘瘤、顱咽管瘤、胚細(xì)胞腫瘤、脊索瘤、顱咽管瘤及松果體區(qū)腫瘤。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療肉瘤。肉瘤包括平滑肌肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、纖維肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、黏液肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、骨源性肉瘤、橫紋肌肉瘤、肝癌、chandro肉瘤、纖維肉瘤、黏液纖維瘤、硬纖維瘤、滑膜肉瘤、惡性末梢神經(jīng)sheet腫瘤(MPNST)、胃腸間質(zhì)腫瘤(GIST)及尤因肉瘤。肉瘤可以分類為軟組織肉瘤、骨肉瘤及軟骨肉瘤。軟組織肉瘤包括纖維肉瘤、黏液纖維肉瘤、硬纖維肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性末梢神經(jīng)sheet腫瘤(MPNST)、胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、血管肉瘤、卡波西肉瘤及尤因肉瘤。骨肉瘤包括尤因肉瘤。軟骨肉瘤包括中樞軟骨肉瘤、外周軟骨肉瘤、de-differentiated軟骨肉瘤、透明細(xì)胞軟骨肉瘤、間葉細(xì)胞軟骨肉瘤及近皮質(zhì)軟骨肉瘤。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療胰腺癌。胰腺癌包括胰臟的腺瘤及囊腺癌。
在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物及方法用于治療頭及頸癌。頭及頸癌包括喉癌、口咽癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、口癌、鼻咽癌、鼻腔癌及副鼻竇癌、食管癌及下咽癌。
本發(fā)明化合物或組合物治療或預(yù)防的疾病的其他具體實(shí)例包括但不限于移植排斥(例如腎、肝、心臟、肺、胰島細(xì)胞、胰腺、骨髓、角膜、小腸、皮膚同種異體移植或異種移植及其他移植)、移植物抗宿主病(graftvs.host disease)、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、炎性腸病(例如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎及其他腸病)、腎臟疾病、惡病質(zhì)、感染性休克、浪船、重癥肌無力、牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢、阿爾茨海默病、帕金森病、化療過程中的肝細(xì)胞保護(hù)、用于自體或同種異體骨髓移植的離體選擇(ex vivo selection)或離體清洗(ex vivo purging)、眼睛疾病、視網(wǎng)膜病(例如黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變及其他視網(wǎng)膜病)、角膜疾病、青光眼、感染(例如細(xì)菌、病毒或真菌感染)、心臟病包括但不限于再狹窄。
藥物組合物和給藥 在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物和組合物的給藥通過能夠?qū)⒒衔镙斔偷阶饔梦稽c(diǎn)的任何方法實(shí)現(xiàn)。這些方法包括口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉、血管內(nèi)或輸注)、局部、肺內(nèi)、直腸給藥、通過植入物、通過浸漬有化合物的血管支架，和本領(lǐng)域已知的其他適當(dāng)方法。例如，在其他實(shí)施方案中，本文所述化合物局部給予需要治療的區(qū)域。在一些其他實(shí)施方案中，這通過例如但不限于手術(shù)期間局部輸注，外用如乳膏劑、軟膏劑，注射，導(dǎo)管或植入物實(shí)現(xiàn)，所述植入物例如由多孔、無孔或凝膠材料制成，包括膜諸如唾液酸鹽膜、或纖維。在某些實(shí)施方案中，給藥通過在腫瘤或瘤或腫瘤前組織的位點(diǎn)(或前面的位點(diǎn))直接注射而進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉可用于本文公開化合物和方法的配制和給藥技術(shù)，例如，如在Goodmanand Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；及Remington’s，Pharmaceutical Sciences(最新版本)，MackPublishing Co.，Easton，Pa中論述的。
在某些實(shí)施方案中，制劑包括適于口服、胃腸外(包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、髓內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、椎管內(nèi)、囊內(nèi)、被膜下、眶內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi))、腹膜內(nèi)、跨粘膜、經(jīng)皮、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下、鼻內(nèi)、眼內(nèi)和陰道)給藥的那些，盡管其他實(shí)施方案中，最適當(dāng)?shù)耐緩饺Q于例如，接受者的病癥和障礙。在其他實(shí)施方案中，制劑便利地存在于單位劑型中并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。所有方法包括將本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物(“活性成分”)與構(gòu)成一種或更多種輔助成分的載體相締合的步驟。一般地，制劑通過將活性成分與液體載體或磨碎的固體載體或二者均一地和密切地締合并隨后在需要時(shí)將產(chǎn)物成型為期望制劑而制備。
在另一方面，本公開提供包含與可藥用鹽載體混合的受體酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到所述藥物組合物包含上文描述的酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑的可藥用鹽。
在某些實(shí)施方案中，在治療和/或診斷用途中，本文公開化合物被配制用于多種給藥方式，包括全身給藥和局部或局限給藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，技術(shù)和配制一般見于RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。
根據(jù)另一方面，本公開提供藥物組合物，其包含本文所述式的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或運(yùn)載體。本公開的組合物中的化合物量是這樣的，其有效地可檢測(cè)地抑制生物樣品中或患者中的蛋白激酶。
藥學(xué)上可接受的鹽是一般已知的，并且可以例舉而非限制性地包括醋酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、carnsylate、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽或8-氯茶堿鹽(teoclate)。其他藥學(xué)上可接受的鹽可見于例如，RemingtonThe Science and PracticeofPharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽包括例如，醋酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
在某些實(shí)施方案中，根據(jù)被治療的具體疾病，將所述藥物配置成液體或固體劑型并全身或局部給藥。在另外的實(shí)施方案中，藥劑被輸送，例如，以定時(shí)或持續(xù)-低量釋放形式，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。配制和給藥技術(shù)可見于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在氣體實(shí)施方案中，適當(dāng)途徑可以包括口服、口腔、通過吸入噴霧、舌下、直腸、經(jīng)皮、陰道、跨粘膜、鼻或腸給藥；胃腸外輸送，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射、以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、胸骨內(nèi)、滑膜內(nèi)、肝內(nèi)、損傷內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射或其他輸送方式。
在其他實(shí)施方案中，對(duì)于注射，本發(fā)明藥劑可以在水溶液中配制和稀釋，諸如，在生理相容的緩沖液中，諸如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或緩沖生理鹽水。對(duì)這種跨粘膜給藥，適于待滲透屏障的滲透劑在制劑中應(yīng)用。這種滲透劑是本領(lǐng)域公知的。
應(yīng)用藥學(xué)上可接受的惰性載體將用于本發(fā)明實(shí)踐的本文公開的化合物配制成適于全身給藥的劑量在本發(fā)明范圍內(nèi)。在正確選擇載體和適當(dāng)?shù)闹圃旆椒ǖ那闆r下，本發(fā)明的組合物，尤其是配制為溶液的那些組合物，可以胃腸外施用，諸如通過靜脈注射。在還其他的實(shí)施方案中，化合物可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體容易地配制成適于口服給藥的劑量。這些載體能夠使本發(fā)明化合物被配制為片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑、懸浮劑等，用于被要治療的個(gè)體口服攝取。
在其他實(shí)施方案中，對(duì)于鼻或吸入輸送，本發(fā)明的藥劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，并且可以包括例如，但不限于，溶解、稀釋或分散物質(zhì)諸如鹽水、防腐劑諸如芐醇、吸收促進(jìn)劑和氟碳的實(shí)例。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括其中活性成分以有效量包含以便實(shí)現(xiàn)其意圖目的的組合物。有效量的確定充分地處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其是考慮到本文提供的詳細(xì)公開內(nèi)容。
除了活性成分之外，這些藥物組合物還可以包含適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體，其包括賦形劑和輔助劑，它們協(xié)助活性化合物加工成可以藥學(xué)應(yīng)用的制備物。在某些實(shí)施方案中，配制用于口服的制備物可以是片劑、錠劑、膠囊或溶液形式。
在其他實(shí)施方案中，用于口服應(yīng)用的藥物制備物可以這樣獲得將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地研磨得到的混合物；和在期望時(shí)在加入適當(dāng)輔助劑后加工顆?；旌衔锒玫狡瑒┗蝈V劑核心。具體地，適當(dāng)?shù)馁x形劑是填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制備物例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP聚維酮)。如果期望，可以加入崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽諸如藻酸鈉。
糖衣丸核心提供有適當(dāng)?shù)陌?。為此目的，可以?yīng)用濃的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可以加入片劑或錠劑包衣中，用于識(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組合。
在還其他實(shí)施方案中，口服應(yīng)用的藥物制備物包括由明膠制備的推入配合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑諸如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。在一些其他實(shí)施方案中，推入配合膠囊包含與填充劑諸如乳糖、粘合劑諸如淀粉和/或潤(rùn)滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在其他實(shí)施方案中，應(yīng)用軟膠囊，活性化合物溶解于或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇(PEGs)中。此外，可以加入穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物被配制為貯庫制備物(depotpreparation)。在其他實(shí)施方案中，這種長(zhǎng)效制劑通過植入(例如，皮下或皮內(nèi))或通過肌肉注射給藥。因此，例如，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物與適當(dāng)?shù)木酆喜牧匣蚴杷牧?例如，作為可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂一起配制，或作為微溶衍生物，例如，作為微溶性鹽。
在一些其他實(shí)施方案中，對(duì)于口腔或舌下給藥，組合物采取以常規(guī)方式配制的片劑、糖錠(lozenges)、軟錠劑(pastilles)或凝膠形式。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，這種組合物在滋味基質(zhì)(flavored basis)諸如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包括活性成分。
在還其他實(shí)施方案中，藥物制備物被配制為直腸組合物諸如栓劑或保留灌腸劑，例如，含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
在一些其他實(shí)施方案中，藥物制備物被局部施用，即，非全身施用。這包括在表皮外部或口腔施加本公開的化合物和將這種化合物滴入耳、眼和鼻中，以便化合物不顯著地進(jìn)入血流。相反，全身施用是指口服、靜脈、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)施用。
適于局部施用的藥物制備物包括適于滲透皮膚到達(dá)炎癥位點(diǎn)的液體或半固體制備物，諸如凝膠劑、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或貼劑、懸浮劑、散劑/粉劑、溶液、噴霧劑、氣溶膠、油，和適于施用給眼、耳或鼻的滴劑。可選地，制劑可以包括貼劑或敷料，諸如浸漬有活性成分和任選的一種或更多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或橡皮膏。局部制劑中存在的活性成分量可以廣泛變化。對(duì)于局部施用，活性成分可占約0.001％至約10％w/w，例如，制劑重量的約1％至約2％。然而，其可占多達(dá)約10％w/w，但在其他實(shí)施方案中，其將占低于約5％w/w，在另一實(shí)施方案中，占制劑的約0.1％至約1％w/w。
適于在口中局部施用的制劑包括糖錠，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的滋味基質(zhì)中包含活性成分；軟錠劑，其在諸如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中包含活性成分；和漱口劑，其在適當(dāng)?shù)囊后w載體中包含活性成分。
適于局部施用給眼的制劑也包括滴眼劑，其中活性成分溶解于或懸浮于適當(dāng)?shù)妮d體、尤其是活性成分的含水溶劑中。
用于吸入施用的藥物制備物從吹入器、噴霧器加壓包(nebulizerpressurized packs)或遞送噴霧劑的其他便利工具而便利地遞送。加壓包可包括適當(dāng)?shù)膾伾鋭T如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當(dāng)?shù)臍怏w。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過提供遞送計(jì)量量的閥來確定。可選地，對(duì)于吸入或吹入施用，藥物制備物可以采取干粉組合物的形式，例如，化合物和適當(dāng)?shù)姆蹌┗字T如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉劑組合物可以以單位劑型存在于例如膠囊、藥筒、明膠或囊泡包裝(blister packs)中，粉劑可以借助于吸入器或吹入器從中施用。
取決于要治療或預(yù)防的具體病癥或疾病狀態(tài)，在其他實(shí)施方案中通常被施用以治療或預(yù)防該病癥的其他治療劑與本公開的抑制劑一起施用。
本公開不是要限制于例舉實(shí)施方案的范圍，例舉實(shí)施方案意圖作為本公開的一個(gè)方面的說明。確實(shí)地，根據(jù)前述描述，除本文所述公開內(nèi)容之外，對(duì)公開內(nèi)容的各種修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。這些修改意圖落入本公開范圍內(nèi)。而且，本公開的任一實(shí)施方案的任一個(gè)或更多個(gè)特征可以與本公開的任何其他實(shí)施方案的任一個(gè)或更多個(gè)特征組合，這不背離本公開的范圍。貫穿本申請(qǐng)引用的參考文獻(xiàn)是本領(lǐng)域技術(shù)水平的實(shí)例，并且在此全部通過參考并入本文用于所有目的，而不論在前被具體并入或并非如此。
給藥 在某些實(shí)施方案中，連續(xù)或間斷劑量被施用，例如，每個(gè)周期或療程一次、二次或更多次，其在其他實(shí)施方案中被重復(fù)，例如，每7、14、21或28天。
在其他實(shí)施方案中，本公開的化合物被連續(xù)或間斷地全身施用給個(gè)體，例如，靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或胃腸外。在其他實(shí)施方案中，本公開的化合物被連續(xù)或間斷地局部施用給個(gè)體。局部遞送系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括應(yīng)用管腔內(nèi)醫(yī)療器械，其包括血管內(nèi)藥物遞送導(dǎo)管、線(wires)、藥物支架和腔內(nèi)涂膜。
在其他實(shí)施方案中，本公開的化合物與靶向劑聯(lián)合被進(jìn)一步連續(xù)或間斷地施用給個(gè)體，以便實(shí)現(xiàn)化合物在靶向位點(diǎn)的局部高濃度。在某些實(shí)施方案中，本公開的化合物被配制用于速釋或緩釋，目標(biāo)是保持藥物或藥劑與靶組織接觸數(shù)小時(shí)至數(shù)周的時(shí)期。
在其他實(shí)施方案中，連續(xù)或間斷給藥或施用的最適方法和順序以及給藥量和給藥方案容易應(yīng)用常規(guī)方法并鑒于本文列出的信息而確定。
在各種實(shí)施方案中，本文公開的化合物被連續(xù)或間斷地施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物每日施用一次或兩次，持續(xù)28日，然后針對(duì)連續(xù)治療對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。在另一實(shí)施方案中，化合物每日施用一次或兩次，以14天給藥、7天停藥的治療時(shí)間表給藥，每21天一個(gè)周期。在各種實(shí)施方案中，治療可以持續(xù)可達(dá)12個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，治療持續(xù)至少2個(gè)月、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月、至少5個(gè)月、至少6個(gè)月、至少7個(gè)月、至少8個(gè)月、至少9個(gè)月或至少11個(gè)月。
除了前述劑量、周期和周期時(shí)間表的實(shí)例和實(shí)施方案之外，用于與第二化療化合物、放療或手術(shù)共同施用化合物的前述劑量、周期和周期時(shí)間表的眾多變化考慮在本文中，并且在一些實(shí)施方案中，根據(jù)患者、癌癥類型和/或有資格醫(yī)學(xué)專業(yè)人士確定的適當(dāng)治療方案進(jìn)行施用。
按照本公開的化合物在一個(gè)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，在成人的治療中，每天劑量在約0.01-約10,000mg之間、在約0.5-約1000mg之間、在約1-約500mg，并且在某些實(shí)施方案中使用的劑量的實(shí)例是約5-約100mg/天。在某些實(shí)施方案中，以約20mg/天-約5g/天或者約80mg/天-約1g/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約5-約500mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約5-約250mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約20-約200mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約20-約150mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在不同的實(shí)施方案中，以約20mg/天、約30mg/天、約40mg/天、約50mg/天、約60mg/天、約70mg/天、約80mg/天、約90mg/天、約100mg/天、約110mg/天、約120mg/天、約130mg/天、約140mg/天、約150mg/天、約160mg/天、約170mg/天、約180mg/天、約190mg/天或約200mg/天或更多的量給藥本發(fā)明化合物。
在某些實(shí)施方案中，以約1mg/kg/天-約120mg/kg/天，例如約10-約100mg/kg/天的劑量，尤其是以約60mg/kg/天的劑量，給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約2-約10mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約5mg/kg的劑量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約10mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約20mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約30mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約40mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約50mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約60mg/kg的量給藥本發(fā)明化合物。
在某些實(shí)施方案中，以約20mg/天-約5g/天，或約80mg/天-約1g/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約5-約500mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約5-約250mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約20-約200mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，以約20-約150mg/天的量給藥本發(fā)明化合物。在不同的實(shí)施方案中，以約20mg/天、約30mg/天、約40mg/天、約50mg/天、約60mg/天、約70mg/天、約80mg/天、約90mg/天、約100mg/天、約110mg/天、約120mg/天、約130mg/天、約140mg/天、約150mg/天、約160mg/天、約170mg/天、約180mg/天、約190mg/天或約200mg/天或更多的量給藥本發(fā)明化合物。
或者，可以在mg/m2的基礎(chǔ)上確定劑量。
在不同的實(shí)施方案中，一天一次、一天兩次、一天三次、或一天四次給藥本發(fā)明化合物。在具體的實(shí)施方案中，一天兩次給藥本發(fā)明化合物。
準(zhǔn)確的劑量將取決于給藥途徑、給藥化合物的形式、被治療的個(gè)體、被治療的個(gè)體的體重以及主治醫(yī)生的傾向及經(jīng)驗(yàn)。
聯(lián)合治療 另一方面，本公開提供治療或抑制個(gè)體中的細(xì)胞增殖性病癥或與酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的病癥發(fā)生的聯(lián)合療法。在一個(gè)實(shí)施方案中，是治療或抑制個(gè)體中的細(xì)胞增殖性病癥或與RON受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的病癥發(fā)生的聯(lián)合療法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，是治療或抑制個(gè)體中的細(xì)胞增殖性病癥或與Abl受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的病癥發(fā)生的聯(lián)合療法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，是治療或抑制個(gè)體中的細(xì)胞增殖性病癥或與MET受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的病癥發(fā)生的聯(lián)合療法。聯(lián)合療法包括連續(xù)或間斷給予或施用給個(gè)體治療有效量或預(yù)防有效量的本文所述式的化合物、以及包括化療、放療、基因療法和免疫療法在內(nèi)的一種或更多種其他抗細(xì)胞增殖療法。
另一方面，本公開的化合物與化療聯(lián)合進(jìn)行連續(xù)或間斷施用。如本文所用，化療是指涉及化療劑的治療。在某些實(shí)施方案中，多種化療劑用于本文所述的聯(lián)合療法中?？紤]作為示范的化療劑包括但不限于鉑化合物(例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)；紫杉烷化合物(例如，紫杉醇、多西他奇)；喜樹堿化合物(依立替康、托泊替康)；長(zhǎng)春花堿(例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱)；抗腫瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、卡培他濱)；烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、卡氮芥、羅莫司丁、塞替派)；鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)/鬼臼毒素(例如，鬼臼乙叉甙(Etoposide)、鬼臼噻吩甙)；芳香酶抑制劑(例如，阿納托唑、來曲唑、依西美坦)；抗雌激素化合物(例如，它莫西芬、氟維司群)，抗葉酸劑(例如，培美曲塞二鈉)；低甲基化劑(例如，氮雜胞苷)；生物制品(例如，吉姆單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗)；抗生素/蒽環(huán)類抗生素(例如，去甲氧正定霉素、放線菌素D、博來霉素、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C、更生霉素、去甲柔紅霉素、柔紅霉素)；抗代謝物(例如，氯苯吩嗪、氨喋呤、阿糖胞苷、甲氨喋呤)；微管蛋白結(jié)合劑(例如，考布他汀、秋水仙堿、噻氨酯噠唑)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，喜樹堿)；分化劑(例如，類視黃醇、維生素D和視黃酸)；維甲酸代謝阻滯劑(RAMBA)(例如，異維甲酸)；激酶抑制劑(例如，黃芬寧、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、temsirolimus、達(dá)沙替尼)；法呢?；D(zhuǎn)移霉抑制劑(例如，tipifarnib)；組蛋白脫乙?；敢种苿环核?蛋白酶體途徑的抑制劑(例如，bortezomib、Yondelis)。
其他有用藥劑包括維拉帕米，其為發(fā)現(xiàn)用于與抗腫瘤劑聯(lián)合以便在對(duì)接受的化療劑有抗性的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性和在藥物抗性惡性病中對(duì)這種化合物賦予效力的鈣拮抗劑。參見Simpson W.G.，TheCalcium Channel Blocker Verapamil and Cancer Chemotherapy.CellCalcium.December1985；6(6)449-67。此外，有待出現(xiàn)的化療劑被考慮用于與本公開的化合物聯(lián)合。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聯(lián)合治療的特定的、非限制性實(shí)例包括應(yīng)用本文公開的化合物與下文指出的見于下列藥物治療分類中的藥劑。這些列舉不應(yīng)被解釋為是保護(hù)性的，而是應(yīng)當(dāng)作為目前相關(guān)治療領(lǐng)域中普通的說明性實(shí)例。而且，在其他實(shí)施方案中，聯(lián)合方案包括多種給藥途徑并且應(yīng)當(dāng)包括口服、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、皮下、皮膚和吸入局部給藥。
