專利名稱：稠合的雙環(huán)嘧啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及稠合的嘧啶化合物，其在制藥工業(yè)中用于制備藥物組合物。

背景技術：
在美國，癌癥是第二大最常見死因，每年致死450000人。雖然已經(jīng)在鑒別癌癥的某些可能的環(huán)境和遺傳原因方面取得了重大進展，但是需要靶向癌癥和相關疾病的其他治療方式。特別是需要用于治療與生長/增殖失調(diào)有關的疾病的治療方法。
癌癥是復雜的疾病，它在具有獲得性功能例如對于凋亡的生存/抵抗提高和無限的增殖潛力的細胞的選擇過程之后發(fā)生。因此，優(yōu)選開發(fā)應對已形成的腫瘤的不同特征的藥物用于癌癥治療。
已被證明哺乳動物細胞介導重要的生存信號的一個途徑包括受體酪氨酸激酶，如血小板衍生的生長因子受體(PDGF-R)、人表皮生長因子2/3受體(HER2/3)、或胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)。這些受體各自被配體激活后，這些受體激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途徑。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途徑對細胞生長、增殖和生存的控制至關重要，促進腫瘤的進展。因此，在這一類絲氨酸-蘇氨酸特異性信號轉導激酶中，高度關注Akt(蛋白激酶B；PKB)(具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ))用于治療性干預。Akt主要以Pi3激酶依賴性的方式激活，該激活由本質(zhì)上充當Pi3K的功能性拮抗劑的腫瘤抑制因子(suppressor)PTEN(磷酸酶和張力蛋白同系物)調(diào)節(jié)。
Pi3K/Akt途徑調(diào)節(jié)基本的細胞功能(例如轉錄、翻譯、生長和生存)，并參與人類疾病，包括糖尿病和癌癥。該途徑在廣泛的腫瘤實體如乳腺癌和前列腺癌中常常是過度激活的。上調(diào)可能是由于受體酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的過度表達或組成性激活(所述激酶是上游的并且參與它的直接激活)、或者某些成分的功能獲得性或功能缺失性突變型如PTEN缺失。可能除了p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤途徑之外，與人類癌癥的任何其它途徑相比，該途徑更為經(jīng)常地被基因組改變包括突變、擴增和重排所靶向(targeted)。Pi3K/Akt途徑的改變引發(fā)生物事件級聯(lián)，所述生物事件促進腫瘤進展、生存、血管發(fā)生和轉移。
Akt激酶的激活促進營養(yǎng)攝取增加，使細胞轉化為葡萄糖依賴性代謝，葡萄糖依賴性代謝使脂質(zhì)前體和氨基酸轉向(redirect)支持細胞生張和增殖的合成代謝過程。這些具有過度激活的Akt的代謝表型導致惡性腫瘤，其表現(xiàn)為向需氧糖酵解的代謝轉換(瓦氏效應)。在此方面，討論認為Pi3K/Akt途徑對生存至關重要，盡管生長條件不利，例如葡萄糖耗竭或缺氧。
激活的Pi3K/Akt途徑的另一方面是保護細胞免于程序性細胞死亡(“凋亡”)，因此被認為轉導生存信號。通過在腫瘤細胞中充當抗凋亡信號轉導的調(diào)節(jié)因子，Pi3K/Akt途徑、特別是Akt自身是癌癥治療的靶點。激活的Akt磷酸化和調(diào)節(jié)幾個靶點，例如BAD、GSK3或FKHRL1，這些靶點影響不同的信號轉導途徑，如細胞生存、蛋白質(zhì)合成或細胞運動。該Pi3K/Akt途徑還在腫瘤細胞對常規(guī)抗癌治療的抵抗中起主要作用。因此，阻斷Pi3K/Akt途徑可能會同時抑制腫瘤細胞的增殖(例如，通過抑制代謝效應)，并對促凋亡(pro-apoptotic)劑致敏。
Akt抑制選擇性地使腫瘤細胞對凋亡刺激劑如Trail、喜樹堿和阿霉素致敏。根據(jù)腫瘤的遺傳背景/分子畸變(apperations)，Akt抑制劑也可能在單一治療中誘導凋亡細胞死亡。
國際專利申請WO200202563公開了取代的三唑并嘧啶用于治療癌癥。國際專利申請WO2004096131、WO2005100344、WO2006036395、WO2006065601、WO2006091395和WO2006135627描述了Akt抑制劑。


發(fā)明內(nèi)容
目前，已發(fā)現(xiàn)以下詳細描述的稠合的嘧啶化合物具有令人驚訝的和有利的性質(zhì)。
根據(jù)第一個方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
其中 環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是單環(huán)的5-元亞雜芳基，所述亞雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中所述亞雜芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是苯基或單環(huán)的5或6元雜芳基，所述雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫的雜原子，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
根據(jù)第二個方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是單環(huán)的5-元亞雜芳基，所述亞雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中所述亞雜芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是單環(huán)的5或6元雜芳基，所述雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
1-4C-烷基是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
除氮原子外，單-或雙-1-4C-烷基氨基包含一個或兩個上述1-4C-烷基。實例是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
除羰基外，單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基包含一個上述單-或雙-1-4C-烷基氨基。實例是N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基和N-異丙基氨基羰基。
在本發(fā)明的含義的范圍內(nèi)，鹵素是碘、或特別是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基的基團?？梢蕴峒暗膶嵗嵌⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
3-7C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基。
2-4C-烯基是具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈的烯基。實例是丁-2-烯基，丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))。
2-4C-炔基是具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈的炔基。實例是丁-2-炔基，丁-3-炔基(高炔丙基)、丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基(1-甲基炔丙基)、丙-2-炔基(炔丙基)和乙炔基。
術語“單環(huán)的5-或6-元雜芳基”對其不加限制地包括5-元雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)和噁二唑基(1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基)，以及6-元雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。優(yōu)選的5-或6-元雜芳基是呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。更優(yōu)選的5-或6-元雜芳基是呋喃-2-基、噻吩-2-基(thiophen-2-yl)、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
術語“單環(huán)的5-元亞雜芳基”是其中任意一個氫原子被從上述“雜芳基”中除去的二價基團，可以對其不加限制地包括5-元雜芳基亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞噻唑基、亞異噻唑基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基(1，2，4-亞三唑基、1，3，4-亞三唑基或1，2，3-亞三唑基)、亞噻二唑基(1，3，4-亞噻二唑基、1，2，5-亞噻二唑基、1，2，3-亞噻二唑基或1，2，4-亞噻二唑基)和亞噁二唑基(1，3，4-亞噁二唑基、1，2，5-亞噁二唑基、1，2，3-亞噁二唑基或1，2，4-亞噁二唑基)。優(yōu)選的5-元雜芳基是亞三唑基、亞吡唑基、亞噁二唑基或亞咪唑基。更優(yōu)選的5-元雜芳基是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基、1，2，4-亞噁二唑基或亞咪唑基。
一般而言并且除非另有說明，所述雜芳基或亞雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如其位置異構體。因此，對于一些說明性的非限制性實例，術語吡啶基或亞吡啶基包括吡啶-2-基、亞吡啶-2-基、吡啶-3-基、亞吡啶-3-基、吡啶-4-基和亞吡啶-4-基；或者術語噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、亞噻吩-2-基、噻吩-3-基和亞噻吩-3-基。
除非另有說明，如本文所述地被任選地取代的組分可以在任何可能的位置被取代。
除非另有說明，本文提到的雜芳基或亞雜芳基可以在任何可能的位置例如任何可取代的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子處，被它們的給定取代基或母體分子基團取代。
除非另有說明，含有可季銨化的氨基型或亞氨基型環(huán)氮原子(-N＝)的環(huán)，可優(yōu)選不在這些氨基型或亞氨基型環(huán)氮原子上被所述取代基或母體分子基團季銨化。
除非另有說明，假定本文提到的雜芳環(huán)或亞雜芳環(huán)的、具有未飽和的化合價的任何雜原子被氫原子將所述化合價飽和。
當任何變量在任何組分中出現(xiàn)大于一次時，各個定義相互獨立。
在上述第一個或第二個方面的優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物和鹽，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是單環(huán)的5-元亞雜芳基，所述亞雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中所述亞雜芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是單環(huán)的5或6元雜芳基，所述雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫的雜原子，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基或鹵素， 和其鹽及其立體異構體，以及其立體異構體的鹽。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫、1-4C-烷基或鹵素， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是單環(huán)的5-元亞雜芳基，所述亞雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中所述亞雜芳基任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是單環(huán)的5或6元雜芳基，所述雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫的雜原子，并且其中所述雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， 其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C烷基或鹵素， 和其鹽及其立體異構體，以及其立體異構體的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， 其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C烷基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基， 和其鹽及其立體異構體，以及其立體異構體的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基， R5是氫、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，和其鹽及其立體異構體，以及其立體異構體的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基， R5是氫、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、甲基、乙基、鹵素、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-C≡CH或-CH＝CH2， R3是氫， R4是苯基， R5是氫或-NHMe， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是吡啶-2-基或嘧啶-2-基， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、甲基、乙基、鹵素、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-C≡CH或-CH＝CH2， R3是氫， R4是苯基， R5是氫或-NHMe， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是吡啶-2-基或嘧啶-2-基， 和其鹽及其立體異構體，以及其立體異構體的鹽。) 在上述第一個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， 其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， 其中每一個任選地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， Y是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氫或1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氫或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基或亞吡唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基或亞吡唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻唑-2-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氫， R4是苯基或噻吩基， R5是氫、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基或亞吡唑基， Y是呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻唑-2-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中 R1是氫、甲基、乙基、異丙基、鹵素、氨基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-C≡CH或-CH＝CH2、三氟甲基、-C(O)OEt或甲氧基， R3是氫， R4是苯基， R5是氫、甲基、甲氧基、二甲基氨基或-NHMe， R6是氫， R7是-W-Y， W是1，2，4-亞三唑基， Y是吡啶-2-基或嘧啶-2-基， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R3是氫，且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R3是氫，且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R3是氫，R6是氫，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R3是氫，R6是甲基，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R6是甲基，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成以下環(huán)體系

R3是氫，R6是甲基，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶是

R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上所述，或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶是

R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶是

R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶是

R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是嘧啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶是

R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是嘧啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
在上述第一個或第二個方面的進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶是

R3是氫，R6是氫，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亞三唑基，Y是嘧啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物的鹽包括所有無機酸和有機酸加成鹽以及與堿的鹽，特別是所有藥學上可接受的無機酸和有機酸加成鹽以及與堿的鹽，特別是在藥學中常用的所有藥學上可接受的無機酸和有機酸加成鹽以及與堿的鹽。
本發(fā)明的一個方面是本發(fā)明的化合物的鹽，所述鹽包括所有無機酸和有機酸加成鹽，特別是所有藥學上可接受的無機酸和有機酸加成鹽，特別是在藥學中常用的所有藥學上可接受的無機酸和有機酸加成鹽。本發(fā)明的另一個方面是與二元和三元羧酸的鹽。
酸加成鹽的實例包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙酰乙酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
與堿的鹽的實例包括但不限于鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、葡甲胺鹽、銨鹽、任選地得自NH3或具有1-16個C原子的有機胺(例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶)的鹽和胍鹽。
所述鹽包括水不溶性鹽，特別地包括水溶性鹽。
根據(jù)本領域的技術人員，本發(fā)明的式(I)的化合物以及它們的鹽在例如被以晶體形式分離時，可以包含不同量的溶劑。因此，本發(fā)明的式(I)的化合物的所有溶劑合物和特別是所有水合物，以及本發(fā)明的式(I)的化合物的鹽的所有溶劑合物和特別是所有水合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物和它們的鹽可以互變異構體的形式存在。特別地，那些本發(fā)明的包含例如吡唑部分的化合物可以作為1H互變異構體、2H互變異構體、或甚至任意量的所述兩種互變異構體的混合物存在，或者，那些本發(fā)明的包含例如三唑部分的化合物可以作為1H互變異構體、2H互變異構體、4H互變異構體、或甚至任意量的所述1H、2H和4H互變異構體的混合物存在
因此，本發(fā)明的化合物及其鹽包括立體異構體。存在于所述立體異構體中的各個立構中心(stereogenic center)可以具有絕對構型R或絕對構型S(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則)。因此，在式(Ia*)的化合物

的情況下，立體異構體(1S)和(1R)及其鹽也是本發(fā)明的部分。
本發(fā)明進一步包括與比例無關的上述立體異構體的所有混合物，包括外消旋物。
某些本發(fā)明的化合物和鹽可以不同的晶體形式(多晶型物)存在，它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，式(I)的化合物和其鹽的衍生物(生物前體或前藥)被本發(fā)明覆蓋，所述衍生物在生物體系中被轉化成式(I)的化合物或其鹽。所述生物體系是例如哺乳動物有機體，特別是人類個體。所述生物前體例如通過代謝過程被轉化成式(I)的化合物或其鹽。
用于合成如下所述的權利要求1-5的化合物的中間體以及它們用于合成權利要求1-5的化合物的用途是本發(fā)明的一個進一步的方面。
本發(fā)明的化合物可以如下制備。
如在反應路線1中所示，式(I)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶、R4、R5和R7具有上述含義，且R6是氫或1-4C-烷基)可以通過相應的式(III)的化合物(其中R的含義為-C(O)R6)與式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述含義)的還原性胺化反應來得到?？梢园凑諛藴史椒?，例如，在適當?shù)娜軇├缍谆柞０?DMF)或甲醇或甲醇和DMF的混合物中，通過使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN，進行所述還原性胺化反應。
式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述含義)是已知的，或可以按照已知方法制備(在某些情況下，它們可以包含保護基，以保護其他官能團，例如但不限于NH功能)。
式(II)的化合物用于合成權利要求1-5的化合物的用途是本發(fā)明的一個方面。
在一步法或兩步法中，可以由相應的式(III)的化合物(其中R的含義為-C(O)O(1-4C-烷基))，得到式(III)的化合物(其中R的含義為-C(O)H)。通過本領域的技術人員已知的方法，例如在所述一步法中，通過在低溫例如-80至-60℃下，使用二異丁基氫化鋁(DIBALH)，選擇性地將酯基還原為醛基?；蛘撸谒鰞刹椒ㄖ?，按照本領域的技術人員已知的方法，例如通過使用LiAlH4或NaBH4將酯基還原為醇基(-CH2OH)，然后，按照本領域的技術人員已知的方法，例如用SO3-吡啶復合物或戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)，選擇性地將所得的醇氧化為-C(O)H基。
作為上述反應順序的替代，式(I)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶、R4、R5和R7具有上述含義，且R6是氫或1-4C-烷基)可以通過相應的式(IIIa)的化合物(其中X是適當?shù)仉x去基，例如鹵素原子或磺酸酯(sulfonester))與式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述含義)的反應來得到。所述反應優(yōu)選在惰性溶劑如DMF中，在60-100℃的溫度下，在堿如三乙胺的存在下進行。
可以由相應的式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)，通過鹵化反應得到式(IIIa)的化合物(其中X是適當?shù)碾x去基，如鹵素原子)。所述鹵化反應可以例如通過在二氯甲烷中使用PBr3來完成。
或者，可以由相應的式(III)的化合物(其中R是-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)，通過芐型鹵化得到式(IIIa)的化合物(其中X是適當?shù)碾x去基，如鹵素原子)。芐型鹵化可以例如通過使用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)實現(xiàn)。
式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)可以由相應的式(III)的化合物(其中R是-C(O)R6)，通過本領域的技術人員已知的方法，例如通過用NaBH4或LiAlH4還原來得到。
或者，式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)可以由相應的式(III)的化合物(其中R是-CH2R6)，通過芐位氧化來得到，所述芐位氧化可以例如通過使用催化量或等摩爾量的SeO2實現(xiàn)。
在另一個備選方案中，可以由相應的式(III)的化合物(其中R是-C(O)H)，通過加入適當?shù)慕饘儆袡C試劑，例如但不限于格氏試劑或鋰試劑，得到式(III)的化合物(其中R是-CH(1-4C-烷基)OH)。
如果反應路線1中的反應需要的話，為了合成式(III)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶、R4和R5具有上述含義，且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH)，可以通過本領域的技術人員已知的適當保護基，保護某些或所有前體中的這些基團。可以通過本領域已知的方法除去所述保護基，使式(III)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶、R4和R5具有上述含義，且R是被保護的酮、醛或醇基)脫保護，得到相應的脫保護的化合物。
通過過渡金屬催化的相應的式(V)的化合物(其中X1是Cl、Br、I或-OS(O)2CF3)與相應的式(IV)的化合物(其中A例如是-B(OH)2、

