專利名稱：用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的診斷或診斷制劑和/或治療監(jiān)測的裝置和方法
用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的診斷或診斷制劑 和/或治療監(jiān)測的裝置和方法 本發(fā)明涉及用于炎癥性疾病的診斷或診斷制劑和/或治療監(jiān)測的裝置和步驟。 通過靜脈給予熒光染料，并且在給藥后的不同時(shí)間點(diǎn)在手的所有指骨間關(guān)節(jié)測量該染料 的熒光。從測量結(jié)果中推導(dǎo)出至少選自屬于不同時(shí)間點(diǎn)和/或組織區(qū)域的值的兩個(gè)測 量的熒光值，以及區(qū)分患病關(guān)節(jié)和健康關(guān)節(jié)以便于診斷和/或治療監(jiān)測的數(shù)學(xué)相關(guān)性 (mathematical correlation)0診斷成像是炎癥性疾病初期假設(shè)和鑒別診斷的不可或缺的部分。在這種診斷 成像中，常規(guī)的X射線和超聲方法發(fā)揮著重要作用，這使得它們出現(xiàn)在例如美國風(fēng)濕病 學(xué)會(huì)(American College of RheumatologySubcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines(中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南).Arthritis & Rheumatism 46(2002)328)的推薦中，而對于磁共振斷層成像，描述了顯示疾病活動(dòng)的證據(jù)的功能性方 法，但都是在半定量水平并在圖像分析中有高度的醫(yī)學(xué)困難。已記載了利用光散射技術(shù)(光學(xué)斷層成像術(shù))使關(guān)節(jié)區(qū)域解剖學(xué)圖像成像的光 學(xué)技術(shù)的應(yīng)用。這一方法提供了解剖結(jié)構(gòu)的成像，但由于個(gè)體間或病例與病例之間在這種 結(jié)構(gòu)上的巨大差異，其不能提供對患者進(jìn)行定量比較的可能性(Scheel et al. rheumatic Arthritis Rheumatoides 2002，46，1177)。這一方法的另一缺點(diǎn)在于發(fā)炎的關(guān)節(jié)液 沒有被成像。進(jìn)一步的改進(jìn)表明，這一技術(shù)能夠成像類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的亞方面 (sub-aspects)，但每次檢查只能夠測量手的一個(gè)指骨間關(guān)節(jié)。受風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)累及 的手的檢查只有通過對手的所有指骨間關(guān)節(jié)的連續(xù)測量才可能實(shí)現(xiàn)，其非常耗時(shí)，并且妨 礙造影劑的使用或使造影劑的使用完全不可能。由于大多數(shù)造影劑會(huì)被非常迅速地消除， 因此對一些關(guān)節(jié)的測量會(huì)產(chǎn)生差異很大的最終值(Scheel et al.，Ann Rheum Dis 2005， 64,239 ；US20010037811 Al)。另外，不能記錄動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)(循環(huán)、分布)。另一個(gè)缺點(diǎn)是在使 用造影劑時(shí)缺少參照。熒光染料作為造影劑的應(yīng)用在關(guān)于動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)性嘗試的出版物中被描述(WT Chen et al. (2005) Arthritis Res There. 7 :R310 ；Hansch A. et al. (2004) Invest Radiol 39 626 ；Wunder A. et al. (2004) Arthritis Rheum. 50 2459)。在這些例子中，造影劑以下 述的方式被應(yīng)用在應(yīng)用造影劑后，在從1至最大24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)示蹤靜態(tài)信號差異。在 預(yù)定時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出強(qiáng)集聚的區(qū)域是可疑的RA源。使用的造影劑以下述的方式被組成在應(yīng) 用3小時(shí)后，優(yōu)選6小時(shí)后，它們呈現(xiàn)出最大可能的信號差異。然而，這一過程在醫(yī)療實(shí)踐中 是較不重要的，因?yàn)樵跈z查開始后，檢查的醫(yī)生必須在5-20分鐘內(nèi)迅速做出診斷。使用造 影劑吲哚花青綠(ICG)的光學(xué)方法已經(jīng)被描述用于患病的人類個(gè)體中(W02007/000349)。 在這一技術(shù)中，靜脈注射后，在短的時(shí)間間隔用照相機(jī)示蹤吲哚花青綠的分布。來自關(guān)節(jié)的 信號的測量通過與患者手外部的參照信號相比來完成。在不同的監(jiān)測點(diǎn)相比于參照示蹤任 意個(gè)信號差異。這些信號差異被用于診斷，即將來自手的監(jiān)測點(diǎn)的各自的信號與外部的參 照信號相對比。如果這一差異超過了預(yù)設(shè)值，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能證實(shí)RA源的出現(xiàn)。盡管 這一方法能相當(dāng)快地得出結(jié)果(10-20分鐘內(nèi))，但它涉及低靈敏度以及病例和病例之間差異大的缺點(diǎn)，因此不太適用于醫(yī)療實(shí)踐，尤其是在對同一患者進(jìn)行重復(fù)檢查的情況下。個(gè)體 內(nèi)差異是來自對同一患者的從一次檢查到另一次檢查的測量值的波動(dòng)。這些波動(dòng)基于從 一次檢查到另一次檢查，ICG的藥代動(dòng)力學(xué)能夠明顯不同的事實(shí)。這些波動(dòng)具有明顯不同 的原因，并且其在血液中的最大集聚以及清除半衰期表現(xiàn)出1-50%的變異。這意味著，在 相關(guān)的關(guān)節(jié)上能夠測量出與改變的RA活動(dòng)度無關(guān)的顯著不同的信號強(qiáng)度。作為這些波動(dòng) 的結(jié)果，信號差異的闕值必須非常高，以補(bǔ)償高的個(gè)體內(nèi)差異。該方法相關(guān)的干預(yù)技術(shù)使 WO 2007/000349中提議的診斷方法變得不靈敏。在避免信號差異的放大以便在敏感范圍 內(nèi)做進(jìn)一步測量的情況下，許多健康的手的指骨間關(guān)節(jié)被診斷為患病的風(fēng)險(xiǎn)增加。出版物 W02007/000349以及所提及的臨床前期努力沒有描述任何使用所有關(guān)節(jié)的信號來設(shè)計(jì)便于 患病關(guān)節(jié)檢測以及區(qū)分患病關(guān)節(jié)和健康關(guān)節(jié)的方法的過程。特別地，沒有描述預(yù)期本發(fā)明 的主題的解決方案。 總之，所有已公開的方法的缺點(diǎn)是缺少清楚可確定的與施用的造影劑在個(gè)體內(nèi)的 波動(dòng)無關(guān)的值。這不但涉及對炎癥性疾病初期非常靈敏的診斷，而且還涉及不同炎癥性疾 病之間的鑒別以及炎癥性疾病與其他非炎癥性疾病的鑒別，特別是在初期或后續(xù)的治療中 通過鑒別診斷方法對炎癥性疾病進(jìn)展的定量評價(jià)。這是特別重要的，因?yàn)橹委煴O(jiān)測在醫(yī)療 實(shí)踐中具有逐漸增加的重要性。由已知的方法所提出的評價(jià)算法尤其具有在重復(fù)檢查的情 況下結(jié)果可能明顯波動(dòng)的缺點(diǎn)，這使基于熒光測量的治療監(jiān)測非常困難并且不可靠。綜上 所述，W02007/000349中建議的評價(jià)算法只是定性的，不適合用于可信的治療監(jiān)測。對造影劑積聚的半定量測量方法已經(jīng)描述于眾多的出版物中，例如在磁共 振斷層成像中對包含釓的造影劑的測量(Hoffmann U et al. MagneticResonance Med. 33(1995)506)以及在超聲成像過程中對超聲造影劑的多普勒超聲測量(Fein M et al. Ultrasound Med Biol 21(1995) 1013)。