專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的吡咯烷芳基-醚的制作方法
作為NK3受體拮抗劑的吡咯烷芳基-醚本發(fā)明涉及通式I的化合物或其有藥學(xué)活性的鹽 其中Ar是芳基或者5或6元雜芳基；^N ^是6至9元單或二-雜環(huán)基團(tuán)，其中X可以是碳原子、SO2或選自N或0 的另外的雜原子；如果X是碳原子、0、SO2或未被取代的N，則R1 是氫、羥基、氰基、-(CH2)q-OH, -(CH山-NRR，、-(CH山-CN、低級(jí)烷基、-S(O)2-低 級(jí)烷基、-NR-S (0) 2-低級(jí)烷基、-C (0)-低級(jí)烷基、-NR-C(O)-低級(jí)烷基、苯基，或者是選自哌啶基-2-酮的雜環(huán)基團(tuán)；如果X是被R1 取代的N-原子，則R1 是氫、-(CH2) q-0H, - (CH2) q-NRR'、- (CH2) ,-CN、低級(jí)烷基、-S (0) 2_ 低級(jí)烷基、芳基 或者5或6元雜芳基或-C (0)-低級(jí)烷基，前提是q是2或3。 R/R’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基 或者是5或6元雜芳基；R3是氫或鹵素；R4是氫或低級(jí)烷基；η是1或2 ；在η是2的情況下，R1可以相同或不同；ο是1或2 ；在ο是2的情況下，R2可以相同或不同；ρ是1或2 ；在ρ是2的情況下，R3可以相同或不同；q 是 1、2 或 3;s 是 0、1、2、3 或 4。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式(包括各非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體) 以及其外消旋和非外消旋混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、 焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)的高潛能的NK-3受體拮抗劑。 三種主要的哺乳動(dòng)物速激肽(P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A (NKA)和神經(jīng)激肽B (NKB)) 屬于享有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的神經(jīng)肽家族。作為神經(jīng)遞質(zhì)，這些肽通過(guò)被稱為NK-1、NK-2和NK-3的三種不同的神經(jīng)激肽(NK)受體發(fā)揮其生物學(xué) 活性。SP優(yōu)先與NK-I受體結(jié)合，NKA優(yōu)先與NK-2受體結(jié)合，NKB優(yōu)先與NK-3受體結(jié)合。NK-3受體特征在于主要在CNS中表達(dá)，已經(jīng)表明其參與調(diào)控中樞單胺能系統(tǒng)。這 些性質(zhì)使得NK-3受體成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙如焦慮、抑郁、雙相性精神障礙、帕金森病、 精神分裂癥和疼痛的潛在靴標(biāo)(Neurosci. Letters, 2000, 283,185-188 ；Exp. Opin. Ther. Patents 2000，10，939-960 ；Neuroscience,1996,74, 403-414；Neuropeptides, 1998,32, 481-488)。精神分裂癥是主要的神經(jīng)精神病學(xué)障礙之一，以嚴(yán)重的和長(zhǎng)期的精神損害為特 征。這種破壞性疾病影響約的世界人口。癥狀開始于成人期早期，隨后出現(xiàn)人際和社交 功能障礙期。精神分裂癥表現(xiàn)為幻聽與幻視、偏執(zhí)、妄想(陽(yáng)性癥狀)、情感遲鈍、抑郁、快感 缺乏、語(yǔ)言貧乏、記憶與注意力缺陷以及回避社交(陰性癥狀)。 數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家和臨床醫(yī)師一直致力于發(fā)現(xiàn)用于精神分裂癥的藥理學(xué)治療的理 想藥物。但是，由于癥狀的多樣性所造成的這些障礙的復(fù)雜性使得這些努力鮮有成效。就 精神分裂癥的診斷而言，沒有特定的病灶特征，沒有單一癥狀始終存在于所有患者中。因 此，一直就將精神分裂癥診斷為單一障礙還是診斷為多種不同的障礙進(jìn)行討論，但是仍無(wú) 定論。用于精神分裂癥的新藥開發(fā)中的主要困難是缺乏關(guān)于這種疾病的原因和性質(zhì)的知 識(shí)。已經(jīng)在藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)上提出了一些神經(jīng)化學(xué)假說(shuō)，以便為相應(yīng)療法的開發(fā)提供理 論支持多巴胺、血清素和谷氨酸假說(shuō)。但是考慮到精神分裂癥的復(fù)雜性，對(duì)抗陽(yáng)性與陰性 表現(xiàn)和癥狀的功效可能需要適宜的多受體親和性。此外，由于精神分裂癥患者的堅(jiān)持能力 低，因此理想的抗精神分裂癥藥將優(yōu)選具有允許每天給藥一次的低劑量。近些年來(lái)，文獻(xiàn)中報(bào)道了用選擇性NKl和NK2受體拮抗劑進(jìn)行的臨床研究，給出 了對(duì)嘔吐、抑郁、焦慮、疼痛與偏頭痛(NKl)和哮喘(NK2和NKl)的治療結(jié)果。在利用NKl 受體拮抗劑治療化學(xué)療法誘發(fā)的嘔吐、惡心和抑郁以及利用NK2受體拮抗劑治療哮喘中 產(chǎn)生了最令人興奮的數(shù)據(jù)。相反，直到2000年才有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于NK3受體拮抗劑的臨床 數(shù)據(jù)。Sanofi-Synthelabo的奧沙奈坦(SR 142,801)是第一種確定的強(qiáng)效的選擇性非 肽類NK3速激肽受體拮抗劑，可治療精神分裂癥，這在文獻(xiàn)中有報(bào)道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956 禾口 PsychiatricDisorders Study 4， Schizophrenia，2003 年 6 月，Decision Recources,Inc.，Waltham，Massachusetts)。在 II 期試驗(yàn)中已經(jīng)顯示所申請(qǐng)的藥物SR 142，801對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀如行為改變、妄想、 幻覺、極端情緒、興奮性運(yùn)動(dòng)活動(dòng)(excited motor activity)和語(yǔ)無(wú)倫次有活性，但是在陰 性癥狀的治療中無(wú)活性，所述陰性癥狀是抑郁、快感缺乏、社會(huì)隔絕或記憶與注意力缺陷。神經(jīng)激肽_3受體拮抗劑已被描述為可用于疼痛或炎癥以及精神分裂癥(Exp. Opinion. Ther. Patents(2000)，10 (6)，939-960 禾口 Current Opinion inlnvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956 956 和 Psychiatric Disorders Study4， Schizophrenia,2003 年 6 月，Decision Recources，Inc.，Wa It ham, Massachusetts) 0本發(fā)明的目的是新的式I化合物、它們的制備、以本發(fā)明的化合物為基礎(chǔ)的藥劑 及其制備以及式I化合物在控制或預(yù)防疾患如抑郁、疼痛、雙相性精神障礙、精神病、帕金 森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)中的用途。使用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。本說(shuō)明書中所用的通用術(shù)語(yǔ)的下列定義在所述術(shù)語(yǔ)單獨(dú)出現(xiàn)和組合出現(xiàn)時(shí)均適用。本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異_ 丁基、叔_ 丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳 原子的所述基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷基”表示其中至少一個(gè)氫原子被鹵素代替的如上所定 義的烷基，例如-CF3、-CHF2, -CH2F, -CH2CF3> -CH2CH2CF3^ -CH2CF2CF3 等。優(yōu)選的被鹵素取代 的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的所述基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中的烷基殘基如上面所定義并通過(guò)氧原子進(jìn)行連接的 基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正_ 丁氧基、異_ 丁氧基、2- 丁氧基、叔_ 丁氧 基等。優(yōu)選的烷氧基是具有1-4個(gè)碳原子的所述基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷氧基”表示其中的烷基殘基如上面“被鹵素取代的低 級(jí)烷基”所定義并且通過(guò)氧原子進(jìn)行連接的基團(tuán)。優(yōu)選的被鹵素取代的低級(jí)烷氧基是具有 1-4個(gè)碳原子的所述基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語(yǔ)“芳基”表示由一個(gè)或多個(gè)稠合的含有6-14個(gè)碳原子的環(huán)組成的、其中至少 一個(gè)環(huán)在性質(zhì)上是芳族環(huán)的環(huán)狀芳族烴基，例如苯基、芐基、萘基或茚滿基。優(yōu)選的是苯基。術(shù)語(yǔ)“5或6元雜芳基”表示含有至少一個(gè)選自N、0或S的雜原子的環(huán)狀芳族烴 基，例如喹喔啉基、批嗪基、批唑基、批啶基、批啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻 唑基、噻二唑基、噻吩基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基或咪唑基。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、嘧啶 基或咪唑基。術(shù)語(yǔ)“6元雜環(huán)基團(tuán)，其中X可以是碳原子或選自N、0或S的另外的雜原子”表示 下列基團(tuán)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基、2-氧 雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基或六氫-吡咯并[1. 2-a]吡嗪-6-酮。術(shù)語(yǔ)“可藥用的酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)_甲苯磺酸等形成的鹽。下組的式I化合物是優(yōu)選的-式I化合物，其中(妒)1)是3，4-二-氯。-式I化合物，其中^
且Ar是苯基，例如下
列化合物{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-l-{(3RS，4SR)-3_(3，4- 二 氯-苯 基)-4- [ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯烷-1-基} _乙酮
(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_三氟甲基-苯氧基)_ 乙基]-吡 咯烷-1-基}-((R)_4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (3,4- 二氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[ (3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ ((RS) 對(duì)甲苯基氧基-乙基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮4- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺?；?哌嗪 羰 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-芐腈 {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_ 氟-苯氧基)-乙基 ]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 [ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (3_ 氯 _4_ 氟-苯氧基)-乙基]~4~ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮4- {(SR)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-芐腈{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (SR) (4_ 氟-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_[ (SR) (4_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} _[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮或2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙 基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮。-式I化合物，其中kΡχ是fN7""^—R1 fN^i-R1且Ar是吡啶基， 例如[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]_((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[ (3SR，4RS) _3_ (5_氯-吡啶_2_基氧基甲基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮。-式I化合物，其中
且Ar是嘧啶基，例如{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (嘧啶 _2_ 基氧基)_ 乙基]_ 吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮或[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮。
(R1)n-式I化合物，其中
是苯基，例如N- (1- {(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-羰基}“哌啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)_哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺或1-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-2- (4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。
(R1)n-式I化合物，其中
是吡啶基，例如1-[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-I-基]-5-嗎啉-4-基-戊烷-1-酮6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) [2_ (4_ 氰基-哌啶 基)-乙?；鵠_4_ (3，4_ 二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_煙腈(nicotinonitrile)或 6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) (4_ 氰基-哌啶 羰基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡 咯烷-3-基]-乙氧基}_煙腈。
-式I化合物，其中ρ是