-Sn(1-4C-烷基)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI)的C-C鍵形成，可以得到式(III)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶以及R4和R5具有上述含義，R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)。
如果A的含義為-B(OH)2，則可以例如在1，2-二甲氧基乙烷和Na2CO3溶液的混合物中，在60-100℃的溫度下，通過使用Pd催化劑，例如但不限于1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀或Pd(PPh3)4，實現(xiàn)該過渡金屬催化的C-C鍵形成反應。
式(IV)的化合物是可商購的，或可以由可商購的化合物，按照本領域的技術人員已知的方法制備。
反應路線1
可以通過相應的式(VI)的化合物的反應，得到式(V)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶以及R4具有上述含義，X1是鹵素或-OS(O)2CF3，且R5是氫)。該反應可以例如通過在70-130℃的高溫下，在冰醋酸、甲醇和四氫呋喃(THF)的混合物中，與鋅/銅對反應來實現(xiàn)?；蛘?，該反應可以例如通過在0-80℃的高溫下，在氨溶液、二氯甲烷和鹽水的混合物中，與鋅反應來實現(xiàn)。
或者，可以通過相應的式(VI)的化合物與各個相應的氨基化合物如NHCH3反應，得到式(V)的化合物(其中R5是氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基)。
或者，可以通過相應的式(VI)的化合物與適用于催化的或非催化的C-C鍵形成的試劑(例如但不限于硼酸、鋅試劑、錫試劑、氰化物鹽和格氏試劑)反應，得到式(V)的化合物(其中R5是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基)。適用于這些轉化的催化劑是例如某些Pd或Cu絡合物，例如Pd(PPh3)4。
或者，可以通過相應的式(VI)的化合物與相應的式NaO(1-4C-烷基)的化合物在相應的式HO(1-4C-烷基)的溶劑中反應，得到式(V)的化合物(其中R5是1-4C-烷氧基)。
進一步替代地，式(V)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶以及R4具有上述含義，X1是鹵素或-OS(O)2CF3，且R5的含義為1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基)可以例如由相應的式(Xa)的化合物，通過用POCl3(在X1的含義為Cl的情況下)、PBr3或POBr(在X1的含義為Br的情況下)處理，或者用三氟磺酸酐(如果X1的含義為-OS(O)2CF3)處理來制備。
可以由相應的式(VII)的化合物與例如POCl3、PBr3、POBr或三氟磺酸酐，合成式(VI)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶以及R4具有上述含義，X1是鹵素或-OS(O)2CF3)。
可以通過相應的式(IX)的雜芳基胺(amino heteroaromate)與式(VIII)的丙二酸酯(其中R’的含義為1-4C烷基)的縮合，制備式(VII)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶以及R4具有上述含義)。該反應可以例如在DMF中，在80-200℃的高溫下，通過使用堿如二氮雜(1，3)二環(huán)[5.4.0]十一烷(DBU)或三丁胺來實現(xiàn)。
可以例如由相應的式(XI)的化合物與相應的式(IX)的化合物，制備式(Xa)的化合物(其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶以及R4具有上述含義，R5是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基)。該反應可以例如在DMF中，在80-200℃的高溫下，通過使用堿例如DBU或三丁胺來實現(xiàn)。
式(VIII)、(IX)和(XI)的化合物是可商購的，或可以由可商購的化合物，按照本領域的技術人員已知的方法制備。
反應路線2
反應路線2中的式(XII)和(XIII)的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含義)，可以由相應的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)，與上述反應路線1中將式(III)的化合物轉化為式(I)的化合物類似地，通過還原性胺化反應來制備。
可以通過相應的式(XVI)和(XVII)的化合物的鹵化反應，直接合成式(XIV)和(XV)的化合物(其中R3、R4和R5具有上述含義，R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，R6是氫或1-4C-烷基，且R1是鹵素)。例如通過用N-溴代琥珀酰亞胺(如果R1的含義為Br)、或N-氯代琥珀酰亞胺(如果R1的含義為Cl)、或N-碘代琥珀酰亞胺(如果R1的含義為I)處理。如果式(XIV)和(XV)中的R1的含義為F，則該轉化可以例如在例如氯仿中，在80-130℃的溫度下，通過分別用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)處理來實現(xiàn)。
式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含義為1-3C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、-CN、2-4C-烯基和2-4C-炔基)，可以例如由相應的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含義為鹵素)，例如通過使用本領域技術人員已知的Pd催化劑，例如Pd(PPh3)4或1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀，與金屬有機試劑(例如但不限于1-3C-烷基-B(OH)2、1-3C-烷基-ZnCl、1-3C-烷基-ZnBr、1-3C-烷基-ZnI、3-7C-環(huán)烷基-B(OH)2、3-7C-環(huán)烷基-ZnCl、3-7C-環(huán)烷基-ZnBr、3-7C-環(huán)烷基-ZnI、2-4C-烯基-B(OH)2、2-4C-烯基-ZnCl、2-4C-烯基-ZnBr、2-4C-烯基-ZnI、2-4C-炔基-B(OH)2、2-4C-炔基-ZnCl、2-4C-炔基-ZnBr、2-4C-炔基-ZnI、Zn(CN)2和具有末端三鍵的2-4C-炔基)反應來得到。
可以由相應的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含義為1-4C-烯基或1-4C-炔基)，例如通過氫化，合成式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含義為1-4C-烷基)。
反應路線2中的式(XVI)和(XVII)的化合物(其中R3、R4和R5具有上述含義，R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)，可以如在反應路線1中關于式(III)的化合物所述地制備。
如果反應路線2中的反應需要的話，為了合成式(XII)和(XIII)的化合物(其中R是-C(O)R6或-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)，可以通過本領域的技術人員已知的適當保護基，保護某些或所有前體中的這些基團。可以通過本領域已知的方法除去所述保護基，使式(XII)和(XIII)的化合物(其中R是被保護的酮、醛或醇基)脫保護，得到相應的脫保護的化合物。
反應路線3
如反應路線3中所示，式(XVIII)的化合物(其中Ra和Rb中的一個具有R1的含義，另一個具有R3的含義，且其中R1、R3、R4、R6和R7具有上述含義)，可以由相應的式(XIX)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)與式(II)的化合物的還原性胺化反應來制備。與上述反應路線1中將式(III)的化合物轉化為式(I)的化合物類似地，可以實現(xiàn)該還原性胺化反應。
式(XIX)的化合物(其中Ra和Rb中的一個具有R1的含義，另一個具有R3的含義，且其中R1、R3、R4具有上述含義，且其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)，可以由式(XX)的化合物(其中X2的含義為鹵素或磺酸酯)與相應的式(XXI)的化合物的反應來制備。該反應可以例如在回流的乙醇中實現(xiàn)。
式(XX)的化合物是可商購的，或可以由可商購的化合物，按照本領域的技術人員已知的方法制備。
式(XXI)的化合物(其中R4具有上述含義，R的含義為-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)，可以例如由相應的式(XXII)的化合物，通過在甲醇中與鹽酸胍和NaOCH3反應來制備。
式(XXII)的化合物(其中R4具有上述含義，R的含義為-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氫或1-4C-烷基)，可以由相應的式(XXIII)的化合物制備。這可以例如通過在80-120℃的高溫下，在DMF中，與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應來實現(xiàn)。
式(XXIII)的化合物是可商購的，或可以由可商購的化合物，按照本領域的技術人員已知的方法制備。
如果反應路線3中的反應需要的話，為了合成式(XIX)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6或-CH(R6)OH，且R6是氫或1-4C-烷基)，可以通過本領域的技術人員已知的適當保護基，保護某些或所有前體中的這些基團?？梢酝ㄟ^本領域已知的方法除去所述保護基，使式(XIX)的化合物(其中R是被保護的酮、醛或醇基)脫保護，得到相應的脫保護的化合物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面是用于制備根據(jù)實施例的權利要求1-5的化合物的方法。
任選地，式(I)的化合物可以被轉化成它們的鹽，或者，任選地，式(I)的化合物的鹽可以被轉化成游離的化合物。相應的方法是本領域的技術人員慣用的。
本領域的技術人員已知，如果在起始化合物或中間化合物上有多個反應中心，則可能需要用保護基暫時性地封閉一個或多個反應中心，以使反應具體在期望的反應中心處進行。關于大量的已證明的保護基的使用的詳細描述見于例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1999，第三版，或者P.Kocienski，Protecting Groups，ThiemeMedical Publishers，2000。
以本領域已知的方式分離和純化本發(fā)明的化合物，例如，通過在真空中餾除溶劑，并且，將所得的剩余物從適當?shù)娜軇┲兄亟Y晶或使其接受一種常規(guī)的純化方法(如在適當?shù)妮d體材料上進行柱色譜法)。
本發(fā)明的式(I)的化合物的鹽可以通過將游離化合物溶于適當?shù)娜軇?例如，酮如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮，醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇如甲醇、乙醇或異丙醇)中來得到，所述溶劑包含期望的酸或堿，或者之后向其中加入期望的酸或堿?？梢愿鶕?jù)是否涉及一元或多元酸或堿，并且根據(jù)期望哪一種鹽，以等摩爾的定量比或與之不同的定量比，使用所述酸或堿制備鹽。通過用所述鹽的非溶劑過濾、再沉淀、沉淀，或者通過蒸發(fā)溶劑得到所述鹽。所得的鹽可以被轉化成游離化合物，所述游離化合物反過來可以轉化為鹽。以這種方式，可以用本領域的技術人員已知的方法，將可以在工業(yè)規(guī)模的制備中例如作為過程產(chǎn)物而得到的藥學上不可接受的鹽轉化成藥學上可接受的鹽。
可以通過例如不對稱合成，在合成中使用手性起始化合物，并拆分合成中獲得的對映體和非對映體混合物，得到本發(fā)明的化合物和鹽的純非對映體和純對映體。
可以通過本領域的技術人員已知的方法，將對映體和非對映體混合物拆分為純對映體和純非對映體。優(yōu)選地，通過結晶，特別是分級結晶，或者色譜法，分離非對映體混合物。對映體混合物可以例如通過與手性助劑形成非對映體，拆分所得的非對映體并除去所述手性助劑來分離。例如手性酸如苦杏仁酸可以用作手性助劑分離對映堿，手性堿可以用作手性助劑，通過形成非對映鹽來分離對映酸。此外，分別使用手性酸或手性醇作為手性助劑，分別由醇的對映體混合物或酸的對映體混合物，可以形成非對映衍生物例如非對映酯。而且，非對映絡合物或非對映螯合物可以用于分離對映體混合物?；蛘?，可以在色譜法中使用手性分離柱來拆分對映體混合物。另一個適于分離對映體的方法是酶法分離。
本領域的技術人員會理解，本發(fā)明不限于本文所述的具體實施方案，但覆蓋所述實施方案的所有修改，這些修改在所附的權利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
以下實施例更為詳細地說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。可以類似的方式制備其制備未明確地描述的本發(fā)明的其他化合物。
在實施例中提到的化合物及其鹽代表本發(fā)明優(yōu)選的實施方案和權利要求，所述權利要求覆蓋如具體實施例所述的式(I)的化合物的殘基(residue)的所有亞組合(subcombination). 在實驗部分中，使用術語“根據(jù)”表示“類似地”使用所指的方法。
實施例 使用以下的縮寫在實施例中，m.p.表示熔點，h或hrs表示小時，min表示分鐘，conc.表示濃的，calc.表示理論值，fnd.表示測量值，EF表示基本公式(elemental formula)，MS表示質(zhì)譜，M表示質(zhì)譜中的分子離子，TLC薄層色譜法，HPLC表示高效液相色譜法，1H-NMR表示1H核磁共振分光檢定法(化學位移表示為相對于作為內(nèi)標的四甲基硅烷的ppm值，偶合常數(shù)J以Hz表示)，w/w表示重量/重量，RT表示室溫(20-25℃)，DCM表示二氯甲烷，THF表示四氫呋喃，DMSO表示二甲基亞砜，DBU表示1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，EtOAc表示乙酸乙酯，DIBAL表示二異丁基氫化鋁，DCM表示二氯甲烷，ACN表示乙腈，且其他縮寫具有本領域的技術人員慣知的含義。
實施例16-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟16-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇 將18,3g(0,0776mol)苯基丙二酸二乙酯和20.5g(0,0776mol)2-氨基咪唑硫酸鹽溶于93ml DMF和35ml DBU中，并將混合物加熱至100℃，保持15h。除去溶劑，將剩余物溶于水并通過用2mol/l HCl調(diào)節(jié)pH至1進行再沉淀。通過過濾收集沉淀物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)228 步驟25，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 將8g 6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇溶于40ml POCl3和6,7ml(52,8mmol)二甲基苯胺。將混合物加熱至100℃并保持2h。除去溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分離有機相，用二氯甲烷萃取水相。用氯化鈉溶液洗滌合并的二氯甲烷相，經(jīng)Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)264 特征性1H NMR信號(200MHz，dDMSO)8.1(d，1H)；7.9(d，1H) 步驟37-氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 將10g 5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶和7.3g鋅/銅對懸浮于5ml冰醋酸、10ml甲醇和60ml THF中，將混合物加熱至50℃，保持1h。將混合物經(jīng)硅藻土(celite)過濾，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機相，然后蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，即期望的產(chǎn)物和6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶的混合物。該混合物不經(jīng)進一步純化用于下一反應。
MS(M+1)230/232 特征性1H NMR信號(200MHz，dDMSO)9.1ppm(s，1H)；7.8(d，1H)；7.9(d，1H) 步驟44-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 向6g步驟3中得到的粗產(chǎn)物和5.1g 4-甲?；交鹚嵩?10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.96g二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和42ml 10％w/w碳酸鈉溶液。在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至80℃，保持15h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)。將剩余物懸浮于乙酸乙酯，在室溫下攪拌所得的混合物2h。通過過濾收集產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)300 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)，9.1ppm(s，1H)，8.0ppm(d，1H) 步驟56-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0,55ml三乙胺加入到0.5g 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛在15ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.6g 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在15ml DMF中的溶液，然后加入0.25ml冰醋酸和700mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、4和20小時后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2當量。
24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9ppm(s，1H)；8.2ppm(1H)，3.5ppm(s，2H) 實施例26-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟16-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，攪拌10g 1，2，4-三唑-3-胺和33.7g苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液過夜。用10％w/w NaOH溶液稀釋該溶液，攪拌所得的混合物30min，分離有機相。水相用乙醚萃取，用濃HCl酸化直至產(chǎn)物完全沉淀，通過過濾收集沉淀，得到產(chǎn)物，不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)229 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信號8.7ppm(s，1H) 步驟25，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將2.45g 6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于4.1ml POCl3中，在100℃攪拌混合物4h，保持2h。除去溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分離有機相，用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)265 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信號8.8ppm(s，1H) 步驟35-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 在環(huán)境溫度下，將0.5g 5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、0.22ml冰醋酸、0.5ml甲醇、3ml THF和366mg Zn/Cu對的混合物攪拌3h。經(jīng)硅藻土過濾混合物，然后蒸發(fā)至干，在硅膠上(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)231/233 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.6ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H) 步驟44-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向130mg 5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和93mg 4-甲?；交鹚嵩?ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.2ml 10％w/w碳酸鈉溶液和65mg四(三苯基膦)鈀(0)，并在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至90℃，保持18h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)，將剩余物懸浮于甲醇中。通過過濾分離收集結晶的產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液至干，然后溶于乙酸乙酯，通過加入石油醚沉淀附加的產(chǎn)物。
MS(M+1)301 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)，9.6ppm(s，1H)；8.8ppm(d，1H) 步驟56-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶； 將0.09ml三乙胺加入到80mg 4-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在3ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入97mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在3ml DMF中的溶液，然后加入0.04ml冰醋酸和114mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、4和5小時后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2當量。
6h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到粗產(chǎn)物，通過RP HPLC(水、10mM NH4COOH、pH 3.7/ACN)進一步純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)514 特征性1H NMR信號9.5ppm(s，1H)；8.7ppm(s，1H)，3.5ppm(s，2H) 實施例32-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例2或實施例37的方法，通過在第一步中使用5-甲基-1，2，4-三唑-3-胺，制備該化合物。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H)；2,6ppm(s，3H) 實施例42-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例2或實施例37的方法，通過在第一步中使用5-環(huán)丙基-1，2，4-三唑-3-胺，制備該化合物。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(s，寬峰，1H) 實施例56-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過在最后一步中使用2-(5-哌啶-4-基吡唑-3-基)吡啶*HCl(如Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；12；3；2002；383-386所述地制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例5。
MS(M+1)512 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.0ppm(s，1H)；6.6ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例66-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過使用4-(5-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例6。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.0ppm(s，1H)；3,5ppm(s，2H) 實施例72-環(huán)丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例2或實施例37的方法，通過在第一步中使用5-環(huán)丁基-1，2，4-三唑-3-胺，制備該化合物。
MS(M+1)568 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.3ppm(s，1H)；3.8ppm(quint.，1H) 實施例86-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 步驟17-(4-甲?；交?-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 將350mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例11所述地制備)、5.6mg Zn、63.7mg Zn(CN)2和二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物懸浮于二甲基乙酰胺，并且在微波輻射下將混合物加熱到160℃，保持45min。通過用水和二氯甲烷稀釋混合物，萃取水層兩次，并且經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，來進行后處理。通過蒸發(fā)溶劑和硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)分離化合物。
MS(M+1)325 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)，9.1ppm(s，1H)，8.7ppm(s，1H)； 步驟26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 將0.2ml三乙胺加入到260mg步驟1的產(chǎn)物在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入219mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml DMF中的溶液，然后加入0.091ml冰醋酸和127mgNaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1.5、3和4小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。6h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)538 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.0ppm(s，1H)，3.5ppm(s，2H)； 實施例93-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟14-(3-氟-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 將500mg 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例1所述地制備)、880mg 1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)溶于25ml氯仿，并且在微波輻射下加熱到120℃。保持45min和4h后，加入附加份數(shù)的200mg 1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)，并且繼續(xù)在120℃加熱。5h后，通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對反應物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。在硅膠上(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗物質(zhì)。
MS(M+1)318 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；7.6ppm(d，1H)； 步驟23-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0.25ml三乙胺加入到391mg步驟1的產(chǎn)物在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入269mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.11ml冰醋酸和314mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。5小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量，22h后，通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)和隨后的RP HPLC(水、10mMNH4COOH、pH 3.7/ACN)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)531 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號8.8ppm(s，1H)；7.6ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)； 實施例10N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 步驟17-氯-N-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 將850mg 5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(如實施例1所述地制備)溶于18ml 8M的MeNH2甲醇溶液，并在室溫下攪拌1.5h。用水稀釋并冷卻至0℃后，產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集固體物質(zhì)，用水洗滌兩次，得到期望的物質(zhì)。
MS(M+1)259 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號8.0ppm(d，1H)；2.3ppm(d，3H) 步驟24-[5-(甲基氨基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]苯甲醛 向550mg步驟1的產(chǎn)物和350mg 4-甲?；交鹚嵩?0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入55mg四(三苯基膦)鈀(0)和4ml 10％w/w碳酸鈉溶液，然后通過微波將所得的混合物加熱2h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)。將剩余物懸浮于乙酸乙酯，在室溫下攪拌所得的混合物2h。通過過濾收集產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)329 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.9ppm()；2.4ppm(d，3H) 步驟3N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 將0.15ml三乙胺加入到150mg反應2的產(chǎn)物在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入166mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.07ml冰醋酸和195mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。4和6小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。
24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+8M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)329 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號3.4ppm(s，2H)；2.4ppm(d，3H) 實施例113-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟14-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 將1.5g 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例1所述地制備)和0.9g NBS在30ml氯仿中回流1h。通過蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)378/380 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)，9.7ppm(s，1H)；8.0(s，1H) 步驟23-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0.177ml三乙胺加入到200mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛在3ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入199mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.081ml冰醋酸和225mgNaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、5和22小時后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2當量。