此外，還有少量的出版物是關(guān)于在計(jì)算機(jī)斷層 成像中對造影劑的量的半定量測量的(Brix G et al. Radiology 210(1999)269)。然而這 些方法中幾乎沒有一種用于目前廣泛的臨床常規(guī)中。其原因在于計(jì)算密集型的評價(jià)方法以 及缺乏廣泛可用性。意外的是，直到現(xiàn)在仍沒有關(guān)于體內(nèi)光學(xué)成像，尤其是關(guān)于包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 在內(nèi)的炎癥性疾病光學(xué)成像的定量或半定量評價(jià)方法的記載。因此，本發(fā)明人在光學(xué)成像 過程的框架內(nèi)描述了定量以及半定量地評價(jià)造影劑在患者體內(nèi)的散布模式的方法和程序。因此，本發(fā)明的基本原則是改進(jìn)所述的現(xiàn)有技術(shù)并且找到以如下方式便于RA診 斷的新方法疾病進(jìn)展的評估不僅在技術(shù)上簡單，而且能夠在短時(shí)間內(nèi)完成。令人驚喜的是，已發(fā)現(xiàn)通過同時(shí)測量雙手上的熒光信號和采用恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)方法， 對RA進(jìn)行具有高可信度的定量及半定量診斷是可能的。最新的技術(shù)是在W02007/000349 中提議的熒光測量技術(shù)。這提供了 ICG的靜脈注射及患病的手的檢查。如果第二只手疑似 患有該病，出版物W02007/000349建議對該手做進(jìn)一步檢查。意外的是，本發(fā)明人觀察到，僅檢查一只手具有幾個(gè)在一定程度上非常關(guān)鍵的缺 點(diǎn)。在一只手上，首要關(guān)注的是及早發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)作，尤其是在RA診斷的情形下。如果醫(yī) 師只把注意力集中在患者已經(jīng)發(fā)病的手上，他就有錯(cuò)過剛剛開始積聚但還沒有引起疾病的 另一只手上的少量的風(fēng)濕源的風(fēng)險(xiǎn)。因而，醫(yī)師就錯(cuò)過了開始治療或強(qiáng)化已存在的治療的 時(shí)間點(diǎn)。
W02007/000348中提議的方法的另一個(gè)缺點(diǎn)基于如下事實(shí)，即單次應(yīng)用ICG后只 有一只手能夠被檢查，因?yàn)閮H示蹤一只手的熒光信號的時(shí)間依賴性圖譜。本發(fā)明人意外地 觀察到，即使重復(fù)應(yīng)用ICG去檢查第二只可能患病的手，也無法得到滿意的結(jié)果。其原因在 于，如果第二次應(yīng)用ICG與第一次應(yīng)用有60分鐘的時(shí)間間隔，其具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)。尤 其關(guān)鍵的是，ICG的第二次注射要在第一次應(yīng)用ICG后30分鐘或更短的時(shí)效內(nèi)進(jìn)行。第二 次注射后測量到過高和雜散的信號是因?yàn)榇龠M(jìn)清除的諸如肝臟的器官已經(jīng)飽和，在血液中 仍可測量的ICG的濃度水平是可用的。重復(fù)使用ICG去檢查第二只可能患病的手是不可能 的，這一發(fā)現(xiàn)是令人吃驚的，也是尚未為人所知的。 本發(fā)明的主題是一種用于自動(dòng)化檢測可疑RA源的方法，以及用于比較對患者的 幾次檢查以便評價(jià)RA進(jìn)展的方法。重要的目的是計(jì)算定量信息，以便于醫(yī)師在多種可能的 治療方案中做出決定?？紤]到由造影劑支持的光學(xué)成像的復(fù)雜性，迄今為止已知的方法不 適于提供能夠?qū)膊〉漠?dāng)前活動(dòng)度進(jìn)行評價(jià)的定量診斷。特別地，到目前為止，一次檢查與 另一次檢查顯著不同的ICG的血液動(dòng)力學(xué)妨礙了對同一患者所做的不同檢查之間的比較。通過在兩只手上同時(shí)測量熒光信號，本發(fā)明人能夠消除W02007/000349中提議的 方法中的明顯的個(gè)體內(nèi)差異的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明的主題是基于動(dòng)態(tài)參照的測量方法。該測 量方法尚未被迄今為止的現(xiàn)有技術(shù)所知，并且能夠?qū)崿F(xiàn)在兩只手上同時(shí)測量熒光信號。它 使高質(zhì)量的優(yōu)良的RA診斷成為可能，尤其是在對同一患者進(jìn)行重復(fù)檢查的情況下。本發(fā)明 的方法的優(yōu)勢在于它與造影劑在個(gè)體內(nèi)的波動(dòng)無關(guān)。動(dòng)態(tài)參照測量的本發(fā)明的方法基于在 不同時(shí)間點(diǎn)測量的信號值的相互關(guān)聯(lián)的數(shù)學(xué)相關(guān)性。本發(fā)明的目的是提供可選擇的或者說改進(jìn)的裝置和方法，用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎的炎癥性疾病的診斷或診斷制劑和/或治療監(jiān)測。這一目的通過權(quán)利要求書中所述的主題來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的第一方面涉及用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的診斷和/或治 療監(jiān)測的裝置。它至少包含支托或支撐裝置，以支持人的至少一個(gè)末端(extremity)。因 此，這種支撐裝置要能使一個(gè)末端，優(yōu)選地雙個(gè)末端即雙手盡可能長時(shí)間固定在舒適的位 置。這能夠通過多種附件被提供，例如凹陷、碗狀凹槽、隆起、有彈性或無彈性的條帶和/或 環(huán)等。此外，該裝置包含至少一個(gè)激發(fā)源用于以至少一種確定的激發(fā)波長來激發(fā)或至少部 分照明所述末端。另外，本發(fā)明中的裝置包含至少一個(gè)圖像傳感器用于感應(yīng)所述末端的至 少一個(gè)參照信號以及來自所述末端(11)的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(ROI)的一些信號。本發(fā)明中的 裝置還包含用于比較參照信號和來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(ROI)的信號的比較儀?？蛇x擇地或另外地，該裝置可以具有用于照明/掃描至少一個(gè)末端的支托；至少 一個(gè)具有確定激發(fā)波長的激發(fā)源；用于同時(shí)感應(yīng)一個(gè)或多個(gè)參照信號以及來自幾個(gè)醫(yī)學(xué)感 興趣區(qū)的信號的圖像傳感器，由此參照信號及來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號都源自所述末端； 以及用于比較參照信號和來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號的比較儀，由此參照信號及來自醫(yī)學(xué)感 興趣區(qū)的信號都源自所述末端。如本發(fā)明所述，術(shù)語“感興趣區(qū)(ROI) ”指圖像區(qū)，其與用于評價(jià)目的的圖像處理特 別相關(guān)，在該區(qū)內(nèi)疑似有諸如RA的炎癥性疾病?？蛇x地，在文獻(xiàn)中也使用過首字母縮寫詞 AOI (感興趣范圍)或WOI (感興趣窗口)。如本發(fā)明所述，術(shù)語“參照信號”指具有確定參數(shù)的信號，測量裝置中的信號值可以以其為參照。本發(fā)明的另一方面涉及用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的基于成像的診 斷和/或治療監(jiān)測的裝置，由此該裝置包含帶有支托或支撐裝置的外殼，所述支托或支撐 裝置支持人的至少一個(gè)末端(extremity)、優(yōu)選兩個(gè)末端、更優(yōu)選雙手。因此，該支撐裝置 能夠被移出外殼，當(dāng)支持所述末端時(shí)再移回外殼。這使患者的手在支撐裝置上的初始放置 變得簡單，以便于患者在被支持位置(held position)能夠看見自己的手，使他在精神上放 松。然后將手隨支撐裝置移入外殼里面。