是吡啶基，例如[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)“吡咯烷-1-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮2-[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-1-羰基]_六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-酮1-[ (3S，4R) _3_ [ (R) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)“吡咯烷-1-基]-2- (2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基)-乙酮或{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基)-甲酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-I的化合物或其有藥學(xué)活性的鹽， 其中Ar是芳基或者5或6元雜芳基；
，是6或7元雜環(huán)基團(tuán)，其中X可以是碳原子、SO2或選自N或0的另外的 雜原子；如果X是碳原子、0、SO2或未被取代的N，則R1 是氫、羥基、氰基、-(CH2)q-OH, _ (CH山-NRR，、- (CH山-CN、低級(jí)烷基、-S (O)2-低 級(jí)烷基、-NR-S(O)2-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-NR-C(O)-低級(jí)烷基，或者是選自哌啶 基-2-酮的雜環(huán)基團(tuán)；如果X是被R1取代的N-原子，則R1 是氫、_ (CH2) q-0H, - (CH2) q-NRR'、- (CH2) ,-CN、低級(jí)烷基、-S (0) 2_ 低級(jí)烷基、芳基 或者5或6元雜芳基、-C (0)-低級(jí)烷基，前提是q是2、3或4R/R’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基 或者是5或6元雜芳基；R3是氫或鹵素；R4是氫或低級(jí)烷基；η是1或2 ；在η是2的情況下，R1可以相同或不同；
O是1或2 ；在ο是2的情況下，R2可以相同或不同；ρ是1或2 ；在ρ是2的情況下，R3可以相同或不同；q 是 1、2 或 3;s 是 0、1、2、3 或 4。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式(包括各非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體)以及其外消旋和非外消旋的混合物。本發(fā)明的式I化合物的制備可以以連續(xù)式的或會(huì)聚式的合成路線來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明 的化合物的合成如流程

圖1至4中所示。進(jìn)行反應(yīng)和純化所得產(chǎn)物所需的技能是本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的。除非作出相反說(shuō)明，否則在下面的方法描述中所用的取代基和符號(hào)具有上 文所給出的含義。更詳細(xì)地，式I化合物能通過(guò)下文給出的方法、通過(guò)實(shí)施例中給出的方法或通過(guò) 類似的方法制備。用于各反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不 限于流程圖1至4中所給出的反應(yīng)順序，然而，根據(jù)原料和它們各自的反應(yīng)性，能隨意改變 反應(yīng)步驟的順序。原料是可商購(gòu)獲得的或者能通過(guò)與下文給出的方法類似的方法、通過(guò)本 說(shuō)明書中所引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ蛘咄ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用的鹽能通過(guò)下面所述的方法制備，該方法包括a)將式VII的化合物 與下式的化合物反應(yīng)HO-Ar- (R2) 0得到式I-C的化合物， 其中的定義具有與上述含義相同的含義，或者b)將式XII-B的化合物 與下式的化合物反應(yīng)
( 得到式I-B的化合物， 其中的定義如上，或者C)將式XII-A的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-A的化合物， 其中的定義如上，
d)將式XV-B的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-B的化合物， 其中X1是鹵素，其它定義如上，e)將式XVI-B的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-D的化合物， 其中的定義如上，禾口如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。在流程圖1至4中和在實(shí)施例1-73中更詳細(xì)地描述了該方法。流稈圖1 Φ R^是氫的式I-C的衍牛物的制各 X1是鹵素，其它定義如上所述。通過(guò)(E)-3-取代的苯基-丙烯酸乙酯衍生物II與偶氮甲堿內(nèi)鐺鹽(由Ν_(甲氧 基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在存在催化量的酸如TFA的情況 下原位產(chǎn)生的)之間的立體有擇性1，3_偶極環(huán)加成反應(yīng)制備3，4_ 二取代的吡咯烷IV。然 后，用多個(gè)已知的與芳族環(huán)的取代模式相容的操作進(jìn)行選擇性N-脫芐基化，得到V。用已 知的方法與合適的酰氯、羧酸或氨基甲酰氯偶聯(lián)，得到VI。用標(biāo)準(zhǔn)條件例如LiBHJf酯部分 還原，得到醇VII。與例如苯酚、吡啶醇或嘧啶醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu反應(yīng)，得到芳基-醚 I-C。
流稈圖2其中#是甲某的式I-A和I-B的衍牛物的制各 X1是鹵素，其它定義如上所述。通過(guò)被取代的(E)-4_苯基-丁-3-烯-2-酮衍生物VIII與偶氮甲堿內(nèi)鐺鹽(由 N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺III在存在催化量的酸如TFA 的情況下原位產(chǎn)生的)之間的立體有擇性1，3_偶極環(huán)加成反應(yīng)制備3，4_ 二取代的吡咯烷 IX。然后，用多個(gè)已知的與芳族環(huán)的取代模式相容的操作進(jìn)行選擇性N-脫芐基化，得到X。 用已知的方法與合適的酰氯、羧酸或氨基甲酰氯偶聯(lián)，得到XI。用標(biāo)準(zhǔn)條件例如LiBH4將乙 ?；糠诌€原，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體XII-A和XII-B，隨后用柱色譜法對(duì)其進(jìn)行分離。然 后將非對(duì)映異構(gòu)體中的每一種通過(guò)與例如苯酚、吡啶醇或嘧啶醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu反應(yīng) 轉(zhuǎn)化成最終的衍生物I-A和I-B。流稈圖3其中#是甲某的式I-A和I-B的衍牛物的制各 或者，IX的乙酰基部分的還原用例如LiAlH4來(lái)完成，生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體 XIII-A和XIII-B，用柱色譜法對(duì)其進(jìn)行分離。這兩種非對(duì)映異構(gòu)體均與例如苯酚、吡啶醇 或嘧啶醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu反應(yīng)，得到芳基-醚衍生物XIV-A和XIV-B。用多種已知的與 芳族環(huán)的取代模式相容的操作進(jìn)行選擇性N-脫芐基化，分別得到XV-A和XV-B。用已知方 法與合適的酰氯、羧酸或氨基甲酰氯偶聯(lián)，分別得到I-A和I-B。流稈圖4其中壚是甲基的式I-D的衍生物的制備 或者，衍生物XV-B能與溴-乙酰氯反應(yīng)，得到XVI-B。用伯或仲胺進(jìn)行親核取代反 應(yīng)，得到通式I-D的衍生物?？s寫CH2Cl2= 二氯甲烷；DMAP = 二甲基氨基吡啶；HOBt = 1-羥基-苯并三唑水合物；EDC = 1-(3- 二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Et3N=三乙胺；EtOAc=乙酸乙酯；H=己燒；RT=室溫；PPh3=三苯膦；DBAD =偶氮二甲酸二叔丁酯
通用操作I
酰胺偶聯(lián)(吡咯烷V、X或XV和羧酸)向進(jìn)行著攪拌的羧酸衍生物(可商購(gòu)獲得或在文獻(xiàn)中是已知的)(Immol)在IOmL CH2Cl2 中的溶液中加入(1. 3mmol)EDC、(1. 3mmol)H0Bt 和 Et3N(1. 3mmol)。在 RT 下 1 小時(shí) 后，加入通式(XII)的吡咯烷中間體。將該混合物在RT下攪拌過(guò)夜，然后傾倒到水上并用 CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。閃式色譜法或制備型HPCL處理， 得到標(biāo)題化合物。通用操作II式V、X或XV的化合物與酰氯或氨基甲酰氯之間的偶聯(lián)將式(V,X，XV)的吡咯烷(Immol)在 CH2Cl2(IOmL)中的溶液用 Et3N(1. 2mmol)禾口 酰氯或氨基甲酰氯(1.2mm0l)處理并在RT下攪拌過(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物傾倒到水上并 用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空濃縮。用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題 化合物。通用操作IIIMitsunobu 反應(yīng)將結(jié)合在樹脂上的PPh3 (2. 2mmol)混懸于THF(50mL)中。然后加入DBAD (1. 6mmol) 和苯酚、吡啶醇或嘧啶醇(1.5mmol)。在RT下5min后，加入式VII、XII或XIII的醇并在 RT下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，然后真空濃縮。將粗品溶解于EtOAc， 用NaOH水溶液(IM)洗滌并將有機(jī)相用Na2SO4干燥。用柱色譜法或制備型HPLC處理，得到 標(biāo)題化合物。通用操作IV親核取代反應(yīng)XVI-B與伯或仲胺(NR4R5)的偶聯(lián)在RT下，向進(jìn)行著攪拌的溴化物中間體XVI-B(Imm0I)在CH2Cl2 (20mL)中的溶液 中加入式NR4R5的胺(3mmol)和Et3N(4mmol)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用H2O洗滌并 將有機(jī)相用Na2SO4干燥。用柱色譜法或制備型HPLC處理，得到標(biāo)題化合物。根據(jù)本身已知的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法在室溫下實(shí)現(xiàn)鹽的形成。不僅考慮 與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，而且也考慮與有機(jī)酸形成的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸 檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等是該類鹽的實(shí)例。如先前提到的那樣，式I的化合物和它們的可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué) 性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽3 (NK-3)受體的拮抗劑。根據(jù)下文給出的試 驗(yàn)對(duì)所述化合物進(jìn)行了研究。[3H]SR142801競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定用[3H]SR142801(目錄號(hào)TRK1035，比活性74· OCi/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)和由短暫表達(dá)重組人 NK3 受體的 HEK293 細(xì)胞分離的膜進(jìn)行hNK3受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。在消融后，將膜勻漿在48，OOOXg下在4°C下離心 lOmin，將沉淀物重新混懸于50mMTris-HCl、4mM MnCl2、1 μ M硫酸阿米酮、0. 1 % BSA結(jié)合 緩沖液(PH 7.4)中至5yg蛋白/孔的最終測(cè)定濃度。對(duì)于抑制實(shí)驗(yàn)而言，將膜與濃度等 于放射配體的Kd值的[3H]SR142801和10種抑制化合物濃度(0. 0003-10 μ M) —起在室 溫(RT)下孵育75min(總反應(yīng)體積為500 μ 1)。在孵育結(jié)束時(shí)，用Filtermate 196收獲器(Packard Bioscience)將膜過(guò)濾到imitf ilter (96-孔白色微量培養(yǎng)板，具有結(jié)合的在 0. 3% ΡΕΙ+0. 3% BSA 中預(yù)孵育了 Ih 的 GF/C 濾器，Packard Bioscience, Meriden, CT)上 并用冰冷的50mMTris-HCl，pH 7. 4緩沖液洗滌4次。在存在10 μ M SB222200的情況下測(cè) 量?jī)煞N放射配體的非特異性結(jié)合。在加入45 μ 1 microscint 40 (CanberraPackard S. Α.， Zurich,瑞士)并振搖Ih后，在具有淬滅校正的PackardTop-count微量培養(yǎng)板閃爍計(jì)數(shù)器 上對(duì)濾器上的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)(5min)。用Excel-fit 4軟件(Microsoft)根據(jù)Hill方程 y= lOO/a+U/ICj,(其中nH=斜率因子)擬合抑制曲線。由抑制曲線獲得IC5tl值，用 Cheng-Prussoff方程Ki = IC5Q/(1+[L]/KD)(其中[L]是放射配體的濃度，Kd是由飽和等溫 線獲得的其對(duì)該受體的解離常數(shù))計(jì)算親和性常數(shù)(Ki)值。所有實(shí)驗(yàn)均一式兩份地進(jìn)行， 計(jì)算各Ki值的均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。在下面的表1中給出了優(yōu)選的化合物的hNK-3受體親和性的一些結(jié)果。表1 式I的化合物以及它們的可藥用的酸加成鹽能用作藥劑，例如，以藥物制劑的形 式用作藥劑。藥物制劑能口服施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑(drag6e)、硬和軟明膠膠 囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也能直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用， 或胃腸外施用，例如以注射溶液的形式胃腸外施用。能用用于制備片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦 形劑對(duì)式I化合物和它們的可藥用的鹽進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬 脂酸或其鹽等能用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這類賦形劑。用于軟明膠膠囊的合適賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制備溶液和糖漿的合適賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的合適賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適賦形劑是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇寸。此外，藥物制劑能含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、 矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還能含有另外的其它治療 上有價(jià)值的物質(zhì)。劑量能在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然在每種特定情況下將符合個(gè)體需要。一般而言， 在口服施用的情況下，約10至IOOOmg通式I化合物/人的日劑量應(yīng)當(dāng)是適宜的，但是當(dāng)必 要時(shí)，也能超出上述的上限。實(shí)施例A用常規(guī)方式制備下列組合物的片劑mg/ 片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1