24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)591/593 實施例123-氯-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例11的方法，通過在步驟1中使用NCS代替NBS，合成實施例12。
MS(M+1)547 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號8.7ppm(s，1H)，7.9ppm(s，1H) 實施例133-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟14-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}苯甲醛 在氮氣氛下，將400mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例11所述地制備)、820mg三甲基[(三丁基甲錫烷基)乙炔基]甲硅烷和60mg Pd(PPh3)4懸浮于8ml甲苯中。將混合物加熱(微波)至130℃并保持1h。蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)396 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)，8.7ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)；0.3ppm(s，9H) 步驟26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0.34ml三乙胺加入到400mg步驟1的產(chǎn)物在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入367mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.15ml冰醋酸和428mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。5小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。
22h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物和不包含三甲代甲硅烷基的化合物的混合物。該混合物用于下一反應。
MS(M+1)609 步驟33-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 將350mg之前步驟所得的混合物和79mg K2CO3在5ml甲醇中攪拌3h。通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物。
MS(M+1)537 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號8.2ppm(s，1H)，5.0ppm(s，1H) 實施例143-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例8的方法，通過在步驟1中使用MeZnCl代替Zn和ZnCN2，合成實施例14。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號8.7ppm(s，1H)，8.2ppm(s，1H)，2.6ppm(s，3H) 實施例156-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟14-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 將500mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例11所述地制備)、180mg K2CO3、215mg Et4NCl、25mg PdCl2(PPh3)2和620mg三丁基(乙烯基)錫烷懸浮于10ml THF。將混合物加熱至110℃并保持45min。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)326 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)，6.0ppm(d，1H)5.4ppm(d，1H) 步驟26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0.12ml三乙胺加入到120mg反應1的產(chǎn)物在3ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入134mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.055ml冰醋酸和157mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2、3.5、5和20小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。
24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物。
特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.0ppm(s，1H)；8.1ppm(s，1H)；5.9ppm(d，1H)；5.3ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) MS(M+1)539 實施例166-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 步驟11-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇 在氮氣氛下加熱Mg屑2.4g(0.1mol)和2ml 1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(0.012mol)在THF(10ml)中的混合物，直到反應開始時結束加熱。然后緩慢地加入附加的溶解在30ml THF中的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯14.71ml(0.088mol)，反應物回流混合1h，以完全形成格式試劑。在0℃加入11.70ml苯乙醛(0.1mol)在100ml THF中的溶液，加入完成后回流反應物2h。通過傾入到飽和NH4Cl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取，對混合物進行后處理。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。棕黑色油狀產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步驟。
步驟21-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮 在10℃下，將29.16g(0.183mol)三氧化硫-吡啶復合物分批加入到33g1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇在二氯甲烷(540ml)、DMSO(140ml)和三乙胺(25.5ml)中的溶液中。將混合物緩慢地溫熱至室溫并攪拌2h。加入水，分離有機相，用1mol/l HCl洗滌，然后用5％w/w硫代硫酸鈉溶液和飽和NaCl溶液洗滌3次。經(jīng)硫酸鈉干燥合并有機相，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(正己烷/EtOAc)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)271 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號8.1ppm(d，2H)；7.6ppm(d，2H)；5.4ppm(s，1H)，4.3ppm(s，2H) 步驟31-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮 在100℃下，將5g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮和4，43g N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在DMF中攪拌18h。除去溶劑，粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)326 步驟44-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-5-苯基嘧啶-2-胺 將5g步驟1的產(chǎn)物和3g鹽酸胍溶于100ml甲醇中，加入2.7g NaOMe。將混合物加熱至回流并持續(xù)17h。用水稀釋混合物，然后產(chǎn)物沉淀，通過過濾收集并用水洗滌兩次。
MS(M+1)322 步驟57-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 將200mg步驟2的產(chǎn)物懸浮于5ml EtOH中，加入183mg 3-溴-2-氧代丙酸乙酯，回流下攪拌溶液5h。蒸發(fā)溶劑，將剩余物懸浮于水和異丙醇的混合物中，攪拌24h，最后通過過濾收集剩余物。該物質(zhì)(118mg)不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。
MS(M+1)372 步驟66-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 將0.1ml三乙胺加入到110mg步驟3的產(chǎn)物在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入108mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5mlDMF中的溶液，然后加入0.045ml冰醋酸和127mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1.5和4小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。
5h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)585 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9ppm(s，1H)，8.4ppm(s，1H)，1.4ppm(t，3H) 實施例172-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例16的方法，通過在步驟5中使用1-溴丁-2-酮替代3-溴-2-氧代丙酸乙酯，制備該化合物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0pm(s，1H)；7.7ppm(s，1H)，1，2ppm(t，3H) 實施例186-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例18。
MS(M+1)514 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0pm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)，)；7.7ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 實施例196-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟16-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，攪拌9g 3-氨基吡唑和25，6g苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液過夜。冷卻至室溫后，反應混合物由兩層組成。除去上層，下層用二氯甲烷和甲醇稀釋。濃縮所得的溶液，并用乙醚和10％w/wNaOH溶液萃取。棄去有機層，然后用濃HCl酸化水層。通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物。
MS(M+1)228 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號7.9ppm(d，1H) 步驟25，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 將3g 6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于6ml POCl3中，在100℃攪拌混合物20h并保持2h。除去溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分離有機相，用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)264 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號8.4ppm(d，1H)，6.9ppm(d，1H)， 步驟35-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 在50℃下，將1g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶、0.5ml冰醋酸、1ml甲醇、6ml THF和730mg Zn/Cu對的混合物攪拌3h。經(jīng)硅藻土過濾混合物，然后蒸發(fā)至干，在硅膠上(己烷/乙酸乙酯)純化剩余物，得到550mg期望的產(chǎn)物和起始物質(zhì)的1∶1混合物，該混合物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)230 步驟44-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向300mg得自步驟3的混合物和360mg 4-甲?；交鹚嵩?ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.8ml 10％w/w碳酸鈉溶液和36mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，并在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至80℃，保持18h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物。使產(chǎn)物從乙酸乙酯中結晶。
MS(M+1)300 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)，9.2ppm(s，1H)；8.3ppm(m，1H) 步驟56-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.2ml三乙胺加入到140mg 4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在7ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入170mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在7ml DMF中的溶液，然后加入0.25ml冰醋酸和200mgNaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、4和20小時后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2當量。
24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)和反相HPLC(水、10mM NH4COOH、pH 3.7/ACN)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(d，1H)，)；6.8ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 步驟66-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽 可以通過向6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的甲醇溶液加入鹽酸溶液(5，84N，在甲醇中)，并在室溫下攪拌至少1小時，然后從固體產(chǎn)物中除去溶劑，而得到該鹽酸鹽。
實施例206-苯基-7-(4-{[4-(4-吡啶-2-基咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法制備該化合物。
MS(M+1)512 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.5ppm(d，1H)；7.9ppm(d，1H)；4.1ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例216-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶； 根據(jù)實施例1的方法，通過使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡嗪(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡嗪-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例21。
MS(M+1)514 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.2ppm(s，1H)；9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.7ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例223-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟14-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 將100mg 4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例15所述地制備)溶于5ml THF和5ml EtOH的混合物中。加入10mg 10％Pd/C，然后在氫氣氛下攪拌混合物2h。經(jīng)硅藻土過濾混合物，然后蒸發(fā)溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)328 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號10.0ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H)；7.7ppm(s，1H)；3.0ppm(qu，2H)；1.3ppm(t，3H) 步驟23-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0.15ml三乙胺加入到150mg 4-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛在3ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入160mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl在3ml DMF中的溶液，然后加入0.07ml冰醋酸和195mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。6小時后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2當量。
20h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號8.7ppm(s，1H)；7.6ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；3.0ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 實施例236-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 步驟11-[4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯基]乙醇(外消旋混合物) 將100mg 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如實施例1所述地制備)溶于2ml THF中，加入1ml 2M MeZnCl溶液。加熱(100℃，微波)混合物2h，然后冷卻至室溫，并用二氯甲烷和水的混合物萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，然后蒸發(fā)溶劑。
通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)316 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；4.7ppm(m，1H)，1.2ppm(d，3H) 步驟27-[4-(1-溴乙基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 將100mg步驟1的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，然后冷卻至0℃，加入86mgPBr3。在室溫攪拌混合物24h。加入冰，用二氯甲烷和水萃取混合物，經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后蒸發(fā)溶劑。
粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)378/380 步驟36-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 向0.2g 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在7ml DMF中的溶液加入120mg溶于1ml甲醇中的得自步驟2的產(chǎn)物，攪拌混合物20h。濃縮混合物，通過反相HPLC(水、10mM NH4COOH、pH 3.7/ACN)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號7.8ppm(d，1H)；8.0ppm(d，1H)；3.5ppm(m，1H)；1.3ppm(d，3H) 步驟46-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽 通過向6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到該丁烯酸鹽，其為固體。在室溫下攪拌混合物5-24h后，可以通過過濾分離產(chǎn)物，然后干燥。
實施例243-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例9的方法，通過使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡嗪(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡嗪-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例24。
MS(M+1)532 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.2ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H)，7.6ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 實施例253-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例9的方法，通過使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例25。
MS(M+1)532 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號8.8ppm(s，1H)，7.6ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 實施例266-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例16的方法，通過在步驟5中使用3-溴-1，1，1-三氟丙酮替代3-溴-2-氧代丙酸乙酯，制備該化合物。
MS(M+1)581 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)； 實施例275-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟15-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-醇 將3.8g 1，2，4-三唑-3-胺和6g 3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的溶液懸浮在32mlDMF和32ml N，N-二丁基丁-1-胺的混合物中，通過微波輻射加熱到180℃，保持10h。用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水層兩次，并且經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)226 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號7.1ppm(d，1H)；2.3ppm(s，3H) 步驟27-氯-5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 將250mg步驟1的產(chǎn)物和10ml POCl3加熱到100℃，保持1h。通過蒸餾除去過量的POCl3，用冰處理剩余物，然后用二氯甲烷稀釋。分離各相，用二氯甲烷萃取水層兩次，并且經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物。
MS(M+1)244 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號8.4ppm(d，1H)；8.3ppm(d，1H)；2.6ppm(s，3H) 步驟34-(5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 向220mg步驟2所得的產(chǎn)物和131mg 4-甲?；交鹚嵩?0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入25mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和7ml 10％w/w碳酸鈉溶液，并在惰性氣氛下通過微波輻射將所得的混合物加熱至120℃，保持1h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并有機層，然后蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)314 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號10.0ppm(s，1H)；8.1ppm(d，1H)；7.8ppm(d，2H)；7.5ppm(d，2H)；2.6ppm(s，3H) 步驟45-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 將0.11ml三乙胺加入到105mg步驟3的產(chǎn)物在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.122g 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml DMF中的溶液，然后加入0.05ml冰醋酸和144mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、4、6和7小時后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2當量。
9h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號8.1ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.5ppm(s，3H) 步驟55-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶2，3-二羥基丁二酸鹽 通過向5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的甲醇溶液加入足量2，3-二羥基丁二酸，可以得到產(chǎn)物。攪拌混合物5-24h后，可以通過過濾和干燥得到產(chǎn)物。
實施例282-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，攪拌5.00g 3-氨基-5-異丙基-1，2，4-三唑和11.24g苯基丙二酸二乙酯在18ml N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液過夜。用20％w/w NaOH溶液稀釋該溶液，攪拌所得的混合物30min。用乙醚洗滌水層，然后在0℃用濃HCl酸化，直至產(chǎn)物完全沉淀。通過過濾收集沉淀，得到產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)271 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號3.1(s，1H)；1.3(d，6H) 步驟25，7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將6.1g 2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于13mlPOCl3中。加入4.20g N，N-二甲基苯胺，并將混合物在100℃攪拌2h。除去溶劑，用冰和水處理剩余物，直至產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集沉淀，得到產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)307 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信號7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H)；1.4ppm(d，6H) 步驟35-氯-2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將6.00g 5，7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于360ml二氯甲烷中。加入360ml鹽水、120ml氨溶液25％w/w和6.00g鋅粉，然后在室溫下攪拌混合物3h。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物包含5，7-二氯-2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。將粗產(chǎn)物再溶于二氯甲烷。加入360ml鹽水、120ml氨溶液25％w/w和6.00g鋅粉，然后在室溫下攪拌混合物2h。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)273 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.5ppm(s，1H)；1.4ppm(d，6H) 步驟44-(2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向5.30g 5-氯-2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和3.80g 4-甲?；交鹚嵩?60ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入33ml 10％w/w碳酸鈉溶液和0.71g二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，并在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至90℃，保持18h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并有機層，然后蒸發(fā)溶劑，將剩余物懸浮于乙酸乙酯中。過濾不溶的固體，蒸發(fā)濾液。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化剩余物，得到產(chǎn)物。
MS(M+1)343 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；1.4ppm(d，6H) 步驟52-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將2.2ml三乙胺加入到1.90g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl (根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在140ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入2.30g4-(2-異丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在140ml DMF中的溶液，然后加入2.4ml冰醋酸和3.0g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、4、5和8小時后，加入另四份NaBH(OAc)3，每份2當量。20h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7MNH3甲醇溶液])純化剩余物，得到產(chǎn)物。
MS(M+1)556 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；1.4ppm(d，6H) 步驟62-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽 通過向2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸，可以得到產(chǎn)物，其為固體。攪拌混合物5-24h后，可以過濾產(chǎn)物，然后干燥。