本發(fā)明還涉及將本發(fā)明先前所述的方面彼此結(jié)合起來的裝置。優(yōu)選地，支托區(qū)包含至少30CmX20Cm的尺寸用于同時(shí)照明/掃描兩個(gè)末端；以及 具有至少30CmX20Cm的照明面積的圖像傳感器適于同時(shí)檢測來自兩個(gè)末端的信號。優(yōu)選地具有均勻的照明，其以與立即感應(yīng)工作區(qū)結(jié)合的大面積的方式照射所述末 端，或(可選擇地)以與掃描工作區(qū)結(jié)合的網(wǎng)點(diǎn)式的方式照射所述末端。優(yōu)選至少兩個(gè)以 及更優(yōu)選地多達(dá)四個(gè)的激發(fā)源是預(yù)期的。優(yōu)選地，激發(fā)波長選自650nm-900nm的激發(fā)波長。最優(yōu)選地，激發(fā)波長為 740nm-810nm。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，除了該激發(fā)源，裝置還包含具有400nm-700nm或 SOOnm-IOOOnm波長的第二激發(fā)源，其以大面積或網(wǎng)點(diǎn)式的方式照射或掃描所述末端。激發(fā)源可以選自激光、激光二極管、LED及帶有濾光片的多色燈。優(yōu)選地，支托被 激發(fā)源以大面積的和/或網(wǎng)點(diǎn)式的方式照射，并以逐步的方式(光柵型掃描)被掃描。優(yōu) 選LED (發(fā)光二極管)、激光、激光二極管和/或強(qiáng)烈多色光源，諸如結(jié)合濾光片的氙燈，其選 擇窄波長范圍。光源持續(xù)發(fā)射(連續(xù)波；CW)或是脈沖的(時(shí)間分辨測量)。650nm-900nm 光譜的激發(fā)波長是優(yōu)選的。本發(fā)明相關(guān)裝置中的圖像傳感器可以是CXD照相機(jī)和/或CMOS照相機(jī)，優(yōu)選地具 有圖像信號放大器。此外，傳感器芯片上優(yōu)選帶有微通道板和/或電子倍增放大器。該圖像傳感器還可以包含帶有點(diǎn)掃描機(jī)制的光電二極管或雪崩光電二極管。此 夕卜，該圖像傳感器還可以包含濾光片，優(yōu)選地為長通濾光片，其將激發(fā)波長下激發(fā)源的反射 光減低到弱于待檢測的信號的程度。因此，激發(fā)源可以具有濾光片，優(yōu)選為短通濾光片，其 將檢測波長下激發(fā)源的反射光減低到弱于待檢測的信號的程度。可以提供至少第二圖像傳感器和/或路徑偏轉(zhuǎn)器(path deflector)用于所述末 端另一側(cè)的至少另一個(gè)接收點(diǎn)。手內(nèi)部的測量使得用于血流數(shù)學(xué)建模的所謂輸入函數(shù)能夠確定。通過對醫(yī)學(xué)感興 趣區(qū)信號的測量、血流數(shù)學(xué)模型及輸入函數(shù)，能夠確定位于中間的組織的擴(kuò)散系數(shù)，由此被 感染的組織和健康組織的擴(kuò)散系數(shù)彼此明顯不同。因而，被感染的和健康的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的 區(qū)分同樣可行。能夠基于給予的染料的熒光通過比較儀來類推信號。如本發(fā)明所述，比較儀處理 至少1個(gè)或2個(gè)參照信號，優(yōu)選地至少8個(gè)參照信號。還優(yōu)選地，比較儀以數(shù)學(xué)上的方式處 理測量到的參照值，以便確定一般參照值。優(yōu)選地，比較儀處理至少5個(gè)來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū) 的信號。最優(yōu)選地，比較儀處理28個(gè)來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號。 裝置能夠以20毫秒-10分鐘，特別優(yōu)選地為20毫秒-5秒以及最優(yōu)選地為100毫 秒-2秒的循環(huán)時(shí)間tK連續(xù)地、重復(fù)地接收若干個(gè)信號(見圖9)。在任一時(shí)間點(diǎn)，信號可以被測量若干次，優(yōu)選地在1毫秒-1秒的循環(huán)時(shí)間內(nèi)測量1-20次。任選地，取代在單個(gè)時(shí)間 點(diǎn)的測量數(shù)n，只計(jì)算測量數(shù)η的平均值。在20毫秒至長達(dá)24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)接收若干個(gè) 信號。最優(yōu)選地，信號的接收在5分鐘-20分鐘或優(yōu)選地長達(dá)10分鐘的時(shí)間段內(nèi)完成。然 后，將接收到的信號通過比較儀處理和進(jìn)行比較。本發(fā)明相關(guān)的裝置還適于借助至少兩個(gè)組合的、時(shí)間依賴性的信號的相關(guān)系數(shù)來 確定至少一個(gè)醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)，由此所述信號可以源自同一個(gè)體或兩個(gè)不同的個(gè)體?？梢詣?chuàng) 建數(shù)據(jù)庫，并用作數(shù)據(jù)同步的基礎(chǔ)。
因此，按照本發(fā)明，出于進(jìn)行診斷的目的，至少兩個(gè)測量參數(shù)選自在不同時(shí)間點(diǎn)和 /或不同組織區(qū)域測量的值，以及在所述參數(shù)之間建立數(shù)學(xué)相關(guān)性。比較儀可以包含軟件， 其還可以包含評價(jià)算法。所述比較儀實(shí)現(xiàn)了測量參數(shù)的數(shù)學(xué)相關(guān)性。商、數(shù)學(xué)乘積、和、微 分(標(biāo)準(zhǔn)化的)以及積分是優(yōu)選的。在來自強(qiáng)度值的測量參數(shù)的數(shù)學(xué)相關(guān)性中，同樣的參 數(shù)可以來自在給予熒光染料后的同一時(shí)間或不同時(shí)間點(diǎn)獲得的測量參數(shù)。來自時(shí)間進(jìn)程的 測量參數(shù)可以與來自強(qiáng)度值的測量參數(shù)在確定的單個(gè)時(shí)間點(diǎn)結(jié)合。該比較儀適合用于通過 對一個(gè)末端內(nèi)血流的數(shù)學(xué)建模來處理測量的參照值，以便于優(yōu)選地借助表示健康的和/或 患病的末端的至少一個(gè)擴(kuò)散系數(shù)來確定一般參照值。比較儀可以具有輸出屏蔽，以輔助醫(yī)師評價(jià)疾病的嚴(yán)重程度。比較儀可以裝備用于捕獲手的反射圖像的裝置，以便通過該發(fā)射圖像自動(dòng)確定 ROI的位置。為了確定ROI的位置，手的輪廓被示蹤，并且任選地，參照點(diǎn)被評價(jià)人員固定在 手腕上。ROI的位置由手腕上的參照點(diǎn)和由所述輪廓確定的指尖之間嚴(yán)格規(guī)定的相對路徑 確定?？梢越柚鲚喞獜膫?cè)面確定R0I。評價(jià)人員可以通過使用適當(dāng)?shù)能浖硇Ｕ齊OI 的位置。ROI位置的自動(dòng)選擇不是問題，特別是在ROI的第九十百分位被評價(jià)之后。優(yōu)選地，反射圖像使用照明末端的另外的光源來測量，該光源的波長位于熒光發(fā) 射的波長范圍內(nèi)，因而，它的光能夠不受阻礙地通過圖像傳感器前面的長通濾光片。這一光 源僅用于捕獲反射圖像，當(dāng)接收實(shí)際的熒光信號時(shí)它并不開通。本發(fā)明還涉及用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的定量及半定量診斷或診 斷制劑和/或治療監(jiān)控的方法。出于這一目的，執(zhí)行下述的步驟，由此它們的順序不需要被 規(guī)定。熒光染料經(jīng)口或經(jīng)腸胃外給予患者。將患者的至少一個(gè)末端插入先前和/或此后描 述的裝置中，或者放置在先前和/或此后所描述的裝置上。然后激發(fā)染料的熒光，并同時(shí)測 量一個(gè)或多個(gè)參照信號以及一個(gè)或多個(gè)來自這些末端的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號的熒光，由此 參照信號及來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號都源自該末端。將所述參照信號與來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū) 的信號在比較儀中進(jìn)行比較。本發(fā)明還涉及用于捕獲空間二維熒光圖像的方法和/或其制劑，包括下列步驟 經(jīng)口或經(jīng)腸胃外給予患者熒光染料；將患者的至少一個(gè)末端置于先前和/或此后描述的裝 置中；在650nm-900nm的激發(fā)波長下激發(fā)給予的熒光染料；以及捕獲熒光信號的空間二維 圖像。二維圖像也可以通過掃描區(qū)域獲得，在該區(qū)域內(nèi)測量的值構(gòu)成圖像。最優(yōu)選地，兩個(gè)末端同時(shí)放置在支托上，并且兩個(gè)末端的信號被同時(shí)測量并進(jìn)行 比較。出人意料地觀察到，只有同時(shí)檢查雙手才能產(chǎn)生關(guān)于健康關(guān)節(jié)和可能患病關(guān)節(jié)的足 夠大量的數(shù)學(xué)相關(guān)性，并且得到改進(jìn)的結(jié)果。