片重100實(shí)施例B
制備下列組合物的膠囊mg/ 膠囊活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠囊填充重量 200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合機(jī)中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合 物放回混合機(jī)中，向其中加入滑石粉，充分混合。用機(jī)器將該混合物填充入硬明膠膠囊中。實(shí)施例C制備下列組合物的栓劑mg/栓活性物質(zhì)15栓劑物料1285共計(jì)1300將栓劑物料在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合，冷卻至45°C。然后，向其中加 入粉碎細(xì)的活性物質(zhì)，攪拌至其完全分散。將該混合物倒入合適大小的栓劑模具中，使其冷 卻，然后從模具中取出栓劑并單個(gè)包裝在蠟紙或金屬箔中。式VII、XII-A、XII-B、XV-B、XVI-B的吡咯烷中間體的說(shuō)明式VII的吡咯烷中間體吡咯燒VII-I[ (3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯烷基]-(4_甲磺酰
基-哌嗪-1-基)-甲酮 a) (3SR, 4RS)土芐基(3,4_ 二氯-苯基)-吡咯烷_3_甲酸乙酯在0°C下，將N-(甲氧基甲基)-N_(苯基甲基)-N_(三甲基硅烷基)甲胺(2. 46g， 10. 4mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液歷經(jīng)30分鐘滴加到進(jìn)行著攪拌的(E)_3_(3，4_ 二 氯-苯基)-丙烯酸乙酯(2. 40g, 10. 4mmol)和三氟乙酸(0. 08mL，1讓ol)在CH2Cl2 (IOmL) 中的溶液中。除去冰浴，將該溶液在25°C下再攪拌48h。然后將其濃縮，用閃式色譜法純 化(Si02,Et0Ac/H 1 4)，得到2.488(66%)黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e 379. 3 (M+H.)。
b) (35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯向溶解于CH3CN(55mL)中的(3SR，4RS) 芐基 _4_(3，4_二氯-苯基)-吡咯 烷-3-甲酸乙酯2. 50g (6. 61mmol)的溶液中加入1. 34mL (9. 91mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙 基酯并在RT下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶解于Ac0H(25mL)中，然后分 批加入共計(jì)1. 20g Zn粉。在RT下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，真空除去溶劑， 然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(堿性pH)萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，用柱色譜法(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9 1)處理，得到1.85g(97% )淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/ e 288. 1 (M+H+)。c) (3SR, 4RS) -4- (3,4_ 二氯-苯基)(4~ 甲磺?；?哌嗪 羰基)_ 吡咯 烷-3-甲酸乙酯使用通用操作II，使(35札41 )-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯 (1.89g，6. 55mmol)與4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基氯(1.63g，7. 2mmol)偶聯(lián)，在用閃式色 譜法(Si02，EtOAc)純化后得到無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物(2.40g，77% )。ES-MS m/e 478. 1 (M+H.)。4-甲磺?；鵢哌嗪-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在0°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(1. 81g， 6. 09mmol)在CH2Cl2 (30mL)中的溶液中加入1_甲磺酰基_哌嗪(2. Og, 12. 2mmol)和吡啶 (1.08mL，13.4mmOl)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相 用H2O洗滌，用Na2SO4干燥。用閃式色譜法(SiO2, EtOAc)純化，得到2. 20g(79% )白色固 體形式的標(biāo)題化合物。d)「(3RS，4SR) ~3~ (3，4_ 二氯-苯基)~4~羥基甲基_吡咯烷基1 _ (4~甲磺酰 基-哌嗪-1-基)-甲酮向在RT下的進(jìn)行著攪拌的(35札41 )-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺?；?哌 嗪-1-羰基)_吡咯烷-3-甲酸乙酯(2. 39g,5. OOmmol)在Me0H(80mL)中的溶液中加入 LiBH4 (434mg，19. 9mmol)。2 小時(shí)后，加入第二份 LiBH4 (1. 30g，59. 7mmol)并繼續(xù)攪拌 2 天。 將反應(yīng)混合物傾倒到H2O上，用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。用閃式色譜法 (Si02，Et0Ac，然后Et0Ac/Me0H 9 1)純化，得到白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物1. 76g(81 % )。 ES-MS m/e 436. 1 (M+H+)。式XII的吡咯烷中間體吡咯燒XII-A-I 和 XII-B-I[(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-((RS)-I-羥基-乙基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-I)禾口[(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-((SR)-I-羥基-乙基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-I) a) 1-r (3SR, 4RS)土 芐基 土(3,4~ 二氯 二 苯基)二 吡咯烷基 1 -乙酮(IX-1)在0°C下，將N_(甲氧基甲基)-N_(苯基甲基)-N_(三甲基硅烷基)甲胺(32. 78g， 0. 138mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液歷經(jīng)30分鐘滴加到進(jìn)行著攪拌的(E)-4_(3，4_ 二 氯-苯基)-丁 -3-烯-2-酮(19. 80g，0. 092mol)和三氟乙酸(1. 05mL，0. 009mol)在 CH2Cl2(100mL)中的溶液中。除去冰浴并將該溶液在25°C下再攪拌48h。然后將其濃縮，用 閃式色譜法(Si02，CH2Cl2/Me0H98 2)純化，得到28. 3g(88% )黃色油狀物形式的標(biāo)題化 合物。ES-MS m/e :348. 2(M+H+)。b) 1-「(3SR, 4RS)土(3,4~ 二氯 二 苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙酮(X-1)向溶解于CH3CN(50mL)中的 1_[ (3SR，4RS)-1-芐基 _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙酮4. 00g (9. 20mmol)的溶液中加入2. 48mL (18. 40mmol)氯甲酸2，2，2-三氯 乙基酯并在RT下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶解于Ac0H(30mL)中，然 后分批加入共計(jì)1.5g Zn粉。在RT下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，真空除去 溶劑，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(堿性pH)萃取。將有機(jī)相用Na2S04干燥，用柱色譜法 (Si02, CH2Cl2/MeOH 9 1至8 2)處理，得到1. 50g(63% )無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合 物。ES-MS m/e 258. 0(M+H+)。c) 1-「(3SR，4RS)土(3，4_ 二氯-苯基)土(4~甲磺?；哙和留驶?二吡咯 烷-3-基1-乙酮(XI-1)使用通用操作II，使1-[ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯烷_3_基]-乙酮 (1.88g，7. 28mmol)與4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(1.98g，8. 74mmol)偶聯(lián)，在用閃式色 譜法(Si02，Et0Ac)純化后，得到無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物(2.40g，74% )。d)「(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-((RS)_l-羥基-乙基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_ 甲酮(XII-A-1)和(3RS，4SR)-3-(3，4-二 氯-苯基)-4-((SR)-l-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基1-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲 酮(XII-B-1)向在-78°C下的進(jìn)行著攪拌的1- [ (3SR，4RS) ~4~ (3,4- 二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰 基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XI-1) (2. 00g,4. 46mmol)在 Me0H(40mL)中的 溶液中加入LiBH4 (0. 13g，4. 68mmol)。使溫度緩慢升至RT (歷經(jīng)1小時(shí))，通過(guò)加入H20將反 應(yīng)混合物淬滅。將產(chǎn)物用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)相用Na2S04干燥。用柱色譜法(Si02) 對(duì)兩種非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離，得到0.31g(16%)白色固體形式的[(3RS，4SR)-3-(3，4-二 氯-苯基)-4-((RS)-l-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲 酮(XII-A-l)ES-MS m/e 450. 1 (M+H+)和 1. 02g(51% )白色固體形式的[(3RS，4SR)-3-(3， 4- 二氯-苯基)-4- ((SR) -1-羥基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲 酮(XII-B-l)ES-MS m/e 450. 1 (M+H+)。
式XV的吡咯烷中間體吡咯烷XV-B-1(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_三氟甲基-苯氧基)_ 乙基]-吡
咯烷 a) 0^)-1-「(35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基1-乙醇(XIII-A-l) 和(5捫-1-「(35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基1-乙醇(XIII-B-1)
向在0°C下的1-[ (3SR，4RS) 芐基_4_ (3，4_二氯-苯基)-吡咯烷_3_基]-乙酮 (IX-1) (14. 90g，0. 043mol)在 THF(300mL)中的溶液中分批加入 LiAlH4(2. 05g，0. 051mol)。 繼續(xù)攪拌1小時(shí)，通過(guò)小心加入NH4C1水溶液將反應(yīng)混合物小心淬滅，真空濃縮并用EtOAc 萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用Na2S04干燥并真空濃縮。用柱色譜法(Si02，Et0Ac/H，l 1) 分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，得到白色固體形式的(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-芐基-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(XIII-B-1)4. 69g(31% )ES-MS m/e :350. 2(M+H+)和白 色固體形式的(RS)-1-[ (3SR，4RS)-1-芐基-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇 (XIII-A-1)5. 30g(35% ) ES-MS m/e :350. 2(M+H+)。b) (3RS,4SR)~1~ 芐基-3_(3,4- 二氯-苯基)_4_「(RS)(4_ 三氟甲基-苯氧 ；S)-乙;SI-吡P各‘掠(XIV-B-1)向在0°C下的 PPh3 (與聚合物結(jié)合的 PPh3，3mmol PPh3/g 樹脂)(1.80g,5. 59mmol) 在THF (40mL)中的混懸液中加入4-三氟甲基-苯酚(0. 618g，3. 81mmol)，然后加入 DBAD (0. 936g, 4. 07mmol)。5 分鐘后，加入(SR)-1-[ (3SR, 4RS)-1-芐基-4- (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙醇(XIII-B-1) (0. 89g，2. 54mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò) 夜，在硅藻土上過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色譜法(Si02， EtOAc/H, 1 6)處理，得到0. 990g(79% )無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e 493. 0 (M+H+)。c) (3RS,4SR)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-「(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)_ 乙 基1-吡咯烷(XV-B-1)向溶解于 CH3CN(25mL)中的(3RS，4SR)_1_ 芐基-3_(3，4_ 二 氯-苯 基)-4- [ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯烷(XIV-B-1) 0. 99g (2. OOmmol)的溶 液中加入0. 40mL(3. OOmmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，在RT下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。真空除去 揮發(fā)物，將粗品溶解于Ac0H(20mL)中，然后分批加入共計(jì)800mg鋅粉。在RT下3小時(shí)后，將 反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，真空除去溶劑，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(堿性pH)萃取。 將有機(jī)相用Na2S04干燥，用柱色譜法(Si02,CH2Cl2/Me0H 9 1)處理，得到0. 54g(67% )無(wú) 色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e 404. 2(M+H+)。吡咯烷XV-B-2
5-氯-2- {(RS) [ (3SR, 4RS) _4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷 _3_ 基]-乙氧