在某些實(shí)施方案中，治療劑包括化療劑，但不限于抗癌劑、烷化劑、細(xì)胞毒劑、抗代謝劑、激素制劑、植物衍生劑和生物制劑。
抗腫瘤物的實(shí)例例如選自下列的那些有絲分裂抑制劑，例如長(zhǎng)春堿；烷化劑，例如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲，或例如，歐洲專利申請(qǐng)第239362號(hào)中公開的優(yōu)選抗代謝物之一例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-炔(yhn)乙基)-n-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；嵌入抗生素(intercalating antibiotics)例如，阿霉素和博來霉素；酶例如干擾素；和抗激素，例如，抗雌激素，例如nolvadextm(它莫西芬)或例如，抗雄激素，例如CasodextmTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。這些聯(lián)合治療可以通過同時(shí)、相繼或分開給予各個(gè)治療組分的方式而實(shí)現(xiàn)。
烷化劑是具有用烷基取代氫離子的能力的多官能化合物。烷化劑的實(shí)例包括但不限于雙氯乙胺(氮芥，例如，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，異磷酰胺，雙氯乙基甲胺，美法蘭，尿嘧啶氮芥)，氮丙啶(例如，塞替派)，烷基烷酮(alkone)磺酸酯(例如，白消安)，亞硝基脲(例如，卡氮芥、羅莫司丁、鏈唑霉素)，非經(jīng)典烷化劑(六甲密胺、氮烯咪胺和甲基芐肼)，鉑化合物(卡鉑和順鉑)。這些化合物與磷酸酯、氨基、羥基、硫氫基、羧基和咪唑基團(tuán)反應(yīng)。在生理?xiàng)l件下，這些藥物離子化并產(chǎn)生連接于易感的核酸及蛋白的正電荷離子，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞死亡。在某些實(shí)施方案中，包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和烷化劑的聯(lián)合治療對(duì)癌癥有治療協(xié)同作用并減輕與這些化療劑有關(guān)的副作用。
細(xì)胞毒劑是以類似于抗生素的方式作為天然產(chǎn)物的修飾物產(chǎn)生的一組藥物。細(xì)胞毒劑的實(shí)例包括但不限于蒽環(huán)類抗生素(例如，阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧正定霉素和蒽二酮)，絲裂霉素C，博來霉素，更生霉素，plicatomycin。這些細(xì)胞毒劑通過靶向不同細(xì)胞成分而干擾細(xì)胞生長(zhǎng)。例如，蒽環(huán)類抗生素一般被認(rèn)為在轉(zhuǎn)錄活化DNA區(qū)域干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的作用，這導(dǎo)致DNA鏈斷裂。博來霉素一般被認(rèn)為螯合鐵離子并形成活化復(fù)合物，所述復(fù)合物隨后與DNA的堿基結(jié)合，引起鏈斷裂和細(xì)胞死亡。在某些實(shí)施方案中，包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞毒劑的聯(lián)合治療對(duì)癌癥有協(xié)同療效并且減輕與這些化療劑有關(guān)的副作用。
抗代謝劑是干擾對(duì)癌細(xì)胞的生理學(xué)和增殖有重要性的代謝過程的一組藥物?；钚栽鲋车陌┘?xì)胞需要持續(xù)合成大量核酸、蛋白、脂類和其他重要的細(xì)胞成分。許多抗代謝物抑制已知嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA復(fù)制的酶。一些抗代謝物也干擾核糖核苷合成和RNA和/或氨基酸代謝以及蛋白合成。通過干擾重要細(xì)胞成分的合成，抗代謝物可以延遲或停滯癌細(xì)胞的生長(zhǎng)?？勾x物的實(shí)例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷(5-FUdR)、甲氨喋呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達(dá)拉濱、克拉屈濱(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他濱。在其他實(shí)施方案中，包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和抗代謝劑的聯(lián)合治療對(duì)癌癥有協(xié)同療效并且減輕與這些化療劑有關(guān)的副作用。
激素制劑是調(diào)節(jié)它們的靶器官生長(zhǎng)和發(fā)育的一組藥物。大多數(shù)激素制劑是性類固醇及其衍生物和類似物，例如雌激素、雄激素和孕激素。這些激素制劑可以作為性類固醇受體的拮抗劑以下調(diào)受體表達(dá)和重要基因的轉(zhuǎn)錄。這些激素制劑的實(shí)例是合成雌激素(例如，己烯雌酚)、抗雌激素(例如，它莫西芬、托瑞米芬、氟氫甲睪酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡魯胺、尼魯米特、氟他米特)、芳香酶抑制劑(例如，氨魯米特、阿納托唑和來曲唑)、酮康唑、醋酸性瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。在其他實(shí)施方案中，包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和激素制劑的聯(lián)合治療對(duì)癌癥有協(xié)同療效并且減輕與這些化療劑有關(guān)的副作用。
植物衍生劑是衍生自植物或基于藥劑的分子結(jié)構(gòu)被修飾的一組藥物。植物衍生劑的實(shí)例包括但不限于長(zhǎng)春花堿(例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春利定和長(zhǎng)春瑞濱)、鬼臼毒素(例如，鬼臼乙叉甙(VP-16)和鬼臼噻吩甙(VM-26))、紫杉烷類(例如紫杉醇和多西他奇)。這些植物衍生劑通常充當(dāng)與微管蛋白結(jié)合并抑制有絲分裂的抗有絲分裂劑。鬼臼毒素例如鬼臼乙叉甙被認(rèn)為通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶II相互作用而干擾DNA合成，引起DNA鏈斷裂。在其他實(shí)施方案中，包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和植物衍生劑的聯(lián)合治療對(duì)癌癥有協(xié)同療效并且減輕與這些化療劑有關(guān)的副作用。
生物制劑是單獨(dú)應(yīng)用或與化療和/或放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)引起癌癥/腫瘤退化的一組生物分子。生物制劑的實(shí)例包括但不限于免疫調(diào)節(jié)蛋白例如細(xì)胞因子，針對(duì)腫瘤抗原的單克隆抗體，腫瘤抑制基因和癌癥疫苗。在另一實(shí)施方案中，是包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和對(duì)癌癥有協(xié)同相療效的生物制劑的聯(lián)合治療增強(qiáng)患者對(duì)致瘤信號(hào)的免疫應(yīng)答并減輕與這些化療劑有關(guān)的副作用。
對(duì)于腫瘤疾病、增殖性疾病和癌癥的治療，根據(jù)本公開的化合物可以與選自下列的藥劑一起施用，包括芳香酶抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、皮質(zhì)激素、促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶1和2抑制劑、微管活化劑、烷化劑、亞硝基脲、抗瘤性抗代謝物、含鉑化合物、脂類或蛋白激酶靶向劑、ImiDs、蛋白或脂類磷酸酶靶向劑、抗血管發(fā)生劑、Akt抑制劑、IGF-I抑制劑、FGF3調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、Smac模擬物、HDAC抑制劑、誘導(dǎo)細(xì)胞分化的藥劑、緩激肽1受體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、環(huán)氧合酶抑制劑、類肝素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、IKK抑制劑、P38MAPK抑制劑、HSP90抑制劑、多-激酶抑制劑、二磷酸酶、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡途徑激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑、Ras同種型抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、氨基肽酶抑制劑、氮烯咪胺(dtic)、放線菌素C2、C3、D和F1、環(huán)磷酰胺、美法蘭、雌氮芥、美登醇、利福霉素、克林霉素、阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、地托比星、去甲柔紅霉素、去甲氧基柔紅霉素、表柔比星、依索比星、米托蒽醌、博來霉素A、A2和B、喜樹堿、
9-氨基喜樹堿、10，11-亞甲基二氧喜樹堿、9-硝基喜樹堿、硼替佐米、替莫唑胺、TAS103、NPI0052、考布他汀、布他汀A-2、考布他汀A-4、刺孢霉素、新制癌菌素、埃博霉素A、B或C和半合成變體、
cd40抗體、天冬酰胺酶、白介素、干擾素、亮丙瑞林和培加帕酶、5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、呋氟尿嘧啶(ptorafur)、5′-脫氧氟尿苷、uft、mitc、s-1卡培他濱、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、雷替曲塞(tolmudex)、諾拉曲特(thymitaq)、氟他米特、氟氫甲睪酮、比卡魯胺、非那司提、雌二醇、曲沃昔芬、地塞米松、醋酸亮丙瑞林、雌氮芥、屈洛昔芬、甲羥孕酮、megesterol acetate、氨魯米特、睪內(nèi)酯、睪酮、己烯雌酚、羥基孕酮、絲裂霉素A、B和C、泊非霉素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、四鉑、鉑-dach、奧馬鉑、沙立度胺、來那度胺、CI-973、telomestatin、CHIR258、rad 001、saha、氯化筒箭毒堿(tubacin)、17-AAG、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙、
氨喋呤、甲氨喋呤、甲基葉酸、二氯-甲氨喋呤、6-巰嘌呤、硫鳥嘌呤、重氮酪氨酸、別嘌醇、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、2-氯腺苷、脫氧胞苷酸、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮雜胞苷、5-氮雜胞嘧啶、吉西他濱、5-氮雜胞嘧啶-阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春羅新、白諾西丁和長(zhǎng)春酰胺、紫杉醇、泰索帝和多西他奇。
細(xì)胞因子具有強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)活性。一些細(xì)胞因子例如白介素-2(IL-2、阿地白介素)和干擾素具有所表明的抗腫瘤活性并且已被批準(zhǔn)用于治療患有轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的患者。IL-2是對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有重要性的T-細(xì)胞生長(zhǎng)因子。IL-2對(duì)一些患者的選擇性抗腫瘤效應(yīng)被認(rèn)為是在自身和非自身之間進(jìn)行區(qū)別的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的結(jié)果。在某些實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的白介素的實(shí)例包括但不限于白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干擾素包括具有重疊活性的多于23種相關(guān)亞類，所有IFN亞類都在本公開的范圍內(nèi)。IFN具有所表明的對(duì)許多實(shí)體和血液惡性病的活性，后者顯示出特別敏感。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用于與本文所述激酶調(diào)節(jié)劑結(jié)合的其他細(xì)胞因子包括對(duì)造血和免疫功能發(fā)揮深遠(yuǎn)作用的那些細(xì)胞因子。這種細(xì)胞因子的實(shí)例包括但不限于促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞-csf(非爾司亭)和粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞-CSF(沙莫司亭)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，這些細(xì)胞因子用于與本文所述激酶調(diào)節(jié)劑結(jié)合，以便減輕化療誘導(dǎo)的髓細(xì)胞生成毒性。
在其他實(shí)施方案中，不同于細(xì)胞因子的其他免疫調(diào)節(jié)劑與本文所述激酶調(diào)節(jié)劑結(jié)合應(yīng)用，以抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)。這種免疫調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于卡介苗、左旋咪唑和善得定，善得定是模擬天然發(fā)生激素生長(zhǎng)抑素的效應(yīng)的長(zhǎng)效辛肽。
針對(duì)腫瘤抗原的單克隆抗體是針對(duì)腫瘤表達(dá)的抗原——優(yōu)選腫瘤特異性抗原——產(chǎn)生的抗體。例如，單克隆抗體
(曲妥珠單抗)針對(duì)在包括轉(zhuǎn)移性乳癌的一些乳腺腫瘤中過度表達(dá)的人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(her2)得到。HER2蛋白的過度表達(dá)與攻擊性較強(qiáng)的疾病和臨床上較差的預(yù)后有關(guān)。
作為單一藥劑用于治療其腫瘤過度表達(dá)HER2蛋白的患轉(zhuǎn)移性乳癌的患者。在一些實(shí)施方案中，是包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和對(duì)腫瘤特別是轉(zhuǎn)移性癌癥具有協(xié)同療效的
的聯(lián)合治療。
針對(duì)腫瘤抗原的單克隆抗體的另一實(shí)例是
(利妥昔單抗)，其針對(duì)淋巴細(xì)胞上的cd20產(chǎn)生并選擇性地耗竭正常和惡性cd20+pre-b和成熟b細(xì)胞。
作為單一藥劑用于治療患有復(fù)發(fā)或難治性低度或?yàn)V泡性cd20+、b細(xì)胞非何杰金淋巴瘤的患者。在另一實(shí)施方案中，是包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和不僅對(duì)淋巴瘤、而且對(duì)其他形式的或類型的惡性腫瘤具有協(xié)同療效的
的聯(lián)合治療。
腫瘤抑制基因是其功能為抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂周期、從而防止瘤形成發(fā)生的基因。腫瘤抑制基因的突變引起細(xì)胞忽視抑制性信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的一種或更多種成分，克服細(xì)胞周期檢查點(diǎn)并導(dǎo)致較高速率的受控細(xì)胞生長(zhǎng)-癌癥。腫瘤抑制基因的實(shí)例包括但不限于dpc-4、nf-1、nf-2、rb、p53、wt1、brca1和brca2。
Dpc-4涉及胰腺癌并參與抑制細(xì)胞分裂的胞漿途徑。Nf-1編碼抑制ras——一種胞漿抑制性蛋白——的蛋白。Nf-1涉及神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤以及髓細(xì)胞性白血病。Nf-2編碼涉及神經(jīng)系統(tǒng)的腦脊膜瘤、神經(jīng)鞘瘤和室管膜瘤的核蛋白。Rb編碼prb蛋白，prb蛋白是作為細(xì)胞周期的主要抑制劑的核蛋白。Rb涉及視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小細(xì)胞肺癌和乳癌。P53編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂并能夠誘導(dǎo)凋亡的p53蛋白。p53的突變和/或無作用在許多癌癥中被發(fā)現(xiàn)。Wt1涉及腎臟的腎母細(xì)胞瘤。Brca1涉及乳癌和卵巢癌，并且brca2涉及乳癌。腫瘤抑制基因可以被轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞中，在其中發(fā)揮其腫瘤抑制功能。在另一實(shí)施方案中，是包括本文所述激酶調(diào)節(jié)劑和對(duì)患有各種形式的癌癥的患者具有協(xié)同療效的腫瘤抑制基因的聯(lián)合治療。
癌癥疫苗是誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答的一組藥劑。處于研究和開發(fā)及臨床實(shí)驗(yàn)下的大多數(shù)癌癥疫苗是腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)。TAAs是在腫瘤細(xì)胞上存在并且在正常細(xì)胞上相對(duì)不存在或減少的結(jié)構(gòu)(即，蛋白、酶或碳水化合物)。由于對(duì)腫瘤細(xì)胞相當(dāng)獨(dú)特，taas提供免疫系統(tǒng)識(shí)別和引起其破壞的靶標(biāo)。TAAs的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)節(jié)苷酯(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結(jié)腸癌和其他腺癌例如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌產(chǎn)生)、黑素瘤相關(guān)抗原(MART-1、gp 100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳頭瘤病毒e6和e7片段、自體腫瘤細(xì)胞和同種異體腫瘤細(xì)胞的全細(xì)胞或部分/溶胞產(chǎn)物。
在某些實(shí)施方案中，在聯(lián)合中應(yīng)用其他成分以便增強(qiáng)對(duì)TAAs的免疫應(yīng)答。輔助劑的實(shí)例包括但不限于卡介苗(bcg)、內(nèi)毒素脂多糖、鑰孔蟲戚血蘭素(gklh)、白介素-2(IL-2)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)和cytoxan——認(rèn)為在低劑量給予時(shí)減輕腫瘤誘導(dǎo)的抑制的化療劑。
另一方面，本公開提供與放療聯(lián)合持續(xù)或間斷施用的化合物。如本文所用，“放療”是指包括將需要放療的個(gè)體暴露于輻射的治療。這種治療是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在其他實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)姆暖煼桨割愃朴谠谂R床治療中已經(jīng)采用的那些，其中放療單獨(dú)應(yīng)用或與其他化療聯(lián)合應(yīng)用。
另一方面，本公開提供與基因治療聯(lián)合持續(xù)或間斷施用的化合物。如本文所用，“基因治療”是指靶向于涉及腫瘤發(fā)生的特定基因的治療?？赡艿幕蛑委煵呗园ㄓ腥毕莸陌┌Y-抑制基因的恢復(fù)，用相應(yīng)于編碼生長(zhǎng)因子及其受體的基因的反義DNA進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染，基于RNA的策略例如核酶、RNA誘殺劑、反義信使RNAs和小干擾RNA(siRNA)分子以及所謂的`自殺基因`。
另一方面，本公開提供與免疫治療聯(lián)合持續(xù)或間斷施用的化合物。如本文所用，“免疫治療”是指靶向于涉及腫瘤發(fā)生的特定蛋白的治療，其借助于對(duì)這種蛋白有特異性的抗體進(jìn)行。例如，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體已被用于治療癌癥。
在其他實(shí)施方案中，在除本公開化合物之外還應(yīng)用第二藥物的情況下，兩種藥物同時(shí)地(例如，在分開的或單一的組合物中)、以任一順序相繼地、在大約同一時(shí)間、或以單獨(dú)的劑量時(shí)間表持續(xù)或間斷施用。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，兩種化合物持續(xù)或間斷施用的時(shí)間段和量及方式是，足以確保實(shí)現(xiàn)有利效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。會(huì)理解的是，在某些實(shí)施方案中，對(duì)所述聯(lián)合的每一成分的施用方法和順序以及各自的給藥量和給藥方案將取決于結(jié)合本公開化合物施用的具體化療劑、它們的給藥途徑、被治療的具體腫瘤和被治療的具體宿主。
在某些實(shí)施方案中，本文所述激酶調(diào)節(jié)劑單獨(dú)采用或與其他化合物聯(lián)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，兩種或更多種激酶調(diào)節(jié)化合物的混合物被施用給需要該混合物的個(gè)體。
在又一實(shí)施方案中，本文所述一種或更多種激酶調(diào)節(jié)劑與治療或預(yù)防多種疾病的一種或更多種治療劑一起施用，所述疾病包括例如，癌癥、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、血液凝固、炎癥、潮紅、肥胖、衰老、應(yīng)激等。在各種實(shí)施方案中，包含激酶調(diào)節(jié)化合物的聯(lián)合治療是指(1)藥物組合物，其包括一種或更多種激酶調(diào)節(jié)化合物與一種或更多種治療劑(例如，一種或更多種本文所述治療劑)聯(lián)合；和(2)共同施用一種或更多種激酶調(diào)節(jié)化合物與一種或更多種治療劑，其中激酶調(diào)節(jié)化合物和治療劑未配制在同一組合物中(但在某些實(shí)施方案中，存在于同一試劑盒或包裝中，例如透明護(hù)罩包或其他多腔包裝；連接的、單獨(dú)密封的容器中(例如，箔袋)，所述容器在進(jìn)一步的實(shí)施方案中被使用者分開；或試劑盒中，其中激酶調(diào)節(jié)化合物和其他治療劑處于單獨(dú)容器中)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)應(yīng)用單獨(dú)制劑時(shí)，本文所述激酶調(diào)節(jié)劑的施用相對(duì)于另一治療劑的施用是一樣的、間斷的、交錯(cuò)的、在先的、隨后的、或它們的組合。
在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物、其可藥用鹽、前藥、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體與另一癌癥療法或多種療法聯(lián)合施用。在其他實(shí)施方案中，這些其他癌癥療法是例如手術(shù)和本文所述方法以及任何或所有這些方法的組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聯(lián)合治療連續(xù)地或并行地發(fā)生，并且聯(lián)合療法是新輔助療法或輔助療法。
在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物與其他治療劑一起施用。在這些實(shí)施方案中，本文所述化合物與其他治療劑固定聯(lián)合或與其他治療劑非固定聯(lián)合。
僅通過舉例的方式，如果患者接受本文所述化合物中的一種后經(jīng)歷的副作用之一是高血壓，則在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合所述化合物施用抗高血壓藥是適當(dāng)?shù)??；蛘邇H通過舉例的方式，本文所述化合物中的一種的療效通過施用另一治療劑得以增強(qiáng)，對(duì)患者的總治療益處得以增強(qiáng)?；蛘邇H通過舉例的方式，在其他實(shí)施方案中，患者經(jīng)歷的益處通過施用本文所述化合物中的一種和也有治療益處的另一治療劑(其也可包括治療方案)而得以增加。在任何情況下，在某些實(shí)施方案中，不論要治療的疾病、病癥或狀況如何，患者經(jīng)歷的總益處僅僅是兩種治療劑的加和，或在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，患者經(jīng)歷協(xié)同益處。
在某些實(shí)施方案中，化療劑的合適劑量一般類似于或少于臨床療法中已應(yīng)用的那些劑量，其中化療被單獨(dú)施用或聯(lián)合其他化療施用。
僅通過舉例的方式，鉑化合物以每療程每平方米體表面積約1至約500mg(mg/m2)的劑量有利地施用，例如，約50至約400mg/m2，特別地，順鉑的劑量為約75mg/m2，以及卡鉑的劑量為約300mg/m2。順鉑不口服吸收，因此必須借助靜脈內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi)或腹膜內(nèi)注射而遞送。
僅通過舉例的方式，紫杉烷化合物以每療程每平方米體表面積約50至約400mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，例如，約75至約250mg/m2，具體地，紫杉醇的劑量是約175至約250mg/m2，以及多西他奇的劑量是約75至約150mg/m2。
僅通過舉例的方式，喜樹堿化合物以每療程每平方米體表面積約0.1至約400mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，例如，約1至約300mg/m2，具體地，依立替康的劑量是約100至約350mg/m2，以及托泊替康的劑量是約1至約2mg/m2。
僅通過舉例的方式，在某些實(shí)施方案中，長(zhǎng)春花堿以每療程每平方米體表面積約2至約30mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，具體地，長(zhǎng)春堿的劑量是約3至約12mg/m2，長(zhǎng)春新堿的劑量是約1至約2mg/m2，以及長(zhǎng)春瑞濱的劑量是約10至約30mg/m2。
僅通過舉例的方式，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，抗腫瘤核苷衍生物以每療程每平方米體表面積約200至約2500mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，例如，約700至約1500mg/m2。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常借助靜脈內(nèi)施用而應(yīng)用，劑量范圍是約200至約500mg/m2(在一些實(shí)施方案中，約3至約15mg/kg/日)。吉西他濱以約800至約1200mg/m2的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，并且卡培他濱以每療程約1000至約2500mg/m2有利地連續(xù)或間斷施用。
僅通過舉例的方式，在其他實(shí)施方案中，烷化劑以每療程每平方米體表面積約100至約500mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，例如，約120至約200mg/m2，在其他實(shí)施方案中，環(huán)磷酰胺的劑量是約100至約500mg/m2，苯丁酸氮芥的劑量是約0.1至約0.2mg/kg體重，卡氮芥的劑量是約150至約200mg/m2，羅莫司丁的劑量是約100至約150mg/m2。
僅通過舉例的方式，在又一實(shí)施方案中，鬼臼毒素衍生物以每療程每平方米體表面積約30至約300mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，例如，約50至約250mg/m2，具體地，鬼臼乙叉甙的劑量是約35至約100mg/m2并且鬼臼噻吩甙的劑量是約50至約250mg/m2。
僅通過舉例的方式，在其他實(shí)施方案中，蒽環(huán)類抗生素衍生物以每療程每平方米體表面積約10至約75mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，例如，約15至約60mg/m2，具體地，阿霉素的劑量是約40至約75mg/m2，柔紅霉素的劑量是約25至約45mg/m2，以及去甲氧正定霉素的劑量是約10至約15mg/m2。
