專利名稱：三唑并吡啶化合物及其作為ask抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)所示的三唑并吡啶化合物，它們用作治療自身免疫疾病、炎 癥性疾病、心血管疾病和/或神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及這些化合物的 制備方法。
背景技術(shù)：
ASK (凋亡信號調(diào)節(jié)激酶)是一種促分裂原活化蛋白激酶。ASK-1和ASK-2都是ASK 家族的成員。ASK-1是一種MAPKKK(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶)。人和小鼠ASK-1 分別由1374和1380個(gè)氨基組成，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。ASK-1由環(huán)境應(yīng)力所激 活。刺激物包括H202、LPS、R0S (活性氧)，ER應(yīng)激、鈣離子流入，各種細(xì)胞因子如TNF (腫瘤 壞死因子)也被認(rèn)為是刺激物。ASK-1反過來又誘導(dǎo)包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)的各種應(yīng)激反應(yīng)，并 被認(rèn)為介導(dǎo)各種細(xì)胞應(yīng)答，包括存活和分化。ASK-1是組成JNK和p38MAP激酶(MAPK)級聯(lián) 的MAPKKK家族的成員。Trx(硫氧還蛋白)被鑒定為ASK-1的抑制劑，成為“ASK-1信號復(fù) 合體”(高分子量復(fù)合物)的一部分。據(jù)報(bào)導(dǎo)，ASK涉及與自身免疫疾病和神經(jīng)變性疾病相 關(guān)的各種疾病(例如，H. Nagai 等，J. Biochem.和 Mol. Biol.，Vol. 40，No. 1，January 2007， pp. 1-6)0

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面提供如通式(I)所示的三唑并吡啶化合物 通式(I)式中，隊(duì)選自a.氫；b.CfQ-烷基；c.用CfQ-烷基任意取代的c2-c6-烯基；d. -NR6R7 ；e. C3-C8-環(huán)烷氧基、CrC6-烷氧基；f. C3-C8-環(huán)烷基硫烷基、CrC6-烷基硫烷基；以及g. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Ci-C；烷 基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代；
R2 選自a 氫；b.鹵素;c.用R1Q、Rn和/或R12任意取代的芳基；以及d. 5至10元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用CfQ 烷基任意取代；或者禮和R2 —起形成基團(tuán)-C = C-C = C-；R3 選自a.氫；b.鹵素；以及c.用至少一個(gè)氟任意取代的CfQ-烷基；R4 選自a.氫；以及b. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基；R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的CfC；-烷基.i.烷氧基羰基，ii.CfQ-烷氧基，iii. -NC(0)R’，其中R’是用CfQ-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-CfQ-烷基；c. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S禾P 0雜原子的雜芳基-(「(；-烷基，所述雜芳 基-Ci-Q-烷基可用(「(；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e. 3至8元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用酰 基任意取代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.CrC6-烷基，ii 全氟-CfQ-烷基，iii.用Q-C；-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Q-C；-烷氧基，iv.苯基，v.CfQ-烷基磺?；?，vi. -NHC (0) C「C6_ 烷基，vii.氨基-CfQ-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrC6-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 其中兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷 基或羥基任意取代，viii. -N(CrC6-烷基)(CfQ-烷氧基-CfQ-烷基)，ix. 5至6元具有至少一個(gè)選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基，
x.氨基羰基-CfQ-烷基，xi.CfQ-烷氧基，xii.鹵素；g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任 意取代；以及h.可用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.CfQ-烷基，iii.氨基-CrQ-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基或-N^-Q-烷基)2， 兩個(gè)取代基Ci-Q-烷基可以是相同或不同，其中兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至 8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或羥基任意取代；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基；vii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用羥 基、-C(0)0R’任意取代，其中R’是(^-(6-烷基、鹵素或(^-(6-烷基；viii.氨基;ix. -NH (氨基-CfQ-烷基)；x.-MCfQ-烷基)2 ；R6 選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的CfQ-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i 鹵素ii.CrC6-烷基，或iii.CrC6-烷氧基；c. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用 CrC6-烷基任意取代；d.用R8任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；以及e. _(CH2)nR9，其中 n 等于 1、2 或 3 ；R7 是a.氫或b. C「C6_ 烷基；或者R6和R7可與它們所連接的N —起形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用 CrC6-烷基任意取代；R8 選自a.氫；b.羥基；c.用羥基任意取代的CfCV-烷基；
