專利名稱：制備或純化奧美沙坦酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域并且涉及制備和純化奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)氫鹵酸鹽的方法以及任選將它們轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯。本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明 的方法可獲得的產(chǎn)物，涉及包含該產(chǎn)物的藥物組合物以及涉及它們在藥物、特別是在治療 高血壓中的用途。

背景技術(shù)：
奧美沙坦酯通常的名稱為l-((2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲
基)-4-(2-羥基丙-2-基)-2-丙基-111-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜
環(huán)戊烯-4-基)甲酯，如以下(1)所示。該化學(xué)物被稱為血管緊張素-II受體拮抗劑并且
用作抗高血壓藥。
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示意

圖1 根據(jù)Yanagisawa等人的文獻(xiàn)J. Med. Chem， 1996， 39， 323-338，標(biāo)題為Nonp印tide
Angiotensin II Rec印tor Antagonists (非肽血管緊張素II受體拮抗劑)，奧美沙坦酯如
以下示意圖2所示由三苯甲基化的中間體(2)通過在升高的溫度下在含水乙酸中水解而制
備，其中三苯基甲醇釋放出來。
<formula>formula see original document page 3</formula>
示意圖2 但是，連續(xù)暴露于酸性條件并且存在水的情況下可以引起酯鍵的裂解，得到奧美
沙坦酸(3)，如以下(示意圖3)所示。HOOC 示意圖3 除了該降解化合物，三苯甲基化的中間體(2)還包含來自于前述步驟的雜質(zhì)。
WO 2007/017135還公開了制備奧美沙坦酯的方法。在該方法中，將三苯甲基化的 中間體(2，如以上示意圖2所示)溶于酸性溶液中，引起脫保護(hù)的發(fā)生。然后，將該溶液中 和并且將奧美沙坦酯沉淀。然后，將粗品沉淀的奧美沙坦酯重結(jié)晶，以將其純化。
但是，仍然需要制備高純度的奧美沙坦酯的有效途徑。
發(fā)明概述 根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了制備或純化奧美沙坦酯的方法，該方法包括以下步 驟 a)提供保護(hù)的奧美沙坦酯并且形成包含保護(hù)的奧美沙坦酯和氫鹵酸的溶液，然后 除去保護(hù)基；或者 b)形成包含奧美沙坦酯和氫鹵酸的溶液；以及 c)形成固體形式的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽并且分離奧美沙坦酯氫鹵酸鹽；以及任 選 d)將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯。 根據(jù)第二方面，本發(fā)明提供了通過本發(fā)明的第一方面的方法可獲得的奧美沙坦酯 氫鹵酸鹽。 根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明第二方面的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽以及可 藥用載體的藥物組合物。 根據(jù)第四方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第二方面的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽作為藥物、優(yōu) 選在治療高血壓中的用途。 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明第二方面的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽在制備奧美沙 坦酯中的用途。 通常，本發(fā)明涉及通過分離氫鹵酸鹽(lx，如以下示意圖4所示)來制備或純化奧
美沙坦酯(1)的方法
w
N、州
4<formula>formula see original document page 5</formula> 示意圖4 其中X表示Cl、Br或I。 重要的是，在主要實施方案中，將奧美沙坦酯的氫鹵酸鹽分離。奧美沙坦酯的氫鹵 酸鹽在水中比在有機(jī)溶劑中更難溶并且其比奧美沙坦酯本身在有機(jī)溶劑中更易溶，其是罕 見的。因此，氫鹵酸鹽可以易于從富含水的水和有機(jī)溶劑的混合物中通過減少有機(jī)溶劑的 量以形成固體形式的鹽而分離出來。 根據(jù)本發(fā)明的方法分離的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽具有很好的確定的晶體結(jié)構(gòu)。其與 其它奧美沙坦的鹽相反，所述的其它鹽是例如那些與硫酸、硝酸或乙酸形成的鹽，此類鹽不 以結(jié)晶形式存在并且呈現(xiàn)出稠的油狀物、膠樣物質(zhì)或者根本不沉淀。 本發(fā)明方法中所用的氫卣酸優(yōu)選鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，更優(yōu)選鹽酸或氫溴酸，并 且最優(yōu)選氫溴酸。其形成相應(yīng)的可分離的氫鹵酸鹽。鹽的結(jié)晶性質(zhì)在氫溴酸鹽中是最顯而 易見的，然后是鹽酸鹽，然后是氫碘酸鹽。 由于鹽與堿具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽結(jié)晶比將奧美沙坦 酯本身結(jié)晶除去了更多的雜質(zhì)，特別是如果雜質(zhì)不是堿或者具有顯著不同的PK值。因此， 通過氫卣酸鹽制備或純化奧美沙坦酯是獲得適合藥物應(yīng)用的高純度的奧美沙坦酯的有利 工具。 制備奧美沙坦酯氫鹵酸鹽有不同的途徑。制備奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的不同途徑影