僅通過舉例的方式，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，抗雌激素化合物以每日約1至約100mg的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，這取決于具體藥劑和要治療的病癥。它莫西芬以約5至約50mg、約10至約20mg的劑量每日兩次有利地口服施用，持續(xù)治療足夠的時(shí)間以便實(shí)現(xiàn)和維持療效。托瑞米芬以約60mg的劑量每日一次有利地連續(xù)或間斷口服施用，持續(xù)治療足夠的時(shí)間以便實(shí)現(xiàn)和維持療效。阿納托唑以約1mg的劑量每日一次有利地連續(xù)或間斷口服施用。屈洛昔芬以約20-100mg的劑量每日一次有利地連續(xù)或間斷口服施用。雷洛昔芬以約60mg的劑量每日一次有利地連續(xù)或間斷口服施用。依西美坦以約25mg的劑量每日一次有利地連續(xù)或間斷口服施用 僅通過舉例的方式，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，生物制劑以每平方米體表面積約1至約5mg(mg/m2)的劑量有利地連續(xù)或間斷施用，或在不同時(shí)，如本領(lǐng)域已知那樣施用。例如，曲妥珠單抗以每療程1至約5mg/m2的劑量有利地施用，在其他實(shí)施方案中，約2至約4mg/m2。
在其他實(shí)施方案中，當(dāng)化合物與其他治療例如放療一起施用時(shí)，放療在施用至少一個(gè)周期化合物后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在某些實(shí)施方案中，放療在施用至少一個(gè)周期化合物前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在其他實(shí)施方案中，放療以任意變化時(shí)間與前述化合物周期的任意變化一起施用。在其他實(shí)施方案中，共同施用放療和化合物周期的其他時(shí)間表由適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)、臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定，或在一些實(shí)施方案中由有資格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員確定。
當(dāng)化合物與其他治療如手術(shù)一起施用時(shí)，化合物在手術(shù)前1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天施用。在其他實(shí)施方案中，在手術(shù)后1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天施用至少一個(gè)周期的化合物。在再其他實(shí)施方案中，在預(yù)期手術(shù)或手術(shù)進(jìn)行后施用化合物周期的其他變化由適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)和/或臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定，或在一些實(shí)施方案中由有資格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員評(píng)估而確定。
其他療法包括但不限于施用其他治療劑、輻射或二者。在本文所述化合物與其他治療劑一起施用的情況下，本文所述化合物不必在與其他治療劑相同的藥物組合物中施用，并且由于物理和化學(xué)性質(zhì)不同而可以通過不同途徑施用。例如，在某些實(shí)施方案中，化合物/組合物口服施用以便產(chǎn)生和維持其良好的血液水平，而另一治療劑靜脈施用。給藥方式和在可能之時(shí)在同一藥物組合物中的給藥適宜性的確定在本文所述教導(dǎo)下在技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，最初的給藥按照制定方案進(jìn)行，然后在其他實(shí)施方案中，技術(shù)人員根據(jù)觀察的效果改變劑量、給藥方式和給藥時(shí)間。化合物(以及在適當(dāng)情況下，其他治療劑和/或輻射)的具體選擇將取決于主治醫(yī)師的診斷和他們對(duì)患者病癥以及適當(dāng)治療方案的判斷。
在其他實(shí)施方案中，本文所述的化合物和組合物(以及在適當(dāng)情況下，治療劑和/或輻射)并行施用(例如，同時(shí)地，基本同時(shí)地或在同一治療方案內(nèi))或相繼施用，這取決于疾病的性質(zhì)、患者的病癥和要連同化合物/組合物施用(即，在一個(gè)治療方案內(nèi))的化療劑和/或輻射實(shí)際選擇。
在聯(lián)合用途和應(yīng)用中，化合物/組合物和化療劑和/或輻射不需同時(shí)或基本同時(shí)施用，并且施用化合物/組合物的最初順序以及在其他實(shí)施方案中施用化療劑和/或輻射的最初順序不是重要的。因此，在某些實(shí)施方案中，本公開的化合物/組合物首先施用，隨后施用化療劑和/或輻射；或化療劑和/或輻射首先施用，隨后施用本文所述化合物/組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，這種交替施用在一個(gè)治療方案中被重復(fù)。借助本文所述的教導(dǎo)，在評(píng)價(jià)要治療的疾病和患者的狀態(tài)后，給藥順序以及治療方案中每一治療劑的給藥重復(fù)次數(shù)的確定將在技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。例如，在某些實(shí)施方案中，化療劑和/或輻射首先施用，特別是在其為細(xì)胞毒劑的情況下，然后是施用本公開的化合物/組合物進(jìn)行持續(xù)治療，隨后，在確定有利的情況下施用化療劑和/或輻射，例如此類，直至治療方案完成。因此，在其他實(shí)施方案中，以及按照經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，實(shí)施的醫(yī)師在治療進(jìn)行中修改施用化合物/組合物的每一方案，以根據(jù)個(gè)體患者的需要進(jìn)行治療。主治醫(yī)師在判斷在施用劑量下治療是否有效時(shí)會(huì)考慮患者的一般健康狀況以及更明確的體征，例如疾病相關(guān)癥狀的減輕、腫瘤生長(zhǎng)的抑制、腫瘤的實(shí)際皺縮或轉(zhuǎn)移的抑制。腫瘤大小可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量，例如放射學(xué)研究，例如，CAT或MRI掃描，并且可用連續(xù)測(cè)量來判斷腫瘤生長(zhǎng)是否已被阻止或甚至逆轉(zhuǎn)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，疾病相關(guān)癥狀例如疼痛的減輕和總體狀態(tài)的改善用于幫助判斷治療有效性。
在某些實(shí)施方案中，本文所述組合物在施用一種或更多種化療劑之前被施用。作為該實(shí)施方案的非限制性實(shí)例，化療劑在本文所述組合物施用后數(shù)小時(shí)(例如，1、5、10等)或數(shù)天(例如，1、2、3等)施用。在某些實(shí)施方案中，隨后的施用在本文所述化合物施用后不久進(jìn)行(例如，在1小時(shí)內(nèi))。
止吐藥是有效治療惡心和嘔吐(嘔吐)的一組藥物。癌癥治療常常引起嘔吐和/或惡心的沖動(dòng)。許多止吐藥靶向于涉及傳遞嘔吐感覺信號(hào)的5-HT3五羥色胺受體。這些5-HT3拮抗劑包括但不限于多拉司瓊
谷尼色創(chuàng)
奧坦西隆
帕洛諾司瓊和托吡西隆。其他止吐藥包括但不限于多巴胺受體拮抗劑例如氯丙嗪、多潘立酮、達(dá)哌啶醇、氟派啶醇、氯普胺(metaclopramide)、異丙嗪和丙氯拉嗪；抗組胺藥例如賽克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪和硝嗪(nitrozine)；勞拉西泮(lorazepram)、東莨菪堿、地塞米松、
異丙酚和曲美芐胺。除上述聯(lián)合治療之外，這些止吐藥的施用會(huì)控制由聯(lián)合治療引起的潛在的惡心和嘔吐副作用。
免疫恢復(fù)劑(Immuno-restorative agents)是阻遏許多癌癥治療的免疫抑制作用的一組藥物。這些治療常常引起骨髓抑制——粒細(xì)胞(白細(xì)胞)產(chǎn)生的大量降低。該降低使患者遭受較高的感染風(fēng)險(xiǎn)。中性粒細(xì)胞減少癥是其中主要的粒細(xì)胞——中性粒細(xì)胞的濃度嚴(yán)重受抑制的病癥。免疫恢復(fù)劑是激素粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的合成類似物，并且通過刺激中性粒細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生而起作用。這些包括但不限于非格司亭
乙二醇化非格司亭(PEG-filgrastim)
和來諾拉提。除上述聯(lián)合治療之外，這些免疫恢復(fù)劑的施用會(huì)控制由聯(lián)合治療引起的潛在的骨髓抑制作用。
抗生素是具有抗細(xì)菌、抗真菌和抗寄生蟲性質(zhì)的一組藥物?？股赝ㄟ^多種機(jī)制例如抑制細(xì)胞壁產(chǎn)生、防止DNA復(fù)制或阻止細(xì)胞增殖而抑制感染微生物的生長(zhǎng)或引起其死亡。潛在致死性感染由癌癥治療引起的骨髓抑制副作用產(chǎn)生。感染可以引起敗血癥，其中產(chǎn)生發(fā)熱、泛發(fā)炎癥和器官功能障礙?？股乜刂坪拖腥竞蛿⊙Y，并且其包括但不限于阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替霉素、鏈霉素、妥布霉素、氯拉卡比、厄他培南、西司他丁、倍能、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢力新、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢呋新、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢去甲噻肟、頭孢三嗪、頭孢平、替考拉寧、萬古霉素、阿齊紅霉素、克拉仙霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、氨曲南、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧芐青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯青霉素、磺唑氨芐青霉素、乙氧萘胺青霉素、青霉素、氧哌嗪青霉素、替卡西林、桿菌肽、可立其丁、多粘霉素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛米沙星、莫西沙星、氟哌酸、氧氟沙星、曲伐沙星、苯唑拉胺、布美他尼、氯噻酮、氯帕胺、二氯磺胺、乙氧唑磺胺、吲達(dá)胺、磺胺米隆、美夫西特、甲苯喹唑酮、丙磺舒、磺胺、磺胺甲基異噁唑、柳氮磺吡啶、舒馬曲坦、氯磺水楊胺、脫甲氯四環(huán)素、脫氧土霉素、米諾環(huán)素、地霉素、四環(huán)素、氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、達(dá)福普汀、利福平、壯觀霉素和泰利霉素。除上述聯(lián)合治療之外，這些抗生素藥劑的施用會(huì)控制由聯(lián)合治療引起的潛在的感染和敗血癥副作用。
貧血治療劑是針對(duì)低紅細(xì)胞和血小板產(chǎn)生的治療的化合物。除骨髓抑制外，許多癌癥治療也引起貧血、紅細(xì)胞和相關(guān)因子的濃度和產(chǎn)生的不足。貧血治療劑是糖蛋白促紅細(xì)胞生成素的重組類似物，其功能是刺激紅血球生成、紅細(xì)胞的形成。貧血治療劑包括但不限于重組促紅細(xì)胞生成素
和Darbepoetin alfa
除上述聯(lián)合治療之外，這些貧血治療劑的施用會(huì)控制由聯(lián)合治療引起的潛在的貧血副作用。
在某些實(shí)施方案中，本文所述聯(lián)合治療引起的疼痛和炎癥副作用應(yīng)用選自下列的化合物治療，包括皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、肌松藥和其與其他藥物的組合、麻醉劑和其與其他藥物的組合、祛痰劑和其與其他藥物的組合、抗抑郁藥、抗驚厥劑及其組合；抗高血壓藥、阿片類、局部大麻素和其他藥劑例如辣椒辣素。
在某些實(shí)施方案中，對(duì)于疼痛和炎癥副作用的治療，根據(jù)本公開的化合物與選自下列的藥劑一起施用，包括二丙酸倍他米松(增強(qiáng)的和非增強(qiáng)的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍、雙醋二氟拉松、丙酸鹵倍他索、安西奈德、地塞米松、dexosimethasone、醋酸膚輕松、氟輕松、氯氟舒松、特戊酸氯氟土龍、去羥米松(dexosimetasone)、氟羥可舒松、水楊酸鹽、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、雙氯芬酸、甲氧胺苯酸鈉、甲氧萘丙酸、吡羅昔康、塞來考昔、環(huán)苯扎珠、巴氯芬、環(huán)苯扎珠/利多卡因、巴氯芬/環(huán)苯扎珠、環(huán)苯扎珠/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脫氧-d-葡萄糖、丙胺卡因、恩納霜(局麻藥低共熔混合物(利多卡因2.5％和丙胺卡因2.5％)、愈創(chuàng)木酚甘油醚、愈創(chuàng)木酚甘油醚/酮洛芬/環(huán)苯扎珠、阿米替林(amitryptiline)、多慮平、地昔帕明、米帕明、氯氧平、氯丙咪嗪、去甲替林、丙氮環(huán)庚烯、度洛西汀、米爾塔扎平(mirtazepine)、愈苯丙胺、馬普替林、瑞波西汀、氟西汀、三氟戊肟胺、酰胺咪嗪、非氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、硫加賓、奧卡西平、卡馬西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴噴丁/可樂定、加巴噴丁/酰胺咪嗪、酰胺咪嗪/環(huán)苯扎珠、抗高血壓藥包括可樂定、可待因、氯苯哌酰胺、曲螞多、嗎啡、芬太尼、羥氫可待酮、二氫可待因酮、左嗎南、環(huán)丁甲二羥嗎喃、薄荷醇、冬青油、樟腦、桉樹油、松節(jié)油；CB1/CB2配體、撲熱息痛、英夫利昔單抗)一氧化氮合酶抑制劑，尤其是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑；和其他藥劑如辣椒辣素。除上述聯(lián)合治療之外，這些疼痛和炎癥止痛劑的施用會(huì)控制由聯(lián)合治療引起的潛在的疼痛和炎癥副作用。
藥盒/產(chǎn)品 對(duì)于本文描述的治療應(yīng)用，本文還描述了藥盒以及產(chǎn)品。在某些實(shí)施方案中，藥盒包含載體、包裝或容器，其具有隔室以容納一個(gè)或多個(gè)容器例如小瓶、管等，每一容器包含用于本文所述方法的一個(gè)單獨(dú)成員。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和試管。在其他實(shí)施方案中，容器是由多種不同材料例如玻璃或塑料制成的。
本文提供的產(chǎn)品含有包裝材料。用于包裝藥品的包裝材料包括但不限于囊泡包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及適于所選制劑和目的給藥方式和治療的然后包裝材料。
例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，容器包括一種或多種本文描述的化合物，任選在組合物中或者與本文公開的另一藥劑組合。容器任選具有無菌入口(例如在另一個(gè)實(shí)施方案中，容器是具有可用皮下注射針頭穿透的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶)。這樣的藥盒任選包含化合物以及有關(guān)其在本文所述方法中使用的識(shí)別說明書或標(biāo)簽或指導(dǎo)說明書。
另一個(gè)實(shí)施方案是由一個(gè)或多個(gè)另外的容器構(gòu)成的藥盒，每一容器具有一種或多種不同材料(例如試劑，任選濃縮形式，和/或裝置)，從商業(yè)和用戶角度來看，這對(duì)于使用本文描述的化合物是可取的。這樣的材料的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、濾器、針頭、注射器、載體、包裝、容器、列出內(nèi)容物的小瓶和/或管標(biāo)簽，以及具有使用說明的包裝插件。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括一組說明。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)簽是在容器上或者與容器關(guān)聯(lián)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)字母、數(shù)字或形成標(biāo)簽的其他符號(hào)蝕刻在容器自身中時(shí)，標(biāo)簽是在容器上。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)標(biāo)簽在還持有容器的容器或載體內(nèi)時(shí)，標(biāo)簽是與容器關(guān)聯(lián)，例如作為包裝插件。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用標(biāo)簽來指明用于具體治療應(yīng)用的內(nèi)容物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)簽還指明使用內(nèi)容物的指導(dǎo)，例如在本文描述的方法中。
在一些實(shí)施方案中，藥物組合物是在包裝或配送器中呈送，所述包裝或配送器含有一個(gè)或多個(gè)單位劑型，所述單位劑型含有本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包裝例如含有金屬或塑料箔，例如囊泡包裝。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包裝或配送器裝置任選附有給藥說明書。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包裝或配送器裝置附有與容器關(guān)聯(lián)的通知，其呈管理藥品生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所批準(zhǔn)的形式，所述通知反映了政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)藥物用于人或獸醫(yī)給藥。這樣的通知，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，是由美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)藥物的標(biāo)簽，或者批準(zhǔn)的產(chǎn)品插件。本申請(qǐng)還涉及含有在相容藥物載體中配制的本發(fā)明化合物的組合物，所述組合物是置于合適的容器中，并且用標(biāo)簽表明適于治療適應(yīng)癥。
實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明化合物可以被容易地分析以便確定它們調(diào)節(jié)蛋白激酶、結(jié)合蛋白激酶和/或防止細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的能力。一些有用實(shí)驗(yàn)的實(shí)例在下文中示出。
激酶抑制和結(jié)合實(shí)驗(yàn) 各種激酶的抑制通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法測(cè)定，例如本文示出的各種方法和Upstate kinaseProfiler Assay Protocols June 2003publication中論述的那些方法。
例如，在進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)的情況下，激酶一般被稀釋為合適的濃度以便形成激酶溶液。激酶底物和磷酸供體例如ATP被加入激酶溶液。使激酶將磷酸轉(zhuǎn)移到激酶底物以形成磷酸化底物。磷酸化底物的形成可以通過任何適當(dāng)手段直接檢測(cè)，例如放射活性(例如，[γ-32P-ATP])，或應(yīng)用可檢測(cè)的次級(jí)抗體(例如，ELISA)?？蛇x地，磷酸化底物的形成可以通過任何適當(dāng)技術(shù)檢測(cè)，例如，檢測(cè)ATP濃度(例如，激酶-
分析系統(tǒng)(Promega))。激酶抑制劑通過在存在和不存在測(cè)試化合物的情況下檢測(cè)磷酸化底物來鑒定(參見下文的實(shí)施例部分)。
化合物抑制細(xì)胞中激酶的能力也可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知方法來分析。例如，可以使含激酶的細(xì)胞與激活激酶的活化劑(例如生長(zhǎng)因子)接觸。在存在和不存在測(cè)試化合物的情況下形成的細(xì)胞內(nèi)磷酸化底物的量可以通過裂解細(xì)胞和經(jīng)適當(dāng)方法(例如，ELISA)檢測(cè)存在的磷酸化底物而確定。在存在測(cè)試化合物的情況下產(chǎn)生的磷酸化底物的量相對(duì)于不存在測(cè)試化合物的情況下產(chǎn)生的所述量降低的情況下，表明激酶抑制。更詳細(xì)的細(xì)胞激酶實(shí)驗(yàn)在下文的實(shí)施例部分中論述。
為了測(cè)量化合物與激酶的結(jié)合，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法都可以應(yīng)用。例如，Discoverx(Fremont，CA)制造的測(cè)試試劑盒ED-Staurosporine NSIPTM Enzyme Binding Assay Kit(參見美國(guó)專利第5,643,734號(hào))可以被應(yīng)用。激酶活性也可以如2003年7月8日授權(quán)的美國(guó)專利第6,589,950號(hào)所述進(jìn)行分析。
合適的激酶抑制劑可以通過蛋白結(jié)晶學(xué)篩選從本發(fā)明化合物中選擇，例如，如Antonysamy等人，PCT公開號(hào)WO03087816A1中所公開，其整體并入本文作為參考，用于所有目的。
本發(fā)明化合物可以進(jìn)行計(jì)算機(jī)篩選來分析和顯現(xiàn)它們結(jié)合和/或抑制各種激酶的能力。可以對(duì)多種本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算機(jī)篩選來確定它們?cè)诙喾N位點(diǎn)結(jié)合激酶的能力。這種化合物可以用作藥物化學(xué)努力中的靶標(biāo)或線索來鑒定例如有潛在治療重要性的抑制劑(Travis，Science，2621374，1993)。這種化合物的三維結(jié)構(gòu)可以疊置在激酶或其活性位點(diǎn)或結(jié)合口袋的三維表示上，以便評(píng)價(jià)化合物是否在空間上擬合于所述表示并且從而擬合于蛋白。在該篩選中，這些實(shí)體或化合物與結(jié)合口袋的擬合質(zhì)量可以通過形狀互補(bǔ)性來判斷或通過估計(jì)的相互作用能來判斷(Meng等人，J.Comp.Chem.13505-24，1992)。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)合于和/或調(diào)節(jié)激酶(例如抑制或活化激酶)的本發(fā)明化合物的篩選一般包括考慮兩個(gè)因素。首先，化合物必須能夠在物理上和結(jié)構(gòu)上與激酶共價(jià)或非共價(jià)地連接。例如，共價(jià)相互作用對(duì)于設(shè)計(jì)蛋白的不可逆性或自殺性抑制劑可以是重要的。在激酶與化合物連接中重要的非共價(jià)分子相互作用包括氫鍵、離子相互作用、范德華力和疏水相互作用。其次，化合物必須能夠呈現(xiàn)與結(jié)合口袋有關(guān)的這樣的構(gòu)象和定向使其與激酶連接。盡管化合物的某些部分不會(huì)直接參與與激酶的這種連接，但這些部分仍然可以影響分子的整體構(gòu)象并且可以對(duì)效力具有顯著的影響。構(gòu)象需求包括整體三維結(jié)構(gòu)和與全部或部分結(jié)合口袋有關(guān)的化學(xué)基團(tuán)或化合物的定向，或包括與激酶直接接觸的幾種化學(xué)基團(tuán)的化合物的官能團(tuán)之間的間隔。
本文所述的?？?Docking)程序例如，例如DOCK或GOLD，被用于鑒定與活性位點(diǎn)和/或結(jié)合口袋結(jié)合的化合物。考慮到蛋白的不同分子動(dòng)態(tài)構(gòu)象，可以針對(duì)多于一種的蛋白結(jié)構(gòu)結(jié)合口袋或同一蛋白的多于一組坐標(biāo)來篩選化合物。然后可以用一致性評(píng)分來鑒定蛋白擬合最佳的化合物(Charifson，P.S.等人，J.Med.Chem.425100-9(1999))。也可以根據(jù)Klingler等人于2002年5月3日提交、標(biāo)題為“ComputerSystems and Methods for Virtual Screening of Compounds”的美國(guó)實(shí)用新型申請(qǐng)，對(duì)從多于一種蛋白分子結(jié)構(gòu)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)分。然后，擬合最佳的化合物從化學(xué)文庫發(fā)生器得到或被合成，并用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)和生物實(shí)驗(yàn)中。
計(jì)算機(jī)模建技術(shù)可以用于評(píng)價(jià)化學(xué)化合物對(duì)激酶的潛在調(diào)節(jié)或結(jié)合作用。如果計(jì)算機(jī)模建表明相互作用強(qiáng)，則分子可以被合成和測(cè)試其與激酶結(jié)合及實(shí)現(xiàn)(通過抑制或激活)其活性的能力。
激酶的調(diào)節(jié)或其他結(jié)合化合物可以通過一系列步驟的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中針對(duì)化學(xué)基團(tuán)或片段與各個(gè)結(jié)合口袋或激酶其他區(qū)域連接的能力對(duì)化學(xué)基團(tuán)或片段進(jìn)行篩選和選擇。這一過程可起始于視覺觀察，例如，在計(jì)算機(jī)屏上基于激酶坐標(biāo)對(duì)活性位點(diǎn)的觀察。然后，選擇的片段或化學(xué)基團(tuán)可以以多種定向定位或停靠在各個(gè)激酶結(jié)合口袋中(Blaney，J.M.and Dixon，J.S.，Perspectives in Drug Discovery andDesign，1301，1993)。手工?？靠梢杂密浖鏘nsight II(Accelrys，San Diego，CA)MOE(Chemical Computing Group，Inc.，Montreal，Quebec，Canada)和SYBYL(Tripos，Inc.，St.Louis，MO，1992)實(shí)現(xiàn)，然后是用標(biāo)準(zhǔn)分子力學(xué)與力場(chǎng)例如CHARMM(Brooks，等人，J.Comp.Chem.4187-217，1983)、AMBER(Weiner，等人，J.Am.Chem.Soc.106765-84，1984)和C2MMFF(Merck Molecular Force Field；Accelrys，SanDiego，CA)進(jìn)行能量最低化和/或分子動(dòng)力學(xué)。更自動(dòng)化的停靠可以通過應(yīng)用軟件例如DOCK(Kuntz等人，J.Mol.Biol.，161269-88，1982；DOCK可得自University of California，San Francisco，CA)、AUTODOCK(Goodsell & Olsen，ProteinsStructure，F(xiàn)unction，andGenetics 8195-202，1990；AUTODOCK可得自Scripps ResearchInstitute，La Jolla，CA)、GOLD(Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)；Jones等人，J.Mol.Biol.24543-53，1995)和FLEXX(Tripos，St.Louis，MO；Rarey，M.等人，J.Mol.Biol.261470-89，1996)完成。其他合適程序描述在例如Halperin等人中。
在通過上述方法選擇化合物期間，化合物可結(jié)合于激酶的效率可以被測(cè)定并通過計(jì)算機(jī)評(píng)價(jià)來優(yōu)化。例如，被設(shè)計(jì)或選擇作為激酶抑制劑的化合物占據(jù)的體積可以與結(jié)合天然底物時(shí)活性位點(diǎn)殘基所占據(jù)的體積不重疊，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知曉，存在某些靈活性允許主鏈和側(cè)鏈重排。此外，基于例如，例如引起誘導(dǎo)擬合的結(jié)合，普通技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)會(huì)利用蛋白重排的化合物。有效的激酶抑制劑可以表明其結(jié)合態(tài)和游離態(tài)之間相對(duì)小的能量差異(即，其必須具有小的結(jié)合變形能和/或結(jié)合時(shí)低的構(gòu)象應(yīng)變)。因此，最有效的激酶抑制劑應(yīng)當(dāng)被設(shè)計(jì)為，例如，結(jié)合變形能不大于10kcal/mol、不大于7kcal/mol、不大于5kcal/mol或不大于2kcal/mol。激酶抑制劑可以以總結(jié)合能類似的多于一種構(gòu)象與蛋白相互作用。在這些情況下，采用的結(jié)合變形能是游離化合物的能量與抑制劑與酶結(jié)合時(shí)觀察的構(gòu)象的平均能量之間的差異。
特定的計(jì)算機(jī)軟件是本領(lǐng)域可得的，以便評(píng)價(jià)化合物變形能和靜電作用。設(shè)計(jì)用于這種用途的程序的實(shí)例包括Gaussian 94，revision C(Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA.