d. C (0) 0-CrC6-烷基；以及
e. -NH2 ；R9 選自a.用未取代的(「(；-烷基任意取代的C3_C8_環(huán)烷基；b. 5或6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用(「(；-烷基任 意取代；c. 5或6元具有選自N和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用烷基任意取 代；d.苯基；R1(1、Rn和R12各自獨(dú)立地選自a.氫；b.鹵素；c.羥基;d. C「C6_ 烷基；e. CrC6-烷氧基；f.氰基；g.-C(0)NH(C「C6-烷基)氨基，其中氨基是_N(CH3)2)；以及h. _NH2。上述任一化學(xué)基團(tuán)可如下文定義中那樣被任意取代。本發(fā)明另一方面提供三唑并吡啶化合物中間體。本發(fā)明另一方面提供如通式(I)所示的三唑并吡啶化合物用作藥物。本發(fā)明另一方面提供包含通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的藥物制劑。本發(fā)明另一方面提供通式(I)所示的三唑并吡啶化合物，它們能夠調(diào)節(jié)，尤其是 抑制喃乳動物尤其是人在疾病狀態(tài)中ASK特別是ASK1的活性或功能。本發(fā)明另一方面提供預(yù)防或治療以下疾病的方法自身免疫疾病、炎癥性疾病、心 血管疾病和/或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括把治療量的通式(I)所示的三唑并吡啶化合 物給予有需要受試者。本發(fā)明另一方面提供預(yù)防或治療以下疾病的方法自身免疫疾病、炎癥性疾病、心 血管疾病和/或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括把治療量的通式(I)所示的三唑并吡啶化合 物給予有需要受試者，以調(diào)節(jié)尤其抑制ASK的活性或功能。本發(fā)明另一方面供供制備通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法。
具體實(shí)施例方式以下段落提供了構(gòu)成本發(fā)明化合物各種化學(xué)基團(tuán)的定義，其目的是在說明書和權(quán) 利要求中統(tǒng)一應(yīng)用，除非另行表述的定義給出了范圍更廣的限定。術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和烴鏈；該術(shù)語的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、叔丁基、正己基。術(shù)語"Ci-Ce-烷基"指的是具有1至6個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語“烯基”指具有至少1個(gè)雙鍵的不飽和烷基，包括直鏈和支鏈烯基；該術(shù)語的 例子是丙烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基。術(shù)語"C2-C6-烯基"指的是具有2至6個(gè)碳原子 的烯基。
術(shù)語“芳基”指具有至少一個(gè)芳香環(huán)(如苯基或二苯基)或多稠環(huán)的芳香族碳環(huán) 基團(tuán)，其中多稠環(huán)中至少一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)(如萘基、蒽基或菲基)。術(shù)語“雜芳基”指單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳族基團(tuán)，其中至少一個(gè)雜原子 選自氮、氧和硫。c3-c8-雜芳基、c3-c1(l-雜芳基等等指相應(yīng)雜芳基的大小。雜芳基的具體例 子包括2，3- 二氫苯并呋喃、1-氧化還原吡啶基、2，3- 二氫-1，4-苯并二噁英基、喹喔啉基、 2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、異噁唑基、吡唑 基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基。術(shù)語"環(huán)烷基"指具有單環(huán)、雙環(huán)或多稠環(huán)的烷基，環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等；多稠環(huán)結(jié)構(gòu)包括降冰片基和二環(huán)[2. 2. 1]庚烷。 “C3-C8”、，，C3-C1(l”等指相應(yīng)環(huán)烷基的環(huán)大小。術(shù)語“雜環(huán)烷基”指包含碳和氫原子以及至少一個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的非芳香 族單環(huán)或多環(huán)?！癱3-c8”-雜環(huán)烷基、“c3-c1(l”等指相應(yīng)雜環(huán)烷基的大小。雜環(huán)烷基的具體例 子包括四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、吡喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧吡咯烷基、 哌嗪基。術(shù)語“鹵素”指Br、Cl、I、F。術(shù)語“氰基”指基團(tuán)_C ^N。術(shù)語“全氟Ci-Q-烷基”指所有氫原子都被氟原子取代的Ci-Q-烷基。術(shù)語“氨基”指基團(tuán)-NRR’，其中R和R’各自獨(dú)立地選自a)氫，b)用羥基、 (「(；-烷氧基任意取代的Ci-Q-烷基，c)雜芳基-Ci-Q-烷基，其中雜原子是0，d)?