基}_吡啶 a) 2- j(RS)土「(3SR, 4RS)土芐基土(3,4~ 二氯 二苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧 基 1-5-氯-吡啶(XIV-B-2)向在0°C下的 PPh3 (與聚合物結(jié)合的 PPh3，3mmol PPh3/g 樹脂)(3. 05g，9. 17mmol) 在THF (50mL)中的混懸液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0. 81g，6. 25mmol)，然后加入 DBAD(1. 53g，6. 67mmol)。5 分鐘后，加入(SR) _1_[ (3SR，4RS)-1-芐基 _4-(3，4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(XIII-B-1) (1. 46g，4. 17mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò) 夜，在硅藻土上過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色譜法(Si02， EtOAc/H, 1 6)處理，得到1.57g(82% )無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e 461. 2 (M+H+)。c)5_ 氯-2-丨0^)-1-「(35141 )-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基1-乙氧 基 1-吡啶(XV-B-2)向溶解于CH3CN(40mL)中的 2_ {(RS) _1_[ (3SR，4RS) 芐基 _4_ (3，4_ 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基}_5_氯-吡啶(XIV-B-2)1.57g(3.40mmOl)的溶液中加入 1.08mL(5. lOmmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯并在RT下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空除去揮發(fā) 物，將殘余物溶解于Ac0H(30mL)中，然后分批加入共計(jì)1. 20g Zn粉。在RT下3小時(shí)后，將 反應(yīng)混合物在硅藻土上過(guò)濾，真空除去溶劑，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(堿性pH)萃取。 將有機(jī)相用Na2S04干燥，用柱色譜法(Si02,CH2Cl2/Me0H 9 1)處理，得到0. 54g(67% )無(wú) 色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :356. 3(M+H+)。吡咯烷XV-B-32- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) _4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡咯烷 _3_ 基]-乙氧基} _5_ 三
氟甲基-吡啶 a) 2- j(SR)土「(3RS, 4SR)土芐基土(3,4~ 二氯 二苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧 基I-5-三氟甲基-吡啶(XIV-B-3)向在0 °C下的PPh3 (與聚合物結(jié)合的PPh3，3mmol PPh3/g樹脂)(0. 77g)在 THF (25mL)中的溶液中加入5-三氟甲基-吡啶-2-醇(0. 28g，1. 75mmol)，然后加入DBAD (0. 43g)。5 分鐘后，加入(RS)-1-[ (3RS，4SR)-1-芐基-4- (3,4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙醇(0.41g，l. 17mmol，如上文所述)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在硅 藻土上過(guò)濾并真空濃縮。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色譜法(Si02，EtOAc/H, 1 4)處理，得到0.45g(78% )無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :495. 8 _+)。b) 2-1 (SR)土「(3RS, 4SR)土(3,4~ 二氯二苯基)二吡咯烷 基 1 -乙氧基I~5~三 氟甲基-吡啶(XV-B-3)向溶解于甲苯(5mL)中的2_ {(SR) _1_[ (3RS，4SR) 芐基 _4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基}_5_三氟甲基-吡啶0.45g(0.91mmol)的溶液中加入 0. 30mL(2. 7mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0. 46mL Hunig堿。將反應(yīng)混合物在100°C下加熱 1小時(shí)。在冷卻至RT后，真空除去揮發(fā)物并將粗品溶解于Me0H(5mL)中。將反應(yīng)混合物 在85°C下加熱30分鐘，在冷卻至RT后，真空除去揮發(fā)物，將殘余物直接用柱色譜法(Si02， CH2Cl2/Me0H9 1)純化，得到0. 32g(87% )淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e 405. 9 (M+H+)。吡咯烷XV-B-46- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯烷 _3_ 基]-乙氧基}-煙腈 a) 6- j(SR)土「(3RS, 4SR)土芐基土(3,4~ 二氯 二苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧 基 1-煙腈(XVI-B-4)向在0 °C下的PPh3 (與聚合物結(jié)合的PPh3，3mmol PPh3/g樹脂)(1. 97g)在 THF(300mL)中的混懸液中加入6-羥基-煙腈(0. 61g，5. lmmol)，然后加入DBAD (1. 10g)。5 分鐘后，加入(RS)-1-[ (3RS，4SR)-1-芐基-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇 (1. 20g, 3. 4mmol,如上文所述)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在硅藻土上過(guò)濾并真空 濃縮。用EtOAc/NaOH水溶液1M萃取，然后用柱色譜法(Si02，EtOAc/H，1 4)處理，得到 1. 02g(66% )無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :452. 0(M+H+)。b) 6-1 (SR)土「(3RS, 4SR)土(3,4~ 二氯 二 苯基)二 吡咯烷 基 1 -乙氧基 I二煙 腈(XV-B-4)向溶解于CH3CN(50mL)中的 6_ {(SR) _1_[ (3RS，4SR) 芐基 _4-(3，4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_煙腈0. 75g(1.70mmOl)的溶液中加入0. 56mL (4. 14mmol) 氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯并在RT下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將粗品溶解于 Ac0H(30mL)中，然后分批加入共計(jì)0. 45g Zn粉。在RT下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在硅藻 土上過(guò)濾，真空除去溶劑，然后用Et0Ac/NaHC03水溶液(堿性pH)萃取。將有機(jī)相用Na2S04 干燥，用柱色譜法(Si02,CH2Cl2/Me0H 9 1)處理，得到0. 36g(60% )無(wú)色油狀物形式的標(biāo) 題化合物。ES-MS m/e :362. 3(M+H+)。式XVI的吡咯烷中間體
29
吡咯烷XVI-B-12-溴-1-{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮向在RT下的進(jìn)行著攪拌的(31^，451 )-3-(3，4-二氯-苯基)-4-
-吡咯烷(XV-B-1) 0. 25g (0. 62mmol)在CH2C12 (30mL)中的溶液中 加入0. 10ml (0. 74mmol)Et3N禾口 0. 062mL(0. 74mmol)溴-乙酰氯。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，然后真空 濃縮。將粗品殘余物溶解于EtOAc中，用H20洗滌。將有機(jī)相用Na2S04干燥，將產(chǎn)物用閃式 色譜法(Si02，EtOAc)純化，得到無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物0. 275g(85% )。吡咯烷XVI-B-22-溴-1-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二
氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 向在RT 下的進(jìn)行著攪拌的 5-氯-2- {(RS) [ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_ 吡咯烷-3-基]-乙氧基}_ 吡啶(XV-B-2)0. 12g(0. 32mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶 液中加入0. 055ml(0. 38mmol)Et3N* 0. 032mL(0. 33mmol)溴-乙酰氯。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，然 后真空濃縮。將粗品殘余物溶解于EtOAc中，用H20洗滌。將有機(jī)相用Na2S04干燥并將產(chǎn) 物用閃式色譜法(Si02，EtOAc)純化，得到無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物0. 15g(92% )。吡咯烷 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l_(2-溴-乙?；?_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 向在RT下的進(jìn)行著攪拌的6- {(SR) _1_[ (3RS，4SR) ~4~ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XV-B-4)30mg(0. 083mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入 0. 013ml (0. 01mmol)Et3N禾口 0. 0083mL(0. Olmmol)溴-乙酰氯。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，然后真空濃 縮。將粗品殘余物溶解于EtOAc中，用H20洗滌。將有機(jī)相用Na2S04干燥并將產(chǎn)物用閃式 色譜法(Si02，EtOAc)純化，得到無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物34mg(85% )。實(shí)施例1[(3SR，4RS)-3_(4-氯-苯氧基甲基)-4_(3，4_ 二 氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_氯-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 545. 7 (M+H+)。實(shí)施例2[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-(4_三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 581. 0 (M+H+)。實(shí)施例3
[ (3SR，4RS) _3_ (2_氯_4_三氟甲基-苯氧基甲基)~4~ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚2_氯-4-三氟甲基_苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 616. 0 (M+H+)。實(shí)施例4[ (3SR，4RS) _3_ (2_氯_3_三氟甲基_苯氧基甲基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚2_氯-3-三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 616. 0 (M+H+)。實(shí)施例5[ (3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ (2_氟_5_三氟甲基_苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚2_氟-5-三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 598. 2 (M+H+)。實(shí)施例64-[ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)(4-甲磺?；?哌嗪 羰基)-吡咯
烷-3-基甲氧基]-芐腈 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_羥基_芐腈(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 537. 2 (M+H+)。實(shí)施例7 [(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-(3_三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮
根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3_三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 581. 0 (M+H+)。實(shí)施例8[ (3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_對(duì)甲苯基氧基甲基-吡咯烷基]-(4_甲
磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 525. 8 (M+H+)。實(shí)施例9[(3RS，4SR)-3_(3，4- 二氯-苯基)-4-(4_ 氟-苯氧基甲基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 529. 7 (M+H+)。實(shí)施例10[ (3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_間甲苯基氧基甲基-吡咯烷基]-(4_甲 磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3_甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 525. 8 (M+H+)。實(shí)施例11[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-(3，5_ 二 甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3，5-二甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 539. 7 (M+H+)。實(shí)施例12[ (3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ (3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚3_三氟甲氧基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 595. 6 (M+H+)。實(shí)施例13[(3SR，4RS)-3_(4-氯 _3_ 氟-苯氧基甲基)-4-(3，4_ 二氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_氯-3-氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 565. 7 (M+H+)。實(shí)施例14[ (3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ (4_咪唑基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_咪唑-1-基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 577. 6 (M+H+)。實(shí)施例15