按照本發(fā)明，熒光染料是近紅外染料，其優(yōu)選地選自聚甲炔染料類。吲哚三羰花青 染料是來自聚甲炔染料類的最優(yōu)選的染料。特別優(yōu)選的染料是熒光染料吲哚花青綠(ICG)。 按照本發(fā)明，在650nm-950nm的光譜波長范圍內(nèi)具有高摩爾吸光系數(shù)或消 光系數(shù)的染料是優(yōu)選的熒光染料，特別是在700nm-900nm的光譜波長范圍內(nèi)具有大 于150，OOOcnr1M-1的摩爾吸光系數(shù)或消光系數(shù)的聚甲炔染料。正如在W02005/019247、 W02004/028449和W098/48846中所描述的，優(yōu)選的聚甲炔染料是花青染料。在這些出版物 中公開的染料和結(jié)構(gòu)是本公開內(nèi)容的主題。特別優(yōu)選的是諸如吲哚花青綠(ICG ；靛氰綠)的吲哚三羰花青類。ICG是臨床上 許可的，并用于診斷成像(W02007/000349, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2000, 97，2767，Semin. Ophthalmol. 1998，13，189)。ICG的使用劑量特別優(yōu)選地為lmg/kg體重。按照本發(fā)明，優(yōu)選 靜脈給予所述染料。按照本發(fā)明，下列的測量參數(shù)能夠被測量和處理熒光強(qiáng)度、熒光上坡度(信號上 升到熒光強(qiáng)度最大值的斜率)、達(dá)到最大熒光強(qiáng)度的時(shí)間點(diǎn)或時(shí)間段、熒光下坡度(信號下 降到熒光強(qiáng)度最小值的斜率)、熒光升降曲線段的峰半寬度、熒光升降曲線段下面積、熒光 升降曲線段的積分、短暫信號過程的不同延遲時(shí)間的平均值的測定。整個(gè)曲線描跡可以用 作附加的測量參數(shù)，并可以通過利用數(shù)學(xué)調(diào)整(擬合)被描述。數(shù)學(xué)擬合可以基于分室模 型(Cuccia et al. Applied Optics 2003)。按照本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選地，幾個(gè)信號在0分鐘-10分鐘的循環(huán)時(shí)間內(nèi)被連續(xù)捕獲 多次，然后通過比較儀進(jìn)行處理和比較。優(yōu)選地，在使用染料后的不同時(shí)間點(diǎn)檢測測量的 值。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，基于給予的造影劑的熒光進(jìn)行測量，包括在給藥后的不同的和 任意個(gè)的時(shí)間點(diǎn)對熒光的測量。應(yīng)用光源和熒光染料的結(jié)果是在給藥后的0分鐘-20分鐘、 0 分鐘-15 分鐘、0 分鐘-10 分鐘、0 分鐘-5 分鐘、0s-120s、0s-60s、0s-30s、0s-20s、0s-10s 的任一時(shí)間點(diǎn)，雙手整個(gè)區(qū)域的熒光染料的熒光分布的2D圖像。優(yōu)選地在5秒或更短的循 環(huán)時(shí)間內(nèi)，特別優(yōu)選地在2秒的循環(huán)時(shí)間內(nèi)，最優(yōu)選地在1秒的循環(huán)時(shí)間內(nèi)獲得熒光分布的 2D圖像。為了檢測RA，兩個(gè)或更多個(gè)參數(shù)被用于通過評價(jià)算法來處理。在來自強(qiáng)度值的測量參數(shù)的數(shù)學(xué)相關(guān)性中，同樣的參數(shù)可以源自在給予熒光染料 后的相同或不同時(shí)間點(diǎn)獲得的測量的參數(shù)。來自時(shí)間進(jìn)程的測量的參數(shù)可以與來自強(qiáng)度值 的測量的參數(shù)在確定的單個(gè)時(shí)間點(diǎn)結(jié)合。優(yōu)選地，所有值在雙手、雙手所有的關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外的所有其他區(qū)域或雙腳的相應(yīng) 區(qū)域被同時(shí)測量。對照區(qū)或參照區(qū)是手(或腳的相應(yīng)區(qū)域)的沒有關(guān)節(jié)的區(qū)域(指墊、指 甲)，也可以是手外的區(qū)域(手腕、內(nèi)耳、有淺表血管的其他區(qū)域)(或腳的相應(yīng)區(qū)域)?？?能的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)和可能的對照區(qū)的圖示參見表2。這意味著，參照信號及醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號優(yōu)選地來自一個(gè)末端。但也不是必然 如此。例如，參照信號可以來自上文所述的內(nèi)耳。28個(gè)測量區(qū)(R0I-感興趣區(qū)；醫(yī)學(xué)感興趣區(qū))被定位于兩只手各自的手指和手腕 (或腳的相應(yīng)區(qū)域)，用以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明相關(guān)的方法的優(yōu)選的變形。將ROI分配到食指、中指、 無名指、小指的DIP(遠(yuǎn)端指骨間關(guān)節(jié))、P1P(近端指骨間關(guān)節(jié))和MCP(掌指關(guān)節(jié))。代表 IP(指骨間關(guān)節(jié))和MCP的兩個(gè)ROI歸于拇指。在檢查期間，在注射例如ICG的造影劑后的20分鐘時(shí)間段內(nèi)，優(yōu)選地在注射例如ICG的造影劑后的長達(dá)10分鐘的時(shí)間段內(nèi)，在這些 ROI區(qū)連續(xù)測量熒光活性。當(dāng)使用能夠在施用后長達(dá)24小時(shí)的延時(shí)后特異地積聚在RA病 變部位的可視造影劑時(shí)，也可以以如下的方式選擇檢查時(shí)間，即它代表了最大限度的積聚。在對同一患者的幾次獨(dú)立檢查中，諸如ICG的造影劑的藥代動(dòng)力學(xué)可以劇烈波 動(dòng)，這已經(jīng)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。意外的是，利用本發(fā)明所述的方法，平衡個(gè)體內(nèi)差異以及促進(jìn)不同檢查的定量比較是可能的。本發(fā)明提供了其特征在于如下事實(shí)的方法提供了建立內(nèi)部測量參照、自動(dòng)瞄準(zhǔn) 可疑的RA病變以及定量測量RA疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展的方法。令人驚喜的是，已發(fā)現(xiàn)建立內(nèi)部測量參照是用于提供定量測量方法的恰當(dāng)?shù)姆?法。這種方法直到現(xiàn)在仍未為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。已令人驚喜地發(fā)現(xiàn)指甲的熒光測量 與血液中造影劑的濃度密切相關(guān)。在這一點(diǎn)，熒光信號幾乎不被消弱。另一個(gè)優(yōu)勢是手指 的血流在解剖上和功能上的特性，由此動(dòng)脈血首先供應(yīng)指尖，然后供應(yīng)手指的其他部分。該 方法的另一方面是指尖不會(huì)患RA的事實(shí)。因此，測量本發(fā)明所述的參照信號的優(yōu)選區(qū)域是 提及的指甲上的R0I。按照本發(fā)明，總共8個(gè)ROI被確定在指甲上，即每只手上分別有4個(gè) R0L·在檢查期間，在注射例如ICG的造影劑后的長達(dá)20分鐘時(shí)間段內(nèi)，優(yōu)選地在注射例 如ICG的造影劑后的長達(dá)10分鐘的時(shí)間段內(nèi)，在該ROI中連續(xù)測量熒光活性。ROI的形狀 是圓形的、橢圓形的或矩形的。ROI中的信號強(qiáng)度可以通過平均照相機(jī)像素的信號值來測 定。