響獲得的產(chǎn)物，因為獲得了不同的多晶型物，如下文所述。 附圖 圖1是奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A的X-射線粉末衍射光譜； 圖2是奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A的IR光譜； 圖3是奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A的DSC差示熱分析圖； 圖4是奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B的X-射線粉末衍射光譜； 圖5是奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B的IR光譜； 圖6是奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B的DSC差示熱分析圖； 圖7是奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A的X-射線粉末衍射光譜； 圖8是奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A的IR光譜； 圖9是奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A的DSC差示熱分析圖； 圖10是奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B的X-射線粉末衍射光譜； 圖11是奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B的IR光譜； 圖12是奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B的DSC差示熱分析圖。 發(fā)明詳述
本發(fā)明的方面、優(yōu)勢、特征和優(yōu)選的實施方案分別以單獨或組合的方式概括于以 下獨立地并且優(yōu)選的項目中，進(jìn)一步有助于解決本發(fā)明的目的
(1)制備或純化奧美沙坦酯的方法，該方法包括以下步驟 a)提供保護(hù)的奧美沙坦酯并且形成包含保護(hù)的奧美沙坦酯和氫鹵酸的溶液，然后 除去保護(hù)基；或者 b)形成包含奧美沙坦酯和氫鹵酸的溶液；以及 c)形成固體形式的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽并且分離奧美沙坦酯氫鹵酸鹽；以及任 選 d)將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯。
(2)根據(jù)(1)的方法，其中氫卣酸是鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，優(yōu)選鹽酸或氫溴酸，最
優(yōu)選氫溴酸，并且步驟c)中的氫鹵酸鹽是在步驟a)或b)中由氫鹵酸形成的。 (3)根據(jù)(1)或(2)的方法，其中在步驟a)或b)中包含氫鹵酸的溶液包含一種或
多種可與水混溶的有機(jī)溶劑和水的混合物，并且將可與水混溶的有機(jī)溶劑從溶液中部分或
全部除去以引起步驟c)中的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的形成。 (4)根據(jù)(3)的方法，其中可與水混溶的有機(jī)溶劑選自C「C6醇、C「C6酮、C「C6腈、 C「Ce酰胺、C「Ce醚、二甲亞砜或它們的混合物，其中可與水混溶的有機(jī)溶劑優(yōu)選包括丙酮、 乙腈、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃或1， 4- 二噁烷，并且最優(yōu)選包括丙酮。 (5)根據(jù)(1)或(2)的方法，其中在步驟a)或b)中包含氫鹵酸的溶液包含四氫呋 喃，并且將該溶液冷卻和/或加入反溶劑以引起步驟c)中的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的形成。
(6)根據(jù)前述任意一項的方法，其還包括純化步驟c)中獲得的奧美沙坦酯氫鹵酸 鹽的步驟，通過將其溶于四氫呋喃中并且通過冷卻和/或在溶液中加入反溶劑形成奧美沙 坦酯氫鹵酸鹽而進(jìn)行。
(7)根據(jù)前述任意一項的方法，其還包括制備藥物組合物。
(8)通過項目(1)至(6)的方法可獲得的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽。 (9)奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約8. 1、