1995)；AMBER，版本7.(Kollman，University of California at San Francisco，
2002)；QUANTA/CHARMM(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
1995)；Insight II/Discover(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
1995)；DelPhi(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
1995)；和AMS OL(University of Minnesota)(Quantum Chemistry ProgramExchange，Indiana University)。這些程序可以例如應(yīng)用本領(lǐng)域公知的計(jì)算機(jī)工作站而執(zhí)行，例如，LINUX、SGI或Sun工作站。其他硬件系統(tǒng)和軟件包將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知方法和本文公開的方法表達(dá)激酶蛋白。本文所述的天然的和突變的激酶多肽可以用于本領(lǐng)域公知技術(shù)(參見例如，Creighton，ProteinsStructures and Molecular Principles，W.H.Freeman & Co.，NY，1983)被全部或部分地化學(xué)合成。
基因表達(dá)系統(tǒng)可以用于合成天然和突變多肽?？梢詷?gòu)建含有天然或突變多肽編碼序列和適當(dāng)轉(zhuǎn)錄/翻譯控制信號(hào)的表達(dá)載體，所述載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些方法包括體外重組DNA技術(shù)、合成技術(shù)和體內(nèi)重組/遺傳重組。參見，例如，Sambrook等人，MolecularCloningA Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，NY，2001和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，GreenePublishing Associates and Wiley Interscience，NY，1989中描述的技術(shù)。
宿主表達(dá)載體系統(tǒng)可以用于表達(dá)激酶。這些方法包括但不限于微生物，例如細(xì)菌，其用包含編碼序列的重組噬菌體DNA、質(zhì)粒DNA或粘粒DNA表達(dá)載體轉(zhuǎn)化；酵母，其用包含編碼序列的重組酵母表達(dá)載體轉(zhuǎn)化；昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)，其用包含編碼序列的重組病毒表達(dá)載體(例如，桿狀病毒)感染；植物細(xì)胞系統(tǒng)，其用重組病毒表達(dá)載體(例如，花椰菜花葉病毒CaMV；煙草花葉病毒TMV)感染或用包含編碼序列的重組質(zhì)粒表達(dá)載體(例如，Ti質(zhì)粒)轉(zhuǎn)化；或動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)。蛋白也可以在人基因治療系統(tǒng)中表達(dá)，包括，例如，表達(dá)蛋白以提高個(gè)體中的蛋白量、或表達(dá)工程改造的治療性蛋白。這些系統(tǒng)的表達(dá)元件在其強(qiáng)度和特異性方面不同。
特別設(shè)計(jì)的載體允許DNA在宿主間穿梭，例如細(xì)菌-酵母或細(xì)菌-動(dòng)物細(xì)胞。適當(dāng)構(gòu)建的表達(dá)載體可以包含用于在宿主細(xì)胞中自主復(fù)制的復(fù)制起點(diǎn)、一個(gè)或更多個(gè)選擇標(biāo)記、限制數(shù)目的有用的限制性酶位點(diǎn)、高拷貝數(shù)潛能和活性啟動(dòng)子。啟動(dòng)子被定義為指導(dǎo)RNA聚合酶結(jié)合DNA和起始RNA合成的DNA序列。強(qiáng)啟動(dòng)子是使mRNAs以高頻率起始的啟動(dòng)子。
表達(dá)載體也可以包括實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄和翻譯的各種元件，包括例如，組成型和誘導(dǎo)型啟動(dòng)子。這些元件常常是宿主和/或載體依賴性的。例如，當(dāng)在細(xì)菌系統(tǒng)中克隆時(shí)，可以應(yīng)用誘導(dǎo)型啟動(dòng)子例如T7啟動(dòng)子、噬菌體λ的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac雜合啟動(dòng)子)等；當(dāng)在昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)中克隆時(shí)，可以應(yīng)用啟動(dòng)子例如桿狀病毒多角體蛋白啟動(dòng)子；當(dāng)在植物細(xì)胞系統(tǒng)中克隆時(shí)，可以應(yīng)用衍生自植物細(xì)胞基因組的啟動(dòng)子(例如，熱休克啟動(dòng)子；用于RUBISCO小亞基的啟動(dòng)子；用于葉綠素a/b結(jié)合蛋白的啟動(dòng)子)或來自植物病毒的啟動(dòng)子(例如，CaMV的35SRNA啟動(dòng)子；TMV的外殼蛋白啟動(dòng)子)；當(dāng)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)中克隆時(shí)，可以應(yīng)用哺乳動(dòng)物啟動(dòng)子(例如，金屬硫蛋白啟動(dòng)子)或哺乳動(dòng)物病毒啟動(dòng)子(例如，腺病毒晚期啟動(dòng)子；牛痘病毒7.5K啟動(dòng)子；SV40啟動(dòng)子；牛乳頭狀瘤病毒啟動(dòng)子；和EB病毒啟動(dòng)子)。
多種方法可用于將載體引入宿主細(xì)胞，例如，轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)染、感染、原生質(zhì)體融合和電穿孔。含表達(dá)載體的細(xì)胞被克隆繁殖并單獨(dú)分析，以確定它們是否產(chǎn)生適當(dāng)?shù)亩嚯??？梢杂枚喾N選擇方法來鑒定被轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞，包括例如，抗生素抗性。多肽表達(dá)宿主細(xì)胞克隆的鑒定可以通過幾種方式進(jìn)行，包括但不限于與激酶抗體的免疫反應(yīng)性和宿主細(xì)胞相關(guān)活性的存在情況。
cDNA的表達(dá)也可應(yīng)用體外產(chǎn)生的合成mRNA實(shí)施。合成的mRNA可以在多種無細(xì)胞系統(tǒng)中有效地翻譯，包括但不限于麥胚提取物和網(wǎng)織紅細(xì)胞提取物，以及在基于細(xì)胞的系統(tǒng)中有效地翻譯，包括但不限于顯微注射到蛙卵母細(xì)胞中。
為了確定產(chǎn)生最佳活性和/或蛋白水平的cDNA序列(多個(gè)序列)，構(gòu)建修飾的cDNA分子。修飾cDNA的一個(gè)非限制性實(shí)例是，cDNA中的密碼子使用已針對(duì)其中會(huì)表達(dá)所述cDNA的宿主細(xì)胞進(jìn)行優(yōu)化的情況。宿主細(xì)胞用cDNA分子進(jìn)行轉(zhuǎn)化并且激酶RNA和/或蛋白的水平被測(cè)定。
宿主細(xì)胞中的激酶蛋白水平通過多種方法例如免疫親和和/或配體親和技術(shù)進(jìn)行定量，應(yīng)用激酶-特異性親和珠或特異性抗體來分離35S-甲硫氨酸標(biāo)記的或未標(biāo)記的蛋白。標(biāo)記的或未標(biāo)記的蛋白通過SDS-PAGE分析。未標(biāo)記的蛋白通過蛋白質(zhì)印跡、ELISA或RIA應(yīng)用特異性抗體進(jìn)行檢測(cè)。
激酶在重組宿主細(xì)胞中表達(dá)之后，多肽可以被回收以提供活性形式的蛋白。幾種純化方法是可得的和適于應(yīng)用的。通過單獨(dú)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的分級(jí)分離或?qū)游龇椒ɑ蚱涠喾N組合，重組激酶可以從細(xì)胞裂解物中純化或從條件培養(yǎng)基中純化。
此外，通過應(yīng)用用對(duì)全長(zhǎng)新生蛋白或其多肽片段有特異性的單克隆或多克隆抗體制備的免疫親和柱，重組激酶可以從其他細(xì)胞蛋白中分離。也可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的其他基于親和的純化技術(shù)。
可選地，多肽可以以未折疊的失活形式從宿主細(xì)胞中回收，例如，從細(xì)菌包涵體中回收。以此形式回收的蛋白可以用變性劑例如鹽酸胍溶解，并隨后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如透析再折疊為活性形式。
細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn) 多種細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)是本領(lǐng)域已知的并且用于鑒定能夠抑制(例如降低)細(xì)胞生長(zhǎng)和/或增殖的化合物(即，“測(cè)試化合物”)。
例如，已知多種細(xì)胞需要特異性激酶以便生長(zhǎng)和/或增殖?？梢栽u(píng)價(jià)這種細(xì)胞在測(cè)試化合物存在下生長(zhǎng)的能力并且與不存在測(cè)試化合物時(shí)的生長(zhǎng)相比較，從而鑒定測(cè)試化合物的抗增殖性質(zhì)。一個(gè)通常的此類方法是測(cè)量標(biāo)記例如氚化胸腺嘧啶摻入分裂細(xì)胞DNA中的程度?？蛇x地，細(xì)胞增殖的抑制可以通過用與細(xì)胞數(shù)相關(guān)的替代標(biāo)記物測(cè)定細(xì)胞的總代謝活性來分析。在存在和不存在測(cè)試化合物的情況下，細(xì)胞可以用代謝指示劑處理。多種細(xì)胞代謝代謝指示劑，從而形成可檢測(cè)代謝產(chǎn)物。在可檢測(cè)代謝產(chǎn)物水平在存在測(cè)試化合物情況下比不存在測(cè)試化合物情況下降低時(shí)，表明細(xì)胞生長(zhǎng)和/或增殖的抑制。示范性代謝指示劑包括例如，四唑鹽和
(參見下文實(shí)施例部分)。
藥物組合物和給藥 另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括與可藥用賦形劑混合的本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知曉，藥物組合物包括本文所述的激酶調(diào)節(jié)劑的可藥用鹽。
在治療和/或診斷應(yīng)用中，本發(fā)明化合物可以被配制用于多種給藥方式，包括全身給藥和局部或局限給藥。技術(shù)和配制一般見于Remington，The Science and Practice of Pharmacy，(20th ed.2000)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，在治療成人中，每日0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和每日5至40mg的劑量是可以應(yīng)用的劑量的實(shí)例。另一劑量范圍是每日10至30mg。精確劑量將取決于給藥途徑、化合物的施用形式、要治療的個(gè)體、要治療個(gè)體的體重和主治醫(yī)師的偏好及經(jīng)驗(yàn)。
可藥用鹽對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是一般公知的，并且以例舉方式包括但不限于醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、carnsylate、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽或8-氯茶堿鹽(teoclate)。其他可藥用鹽可見于例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。其他可藥用鹽包括例如，醋酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
取決于要治療的具體病癥，這些藥劑被配制為液體或固體劑型并全身或局部給藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥劑被輸送，例如，以定時(shí)或持續(xù)-低量釋放形式，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。配制和給藥技術(shù)見于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在其他實(shí)施方案中，合適的途徑包括口服、口腔、通過吸入噴霧、舌下、直腸、經(jīng)皮、陰道、跨粘膜、鼻或腸給藥；胃腸外輸送，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射、以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、胸骨內(nèi)、滑膜內(nèi)、肝內(nèi)、損傷內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射或其他輸送方式。
對(duì)于注射，本公開的藥劑被配制并稀釋在水溶液中，例如在生理相容的緩沖液例如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或緩沖生理鹽水中。對(duì)于這種跨粘膜給藥，適于待滲透屏障的滲透劑在制劑中應(yīng)用。這種滲透劑是本領(lǐng)域公知的。
應(yīng)用可藥用惰性載體將用于本公開實(shí)踐的本文所述化合物配制成適于全身給藥的劑量在本發(fā)明范圍內(nèi)。在正確選擇載體和適當(dāng)?shù)闹圃旆椒ǖ那闆r下，本發(fā)明的組合物，尤其是配制為溶液的那些組合物，被胃腸外施用，例如通過靜脈注射?；衔飸?yīng)用本領(lǐng)域公知的可藥用載體容易地配制成適于口服給藥的劑量。這些載體能夠使本發(fā)明化合物被配制為片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑、懸浮劑等，用于被要治療的個(gè)體(例如患者)口服攝取。
對(duì)于鼻或吸入輸送，本公開的藥劑也通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，并且包括例如，但不限于，溶解、稀釋或分散物質(zhì)例如鹽水，防腐劑例如芐醇，吸收促進(jìn)劑和氟碳的實(shí)例。
適用于本公開的藥物組合物包括其中活性成分以有效量包含以便實(shí)現(xiàn)其其意圖目的的組合物。有效量的確定充分地處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其是考慮到本文提供的詳細(xì)公開內(nèi)容。
除了活性成分之外，在其他實(shí)施方案中，這些藥物組合物還包含適當(dāng)?shù)目伤幱幂d體，其包括賦形劑和輔助劑，它們協(xié)助活性化合物加工成藥學(xué)應(yīng)用的制備物。配制用于口服的制備物是片劑、錠劑、膠囊或溶液形式。
口服應(yīng)用的藥物制備物這樣獲得將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地研磨得到的混合物；和在期望時(shí)在加入適當(dāng)輔助劑后加工顆粒混合物而得到片劑或錠劑核心。具體地，適當(dāng)?shù)馁x形劑是填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制備物例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP聚維酮)。如果期望，加入崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽例如藻酸鈉。
錠劑核心提供有適當(dāng)?shù)陌隆榇四康?，可以?yīng)用濃的糖溶液，其在某些實(shí)施方案中任選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇(peg)和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，染料或顏料被加入片劑或錠劑包衣中，用于識(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可以口服應(yīng)用的藥物制備物包括由明膠制備的推入配合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。推入配合膠囊可以包含與填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解于或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w例如不揮發(fā)油、液體石蠟或液體聚乙二醇(PEGs)中。此外，可以加入穩(wěn)定劑。
取決于要治療或預(yù)防的具體病癥或疾病狀態(tài)，通常被施用以治療或預(yù)防該病癥的其他治療劑可以與本發(fā)明的抑制劑一起施用。例如，化療劑或其他抗增殖劑可以與本發(fā)明的抑制劑聯(lián)合，以便治療增殖性疾病和癌癥。已知化療劑的實(shí)例包括但不限于亞德里亞霉素、地塞米松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚、干擾素和鉑衍生物。
本發(fā)明抑制劑也可以與之聯(lián)合的藥劑的其他實(shí)例非限制性地包括抗炎劑，例如皮質(zhì)激素、TNF阻滯劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸嗎乙酯、干擾素、皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森綜合征劑；治療心血管疾病的藥劑，例如β-受體阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類藥物；治療肝臟疾病的藥劑，例如皮質(zhì)激素、消膽胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液疾病的藥劑，例如皮質(zhì)激素、抗白血病劑和生長(zhǎng)因子；治療糖尿病的藥劑，例如胰島素、胰島素類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類和胰島素敏化劑；和治療免疫缺陷性疾病的藥劑，例如γ球蛋白。
這些其他藥劑可以單獨(dú)地、作為多劑量方案的一部分從含抑制劑組合物中施用。可選地，這些藥劑可以是單個(gè)劑型的一部分、在單一組合物中與抑制劑混合。
本發(fā)明不限制于例舉實(shí)施方案的范圍，例舉實(shí)施方案意圖作為本發(fā)明單個(gè)方面的說明。確實(shí)地，根據(jù)前述描述，除本文所述內(nèi)容之外，對(duì)本發(fā)明的各種修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。這些修改意圖落入本發(fā)明范圍內(nèi)。而且，本發(fā)明的任一實(shí)施方案的任一個(gè)或更多個(gè)特征可以與本發(fā)明的任何其他實(shí)施方案的任一個(gè)或更多個(gè)特征組合，這不背離本公開的范圍。貫穿本申請(qǐng)引用的參考文獻(xiàn)是本領(lǐng)域技術(shù)水平的實(shí)例，并且在此全部通過參考并入本文用于所有目的，而不論在前被具體并入或并非如此。
實(shí)施例 實(shí)施例1化學(xué)合成 方法1
合成5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，0.1mol)懸浮在300mL NMP中。用30分鐘滴加3-氯過苯甲酸(40g，0.16mol)在100mL NMP中的溶液。將溶液于23℃攪拌1小時(shí)，然后加入600mL乙醚。將灰色沉淀物過濾，并用乙醚洗滌，獲得18g 5-溴-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓3-氯苯甲酸鹽。將濾液與250mL飽和碳酸氫鈉及250mL水一起攪拌，獲得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(4.3g，20.2mmol)。把過濾的5-溴-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓3-氯苯甲酸鹽懸浮在200mL水中，加入200mL飽和碳酸氫鈉溶液，并劇烈攪拌1小時(shí)。將灰色固體過濾，并用水洗滌，獲得第二收率5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(11.15g，52.3mmol，71％合并收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.9(d，J＝1.5Hz，1H)，7.5(d，J＝3.5Hz，1H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H).MSm/z 212.9(M+H+). 把5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(19.18g，90mmol)懸浮在200mL NMP中，并冷卻至-20℃。用30分鐘滴加三氯氧化磷(41mL，450mmol)。將混合物用1小時(shí)加熱至23℃，然后將其在冰浴上冷卻，并用水(800mL)中止。將固體過濾，并從乙酸乙酯及己烷中再結(jié)晶，獲得5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，48％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.25(bs，1H)，8.4(s，1H)，7.65(m，1H)，6.52(m，1H).MSm/z230.8/232.8(M+H+). 使用方法1合成的其他化合物
方法2
合成5-溴-4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.19g，22.4mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(5.55g，24.6mmol)懸浮在100mL丙酮中。將混合物于23℃攪拌2h，并用150mL水及20mL飽和硫代硫酸鈉溶液稀釋。將沉淀物過濾，并通過將固體溶解在無水苯中除去殘余水，然后蒸發(fā)(2X100mL)，獲得5-溴-4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.68g，21.5mmol，96％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.65(bs，1H)，8.45(s，1H)，7.87(d，J＝3Hz，1H).MSm/z 356.8/358.8(M+H+). 使用方法2合成的其他化合物
方法3
合成5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把5-溴-4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.68g，21.5mmol)溶解在100mL無水DMF中，并冷卻至0℃。用5分鐘謹(jǐn)慎地加入氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液，1.03g，25.8mmol)。將混合物冷卻至-42℃，并用10分鐘緩慢地加入2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(5mL，28mmol)。將混合物于-42℃攪拌2小時(shí)，并用200mL飽和氯化銨溶液及200mL水中止。將含水混合物用二氯甲烷萃取，并且有機(jī)層用水洗滌，干燥并濃縮，獲得5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.1g，20.7mmol，96％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，5.57(s，2H)，3.49(t，J＝8Hz，2H)，0.79(t，J＝8Hz，2H)，-0.11(s，9H).MSm/z 486.7/488.7(M+H+). 使用方法3合成的其他化合物
使用方法2及方法3合成的其他化合物
方法4
合成5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.16mmol)與甲醇鈉(583mg，10.8mmol)混合，并懸浮在無水甲醇(10mL)中。將反映用微波加熱至175℃4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的梯度(乙酸乙酯/甲醇9∶1)洗脫，獲得5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(130mg，0.57mmol，27％)，為淺黃色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.84(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.40(m，1H)，6.80(m，1H)，4.30(s，3H).MSm/z 226.9/228.9(M+H+). 方法5
合成4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.15g，12.9mmol)懸浮在二甲基甲酰胺(36mL)中，并冷卻至0℃。分批加入氫化鈉(570mg，14.2mmol)，并將混合物于23℃攪拌1小時(shí)。加入甲苯磺酰氯(2.7g，14.2mmol)，并將混合物于23℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨溶液(50mL)中止，并用水(150mL)稀釋。將沉淀物收集并用水洗滌。把固體溶解在二氯甲烷中；將溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得5.24g褐色固體。
將碘化亞銅(4.8g，25.1mmol)和氟化鉀(1.46g，25.1mmol)在Schlenk管中混合，并在高真空下干燥，直到固體變?yōu)榈G色為止。加入上述固體(5g，12.5mmol)，然后加入NMP(25mL)、DMF(25mL)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.7mL，25mmol)。將懸浮液加熱至60℃，并在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入氫氧化銨(7M在水中)中，并將混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用氫氧化銨(7M在水中，3次)、鹽酸(1N)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。褐色油狀物通過快速色譜法純化，使用在己烷中的二氯甲烷梯度洗脫，獲得清澈油狀物。
把油狀物溶解在甲醇(500mL)中，并加入氫氧化鉀溶液(50％w/w在水中，20mL)。將混合物攪拌12小時(shí)，并用乙酸中止反應(yīng)。將混合物濃縮，懸浮在水中，并過濾，獲得4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.58g，8.5mmol)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.27(bs，1H)，8.42(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝3.5Hz，1H)，7.40(d，J＝5Hz，1H)，6.56(m，1H).MSm/z 187.2(M+H+). 方法6
合成5-溴-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 步驟1合成4-三氟甲基-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，8mmol)懸浮在四氫呋喃(20mL)中，并冷卻至0℃。分批加入氫化鈉(390mg，9.7mmol)，并將混合物于0℃攪拌1小時(shí)。加入三異丙基甲硅烷基氯(2.6mL，12mmol)，并將混合物于23℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨溶液(10mL)中止，并用水(5mL)稀釋。把混合物施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脫。通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的二氯甲烷梯度洗脫，獲得4-三氟甲基-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.5g，7.3mmol，90％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，6.74(m，1H)，1.88(七重峰，J＝7.5Hz，3H)，1.05(d，J＝7.5Hz，18H).MSm/z 343.2(M+H+). 步驟2合成5-溴-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把4-三氟甲基-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.54g，4.5mmol)溶解在四氫呋喃(50mL)中，并冷卻至-78℃。滴加仲丁基鋰(1.4M在環(huán)己烷，10mL，14mmol)，并將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。于-78℃快速加入四溴甲烷(4.5g，13.5mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液，并將混合物攪拌15分鐘。用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)。將混合物加熱至室溫，并將層分離。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜法純化，用在己烷中的梯度(乙酸乙酯和甲醇9∶1)洗脫，獲得5-溴-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(170mg，0.64mmol，9％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.49(bs，1H)，8.54(s，1H)，7.82(m，1H)，6.61(m，1H).MSm/z 264.9/266.9(M+H+). 方法7
合成5-溴-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈 把4-氯-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.84g，9.2mmol)、氰化鋅(650mg，5.5mmol)和鋅粉(120mg，1.8mmol)懸浮在二甲基乙酰胺(40mL)中。將混合物徹底脫氣，加入二(三-叔丁基膦)鈀(511mg，0.46mmol)，并將混合物于80℃攪拌3天。把混合物倒入水(80mL)中并過濾。將固體溶用乙酸乙酯洗滌，并將濾液合并。將有機(jī)層分離，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將油狀殘余物用己烷研制，將溶液傾析，并將溶劑蒸發(fā)，獲得1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(676mg，2.25mmol，25％產(chǎn)率)。
把2，2，6，6-四甲基哌啶(380μL，2.25mol)溶解在四氫呋喃(3mL)中，并冷卻至0℃。滴加N-丁基鋰(2.5M在己烷中，1.06mL，2.66mmol)，并將混合物于0℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。于-78℃加入1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(613mg，2.04mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液，并將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。于-78℃快速加入四溴甲烷(2g，6.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，并將混合物攪拌15分鐘。用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)。將混合物加熱至室溫，施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脫。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用在己烷中的二氯甲烷梯度洗脫，獲得5-溴-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(160mg，0.42mmol，21％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，7.88(d，J＝3.5Hz，1H)，6.83(d，J＝3.5Hz，1H)，1.85(七重峰，J＝7.5Hz，3H)，1.04(d，J＝7.5Hz，18H).MSm/z 378.0/380.0(M+H+). 方法8
合成4-疊氮基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，6.5mmol)、疊氮化鈉(2.11g，32mmol)和氯化銨(1.73g，32mmol)懸浮在無水二甲基甲酰胺(10mL)中。將反應(yīng)加熱至110℃19小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，并收集固體。把固體溶解在丙酮與乙酸乙酯的混合物中，將溶液過濾并濃縮，獲得4-疊氮基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(670mg，2.8mmol，43％)。MSm/z238.0/240.0(M+H+). 方法9
合成5-溴-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.16mmol)與甲基硫醇鈉(151mg，2.16mmol)混合，并溶解在N，N-二甲基甲醛(5mL)中。將溶液于80℃攪拌15小時(shí)，這時(shí)加入另外的甲基硫醇鈉(75mg，1.08mmol)。將溶液于80℃攪拌2小時(shí)。把水(50mL)加到反應(yīng)混合物中，并通過真空過濾收集沉淀物，獲得5-溴-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(524mg，2.16mmol，＞99％產(chǎn)率)，為白色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ11.99(s，1H)，8.22(s，1H)，7.54(d，1H)，6.69(d，1H)，2.74(s，3H)；MS[MH+]m/z243.0，244.9 方法10
合成5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.00g，17.3mmol)與碘化鈉(13.0g，86.4mmol)混合，并懸浮在無水乙腈(160mL)中。加入乙酰氯(3.69mL，51.8mmol)，并將反應(yīng)在回流下攪拌12小時(shí)。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(75mL)。過濾收集固體，用水(2x 50mL)洗滌，獲得6.48g淺黃白色粗中間體1-(5-溴-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-乙酮。把中間體懸浮在甲醇(200mL)和氫氧化鈉水溶液(200mL，1N)中。將混合物于23℃攪拌1小時(shí)。過濾收集固體，并用水(100mL)洗滌，獲得5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.20g，13.0mmol，75％)，為黃白色粉末。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ12.20(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(t，1H)，6.28(m，1H)；MS[MH+]m/z322.9，324.9 方法11
合成5-溴-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將5-溴-4-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，2.21mmol)與二(三-叔丁基膦)鈀(0)(56mg，0.110mmol)混合，并溶解在烘干的圓底燒瓶?jī)?nèi)的無水四氫呋喃(20mL)中。二甲基鋅(552μL，1.11mmol，2.0M在四氫呋喃中的溶液)。將溶液于23℃攪拌1小時(shí)。向混合物內(nèi)加入水(50mL)，然后加入乙酸乙酯(50mL)。將各層充分混合。將有機(jī)層在硫酸鈉上攪拌，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，使用在己烷的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得5-溴-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(307mg，0.899mmol，41％)，為褐色油狀物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.43(s，1H)，7.71(d，1H)，6.79(d，1H)，5.69(s，1H)，3.61(t，2H)，2.66(s，3H)，0.93(t，2H)，0.0(s，9H)；MS[MH+]m/z341.1，343.0 使用方法11合成的其他化合物