[ (3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ (4_三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)-3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，-苯酚4_三氟甲氧基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 595. 6 (M+H+)。實(shí)施例16{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。實(shí)施例17{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮
37 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-I)，-苯酚4_三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。實(shí)施例I8 N- (1- {(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]“吡咯烷-1-羰基}“哌啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺 根據(jù)通用操作II的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4-三氟甲基-苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-I)，-氨基甲酰氯4_(甲磺?；?甲基-氨基)_哌啶-1-羰基氯，ES-MS m/e 623. 6 (M+H+)。4-(甲磺酰某-甲某-氡某)_哌啶-1-羰某氯,歷經(jīng)1小時(shí)，向在-78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(0. 61g， 2. 08mmol)在CH2Cl2 (30mL)中的溶液中加入N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(在 專利 GB2000136 中描述了 其制備)(1. OOg, 5. 20mmol)和吡啶(0. 92mL, 11. 4mmol)在 CH2Cl2 (20mL)中的溶液。將溫度升至RT，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相用H2O洗滌，用Na2SO4干 燥。真空濃縮，得到0.53g(40%)淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物。實(shí)施例I9{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}_嗎啉-4-基-甲酮
根據(jù)通用操作II的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4-三氟甲基-苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-I)，-氨基甲酰氯嗎啉-4-羰基氯(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 516. 8 (M+H+)。實(shí)施例20N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)_哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-I)，-胺Ν-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(在專利GB2000136中描述了其制備)，ES-MS m/e 635. 6 (M+H+)。實(shí)施例21 1' -(2_{(31 ，4510-3-(3，4-二氯-苯基)-4-
-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-[1，4 ‘]聯(lián)哌啶-2-酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺[1，4']聯(lián)哌啶-2-酮(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 625. 8 (M+H+)。實(shí)施例22 N- [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4-三氟甲基-苯氧
基)-乙基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺N_甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(在專利US5576333中描述了其制備)，ES-MS m/e 599. 7 (M+H+)。實(shí)施例231-{(3RS，4SR)-3-(3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS)_1-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} -2- (4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺1-甲磺?；鵢哌嗪(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 609. 4 (M+H+)。實(shí)施例242-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-l-{(3RS，4SR)-3_(3，4- 二 氯-苯 基)-4- [ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯烷-1-基} _乙酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺1-哌嗪-1-基-乙酮(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 573. 6 (M+H+)。實(shí)施例25N_ [1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基-苯氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)-3- (3，4- 二氯-苯基)-40 [ (RS) (4-三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)-胺N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 587. 7 (M+H+)。實(shí)施例261-{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4- 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} -2- (4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)-3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (RS) (4- 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺哌啶-4-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 545. 2 (M+H+)。實(shí)施例27{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-((R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 根據(jù)通用操作II的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基 _ 苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-1)，-氨基甲酰氯(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，ES-MS m/e 609. 6 (M+H+)。(R) -4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-羰基氯第一步向在0°C下的進(jìn)行著攪拌的可商購(gòu)獲得的(R)-3_甲基-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(8. 78g，44mmol)在 CH2C12(80mL)中的溶液中加入 Et3N(12. 15mL,88mmol)和甲磺酰氯 (5. 09mL,66mmol)。在RT下繼續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)傾倒到水上并用CH2C12萃取。將合并的有 機(jī)相用Na2S04干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(50mL)中并加入TFA (15mL)。在RT 下2小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，將粗品溶解于CH2C12中并用NaHC03水溶液洗滌(直至pH = 8)。將有機(jī)相用Na2S04干燥并真空濃縮，得到2. 63g(34% )淡黃色油狀物形式的(R)_l_甲 磺?；?2-甲基-哌嗪。第二步歷經(jīng)1小時(shí)，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光 氣)(1. 17g,3. 95mmol)在CH2C12 (20mL)中的溶液中加入(R)_l_甲磺?；鵢2_甲基-哌 嗪(1. 76g,9. 9mmol)和吡啶(1. 60mL，20mmol)在 CH2C12 (20mL)中的溶液。將溫度升至 RT 并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相用H20洗滌，用Na2S04干燥。真空濃縮并用閃式色譜法(Si02， EtOAc/H, 1 1)處理，得到1.70g(71%)淡黃色固體形式的(R)-4-甲磺?；?3-甲基-哌 嗪-1-羰基氯。實(shí)施例28 {(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}-((S)_4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作II的偶聯(lián)反應(yīng)
-吡咯烷中間體(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~[ (RS) (4_ 三氟甲基 _ 苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-1)，-氨基甲酰氯(S)-4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，ES-MS m/e 609. 6 (M+H+)。(S) -4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯第一步向在0°C下的進(jìn)行著攪拌的可商購(gòu)獲得的(S)-3_甲基-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(2. 38g，12mmol)在CH2C12 (25mL)中的溶液中加入吡啶(1. 91mL，24mmol)和甲磺酰氯 (0. 92mL, 12mmol)。在RT下繼續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)傾倒到水上并用CH2C12萃取。將合并的有 機(jī)相用Na2S04干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(20mL)中并加入TFA(4mL)。在RT 下2小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，將粗品溶解于CH2C12中并用NaHC03水溶液洗滌(直至pH = 8)。將有機(jī)相用Na2S04干燥并真空濃縮，得到0. 83g(39%)淡黃色油狀物形式的(s)_l_甲 磺?；?2-甲基-哌嗪。第二步歷經(jīng)1小時(shí)，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光 氣)(560mg, 1. 88mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入(S)_l_甲磺酰基_2_甲基-哌嗪 (838mg,4. 70mmol)和吡啶(0. 74mL,9. 4mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶液。將溫度升至 RT 并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相用H20洗滌，用Na2S04干燥。真空濃縮并用閃式色譜法(Si02， EtOAc/H, 1 1)處理，得到0. 70g(62% )淡黃色固體形式的(S)_4_甲磺?；?3-甲基-哌 嗪-1-羰基氯。實(shí)施例291-{(3RS，4SR)-3-(3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS)_1-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]_吡咯烷-1-基} -5-嗎啉-4-基-戊烷-1-酮 根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-吡咯烷中間體(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三氟甲基 _ 苯 氧基)-乙基]-吡咯烷(XV-B-1)，-羧酸5-嗎啉-4-基-戊酸(在J. Molecular Structure，2001，560，第 261 頁(yè) 中進(jìn)行了描述)，ES-MS m/e 573. 1 (M+H+)。實(shí)施例30[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (3,4- 二氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮
44 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3，4-二氯-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 594. 1 (M+H+)。實(shí)施例31[ (3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ ((RS) 對(duì)甲苯基氧基-乙基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 540. 2 (M+H+)。實(shí)施例32[(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)_l-間甲苯基氧基-乙基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)
-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3_甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 540. 2 (M+H+)。實(shí)施例334- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-芐腈 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_羥基_芐腈(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 551. 3 (M+H+)。實(shí)施例34 {(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯
烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 544. 3 (M+H+)。實(shí)施例35{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS) (3_ 氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3-氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 544. 3 (M+H+)。實(shí)施例36[ (3SR，4RS) _3_ [ (R) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_氯-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 560. 2 (M+H+)。實(shí)施例37[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (3_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)
47
-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3_氯-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 562. 2 (M+H+)。實(shí)施例38{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (RS) (4_ 甲氧基-苯氧基)_ 乙基]-吡 咯烷-1-基}_(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_甲氧基_苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 558. 3 (M+H+)。實(shí)施例39[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇5_氯-吡啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 561. 2 (M+H+)。實(shí)施例40[ (3SR, 4RS) _3_ [ (RS) (6_ 氯-吡啶 _3_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮N々。
.N、/
48
根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇6_氯-吡啶-3-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 563. 1 (M+H+)。實(shí)施例41[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (3_ 氯 _4_ 氟-苯氧基)_ 乙基]~4~ (3，4_ 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3-氯-4-氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 579. 0 (M+H+)。實(shí)施例42{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (嘧啶 _2_ 基氧基)_ 乙基]_ 吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-嘧啶醇嘧啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 528. 0 (M+H+)。實(shí)施例43{(3RS, 4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 咪唑 基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚4_咪唑-1-基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 592. 1 (M+H+)。實(shí)施例44{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-苯酚3_三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。實(shí)施例454- {(SR)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺酰基-哌嗪 羰
50基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-芐腈
根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚4_羥基_芐腈(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 551. 2 (M+H+)。實(shí)施例46{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (SR) (4_ 氟-苯氧基)-乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚4_氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 546. 2 (M+H+)。實(shí)施例47{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (SR) (3_ 氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚3_氟-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 544. 3 (M+H+)。實(shí)施例48[ (3SR，4RS) _3_ [ (SR) (4_ 氯-苯氧基)~ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚4_氯-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 562. 2 (M+H+)。實(shí)施例49{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-l_(3-三氟甲基-苯氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-苯酚3_三氟甲基-苯酚(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 594. 2 (M+H+)。實(shí)施例501-{(3RS，4SR)-3-(3，4_ 二氯-苯基)_4_[ (RS)_1-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-乙 基]_吡咯烷-1-基} -2- [4- (3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-{(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (4_ 三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XVI-B-1)，-胺3_哌嗪-1-基-丙烷-1-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 588. 1 (M+H+)。實(shí)施例51{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-嘧啶醇5_氟-嘧啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 545. 7 (M+H+)。實(shí)施例52
{(3RS，4SR)-3_(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} _[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮 a) (3RS,4SR)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-「(RS)-l_(4-三氟甲基-苯氧基)_ 乙 基1-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在-78 °C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣) (29mg,0. 098mmol)在 CH2C12 (2mL)中的溶液中加入(3RS，4SR)-3-(3，4- 二 氯-苯 基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]_吡咯烷(中間體XV-B-1) (lOOmg, 0. 25mmol)和吡啶(0. 043mL,0. 54mmol)在CH2C12 (2mL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù) 攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相用H20洗滌，用Na2S04干燥。真空濃縮，得到58mg(50%)淡黃色固體 形式的標(biāo)題化合物。b) 1 (3RS, 4SR) ~3~ (3,4~ 二氯二苯基)土「(RS)土(4~ 三氟甲基-苯氧基)-乙基 1 吡咯烷-1-某丨-「4- (2- 二甲某氨某-乙某)-_泰-1-某]-甲酮向進(jìn)行著攪拌的(31^，451 )-3-(3，4-二氯-苯基)-4-
-吡咯烷-1-羰基氯(58mg，0. 12mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入 Et3N(0. 02mL，0. 15mmol)和二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(0. 03mL)(可商購(gòu)獲得)。繼 續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，CH2Cl2/MeOH/NH3,9/4/1) 純化，得到46mg(63% )淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :587. 3(M+H+)。實(shí)施例53 [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-嘧啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1)，-嘧啶醇5_氯-嘧啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 562. 7 (M+H+)。實(shí)施例54 [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]_((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
根據(jù)通用操作II的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體5_氯-2- {(RS) [ (3SR，4RS) _4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XV-B-2)，-氨基甲酰氯(R)-4_甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，ES-MS m/e 577. 2 (M+H+)。實(shí)施例551-[ (3SR，4RS) _3_[ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-1-基]-5-嗎啉-4-基-戊烷-1-酮 根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-吡咯烷中間體5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4_(3，4-二氯-苯基)_ 吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XV-B-2)，-羧酸5_嗎啉-4-基-戊酸(在 J. Molecular Structure，2001，560，第 261 頁(yè) 中進(jìn)行了描述)，ES-MS m/e 542. 3 (M+H+)。實(shí)施例56[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)-吡咯烷-1-基]-[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮
55 a) (3SR, 4RS) ~3~「(RS)土(5~ 氯 二 吡啶 _2_ 基氧基)_ 乙基 1 (3,4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(22mg， 0. 074mmol)在 CH2C12 (3mL)中的溶液中加入 5-氯-2-{(RS) _1_[ (3SR，4RS)-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_吡啶(中間體XV-B-2) (70mg,0. 19mmol)和吡啶 (0.033mL，0.41mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī) 相用H20洗滌，用Na2S04干燥。真空濃縮，用柱色譜法(Si02，EtOAc/H，l 1)處理，得到 80mg(98% )淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物。b)「(3SR, 4RS) ~3~「(RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二 苯 某)-吡咯烷-1-某]-「4- (2- 二甲某氨某-乙某)-_泰-1-某]-甲酮向進(jìn)行著攪拌的(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5-氯-吡啶_2_基氧基)_乙基]~4~ (3， 4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基氯(80mg，0. 18mmol)在CH2C12 (2mL)中的溶液中加入 Et3N(0. 03mL，0. 15mmol)和 二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(0. 035mL)(可商購(gòu)獲 得)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，CH2Cl2/Me0H/NH3， 9/4/1)純化，得到36mg(35% )淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :553. 8(M+H+)。實(shí)施例57{(3RS，4SR) _3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-吡啶醇:5_氟-吡啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 545. 1 (M+H+)。
實(shí)施例58{(3RS，4SR) _3_ (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR) (5_ 甲基-吡啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((RS) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-A-1)，-吡啶醇5_甲基-吡啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 542. 7 (M+H+)。實(shí)施例59{(3RS，4SR) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (RS) (5_ 氟-吡啶 _2_ 基氧基)-乙
基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇5_氟_吡啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 546. 8 (M+H+)。實(shí)施例606- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3，4_ 二氯-苯基)(4_ 甲磺?；?哌嗪 羰