實施例297-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟15-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 將1.00g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例19所述地制備)溶于20ml甲醇和20ml二氯甲烷中。在0℃加入1.2g甲醇鈉，并在室溫下攪拌2h。用水和二氯甲烷稀釋溶液。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并有機層，然后蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)260 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H)；4.1ppm(s，3H) 步驟24-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.00g 5-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和0.69g 4-甲?；交鹚嵩?0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入7.3ml 10％w/w碳酸鈉溶液和0.14g二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。將混合物在微波輻射下加熱至120℃并保持45min。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(甲醇/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)330 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H) 步驟37-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.32ml三乙胺加入到0.42g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在10ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.37g 4-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.15ml冰醋酸和0，43g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2、3和7小時后，加入另四份NaBH(OAc)3，每份2當量。20h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到產(chǎn)物。
MS(M+1)543 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H)；4.2ppm(s，3H)；3.5ppm(s，2H) 實施例303-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟14-(3-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 將0.4g 6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例19所述地制備)和0.19g N-氯代琥珀酰亞胺在10ml氯仿中回流5d。通過蒸餾除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)334 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步驟23-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.29ml三乙胺加入到0.33g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在10ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.30g 4-(3-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.14ml冰醋酸和0,38g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。每隔2小時地，加入另六份NaBH(OAc)3，每份2當量。
24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇])純化剩余物，得到產(chǎn)物。將剩余物懸浮于甲醇中。通過過濾分離結晶的產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)547 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.2ppm(s，1H)；8.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例313-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟14-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 將1，0g 6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例19所述地制備)和0.65g N-溴代琥珀酰亞胺在30ml氯仿中回流5h。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其懸浮于乙酸乙酯/石油醚中。通過過濾分離期望的固體產(chǎn)物。
MS(M+1)378/380 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步驟23-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.29ml三乙胺加入到0.33g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在10ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.34g 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.14ml冰醋酸和0,38g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。每隔2小時地，加入另五份NaBH(OAc)3，每份2當量。24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇])純化剩余物。將純化的產(chǎn)物懸浮于甲醇中，然后通過過濾收集。
MS(M+1)591/593 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.2ppm(s，1H)；8.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 步驟33-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸鹽 通過向3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入4-甲基苯磺酸一水合物，可以得到產(chǎn)物，其為固體。在室溫下攪拌5-24h后，可以分離產(chǎn)物。
實施例326-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈 步驟15-(4-甲?；交?-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈 將400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例31所述地制備)、7.0mg鋅粉、75.0mg Zn(CN)2和39.0mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物懸浮于10ml二甲基乙酰胺中，然后將混合物在微波輻射下加熱至160℃并保持45min。通過用水和二氯甲烷稀釋混合物，萃取水層兩次，并且經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，來進行后處理。通過蒸發(fā)溶劑和硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)分離化合物。
MS(M+1)325 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步驟26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 將0.12ml三乙胺加入到0.12g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.13g 5-(4-甲?；交?-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈在5ml DMF中的溶液，然后加入0.06ml冰醋酸和0,16g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1.5、3、4、6和8小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。9h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物。將剩余物懸浮于氨溶液(7N，在甲醇中)中。通過過濾分離期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)538 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.4ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例333-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟14-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛 在氮氣氛下，將400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例31所述地制備)、820mg三甲基[(三丁基甲錫烷基)乙炔基]甲硅烷、60mg Pd(PPh3)4懸浮于8ml甲苯中。將混合物加熱(微波輻射)至130℃并保持1h。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)396和428[MH++32(MeOH)] 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；0.3ppm(s，9H) 步驟26-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.26ml三乙胺加入到0.30g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在10ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.33g 4-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.12ml冰醋酸和0,35g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1.5、3、6和8小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。22h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)609 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；0.3ppm(s，9H) 步驟33-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將250mg 6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶和114mg K2CO3在5ml甲醇和5ml二氯甲烷中攪拌7h。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)537 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；8.5ppm(s，1H)；4.3ppm(s，1H)；3,5ppm(s，2H) 實施例343-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟14-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 在氮氣氛下，將400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例31所述地制備)、504mg三丁基(乙烯基)錫烷、176mg氯化四乙銨、147mg K2CO3和19mg Pd(PPh3)2Cl2懸浮于10ml THF中。將混合物加熱(微波輻射)至110℃并保持45min。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)326 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.2ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；6.9ppm(q，1H)；6.1ppm(d，1H)，5.3ppm(d，1H) 步驟24-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 將275mg 4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛溶于10mlTHF和10ml乙醇中。加入Pd/C(10％w/w)，然后在H2氣氛下于室溫下攪拌1.5h。將混合物經(jīng)硅藻土過濾。濃縮濾液，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)328 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.8ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 步驟33-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.19ml三乙胺加入到0.22g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.20g 4-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在5ml DMF中的溶液，然后加入0.09ml冰醋酸和0,26g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2、3、5和8小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。9h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；1.3ppm(t，3H) 步驟43-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽 通過向3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到該丁烯酸鹽。在室溫下攪拌5-24h后，可以過濾產(chǎn)物并干燥。
實施例357-[4-({4-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過使用4-甲基-2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-甲基吡啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例35。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.5ppm(m，1H)；7.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.4ppm(s，3H) 實施例367-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-甲基吡啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例36。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例372-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，攪拌25.0g 3-氨基-5-甲基三唑和66.0ml苯基丙二酸二乙酯在100ml N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液20h。冷卻至室溫后，反應混合物由兩層組成。除去上層，下層用10％w/w NaOH溶液和水稀釋。用乙醚萃取水層，然后用濃HCl酸化，直至產(chǎn)物完全沉淀。通過過濾收集沉淀，得到產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)243 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信號7.4ppm(m，2H)；7.3ppm(m，2H)；7,2ppm(m，1H)；2.4ppm(s，3H) 步驟25，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將35.0g 2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于80mlPOCl3中，然后加入27.47ml N，N-二甲基苯胺。將混合物在100℃下攪拌1h。除去過量的POCl3，將剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)279 步驟35-氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將34.5g 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于500ml二氯甲烷中。加入500ml鹽水、250ml氨溶液25％w/w和34.0g鋅粉，然后在室溫下攪拌混合物1h。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，得到期望的化合物。
MS(M+1)245 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.45ppm(s，1H)；2.6ppm(s，3H) 步驟44-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向6.90g 5-氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和4.65g 4-甲?；交鹚嵩?00ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入55ml 10％w/w碳酸鈉溶液和1.03g二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至90℃，保持18h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)315 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.4ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H) 步驟52-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將8.03ml三乙胺加入到9.13g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在150ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入7.90g 4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在150mlDMF中的溶液，然后加入4.14ml冰醋酸和10.65g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1.5、2.5、3.5、4.5和6小時后，加入另5份NaBH(OAc)3，每份2當量。8小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物。將固體剩余物懸浮于乙醚/甲醇(9∶1)，在環(huán)境溫度下攪拌18小時。通過過濾收集期望的產(chǎn)物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 步驟62-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽 向2.0g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶在40ml丙酮中的溶液加入0.484g(E)-丁烯二酸。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，2H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 步驟7類似地，可以得到2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(Z)-丁烯二酸鹽 步驟82-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶丙二酸鹽 向3.0g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例37所述地制備)在50ml丙酮中的溶液滴加0.725g丙二酸在10ml丙酮的溶液。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.0ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例383-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟14-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向0.50g 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例31所述地制備)和0,12g甲基硼酸在17ml甲苯中的混合物加入0.83g磷酸三鉀、0,029g乙酸鈀和0.11g S-PHOS。將反應混合物在微波輻射下加熱至120℃并保持1h。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)314 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.4ppm(s，3H) 步驟23-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.36ml三乙胺加入到0.41g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在10ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.35g 4-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.17ml冰醋酸和0,48g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2、4、5、8和24小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。27h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物，通過加入甲醇使其沉淀。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.0ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；8.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.4ppm(s，3H) 實施例392，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇 將1.5g 3-氨基-5-甲基三唑和3.3g 3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的溶液溶于21ml DMF和21ml N，N-二丁基丁-1-胺的混合物中，通過微波輻射加熱到180℃，保持6h。反應混合物形成兩個相。分離并濃縮DMF相。通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)241 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號13.0ppm(m，1H)；2.3ppm(m，6H) 步驟25-氯-2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將1.34g步驟1的產(chǎn)物懸浮于20ml POCl3。加入1.06ml N，N-二甲基苯胺，并將混合物加熱到100℃，保持45min。通過蒸餾除去過量的POCl3，用冰處理剩余物。期望的產(chǎn)物沉淀，通過過濾收集。
MS(M+1)259 特征性2H NMR(dDMSO，300MHz)信號7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 步驟34-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.25g 5-氯-2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和0.87g 4-甲?；交鹚嵩?5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.18g二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和9.30ml 10％w/w碳酸鈉溶液。在惰性氣氛下，通過微波輻射將所得的混合物加熱至110℃，保持45min。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物。將期望的產(chǎn)物懸浮于乙酸乙酯/石油醚中，然后通過過濾分離。
MS(M+1)329 特征性2H NMR(dDMSO，300MHz)信號10.0ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 步驟42，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將0.49ml三乙胺加入到0.55g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在15ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入0.50g 4-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在15mlDMF中的溶液，然后加入0.23ml冰醋酸和0,64g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2、3、5和7小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。20h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)542 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 實施例402-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，攪拌5.00g 3-氨基-5-乙基-1，2，4-三唑和15.00g苯基丙二酸二乙酯在18ml N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液過夜。用5N NaOH溶液稀釋該溶液，攪拌所得的混合物30min。用乙醚洗滌水層，然后在0℃用濃HCl酸化，直至產(chǎn)物完全沉淀。通過過濾收集沉淀，得到產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)257 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號7.4ppm(m，2H)；7.3ppm(m，2H)；7.1ppm(m，1H)；2.8ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 步驟25，7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將5.7g 2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于12mlPOCl3中。加入4.30ml N，N-二甲基苯胺，并將混合物在100℃攪拌20h。除去溶劑，用冰和水處理剩余物，直至產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集沉淀，得到產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)293 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 步驟35-氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將6.00g 5，7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于180ml二氯甲烷中。加入180ml飽和的鹽水、120ml氨溶液25％w/w和6.00g鋅粉，然后在室溫下攪拌混合物3h。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。剩余物包含2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。該混合物不經(jīng)進一步純化用于下一反應。
MS(M+1)259 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.5ppm(s，1H)；2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 步驟44-(2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向3.90g步驟3中得到的粗產(chǎn)物和3.00g 4-甲?；交鹚嵩?80ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.55g二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)和25ml 10％w/w碳酸鈉溶液。在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至90℃，保持20h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑，將剩余物懸浮于乙酸乙酯中。通過過濾分離粗產(chǎn)物，將其在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇)。
MS(M+1)329 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 步驟52-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將3.5ml三乙胺加入到3.51g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在100ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入2.30g4-(2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在100ml DMF中的溶液，然后加入1.44ml冰醋酸和4.1g NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。2、4.5和8小時后，加入另四份NaBH(OAc)3，每份2當量。20h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到產(chǎn)物。
MS(M+1)542 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；1.4ppm(t，3H) 步驟62-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽 通過向2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到該產(chǎn)物。在室溫下攪拌5-24h后，可以過濾產(chǎn)物并干燥。
實施例412-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽 向在77ml甲醇中的8.08g 2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例4所述地制備)加入2.50ml鹽酸溶液(5.84N，在甲醇中)。在室溫攪拌混合物1h。除去溶劑，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H) 實施例422-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽 向在88ml甲醇中的8.79g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例37所述地制備)加入2.85ml鹽酸溶液(5.84N，在甲醇中)。在室溫攪拌混合物1h。除去溶劑，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H) 實施例432-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12-三甲代甲硅烷基噻唑 在-70℃下，向40.6ml正丁基鋰(1,6M己烷溶液)和18ml乙醚的混合物滴加5.03g噻唑溶于59ml乙醚的溶液。30min后，在-70℃下，加入6.41g氯化三甲基硅烷溶于59ml乙醚的溶液。在-70℃攪拌反應混合物1h，使其溫熱至室溫。用飽和NaHCO3溶液洗滌混合物，經(jīng)Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。蒸餾剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
步驟2噻唑-2-基亞氨基羰基肼 在70℃下，攪拌10.0g 2-三甲代甲硅烷基噻唑和11.5g甲苯磺酰氰5h。用THF稀釋混合物，在10℃下加入9.83g水合肼。在室溫下攪拌反應混合物過夜。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化剩余物，得到期望的產(chǎn)物。