方法12
合成5-溴-3-碘-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把5-溴-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150mg，0.439mmol)溶解在無水1，2二氯乙烷(6mL)中，并加入N-碘琥珀酰亞胺(198mg，0.879mmol)。將溶液于23℃攪拌15小時(shí)，這時(shí)加入乙酸乙酯。加入水溶液(25mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)。將各層充分混合。將有機(jī)層在硫酸鈉上攪拌，過濾并真空濃縮。粗油狀物通過快速色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得5-溴-3-碘-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80mg，0.171mmol，39％)，為白色軟質(zhì)固體。8.39(s，1H)，7.93(s，1H)，5.54(s，2H)，3.47(t，2H)，2.85(s，3H)，0.79(s，2H)，-0.11(s，8H)；MS[MH+]m/z466.9，468.9 使用方法12合成的其他化合物
方法13
合成3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺 將5-溴-4-氯-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(76mg，0.2mmol，使用L’Heureux等人，Tet.Lett.，45(2004)p.2317-2319的方法制備的)、[3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基]硼酸(38mg，0.2mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(8mg，0.01mmol)在乙腈(1mL)和碳酸鈉水溶液(2M，0.2mL)中的混合物在Personal ChemistryOptimizer中于120℃照射15分鐘。把硫酸鈉加到粗反應(yīng)混合物中，并將固體用硅藻土過濾。將固體用乙酸乙酯洗滌，并將合并的濾液濃縮。通過快速色譜法純化，使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得71mg白色固體。MSm/z 457[MH+] 把固體溶解在1mL二氯甲烷中，并加入1mL 1M四丁基氟化銨在四氫呋喃中的溶液。將溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，這時(shí)直接裝載到硅膠上并進(jìn)行快速硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得35mg白色固體。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)12.12(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(t，J＝3Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.5(m，1H)，7.45(m，1H)，6.56(dd，J1＝3Hz，J2＝2Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.97(s，3H).MSm/z 300[M+H+] 方法14
合成2-{5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺. 將4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，3.3mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(0.8g，3.3mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(133mg，0.2mmol)在THF/乙腈/飽和NaHCO3(20ml/20ml/20ml)中的的混合物于70℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水萃取，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。將殘余物硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得2-{5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.3g，85％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.05(s，9H)，0.92(t，2H)，2.95(d，6H)，3.62(t，2H)，5.68(s，1H)，6.77(s，1H)，7.96，(s，1H)，7.98(s，1H)，8.41(s，1H)，8.71(s，1H)，8.72(s，1H).MSm/z 461.3(M+H+). 方法15
合成3-[4-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 把3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(148mg，0.5mmol)溶解在3.5mL丙酮中，并加入N-碘琥珀酰亞胺(133mg，0.6mmol)。將懸浮液于23℃攪拌1小時(shí)，用水及硫代硫酸鈉溶液稀釋，過濾，并用水洗滌。把黃色粉末溶解在5mL無水DMF中，并加入氫化鈉(30mg，0.75mmol)。在氣體逸出平息之后(10min)，加入甲苯磺?；?141mg，0.75mmol)。將混合物于60℃攪拌12小時(shí)，并用飽和氯化銨溶液中止。將懸浮液過濾，并用水洗滌，獲得3-[4-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，為淺褐色固體(310mg，0.49mmol，定量)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(m，2H)，7.44-7.56(m，6H)，2.97(bs，3H)，2.93(bs，3H)，2.36(s，3H).MSm/z 580.2(M+H+). 方法16
合成3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 向5mL Personal Chemistry微波反應(yīng)器內(nèi)加入3-[4-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(60mg，0.1mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(17mg，0.11mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(4mg，0.005mmol)、乙腈(1mL)和Na2CO3水溶液(2M，103μL)。將反應(yīng)器用氮?dú)獯祾?，密封，并在PersonalChemistry Optimizer中于120℃照射15分鐘。把硫化鈉加到反應(yīng)混合物中，并將漿液用硅藻土過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物快速硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得甲苯磺?；Ｗo(hù)的本標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(39mg，m/z 561.2(M+H+))。通過把粉末溶解在3mLTHF、1mL水及2mL異丙醇的混合物中實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。加入氫氧化鋰水溶液(4N，200μL)，并將混合物于23℃攪拌5小時(shí)。加入乙酸(200μL)以中止反應(yīng)，將混合物濃縮，并進(jìn)行快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，為白色固體(18mg，0.045mmol，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.17(d，J＝2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.53(m，3H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.28(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.94(t，J＝7Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.97(bs，3H)，2.94(bs，3H).MSm/z 406.1(M+H+). 用方法13-方法16合成的其他化合物
方法17
合成5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-煙酸乙酯 把1.59g(4.40mmol)5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1.482g(5.35mmol)3-(乙氧基羰基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯及181mg(0.22mmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物溶解在7mL乙腈、7mL甲苯及8mL飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。所得混合物在密封瓶?jī)?nèi)加熱至110℃15小時(shí)。將所得混合物在二氯甲烷與水之間分配。將水相分離，并用二氯甲烷萃取三次，用乙酸乙酯萃取一次。將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，并與其他有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得1.0703g(2.48mmol，56％)of 5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-煙酸乙酯，為淺黃色油狀物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ9.15(d，1H)，8.97(d，1H)，8.41(m，1H)，8.40(m，1H)，7.89(d，1H)，5.69(s，2H)，4.38(q，2H)，3.55(t，2H)，1.35(t，3H)，0.84(t，2H)，-0.08(s，9H)；MS[MH+]m/z432+434. 使用方法17合成的其他化合物
方法18
合成5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-煙酸 把1.070g(2.48mmol)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-煙酸乙酯溶解在10mL乙醇中。加入2mL氫氧化鉀在水中的50％w/v溶液及10mL水，并將所得溶液于室溫放置16小時(shí)。然后通過加入濃鹽酸把pH調(diào)整至4，并將混合物用100mL水稀釋。將所得沉淀物過濾，將所得沉淀物，并通過抽吸干燥，獲得1.1153g(2.76mmol，quant.)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-煙酸。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ9.13(d，1H)，8.94(d，1H)，8.393(m，1H)，8.388(m，1H)，7.89(d，1H)，6.70(d，1H)，5.69(s，2H)，3.55(t，2H)，0.84(t，2H)，-0.08(s，9H)；MS[MH+]m/z404；[M-H-]m/z402. 使用方法18合成的其他化合物
方法19
合成5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把材料溶解在75mL 20％v/v乙腈在二氯甲烷中的溶液內(nèi)。加入1.10g(2.89mmol)N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽及3mL(6mmol)2M二甲胺在無水THF中的溶液，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1mL冰醋酸，并將混合物再攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。將水層分離，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得1.211g(2.81mmol，113％經(jīng)由兩個(gè)步驟)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺，為無色油狀物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.78(d，1H)，8.69(d，1H)，8.38(s，1H)，8.03(t，1H)，7.88(d，1H)，6.70(d，1H)，5.68(s，2H)，3.55(t，2H)，3.03(s，3H)，3.01(s，3H)，0.84(t，2H)，-0.07(s，9H)；MS[MH+]m/z431. 用方法19合成的其他化合物
方法20
合成5-[4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把1.117g(2.59mmol)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺溶解在19ml無水1，2-二氯乙烷中。加入1.506g(6.69mmol)N-碘琥珀酰亞胺，并將混合物在微波反應(yīng)器中照射140℃30分鐘。加入硫代硫酸鈉飽和水溶液，并將所得混合物于室溫?cái)嚢?，然后用水及二氯甲烷稀釋。將水層分離，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)由快速硅膠色譜法純化，用在乙酸乙酯及甲烷中的10％v/v甲醇梯度洗脫，獲得904.7mg(62％，1.625mmol)(5-[4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺，為褐色油狀物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.75(m，1H)，8.69(m，1H)，8.39(m，1H)，8.12(s，1H)，8.02(m，1H)，5.64(s，2H)，3.54(t，2H)，3.02(s，3H)，3.00(s，3H)，0.84(t，2H)，-0.09(s，9H)；MS[MH+]m/z557. 方法21
合成5-[4-氯-3--(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把78mg(0.14mmol)(5-[4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺、21mg(0.15mmol)2-氟-苯基硼酸及6mg(7μmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物溶解在2.6mL乙腈、2.6mL甲苯及1.5mL碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物中。將所得混合物在密封的瓶?jī)?nèi)加熱至110℃22小時(shí)。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)由快速硅膠色譜法純化，使用在乙酸乙酯及己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脫，獲得56.6mg(0.10mmol)5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.73(d，1H)，8.67(d，1H)，8.41(s，1H)，7.99(t，1H)，7.97(s，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，5.74(s，2H)，3.62(t，2H)，3.01(s，3H)，2.97(s，3H)，0.86(t，2H)，-0.06(s，9H)；MS[MH+]m/z525. 方法22
合成5-[4-氯-3--(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺溶解在二氯甲烷中，并加入500μL三氟乙酸。將混合物于室溫放置10小時(shí)，然后蒸發(fā)。把殘余物再溶解在3mL二氯甲烷及100μL1，2-乙二胺中。于室溫6小時(shí)之后，將混合物蒸發(fā)至干。所得粗產(chǎn)物溶解在二甲基亞砜中，并通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得18.2mg(46μmol，33％)5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺，為灰白色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ12.50(s，br.，1H)，8.73(d，1H)，8.65(d，1H)，8.32(s，1H)，7.97(t，1H)，7.76(s，1H)，7.47(ddd，1H)，7.41(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97(s，3H)；MS[MH+]m/z395. 按照方法17-方法22合成的其他化合物
方法23
合成2-{5-[4-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺 將2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(160mg，0.62mmol)、二(頻哪醇)二硼烷(173mg，0.68mmol)、乙酸鉀(182mg，1.85mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在Personal ChemistryOptimizer中于120℃照射30分鐘。加入5-溴-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(159mg，0.42mmol)、碳酸鈉溶液(2M在水中，1mL，2mmol)、二甲基乙酰胺(2mL)和另外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)，并將混合物于120℃照射另外30分鐘。把硫酸鈉加到粗反應(yīng)混合物中，并將固體用硅藻土過濾。將固體用乙酸乙酯及乙腈洗滌，并將合并的濾液濃縮。所得殘余物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得2-[5-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(35mg)。把材料溶解在丙酮(5mL)中，并加入N-碘琥珀酰亞胺(27mg，0.12mmol)。將混合物于23℃攪拌3天。將反映用硫代硫酸鈉溶液(1N，1mL)和水(1mL)洗滌。將混合物濃縮并懸浮在乙酸乙酯中，并裝載到硅膠上。通過快速硅膠色譜法純化，使用在二氯甲烷中的(二氯甲烷、甲醇及濃氫氧化銨80∶20∶1)梯度洗脫，獲得2-[5-(3-碘-4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(46mg，MSm/z 447.9(M+H+))。把材料溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并冷卻至0℃。把氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液，40mg，1mmol)。把混合物冷卻至-42℃，并用10分鐘緩慢加入2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(180μL)。將混合物于-42℃攪拌2小時(shí)，并用2mL飽和氯化銨溶液及2mL水中止。把含水混合物施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脫。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，使用在己烷中的(乙酸乙酯及甲醇9∶1)梯度洗脫，獲得2-{5-[4-氰基-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-乙酰胺(49mg)。把材料裝載到5mL PersonalChemistry微波反應(yīng)瓶中，并加入2-甲氧基苯基硼酸(16mg，0.10mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(3mg，0.003mmol)、乙腈(1mL)和Na2CO3水溶液(2M，71μL)。將反應(yīng)瓶用氮?dú)獯祾撸芊?，并在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分鐘。把硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，并將漿液用硅藻土過濾，并濃縮。把粗產(chǎn)物溶解在三氟乙酸中，并于23℃晃動(dòng)1小時(shí)。將混合物濃縮，并溶解在二甲基亞砜及乙二胺中。通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得2-{5-[4-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺，為白色固體(2.3mg，0.005mmol)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2Hz，1H)，8.72(d，J＝2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.06(t，J＝2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.37(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.8(s，3H)，2.99(s，6H).MSm/z428.4(M+H+). 方法24
合成5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮?dú)夥障掳?-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(916mg，2mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(321mg，2.2mmol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(74mg，0.1mmol)和2mL 2M Na2CO3(aq)溶解在10mL乙腈及10mL THF中。將混合物在N2下在攪拌下于60℃加熱2小時(shí)。把硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，將漿液用硅藻土過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物(452mg，1.02mmol，51％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.74(s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.05(dd，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，6.98(td，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.67(s，3H)，3.56(t，J＝8Hz，2H)，0.82(t，J＝8Hz，2H)，-0.09(s，9H).MSm/z 467.1/469.1(M+H+). 使用方法24合成的其他化合物
方法25
步驟1合成5-溴-3-(2-叔丁氧基甲基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮?dú)夥障掳?-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，1.02mmol)、2-(叔丁氧基甲基)苯基硼酸(224mg，1.05mmol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(42mg，0.05mmol)和1mL碳酸鈉溶液(2M，2mmol)溶解在5mL乙腈及5mL THF中。將混合物在N2下在快速攪拌下于60℃加熱2小時(shí)。把硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，并將漿液用硅藻土過濾。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物(66mg，0.12mmol，12％產(chǎn)率)。
STEP 2合成5-溴-3-(2-叔丁氧基甲基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 5-溴-3-(2-叔丁氧基甲基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(66mg，0.12mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)，并且在23℃攪拌15小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并把所得油狀物溶解在甲醇(1mL)和乙二胺(0.2mL)，并于23℃攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮，獲得[2-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇，將其用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。
步驟3合成5-溴-2H，7H-6-氧雜-2，3-二氮雜-二苯并[cd，h]甘菊環(huán) 把[2-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(66mg，0.2mmol)溶解在5mL DMF，并加入NaH直到氣體逸出停止為止。將混合物于80℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，并用飽和氯化銨溶液(2mL)和水(2mL)中止。把混合物施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脫。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，然后質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得本標(biāo)題化合物(1.3mg，0.004mmol，2.2％產(chǎn)率經(jīng)由2步)。1H NMR(500MHz，MeCN-d3)δ8.23(s，1H)，7.75(m，2H)，7.43(m，2H)，7.25(t，J＝7Hz，1H)，5.30(s，2H).MSm/z 301.0/303.0(M+H+). 方法26
合成5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-7，8-二氫-2H-6-氧雜-2，3-二氮雜-苯并芳辛并[cd]茚 步驟1合成2-{2-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯基}-乙醇 在氮?dú)夥障掳?-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，1.02mmol)、[2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]硼酸(287mg，1.02mmol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(42mg，0.05mmol)和1.03mL碳酸鈉溶液(2M，2.05mmol)溶解在乙腈(2mL)和THF(2mL)中。將混合物在N2下在快速攪拌下于60℃加熱12小時(shí)。把硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，將漿液用硅藻土過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得5-溴-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-乙基]-苯基}-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為無色油狀物(250mg，0.42mmol，41％)。把材料溶解在乙腈(5mL)、二氧雜環(huán)己烷(5mL)和鹽酸(0.1N，5mL)中。12小時(shí)之后，將混合物用用飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)中止，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑。把含水混合物施加到Varianchemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脫。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的(乙酸乙酯/甲醇9∶1)梯度洗脫，獲得2-{2-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯基}-乙醇，為無色油狀物(197mg，0.41mmol，97％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.22(m，2H)，5.67(m，2H)，4.46(m，1H)，3.57(m，2H)，3.38(m，2H)，2.67(m，1H)，2.54(m，1H)，0.83(m，2H)，-0.10(s，9H).MSm/z 481.0/483.1(M+H+). 步驟2合成5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-7，8-二氫-2H-6-氧雜-2，3-二氮雜-苯并芳辛并[cd]茚 把2-{2-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯基}-乙醇溶解在DMF(20mL)中，并加入氫化鈉(100mg)直到氣體逸出停止為止。將混合物于80℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨溶液(5mL)中止并濃縮。把固體懸浮在水(20mL)中，施加到Varian chemelut上，并用乙酸乙酯洗脫。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，然后通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得5-溴-7，8-二氫-2H-6-氧雜-2，3-二氮雜-苯并芳辛并[cd]茚(28.6mg，0.09mmol，23％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，MeCN-d3)δ12.18(s，1H)，8.33(s，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，1H)，7.29(m，2H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，2.91(t，J＝6Hz，2H).MSm/z 315.0/317.0(M+H+)和5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-7，8-二氫-2H-6-氧雜-2，3-二氮雜-苯并芳辛并[cd]茚(45mg，0.01mmol，26％產(chǎn)率)。
方法27
合成5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺 將4-疊氮基-5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(115mg，0.24mmol)、三苯基膦(64mg，0.24mmol)和水(44μL，2.4mmol)溶解在四氫呋喃(1mL)中。將該反應(yīng)在23℃攪拌1小時(shí)。加入水(100μL，5.5mmol)，并且將該混合物再攪拌14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物直接負(fù)載到硅膠上，并且使用快速硅膠色譜法純化，使用(乙酸乙酯和甲醇9∶1)在己烷中的混合物進(jìn)行洗脫，獲得了5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(MSm/z 448.1/450.1(M+H+). 方法28
合成5-溴-4-(4-甲氧基-芐基氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 把5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(245mg，0.52mmol)和甲氧基芐基醇(723mg，5.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.25mL)中。加入氫化鈉(167mg，4.2mmol)，并將混合物在Personal Chemistry Optimizer于120℃照射5分鐘。就反應(yīng)用水中止，施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脫。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的(乙酸乙酯及甲醇9∶1)梯度洗脫，獲得5-溴-4-(4-甲氧基-芐基氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(220mg，0.38mmol，74％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40(m，1H)，7.35(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.01(td，J1＝7Hz，J2＝1Hz，1H)，6.77(m，4H)，5.63(s，2H)，4.37(s，2H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，3.58(t，J＝8Hz，1H)，0.83(t，J＝8Hz，1H)，-0.08(s，9H).MSm/z 569.4/571.3(M+H+). 方法29
合成2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇 將5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94mg，0.201mmol)與2-(甲基氨基)乙醇(161μL，2.01mmol)在密封管中混合，并于145℃加熱15小時(shí)。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(67mg，0.132mmol，66％產(chǎn)率)，為清澈油狀物。
使用方法29合成的其他化合物
方法30
合成{3-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺. 將5-溴-4-氯-3-(2-氟-吡啶-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5g，1.2mmol)、甲基胺(1.1ml，13.0mmol，40％在H2O中)在1-丁醇(5ml)中的混合物用氮?dú)獯祾?，并?20℃攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(5ml)。將混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水萃取，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得{3-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺(0.3g，60％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.05(s，9H)，0.92(t，2H)，2.81(d，3H)，3.64(t，2H)，5.38(m，1H)，5.64(m，2H)，6.63(m，1H)，7.30(d，1H)，7.85(s，1H)，8.11(m，1H)，8.57(s，1H).MSm/z467.2(M+H+). 方法31
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺 在氮?dú)夥障掳?-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(350mg，0.77mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(215mg，0.85mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(28mg，0.035mmol)和無水乙酸鉀(230mg，2.3mmol)懸浮在無水DMA中。將混合物在N2下于120℃加熱2小時(shí)。把乙醚加到反應(yīng)混合物中，并將漿液用硅藻土過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(38mg，0.075mmol，9％產(chǎn)率)。