；?基-Ci-Q-烷基，e) -C (0) OCrQ-烷基。術(shù)語“?；敝富鶊F(tuán)-C (0) R，其中R是H、crc6-烷基或苯基。術(shù)語“氨基羰基”指基團(tuán)-C (0) -NRR’其中R和R’各自獨(dú)立地是H或C「C6-烷基， 并且可與它們所連接的N形成一個(gè)環(huán)。術(shù)語“C「C6-烷基氨基”指通過氨基與母體分子基團(tuán)相連的Ci-Q-烷基。術(shù)語“氨基-Ci-Q-烷基”指通過(「(；-烷基與母體分子基團(tuán)連接的氨基，其中氨 基選自-NH2、-NHCrQ-烷基和-N (crc6-烷基)2，其中兩個(gè)取代基Ci-Ce-烷基可以相同或不 同，兩個(gè)取代基可以與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷 基任意取代。術(shù)語“烷氧基”指基團(tuán)_0R(例如甲氧基、乙氧基)，其中R是烷基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”指基團(tuán)-0_R(例如環(huán)己氧基)，其中R是環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烷基_硫烷基”指基團(tuán)-S_R(例如環(huán)己基硫烷基)，其中R是環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烷基-(「(；-烷基”指通過Ci-Q-烷基與母體分子基團(tuán)連接的環(huán)烷基。術(shù)語“芳基-Ci-Q-烷基”指通過Ci-Q-烷基與母體分子基團(tuán)連接的芳基(例如芐 基)。術(shù)語“芳基-Ci-Q-烷氧基”指基團(tuán)-0-R，其中R是芳基Ci-Q-烷基(例如芐氧基)。術(shù)語“雜芳基-(「(；-烷基”指通過Ci-Q-烷基與母體分子基團(tuán)連接的雜芳基。術(shù)語“-C (0)0烷基”或“烷氧基羰基”指基團(tuán)-C(0)-0-R，其中?。渴荿-仏-烷基。術(shù)語羧酸指-C00H。
術(shù)語“羥基-CfQ-烷基”指用羥基取代的CfQ-烷基。術(shù)語“雜環(huán)烷基-Ci-Q-烷基”指通過Ci-C；-烷基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)烷基。術(shù)語“鹵素-芳基”指用鹵素取代的芳基(例如苯基)(例如4_氯-苯基、3_碘-苯 基、4-氟-苯基、4-溴-苯基、3-氯-苯基、2-溴-苯基)。術(shù)語“CfQ-烷基-磺酰基”指基團(tuán)-S(0)2-R，其中??？是^-^-烷基。術(shù)語“?；被?CfQ-烷基”指通過CfQ-烷基與母體分子基團(tuán)連接的?；被?。術(shù)語“?；被敝富鶊F(tuán)-NH-?；?，也可被定義為-NHC(0)R，其中1 是(^-(6-烷 基。上述定義的殘基可以是取代的或未取代的。術(shù)語“取代的或未取代的”或者“任 息取代的”指的是除非用各個(gè)取代基的定義另行限定，上面所述的基團(tuán)，如“烷基”、“烯基”、 “炔基”、“芳基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”等基團(tuán)可以被至少一個(gè)選自以下基團(tuán)的取 代基取代“(「(；-烷基”、“c2-c6-烯基”、“c2-c6-炔基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“Ci-C；-烷基 芳基”、“ Ci-C；-烷基雜芳基”、“ Ci-C；-烷基環(huán)烷基”、“ Ci-C；-烷基雜環(huán)烷基”、“氨基”、“銨”、“酰 基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“酰脲”、“芳基”、“-^(^(^-(；-烷 基”、“雜芳基”、“磺酰基”、“烷氧基”(特別是“c「c6-烷氧基”)、“硫烷基”、“鹵素”、“羧基”、 “三鹵代甲基”、“氰基”、“羥基”、“巰基”、“硝基”、“鹵素-芳基”、“內(nèi)酰胺”(特別是“ 內(nèi) 酰胺”或“S-內(nèi)酰胺”)等等?！八帉W(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物”指本發(fā)明公開的化合物的鹽或復(fù)合物。這些鹽的例 子包括但不限于與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的鹽；與有機(jī)酸(如 乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、4，4’ -亞 甲基雙(3-羥基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛 酸)形成的鹽；以及與堿性氨基酸(如賴氨酸或精氨酸)形成的鹽。另外，含有羧酸或其他酸性官能團(tuán)的化合物的鹽可通過與合適的堿反應(yīng)而制備。 這種藥學(xué)上可接受的鹽可以由堿形成，提供藥學(xué)上可接受的陽離子，包括堿金屬鹽(尤其 是鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(尤其是鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽和銨鹽，以及由生理學(xué)上可接受的 有機(jī)堿形成的鹽，如三甲胺、三乙胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、N, N’ - 二芐 基乙二胺、2-羥基乙胺、二-(2-羥基乙基)胺、三_(2_羥基乙基)胺、普魯卡因、二芐基哌 啶、N-芐基-0 -苯乙胺、脫氫揪胺、N, N’ - 二脫氫揪胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡 啶、奎寧、喹啉、以及堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸形成的鹽。本發(fā)明的一方面提供通式⑴所示的三唑并吡啶化合物 通式(I)