步驟34-[N`-(亞氨基噻唑-2-基甲基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 將8.65g哌啶-1，4-二羧酸單叔丁酯溶于二氯甲烷，然后分批加入6.12g1，1-羰基二咪唑。緩慢加入5.45g噻唑-2-基亞氨基羰基肼，然后在室溫下攪拌混合物18小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，用水洗滌剩余物。干燥粗產(chǎn)物，不經(jīng)進一步純化加以使用。
步驟44-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 將8.00g 4-[N`-(亞氨基噻唑-2-基甲基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯加熱到220℃。將澄清的熔化物在該溫度下攪拌15min。將熔化物冷卻至80℃，小心地加入42ml乙醇。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為期望的產(chǎn)物和4-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶的混合物。該混合物不經(jīng)進一步純化用于下一反應。
步驟54-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶鹽酸鹽 將步驟4中得到的7.59g粗產(chǎn)物的混合物溶于二噁烷，緩慢地加入68ml4M鹽酸二噁烷溶液。產(chǎn)物顯示為油。加入542ml甲醇后，該油溶解。攪拌溶液過夜，直至晶狀產(chǎn)物沉淀。
步驟62-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將0.25ml三乙胺加入到225mg 4-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶鹽酸鹽在7.6ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入250mg 4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例37所述地制備)在7.6mlDMF中的溶液，然后加入0.11ml冰醋酸和337mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。在3天內(nèi)，加入另六份NaBH(OAc)3，每份2當量。通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)534 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.3ppm(s，1H)；7.9ppm(m，1H)；7.8ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 步驟72-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽 通過向2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的甲醇溶液加入足量鹽酸溶液(5，84N，在甲醇中)，可以得到該鹽酸鹽。攪拌1h后，可以過濾該鹽酸鹽，然后干燥。
實施例442-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，攪拌4.5g 5-氨基-3-甲基吡唑和12.2ml苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液過夜。冷卻至室溫后，反應混合物形成兩層。除去上層，下層用二氯甲烷和甲醇稀釋。濃縮所得的溶液，并用乙醚和10％w/w NaOH溶液萃取。棄去有機層，然后用濃HCl酸化水層。通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物。
MS(M-1)240 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號5,9ppm(s，1H)；2.3ppm(s，3H) 步驟25，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 將6.1g 2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于15ml POCl3中。加入5.00ml N，N-二甲基苯胺，并將混合物在100℃攪拌3h。除去過量POCl3，用冰和水處理剩余物，直至產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集沉淀，在硅膠上純化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)278 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號7.5ppm(m，5H)；6.7ppm(s，1H) 步驟35-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 將2.47g 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于80ml二氯甲烷中。加入80ml鹽水、40ml氨溶液25％w/w和2.47g鋅粉，然后在室溫下攪拌混合物2d。在4天內(nèi)，加入另四份鋅粉，每份4.2當量。
將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)溶劑。在硅膠上純化剩余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)244 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.1ppm(s，1H)；6.6ppm(s，1H)；2.4ppm(s，3H) 步驟44-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.35g 5-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和1.04g 4-甲?；交鹚嵩?0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入10.8ml 10％w/w碳酸鈉溶液和120mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。在惰性氣氛下，通過微波輻射將所得的混合物加熱至100℃，保持75min。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)314 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)； 步驟56-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將0.51ml三乙胺加入到581mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在15ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入500mg 4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在15ml DMF中的溶液，然后加入0.23ml冰醋酸和676mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。在8小時內(nèi)，加入另五份NaBH(OAc)3，每份2當量。24h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.4ppm(s，3H) 步驟66-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽 通過向6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的甲醇溶液加入鹽酸溶液(5，84N，在甲醇中)，可以得到該鹽酸鹽。攪拌混合物1h后，可以過濾該鹽酸鹽，然后干燥。
實施例452-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例45。
MS(M+1)529 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.9ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例462-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過在最后一步中使用2-(3-哌啶-4-基吡唑-3-基)吡啶*HCl(如Bioo rg.Med.Chem.Lett.；EN；12；3；2002；383-386所述地制備)替代2-(3-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例45。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(m，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例472-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過使用4-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例47。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(d，2H)；7.9ppm(d，2H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例482-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例45的方法，通過在第一步中使用3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5胺，制備該化合物。
MS(M+1)553 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.5ppm(s，1H)；3,5ppm(s，2H)；1.1ppm(m，2H)；0.9ppm(m，2H) 實施例492，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例40的方法，通過在第一步中使用3-氨基-5-甲基吡唑，制備該化合物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，1H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 實施例505-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步驟15，7-二氯-6-噻吩-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶 在2分鐘內(nèi)，向3.80g 3-氨基吡唑和8.50g 3-噻吩基丙二酸滴加106mlPOCl3，然后在90℃攪拌48小時。將混合物傾到冰上，并攪拌1小時。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，然后溶于溫乙醇。母液添加氫氧化鈉和乙酸乙酯。分離有機相，并用乙酸乙酯萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后蒸發(fā)溶劑。
步驟25-氯-6-噻吩-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶 將2.450g 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于79ml二氯甲烷中。加入79ml鹽水、40ml氨溶液25％w/w和2.54g鋅粉，然后在60℃下攪拌混合物1.5h。將反應混合物經(jīng)沙過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)溶劑。在硅膠上純化剩余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到期望的產(chǎn)物。
步驟34-[6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 向276mg 5-氯-6-噻吩-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶和228mg 4-甲酰基苯基硼酸在13ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.8ml 10％w/w碳酸鈉溶液和48mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。在惰性氣氛下將所得的混合物加熱至80℃，保持7h。加入附加份數(shù)的4-甲?；交鹚?每份228mg)和二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(每份48mg)，然后將混合物加熱到80℃，保持2h。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。在乙醚中攪拌固體剩余物，過濾，干燥，得到期望的產(chǎn)物。
步驟42，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 將175mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)、0.19ml三乙胺、148mg 4-[6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛和0,038ml異丙醇鈦(IV)在12ml無水THF中攪拌過夜。向該溶液加入62mg氰基硼氫化鈉，在室溫攪拌混合物1h。然后，蒸發(fā)溶劑，在硅膠上純化剩余物(氯仿/甲醇)，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)519 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；6.8ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 步驟52，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽 通過向2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到該產(chǎn)物。攪拌5-24h后，可以分離產(chǎn)物。
實施例517-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例50的方法，通過在第一步中使用2-氨基咪唑，制備該化合物。
MS(M+1)519 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.2ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；6.8ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例522-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟12-氨基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 將9.0g 3，5-二氨基-1，2，4-三唑和22.4ml苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺的溶液在微波輻射下加熱至180℃，保持8h。冷卻至室溫后，反應混合物形成兩層。除去上層，蒸發(fā)下層的溶劑。用水處理剩余物，然后用5N HCl酸化。通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物，然后干燥。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)244 步驟25，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 將29g 2-氨基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇懸浮于150mlPOCl3中。加入17，14ml N，N-二甲基苯胺，并將混合物在100℃攪拌2h。通過蒸發(fā)除去過量POCl3，用冰、和水/乙醇(9∶1)混合物處理剩余物，直至產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集沉淀物，干燥，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)280 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信號7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H) 步驟32，7-二溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將25.0g 5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺懸浮于250ml氫溴酸(48％w/w)中。在20min內(nèi)滴加18.4g亞硝酸鈉在60ml水中的溶液。將所得混合物加熱至65℃。1和2.5h后，加入附加份數(shù)的亞硝酸鈉，每份3.1g溶于10ml水。3h后，將反應混合物用500ml水和1l乙酸乙酯稀釋。分離有機相，并用乙酸乙酯萃取水相。用1N NaOH溶液、然后用飽和Na2CO3溶液和鹽水洗滌合并的有機層。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。在乙醇中攪拌固體剩余物2h。過濾粗產(chǎn)物，然后干燥，不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)389 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H) 步驟42-溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 在45℃攪拌29.4g 2，7-二溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、125ml甲醇、500ml THF、12.9ml冰醋酸和14.7g Zn/Cu對的混合物。3和5小時后，加入附加份數(shù)的Zn/Cu對，每份7.3g。將混合物經(jīng)硅藻土過濾，用水和乙酸乙酯稀釋濾液。分離各相，并用乙酸乙酯萃取水層。用飽和Na2CO3溶液洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。在2-丙醇/乙醇(3∶1)混合物中攪拌固體剩余物2h。過濾粗產(chǎn)物，然后干燥，不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)355 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.6ppm(s，1H)；7.6ppm(m，1H) 步驟54-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.0g 2-溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和0.48g 4-甲?；交鹚嵩?0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入6.2ml 10％w/w碳酸鈉溶液和118mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，并在惰性氣氛下通過微波輻射將所得的混合物加熱至100℃，保持50min。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，得期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)379/380 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.6ppm(s；1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步驟62-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將0.84ml三乙胺加入到960mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在20ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入1g 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在20ml DMF中的溶液，然后加入0.40ml冰醋酸和1.12gNaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1和2小時后，加入另兩份NaBH(OAc)3，每份2當量。3h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)592/594 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)； 實施例532-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步驟14-{6-苯基-2-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛 在氮氣氛下，將300mg 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例53所述地制備)、613mg三甲基[(三丁基甲錫烷基)乙炔基]甲硅烷和46mg Pd(PPh3)4懸浮于12ml甲苯中。將混合物加熱(微波輻射)至120℃并保持1h。通過用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，對該混合物進行后處理。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。
MS(M+1)397 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；0.3ppm(s，9H) 步驟22-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 將0.12ml三乙胺加入到137mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入150mg 4-{6-苯基-2-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛在5ml DMF中的溶液，然后加入0.057ml冰醋酸和161mgNaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2、4和6小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。22h后，通過蒸發(fā)除去溶劑。將剩余物溶于甲醇中，然后加入碳酸鉀。將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)538 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；4.7ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例542-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例51的方法，通過在第一步中使用5-甲基-1，2，4-三唑-3-胺，制備該化合物。
MS(M+1)534 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；6.8ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例552-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸鹽 向在4ml丙酮中的0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例37所述地制備)加入0.079g 4-甲基苯磺酸一水合物。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.5ppm(s，3H)；2.3ppm(s，3H) mp175℃-185℃ 實施例562-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽 方法A 向在4ml丙酮中的0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例37所述地制備)加入0.080g 2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H) mp240℃-250℃ 方法B 向在8ml THF中的0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例37所述地制備)加入0.080g 2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H) mp235℃-240℃ 實施例572-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸鹽 向在4ml丙酮中的0.20g 2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例4所述地制備)加入0.046g(E)-丁烯二酸。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，2H)；3.6ppm(s，2H) mp215℃-225℃ 實施例582-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶甲磺酸鹽 向在4ml丙酮中的0.20g 2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例4所述地制備)加入0.038g甲磺酸。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.6ppm(s，2H)；2.3ppm(s，3H) mp180℃-190℃ 實施例592-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2，3-二羥基丁二酸鹽 向在4ml丙酮中的0.20g 2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例4所述地制備)加入0.060g 2，3-二羥基丁二酸。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；4.2ppm(s，2H)；3.6ppm(s，2H) mp180℃-190℃ 實施例602-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸鹽 向在4.12ml丙酮中的0.206g 2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例4所述地制備)加入0.078g 4-甲基苯磺酸一水合物。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.3ppm(s，3H) mp170℃-180℃ 實施例612-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2-羥基丙-1，2，3-三羧酸鹽 向在4.12ml丙酮中的0.206g 2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例4所述地制備)加入0.078g檸檬酸。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過過濾收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H) mp180℃-190℃ 實施例62N，N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 步驟14-[2-(二甲基氨基)-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 向在6ml DMF中的200mg 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如實施例52所述地制備)中加入0.24ml二甲胺溶液(60％水溶液)。在微波輻射下將混合物加熱至100℃并保持2.5小時。除去溶劑，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)處理固體剩余物，然后攪拌2小時。過濾期望的產(chǎn)物，然后干燥，不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)344 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號10.0ppm(s，1H)；9.2ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)；3.1(s，6H)；2.6ppm(s，3H) 步驟2N，N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 將0.138ml三乙胺加入到207mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在10ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入196mg 4-[2-(二甲基氨基)-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.09ml冰醋酸和242mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1和2小時后，加入另兩份NaBH(OAc)3，每份2當量。3h后通過蒸發(fā)除去溶劑，然后將剩余物溶于二氯甲烷和水。分離各相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。通過RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)純化粗產(chǎn)物，得到期望的化合物。
MS(M+1)557 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；3.1ppm(s，6H) 實施例636-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例2的方法，通過在第一步中使用5-三氟甲基-4H-2-氨基三唑，制備該化合物。
MS(M+1)582 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.6ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例64N，N，2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 步驟15-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 向在25ml DMF中的500mg 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例37所述地制備)中加入0.8ml二甲胺溶液(60％水溶液)。在室溫攪拌混合物45分鐘。用水和二氯甲烷稀釋反應混合物。分離各相，并用二氯甲烷萃取水層。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后通過蒸發(fā)除去溶劑。將剩余物懸浮于乙醚中，并攪拌5小時。過濾期望的產(chǎn)物，然后干燥，不經(jīng)進一步純化用于下一步。
MS(M+1)288 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號2.8ppm(s，6H)；2.4ppm(s，3H) 步驟24-[7-(二甲基氨基)-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 向370mg 5-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和231mg 4-甲?；交鹚嵩?ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入2.5ml10％w/w碳酸鈉溶液和47mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。在惰性氣氛下，通過微波輻射將所得的混合物加熱至130℃，保持1小時。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物。
MS(M+1)358 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；7.7ppm(m，2H)；7.4ppm(m，2H)；2.8ppm(s，6H) 步驟3N，N，2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 將0.28ml三乙胺加入到317mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入390mg 4-[7-(二甲基氨基)-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛在5ml DMF中的溶液，然后加入0.13ml冰醋酸和445mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1和2小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。3h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)571 特征性1H MR(dDMSO，300MHz)信號8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.8ppm(s，6H)； 實施例65N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 將150mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例52所述地制備)溶于8ml甲胺溶液(2M THF溶液)。在微波輻射下將反應混合物加熱至110℃并保持8h。蒸發(fā)溶劑，通過RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)543 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.9ppm(q，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.9ppm(d，3H)； 實施例662-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 向在5ml甲醇中的110mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例53所述地制備)加入1.11ml甲醇鈉溶液(25％，在甲醇中)。將反應混合物加熱至55℃并保持3.5小時，然后用水和二氯甲烷稀釋。分離各相，并用二氯甲烷萃取水層。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后通過蒸發(fā)除去溶劑。通過RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)544 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(s，1H)；4.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)； 實施例676-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 向在3ml THF和5ml乙醇中的500mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如實施例53所述地制備)中加入8ml氨溶液(25％水溶液)。將反應混合物加熱至140℃并保持22小時。蒸發(fā)溶劑，在乙醚/乙醇(9∶1)中攪拌固體剩余物。過濾產(chǎn)物，干燥，然后通過RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)進一步純化，得到期望的化合物。