向5mL Personal Chemistry微波反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(38mg，0.075mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(29mg，0.12mmol；制備如下)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(3mg，0.004mmol)、乙腈(1mL)和飽和Na2CO3水溶液(75μL)。將反應(yīng)瓶用氮?dú)獯祾?，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分鐘。把硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，并將漿液用硅藻土過濾并濃縮。把粗產(chǎn)物溶解在1mL TFA中，并于23℃攪拌15分鐘。將溶劑蒸發(fā)，把所得油狀物溶解在1mL DMSO及50μL乙二胺中，并進(jìn)行質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得本標(biāo)題化合物(9.5mg，0.015mmol，25％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，8.58(m，2H)，8.20(s，1H)，7.83(t，J＝2Hz，1H)，7.33(td，J1＝8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.27(dd，J1＝7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.95(td，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，5.81(d，J＝6.5Hz，1H)，5.56(d，J＝6.5Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84(s，3H).MSm/z 437.0(M+H+). 使用方法31合成的其他化合物
方法32
合成2-羥基-2-{5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺及2-{5-[4-乙氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺 將5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(95mg，0.2mmol)、N，N-二甲基-2-氧代-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(49mg，0.16mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)在乙腈(2mL)和碳酸鈉水溶液(2M，0.2mL)中的混合物在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分鐘。把硫酸鈉加到粗反應(yīng)混合物中，并將固體用硅藻土過濾。將固體用乙酸乙酯洗滌，并濃縮合并的濾液。通過快速硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得80mg白色固體。MSm/z 561[MH+] 把固體溶解在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中并攪拌過夜。將混合物濃縮，并溶解在甲醇(5mL)和乙二胺(0.1mL)中。加入披鈀碳(20％，20mg)，并將混合物完全脫氣，并置于氫氣之下。將劇烈混合物攪拌24h，將容器用氮?dú)獯祾撸⒂霉柙逋吝^濾。質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC，獲得2-羥基-2-{5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(12.1mg)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.99(d，J＝2Hz，1H)，8.63(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d，J＝2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.87(t，J＝2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.30(td，J1＝7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(td，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，5.78(bs，1H)，5.55(s，1H)，3.72(s，3H)，3.11(s，3H)，2.94(s，3H)，2.84(s，3H).MSm/z 433.2(M+H+))和2-{5-[4-乙氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(4.1mg)1H NMR(500MHz，MeCN-d3)δ10.06(bs，1H)，9.01(d，J＝1.5Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，8.37(t，J＝2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.94(s，3H).MSm/z 431.2(M+H+)). 用方法32合成的其他化合物
方法33
合成2-羥基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 將2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(40mg，0.15mmol)、二(頻哪醇)二硼烷(47mg，0.18mmol)、乙酸鉀(45mg，0.46mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(6mg，0.007mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在Personal ChemistryOptimizer中120℃照射30分鐘。加入5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(39mg，0.077mmol)、碳酸鈉溶液(2M在水中，0.39mL，0.77mmol)和另外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(3mg，0.03mmol)，并再將混合物于120℃照射30分鐘。把硫酸鈉加到粗反應(yīng)混合物中，并將混合物用硅藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，并濃縮合并的濾液。把固體懸浮在乙酸乙酯中，通過硅膠塞過濾，并將洗脫液濃縮。把所得油狀物溶解在三氟乙酸(2mL)中，并搖晃5分鐘。將溶液濃縮，并把混合物再溶解在二甲基亞砜及乙二胺中。通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得2-羥基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(2.5mg，0.005mmol，7％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ12.55(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，7.72(s，1H)，7.71(m，1H)，7.31(m，1H)，7.24(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(td，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，5.8(bs，1H)，5.56(s，1H)，3.65(s，3H)，2.90(m，3H)，2.84(s，3H).MSm/z 471.0(M+H+). 用方法33合成的其他化合物
方法34
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺及2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 將2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(400mg，1.54mmol)、二(頻哪醇)二硼烷(431mg，1.7mmol)、乙酸鉀(454mg，4.6mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(25mg，0.03mmol)在二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物在氮?dú)庀掠?20℃攪拌12小時(shí)。加入5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(491mg，1.05mmol)、碳酸鈉溶液(2M水溶液，2.3mL，4.6mmol)、二甲基乙酰胺(2mL)和另外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(30mg，0.035mmol)，并再將混合物于120℃攪拌2小時(shí)。把硫酸鈉加到粗反應(yīng)混合物中，并將固體用硅藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，并濃縮合并的濾液。所得油狀物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(202mg，0.35mmol，34％產(chǎn)率；及2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺. 方法35
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 將2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-煙酰胺(1.14g，4.67mmol)與雙(頻哪醇合)二硼(1.42g，5.60mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(191mg，0.0233mmol)和乙酸鉀(1.37g，14.0mmol)在向5mLPersonal Chemistry微波反應(yīng)瓶?jī)?nèi)混合。加入N，N-二甲基乙酰胺(8mL)。將反應(yīng)瓶用氮?dú)獯祾?，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射20分鐘。把硫酸鈉加到反應(yīng)混合物中，并將漿液用
過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(556mg，0.996mmol，32％產(chǎn)率) 1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.96(s，1H)，7.51(d，1H)，7.30(m，3H)，6.20(s，2H)，5.70(s，2H)，3.59(t，3H)，2.94(m，26H)，2.77(s，17H)，2.68(s，3H)，1.94(s，18H)，1.89(s，1H)，1.06(s，3H)，0.84(t，3H)，-0.8(m，11H)；MS[MH+]m/z558.2 用方法35合成的其他化合物
方法36
合成2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇 把2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(10mg，0.0197mmol)溶解在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)的溶液內(nèi)，并于23℃攪拌1.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并把所得油狀物溶解在1mL DMSO及100μL乙二胺中，并通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(1.1mg，0.00266，13％產(chǎn)率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.14(s，1H)，7.31(m，1H)，7.27(s，1H)7.21(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.96，(td，1H)，6.67，(s，5H)，3.14(t，2H)，2.75(s，4H)；MS[MH+]m/z376，378. 使用方法36合成的其他化合物
使用方法35+方法36合成的其他化合物
方法37
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(76mg，0.136mmol)溶解在三氟乙酸(3mL)中，并于23℃攪拌45分鐘。將溶液在真空下濃縮，并溶解在甲醇(10mL)中。加入乙二胺(100μL，5.39mmol)，并將混合物于35℃攪拌20分鐘。真空下除去甲醇。把粗產(chǎn)物溶解在甲醇(0.5mL)中，并加入水(1mL)。過濾收集所得沉淀物，獲得2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(49.6mg，0.108mmol，80％產(chǎn)率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.18(s，1H)，8.05(d，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，1H)，6.15(s，2H)，6.68(s，2H)，2.95(s，6H)；MS[MH+]m/z458. 使用方法35+方法37合成的其他化合物
方法38
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(376mg，0.626mmol)溶解在三氟乙酸(10mL)中，并于23℃攪拌30分鐘。將溶液在真空下濃縮。向殘余物內(nèi)加入乙二胺(300μL，4.48mmol)，然后加入甲醇(5mL)。將溶液于40℃攪拌1小時(shí)。所得漿液冷卻至23℃，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集固體，并依次用冷的甲醇(10mL)和水(20mL)洗滌。將固體在高真空下干燥，獲得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(187mg，0.410mmol，65％產(chǎn)率)，為白色粉末。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.163(s，1H)，8.05(d，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，1H)，7.60(m，1H)，6.92(dd，1H)，6.76(dt，1H)，6.14(s，2H)，3.67(s，3H)，2.94(s，6H)，；MS[MH+]m/z440. 使用方法35+方法38合成的其他化合物
方法39
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 向20mL Personal Chemistry微波反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-煙酰胺(1.55g，5.35mmol)、5-溴-4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.58g，(3.15mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(129mg，0.158mmol)、碳酸鈉溶液(3.15mL，6.30mmol，2.0M在水中的溶液)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。將反應(yīng)瓶用氮?dú)獯祾?，密封，并在在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分鐘。將混合物在真空中濃縮。把粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(150mL)中，并用碳酸鈉飽和水溶液(1x 150mL)和鹽水洗滌(1x 150mL)。將有局限性用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(1.02g，1.74mmol，55％產(chǎn)率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.26(s，1H)，8.06(d，1H)，7.72(s，1H)，7.48(d，1H)，7.26(d，1H)，7.11(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.18(s，2H)，5.66(s，2H)，3.71(s，3H)，3.59(t，2H)，2.94(s，6H)，0.85(s，2H)，-0.08(s，8H)；MS[MH+]m/z486 使用方法39合成的其他化合物
使用方法39然后使用方法18合成的其他化合物
方法40
合成3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 將1.30g(2.85mmol)5-溴-4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和750mg(17.69mmol)無水真空干燥的氯化鋰在氮?dú)庀氯芙庠?0mL無水THF中。將所得溶液冷卻至-25℃，并滴加氯化異丙基鎂在無水THF中的2.0mL(4mmol)2M溶液。所得混合物于-25至-5℃攪拌2小時(shí)。把2.0mL(7.4mmol)三丁基氯化錫緩慢加到所得混合物中。加入完成后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，加熱至室溫。所得反應(yīng)混合物在乙醚與氯化銨飽和水溶液之間分配。將水相分離，并用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)相硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過在硅膠上快速色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得2.298g(3.45mmol，121％)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為無色油狀物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.13(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，5.66(s，2H)，3.55(t，2H)，1.63-1.47*(m，6H)，1.34-1.08*(m，12H)，0.89-0.80*(t，9H)，-0.12(s，9H)[*在指示的位移范圍內(nèi)，被其他三正丁基錫副產(chǎn)物污染的化合物，表現(xiàn)出與所需產(chǎn)物具有相同積分的不同組的峰]；MS[MH+]m/z665+667. 把120mg(0.18mmol)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、64mg(0.22mmol)的3.5mg(9.1μmol)氯化二(芐腈)鈀(II)-、3.4mg(18μmol)碘化銅(I)和85mg (0.56mmol)氟化銫放置在瓶中。將瓶用氮?dú)獯祾?，并加?mL無水DMF，然后加入在己烷中的60μL 10％w/v三叔丁基膦。所得混合物在密封管中加熱至80℃5.5小時(shí)。所得混合物蒸發(fā)，并且粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用在乙酸乙酯和己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脫，獲得59mg(0.11mmol，30％)3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。1H-NMR[500MHz，CDCl3]δ8.39(m，1H)，8.29(s，1H)，7.48(m，2H)，7.09(m，2H)，5.76(s，2H)，3.64(t，2H)，3.15(s，6H)，0.9(m，2H)，-0.1(s，9H). 把獲得的材料溶解在二氯甲烷中，并加入650μL三氟乙酸。所得混合物于室溫放置24小時(shí)，然后蒸發(fā)。把殘余物溶解在含有150μL 1，2-乙二胺的二氯甲烷中?；旌衔镉谑覝胤胖?4之后，除去揮發(fā)物，并將所得殘余物通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得1.4mg(3.4μmol，2％經(jīng)由兩步)3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，為乳白色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(dd，2H)，7.23(t，2H)，6.69(s，br.，2H)，3.02(s，6H)；MS[MH+]m/z411. 按照方法40合成的其他化合物
方法41
合成3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 步驟1合成4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-硼酸 在氮?dú)庀掳?70mg(1.58mmol)5-溴-4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶及470mg(11.09mmol)真空干燥的無水氯化鋰溶解在30mL無水THF中。將混合物冷卻至-25℃，并加入在無水THF中的1.1mL(2.2mmol)2M氯化異丙基鎂溶液。將反應(yīng)混合物于-25至0℃攪拌1.5h，然后冷卻至-5℃，并加入0.6mL(2.6mmol)硼酸三異丙酯。所得混合物攪拌16h，然后加熱至室溫。所得混合物冷卻至-40℃，并加入在無水THF中的1.1mL(2.2mmol)2M氯化異丙基鎂溶液。反應(yīng)混合物攪拌9h，加熱至室溫。所得反應(yīng)混合物在二氯甲烷與氯化銨飽和水溶液之間分配。將水相分離，并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得179mg(0.37mmol，23％)回收的起始材料及139mg(0.31mmol，25％基于回收的起始材料的)4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-硼酸，為乳白色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.25(s，1H)，7.67(s，1H)，7.18(m，1H)，7.09-7.00(m，2H)，5.65(s，2H)，3.67(s，3H)，3.56(t，2H)，0.85(t，2H)，-0.06(s，9H)；MS[MH+]m/z451. 步驟2合成3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 把42mg(93μmol)4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-硼酸、5mg(6μmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物及41mg(0.14mmol)3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺溶解在1mL乙腈及1mL甲苯的混合物中。加入2mL碳酸氫鈉飽和水溶液，并將所得混合物在密封瓶中加熱至110℃20小時(shí)。除去水層，并將有機(jī)層蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化，用在乙酸乙酯及己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脫，獲得25mg(44μmol，47％)of 3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。
步驟3合成3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 把材料溶解于在二氯甲烷中的3mL 25％v/v三氟乙酸中，并在室溫放置16小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，殘余物溶解在二氯甲烷中，并加入100μL 1，2-乙二胺。于室溫1小時(shí)之后，除去揮發(fā)物，并且殘余物通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得3.4mg(7.7μmol，8％)3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，為乳白色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ12.22(s，br.，1H)，8.24(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53(s，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.63(s，br.2H，3.61(s，3H)，2.96(s，3H)，2.95(s，3H)；MS[MH+]m/z 按照方法41合成的其他化合物
方法42
合成6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 在氮?dú)庀掳?80mg(13.69mmol)真空干燥的無水氯化鋰溶解在30mL無水THF中。將混合物冷卻至0℃，并加入在無水THF中的1.5mL(3.0mmol)2M氯化異丙基鎂。在氮?dú)庀孪蛟摶旌衔飪?nèi)于0℃加入在20mL無水THF中的1.064g(2.33mmol)5-溴-4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。所得混合物于0℃攪拌2小時(shí)，然后于0℃加入1.0mL(4.3mmol)硼酸三異丙酯。所得混合物在該溫度攪拌2.5小時(shí)。加入990mg(8.38mmol)頻哪醇，并將混合物攪拌24h，加熱至室溫。所得反應(yīng)混合物在乙醚及氯化銨飽和水溶液之間分配。將有機(jī)相分離，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得569mg(1.13mmol，48％)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為淺褐色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.46(s，1H)，7.83(s，1H)，7.50(dd(m)，2H)，7.27(t(m)，2H)，5.68(s，2H)，3.57(t，2H)，1.32(s，12H)，-0.09(s，9H)；MS [MH+]m/z503 方法43
合成4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶. 在氮?dú)庀掠?20℃把氯化異丙基鎂/Li-Cl絡(luò)合物(10.7ml，10.9mmol-14％在THF中)滴加到5-溴-4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶(2.5g，5.4mmol)在THF中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)于-20℃進(jìn)行另外2小時(shí)。然后滴加在THF中的硼酸三異丙酯(3.1ml，13.6mmol)，并將反應(yīng)于-20℃進(jìn)行另外1小時(shí)。此時(shí)加入頻哪醇(1.3g，10.9mmol)。將反應(yīng)室溫?cái)嚢柽^夜。真空下除去溶劑。將殘余物硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，63％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.01(s，9H)，0.94(t，2H)，1.58(s，12H)，3.69(t，2H)，5.81(s，2H)，7.40(m，2H)，7.56(m，2H)，7.99(s，1H)，8.40(m，1H).MSm/z503.2(M+H+). 用方法43合成的其他化合物
方法44
合成4-氯-3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶. 將5-溴-4-氯-3-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并2，3，b]-吡啶(2.0g，4.5mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.3g，9.1mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(166mg，0.2mmol)和乙酸鈉(1.1，13.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物于95℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水萃取，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得4-氯-3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶(0.9g，42％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.02(s，9H)，0，98(m，2H)，3.64(m，2H)，5.78(s，2H)，7.58(m，5H)，8.02(s，1H)，8.64(s，1H).MSm/z 485.1(M+H+). 方法45
合成6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 把45mg(84μmol)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、5mg(6μmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物及25mg(0.13mmol)6-氯-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺溶解在1mL乙腈及1mL甲苯的混合物中。加入2mL碳酸氫鈉飽和水溶液，并將所得混合物在密封瓶中加熱至110℃18小時(shí)。除去水層，并將有機(jī)相蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化，使用在乙酸乙酯和己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脫，獲得46mg(81μmol，97％)6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。
把材料溶解于在二氯甲烷中的3mL 25％v/v三氟乙酸內(nèi)，并于室溫放置16小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，把殘余物溶解在二氯甲烷中，并加入100μL1，2-乙二胺。于室溫1小時(shí)之后，除去揮發(fā)物，并將殘余物通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得12.2mg(29μmol，35％經(jīng)由兩步)6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，為乳白色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.69(s，1H)，7.48(dd(m)，2H)，7.17(t(m)，2H)，2.95(s，6H)；MS[MH+]m/z396. 按照方法45合成的其他化合物
方法46
合成{5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇 將4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.2mmol)、5-溴-吡啶-3-基)-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(57mg，0.2mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(7mg，0.01mmol)在THF/乙腈/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在微波中于120℃攪拌20分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)層鹽水萃取，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得{5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(102mg，88％產(chǎn)率)。
將材料在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空下除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再在真空下除去溶劑，并將粗產(chǎn)物溶解在DMSO中，過濾，并通過反相HPLC純化，凍干，獲得{5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(25mg，32％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.14(s，1H)，6.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.43(m，3H)，7.69(t，1H)，7.72(m，1H)，7.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.40(m，1H)，8.56(s，1H)，8.61(s，1H).MSm/z449.1(M+H+). 用方法46合成的其他化合物
方法47
合成2-氨基-5-[4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并-[2，3，b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 步驟1合成1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-苯 把三氟乙酸銀(23.2g，105.0mmol)加到2-氯-1-氟-4-甲氧基-苯(5g，29.2mmols)在氯仿(250ml)中的溶液內(nèi)，然后分批加入碘(15.8g，62.2mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并通過硅藻土過濾。濾液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-苯(6.8g，81％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，7.22(d，1H)，7.88(d，1H). 步驟2合成5-溴-4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡吲哚. 在氮?dú)庀掠?40℃把氯化異丙基鎂/Li-Cl絡(luò)合物(20.4ml，20.6mmol-14％在THF中)滴加到1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-苯(2.9g，10.3mmol)在THF中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)在-40℃進(jìn)行另外2小時(shí)。然后滴加在THF(20ml)中的2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷(4.2ml，25.8mmol)，并將反應(yīng)在-40℃繼續(xù)進(jìn)行，然后于室溫過夜。在真空下除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷。
將2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.3g，1.0mmol)、5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(0.5g，1.0mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(43mg，0.05mmol)在THF/乙腈/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物于60℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水萃取，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脫，獲得5-溴-4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(0.3g，58％產(chǎn)率)。