式中，隊(duì)選自a.氫；b. CfQ-烷基；c.用CfQ-烷基任意取代的C2-C6-烯基；d. -NR6R7 ；e. C3-C8-環(huán)烷氧基、CrC6-烷氧基；f. C3-C8-環(huán)烷基硫烷基、CrC6-烷基硫烷基；以及g. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Q-C；烷 基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代；R2 選自a.氧；b.鹵素;c.用R10、Rn和/或R12任意取代的芳基；以及d. 5至10元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Q-C； 烷基任意取代；或者禮和R2 —起形成基團(tuán)-C = C-C = C-；R3 選自a.氫；b.鹵素；以及c.用至少一個(gè)氟任意取代的CfQ-烷基；R4 選自a.氧；以及b. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基；R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的CfC；-烷基.i.烷氧基羰基，ii.CrQ-烷氧基，iii.-NC(0)R’，其中R’是用CfQ-烷基任意取代的芳基，iv 芐氧基；b 芳基-CfQ-烷基；c. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S禾P 0雜原子的雜芳基-(「(；-烷基，所述雜芳 基-Ci-Q-烷基可用(「(；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6_環(huán)烷基；e. 3至8元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用酰 基任意取代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.CfQ-烷基，ii.全氟-CfQ-烷基，
iii.用CfQ-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)CfQ-烷氧基，iv.苯基，v.CrQ-烷基磺酰基，vi. -NHC (0) C「C6-烷基，vii.氨基-C「C6_烷基，其中氨基選自_NH2、-NHC「C6-烷基、-N(C「C6_烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 其中兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷 基或羥基任意取代，viii. -N(CrC6-烷基)(CfQ-烷氧基-CfQ-烷基)，ix. 5至6元具有至少一個(gè)選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基，x.氨基羰基-CfQ-烷基，xi.CfQ-烷氧基，xii.鹵素；g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任 意取代；以及h.可用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.C「C6_ 烷基，iii.氨基-CrQ-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基或-N^-Q-烷基)2， 兩個(gè)取代基Ci-Q-烷基可以是相同或不同，兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元 雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Ce-烷基或羥基任意取代；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基；vii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用羥 基、-C(0)0R’任意取代，其中R’是(^-(6-烷基、鹵素或(^-(6-烷基；viii.氨基；ix. -NH (氨基-CfQ-烷基)；x.-MCfQ-烷基)2 ；R6 選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的CfQ-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素ii.CfQ-烷基，或iii.CfQ-烷氧基；c. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用 CrC6-烷基任意取代；d.用R8任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；以及e._(CH2)nR9，其中 n 等于 1、2 或 3 ；
R7 是a.氫或b. C「C6_ 烷基；或者R6和R7與它們所連接的N —起形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用 CrC6-烷基任意取代；R8 選自a.氫；b.羥基;c.用羥基任意取代的CfCV-烷基；d. C (0) 0-CrC6-烷基；以及e. -NH2 ；R9 選自a.用未取代的CfC；-烷基任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；b. 5或6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用(「(；-烷基任 意取代；c. 5或6元具有選自N和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用烷基任意取 代；d.苯基；R1(1、Rn和R12各自獨(dú)立地選自a.氫；b.鹵素;c.羥基；d. C「C6_ 烷基；e. CrC6-烷氧基；f.氰基；g.-C(0)NH(C「C6-烷基)氨基，其中氨基是_N(CH3)2)；以及h. _NH2。上述任一化學(xué)基團(tuán)可以是任意取代的。本發(fā)明的化合物有利地抑制ASK，優(yōu)選地抑制ASK1。發(fā)明人通過特別設(shè)計(jì)本發(fā)明 的化合物而能夠獲得較好的IC5(I值。根據(jù)實(shí)施例描述的程序所測量的本發(fā)明化合物的IC5(I值是30 y M或小于30 u M, 較佳是20 ii M或小于20 u M，更佳是15 ii M或小于15 u M，更佳是10 y M或小于10 u M，更佳 是5 ii M或小于5 ii M，最好是1 y M或小于1 y M。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在化合物的具體位置上用選定的化學(xué)基團(tuán)重構(gòu)化合物的設(shè)計(jì) (這在下文有清楚的描述)，可以獲得較佳的納摩爾范圍內(nèi)的IC5(I值。本發(fā)明的較佳化合物 的ic5(l值例如是900nM或小于900nM、700nM或小于700nM、500nM或小于500nM、200nM或小 于 200nM、100nM 或小于 100nM、50nM 或小于 50nM。如以下實(shí)施例部分所描述，本發(fā)明的化合物還具有對小鼠中脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的 TNFa釋放試驗(yàn)有正面的抑制作用。較佳地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)30%或以上這種抑制，更