MS(M+1)529 特征性1H MR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.7(m，1H)； 實施例686-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 步驟11H-吡咯-2-羰腙酰胺(1H-pyrrole-2-carbohydrazonamide) 將10g 1H-吡咯-2-腈和1eq甲醇鈉在20ml乙醇中的溶液攪拌10min。然后加入水合肼(3eq.)，在室溫下攪拌所得的反應混合物18h。然后用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，然后經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到期望的化合物。
步驟3-54-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 進一步的合成類似于實施例43的步驟3-步驟5，使用1H-吡咯-2-羰腙酰胺替代噻唑-2-基亞氨基羰基肼。
步驟66-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例2的方法，通過使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶替代2-(3-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶合成實施例68， MS(M+1)501 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；6.1ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例696-苯基-5-(4-{[4-(3-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例69。
MS(M+1)514 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.9(m，2H)；8.3ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例706-苯基-5-[4-({4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過使用4-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶鹽酸鹽替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶(其合成描述于實施例44)合成實施例70。
MS(M+1)519 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；8.0ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例716-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過使用4-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例71。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.1ppm(s，1H)；8.7ppm(m，2H)；8.3ppm(d，1H)；7.9ppm(m，2H)；6.8ppm(d，1H) 實施例726-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(如實施例69所述地制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶合成實施例72。
MS(M+1)501 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；7.8ppm(m，2H)；6.1(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例732-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(如實施例68所述地制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶合成實施例73。
MS(M+1)516 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；6.8ppm(m，1H)；6.1ppm(m，1H) 實施例742-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-甲基吡啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例74。
MS(M+1)542 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(m，6H) 實施例755-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-甲基吡啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例75。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H) 實施例766-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過在最后一步中使用2-(3-哌啶-4-基吡唑-3-基)吡啶*HCl(如Bioorg.Med.Chem.Lett.；2002，12，383-386所述地制備)替代2-(3-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例76。
MS(M+1)512 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.1ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例776-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 步驟13-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 將9.0g 5-硝基-3-吡唑并羧酸溶于無水甲醇，然后在-10℃滴加7.6ml亞硫酰氯。在室溫下攪拌反應混合物，回流4h。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。
MS(M+1)171 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號7.5ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 步驟23-氨基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 向在200ml甲醇中的14.0g 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯加入1.2g Pd/C(10％w/w)。在H2氣氛下，在室溫下攪拌混合物18h。將混合物經(jīng)硅藻土過濾。濃縮濾液，粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)141 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號5.7ppm(s，1H)；3.8ppm(s，3H) 步驟35，7-二羥基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 將5.0g 3-氨基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯、8.3ml苯基丙二酸二乙酯和50ml二異丙基乙胺在50mlDMF中的溶液加熱至150℃，保持40h。除去溶劑，將固體剩余物溶于2-丙醇，然后攪拌混合物3小時。過濾期望的產(chǎn)物，然后干燥，不經(jīng)進一步純化加以使用。
MS(M+1)286 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號6.0(s，1H)；3.8(s，3H) 步驟45，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 將6.4g 5，7-二羥基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯懸浮于60mlPOCl3中。將混合物加熱至100℃并保持30min。除去溶劑，用冰和水處理剩余物，直至產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集沉淀物，通過從乙醇中重結晶將其純化。
MS(M+1)322 特征性1H NMR信號(300MHz，dDMSO)7.4ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 步驟55-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 將2.00g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯溶于40ml二氯甲烷中。加入40ml鹽水、20ml氨溶液25％w/w和1.22g鋅粉，然后在60℃下攪拌混合物3h。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物包含5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。將粗產(chǎn)物再溶于20ml二氯甲烷。加入20ml鹽水、10ml氨溶液25％w/w和0.60g鋅粉，然后在60℃下攪拌混合物45min。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷和水洗滌。分離有機相，并用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)287 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號9.4ppm(s，1H)；7.2ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 步驟65-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 向1.0g 5-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和670mg 4-甲?；交鹚嵩?4ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入6.7ml 10％w/w碳酸鈉溶液和130mg二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。在惰性氣氛下，通過微波輻射將所得的混合物加熱至110℃，保持1小時。通過用水和二氯甲烷稀釋反應混合物，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，來進行后處理。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物(5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯)。水相包含期望的產(chǎn)物的游離酸(5-(4-甲?；交?-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸)，通過酸化水層和用二氯甲烷進行萃取將其分離。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)溶劑。將剩余物懸浮于乙酸乙酯和石油醚(1∶1)中2小時。通過過濾收集產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化加以使用。
5-(4-甲?；交?-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 MS(M+1)358 特征性1H MR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.4ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；3.9ppm(s，3H) 5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 MS(M+1)344 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信號10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步驟76-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 將0.36ml三乙胺加入到406mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在15ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入400mg 5-(4-甲?；交?-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯在15mlDMF中的溶液，然后加入0.17ml冰醋酸和473mg NaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1和2小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。3h后，通過蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)571 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.9ppm(s，3H)；3.5ppm(s，2H) 實施例786-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺 將100mg 6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(如實施例78所述地制備)溶于5ml 7N在甲醇中的氨溶液中，然后在微波輻射下加熱至120℃，保持50分鐘。蒸發(fā)溶劑，通過RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)556 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；7.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例796-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 將0.14ml三乙胺加入到101mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制備)在5ml甲醇中的溶液中。向該溶液加入150mg 5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(如實施例78所述地制備)在15ml DMF中的溶液，然后加入0.07ml冰醋酸和186mgNaBH(OAc)3。在室溫下攪拌所得的混合物。1、2和3小時后，加入附加份數(shù)的NaBH(OAc)3，每份2當量。20h后通過蒸發(fā)除去溶劑，然后通過RPHPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)純化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)557 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；7.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)； 實施例805-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氰基呋喃制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例80。
MS(M+1)517 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；7.8ppm(m，1H)；6.9ppm(m，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例815-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例19的方法，通過使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氰基呋喃制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例81。
MS(M+1)502 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；7.8ppm(m，1H)；6.9ppm(m，1H)；6.7ppm(d，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 實施例827-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氰基呋喃制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例82。
MS(M+1)502 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(m，1H)；6.9ppm(m，1H)；6.6ppm(m，1H) 實施例832-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根據(jù)實施例37的方法，通過使用4-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶(類似于實施例69步驟1-步驟5，使用芐腈替代1H-吡咯-2-腈而制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例75。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.3ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 實施例847-[4-({4-[5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根據(jù)實施例1的方法，通過使用4-甲氧基-2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(根據(jù)US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-甲氧基吡啶-2-腈制備)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成實施例84。
MS(M+1)543 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信號9.0ppm(s，1H)；8.5ppm(m，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；3.9ppm(s，3H)；3.5ppm(s，2H) 實施例856-苯基-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-1-基甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]嘧啶 類似地制備實施例85。
MS(M+1)513.1 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信號9.0(s，1H)，8.65ppm(s，1H) 商業(yè)用途 在下文中，本發(fā)明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立體異構體稱為本發(fā)明的化合物。特別地，本發(fā)明的化合物是藥學上可接受的。本發(fā)明的化合物具有有價值的藥用性質(zhì)，這使它們在商業(yè)上可以利用。特別地，它們抑制Pi3K/Akt途徑并且顯示細胞活性。預計它們可商業(yè)地用于治療疾病(例如依賴過度激活的Pi3K/Akt的疾病)。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用細胞活性和類似術語，例如，誘導凋亡或化學致敏。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用化學致敏和類似術語。這些刺激劑包括例如死亡受體和存活途徑的效應物，以及細胞毒劑/化療劑和靶向劑，最后包括放療。根據(jù)本發(fā)明，誘導凋亡和類似術語用于鑒別這樣的化合物，所述化合物執(zhí)行與所述化合物或所述化合物和常規(guī)地用于治療的其他化合物的聯(lián)合接觸的細胞的程序性細胞死亡。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用凋亡。誘導與本發(fā)明的化合物接觸的細胞的凋亡可能不一定與抑制細胞增殖有關。優(yōu)選地，抑制增殖和/或誘導凋亡對具有異常細胞生長的細胞是特異性的。
此外，本發(fā)明的化合物抑制細胞和組織的蛋白激酶活性，導致向去磷酸化底物蛋白的轉換，進而功能上導致例如誘導凋亡、細胞周期停滯和/或對化療和靶特異性癌癥藥物致敏。在優(yōu)選的實施方案中，抑制Pi3K/Akt途徑單獨地或與標準的細胞毒或靶向癌癥藥物聯(lián)合誘導如本文所述的細胞效應。
本發(fā)明的化合物顯示抗增殖和/或促凋亡和/或化學致敏性質(zhì)。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療過度增殖性病癥，特別是癌癥。因此，本發(fā)明的化合物用于在患有過度增殖性病癥如癌癥的哺乳動物例如人類中產(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡和/或化學致敏效應。
本發(fā)明的化合物在哺乳動物例如人類中顯示抗增殖和/或促凋亡性質(zhì)，是因為抑制了盡管生長條件不利(例如葡萄糖耗竭、缺氧或其他化療應激)仍能存活的癌癥細胞的代謝活動。
因此，本發(fā)明的化合物用于治療、改善或預防具有如本文所述的良性或惡性行為的疾病，例如，用于抑制細胞瘤。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用瘤。良性瘤描述為不能形成侵略性、轉移性體內(nèi)腫瘤的細胞過度增殖。相反地，惡性瘤描述為具有多方面的細胞異常和生化異常的細胞，所述細胞能夠形成全身性疾病，例如在遠距離的器官中形成瘤轉移。
本發(fā)明的化合物可以優(yōu)選地用于治療惡性瘤?？梢杂帽景l(fā)明的化合物治療的惡性瘤的實例包括實體瘤和血液腫瘤。實體瘤可以例示為乳腺、膀胱、骨、腦、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、結腸、內(nèi)分泌腺(例如甲狀腺和腎上腺皮質(zhì))、食道、子宮內(nèi)膜、生殖細胞、頭和頸、腎、肝、肺、喉和下咽的腫瘤、間皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道和外陰的腫瘤。惡性瘤包括遺傳性癌癥，例示為視網(wǎng)膜母細胞瘤和腎母細胞瘤。此外，惡性瘤包括所述器官的原發(fā)性腫瘤和遠距離器官的相應的繼發(fā)性腫瘤(“瘤轉移”)。血液腫瘤可以例示為侵略性和無痛形式的白血病和淋巴瘤(即非霍奇金淋巴瘤)、慢性和急性髓樣白血病(CML/AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和T細胞淋巴瘤。還包括骨髓增生異常綜合征、漿細胞瘤、類腫瘤綜合征和原發(fā)部位不明的癌癥以及AIDS相關的惡性腫瘤。
應注意，惡性瘤不一定要求在遠距離器官中形成轉移。某些腫瘤通過它們的侵略性生長的性質(zhì)，在原發(fā)器官自身中發(fā)揮破壞性作用。這些可以導致組織和器官結構的破壞，最終導致所指的器官功能衰竭和死亡。
抗藥性對標準癌癥治療劑的經(jīng)常失效是特別重要的。該抗藥性是由各種細胞和分子機制導致的?？顾幮缘囊粋€方面是由于通過PKB/Akt(關鍵的信號轉導激酶)組成性地激活抗凋亡存活信號而導致的。抑制Pi3K/Akt途徑導致對標準的化療或靶特異性癌癥治療劑重新致敏。因此，本發(fā)明的化合物商業(yè)適用范圍不限于癌癥患者的一線治療。在優(yōu)選的實施方案中，對癌癥化療劑或靶特異性抗癌藥物具有抗性的癌癥患者也順應用這些化合物進行例如第二或三線治療周期的治療。特別地，本發(fā)明的化合物可以與標準的化療或靶向藥物聯(lián)用，以使腫瘤對這些藥劑重新致敏。
在本文提及它們的性質(zhì)、功能和用途的情況下，本發(fā)明的化合物的特點是與其相關的出乎意料的、有價值的和理想的功效，例如與它們的治療學和藥學性質(zhì)有關的優(yōu)越的治療窗、優(yōu)越的生物利用度(例如口服吸收良好)、低毒性和/或其他有益功效。
本發(fā)明的化合物用于治療、預防或改善具有如之前所述的良性和惡性行為的疾病，例如，良性或惡性瘤，特別是癌癥，尤其是對Pi3K/Akt途徑抑制敏感的癌癥。
本發(fā)明還包括用于治療、預防或改善患有一種上述病狀、疾患、病癥或疾病的哺乳動物包括人類的方法。所述方法的特征在于將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于需要所述治療的個體。
本發(fā)明還包括用于治療、預防或改善哺乳動物包括人類的應答所述Pi3K/Akt途徑的抑制的疾病的方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于所述哺乳動物。
本發(fā)明還包括用于治療哺乳動物的具有良性或惡性行為的過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，例如癌癥，特別是任意的那些上述癌癥疾病的方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于所述哺乳動物。
本發(fā)明還包括用于抑制哺乳動物的細胞過度增殖或使異常的細胞生長停滯的方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于所述哺乳動物。
本發(fā)明還包括用于在良性或惡性瘤特別是癌癥的治療中誘導凋亡的方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于需要所述治療的個體。
本發(fā)明還包括用于抑制細胞的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于需要所述治療的患者。
本發(fā)明還包括用于使哺乳動物對化療或靶特異性抗癌劑致敏的方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于所述哺乳動物。
本發(fā)明還包括用于治療哺乳動物包括人類的良性和/或惡性瘤，特別是癌癥方法，所述方法包括將藥理學上有活性的、治療上有效且可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于所述哺乳動物。
本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備用于治療、預防和/或改善所述的一種或多種疾患的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備用于治療、預防或改善過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，例如良性或惡性瘤，特別是癌癥的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備用于治療、預防或改善良性或惡性瘤，特別是癌癥，例如任意的那些上述癌癥疾病的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預防(過度)增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥(包括良性瘤和惡性瘤，包括癌癥)的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預防(過度)增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥(包括良性瘤和惡性瘤，包括癌癥)、包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物可以用于使得對化療和/或靶特異性抗癌劑致敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物可以用于使得本文所述那些疾病，特別是癌癥對放療致敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物可以用于治療對蛋白激酶抑制劑治療敏感且不同于細胞瘤的疾病。這些非惡性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神經(jīng)纖維瘤病、皮膚病和骨髓增生異常綜合征。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的輔劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物通過本領域已知且本領域的技術人員熟悉的方法制備。本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)或者如此使用，或者優(yōu)選地與適合的藥用輔劑和/或賦形劑結合使用，來作為藥物組合物，其形式為例如片劑、包衣片劑、錠劑、丸劑、扁囊劑、顆粒劑、膠囊劑、小膠囊(caplets)、栓劑、貼片(例如作為TTS)、乳劑(例如微乳劑或脂肪乳劑)、混懸劑(例如納米混懸劑)、凝膠劑、增溶質(zhì)(solubilisates)或溶液劑(例如滅菌溶液)、或包封在脂質(zhì)體中、或者作為β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物包合絡合物等，所述活性化合物的含量有利地介于0.1-95％，而且，在所述藥物組合物中，通過適當?shù)剡x擇所述輔劑和/或賦形劑，可以得到恰好適合所述活性化合物的藥物給藥形式(例如緩釋形式或腸溶形式)和/或期望的起效。
本領域的技術人員基于他/她的專業(yè)知識，熟悉適用于期望的藥物制劑(formulation)、制劑(preparation)或組合物的輔劑、媒介物(vehicle)、賦形劑、稀釋劑、載體或助劑。除了溶劑，可以使用膠凝劑、軟膏基質(zhì)和其他活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑(例如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻醇酸酯35(polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35)、PEG400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15等)、著色劑、絡合劑、促滲劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘合劑、增稠劑、崩解劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑(例如為了得到中性、堿性或酸性制劑)、聚合物、潤滑劑、包衣劑、拋射劑、張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、調(diào)味劑、甜味劑或染料。
特別地，使用適合于期望的制劑和期望的給藥方式的類型的輔劑和/或賦形劑。
可以本領域可利用的普遍接受的給藥方式中的任意方式給藥本發(fā)明的化合物、藥物組合物或聯(lián)合。適當?shù)慕o藥方式的說明性實例包括靜脈內(nèi)、口服、經(jīng)鼻、腸胃外、局部、經(jīng)皮和直腸遞送。優(yōu)選口服和靜脈內(nèi)遞送。
一般地，可以給藥本發(fā)明的藥物組合物，使得所述活性化合物的劑量在Pi3K/Akt途徑抑制劑的常規(guī)范圍內(nèi)。特別地，對于具有70kg體重的一般成年患者而言，優(yōu)選的劑量范圍為0.01-4000mg所述活性化合物/天。在這一方面，應注意，所述劑量依賴于例如所用的具體化合物、治療的物種、所治療的個體的年齡、體重、一般健康、性別和飲食、給藥方式和時間、排泄速率、待治療疾病的嚴重性和藥物聯(lián)合。
所述藥物組合物可以每天以單劑量給藥，或每天以多個亞劑量，例如每天2-4個劑量給藥。所述藥物組合物的單劑量單位可以包含例如0.01mg-4000mg、優(yōu)選0.1mg-2000mg、更優(yōu)選0.5-1000mg、最優(yōu)選1-500mg所述活性化合物。此外，例如，通過使用植入物如皮下或肌內(nèi)植入物、通過使用略溶的鹽形式的活性化合物、或通過使用與聚合物偶聯(lián)的活性化合物，可以使所述藥物組合物適于每周、每月或甚至更不頻繁的給藥。
本領域的技術人員可以決定最佳劑量方案和藥物療法的持續(xù)時間，特別是在各種情況下所需的所述活性化合物的最佳給藥劑量和方式。
本發(fā)明還涉及包括一種或多種選自本發(fā)明的化合物的第一活性成分和一種或多種選自化療抗癌劑和靶特異性抗癌劑的第二活性成分的聯(lián)合，所述聯(lián)合例如用于治療、預防或改善應答或對所述Pi3K/Akt途徑的抑制敏感的疾病，如具有良性或惡性行為的過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，特別是癌癥，例如任意的那些上述癌癥疾病。
本發(fā)明還涉及包含作為唯一活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物在制備用于治療和/或預防上述疾患的藥品(pharmaceutical product)中的用途。
根據(jù)要治療或預防的具體疾病，通常給藥以治療或預防所述疾病的其他治療活性劑可以任選地與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥。如本文所用的，通常給藥以治療或預防具體疾病的其他治療劑已知適合于被治療的疾病。
上述第二活性成分(其為化療抗癌劑)包括但不限于(i)烷化劑/甲氨?；瘎?，例如環(huán)磷酰胺