步驟3合成2-氨基-5-[4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并-[2，3，b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺. 將5-溴-4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(317mg，0.6mmol)、2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基-煙酰胺(523mg，1.8mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(25mg，0.03mmol)在THF/乙腈/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在微波中于120℃攪拌20分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水萃取，用Na2SO4干燥，傾析，并濃縮至干。將粗產(chǎn)物硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺，將其在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中攪拌2小時(shí)。再在真空下除去溶劑，并將粗產(chǎn)物溶解在DMSO，過濾并通過反相HPLC純化，凍干，獲得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺(27mg，9％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.96(s，6H)，3.72(s，3H)，6.17(s，2H)，7.21(d，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(s，1H)，8.07(d，1H)，8.19(s，1H).MSm/z 474.0(M+H+). 方法48
合成3-[3-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 向5mL Personal Chemistry微波反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(37mg，0.09mmol)、三甲基硼烷(15μL，0.11mmol)、四(三苯基膦)鈀(7mg，0.009mmol)、碳酸鉀(52mg，0.27mmol)和二氧雜環(huán)己烷(1mL)。將反應(yīng)瓶用氮?dú)獯祾撸芊?，并在Personal Chemistry Optimizer中于140℃照射60分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得本標(biāo)題化合物(2.4mg，0.006mmol，7％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.74(d，J＝2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.41(dt，J1＝9.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.37(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.26(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(td，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.97(bs，3H)，2.93(bs，3H)，2.04(s，3H).MSm/z 386.2(M+H+). 方法49
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺 把2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(57mg，0.129mmol)溶解在甲醇(7mL)中，并加入鹽酸溶液(774μL，0.774mmol，1.0M在水中的溶液)。燒瓶用氮?dú)獯祾?，然后加入氫氧化鈀(1.8mg，0.013mmol，20％重量，以碳為載體，濕的)。燒瓶用氫氣吹掃，并于23℃在1atm氫氣下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物通過
過濾并濃縮，獲得2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(79mg，定量產(chǎn)率)，為橙褐色油狀物。MS[MH+]m/z573.0 方法50
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺. 將2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(35mg，0.08mmol)、9-BBN-二mer(98mg，0.4mmol)在甲苯(5ml)中的混合物于60℃攪拌過夜。在真空下除去溶劑，并將粗產(chǎn)物溶解在DMSO，過濾并通過反相HPLC純化，凍干，獲得2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(18mg，50％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.74(d，3H)，2.85(s，3H)，2.96(s，3H)，5.68(m，1H)，5.82(s，1H)，6.53(d，1H)，7.28(d，1H)，7.62(s，1H)，7.84(m，1H)，8.02(d，1H)，8.24(s，1H)，8.58(m，2H)，12.26(s，1H).MSm/z 437.3(M+H+). 方法51
步驟1合成{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇. 把{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲酮(22mg，0.040mmol)在MeOH(0.25mL)中的溶液加到NaBH4(1.59mg，0.042mmol)在MeOH(0.25mL)中的冷(0℃)懸浮液中。1h之后，通過加入飽和氯化銨將反應(yīng)中止，并將溶液濃縮為固體。殘余物用乙酸乙酯研制，獲得{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(16mg，72.82％)。MSm/z 550(M+H+). 步驟2合成{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇. 將{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(0.040mmol)用1mL純TFA處理。1h之后，在真空中除去TFA。殘余物用乙二胺(0.5mL)和THF(1mL)處理20分鐘。將殘余物濃縮，并通過制備LCMS純化，獲得{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(2.7mg，16％)MSm/z 420(M+H+).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.88(d，1H)，6.48(d，1H)，7.15(d，1H)，7.23(m，2H)，7.38-7.46(m，5H)，7.52(br s，1H)，7.71(s，1H)，8.04(s，1H)，8.19(s，1H). 用方法51合成的其他化合物
方法52
合成2-{5-[4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺 把2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(18mg，0.317mmol)溶解在二甲基胺(2mL，17.7mmol)和1，4二氧雜環(huán)己烷(1mL)中。將混合物在密封管中于150℃加熱15小時(shí)，并在真空下濃縮。向殘余物內(nèi)加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(14.5mg，0.0381mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(12mg，0.147mmol)、N，N-二甲基甲醛及N，N-二異丙基乙基胺(33μL，0.317mmol)。于23℃攪拌1小時(shí)之后，將混合物濃縮。把粗產(chǎn)物溶解在1mL TFA中，并于23℃攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并把所得油狀物溶解在1mL DMSO及50μL乙二胺中，并通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得2-{5-[4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.60mg，0.00359mmol，1.1％產(chǎn)率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.56(d，2H)，7.99(s，1H)，7.63(s，1H)，7.32(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.97(t，1H)，5.57(s，1H).3.68(s，4H)，2.95(s，4H)，2.82(s，3H)，2.18(s，6H)；MS[MH+]m/z446. 用方法52合成的其他化合物
方法53
合成5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 步驟1合成5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把68mg(0.12mmol)5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-煙酸乙酯溶解在甲醇中，并加入在水中的100μL50％w/v氫氧化鉀。所得混合物于室溫放置8小時(shí)。通過加入100μL濃鹽酸將混合物調(diào)整至pH 3，并將溶劑完全蒸發(fā)。把殘余物溶解于在乙醚中的50mL 50％v/v甲醇中。過濾去不溶解的殘余物，并將濾液蒸發(fā)。把所得材料溶解于在二氯甲烷中的10mL 50％v/v乙腈中。加入100μL(0.57mmol)二-異丙基乙基胺，然后加入92mg(0.24mmol)O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽。將所得懸浮液超聲處理直到獲得均勻溶液為止。加入在無水THF中的0.5mL(1mmol)2M二甲基胺溶液，并將所得混合物于室溫放置24小時(shí)。所得溶液在二氯甲烷與10％w/v檸檬酸水溶液之間分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得24mg(45μmol，37％)5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺.1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.75(d，1H)，8.71(d，1H)，8.27(s，1H)，7.89(t，1H)，7.42(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.86(dd，1H)，5.74(s，2H)，3.74(s，3H)，3.64(t，2H)，3.15(s，3H)，3.08(s，3H)，0.97(t，2H)，-0.2(s，9H)；MS[MH+]m/z555.2. 步驟2合成5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺 把獲得的材料溶解在7％v/v三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并于室溫放置24小時(shí)。除去揮發(fā)物，并加入在二氯甲烷中的150μL(2.24mmol)乙二胺。所得溶液于室溫放置24小時(shí)。除去溶劑，并且所得殘余物通過質(zhì)量引發(fā)的反相HPLC純化，獲得8mg(19μmol，16％)5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-煙酰胺，為無色固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ12.36(s，br.，1H)，8.73(d，1H)，8.65(d，1H)，8.28(s，1H)，7.96((m)，1H)，7.64(s，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.02(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.02(s，3H)，2.98(s，3H)；MS[MH+]m/z425.1. 方法54
合成3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 把534mg(2.02mmol)3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸溶解于在含有350μL(2.01mmol)二-異丙基-乙基胺的二氯甲烷中的20mL 50％v/v乙腈內(nèi)。加入818mg(2.18mmol)N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽。于室溫?cái)嚢?分鐘之后，加入在無水THF中的2.5mL(5mmol)2.0M二甲基胺，并攪拌23小時(shí)。所得溶液在二氯甲烷與10％w/v檸檬酸水溶液之間分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)由快速硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得363mg(1.24mmol，62％)3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，為淺黃色晶狀固體。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.25(s，1H)，6.71(s，br.，2H)，2.98(s，3H)，2.92(s，3H)；MS[MH+]m/z293. 方法55
合成6-氯-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 把1.000g(6.31mmol)6-氯-吡嗪-2-甲酸溶解于在二氯甲烷中的75mL 50％v/v乙腈內(nèi)。加入2.810g(7.48mmol)N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽，然后加入在無水THF中的8.0mL(16mmol)2M二甲基胺，并攪拌18小時(shí)。所得溶液在乙酸乙酯與2M碳酸鈉水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)由快速硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，獲得695mg(3.74mmol，59％)6-氯-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，為淺黃色油狀物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.91(s，1H)，8.84(s，1H)，3.04(s，3H)，2.98(s，3H)；MS[MH+]m/z186. 方法56
合成2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺 把5-溴-吡啶-3-甲醛(10g，53mmol)和碘化鋅(16.9g，53mmol)懸浮在DCM(212mL)中。加入三甲基甲硅烷基氰化物(8.6mL，64mmol)，并將所得混合物于23℃攪拌30分鐘。就反應(yīng)混合物濃縮，加入10mL濃HCl，并將混合物于80℃攪拌1小時(shí)。把混合物冷卻，并倒入100mL水中。用4N氫氧化鉀將pH調(diào)整至pH 3，并將所得沉淀物過濾并用水及異丙醇洗滌，獲得10.2g黃色固體。
把部分固體(3.4g)懸浮在100mL THF中，并加入11mL二甲基胺溶液(2M在THF中，22mmol)、二異丙基乙基胺(7.65mL，44mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(6.6g，17.6mmol)。將溶液于60℃攪拌1小時(shí)。將溶液濃縮，并再溶解在乙酸乙酯及碳酸氫鈉飽和溶液中。將層分離，并且水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過氰基修飾的硅膠色譜法純化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物(1.39g，5.4mmol，30％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.54(d，J＝2Hz，1H)，7.96(t，J＝2Hz，1H)，5.99(d，J＝7Hz，1H)，5.53(d，J＝7Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.84(s，3H).MSm/z 259.1(M+H+). 方法57
步驟1合成N-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-乙酰胺. 將(5-溴-吡啶-3-基)-羥基-乙酸HCl鹽(1.19g，4.47mmol)、二苯基甲基胺(1.3g，5.36mmol)、HOAT(2.0g，5.36mmol)和DIEA(1.94mL，11.17mmol)在THF(43.0mL)中混合，并在密封管中于60℃加熱20分鐘。溶液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉(1X)和鹽水(1X)洗滌。材料通過硅膠色譜法純化，用己烷及乙酸乙酯(0-100％)梯度洗脫，獲得N-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-乙酰胺(1.5g，73.5％)，為蠟白色固體。MSm/z 397(M+H+). 方法58
步驟1合成2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺. 于-78℃把在THF(1mL)中的5-溴-2-氟-吡啶(1g，5.68mmol)滴加到新制備的N，N-二異丙基氨基化鋰(6.81mmol)在THF中的溶液。將混合物在-78℃攪拌2小時(shí)。把橙色懸浮液快速經(jīng)由套管加到冷的(-78℃)N，N-二甲基-草酸(oxalamic acid)乙酯溶液(925.6uL 6.81mmol)中。于-78℃1.5之后，通過加入飽和NH4Cl溶液中止反應(yīng)，并加熱至室溫。將混合物用乙醚萃取，并且產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用己烷及乙酸乙酯(0-100％梯度)洗脫，獲得2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(1.01g，65.1％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.0(d，6H)，8.6(dd，1H)，8.78(dd，1H)MSm/z 275(M+H+). 步驟2合成2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺. 將2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(948mg，3.45mmol)用氨在乙醇(10mL)中的飽和溶液在密封瓶中于50℃處理1小時(shí)。反應(yīng)完全，并且混合物真空中干燥，并將粗產(chǎn)物用于下一步驟。MSm/z272(M+H+). 步驟3合成2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺. 在0℃將硼氫化鈉(85.5mg，2.25mmol)加到甲醇(5mL)中。5分鐘后，加入在MeOH(15mL)中的2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(408mg，1.50mmol)。1小時(shí)后，通過加入飽和NH4Cl來中止反應(yīng)，將該混合物真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并且通過硅膠色譜純化，使用DCM和MeOH洗脫，獲得了2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-N，N-二甲基-乙酰胺(234mg，57.1％)，為棕色油狀固體。該材料直接用于下一步驟。MSm/z 274(M+H+). 方法59
合成(5-溴-吡啶-3-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇 把市售3，5-二溴吡啶(500mg，2.10mmol)溶解在10mL THF中，并在冰水浴中冷卻至0℃。滴加市售氯化異丙基鎂氯化鋰溶液(1M，2.1mL)。于0℃20分鐘之后，加入2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(232mg，2.10mmol)在10mL THF中的溶液。加入甲醛后沉淀物形成。1小時(shí)之后，通過加入氯化銨飽和水溶液中止反應(yīng)。溶液用乙醚(2X)萃取，并且合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮為油狀物。粗產(chǎn)物(5-溴-吡啶-3-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇用于下一步驟。MSm/z 268(M+H+). 使用方法59合成的其他化合物
方法60
合成2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-煙酰胺 將2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-煙酰胺(7.0g，28.6mmol)在氮?dú)庀屡c雙(頻哪醇合)二硼(8.74g，34.4mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(1.77g，1.43mmol)和乙酸鉀(8.42g，85.8mmol)在N，N-二甲基甲醛(56mL)中混合并分裝到四個(gè)單獨(dú)的20mL微波瓶中。將瓶用氮?dú)獯祾?，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于110℃照射20分鐘。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物在乙醚(300mL)中進(jìn)行超聲處理，所得漿液用
過濾。濾餅用依次用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(200mL)吸毒。將在二氯甲烷洗滌過程中獲得的濾液在真空中濃縮，獲得2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-煙酰胺(5.39g，18.5mmol，65％產(chǎn)率)，為黑褐色粉末。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ8.21(s，1H)，7.47(s，1H)，6.39(s，2H)，2.788(s，6H)，1.25(s，13H)；MS[MH+]m/z210. 實(shí)施例2生物測(cè)定 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的激酶試驗(yàn)可以用于測(cè)定本發(fā)明化合物和組合物的抑制活性。激酶試驗(yàn)包括但不限于下面的實(shí)施例。
盡管這些實(shí)施例中的第一個(gè)使用了Abl T315I突變形式的激酶域/激酶結(jié)構(gòu)域(“Abl T315I KD”)，但是激酶試驗(yàn)可以使用各種形式的突變型和野生型酶，包括例如全蛋白、激酶域或其部分(例如Abl Y393F)。在試驗(yàn)中所用的激酶也可以具有變化的磷酸化狀態(tài)。在c-Abl實(shí)施例中，使用在零磷酸化狀態(tài)的突變激酶。
c-Abl丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶偶聯(lián)酶試驗(yàn) 在c-Abl丙酮酸激酶(PK)/乳酸脫氫酶(LDH)偶聯(lián)試驗(yàn)中，底物肽的蛋白激酶依賴性磷酸化與NADH的氧化偶聯(lián)。NADH向NAD+的氧化通過監(jiān)控在340nm處的吸光度減小而檢測(cè)。
材料Abl底物肽＝EAIYAAPFAKKK-OH(SEQ ID NO1)(Biopeptide，San Diego，CA)；NADH(Sigma Cat#N-8129，F(xiàn)W＝709.4)；2MMgCl2；1M HEPES緩沖液pH 7.5；磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)(SigmaCat#P-7002，F(xiàn)W＝234)；乳酸脫氫酶(LDH)(Worthington BiochemicalCat#2756)；丙酮酸激酶(PK)(Sigma Cat#P-9136)；ATP(Sigma Cat#A-3377，F(xiàn)W＝551)；Greiner 384-孔UV star板；和純化且未磷酸化的T315I Abl激酶域。
貯存液10mM NADH(7.09mg/ml，在miliQH20中)，每天新鮮制備；10mM Abl底物肽(13.4mg/ml，在miliQH2O中)，貯存在-20℃；100mM HEPES緩沖液pH 7.5(5ml1M貯存液+45ml miliQH2O)；100mMMgCl2(5ml 2M MgCl2+95ml dH2O)；100mM PEP(23.4mg/ml，在dH2O中)，貯存在-20℃；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)，貯存在-20℃(每日將50μl稀釋到總計(jì)10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1000U/ml PK(U/mg隨批次變化)，在液氮下驟冷并貯存在-80℃；和1000U/ml LDH (U/mg隨批次變化)，在液氮下驟冷并貯存在-80℃。
384-孔形式的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)置(50μl反應(yīng))300μM NADH；10mMMgCl2；2mM PEP；45U/ml PK；60U/ml LDH；200μM Abl底物肽；2.5μl測(cè)試化合物(在DMSO中)；2μg/ml Abl激酶域；10μM ATP；100mMHEPES緩沖液。陽性對(duì)照含有DMSO，不含測(cè)試化合物。陰性對(duì)照含有5μl 0.5M EDTA(在試驗(yàn)中為50mM)。c-Abl T315I突變體的去磷酸化形式被用在生物化學(xué)篩選試驗(yàn)中。在時(shí)間t＝0通過添加ATP啟動(dòng)激酶反應(yīng)。
活性通過在340nm處利用吸光度分光術(shù)追蹤NADH的時(shí)間依賴性損失來測(cè)量。然后通過線性回歸分析得到的發(fā)展曲線的線性部分，以獲得以吸光度單位/時(shí)間計(jì)的活性，其被報(bào)告為最佳擬合線的斜率(摩爾/單位時(shí)間可以利用340nm處NADH的摩爾消光系數(shù)來計(jì)算，6250M-1cm-1)。
利用下列方程評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)Z′＝1-[3*(σ++σ-)/|μ+-μ-|](Zhang等，1999JBiomol Screening 4(2)67-73)，其中μ表示平均數(shù)而σ表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。下標(biāo)表示陽性或陰性對(duì)照。有效篩選試驗(yàn)的Z′得分應(yīng)當(dāng)≥0.50。典型閾值＝μ+-3*σ+。落在閾值之下的任何值被稱為“擊中(hit)”。
利用下列方程分析劑量響應(yīng)y＝min+{(max-min)/(1+10[化合物]-logIC50)}，其中y是觀察的初始斜率，max＝缺乏抑制劑時(shí)的斜率，min＝在無限(infinite)抑制劑下的斜率，IC50是對(duì)應(yīng)于1/2的總觀察振幅(振幅＝max-min)的[化合物]。
為測(cè)量Abl KD的調(diào)節(jié)、激活或抑制，將測(cè)試化合物以一系列濃度添加至測(cè)試中。抑制劑在微摩爾范圍、在納摩爾范圍或者例如在亞納米摩爾(subnanomolar)范圍內(nèi)的IC50下可以抑制Abl KD活性。
其他激酶試驗(yàn) 除c-Abl PK/LDH偶聯(lián)試驗(yàn)(上述)之后，針對(duì)c-Abl、MET、AurA和PDK1激酶(以及其他)開發(fā)了基于均勻發(fā)光的抑制劑篩選試驗(yàn)(homogeneous luminescence-based inhibitor screening assays)。這些試驗(yàn)的每一種利用ATP消耗試驗(yàn)(Kinase-GloTM，Promega Corporation，Madison，WI)以定量激酶活性。Kinase-GloTM形式使用耐熱熒光素酶，以便從激酶反應(yīng)后在溶液中剩余的ATP產(chǎn)生發(fā)光信號(hào)。發(fā)光信號(hào)與激酶活性的量反向相關(guān)。
基于cAbl發(fā)光的酶試驗(yàn) 材料Abl底物肽＝EAIYAAPFAKKK-OH(SEQ ID NO1)(Biopeptide，San Diego，CA)，ATP(Sigma Cat#A-3377，F(xiàn)W＝551)、HEPES緩沖液pH 7.5、牛血清白蛋白(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2，、十字孢堿(鏈霉菌屬(Streptomyces sp.)Sigma Cat#85660-1MG)、白色Costar 384-孔平底板(VWR Cat#29444-088)、Abl激酶(見下述)、Kinase-GloTM(Promega Cat#V6712)。
貯存液10mM Abl底物肽(13.4mg/ml，在miliQH2O中)，貯存在-20℃；100mM HEPES緩沖液pH 7.5(5ml 1M貯存液+45mlmiliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)，貯存在-20℃，(每日將50μl稀釋到總計(jì)10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1％BSA(1g BSA，在100ml 0.1M HEPES pH 7.5中，貯存在-20℃)；100mMMgCl2；200μM十字孢堿；2X Kinase-GloTM試劑(新制備或貯存在-20℃)。
384-孔形式的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)置(20μl激酶反應(yīng)，40μl檢測(cè)反應(yīng))10mMMgCl2；100μM Abl底物肽；0.1％BSA；1μl測(cè)試化合物(在DMSO中)；0.4μg/ml Abl激酶域；10μM ATP；100mM HEPES緩沖液。陽性對(duì)照含有DMSO，不含測(cè)試化合物。陰性對(duì)照含有10μM十字孢堿。在時(shí)間t＝0通過添加ATP啟動(dòng)激酶反應(yīng)。激酶反應(yīng)在21℃溫育30分鐘，然后將20μl Kinase-GloTM試劑添加至每個(gè)孔中，以猝滅激酶反應(yīng)并開始發(fā)光反應(yīng)。在21℃溫育20min后，在讀板光度計(jì)中檢測(cè)發(fā)光。
蛋白激酶表達(dá) 從制備自新收獲小鼠肝臟的小鼠(Mus musculus)(小鼠)cDNA文庫、利用商業(yè)可得的試劑盒(Invitrogen)、通過PCR、利用下述引物擴(kuò)增c-Abl的可讀框 正向引物GACAAGTGGGAAATGGAGC(SEQ ID NO2) 反向引物CGCCTCGTTTCCCCAGCTC(SEQ ID NO3) 利用PCR提純?cè)噭┖?Qiagen)從PCR反應(yīng)混合物純化PCR產(chǎn)物(846個(gè)期望堿基對(duì))。純化的DNA在室溫下用拓?fù)洚悩?gòu)酶連接5分鐘，進(jìn)入pSGX3-TOPO中。載體pSGX3-TOPO是拓?fù)洚悩?gòu)酶激活的修飾的pET26b形式(Novagen，Madison，Wisconsin)，其中下面的序列被插入NdeI位點(diǎn)CATATGTCCCTT(SEQ ID NO4)，以及下面的序列被插入BamHI位點(diǎn)AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC(SEQ ID NO5)。生成的質(zhì)粒的序列——從Shine-Dalgarno序列經(jīng)過終止位點(diǎn)和B amHI位點(diǎn)——如下AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT(SEQID NO6)[ORF]AAGGGCATCAT CACCATCACCACTGATCC(SEQ IDNO7)。利用這種載體表達(dá)的c-Abl具有添加至其N-端的三個(gè)氨基酸(Met Ser Leu)和添加至其C-端的8個(gè)氨基酸(GluGlyHisHisHisHisHisHis)(SEQ ID NO8)。
c-Abl/磷酸酯酶共表達(dá)質(zhì)粒然后通過將來自實(shí)施例1的Aurora共表達(dá)質(zhì)粒的磷酸酯酶亞克隆到上述質(zhì)粒中產(chǎn)生。Aurora共表達(dá)質(zhì)粒和Abl非共表達(dá)質(zhì)粒用限制性酶EcoRI和NotI消化3小時(shí)。凝膠純化DNA片段，并將來自Aurora質(zhì)粒的磷酸酯酶基因與消化的c-Abl質(zhì)粒在16℃連接8小時(shí)，并轉(zhuǎn)化到Top10細(xì)胞中。磷酸酯酶基因在所生產(chǎn)的構(gòu)建物中的存在通過限制消化分析來證實(shí)。
這種質(zhì)粒編碼c-Abl和λ磷酸酯酶共表達(dá)。其具有另外的優(yōu)勢(shì)兩個(gè)獨(dú)特的限制位點(diǎn)——XbaI和NdeI，其在靶基因的上游，可以用于將其他靶蛋白亞克隆到該磷酸酯酶共表達(dá)質(zhì)粒中。
Abl T315I的質(zhì)粒通過利用制造商的建議程序和下述寡核苷酸使用Quick Change誘變?cè)噭┖?Stratagene)修飾Abl質(zhì)粒來制備 Mm05582dS45′-CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG-3′(SEQ ID NO9) Mm05582dA45′-CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG-3′(SEQ ID NO10)。
來自磷酸酯酶共表達(dá)質(zhì)粒的蛋白質(zhì)如下純化。非共表達(dá)質(zhì)粒被轉(zhuǎn)化到化學(xué)感受性BL21(DE3)Codon+RIL(Stratagene)細(xì)胞中，而共表達(dá)質(zhì)粒被轉(zhuǎn)化到BL21(DE3)pSA0145(表達(dá)λ噬菌體的溶解基因并且在凍融之后溶解的菌株(Crabtree S，Cronan JE Jr.J Bacteriol 1984Apr；158(1)354-6))中并鋪板到含有LB瓊脂和卡那霉素的培養(yǎng)皿上。使分離的單個(gè)菌落生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)中期并在-80℃貯存在含有15％甘油的LB中。將這種甘油貯存液在含有卡那霉素的LB瓊脂板上劃線，并使用單個(gè)菌落來接種10ml含有卡那霉素和氯霉素的LB培養(yǎng)物，其在振蕩下在30℃溫育過夜。該培養(yǎng)物被用于接種含有500ml含卡那霉素和氯霉素的LB的2L燒瓶，其在37℃生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)中期，并通過添加IPTG至0.5mM終濃度而被誘導(dǎo)。誘導(dǎo)之后，使燒瓶在21℃在振蕩下溫育18h。
c-Abl T315I KD(激酶域)如下純化。通過離心收集細(xì)胞，在稀釋的分解緩沖液(50mM Tris HCl，pH 7.5，500mM KCl，0.1％Tween 20，20mM咪唑)中利用聲波處理裂解，并離心以除去細(xì)胞碎片?？扇苄圆糠衷谘b載鎳的IMAC柱(Pharmacia，Uppsala，瑞典)上純化，在自然條件下用50mMTris，pH7.8、500mM NaCl、10mM甲硫氨酸、10％甘油中的20mM至500mM咪唑梯度洗脫。蛋白質(zhì)然后通過凝膠過濾進(jìn)一步純化，利用的是在GF5緩沖液(10mM HEPES，pH7.5、10mM甲硫氨酸、500mM NaCl、5mM DTT和10％甘油)中平衡的Superdex 75制備級(jí)柱。匯集含有純化c-Abl T315I KD激酶域的級(jí)分。得到的蛋白質(zhì)純度是98％，如通過在SDS聚丙烯酰胺凝膠上進(jìn)行的電泳所判斷。純化蛋白質(zhì)的質(zhì)譜分析顯示，其主要被單獨(dú)磷酸化。蛋白質(zhì)然后用Shrimp堿性磷酸酶(MBI Fermentas，Burlington，加拿大)在下述條件下脫磷酸化100U Shrimp堿性磷酸酶/mgc-Abl T315I KD、100mM MgCl2和250mM另外的NaCl。反應(yīng)在23℃下運(yùn)行過夜。通過質(zhì)譜分析，測(cè)定蛋白質(zhì)是未磷酸化的。任何沉淀被旋轉(zhuǎn)出來，通過凝膠過濾，利用在GF4緩沖液(10mM HEPES，pH7.5、10mM甲硫氨酸、150mM NaCl、5mM DTT和10％甘油)中平衡的Superdex 75制備級(jí)柱，從反應(yīng)物中分離可溶性級(jí)分。
實(shí)施例3細(xì)胞試驗(yàn) MV4-11和THP細(xì)胞被保持在補(bǔ)充有10％胎牛血清(FBS)和青霉素/鏈霉素的Iscove′s Modified Dulbecco′s Medium中，Ba/F3細(xì)胞被保持在補(bǔ)充有10％FBS、青霉素/鏈霉素和5ng/ml重組鼠IL-3的RPMI 1640中。
細(xì)胞存活試驗(yàn) 在下述試驗(yàn)中測(cè)試化合物，一式兩份。