34好地表現(xiàn)40%或以上這種抑制，最好地表現(xiàn)50%或以上這種抑制。在該試驗(yàn)中，給予本發(fā)明的化合物的劑量通常為10至80mg/kg體重之間。另一個(gè) 可采用的劑量是20至60mg/kg體重之間，更好是30至40mg/kg體重之間。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它體外和體內(nèi)試驗(yàn)來測試本發(fā)明化合物的正面 作用以及它們與各種疾病的相關(guān)性。這些模型是顯而易見的并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公 知。下文描述本發(fā)明的化合物和化合物基團(tuán)的具體結(jié)構(gòu)和功能特征。這些化合物基團(tuán) 每一個(gè)都具有可用于具體應(yīng)用(例如醫(yī)學(xué)上具體用藥)的性質(zhì)，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員通 過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)是顯而易見的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I所示的三唑并吡啶化合物，式中，隊(duì)選自a.氫；b. C「C6_ 烷基；c.用CfQ-烷基任意取代的C2-C6-烯基；d. -NR6R7 ；e. C3-C8-環(huán)烷氧基；f. C3-C8-環(huán)烷基硫烷基；以及g. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用CfC；烷 基任意取代；R2 選自a.氫；b. C1 或 Br ；c.用‘、、和/或R12任意取代的芳基；以及d. 5、6或9元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用CfQ 烷基任意取代；或者禮和R2 —起形成基團(tuán)-C = C-C = C-；R3 選自a.氫；b. C1 或 Br ；c.甲基；以及d. CF3 ；R4 選自a.氫；以及b.呋喃基;R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基，i.烷氧基羰基，ii.CfQ-烷氧基，iii. -NC(0)R’，其中R’是用CfC；-烷基任意取代的芳基，
iv.芐氧基；b.芳基-CfQ-烷基；c. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S禾P 0雜原子的雜芳基-(「(；-烷基，所述雜芳 基-Ci-Q-烷基可用(「(；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6_環(huán)烷基；e. 3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊?代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.CfQ-烷基，ii.全氟-CfQ-烷基，iii.用CfQ-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)CfQ-烷氧基，iv.苯基，v.CfC；-烷基磺?；瑅i. -NHC (0) C「C6_ 烷基，vii.氨基-C「C6_烷基，其中氨基選自_NH2、-NHC「C6-烷基、_N(C「C6_烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，viii. -N(CrC6-烷基)(CfQ-烷氧基-CfQ-烷基)，ix. 5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基，x.氨基羰基-CfQ-烷基，xi.CfQ-烷氧基，xii.鹵素；g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代； 以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的CfC；-烷 基，iii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基；vii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用羥 基、-C(0)0R’任意取代，其中R’是(^-(6-烷基、鹵素或(^-(6-烷基；viii.氨基；ix. -NH (氨基-CrC6-烷基)；x.-MCfQ-烷基)2 ；R6 選自
a.用1或2個(gè)羥基任意取代的CfQ-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素ii.CfQ-烷基，或iii.CfQ-烷氧基；c. 5或6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用烷基任 意取代；d.用R8任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；以及e._(CH2)nR9，其中 n 等于 1、2 或 3 ；R7 是a.氫或b. C「C6_ 烷基；或者R6和R7可與它們所連接的N —起形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用 CrC6-烷基任意取代；R8 選自a.氫；b.羥基;c.未取代或取代的Ci-CV-烷基，其中取代基是羥基；d. C (0) 0-CrC6-烷基；以及e. -NH2 ；R9 選自a.用未取代的CfC；-烷基任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；b. 5或6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用(「(；-烷基任 意取代；c. 5或6元具有選自N和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Ci-Q-烷基任意取 代；d.