異環(huán)磷酰胺

噻替派(噻替派

)、美法侖

或氯乙基亞硝基脲(BCNU)；(ii)鉑衍生物，例如順鉑(

BMS)、奧沙利鉑

沙鉑或卡鉑(

BMS)；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，例如長春花生物堿類(長春新堿、長春堿、長春瑞濱)，紫杉烷類，例如紫杉醇

多西紫他賽

和類似物及其新制劑和綴合物(如具有與白蛋白結合的紫杉醇的毫微粒制劑

)、埃博霉素類(epothilones)如埃博霉素B

全合成的埃博霉素B類似物氮雜埃博霉素(Azaepothilone)

或ZK-EPO；(iv)拓撲異構酶抑制劑，例如蒽環(huán)類(例如阿霉素/

)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷/

)以及喜樹堿和喜樹堿類似物(例如伊立替康/

或奧波替康(Topotecan)/

)；(v)嘧啶拮抗劑，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱

阿糖胞嘧啶/Cytarabin

或吉西他濱

(vi)嘌呤拮抗劑，例如6-巰嘌呤(Puri-

)、6-硫鳥嘌呤或氟達拉濱

和(vii)葉酸拮抗劑，例如甲氨蝶呤

或培美曲塞
上述第二活性成分(其為靶特異性抗癌劑)包括但不限于(i)激酶抑制劑，例如伊馬替尼

ZD-1839/吉非替尼

Bay43-9006(索拉非尼、

)、SU11248/舒尼替尼

OSI-774/厄洛替尼

達沙替尼(Dasatinib)

拉帕替尼

或參見以下，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)

或帕唑帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶體抑制劑，例如PS-341/硼替佐米

(iii)組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，例如SAHA

PXD101、MS275、MGCD0103、縮酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸鹽類；(iv)熱休克蛋白90抑制劑，例如17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格爾德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向劑(VTA)，例如combretastin A4磷酸鹽或AVE8062/AC7700，以及抗血管生成藥例如VEGF抗體，如貝伐珠單抗

或KDR酪氨酸激酶抑制劑如PTK787/ZK222584

或凡德他尼

或帕唑帕尼；(vi)單克隆抗體，例如曲妥珠單抗

利妥昔單抗(MabThera/

)、阿侖珠單抗

托西莫單抗

C225/西妥昔單抗

Avastin(見上)或帕尼單抗(Panitumumab)

以及單克隆抗體的突變體和綴合物，例如吉妥珠單抗奧佐米星

或替伊莫單抗tiuxetan

以及抗體碎片；(vii)寡核苷酸系治療劑，例如G-3139/Oblimersen

或DNMT1抑制劑MG98；(viii)Toll樣受體/TLR 9激動劑例如

TLR 7激動劑例如咪喹莫特

或艾沙托立賓及其類似物、或TLR 7/8激動劑例如瑞喹莫德以及作為TLR 7/8激動劑的免疫刺激性RNA；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療劑，例如抗雌激素類(例如他莫昔芬或雷洛昔芬)、抗雄激素類(例如氟他胺或Casodex)、LHRH類似物(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制劑(例如Femara、Arimedex或Aromasin)。
其他靶特異性抗癌劑包括博來霉素、類視黃醇例如全反式視黃酸A(ATRA)、DNA甲基轉移酶抑制劑例如5-氮雜-2′-脫氧胞苷(地西他濱，

)和5-阿扎胞苷

阿拉諾新、細胞因子類例如白細胞介素-2、干擾素類例如干擾素α2或干擾素-γ、bcl2拮抗劑(例如ABT-737或類似物)、死亡受體激動劑例如TRAIL、DR4/5激動性抗體、FasL和TNF-R激動劑(例如TRAIL受體激動劑，如mapatumumab或來沙木單抗(exatumumab))。
所述第二活性成分的具體實例包括但不限于5FU、放線菌素d、阿巴瑞克、阿昔單抗、阿柔比星、阿達帕林、阿侖珠單抗、六甲蜜胺、氨魯米特、氨普立糖、氨柔比星、阿那曲唑、安西他濱、青蒿素、硫唑嘌呤、巴利昔單抗、苯達莫司汀、貝伐珠單抗、BEXXAR、比卡魯胺、博來霉素、硼替佐米、溴尿苷、白消安、CAMPATH、卡培他濱、卡鉑、卡波醌、卡莫司汀、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯米芬、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、達克珠單抗、更生霉素、達沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、地洛瑞林、右雷佐生、多西他賽、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、屈他雄酮、依地福新、依氟鳥氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依他鉑、ERBITUX、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、法倔唑、非那雄胺、氟尿苷、氟胞嘧啶、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、膦甲酸、磷雌酚、福莫司汀、氟維司群、吉非替尼、GENASENSE、吉西他濱、GLIVEC、戈舍瑞林、胍立莫司、HERCEPTIN、伊達比星、碘苷、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、英丙舒凡、英利昔單抗、伊立替康、IXABEPILONE、蘭瑞肽、拉帕替尼、來曲唑、亮丙瑞林、洛鉑、洛莫司汀、LUPROLIDE、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、美妥替哌、米帕、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、咪唑立賓、莫特沙芬、麥羅塔、那托司亭、NEBAZUMAB、奈達鉑、尼魯米特、尼莫司汀、奧曲肽、奧美昔芬、奧沙利鉑、紫杉醇、帕利珠單抗、帕尼單抗、帕妥匹隆(PATUPILONE)、帕唑帕尼、培門冬酶、培非司亭、培美曲塞、噴曲肽、噴司他丁、培磷酰胺、哌泊舒凡、吡柔比星、普卡霉素、潑尼莫氮芥、丙卡巴肼、丙帕鍺、丙螺氯銨、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、豹蛙酶(RANPIR-NASE)、拉布立酶、雷佐生、利妥昔單抗、利福平、利曲舒凡、羅莫肽、RUBOXISTAURIN、沙格司亭、沙鉑、西羅莫司、索布佐生、索拉非尼、螺莫司汀、鏈佐星、舒尼替尼、他莫昔芬、他索那敏、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、噻替派、胸腺法新、硫米嘌呤、托泊替噻替、托瑞米芬、TRAIL、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、三亞胺醌、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、烏瑞替派、戊柔比星、瓦他拉尼、凡德他尼、維替泊芬、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、伏氯唑、ZEVALIN和ZOLINZA。
上文中所述的作為本發(fā)明化合物的聯(lián)合搭檔(partner)的抗癌劑意在包括其藥學上可接受的衍生物，例如它們藥學上可接受的鹽。
本領域的技術人員知道聯(lián)合給藥的其他治療劑的總日劑量和給藥形式。所述總日劑量可以在寬范圍內(nèi)變化。
在實施本發(fā)明時，在聯(lián)合療法中，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種標準治療劑(化療和/或靶向特應性抗癌劑)、特別是本領域已知的抗癌劑例如任意的上述那些，單獨地、連續(xù)地、同時地、并行地(concurrently)或時間上錯開地給藥(例如，作為組合的單位劑量形式、作為單獨的單位劑量形式、作為相鄰且分離的單位劑量形式、作為固定的或非固定的聯(lián)合、作為藥盒(kit-of-parts)或加藥配液(admixture))。
在這種情況下，本發(fā)明還涉及包括是至少一種本發(fā)明的化合物的第一活性成分和是至少一種本領域已知的抗癌劑(例如上文所述的那些中的一種或多種)的第二活性成分的聯(lián)合，以單獨地、連續(xù)地、同時地、并行地或時間上錯開地用于治療，例如用于任意的本文所述的那些疾病的治療。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用術語“聯(lián)合”，而且其可以作為固定的聯(lián)合、非固定的聯(lián)合或藥盒存在。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用“固定的聯(lián)合”，其定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分同時存在于一個單位劑量或單一實體中的聯(lián)合?！肮潭ǖ穆?lián)合”的一個實例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以供同時給藥的混合物例如制劑的形式存在的藥物組合物。“固定的聯(lián)合”的另一個實例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一個單位而不是混合物的形式存在的藥物組合物。
在本發(fā)明中，按照本領域的技術人員已知的方式使用非固定的聯(lián)合或“藥盒”，其定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以大于一個單位的形式存在的聯(lián)合。非固定的聯(lián)合或藥盒的一個實例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分單獨地存在的聯(lián)合。非固定的聯(lián)合或藥盒的組分可以單獨地、連續(xù)地、同時地、并行地或時間上錯開地給藥。
本發(fā)明還涉及包含是至少一種本發(fā)明的化合物的第一活性成分和是至少一種本領域已知的抗癌劑(例如上文所述的那些中的一種或多種)的第二活性成分且任選地包含藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，以單獨地、連續(xù)地、同時地、并行地或時間上錯開地用于治療。
本發(fā)明還涉及包括以下的聯(lián)合產(chǎn)品 a.)與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起配制的至少一種本發(fā)明的化合物，和 b.)與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起配制的至少一種本領域已知的抗癌劑(例如上文所述的那些中的一種或多種)。
本發(fā)明還涉及包含這樣的藥盒，其包含是本發(fā)明的化合物的第一活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的制劑；是本領域已知的抗癌劑(例如上述的那些中的一種)的第二活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的制劑；以同時地、并行地、連續(xù)地、單獨地或時間上錯開地用于治療。任選地，所述藥盒包含有關其在治療中使用例如以治療過度增殖性疾病和應答或對所述Pi3K/Akt途徑的抑制敏感的疾病，如良性或惡性瘤，特別是癌癥，更確切的是任意的那些上述癌癥疾病的說明書。
本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種本領域已知的抗癌劑的聯(lián)合制劑，用于同時地、并行地、連續(xù)地或單獨地給藥。
本發(fā)明還涉及具有Pi3K/Akt途徑抑制活性的本發(fā)明的聯(lián)合、組合物、制劑(formulation)、制劑(preparation)或藥盒。
此外，本發(fā)明還涉及在聯(lián)合療法中用于治療患者的過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，例如癌癥的方法，所述方法包括將本文所述的聯(lián)合、組合物、制劑(formulation)、制劑(preparation)或藥盒給藥于有此需要的所述患者。
此外，本發(fā)明還涉及用于治療患者的具有良性或惡性行為的過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，例如癌癥的方法，所述方法包括在聯(lián)合療法中單獨地、同時地、并行地、連續(xù)地或時間上錯開地將藥學上有活性和治療上有效且可耐受的量的藥物組合物給藥于有此需要的所述患者，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑、以及藥學上有活性和治療上有效且可耐受的量的一種或多種本領域已知的抗癌劑(例如本文所述的那些中的一種或多種)。
再者，本發(fā)明涉及用于治療、預防或改善患者的過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，例如良性或惡性瘤如癌癥，特別是任意的本文所述的那些癌癥疾病的方法，所述方法包括單獨地、同時地、并行地、連續(xù)地或時間上錯開地將一定量的是本發(fā)明的化合物的第一活性化合物和一定量的至少一種第二活性化合物給藥于有此需要的所述患者，所述至少一種第二活性化合物是標準治療劑，特別是至少一種本領域已知的抗癌劑，例如本文所述的那些化療劑和靶特異性抗癌劑中的一種或多種，其中所述第一活性化合物和第二活性化合物的量產(chǎn)生治療效力。
再者，本發(fā)明涉及用于治療、預防或改善患者的過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，例如良性或惡性瘤如癌癥，特別是任意的本文所述的那些癌癥疾病的方法，所述方法給藥本發(fā)明的聯(lián)合。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物、聯(lián)合、制劑(formulation)、制劑(preparation)或藥盒在制備用于治療、預防或改善過度增殖性疾病(例如癌癥)和/或應答誘導凋亡的病癥、特別是本文所述的那些疾病如良性或惡性瘤的藥品例如商業(yè)包裝或藥物(medicament)中的用途。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和說明書的商業(yè)包裝，用于與一種或多種化療劑和/或靶向特應性抗癌劑(例如任意的本文所述的那些)同時地、并行地、連續(xù)地或單獨地使用。
本發(fā)明還涉及主要由作為唯一活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物和說明書組成的商業(yè)包裝，用于與一種或多種化療劑和/或靶向特應性抗癌劑(例如任意的本文所述的那些)同時地、并行地、連續(xù)地或單獨地使用。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種化療和/或靶向特應性抗癌劑(例如任意的本文所述的那些)和說明書的商業(yè)包裝，用于與一種或多種本發(fā)明的化合物同時地、并行地、連續(xù)地或單獨地使用。
根據(jù)本發(fā)明，在聯(lián)合療法的情況下所述的組合物、聯(lián)合、制劑(preparation)、制劑(formulation)、藥盒或包裝還可以包含大于一種的本發(fā)明的化合物和/或大于一種的所述本領域已知的抗癌劑。
本發(fā)明的聯(lián)合或藥盒的第一和第二活性成分可以作為單獨的制劑(即彼此相互獨立)提供，它們被先后地組合在一起，以同時地、并行地、連續(xù)地、單獨地或時間上錯開地用于聯(lián)合療法；或者作為組合包裝的單獨的組分包裝并一起提供，以同時地、并行地、連續(xù)地、單獨地或時間上錯開地用于聯(lián)合療法。
本發(fā)明的聯(lián)合或藥盒的第一和第二活性成分的藥物制劑的類型可以是一致的，即兩種成分都配制成單獨的片劑或膠囊，或者可以是不同的，即適于不同的給藥形式，例如一種活性成分被配制成片劑或膠囊，而另一種被配制用于例如靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明的聯(lián)合、組合物或藥盒的第一和第二活性成分的量可以一起構成用于治療、預防或改善過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥，特別是本文所述的那些疾病中的一種，例如惡性或良性瘤，特別是癌癥，如任意的本文所述的那些癌癥疾病的治療有效量。
此外，本發(fā)明的化合物可以用于癌癥的手術前或手術后治療。
再者，本發(fā)明的化合物可以與放療聯(lián)合使用。
本發(fā)明的聯(lián)合可以指包含以固定的聯(lián)合(固定的單位劑型)形式的本發(fā)明的化合物和其他活性抗癌劑的藥物組合物，或者指包含作為分離的獨立劑型(非固定的聯(lián)合)的兩種或更多種活性成分的藥物包裝。在包含兩種或更多種活性成分的藥物包裝的情況下，所述活性成分優(yōu)選地被包裝成適于改善順應性的吸塑卡。
每個吸塑卡優(yōu)選地包含一天的治療要服用的藥物。如果所述藥物要在一天的不同時間服用，則可以根據(jù)一天的不同的時間范圍，將所述藥物排列在所述吸塑卡的不同部分，在這些時間范圍要服用所述藥物(例如早晨和晚上，或早晨、中午和晚上)。要在一天的特定時間一起服用的藥物的吸塑泡與一天的相應的時間范圍相適應。當然，一天的不同時間也以清楚可見的方式標識(put on)在吸塑卡上。當然，也可能例如指示要服用所述藥物的期間，如說明時間。
每天的部分可以代表所述吸塑卡的一排，然后以時間先后順序在該列中識別一天的時間。
將必須在一天的特定時間一起服用的藥物一起放置在所述吸塑卡的適當時間處，優(yōu)選窄距離的間隔，使它們?nèi)菀椎乇粩D出泡罩，具有不遺忘從泡罩中取出劑型的作用。
生物學研究 細胞PI3K/Akt途徑測定 為了研究本發(fā)明的化合物的細胞活性，使用特異性磷酸-AKT進行基于酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)的測定。該測定基于夾心ELISA試劑盒(PathScanTM Phospho-Akt1(Ser473)；Cell Signaling，USA；#7160)。
ELISA試劑盒檢測磷酸化Akt蛋白的內(nèi)源水平。將磷酸-Akt(Ser473)抗體(Cell Signaling，USA；#9271)涂布到微孔上。在用細胞裂解液溫育之后，涂布的抗體捕獲磷酸化Akt蛋白。然后充分洗滌，加入Akt1單克隆抗體(CellSignaling，USA；#2967)，以檢測捕獲的磷酸-Akt1蛋白。然后，用HRP偶聯(lián)的抗小鼠抗體(HRP辣根過氧化物酶；Cell Signaling，USA；#7076)識別結合的檢測抗體。加入HRP底物(＝3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)；Cell Signaling，USA；#7160)顯色。該顯色的光密度強度與磷酸化Akt蛋白的量成正比。
將MCF7細胞(ATCC HTB-22)以10000細胞/孔的密度接種到96孔平底平板中。接種24小時后，用低血清培養(yǎng)基(IMEM培養(yǎng)基，其包含用0，1％碳處理的FCS(FCS胎牛血清))使細胞血清饑餓(serum starved)。24小時后，將1μl各化合物稀釋液(將供試化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)，成為10mM溶液，然后稀釋)加入到96孔板的各孔中，然后在包含5％CO2的加濕氣氛中，在37℃溫育48h。為了刺激Akt磷酸化，與化合物平行地加入β-調(diào)蛋白(20ng/ml β-HRG)。在有或沒有稀釋的化合物的情況下，溫育包含未刺激的對照細胞(無β-調(diào)蛋白刺激)的孔。包含未處理的對照細胞(無化合物)的孔用包含0.5％v∶v DMSO的培養(yǎng)基充滿，然后用或不用β-調(diào)蛋白刺激。
收集細胞，在1x細胞裂解緩沖液(20mM Tris(pH7.5)，150mM NaCl，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，1mM乙二醇雙(2-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1vol％Triton X-100，2.5mM焦磷酸鈉，1mM β-磷酸甘油酯，1mMNa3VO4，1μg/ml亮抑蛋白酶肽)中，通過短暫的聲處理進行裂解。在4℃將裂解液離心10min.，將上清液轉移至新試管中。將100μl樣品稀釋液(0.1vol％Tween-20、0.1vol％疊氮化鈉，在磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中)加到微量離心管中，向該管轉移100μl細胞裂解液，然后振蕩。向適當?shù)腅LISA孔中加入100μl各稀釋的細胞裂解液，然后在4℃溫育過夜。用1x清洗緩沖液(1vol％tween-20，0.33vol％麝香草酚，在PBS中)清洗平板4次。然后，向各孔加入100μl檢測抗體(Akt1(2H10)單克隆檢測抗體；Cell Signaling，USA；#2967)，在37℃繼續(xù)溫育1h。在各步驟之間重復清洗步驟。向各孔加入100μl二抗(抗小鼠IgG HRP偶聯(lián)抗體；Cell Signaling，USA；#7076)，在37℃溫育30min.。然后，向各孔加入100μl TMB底物(0.05％3，3’，5，5’四甲基聯(lián)苯胺，0.1％過氧化氫，復合多肽，在緩沖溶液中；Cell Signaling，USA；#7160)，在25℃溫育30min.。最后，向各孔加入100μl反應終止液(0.05vol％α和β不飽和羰基化合物)，輕輕的振搖平板。加入反應終止液后，在30min.內(nèi)，在λ＝450nm(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)處測量吸光度。使用統(tǒng)計程序(Excel；Microsoft，USA)分析數(shù)據(jù)。優(yōu)選的化合物顯示對Akt磷酸化的抑制活性(小于10μM)。
細胞pGSK3測定 為了研究本發(fā)明的化合物的細胞活性，建立針對磷酸化的蛋白糖原合成酶激酶3(GSK3)的基于ELISA的測定。該測定基于固相夾心ELISA，其使用磷酸-GSK3(Ser9)特異性抗體(BioSource International，Inc.；產(chǎn)品目錄#KHO0461)檢測磷酸化GSK3的內(nèi)源水平。與細胞裂解液一起溫育后，涂布的抗體捕獲磷酸化GSK3蛋白。然后，充分清洗，加入GSK3多克隆抗體，以檢測捕獲的磷酸-GSK3蛋白。然后，使用二抗(抗兔IgG-HRP)識別結合的檢測抗體。第二次溫育，清洗以除去所有過量的抗兔IgG-HRP，然后加入底物溶液，結合的酶作用于底物溶液以產(chǎn)生顏色。該著色產(chǎn)物的強度與存在于原始樣本中的GSK-3β[pS9]的濃度成正比。
將MCF7細胞(ATCC HTB-22)以10000細胞/孔的密度接種到96孔平底平板中。24小時后，將1μl各化合物稀釋液(將供試化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)，成為10mM溶液，然后稀釋)加入到96孔板的各孔中，然后在包含5％CO2的加濕氣氛中，在37℃溫育48h。
收集細胞，在細胞提取緩沖液(10mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl，1mMEDTA，1mM EGTA，1mM NaF，20mM Na4P2O7，2mM Na3VO4，1％TritonX-100，10vol％甘油，0.1vol％SDS，0.5vol％脫氧膽酸鹽，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF))中裂解。在4℃將裂解液離心10min.，將上清液轉移至新試管中。加入50μl樣品稀釋液(標準稀釋緩沖液，Biosource)，向該管轉移100μl細胞裂解液，然后振蕩。向適當?shù)腅LISA孔板中加入100μl各稀釋的細胞裂解液，然后在室溫下溫育3h。用1x清洗緩沖液(Biosource)清洗平板4次。向各孔加入50μl檢測抗體(GSK3(Ser9)檢測抗體；BioSource)，在室溫下溫育30min.。在各步驟之間重復清洗步驟。向各孔加入100μl HRP偶聯(lián)的二抗(抗小鼠IgG HRP偶聯(lián)抗體)，在室溫下溫育30min.。向各孔加入100μlTMB底物(0.05％3，3’，5，5’四甲基聯(lián)苯胺，0.1％過氧化氫，復合多肽，在緩沖溶液中；Biosource)，在室溫下溫育30min.。最后，向各孔加入100μl反應終止液(0.05vol％α和β不飽和羰基化合物)，輕輕的振搖平板幾秒鐘。加入反應終止液后，在30min.內(nèi)，在