96-孔XTT試驗(yàn)細(xì)胞(例如BaF3315I、M351I或E255K細(xì)胞)在含有不同濃度化合物(一式兩份)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中在37℃在96-孔板上生長(zhǎng)72小時(shí)。起始細(xì)胞數(shù)是每孔5000-8000個(gè)細(xì)胞以及體積是120μl。在72小時(shí)溫育結(jié)束時(shí)，向該板的每孔中添加40μl XTT標(biāo)記混合物(3′-[1-(苯氨基-羰基)-3，4-四唑鎓]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉水合物和電子偶聯(lián)試劑PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸鹽)的50∶1溶液)。在37℃溫育另外2-6小時(shí)后，用分光光度計(jì)測(cè)量405nm處的吸光度讀數(shù)，本底校正在650nm。
384-孔AlamarBlue試驗(yàn)將90μl細(xì)胞懸液鋪到用0.5μl DMSO中的化合物或僅DMSO預(yù)加工的384-孔板的每個(gè)孔上。起始細(xì)胞數(shù)是每孔4000個(gè)細(xì)胞。72小時(shí)溫育后，然后將10μl AlamarBlue溶液(PBS中的440μM刃天青)添加到該板的每個(gè)孔。在37℃溫育另外2小時(shí)后，利用TECAN讀板熒光計(jì)測(cè)量熒光，其中激發(fā)在535nm以及發(fā)射在591nm。
BCR-ABL磷酸-ELISA試驗(yàn) 下表顯示了通常用于BCR-ABL磷酸-ELISA(“P-ELISA”)試驗(yàn)的試劑。
表76BCR-ABL磷酸-ELISA(p-ELISA)典型試劑列表 在試驗(yàn)之前，細(xì)胞(Ba/F3細(xì)胞，用WT BCR-ABL、其他激酶、或BCR-ABL的T315I、Y253F、M351T、E255K或其他突變形式轉(zhuǎn)染)在缺乏IL-3下生長(zhǎng)至少1/2周。在試驗(yàn)之前的那天，用新鮮培養(yǎng)基飼養(yǎng)細(xì)胞，以便試驗(yàn)時(shí)細(xì)胞處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期。已經(jīng)在缺乏IL-3下生長(zhǎng)至少1/2周的Ba/F3細(xì)胞被再懸浮于RPMI 1640中，以便96-孔板的每個(gè)孔含有大約200,000個(gè)細(xì)胞。將細(xì)胞分配在含有連續(xù)稀釋濃度的測(cè)試化合物的96-孔板中。細(xì)胞通常與測(cè)試化合物一起或在無測(cè)試化合物下在5％CO2、37℃溫育60-120分鐘。溫育在具有或沒有其他添加劑例如10％FCS或50％人血漿的情況下進(jìn)行?；衔餃赜螅砑恿呀馊芙饩彶赜?0-15分鐘；通過離心澄清溶胞產(chǎn)物。
為制備ELISA板，在包被緩沖液(0.1M碳酸鈉，pH 9.5)中以0.125μg/ml濃度制備商業(yè)可得的抗-ABL抗體(例如(Ab-3，CalbiochemOP20)，并以10ml/板進(jìn)行鋪板(12.5μl 100μg/ml Ab/10ml)。在高結(jié)合多孔板中，向每孔中添加在包被緩沖液中的100μl Ab，并且每個(gè)板用板密封劑覆蓋并在4℃溫育過夜。
移走過量抗體，并用200μl洗滌緩沖液(PBS中的0.05％Tween，pH7.4)洗滌ELISA板3-4次。150μl溶胞產(chǎn)物(見上述)被轉(zhuǎn)移到ELISA板。將板密封并在室溫下溫育2小時(shí)。在試驗(yàn)稀釋劑中制備檢測(cè)抗體(例如，HRP偶聯(lián)抗-pTyr或未偶聯(lián)α-p-Y 4G10，Upstate)。在試驗(yàn)稀釋劑中以1∶1000稀釋抗體(貯存液＝2μg.μl，200μg，在100μl中；f.c.＝2μg/ml)，并且每板添加10ml稀釋抗體。從ELISA板移走溶胞產(chǎn)物，并且孔用每孔200μl洗滌緩沖液洗滌四次。向每孔添加100μl檢測(cè)抗體；覆蓋板，并在室溫(21℃)下溫育1小時(shí)。從ELISA板移走過量檢測(cè)抗體，并且孔用每孔200μl洗滌緩沖液洗滌四次。
如果必要(即，對(duì)于未偶聯(lián)的抗-pTyr抗體而言)，在試驗(yàn)稀釋劑中以1∶3000稀釋二抗(羊抗-兔HRP)(每10ml稀釋劑3.33μl)，并以每板10ml稀釋抗體加入。從ELISA板移走過量二抗，并且板用每孔200μl洗滌緩沖液洗滌四次。
在使用之前立刻添加底物試劑A和底物試劑B(Pierce Cat#37070SuperSignal ELISA Pico化學(xué)發(fā)光底物)(每板10ml所得溶液)。每孔添加100μl底物，混合1分鐘，并利用光度計(jì)測(cè)量化學(xué)發(fā)光信號(hào)。
通過本文所述方法制備并且如上所述進(jìn)行評(píng)估的化合物的生物活性顯示在下表中。表中給出的IC50測(cè)定值的范圍-A＞1.0μM；B1.0-0.1μM；C0.1-0.01μM；D＜0.01μM；ND未測(cè)得 雖然已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，提供這樣的實(shí)施方案只是為了舉例說明。在不背離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以作出很多變型、改變和替換。應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)可以采用本文描述的本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代方案。本發(fā)明權(quán)利要求書限定了本發(fā)明的范圍，并且因此包括在這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其同等方案。
序列表
<110>SGX Pharmaceuticals，Inc.
Blaney，Jeffrey M.
Gosberg，Andreas
Gradl，Stefan N
Hopkins，Stephanie
Sprengeler，Paul
Steensma，Ruo W.
Hirst，Gavin
Uy，Johnny
<120>用作激酶調(diào)節(jié)劑的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物
<130>20268-720.201
<150>60/940,589
<151>2007-05-29
<160>11
<170>PatentIn version 3.5
<210>1
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-AB1底物肽
<400>1
Glu Ala Ile Tyr Ala Ala Pro Phe Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210>2
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>正向引物
<400>2
gacaagtggg aaatggagc19
<210>3
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>反向引物
<400>3
cgcctcgttt ccccagctc19
<210>4
<211>12
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-插入到載體的NdeI位點(diǎn)內(nèi)的序列
pSGX3-TOPO
<400>4
catatgtccc tt12
<210>5
<211>29
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-插入到載體的pSGX3-TOPO位點(diǎn)內(nèi)的序列
<400>5
aagggcatca tcaccatcac cactgatcc29
<210>6
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-所得ORF上游質(zhì)粒序列的部分
<400>6
aaggaggaga tatacatatg tccctt26
<210>7
<211>29
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-所得ORF下游質(zhì)粒序列的部分
<400>7
aagggcatca tcaccatcac cactgatcc29
<210>8
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-加到表達(dá)的c-ABl的C-末端的氨基酸
<400>8
Glu Gly His His His His His His
1 5
<210>9
<211>39
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成構(gòu)建體-用于修飾Abl質(zhì)粒的Mm05582dS4寡核苷酸
<400>9
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<213>人工序列
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<223>合成構(gòu)建體-用于修飾Abl質(zhì)粒的Mm05582dA4寡核苷酸
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<213>智人
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Met Leu Glu Ile Cys Leu Lys Leu Val Gly Cys Lys Ser Lys Lys Gly
1 5 10 15
Leu Ser Ser Ser Ser Ser Cys Tyr Leu Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro
20 25 30
Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp
35 40 45
Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn
50 55 60
Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu
65 70 75 80
Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn
85 90 95
Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro
100 105 110
Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr
115 120 125
His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Leu Leu Ser Ser Gly
130 135 140
Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile
165 170 175
Asn Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
180 185 190
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly
195 200 205
Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr
210 215 220
Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr
225 230 235 240
Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val
245 250 255
Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
260 265 270
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala
275 280 285
Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val
290 295 300
Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr
305 310 315 320
Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn
325 330 335
Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu
340 345 350
Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
355 360 365
Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu
370 375 380
Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys
385 390 395 400
Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe
405 410 415
Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
420 425 430
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val
435 440 445
Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys
450 455 460
Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro
465 470 475 480
Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met
485 490 495
Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
500 505 510
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Ser Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu Leu
515 520 525
Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg Asp Thr
530 535 540
Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp
545 550 555 560
Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu
565 570 575
Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro
580 585 590
Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys
595 600 605
Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met
610 615 620
Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp
625 630 635 640
Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro
645 650 655
Ala Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala
660 665 670
Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp Lys
675 680 685
Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu Glu Glu
690 695 700
Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys Ser Ala Ser
705 710 715 720
Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu
725 730 735
Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe
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Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala Gly
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Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp
785 790 795 800
Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys
805 810 815
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820 825 830
Lys Glu Glu Ala Glu Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala
835 840 845
Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Gly Gly
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Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His Lys His
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Leu Cys Leu Ala Ile Ser Arg Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser His
1040 1045 1050
Ser Ala Val Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys Val
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Arg Glu Ala Ile Asn Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu Gln
1085 1090 1095
Ile Cys Pro Ala Thr Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln Asp
1100 1105 1110
Phe Ser Lys Leu Leu Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile Val
1115 1120 1125
Gln Arg
1130
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
或者其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或可藥用鹽或溶劑化物，其中
A1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烴、被取代的或未被取代的炔烴、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)，且Z是O、S或NR8；條件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2；
X1獨(dú)立地是-CH-或-N-；
A2獨(dú)立地是硝基、羥基、鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烴、被取代的或未被取代的炔烴、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳基；被取代的或未被取代的雜芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR8；條件是如果A1是甲基，那么A2不是雜芳基、-C(O)OEt或-C(O)苯基，并且條件是A2不是-C(O)H、-C(O)NH2或-C(O)NHMe；
R1獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；并且m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR8；或者
R1與A1連接在一起形成被取代的或未被取代的6-12元環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的6-12元雜環(huán)烷基；
R2獨(dú)立地是氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的鹵代烷基；
R3獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；
R4、R5、R6及R7各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的雜芳烷基，或者
R4及R5與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；
R8獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基；
R9及R10各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R9及R10與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；
其中對(duì)于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、雜烷基、氧代基、-O-烷基及-S-烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
A1是各自任選被1-5個(gè)R11基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；
每個(gè)R11獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(＝Z)R12、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jNR15S(O)2R16或-(CH2)jS(O)2NR13R14，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR17；
R12獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；
R13、R14、R15及R16各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR18R19、被取代的或未被取代的烷基-CONR18R19、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R13及R14與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；
R17獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基；
R18及R19各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R18及R19與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且
其中對(duì)于R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及R19所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、雜烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中
A2是各自任選被1-5個(gè)-(CR20R21)nR22基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；
n是一個(gè)0-2的整數(shù)；
R20、R21及R22各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)jS(O)2NR24R25，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR28；或者
R20與R21一起形成氧代基，或者
R21及R22連接在一起形成被取代的或未被取代的環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；
R23獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；
R24、R25、R26及R27各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R24及R25與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；
R28獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基；
R29和R30各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R29和R30與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且
其中對(duì)于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、雜烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
4.權(quán)利要求2的混合物，其中
A2是各自任選被1-5個(gè)-(CR20R21)nR22基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；
n是一個(gè)0-2的整數(shù)；
R20、R21及R22各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)jS(O)2NR24R25，其中每個(gè)j獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；m獨(dú)立地是0-2的整數(shù)；并且Z是O、S或NR28；或者
R20及R21一起形成氧代基，或者
R21及R22連接在一起形成被取代的或未被取代的環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；
R23獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；
R24、R25、R26及R27各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R24及R25與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；
R28獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的環(huán)烷基；
R29和R30各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基，或者
R29和R30與其連接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5元雜芳基；并且
其中對(duì)于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基團(tuán)各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、氨基單烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、鹵代烷基、雜烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元雜芳基或被取代的5元雜芳基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中A1是
其中x獨(dú)立地是1-3的整數(shù)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中兩個(gè)R11與其連接的碳結(jié)合形成被取代的或未被取代的環(huán)，其中所述被取代的或未被取代的環(huán)是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基；其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)鹵代烷基。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中x是1或2，并且R11連接在2位或3位上。
11.權(quán)利要求4的化合物，其中A2是
其中上述任何基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被1-5個(gè)-R22基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求11的混合物，其中
R22是被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；其中R23、R24及R25各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25與其連接的氮環(huán)合形成3-7元雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的5-6元雜芳基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R22是-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
14.權(quán)利要求4的化合物，其中
n是1；
R20是氫；并且
R21是-OR23，其中R23是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中
R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自獨(dú)立地是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
16.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
17.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
18.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
19.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)鹵代烷基、-(C1-C3)烯烴、-(C1-C3)炔烴、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2鹵代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)鹵代烷基。
20.具有下式的權(quán)利要求4的化合物
其中每個(gè)S任選被一個(gè)或兩個(gè)氧原子取代。
21.權(quán)利要求19或20的化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元雜芳基或被取代的5元雜芳基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中A1是
其中x獨(dú)立地是1-3的整數(shù).
23.權(quán)利要求22的化合物，其中兩個(gè)R11與其連接的碳結(jié)合形成被取代的或未被取代的環(huán)，其中所述被取代的或未被取代的環(huán)是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基；其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)鹵代烷基。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中A2是
其中任何上述基團(tuán)各自獨(dú)立地被1-5個(gè)-R22基團(tuán)取代。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R22是被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25、或-(C0-C3)C(O)NR24R25；其中R23、R24及R25各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25與其連接的氮環(huán)合形成3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元雜芳基。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自獨(dú)立地是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
30.具有下式的權(quán)利要求4的化合物
其中
X1是N或CH；
Y是N或CH；
每個(gè)R11獨(dú)立地是鹵素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、或者被取代的或未被取代的雜烷基；其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基；并且x是1-3之間的一個(gè)整數(shù)；并且
每個(gè)R22是被取代的或未被取代的鹵代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；
R23、R24及R25各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25與其連接的氮環(huán)合形成3-7元雜環(huán)烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元雜芳基；并且z是0-2之間的一個(gè)整數(shù)。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)鹵代烷基、-(C1-C3)烯烴、-(C1-C3)炔烴、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2鹵代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)鹵代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)鹵代烷基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中每個(gè)R22獨(dú)立地是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中每個(gè)R22獨(dú)立地是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自獨(dú)立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自獨(dú)立地是氫或者被取代的或未被取代的烷基。
34.權(quán)利要求30的化合物，其中R12、R13及R14各自獨(dú)立地是氫、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)鹵代烷基。
35.調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，所述方法包括將蛋白激酶與權(quán)利要求1的化合物接觸。
36.權(quán)利要求35的方法，其中蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受體酪氨酸激酶、Met受體酪氨酸激酶、Fms-樣酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-激活的激酶-4或3-磷酸肌醇-依賴的激酶-1及Janus激酶家族。
37.權(quán)利要求36的方法，其中蛋白激酶是具有一個(gè)或多個(gè)選自下列突變的Bcr-Abl激酶M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K及F486S。
38.權(quán)利要求37的方法，其中蛋白激酶具有T315I突變。
39.在需要這樣治療的個(gè)體中治療癌癥的方法，所述方法包括向個(gè)體給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
40.包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了取代的吡咯并吡啶雜環(huán)和取代的吡唑并吡啶雜環(huán)化合物，包含所述雜環(huán)化合物的藥物組合物以及使用所述雜環(huán)化合物治療疾病的方法。本發(fā)明公開的雜環(huán)化合物有激酶調(diào)節(jié)劑的作用，并且可用于治療疾病例如癌癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、炎癥、阻塞性氣道疾病、自身免疫疾病、代謝疾病、感染、CNS疾病、腦腫瘤、肥胖、哮喘、血液病癥、退行性神經(jīng)疾病、心血管疾病或與血管發(fā)生、新血管形成或血管產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101778629SQ200880101167
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者J·M·布拉尼, A·戈斯伯格, S·N·格拉德爾, G·希爾斯特, S·A·霍普金斯, P·A·斯普倫格勒, R·W·斯蒂恩斯馬, J·烏伊 申請(qǐng)人:Sgx藥品公司