12. 6、 13. 3、 14. 3、 18. 9、25. 3， IR光譜包括代表性的峰為約1138、930、820、763、708cm—、并
且熔點的開始為約8rC并且峰值為約87°C。 (10)奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約10.3、 10. 8、14. 9、16. 3、24. 0、25. 4， IR光譜包括代表性的峰為約1819、 1493、 1395、 1380、 1375、 1360、1333、1316、1137、1010、940、918、878、526cm—、熔點為約125 。C并且降解點為約 139°C。 (11)奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約 7. 5、10. 5、20. 3、21. 6、22. 7、24. 3， IR光譜包括代表性的峰為約1145、922、831、768、704、 690cm—、并且DSC差示熱分析圖的脫溶劑化(desolvatation)的吸熱峰為約56。C并且伴隨 分解的熔化的吸熱峰為約83°C。 (12)奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約7.5、9.7、 12. 8、17. 2、21. 7、22. 6， IR光譜包括代表性的峰為約1826、 1502、 1386、 1365、 1331、 1145、 1006、950、923、517cm—、并且DSC差示熱分析圖的脫溶劑化的吸熱峰為約49t:并且伴隨分 解的熔化的吸熱峰為約80°C。
(13)包含項目(8)至(12)中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽以及可藥用載體的 藥物組合物。 (14)項目(8)至(12)中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽作為藥物、優(yōu)選在治療高 血壓中的用途。 (15)項目(8)至(12)中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽在制備奧美沙坦酯中的 用途。
(16)制備或純化奧美沙坦酯的方法，其中氫鹵酸的應(yīng)用濃度為10wt-X或以上。 (17)根據(jù)(16)的方法，其中氫鹵酸的應(yīng)用濃度為20wt-X或以上。 (18)根據(jù)(16)或(17)的方法，其中濃酸的應(yīng)用濃度為30wt-X或以上，優(yōu)選
48wt-X或62wt-X氫溴酸或者35-38wt-X鹽酸，更優(yōu)選48wt-^氫溴酸。 (19)根據(jù)(1)至(7)中任意一項的方法，其中根據(jù)(1)的步驟a)在溫度為20°C
至回流、優(yōu)選25至3(TC下進(jìn)行。 (20)根據(jù)(19)的方法，其中脫保護(hù)反應(yīng)是脫三苯甲基。 (21)根據(jù)(4)的方法，其中有機(jī)溶劑與水的比例優(yōu)選為10 : l至l : 4(體積比)
之間、更優(yōu)選4 : i至i : i (體積比)之間。 (22)根據(jù)(l)d)的方法，其中應(yīng)用至少一種可與水混溶的溶劑和水的混合物。
(23)根據(jù)(22)的方法，其中應(yīng)用丙酮、乙腈、低級醇、四氫呋喃、1， 4_ 二噁烷、二甲 亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選應(yīng)用低級醇、丙酮或乙腈，最優(yōu)選應(yīng)用 丙酮。 (24)根據(jù)(22)或(23)的方法，其中有機(jī)溶劑與水的比例為2 : l至l : 3 (體積 比)之間、優(yōu)選約1 : 2(體積比)。 (25)根據(jù)(22)至(24)的方法，其中加入無機(jī)堿的水溶液，所述的無機(jī)堿選自堿和 堿土碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物和醇鹽，優(yōu)選應(yīng)用碳酸氫鹽，更優(yōu)選應(yīng)用NaHC03。
(26)制備包含項目(8)至(12)中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的藥物組合物 的方法，該方法包括將項目(8)至(12)中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽與可藥用載體混合。 (27)包含項目(8)至(12)中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽或通過根據(jù)(1)的 方法可獲得的奧美沙坦酯的片劑。 在本發(fā)明主要的實施方案中，該方法包括形成包含奧美沙坦酯(其可以是保護(hù)形 式)和氫鹵酸的溶液。其可以通過形成氫鹵酸溶液并且將奧美沙坦酯(其可以是保護(hù)的) 溶于其中或者通過將奧美沙坦酯(任選保護(hù)的)溶于溶劑中，然后加入氫鹵酸(其可以是 液體或氣體形式)而實現(xiàn)。 當(dāng)在該方法中制備奧美沙坦酯時，奧美沙坦酯是保護(hù)形式并且將保護(hù)的奧美沙坦 酯溶于包含氫鹵酸的溶液中以除去保護(hù)基。當(dāng)該方法是純化之一時，將奧美沙坦酯本身溶 于包含氫鹵酸的溶液中。在兩種方法中，奧美沙坦酯以氫鹵酸鹽形式存在，其可以任選轉(zhuǎn)化 為奧美沙坦酯。 可以用于本發(fā)明方法的步驟a)的保護(hù)的奧美沙坦酯可以由任何來源提供，并且 可以通過已知方法制備，例如WO 2007/017135中描述的那些方法。 提供保護(hù)的奧美沙坦酯的優(yōu)選方式是應(yīng)用一鍋法，該方法具有以下步驟i)將