(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)處測量吸光度。
使用統(tǒng)計程序(Excel；Microsoft，USA)分析數(shù)據(jù)，測定pGSK3抑制的IC50。
表 細胞PI3K/Akt途徑抑制-細胞pGSK3測定 IC50＞10μM + 10μM＞IC50＞1μM ++ 1μM＞IC50 +++ 細胞增殖/細胞毒性測定 使用OvCAR3，HCT116和A549細胞系與Alamar Blue(刃天青)細胞生存力測定(O′Brien等，Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)評價本文所述的化合物的抗增殖活性。刃天青被與生存的增殖細胞相關的細胞脫氫酶活性還原成發(fā)熒光的試鹵靈。將供試化合物溶于DMSO，成為10mM溶液，然后稀釋。將細胞如HCT116或A549細胞以10000細胞/孔(OvCAR3細胞)、1000細胞/孔(HCT116細胞)或2000細胞/孔(A549細胞)的密度接種到96孔平底平板中，體積為200μl/孔。接種24小時后，將1μl各化合物稀釋液加入到96孔板的各孔中。各化合物稀釋液至少試驗平行兩份。包含未處理的對照細胞的孔用200μl包含0.5％v∶v DMSO的DMEM(Dulbecco改進的eagle培養(yǎng)基)充滿。然后在包含5vol％CO2的加濕氣氛中，在37℃，與這些物質(zhì)一起溫育細胞72h。為了測定細胞的生存力，加入20μl刃天青溶液(90mg/l)。在37℃溫育4h后，通過在

處消光和

的發(fā)射測量熒光(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。為了計算細胞生存力，得自未處理的細胞的發(fā)射值設為100％生存力，處理的細胞的熒光強度相對于未處理的細胞的值進行設定。生存力表示為％值。通過非線性回歸，由濃度-效應曲線測定化合物的細胞毒活性的相應IC50值。使用生物統(tǒng)計程序(GraphPad Prism，USA)分析數(shù)據(jù)。
在上述測定中測定的抗增殖/細胞毒效力的代表性IC50值從下表得出，該表中化合物的編號對應實施例的編號。
表 抗增殖/細胞毒活性(OvCAR3細胞和A549細胞) IC50＞10μM+ 10μM＞IC50++ 化學致敏測定 評價本文公開的化合物使癌細胞對凋亡刺激劑致敏的能力。單獨地以及與化療劑和靶向性癌癥治療劑聯(lián)合地試驗Akt的抑制劑，以測定對凋亡誘導的效力。
將癌細胞以2×103-1×104細胞/孔的濃度接種在96孔板中的它們各自的生長培養(yǎng)基中。48-72小時后，如下建立凋亡測定 對于與化療劑、特別優(yōu)選地與拓撲異構酶抑制劑(例如阿霉素、依托泊苷、喜樹堿或米托蒽醌)或抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑(例如長春新堿)的聯(lián)合測定，以所示的各個濃度加入化合物，將平板在CO2培養(yǎng)箱中在37℃下溫育18小時。對于利用通過化療劑進行處理的標準聯(lián)合測定，同時以所示的各個濃度加入化合物。
對于包括加入靶向性促凋亡劑例如死亡受體配體TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics)的聯(lián)合測定，加入化合物1，5小時后加入TRAIL，加入TRAIL后再將平板溫育3-4小時。就時間過程來說，在結束測定之前，將平板與TRAIL配體一起溫育2、3、4和6個小時。
對于這兩種程序，總的終體積不超過250μl。在溫育時間的最后，通過離心(200x g；10min.，RT)使細胞成球，棄去上清液。使細胞再懸浮，并在RT下用裂解緩沖液溫育30min.(Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)。重復離心(200xg；10min.，RT)后，將上清液的等分試樣轉移至微量培養(yǎng)板的涂布鏈霉親和素的孔中。然后，溫育(2h，RT)，用抗組蛋白抗體(生物素標記的)和抗DNA抗體(過氧化物酶綴合的；Cell DeathDetection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425 001)結合上清液中的核小體。使抗體-核小體復合物與微量培養(yǎng)板結合。在RT下將固定的抗體-組蛋白復合物清洗三次，以除去非免疫反應性的細胞成分。加入底物溶液(2，2′-連氮基-雙[3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)；Cell Death DetectionELISAPLUS，Roche，Cat.No.11 774 425 001)，然后在RT下將樣品溫育15min.。分光光度法(

處的吸光度)測定著色產(chǎn)物的量。數(shù)據(jù)表示為用順鉑的對照(用作陽性對照)的百分比活性。50μM順鉑的凋亡誘導被任意地定義為100順鉑單位(100CPU)。
權利要求
1.式(I)的化合物
其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是氫或1-4C-烷基，
R3是氫、1-4C-烷基或鹵素，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
R6是氫或1-4C-烷基，
R7是-W-Y，
W是單環(huán)的5-元亞雜芳基，所述亞雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，
并且其中所述亞雜芳基任選地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
Y是苯基或單環(huán)的5或6元雜芳基，所述雜芳基包含1個氮原子，并任選地還包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，
并且其中所述雜芳基任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是氫或1-4C-烷基，
R3是氫，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
R6是氫或1-4-C-烷基，
R7是-W-Y，
W是亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基，
其中每一個任選地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
Y是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每一個任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1或2的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-環(huán)烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是氫或1-4C-烷基，
R3是氫，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氫、1-4C-烷氧基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，
R6是氫或甲基，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亞三唑基、亞吡唑基或亞咪唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1、2或3的化合物，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶形成選自以下的環(huán)體系
其中
R1是氫、1-4C-烷基、鹵素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是1-4C-烷基，
R3是氫，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氫、1-4C-烷氧基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基，
R6是氫或甲基，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亞三唑基或亞吡唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，其中每一個任選地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，
或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1、2、3或4的化合物，其選自
6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-環(huán)丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈；
3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺；
3-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-氯-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；
2-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(4-吡啶-2-基咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
7-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-[4-({4-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-環(huán)丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
N，N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
N，N，2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；
N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺；
2-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺；
6-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-[[4-(3-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-[4-({4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-[[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸；
5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
7-[4-({4-[5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；和
6-苯基-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-1-基甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]嘧啶；
或者所述化合物的鹽、特別是藥學上可接受的鹽、互變異構體、或立體異構體，或者所述互變異構體或所述立體異構體的鹽、特別是藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1-5之任一項的化合物、其互變異構體或其立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防疾病。
7.權利要求1-5之任一項的化合物、其互變異構體或其立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽，或者包含權利要求1-5之任一項的化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其用于治療和/或預防過度增殖性疾病和/或應答誘導凋亡的病癥。
8.權利要求1-5之任一項的化合物、其互變異構體或其立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽，或者包含權利要求1-5之任一項的化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其用于治療癌癥。
9.藥物組合物，其包含權利要求1-5之任一項的至少一種化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的輔劑。
10.聯(lián)合，其包括一種或多種選自權利要求1-5之任一項的化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽的第一活性成分，和一種或多種選自化療抗癌劑和靶特異性抗癌劑的第二活性成分。
11.權利要求1-5之任一項的化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽用于制備用于治療、預防或改善由單種蛋白激酶或多種蛋白激酶功能失調(diào)介導的疾病和/或應答誘導凋亡的病癥的藥物組合物的用途。
12.權利要求1-5之任一項的化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽用于制備用于治療良性和/或惡性瘤的藥物組合物的用途。
13.權利要求1-5之任一項的化合物、所述化合物的互變異構體或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物、互變異構體或立體異構體的藥學上可接受的鹽用于制備用于治療癌癥的藥物組合物的用途。
全文摘要
式(I)的化合物、其互變異構體或立體異構體、或其鹽是有效的Pi3K/Akt途徑抑制劑，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶、R4、R5、R6和R7具有說明書和權利要求書中提供的含義。
文檔編號A61K31/519GK101778851SQ200880103108
公開日2010年7月14日 申請日期2008年8月14日 優(yōu)先權日2007年8月14日
發(fā)明者S·赫爾德, M·芬內(nèi)曼, G·貝內(nèi)克, A·齊爾西, V·格克勒, T·貝克爾斯, A·齊默爾曼, H·喬希 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司