這些值通過通常用于CXD照相機(jī)的單位(mV、隨機(jī)組件、計(jì)數(shù)器、cps等)獲得?？梢詰?yīng) 用像素強(qiáng)度的平均法或可能的像素組合(pixelbirming)。諸如第九十百分位(ninetieth percentile)的百分位值是特別優(yōu)選的，借此，技術(shù)上的像素誤差(放大不足或放大過度) 能夠被最小化。本發(fā)明方法的特征在于指尖的ROI中的信號強(qiáng)度通過數(shù)學(xué)相關(guān)性進(jìn)行處理。被測 量為AUC(曲線下面積)的時(shí)間依賴性強(qiáng)度曲線的測定已經(jīng)被證明是合適的。由此計(jì)算指甲 上的每個(gè)ROI的AUC值。注射ICG后對最大強(qiáng)度的測量以及最大強(qiáng)度的時(shí)間點(diǎn)的測量也是 合適的。注射ICG后20s-1200s的測量時(shí)間段已經(jīng)被證明是適當(dāng)?shù)?。注射ICG后20s-600s 的測量時(shí)間段是合適的，20s-500s的時(shí)間段是尤其合適的，20s-300s的時(shí)間段是特別合適 的。獲得的指尖的8個(gè)AUC值通過數(shù)學(xué)相關(guān)性進(jìn)行處理，以形成AUCKef (AUC參照值)。從單 個(gè)AUC值形成平均值已經(jīng)被證明是適當(dāng)?shù)?。中值的形成同樣是適當(dāng)?shù)摹Ｖ讣馍系钠骄鵄UCKef值已經(jīng)被證明是特別合適的。因?yàn)?個(gè)ROI包括在這些值 中，而且測量時(shí)間段能夠被選擇為盡可能的期望長度，所以隨機(jī)誤差在最大可能程度上被 排除。在指尖上計(jì)算平均AUCKef值后，校正因子(CF)被確定。平均AUCKef值和校正因子 (CF)的商將得到值為100的參照因子(RF)。CF =平均 AUCKef/100 (RF)IOO(RF)=平均 AUCKef/CF通過這種方法，提供了內(nèi)部測量參照。本發(fā)明方法的特征還在于如下事實(shí)，即手的指骨間關(guān)節(jié)的ROI的信號強(qiáng)度被測量 并通過數(shù)學(xué)相關(guān)性進(jìn)行處理。因此，ROI被定位在DIP、PIP、IP和MCP上。被測量為AUC(曲 線下面積)的時(shí)間依賴性強(qiáng)度曲線的測定已經(jīng)被證明是合適的。由此確定手的指骨間關(guān)節(jié)上的每個(gè)ROI的AUC值。注射ICG后測量最大強(qiáng)度以及最大強(qiáng)度的時(shí)間點(diǎn)。注射ICG后對 最大強(qiáng)度的測量以及最大強(qiáng)度的時(shí)間點(diǎn)的測量也是合適的。注射ICG后20s-1200s的測量 時(shí)間段已經(jīng)被證明是適當(dāng)?shù)摹Ｌ貏e合適的時(shí)間段是注射諸如ICG的造影劑后100s-600s內(nèi)。從手的指骨間關(guān)節(jié)獲得的28個(gè)AUC值中的每一個(gè)通過數(shù)學(xué)相關(guān)性進(jìn)行處理。通 過用CF除AUC值，獲得手的各自指骨間關(guān)節(jié)上的ROI的校正AUC值(AUCem)。AUCcorr = AUC/CF 令人驚訝地，已表明相比內(nèi)部RF 100高出50的AUC值指示疑似RA病變。相比內(nèi) 部RF 100高出100的AUCem值是特別優(yōu)選的。健康關(guān)節(jié)具有相比內(nèi)部RF 100值低于50的 AUCem值。因此，基于本發(fā)明的方法開發(fā)了新型的自主診斷算法(autonomous diagnostic algorithm)。本發(fā)明方法的特征還在于方法的設(shè)計(jì)，其允許對在同一患者進(jìn)行的不同檢查進(jìn)行 比較。這種方法將補(bǔ)償由ICG的可變的藥代動(dòng)力學(xué)所引起的不同水平的熒光信號強(qiáng)度。計(jì) 算形成信號強(qiáng)度曲線的每次測量的校正因子(CF)。通過指甲上方的ROI的CF，任一數(shù)目或 任一類型的檢查可以相互指配。由于來自任意檢查的AUC。。 值的除法經(jīng)由CF，可以直接將 它們與來自前次檢查的其他々肌。。 值比較。用于計(jì)算任意檢查η的方程式如下AUCcorr(n) = AUC(n)/CF(n)時(shí)間依賴的疾病活動(dòng)度的值A(chǔ)KT來自校正的AUC值的直接可比性的可能性。用于 計(jì)算隨時(shí)間任意兩次檢查的活動(dòng)度的值A(chǔ)KT的公式如下AKT = AUCcorrwAUCcorr^1)大于1的值表明逐漸增加的疾病活動(dòng)度，相應(yīng)地結(jié)果的惡化，而小于1的值表明結(jié) 果的改善，相應(yīng)地疾病活動(dòng)度的降低。造影劑，例如吲哚花青綠的給藥能夠以0. lmg/kg體重的劑量作為蒸餾水中的溶 液進(jìn)行。將諸如手的末端置于測量儀器中，同時(shí)注射造影劑。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，在總 共10分鐘的時(shí)間段內(nèi)以3秒的循環(huán)時(shí)間捕獲圖像。在本發(fā)明中，通過由數(shù)學(xué)相關(guān)性比較導(dǎo)出的校正因子易化了個(gè)別關(guān)節(jié)上的絕對信 號強(qiáng)度的計(jì)算。所述的方法提供了 RA的定量和半定量診斷，并因此能夠認(rèn)為其優(yōu)于迄今為 止現(xiàn)有技術(shù)中的方法。本發(fā)明的另一優(yōu)勢是造影劑的藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體內(nèi)變異不會(huì)在個(gè)體檢查之間的 動(dòng)態(tài)參照測量中起作用，這使得該方法尤其適合于重復(fù)的檢查以便進(jìn)行治療監(jiān)測。雙手 同時(shí)檢查的另外優(yōu)勢是縮短的檢查時(shí)間，避免了造影劑的第二次施用并排除了技術(shù)誤差來 源，諸如，例如改變的測量狀態(tài)或造影劑動(dòng)力學(xué)。此外，本發(fā)明的主題是聚甲炔染料在本發(fā) 明所述方法中的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明的主題是吲哚三羰花青染料在本發(fā)明所述的一個(gè)方 法中的應(yīng)用。最優(yōu)選的是ICG在本發(fā)明的方法中的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明涉及包含熒光染料的診斷組合物用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎 癥性疾病的定量診斷，所述熒光染料選自聚甲炔染料、吲哚三羰花青染料和ICG，所述診斷 包括下述步驟a.經(jīng)口或腸胃外給予患者診斷組合物，b.將患者的至少一個(gè)末端置于裝置中，c.激發(fā)染料的熒光，
d.同時(shí)測量一個(gè)或多個(gè)參照信號以及一個(gè)或多個(gè)來自所述至少一個(gè)末端的醫(yī)學(xué) 感興趣區(qū)的信號的熒光，由此參照信號以及來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號均來自所述末端，以 及e.將參照信號與來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號在比較儀中進(jìn)行比較。優(yōu)選地，所述裝置是本發(fā)明所述的裝置。


附圖顯示了本發(fā)明的示例性的實(shí)施方式。圖Ia顯示了本發(fā)明的裝置的實(shí)施方式的示意圖，