74-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(4)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基) 苯基]芐基溴(5)在有機(jī)溶劑中、在堿的存在下進(jìn)行烷基化，得到三苯甲基奧美沙坦乙酯 (6)，ii)將三苯甲基奧美沙坦乙酯(6)在有機(jī)溶劑中、在堿的存在下進(jìn)行水解，形成三苯甲 基奧美沙坦鹽(7)，以及iii)將三苯甲基奧美沙坦鹽(7)用4-氯甲基-5-甲基-l，3-間 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(8)在有機(jī)溶劑中、在堿的存在下進(jìn)行酯化，形成三苯甲基奧美沙坦酯 (2)，如以下示意圖5所示。
堿:UOH.H20 (堿).:UOH.H20 (堿)LiOH.H20, K2C03示意圖5 在優(yōu)選的實施方案中，在步驟i)至iii)的各步中應(yīng)用相同類型的有機(jī)溶劑，優(yōu)選 其中有機(jī)溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。在步驟i)至iii)的各步中應(yīng)用相同類型的堿，優(yōu)選 其中堿是氫氧化鋰水合物。 應(yīng)用一鍋法是有機(jī)合成中簡單并且有效的方法，但是其僅在商業(yè)上有價值，其中
可以將雜質(zhì)的水平最小化以得到適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率。因此，本發(fā)明進(jìn)一步的有利之處在于其給出 了由三苯甲基奧美沙坦酯獲得純奧美沙坦的改善的方法，該方法是一鍋法，其可以用于制 備三苯甲基奧美沙坦酯。 在本發(fā)明第一個實施方案中，包含氫鹵酸的溶液包含一種或多種可與水混溶的有 機(jī)溶劑和水的混合物?？膳c水混溶的有機(jī)溶劑優(yōu)選選自C「Ce醇、CrC6酮、CrC6腈、C「Ce 酰胺、C「Ce醚、二甲亞砜或它們的混合物，其中可與水混溶的有機(jī)溶劑優(yōu)選包括丙酮、乙腈、 乙醇、叔丁醇、四氫呋喃或1， 4_ 二噁烷，并且最優(yōu)選包括丙酮。 將可與水混溶的有機(jī)溶劑從溶液中部分或全部除去以引起奧美沙坦酯氫鹵酸鹽 的形成。 氫鹵酸優(yōu)選作為水溶液應(yīng)用，濃度為10wt-X或以上，最優(yōu)選濃酸例如48wt-X或 62wt-X氫溴酸或者35-38wt-X鹽酸。48wt-^氫溴酸是最優(yōu)選的。有機(jī)溶劑與水的比例優(yōu)
選為io : i至i : 4(體積比)之間、更優(yōu)選4 : i至i : i(體積比)之間。
當(dāng)該方法用于制備奧美沙坦酯時，應(yīng)用或首先形成保護(hù)的奧美沙坦酯。保護(hù)基可
以是任何常用的保護(hù)基，例如三丁基甲錫烷基、烷基、芳基烷基、二芳基烷基或三芳基烷基， 例如叔丁基或二苯基乙基。優(yōu)選保護(hù)基是三苯基甲基。在該情況中，保護(hù)的奧美沙坦酯是在
四唑環(huán)上帶有三苯基甲基保護(hù)基的1- ((2'- (1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基)-4- (2-羥 基丙_2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1 ， 3-間二氧雜環(huán)戊烯_4_基) 甲酯。三苯甲基奧美沙坦酯的脫三苯甲基化通過應(yīng)用氫鹵酸在溶解奧美沙坦酯和奧美沙坦 酯氫鹵酸鹽但使三苯基甲醇沉淀(如果加入水)的介質(zhì)中進(jìn)行。然后通過過濾將三苯基甲 醇除去。 在該第一個實施方案中，沉淀的氫鹵酸鹽具有形式A，其在以下進(jìn)一步討論。
在第二個實施方案中，包含氫鹵酸的溶液(其中任選保護(hù)的奧美沙坦酯溶于其 中)包含四氫呋喃。將溶液冷卻和/或加入反溶劑，以引起奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的形成。
在該情況中，脫保護(hù)、優(yōu)選脫三苯甲基化反應(yīng)在溫度為2(TC至回流、優(yōu)選25至 3(TC下進(jìn)行，并且分離通過冷卻至-10至5t:、優(yōu)選約ot:進(jìn)行。氫鹵酸優(yōu)選作為上述水溶 液應(yīng)用。 可選擇的或另外，降低溫度，加入反溶劑以引起形成，其中反溶劑優(yōu)選選自芳香族 或脂肪族烴和非環(huán)醚，特別優(yōu)選非環(huán)醚，最優(yōu)選二異丙基醚。 在第二個實施方案中奧美沙坦酯鹽以四氫呋喃(THF)溶劑化物的形式分離。其為 形式B，將在以下進(jìn)一步討論。 在任一實施方案中，分離的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽非常純。如果需要，其可以通過將 其溶于四氫呋喃中并且通過冷卻和/或在溶液中加入反溶劑進(jìn)行重結(jié)晶而進(jìn)一步純化。將 奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯，其是通過將其溶于酸性溶液中，然后將溶液的pH 升高至5至8之間而進(jìn)行，在該pH點奧美沙坦酯沉淀。本發(fā)明方法可以產(chǎn)生奧美沙坦酯 (l，在示意圖1中)，純度大于99.7%。其可以任選進(jìn)行重結(jié)晶，優(yōu)選在乙腈中重結(jié)晶。