苯基；R1(1、Rn和R12各自獨(dú)立地選自a.氫；b.氟、溴；c.羥基；d. C「C6_ 烷基；e. CrC6-烷氧基；f.氰基；g.-C(0)NH(C「C6-烷基)氨基，其中氨基是_N(CH3)2)；以及h. _NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式1-1所示的三唑并吡啶化合物， 通式I-I式中，R2是氫或溴_ ；R3 選自a.氫；b.鹵素；和c.用至少一個(gè)氟任意取代的C1-C6-烷基；R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的C1-C6-烷基.i.烷氧基羰基，U-C1-C6-烷氧基，iii. -NHC(0)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-C1-C6-烷基；c. 5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-C1-C6-烷基，所述雜芳基-C1-C6-烷 基可用C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e. 3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊?代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用Y _內(nèi)酰胺或δ -內(nèi)酰胺取代的C1-C6-烷基，ii.全氟-C1-C6-烷基，iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)C1-C6-烷氧基，iv.苯基，v. C1-C6-烷基磺?；瑅i. -NHC (0) C「C6_ 烷基，vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基選自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、 N (C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，兩個(gè)取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基或 羥基任意取代，viii. -N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，ix. 5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基，χ.氨基羰基-C1-C6-烷基，xi. C1-C6-烷氧基，xii.鹵素；
g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代； 以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的CfC；-烷 基，iii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基；R6 選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的CfQ-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素ii.CfQ-烷基，iii.CfQ-烷氧基；c. 5或6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用烷基任 意取代；d.用R8任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；以及e._(CH2)nR9，其中 n 等于 1、2 或 3 ；R7 是a.氧或b. CfC；-烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式1-2所示的三唑并吡啶化合物， 通式1-2式中，R3 選自a.氫；b.鹵素；和c.用至少一個(gè)氟任意取代的CfQ-烷基；R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基，i.烷氧基羰基，ii.CfQ-烷氧基，
iii. -NHC(0)R’，其中R’是用CfC；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-CfQ-烷基；c. 5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基烷 基可用Ci-C；烷基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e. 3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊?代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用Y _內(nèi)酰胺或5 -內(nèi)酰胺取代的CfQ-烷基，ii 全氟-CfQ-烷基，iii.用CfQ-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)CfQ-烷氧基，iv.苯基，v.CfQ-烷基磺?；?，vi. -NHC (0) C「C6_ 烷基，vii.氨基-CfQ-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrC6-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，viii. -N(CrC6-烷基)(CfQ-烷氧基-CfQ-烷基)，ix. 5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基，x.氨基羰基-CfQ-烷基，xi.CfQ-烷氧基，xii.鹵素；g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代； 以及h.可用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的(^-(6-烷 基，iii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基；R6 選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的CfQ-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i 鹵素ii.CfQ-烷基，