圖Ib顯示了本發(fā)明的裝置的另一實(shí)施方式的示意圖，圖Ic顯示了本發(fā)明的裝置的另一實(shí)施方式的示意圖，圖Id顯示了本發(fā)明的另一實(shí)施方式的示意圖，圖Ie顯示了本發(fā)明的另一實(shí)施方式的示意圖，圖If顯示了本發(fā)明的另一實(shí)施方式的示意圖，圖2a顯示了本發(fā)明的方法的流程圖，圖2b顯示了可能的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(感興趣區(qū)或R0I)的示意圖，圖3顯示了手和手的指骨間關(guān)節(jié)中的可能的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)，以及指尖區(qū)中的參照 點(diǎn)的示意圖，圖4顯示了本發(fā)明所述裝置的實(shí)施方式，圖5顯示了本發(fā)明所述裝置的另一實(shí)施方式，圖6顯示了本發(fā)明所述裝置的另一實(shí)施方式，圖7顯示了本發(fā)明的裝置用于捕獲信號和/或參照信號的實(shí)施方式，圖8A+B顯示了本發(fā)明的遠(yuǎn)程裝置實(shí)施方式的示意圖，以及圖9顯示了信號獲取的時(shí)間特性模型，其中η = 3。圖Ia顯示了支托或支撐裝置1，以支持人的至少一個(gè)末端11。人的雙手11被描 繪在該實(shí)施方式中。能夠通過借助3D和/或2D結(jié)構(gòu)部件的支撐裝置1定位雙手11。這種 結(jié)構(gòu)部件可以是隆起、凹陷(indentations)和/或條帶等。諸如具有光導(dǎo)纖維和波導(dǎo)引出線20的激光二極管的激發(fā)源2能夠以已知的方式 被布置在支撐裝置1的上方或下方，以便傳輸確定激發(fā)波長的信號。用于捕獲參照信號和 來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號的圖像傳感器3能夠與激發(fā)源2定位在支撐裝置1的同一側(cè)。如 果將圖像傳感器布置在支撐裝置的另一側(cè)，則分別對于信號或參照信號而言，支撐裝置應(yīng) 該是透光的，例如透明的或輕度漫射的。可以在圖像傳感器3和支撐裝置1之間安裝一個(gè) 或多個(gè)濾光片。代替波導(dǎo)引出線20，圖Ib中表示的第二個(gè)實(shí)施方式包括在圖像傳感器3的另一 側(cè)的另一波導(dǎo)引出線21。這易于使形成的陰影最小化。為了進(jìn)一步改善圖像質(zhì)量，在圖Ic 中顯示了四條波導(dǎo)引出線21-24。這些波導(dǎo)引出線可以被布置于圖像傳感器3周圍，環(huán)繞圖 像傳感器3。在后者的情形下，全部波導(dǎo)引出線21-24都可以與共同的激發(fā)源2相連，在該 例中，激發(fā)源2為激光二極管。圖ld-f中顯示了設(shè)計(jì)相似的布局，只有由共同的控制器調(diào)控的LED是特別設(shè)計(jì)的?？梢钥紤]其他的激發(fā)源。圖4代表本發(fā)明的裝置內(nèi)或與本發(fā)明的裝置連接的機(jī)構(gòu)的實(shí)施方式。結(jié)合支撐裝 置1、激發(fā)源2和圖像傳感器3指定所述布局。此外，顯示了諸如計(jì)算機(jī)4的比較器4。比 較器4在一段時(shí)間內(nèi)分別接收由圖像傳感器3捕獲的信號或參照信號，并對它們進(jìn)行比較 以獲得促進(jìn)診斷和治療監(jiān)測過程的結(jié)果。在描繪的實(shí)施方式中顯示了另一圖像傳感器3’， 其捕獲額外的信號或參照信號并將它們同樣傳輸?shù)接?jì)算機(jī)4。 圖5顯示了一個(gè)非常相似的設(shè)置，除外的是，描繪了取代附加的圖像傳感器3'的 路徑偏轉(zhuǎn)器5，諸如棱鏡和/或反光鏡等，以便于捕獲來自支撐裝置兩側(cè)的信號。圖6顯示了圖像傳感器3，其基本上被安置在支撐裝置1的側(cè)面，接收來自支撐裝 置1的上方和下方的信號或參照信號，由此信號通過適當(dāng)設(shè)計(jì)的路徑偏轉(zhuǎn)器5’和5"被引 導(dǎo)至圖像傳感器。圖7顯示了許多但非所有種類的附加的或可選的圖像傳感器的實(shí)例。往極左，顯 示了反光鏡設(shè)置12，其通過捕獲甚至來自關(guān)節(jié)側(cè)面的信號而遞送進(jìn)一步改善的圖像尤其是 在關(guān)節(jié)區(qū)域的圖像。往極右，描繪了用于光偏轉(zhuǎn)的棱鏡14，以便于將甚至來自支撐裝置(沒 有顯示)下方或者說來自手11的信號遞送到圖像傳感器(沒有顯示)。在中央，顯示了光 電探測器13，其作為附加的或可選的圖像傳感器的實(shí)例捕獲信號或參照信號用于進(jìn)一步評 價(jià)。圖8A中顯示了用于本發(fā)明的裝置或其部件的外殼12。外殼12可以包含用于容納 諸如圖像傳感器(沒有顯示)的部件的輔助結(jié)構(gòu)13。外殼12可以包含至少一個(gè)開口或凹 進(jìn)處14，支撐裝置1被置于其中。正如圖8A中的箭頭所示，支撐裝置能夠被以直線方式移 出開口 14。人的雙手能夠在所描述的位置放置于該支撐裝置1。它們的位置能夠借助條帶 或凹陷10實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化。圖8B顯示了支撐裝置1處于插入狀態(tài)的外殼12。人的手仍然在該支撐裝置上。 在支撐裝置1的這一位置完成信號的獲取?？梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)墓ぞ邔⒊獯蜷_的開口部分相 對于周圍環(huán)境變黑，所述裝置諸如一個(gè)或多個(gè)由適當(dāng)?shù)拇蟛糠趾诘牟牧辖M成的遮光屏，或 者其他不透光的工具。
實(shí)施例下面的實(shí)施例將詳細(xì)解釋本發(fā)明。實(shí)施例1 患者，男，56歲，體重78kg。臨床檢查顯示，在左手的關(guān)節(jié)DIP-Ll、PIP-L1和PIP-L2 以及右手的PIP-Rl有引起疼痛的炎癥。在臨床檢查期間，只有在必需時(shí)，患者才用抗炎藥 物進(jìn)行治療。方法和儀器以0. 2mg/kg的劑量靜脈注射吲哚花青綠(ICG pulsion)。彈丸式注 射(bolus injection)大約5s，測量時(shí)間0對應(yīng)于注射的結(jié)束。測量裝置雙手同時(shí)測量， 照明面大約為20cm X 30cm，LEDs，激發(fā)波長775nm，檢測> 800nm(2個(gè)長通干涉濾光片，每個(gè) 的λ 50%= 800nm)，帶標(biāo)準(zhǔn)鏡頭的iCCD照相機(jī)(水/Peltier型冷卻)。在注射后長達(dá)10分鐘的時(shí)間內(nèi)以3s (20幀/分鐘)為循環(huán)時(shí)間收集雙手的數(shù)據(jù) (圖像捕獲)。
圖像分析測量策略及ROI的位置如圖3所示。指甲的ROI-形狀橢圓形，寬度8mm，高度5mm;關(guān)節(jié)的ROI-形狀橢圓形；DIP-寬度8mm，高度5mm ；PIP-寬度10mm，高度8mm ；MCP-寬度10mm，高度8mm ；
拇指的ROI-形狀橢圓形，IP 寬度10mm，高度8mm ；MCP-寬度12mm，高度10mm ；用于測定指甲的AUCsef的圖像分析R0I信號強(qiáng)度的時(shí)間依賴性曲線圖的AUC的測 定，從信號在指甲上產(chǎn)生開始，大約20s-450s (140幀，從信號產(chǎn)生開始，大約20s-450s，每 個(gè)具有第九十百分位的ROI的強(qiáng)度值，隨機(jī)單位(random units))。 用于測定AUC值(關(guān)節(jié))的圖像分析測定指甲的ROI從60s至490s的AUC值(140幀，60s_490s，每個(gè)具有第九十百分 位的ROI的強(qiáng)度值，隨機(jī)單位)。 實(shí)施例2 患者，女，63歲，體重59kg?；颊呔哂屑毙赃M(jìn)展型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及關(guān)節(jié) DIP-R3、PIP-R3 和 PIP-R4 的損害?；颊弑粰z查兩次當(dāng)前檢查(current examination)以及當(dāng)前檢查前四周。在當(dāng) 前檢查前四周，在診斷為活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，給予使用英利昔單抗(Infliximab )的 強(qiáng)化治療。臨床檢查目前顯示了基本上沒有變化的結(jié)果，只是患病關(guān)節(jié)的炎癥有低水平的 減退。然而，患者報(bào)告了疾病在主觀感覺上的改善，在晨僵和痛覺方面有所緩解。在間隔四周的兩個(gè)不同的檢查日，以0. 2mg/kg的劑量靜脈注射吲哚花青綠(ICG pulsion)ο
儀器、方法和數(shù)據(jù)收集同實(shí)施例1指甲的ROI-形狀橢圓形，寬度7_，高度5mm;