更詳細(xì)的是，在根據(jù)本發(fā)明第一個實施方案的優(yōu)選方法中，將三苯甲基奧美沙坦 酯(2，在示意圖2中)加入至至少一種可與水混溶的有機(jī)溶劑和水的混合物中。丙酮是
最優(yōu)選的。有機(jī)溶劑與水的比例優(yōu)選為io : i至i : 4(體積比)之間、更優(yōu)選4 : i至
1 : 1 (體積比)之間。在該混合物中加入氫鹵酸HX，優(yōu)選HBr或HC1 。氫鹵酸可以作為水 溶液或氣體加入，優(yōu)選作為濃水溶液加入。優(yōu)選加入的酸的量為2至10摩爾當(dāng)量之間、更 優(yōu)選3至4當(dāng)量之間、最優(yōu)選約3當(dāng)量。反應(yīng)進(jìn)行的溫度范圍可以是-10至5(TC、更優(yōu)選 20至30°C 。將混合物攪拌1至16小時、優(yōu)選2至4小時。 在分離沉淀的三苯基甲醇之前，將水加入至混合物中以改變有機(jī)溶劑與水的比例
至約i : 3至約i : 5、優(yōu)選至約i : 4。隨后通過任何本領(lǐng)域已知的方法將三苯基甲醇從 溶液中分離出來，所述的方法例如離心或過濾。 將濾液濃縮以完全或部分除去有機(jī)溶劑并且將產(chǎn)生的水懸浮液在溫度范圍為ot:
至室溫下攪拌以獲得最大產(chǎn)率，然后過濾以收集奧美沙坦酯氫鹵酸鹽。 從水或水溶液中沉淀出來的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽是形式A。從水或水溶液中沉淀 出來的奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A的特征在于X-射線衍射圖基本如圖1所示，特別具有以 下2-e值8. 1、12. 6、13. 3、14. 3、18. 9、25. 3。其特征還在于如圖2所示的IR光譜，其具 有代表性的峰為約1138、930、820、763、708cm—、其特征還在于如圖3所示的DSC差示熱分
析圖，其顯示很寬的吸熱峰，其對應(yīng)于伴有分解的熔化，在溫度為約src開始并且峰值為約
87°C。 奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A從水或水溶液中沉淀出來。其特征在于X-射線衍射圖 基本如圖7所示，特別具有以下2-e值IO. 3、10. 8、14. 9、16. 3、24. 0、25. 4。其特征還在 于如圖8所示的IR光譜，其具有代表性的峰為約1819、 1493、 1395、 1380、 1375、 1360、 1333、 1316、1137、1010、940、918、878、526cm—、其特征還在于如圖9所示的DSC差示熱分析圖，其
顯示兩個特征峰為約125t:和約139t:，其對應(yīng)于熔化和降解。 更詳細(xì)的是，在根據(jù)本發(fā)明第二個實施方案的優(yōu)選方法中，將三苯甲基奧美沙坦 酯溶于THF中，并且氫鹵酸例如氫溴酸的濃度為10wt-X至100wt-X (100wt-X對應(yīng)于氣態(tài)溴化氫)。優(yōu)選加入48wt-X至62wt-X氫溴酸并且該反應(yīng)在溫度為2(TC至回流、優(yōu)選25 至3(TC下進(jìn)行30分鐘至2小時、優(yōu)選1小時。然后，將混合物冷卻至-10至5t:并且在-10 至5t:下攪拌l至2小時。將獲得的氫溴酸鹽通過過濾或離心分離?？梢詫W美沙坦酯氫 鹵酸鹽重結(jié)晶以進(jìn)一步將其純化，該重結(jié)晶在適合的溶劑例如THF、乙醚或它們的混合物、 優(yōu)選在THF中進(jìn)行。 通常，奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B從奧美沙坦酯氫溴酸鹽的THF溶液或富含THF 的混合物的溶液中獲得。優(yōu)選奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B通過將奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式 A在THF中重結(jié)晶形成。其特征在于X-射線衍射圖基本如圖4所示，特別具有以下2- e 值7. 5、10. 5、20. 3、21.6、22. 7、24. 3。其特征還在于如圖5所示的IR光譜，其具有代表性 的峰為約1145、922、831、768、704、690cm—、其特征還在于如圖6所示的DSC差示熱分析圖， 其顯示明顯的脫溶劑化的吸熱峰，該峰在約56t:。在約83t:處的吸熱峰對應(yīng)于伴有分解的 熔化。 奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B通過將奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A在THF或THF與乙醚的 混合物中重結(jié)晶而形成。其特征在于X-射線衍射圖基本如圖10所示，特別具有以下2-e 值7. 5、9. 7、 12. 8、 17. 2、21. 7、22. 6。其特征還在于如圖11所示的IR光譜，其具有代表性 的峰為約1826、1502、1386、1365、1331、1145、1006、950、923、517cm—、其特征還在于如圖12 所示的DSC差示熱分析圖，顯示特征吸熱峰，開始溫度為約49t:并且峰值為約54°C ，并且脫 溶劑化的焓為約_59J/g。脫溶劑化后，溶劑化物在約8(TC下分解。 任選的是，在任一實施方案中，為了將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯，將 奧美沙坦酯氫鹵酸鹽溶于至少一種可與水混溶的溶劑和水的混合物中。適合的可與水混溶 的有機(jī)溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、低級醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲亞砜、N， N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選醇、丙酮和乙腈；最優(yōu)選丙酮。有機(jī)溶劑與水的比例