基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3,4- 二氯-苯基)~4~ ((SR) 羥基-乙基)_ 吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮(XII-B-1),-吡啶醇6_羥基_煙腈(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 551. 7 (M+H+)。實(shí)施例61[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)“吡咯烷-1-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮 a) (3SR, 4RS) ~3~「(RS)土(5~ 氯 二 吡啶 _2_ 基氧基)_ 乙基 1 (3,4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(48mg， 0. 16mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶液中加入 5-氯-2-{(RS) _1_[ (3SR，4RS)-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_吡啶(中間體XV-B-2) (150mg,0. 40mmol)和吡啶 (0.072mL，0.88mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī) 相用H20洗滌，用Na2S04干燥。真空濃縮并用柱色譜法(Si02, EtOAc/H, 1 1)處理，得到 90mg(50% )粘性無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。b)「(3SR, 4RS) ~3~「(RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二 苯 某)-吡咯烷-1-某1 - (2-氧身-6-氮身-螺「3. 31庚-6-某)-甲酮向進(jìn)行著攪拌的(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5-氯-吡啶_2_基氧基)_乙基]~4~ (3， 4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基氯(22mg，0.051mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入 Et3N(0. 022mL，0. 16mmol)和 2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚烷(6mg，0. 060mmol)。繼續(xù)攪拌 過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，EtOAc)純化，得到7mg(28% )淡 黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :497. 1 (M+H+)。實(shí)施例62
2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]~4~ (3,4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-1-羰基]_六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪-6-酮 a) (3SR, 4RS) ~3~「(RS)土(5~ 氯 二 吡啶 _2_ 基氧基)_ 乙基 1 (3,4_ 二氯-苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(48mg， 0. 16mmol)在 CH2C12 (10mL)中的溶液中加入 5-氯-2-{(RS) _1_[ (3SR，4RS)-4-(3，4-二 氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}_吡啶(中間體XV-B-2) (150mg,0. 40mmol)和吡啶 (0.072mL，0.88mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī) 相用H20洗滌，用Na2S04干燥。真空濃縮并用柱色譜法(Si02, EtOAc/H, 1 1)處理，得到 90mg(50% )粘性無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。b) 2-「(3SR, 4RS) ~3~「(RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二苯 某)-吡咯烷-1-羰某]-六氫-吡咯并「l，2_a]吡卩泰-6-酮向進(jìn)行著攪拌的(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5-氯-吡啶_2_基氧基)_乙基]~4~ (3， 4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基氯(22mg，0.051mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加 入Et3N(0. 015mL，0. llmmol)和六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪_6_酮(可商購(gòu)獲得)(9mg， 0.064mmol)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，Et0Ac)純 化，得到7mg(25% )淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :539. 2(M+H+)。實(shí)施例63[ (3SR，4RS) _3_ (5_氯-吡啶_2_基氧基甲基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作III的Mitsunobu反應(yīng)-吡咯烷中間體[(3RS，4SR)_3_ (3，4_ 二氯-苯基)_4_羥基甲基-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮(VII-1)，
-苯酚5-氯-吡啶-2-醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 549. 2 (M+H+)。實(shí)施例64 N- (1- {2- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯
基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺N_(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 630. 9 (M+H+)。實(shí)施例65N_ (1- {2- [ (3SR, 4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺N_甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 568. 7 (M+H+)。實(shí)施例66
60
2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1- [ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)-乙 基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺1-哌嗪-1-基-乙酮(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 538. 8 (M+H+)。實(shí)施例671-[ (3SR，4RS) _3_ [ (RS) (4_ 氯-苯氧基)_ 乙基]_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-2- (4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺哌啶-4-基-甲醇(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 527. 6 (M+H+)。實(shí)施例681-[ (3S，4R) _3_ [ (R) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]_4_ (3，4_ 二 氯-苯 基)-吡咯烷-1-基]-2- (2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基)-乙酮A根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng) -吡咯烷中間體2-溴-1-[(3SR，4RS) _3_ [ (RS) (5_ 氯-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(XVI-B-2)，-胺2_氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2. 1]庚烷(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 512. 0 (M+H+)。實(shí)施例69{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮 根據(jù)通用操作II的偶聯(lián)反應(yīng)-批咯烷中間體:2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)_ 吡咯 烷-3-基]-乙氧基} -5-三氟甲基-吡啶(XV-B-3)，-氨基甲酰氯4_甲磺?；?哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)，ES-MS m/e 595. 2 (M+H+)。實(shí)施例706- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) [2_ (4_ 氰基-哌啶 基)-乙?；鵠_4_ (3，4_ 二
氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈 根據(jù)通用操作IV的偶聯(lián)反應(yīng)-吡咯烷中間體6-{(SR)-1-[ (3RS，4SR) (2_ 溴-乙?；?_4_ (3，4_ 二氯-苯 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈(XVI-B-4)，-胺哌啶-4-甲腈(可商購(gòu)獲得)，ES-MS m/e 512. 0 (M+H+)。實(shí)施例716- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) (4_ 氰基-哌啶 羰基)_4_ (3，4_ 二氯-苯基)-吡
咯烷-3-基]-乙氧基}_煙腈 a) (3RS, 4SR) ~3~「(SR)土(5~ 氰基-吡啶 基氧基)二 乙基]土(3,4~ 二氯 二苯 基)-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(67mg， 0. 22mmol)在 CH2Cl2(HmL)中的溶液中加入 6-{(SR) _1_[ (3RS，4SR)-4-(3，4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基}_煙腈(中間體XV-B-4) (210mg，0. 56mmol)和吡啶(0. IOmL, 1.23mm0l)在CH2Cl2(7mL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相用H2O洗 滌，用Na2SO4干燥。真空濃縮并用柱色譜法(Si02,Et0Ac/H, 1 1)處理，得到144mg(57% ) 粘性無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。b) 6-1 (SR) 土 L (3RS, 4SR) 土 (4~ 氰基-哌啶 土 羰基)土 (3,4~ 二氯-苯基)-吡
咯烷-3-基1-乙氧基丨-煙腈向進(jìn)行著攪拌的(3RS，4SR)-3-[(SR)-l_(5-氰基-吡啶_2_基氧基)-乙 基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯(30mg，0. 070mmol)在CH2Cl2 (4mL)中的溶液 中加入Et3N (0. 015mL，0. llmmol)和哌啶_4_甲腈(可商購(gòu)獲得)(9mg，0. 084mmol)。繼續(xù)攪 拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，Et0Ac)純化，得到24mg(69% )淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :498. O (M+H+)。實(shí)施例72(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-甲酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(未被式I涵蓋) a) (3SR, 4RS) (3,4_ 二氯-苯基)土「(SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基1-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(22mg， 0. 074mmol)在 CH2Cl2 (3mL)中的溶液中加入 2-{(SR) _1_[ (3RS，4SR)-4-(3，4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基} -5-三氟甲基-吡啶(中間體XV-B-3) (76mg, 0. 19mmol)禾口 吡啶(0.03mL，0.42mmol)在CH2Cl2 (ImL)中的溶液。將溫度升至RT并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將有 機(jī)相用H2O洗滌，用Na2SO4干燥。真空濃縮并用柱色譜法(Si02，EtOAc/H，l 4)處理，得 到36mg(41% )粘性無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。b) (3SR, 4RS) -3- (3,4_ 二氯-苯基)土「(SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 某)-乙某1 -吡咯烷-1-甲酸(3-甲某-3H-瞇卩半-4-某甲某)-酰胺向進(jìn)行著攪拌的(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-I-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基氧基)_乙基]_吡咯烷-1-羰基氯(30mg，0. 064mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的溶液中 加入Et3N(0.015mL，0. llmmol)和C-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲胺(可商購(gòu)獲得)(8mg， 0.070mmol)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，CH2Cl2/ MeOH 98/2)純化，得到14mg(40% )白色固體形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e 542. 2(M+H+)。實(shí)施例73{(3SR，4RS) -3- (3，4_ 二氯-苯基)_4_ [ (SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基]-吡咯烷-1-基} _ (2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基)-甲酮 a) (3SR, 4RS) (3,4_ 二氯-苯基)土「(SR) (5_ 三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧 基)-乙基1-吡咯烷-1-羰基氯歷經(jīng)30分鐘，向在_78°C下的進(jìn)行著攪拌的碳酸二三氯甲基酯(三光氣)(22mg， 0. 074mmol)在 CH2Cl2 (3mL)中的溶液中加入 2-{(SR) _1_[ (3RS，4SR)-4-(3，4- 二氯-苯 基)_吡咯烷-3-基]-乙氧基} -5-三氟甲基-吡啶(中間體XV-B-3) (76mg, 0. 19mmol)禾口 吡啶(0. 03mL，0.42mmol)在CH2Cl2(ImL)中的溶液。將溫度升至RT并將其繼續(xù)攪拌過(guò)夜。 將有機(jī)相用H2O洗滌，用Na2SO4干燥。真空濃縮并用柱色譜法(Si02，Et0Ac/H，l 4)處理， 得到36mg(41% )粘性無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。b)丨(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-「(SR)-l_(5-三氟甲基-吡啶 基氧 某)-乙某1 -吡咯烷-1-某丨-(2-氧身-5-氮身-二環(huán)「2. 2. 11庚-5-某)-甲酮向進(jìn)行著攪拌的(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-I-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基氧基)_乙基]_吡咯烷-1-羰基氯(30mg，0. 064mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的溶液中 加入Et3N(0. 015mL，0. llmmol)和2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷(可商購(gòu)獲得)(7mg， 0.070mmol)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物真空濃縮并直接用閃式色譜法(Si02，Et0Ac)純 化，得到27mg白色固體形式的標(biāo)題化合物。ES-MS m/e :530. 1 (M+H+)。