關(guān)節(jié)的ROI-形狀橢圓形；DIP-寬度7mm，高度5mm ；PIP-寬度8mm，高度7mm ；MCP-寬度8mm，高度7mm ；拇指的ROI-形狀橢圓形；IP-寬度9mm，高度7mm ；MCP 寬度10mm，高度8mm。第一次檢杳(當(dāng)前檢杳前4周)用于測定AUCKef值(指甲)的圖像分析測定指甲ROI的信號強(qiáng)度的時(shí)間依賴性曲線圖從20s至300s的AUC值(93幀， 20s-300s,每個(gè)具有第九十百分位的ROI的強(qiáng)度值，隨機(jī)單位)。 平均AUCKef =214960 (標(biāo)準(zhǔn)差士 13850)用于測定AUC值(關(guān)節(jié))的圖像分析測定指甲的ROI從20s至300s的AUC值 (93幀，20s-300s,每個(gè)具有第九十百分位的ROI的強(qiáng)度值，隨機(jī)單位)。 第二次檢查(當(dāng)前)用于測定ALCRet值(指甲)的圖像分析測定指甲ROL的信號強(qiáng)度的時(shí)間依耐性曲線圖從20s至300s的AUC值(93幀，20s-300s，每個(gè)具有第九十百分位的ROL的強(qiáng)度值，隨即單位)。
平均AUCKef 196760 (標(biāo)準(zhǔn)差士 13737)與當(dāng)前檢查前四周的測量相比，信號水平降低了 9. 3% (ICG信號動(dòng)力學(xué)的波動(dòng))。用于測定AUC值(關(guān)節(jié))的圖像分析測定指甲的ROI從20s至300s的AUC值(93幀，20s_300s，每個(gè)具有第九十百分 位的ROI的強(qiáng)度值，隨機(jī)單位)。 通過將初次檢查校正結(jié)果中的每一個(gè)分別除以第一次檢查對應(yīng)的校正結(jié)果中的沒一個(gè)來計(jì)算活動(dòng)度值A(chǔ)KT.
有癥狀的關(guān)節(jié)的觀測值:
DIP-R3:0.71
PIP-R3 :0. 65PIP-R4:0. 91。在該患者中，利用英利昔單抗進(jìn)行的強(qiáng)化治療的效果僅在4周后就可以定量顯
示，不考慮與臨床檢查的矛盾結(jié)果。例如，借以能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的元件列舉如下作為圖像傳感器的可能的照相機(jī)型號 可能的照明源
Brunswick, NJ 08902，USA (高能裝置公司，美國新 澤西州北伯朗士威機(jī)場路1200A)
Circle, Suite 1000，Santa Clara, CA 95054，USA (邁魯 本尼美國公司，美國CA 95054圣克拉拉自由圈3945 號1000座)作為圖像傳感器的可能的光電二極管
生產(chǎn)商
SAE500NS, SAR500LaserComponents GmbH, fferner-von-Siemens-
Str. 15，82140 Olching，Germany (激光部件有限公 司，德國奧爾興82140維爾納·馮·西門子街15號)
S9251-15HAMAMATSU PHOTONICS K. K.，325-6，
Sunayama-cho, Naka—ku, Hamamatsu City, Shizuoka Pref.，430-8587，Japan (濱松光子株式會(huì) 社，日本靜R 430-8587濱松市中區(qū)砂山路325-6)
Si 雪崩光電二極管949-2 Ebisu-cho, Fushimi-ku，Kyoto-shi，612-8201
KPDA050Japan (日本612-8201京都市伏見區(qū)江尾津路
949-2)可能的濾光片生產(chǎn)商 先前討論的現(xiàn)有技術(shù)的公開內(nèi)容也包括在內(nèi)，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的各個(gè)方面。本發(fā)明同樣包括附圖中的個(gè)別特征，即便它們在其他特征的上下文中被顯示和/ 或沒有在上下文中被提及。本發(fā)明同樣包括具有任意組合的特征的實(shí)施方式，所述特征在不同的實(shí)施方式之 前或之后被顯示或提及。本發(fā)明同樣包括精確或準(zhǔn)確的表述、特征、數(shù)值或范圍等，如果這些表達(dá)、特征、數(shù) 值或范圍之前或隨后結(jié)合諸如例如“多或少、或約、大約、基本上、一般、最低、至少”等表述 被提及(即，“約3”會(huì)表示“3”或“基本上放射狀”同樣會(huì)表示“放射狀”)。此外，表述“或 /或者說”表示“和/或”。
權(quán)利要求
用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的診斷和/或治療監(jiān)測的裝置，包含-至少一個(gè)支托或支撐裝置(1)，其用于支持人的至少一個(gè)末端(11)-至少一個(gè)激發(fā)源(2)，其用于以至少一種確定的激發(fā)波長的發(fā)射來至少部分照明所述末端(11)-至少一個(gè)圖像傳感器(3)，其用于捕獲來自所述末端(11)的至少一個(gè)參照信號以及來自所述末端(11)的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(ROI)的許多信號，以及-比較儀(4)，其用于比較所述參照信號和來自所述醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(ROI)的信號。
2.用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的基于成像的診斷和/或治療監(jiān)測的裝置， 由此所述裝置包含帶有支托或支撐裝置(1)的外殼，用于在適當(dāng)?shù)奈恢弥С种辽僖粋€(gè)末端 (11)、優(yōu)選兩個(gè)末端(11)、更優(yōu)選人的雙手(11)，由此附加地，所述支撐裝置⑴能夠被移 出所述外殼，并且與被支持的末端一起再移回所述外殼(11)。
3.如權(quán)利要求1和2所述的裝置。
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述支撐裝置(1)包含用于同時(shí)照明和 /或掃描人的兩個(gè)末端(11)、優(yōu)選雙手(1)的具有至少30cmX 20cm的優(yōu)選面積的放置面， 并且具有優(yōu)選為至少30cmX20cm的照明面積的所述圖像傳感器(3)適于同時(shí)捕獲來自所述末端的信號。
5.如權(quán)利要求1、3和/或4中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述激發(fā)波長選自650nm-900nm 的波長范圍。
6.如權(quán)利要求1、3、4和/或5中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述激發(fā)波長選自 740nm-810nm的波長范圍。
7.如權(quán)利要求1、3、4、5和/或6中任一項(xiàng)所述的裝置，由此除了所述激發(fā)源(20)，所 述裝置包含波長為400nm-700nm和/或SOOnm-IOOOnm的第二激發(fā)源(21)，由此所述第二激 發(fā)源(21)能夠優(yōu)選地被起動(dòng)用于捕獲反射圖像，并且能夠在接收熒光信號時(shí)被關(guān)閉。
8.如權(quán)利要求1、3、4、5、6和/或7中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述圖像傳感器(3)是 CCD和/或CMOS照相機(jī)，其優(yōu)選地具有圖像信號放大器，作為進(jìn)一步優(yōu)選地，具有在傳感器 芯片上的微通道板和/或電子倍增放大器。
9.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7和/或8中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述圖像傳感器(3) 包含具有點(diǎn)掃描機(jī)制的光電二極管或雪崩光電二極管。
10.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8和/或9中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述圖像傳感器 (3)包含濾光片、優(yōu)選長通濾光片，其將在激發(fā)波長下所述激發(fā)源(2)的反射光減低到弱于 待檢測的信號的程度，以及由此所述激發(fā)源(2)包含濾光片、優(yōu)選短通濾光片，其將在檢測 波長下所述激發(fā)源(2)的反射光減低到弱于待被檢測的信號的程度。
11.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9和/或10中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述激發(fā)源(2) 選自激光、激光二極管、LED及帶有濾光片的多色燈。