優(yōu)選為2 : i至i : 3(體積比)之間、更優(yōu)選約i : 2(體積比)。 在該溶液中加入無機(jī)堿水溶液，所述的無機(jī)堿選自堿和堿土碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫 氧化物、醇鹽，優(yōu)選碳酸氫鹽，更優(yōu)選NaHC03。所用的堿的量應(yīng)當(dāng)將pH提高至約5至8、更 優(yōu)選5. 5至6. 5。混合物的溫度應(yīng)當(dāng)保持在約0至約30°C、更優(yōu)選約20至約25°C，直至奧 美沙坦酯沉淀，然后保持在約0至約5°C，以獲得最大產(chǎn)率。 將沉淀的奧美沙坦酯應(yīng)用任何本領(lǐng)域已知的方法收集，所述的方法例如離心或過 濾。 任選的是，奧美沙坦酯可以在適合的溶劑中重結(jié)晶，所述的適合的溶劑例如丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、2_丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯以及它們的混合物或它們 與水的混合物；優(yōu)選丙酮和乙腈，更優(yōu)選乙腈。 當(dāng)溶于生理介質(zhì)中時，通過根據(jù)本發(fā)明的第一方面的方法可獲得的奧美沙坦酯氫 鹵酸鹽或奧美沙坦酯表現(xiàn)與奧美沙坦酯類似并且作為抗高血壓藥預(yù)期顯示出可比較的有 效性，因此它們可以用于制備藥物組合物；優(yōu)選用于治療高血壓。藥物組合物的制備可以通 過應(yīng)用藥物技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行。例如，將通過根據(jù)本發(fā)明的第一方面的方法可 獲得的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽或奧美沙坦酯與可藥用載體混合并且任選進(jìn)一步進(jìn)行濕法制 粒、直接壓制等方法。優(yōu)選的是，將如此獲得的物質(zhì)應(yīng)用壓片機(jī)進(jìn)行壓片，以獲得包含根據(jù) 第一方面的方法可獲得的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽或奧美沙坦酯的片劑。
10實施例 以下實施例用于說明本發(fā)明的各方面，并且不旨在以任何方式限制本發(fā)明。
本說明書中所用的純度是通過HPLC確定的并且定義為奧美沙坦酯的面積與總面 積的比。特別的是，其可以通過將混合物進(jìn)樣至C18柱色譜中并且應(yīng)用水/乙腈和磷酸鹽 緩沖液(pH 2. 5)作為洗脫劑而確定。 X-射線粉末衍射是用衍射儀X' Pert PRO MPD記錄的；CuK a輻射，并且應(yīng)當(dāng)理解 的是衍射信號的強(qiáng)度可以作為樣品或取向的顆粒大小的函數(shù)而不同，并且在不同條件下記
錄的衍射，即不同的衍射儀的差異可以為±o，2° 2-e ，但是優(yōu)選不大于±o，r 2-e。 IR光譜用Nicolet Nexus FT-IR記錄。熔點通過Mettler Toledo DSC822確定。
實施例1-奧美沙坦.酯ft媳酸鹽形式A的形成 將三苯甲基奧美沙坦酯(8g，10mmo1)加入至丙酮(35mL)和水(10mL)的混合物 中。在產(chǎn)生的懸浮液中加入48wt-X含水氫溴酸(3. 5mL，30mmo1)。然后，將混合物在室溫 下攪拌2小時。加入水(130mL)并且將混合物再攪拌30分鐘。將沉淀的三苯基甲醇過濾。 將濾液在4(TC下真空濃縮至100mL。然后在室溫下劇烈攪拌1小時，然后在(TC下再劇烈攪 拌30分鐘。將沉淀過濾，得到4. 7g奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A(97. 6%面積)。
實施例2-奧美沙坦.酯ft媳酸鹽形式B的形成將奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A(4. 7g，97. 6%面積)加入至THF(80mL)中并且將混 合物在室溫下劇烈攪拌1小時。將沉淀過濾并且用少量的冷的THF洗滌，得到4. 9g奧美沙 坦酯氫溴酸鹽形式B(99. 4%面積)。