權(quán)利要求
式I的化合物其中Ar是芳基或者5或6元雜芳基；是6至9元單或二-雜環(huán)基團(tuán)，其中X可以是碳原子、SO2或選自N或O的另外的雜原子；如果X是碳原子、O、SO2或未被取代的N，則R1是氫、羥基、氰基、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-NR-S(O)2-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-NR-C(O)-低級(jí)烷基、苯基，或者是選自哌啶基-2-酮的雜環(huán)基團(tuán)；如果X是被R1取代的N-原子，則R1是氫、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、芳基或者5或6元雜芳基或-C(O)-低級(jí)烷基，前提是q是2或3。R/R’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是5或6元雜芳基；R3是氫或鹵素；R4是氫或低級(jí)烷基；n是1或2；在n是2的情況下，R1可以相同或不同；o是1或2；在o是2的情況下，R2可以相同或不同；p是1或2；在p是2的情況下，R3可以相同或不同；q是1、2或3；s是0、1、2、3或4；或其有藥學(xué)活性的鹽，包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式、各非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體以及其外消旋和非外消旋混合物。FPA00001029913300011.tif,FPA00001029913300012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中一咸 Ar是苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1- {(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4-三 氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}_乙酮(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基}-((R)_4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS) -3-[ (RS)-1-(3，4- 二氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4-((RS)_l-對(duì)甲苯基氧基-乙基)_吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮4- {(RS)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3,4- 二氯-苯基)-1-(4-甲磺?；?哌嗪 羰基)-吡 咯烷-3-基]-乙氧基}_芐腈{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4_[ (RS)-1-(4-氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4_(3，4_ 二氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(3-氯 _4_ 氟-苯氧基)-乙基]_4_ (3,4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮4- {(SR)-1-[ (3SR，4RS) -4- (3,4- 二氯-苯基)-1-(4-甲磺?；?哌嗪 羰基)-吡 咯烷-3-基]-乙氧基}_芐腈{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4_[ (SR) (4-氟-苯氧基)_ 乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS)-3-[(SR)-l-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4_(3，4_ 二氯-苯基)_ 吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS) (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_吡咯 烷-1-基} -[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮或2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-l-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(4-氯-苯氧基)_ 乙 基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中^rT^是或且冬 \_/\_/Ar是吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I化合物，其中所述化合物是[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶_-2-基氧基)-乙基]一t-(3，4_:二氯~苯基)~吡咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪--1-基)-甲酮[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶_-2-基氧基)-乙基]t-(3，4_:二氯~苯基)~吡咯烷-1-基]_((R)-4-甲磺?；?3--甲基_哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶_-2-基氧基)-乙基]t-(3，4_:二氯~苯基)~吡咯烷-1-基]-[4- (2- 二甲基氨基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4- [ (RS)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡 咯烷-1-基}_(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮[(3SR，4RS)-3-(5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-4-(3，4_ 二氯-苯基)_吡咯 烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基}_(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中 是 且 是嘧啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的式I化合物，其中所述化合物是{(3RS，4SR) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (RS) (嘧啶 _2_ 基氧基)-乙基]-吡咯 烷-1-基}-(4_甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4- [ (RS)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-吡 咯烷-1-基}_(4_甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮或[(3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中是苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的式I化合物，其中所述化合物是N-(l-{(3RS，4SR)-3-(3，4- 二氯-苯基)-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-羰基}“哌啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺N-[1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)_哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺N-[1- (2- {(3RS，4SR) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)_哌啶-4-基]-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺N- (1- {2- [ (3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺或·1-[ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (4-氯-苯氧基)-乙基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-1-基]-2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中且Ar是
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的式I化合物，其中所述化合物是·1-[ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡吡啶基。咯烷-1-基]-5-嗎啉-4-基-戊烷-1-酮6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR)-1-[2- (4-氰基-哌啶 基)-乙酰基]_4_ (3，4- 二氯-苯 基)“吡咯烷-3-基]-乙氧基}-煙腈或6- {(SR)-1-[ (3RS，4SR) (4-氰基-哌啶-1-羰基)-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-乙氧基}-煙腈。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中，
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的式I化合物，其中所述化合物是[(3SR，4RS) -3- [ (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]_(2_氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮2- [ (3SR，4RS) -3- [ (RS) (5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-羰基]_六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-酮1-[ (3S，4R) -3- [ (R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡 咯烷-1-基]-2- (2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基)-乙酮或{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶 _2_ 基氧基)-乙 基]“吡咯烷-1-基} _ (2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基)-甲酮。
15.制備權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，該方法包括 a)將式VII的化合物 與下式的化合物反應(yīng) , 得到式i-c的化合物， 其中的定義具有與權(quán)利要求1中所述含義相同的含義，或者 b)將式XII-B的化合物 XII-B與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-B的化合物， 其中的定義如權(quán)利要求1中所述，或者 c)將式XII-A的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-A的化合物， 其中的定義如權(quán)利要求1中所述， d)將式XV-B的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-B的化合物， 其中X1是鹵素，其它定義如權(quán)利要求1中所述， e)將式XVI-B的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到式I-D的化合物， 其中的定義如權(quán)利要求1中所述， 禾口如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是用權(quán)利要求15所述的方法或其等同方法制備的。
17.—種藥劑，其含有一種或多種權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的 賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥劑，其用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂 癥、焦慮或注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
19.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療 抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮或注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
20.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物其中是芳基或者5或6元雜芳基；是6至9元單或二-雜環(huán)基團(tuán)，其中X可以是碳原子、SO2或選自N或O的另外的雜原子；如果X是碳原子、O、SO2或未被取代的N，則R1是氫、羥基、氰基、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-NR-S(O)2-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-NR-C(O)-低級(jí)烷基、苯基，或者是選自哌啶基-2-酮的雜環(huán)基團(tuán)；如果X是被R1取代的N-原子，則R1是氫、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-NRR’、-(CH2)q-CN、低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、芳基或者5或6元雜芳基或-C(O)-低級(jí)烷基，前提是q是2或3。R/R’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或者是5或6元雜芳基；R3是氫或鹵素；R4是氫或低級(jí)烷基；n是1或2；在n是2的情況下，R1可以相同或不同；o是1或2；在o是2的情況下，R2可以相同或不同；p是1或2；在p是2的情況下，R3可以相同或不同；q是1、2或3；s是0、1、2、3或4；或其有藥學(xué)活性的鹽，包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式、各非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體以及其外消旋和非外消旋混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)的高潛能的NK-3受體拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K31/496GK101861302SQ200880103704
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月22日
發(fā)明者A·林博格, C·雷默, H·拉特尼, H·柯納斯特, M·內(nèi)特科文, P·雅布翁斯基, 吳希罕, 川崎賢一 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司