12.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10和/或11中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述裝置包 含至少第二圖像傳感器(3’ )和/或路徑偏轉(zhuǎn)器(5)，用于所述末端(11)的另一側(cè)的至少 進(jìn)一步成像。
13.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10、11和/或12中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述裝置適合基于給予的染料的熒光通過比較儀(4)來比較檢測到的信號。
14.如權(quán)利要求13中所述的裝置，由此所述比較儀(4)處理至少兩個(gè)參照信號。
15.如權(quán)利要求14中所述的裝置，由此所述比較儀(4)處理八個(gè)參照信號。
16.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和/或15中任一項(xiàng)所述的裝置，由 此所述比較儀(4)適于通過對一個(gè)末端中血流的數(shù)學(xué)建模來處理測量的參照值，以便于優(yōu) 選地通過表示健康的和/或患病的末端的至少一個(gè)擴(kuò)散系數(shù)來確定一般參照值。
17.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和/或16中任一項(xiàng)所述的裝 置，由此所述比較儀⑷處理來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(R0I)的至少5個(gè)信號，特別優(yōu)選為28個(gè) 信號。
18.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16 和 / 或 17 中任一項(xiàng)所述的 裝置，由此所述裝置適于在5分鐘-20分鐘，更優(yōu)選地長達(dá)10分鐘的時(shí)間段內(nèi)并且以20毫 秒-10分鐘，優(yōu)選地20毫秒-5秒，特別優(yōu)選地100毫秒-2秒的循環(huán)時(shí)間周期性地接收若 干個(gè)信號，由此信號的成像由在1毫秒-1秒的循環(huán)時(shí)間的1-20個(gè)單獨(dú)信號的平均組成。
19.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 和 / 或 18 中任一項(xiàng)所述 的裝置，由此所述裝置能夠成像在時(shí)間點(diǎn)1的n個(gè)測量的平均值以及在時(shí)間點(diǎn)2的m個(gè)測 量的平均值，然后借助于所述比較儀進(jìn)行處理或者比較，由此所述測量介于10秒-20分鐘 的時(shí)間段內(nèi)。
20.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18 和 / 或 19 中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述裝置適于借助至少兩個(gè)組合的、時(shí)間依賴性的信號的相關(guān)系數(shù)來確 定至少一個(gè)醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)，由此所述信號能夠源自同一個(gè)體或兩個(gè)不同的個(gè)體。
21.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述裝置包含部件，所述部件用于使其 上放置和不放置末端(11)的支撐裝置(1)不透光。
22.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，由此所述支撐裝置(1)包含用于所述末端 (11)和/或用于末端(11)的每一指的至少一個(gè)反光鏡(12)、優(yōu)選V形反光鏡(12)，光電探 測器(13)和/或路徑偏轉(zhuǎn)器(14)、優(yōu)選玻璃棱鏡。
23.用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的定量診斷和半定量診斷制劑和/或治療 監(jiān)測的方法，包含下列步驟a.經(jīng)口或胃腸外將熒光染料給予患者；b.在如上述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的裝置中放置患者的至少一個(gè)末端；c.激發(fā)所述染料的熒光；d.同時(shí)測量一個(gè)或多個(gè)參照信號以及一個(gè)或多個(gè)來自所述至少一個(gè)末端的醫(yī)學(xué)感興 趣區(qū)的信號的熒光，由此所述參照信號以及所述來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號都源自所述末 端；以及e.在比較儀中比較所述參照信號和所述來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號。
24.用于成像空間二維熒光圖像的方法和/或其制劑，包含下列步驟a.經(jīng)口或胃腸外給予患者熒光染料；b.將患者的至少一個(gè)末端放置于權(quán)利要求1-22中至少一項(xiàng)所述的裝置中；c.用650nm-900nm的激發(fā)波長照射來激發(fā)給予的熒光染料；d.成像熒光信號的空間二維圖像。
25.如權(quán)利要求23和/或24中任一項(xiàng)所述的方法，由此所述熒光染料是來自聚甲炔染料類的近紅外染料。
26.如權(quán)利要求23、24和/或25中任一項(xiàng)所述的方法，由此所述選自聚甲炔染料類的熒光染料是吲哚三羰花青染料。
27.如權(quán)利要求23、24、25和/或26中的一項(xiàng)所述的方法，由此所述熒光染料是吲哚花 青綠(ICG)。
28.聚甲炔染料或吲哚三羰花青染料和/或ICG用于如前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述 的裝置或方法的用途。
29.用于定量診斷諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的診斷組合物，其包含選自聚甲 炔染料、吲哚三羰花青染料和ICG的熒光染料，所述診斷包括下列步驟a.經(jīng)口或胃腸外將所述診斷組合物給予患者；b.將患者的至少一個(gè)末端置于裝置中；c.激發(fā)所述染料的熒光；d.同時(shí)測量一個(gè)或多個(gè)參照信號以及一個(gè)或多個(gè)來自所述至少一個(gè)末端的醫(yī)學(xué)感興 趣區(qū)的信號的熒光，由此所述參照信號以及所述來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號都源自所述末 端；以及e.在比較儀中比較所述參照信號和所述來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)的信號。
30.如權(quán)利要求29中所述的診斷組合物，由此所述裝置是如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所 述的裝置。
全文摘要
本發(fā)明的第一方面涉及用于諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥性疾病的診斷和/或治療監(jiān)測的裝置。它至少包含支托或支撐裝置(1)，以支持人的至少一個(gè)末端(11)。因此，該支撐裝置的目的在于便于所述至少一個(gè)末端、優(yōu)選兩個(gè)末端例如雙手盡可能長時(shí)間地舒服、牢固地放置。這種支撐裝置可以具有帶有幾個(gè)附件的支托，例如凹陷、碗狀凹槽、隆起、彈性或無彈性的條帶和/或環(huán)等。此外，至少包含激發(fā)源(2)，至少通過一種確定的激發(fā)波長的發(fā)射來至少部分地照明一個(gè)末端。另外，包括至少圖像傳感器(3)，以捕獲來自該末端的至少參照信號以及來自該末端(11)的醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(ROI)的一些信號。此外，本發(fā)明所述的裝置包含比較儀，以比較參照信號和來自醫(yī)學(xué)感興趣區(qū)(ROI)的信號。
文檔編號A61B5/00GK101842045SQ200880102844
公開日2010年9月22日 申請日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日
發(fā)明者馬爾特·巴納爾 申請人:米韋林有限公司