實施例3-奧美沙坦.酯氡j臭酸鹽形式B的形成 將三苯甲基奧美沙坦酯(8g， lOmmol)溶于THF(50mL)中并且加入48wt-^含水氫 溴酸(3. 5mL，30mmo1)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在Ot:下攪拌1小時。將沉淀 過濾，用冷的THF(20mL)洗滌并且在室溫下真空干燥過夜，得到5. 7g奧美沙坦酯氫溴酸鹽 形式B(98.6X面積)。 實施例4-奧美沙坦.酯氡j臭酸鹽形式B的形成 將三苯甲基奧美沙坦酯(8g，10mmo1)溶于THF(25mL)和乙醚(25mL)中并且加入 48wt-X含水氫溴酸(3. 5mL，30mmo1)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在0。C下攪拌1 小時。將沉淀過濾，用冷的THF(20mL)洗滌并且在室溫下真空干燥過夜，得到5. 0g奧美沙 坦酯氫溴酸鹽形式B。 實施例5-奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A的形成 將三苯甲基奧美沙坦酯(8g，10mmo1)加入至丙酮(35mL)和水(10mL)的混合物 中。在產(chǎn)生的懸浮液中加入37wt-X含水鹽酸(2. 5mL，30mmo1)。然后，將混合物在室溫下攪 拌4小時。加入水(130mL)并且將混合物再攪拌30分鐘。將沉淀的三苯基甲醇過濾。將 濾液在4(TC下真空濃縮至100mL，然后在室溫下劇烈攪拌1小時，然后在0。C下再劇烈攪拌 30分鐘。將沉淀過濾，得到4. 7g奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A(98. 3%面積)。
實施例6-奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B的形成 將奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A(5g，92. 5%面積)加入至THF(80mL)中并且將混合物 在室溫下攪拌30分鐘，然后在(TC下攪拌1小時。將沉淀過濾并且用少量的冷的THF洗滌，得到4. 9g奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B(99. 3%面積)。
實施例7-奧美沙坦.酯的形成將奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B(5. 8g)加入至丙酮(13mL)和水(26mL)的混合物中 并且在室溫下攪拌，得到澄清溶液。在劇烈攪拌下，緩慢加入NaHC03的飽和水溶液(5. 4mL)。 將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在ot:下攪拌1小時。將產(chǎn)物過濾，用冷水洗滌并且在 乙腈中重結(jié)晶，得到3. 3g奧美沙坦酯(99. 86%面積)。
實施例8-奧美沙坦.酯的形成將奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B(4. 9g)加入至丙酮(13mL)和水(26mL)的混合物中并 且在室溫下攪拌，得到澄清溶液。在劇烈攪拌下，緩慢加入NaHC03的飽和水溶液(5.8mL)。 將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在ot:下攪拌1小時。將產(chǎn)物過濾，用冷水洗滌并且在 乙腈中重結(jié)晶，得到3g奧美沙坦酯(99. 84%面積)。
實施例9-奧美沙坦.酯的形成 將三苯甲基奧美沙坦酯(18g，22. 5,1) (95. 5%面積)加入至丙酮(68mL)和水 (22mL)的混合物中。在產(chǎn)生的懸浮液中加入48wt-X含水氫溴酸(8. 5mL，72mmo1)。然后將 混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(180mL)并且將混合物再攪拌15分鐘。將沉淀的三 苯基甲醇過濾。將濾液在4(TC下真空濃縮至200mL，然后在室溫下劇烈攪拌20分鐘，然后 在0t:下再劇烈攪拌40分鐘。將沉淀過濾并且在25t:下真空干燥過夜，得到12.9g奧美沙 坦酯氫溴酸鹽形式A。將其加入至THF(150mL)中并且將混合物在室溫下劇烈攪拌30分鐘 并且在Ot:下劇烈攪拌1小時。將沉淀過濾并且用25mL冷的THF洗滌，得到奧美沙坦酯氫 溴酸鹽形式B，將其溶于水(100mL)和丙酮(50mL)的混合物中。在澄清溶液中加入NaHC03 的飽和水溶液以將pH升高至5. 6。將混合物在室溫下攪拌1小時并且在Ot:下攪拌2小 時。將沉淀過濾，用水洗滌，然后在乙腈(87mL)中重結(jié)晶，得到8.3g奧美沙坦酯(99.74% 面積)。 實施例10-奧美沙坦.酯的形成 將三苯甲基奧美沙坦酯(250g，310mmo1) (97. 3%面積)溶于THF(1560mL)中并且 緩慢加入48wt-X含水氫溴酸(70.6mL，625mmo1)。將混合物在25"下攪拌。l小時后，沉
淀形成。將混合物在25t:下再攪拌l小時，然后冷卻至-51:并且在-51:下攪拌i. 5小時。
將沉淀過濾。將940mL THF加入至沉淀中并且將混合物在25。C下攪拌1小時，然后在_5°C 下攪拌1小時。然后將沉淀過濾并且用冷的THF(150mL)洗滌。然后，將其溶于水(875mL) 和丙酮(440mL)的混合物中。在澄清溶液中加入5% NaHC03水溶液以將pH升高至5. 15。 將混合物在室溫下攪拌1小時并且在ot:下攪拌1小時。將沉淀過濾，用水洗滌，然后在乙 腈(280mL)和水(70mL)的混合物中重結(jié)晶，得到124. 5g奧美沙坦酯(99.68%面積)。
1權(quán)利要求
制備或純化奧美沙坦酯的方法，該方法包括以下步驟a)提供保護(hù)的奧美沙坦酯并且形成包含保護(hù)的奧美沙坦酯和氫鹵酸的溶液，然后除去保護(hù)基；或者b)形成包含奧美沙坦酯和氫鹵酸的溶液；以及c)形成固體形式的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽并且分離奧美沙坦酯氫鹵酸鹽；以及任選d)將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中氫卣酸是鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，優(yōu)選鹽酸或氫溴酸，最優(yōu) 選氫溴酸，并且步驟c)中的氫鹵酸鹽是由步驟a)或b)中的氫鹵酸形成的。
3. 權(quán)利要求l或2的方法，其中在步驟a)或b)中包含氫鹵酸的溶液包含一種或多種 可與水混溶的有機(jī)溶劑和水的混合物，并且將可與水混溶的有機(jī)溶劑從溶液中部分或全部 除去，以引起步驟c)中的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的形成。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中可與水混溶的有機(jī)溶劑選自C「Ce醇、C「Ce酮、C「Ce腈、 C「Ce酰胺、C「Ce醚、二甲亞砜或它們的混合物，其中可與水混溶的有機(jī)溶劑優(yōu)選包括丙酮、 乙腈、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃或1， 4_ 二噁烷，并且最優(yōu)選包括丙酮。
5. 權(quán)利要求l或2的方法，其中在步驟a)或b)中包含氫鹵酸的溶液包含四氫呋喃，并 且將溶液冷卻和/或加入反溶劑，以引起步驟c)中的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的形成。
6. 前述權(quán)利要求中任意一項的方法，其還包括純化步驟c)中獲得的奧美沙坦酯氫鹵 酸鹽的步驟，通過將其溶于四氫呋喃中并且通過冷卻和/或在溶液中加入反溶劑形成奧美 沙坦酯氫鹵酸鹽而進(jìn)行。
7. 前述權(quán)利要求中任意一項的方法，其還包括制備藥物組合物。
8. 通過權(quán)利要求1-6的方法可獲得的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽。
9. 奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式A，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約8. 1、12.6、13. 3、 14. 3、 18. 9、25. 3， IR光譜包括代表性的峰為約1138、930、820、763、708cm—、并且熔點 的開始為約8rC并且峰值為約87°C。
10. 奧美沙坦酯鹽酸鹽形式A，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約10.3、10.S、14. 9、 16. 3、24. 0、25. 4， IR光譜包括代表性的峰為約1819、 1493、 1395、 1380、 1375、 1360、 1333、1316、1137、1010、940、918、878、526cm—、熔點為約125。C并且降解點為約139°C。
11. 奧美沙坦酯氫溴酸鹽形式B，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約7.5、10.5、 20. 3、21. 6、22. 7、24. 3， IR光譜包括代表性的峰為約1145、922、831、768、704、690cm—、并且 DSC差示熱分析圖的脫溶劑化的吸熱峰為約56t:并且伴隨分解的熔化的吸熱峰為約83t:。
12. 奧美沙坦酯鹽酸鹽形式B，具有X-射線衍射圖，包括2-e角值為約7.5、9.7、12.8、 17. 2、21. 7、22. 6， IR光譜包括代表性的峰為約1826、 1502、 1386、 1365、 1331、 1145、 1006、 950、923、517cm—、并且DSC差示熱分析圖的脫溶劑化的吸熱峰為約49t:并且伴隨分解的熔 化的吸熱峰為約8(TC。
13. 包含權(quán)利要求8至12中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽以及可藥用載體的藥物組 合物。
14. 權(quán)利要求8至12中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽在制備奧美沙坦酯中的用途。
15. 權(quán)利要求7至12中任意一項的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽作為藥物、優(yōu)選在治療高血壓 中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備和純化奧美沙坦酯氫鹵酸鹽的方法以及任選將它們轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯。本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明的方法可獲得的產(chǎn)物，涉及包含該產(chǎn)物的藥物組合物以及涉及它們在藥物、特別是在治療高血壓中的用途。
文檔編號A61K31/4178GK101778842SQ200880102267
公開日2010年7月14日 申請日期2008年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者L·塞利奇, S·皮爾茨 申請人:力奇制藥公司