iii.CrC6-烷氧基；c. 5或6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用烷基任 意取代；d.用R8任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；以及e._(CH2)nR9，其中 n 等于 1、2 或 3 ；&和1 9如上所定義。如上所定義的通式1-2化合物的IC5(1是20 ii M或小于20 u M，較佳地15 ii M或小 于15 ii M，更好地10 ii M或小于10 u M，最好是5 ii M或小于5 y M，1 y M或小于1 y M。上述通式1-2的較佳實(shí)施例是1. R3 是 CI、Br、_CH3 或 _CF3 ；2. R3 是 CI、Br、_CH3 或 _CF3.R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.CrC6-烷基，ii.用CfQ-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)CfQ-烷氧基，iii. -NHC(0) C「C6_ 烷基，iv.-MCfQ-烷基)2，v.5或6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基，所述雜環(huán)烷 基-Ci-Q-烷基可用(「(；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代，vi.CfQ-烷氧基，vii.鹵素；以及b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.用5至6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的CfQ-烷 基，ii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，iii. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，iv. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基；R6 選自a.未取代的CfQ-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素，較佳地是F、C1，ii.CfQ-烷基，iii.CrC6-烷氧基；c. 6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用CfQ-烷基任意取 代；d.用CfQ-烷基任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；3. R3 是 CI、Br、_CH3 或 _CF3 ；R5 選自a.用氨基-CfQ-烷基任意取代的苯基，其中氨基選自
i. -NH2,ii.-NHC1-C6-烷基，iii.-MC1-C6-烷基)2，以及iv. 5或6元具有N或0雜原子的雜環(huán)烷基；b.吡啶基；以及c.吡啶-C1-C6-烷基；R6 選自a.用以下基團(tuán)任意取代的C1-C6-烷基，i.羥基，或ILC1-C6-烷氧基；b. C3-C8-環(huán)烷基；c. -CH2R9，其中 R9 是 C3-C6-環(huán)烷基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的IC5tl是5μΜ或小于5μΜ，較佳地是ΙμΜ或小于ΙμΜ，更 好地0.9口] 或小于0.9口]\1，0.5口]\1或小于0.5口]\1，0.3口]\1或小于0.3口]\1，最好地是0. ΙμΜ 或小于0. 1 μ Μ。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式1-3所示的三唑并吡啶化合物， 通式1-3式中，R1 選自a.氫；b.未取代 WC1-C6-烷基；c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；CL-NR6R7 ；e.未取代的C3-C8-環(huán)烷氧基；f.未取代的C3-C8-環(huán)烷基硫烷基；以及g. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用C1-C6 烷基任意取代；R2是氫或溴；R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的C1-C6-烷基.LC1-C6-烷氧基羰基，ILC1-C6-烷氧基，iii. -NC(0)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-C1-C6-烷基；
c. 5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基烷 基可用Ci-C；烷基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e. 3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊?代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用Y _內(nèi)酰胺或5 -內(nèi)酰胺任意取代的Q-C；-烷基，ii 全氟-CfQ-烷基，iii.用CfQ-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)CfQ-烷氧基，iv.苯基，v.CfQ-烷基磺酰基，vi. -NHC (0) C「C6-烷基，vii.氨基-CfQ-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrC6-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，viii. -N(CrC6-烷基)(CfQ-烷氧基-CfQ-烷基)，ix. 5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基，x.氨基羰基-CfQ-烷基，xi. CfQ-烷氧基，xii.鹵素；g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代； 以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的(^-(6-烷 基，iii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式1-4所示的三唑并吡啶化合物， 通式1-4式中，隊(duì)選自
a.未取代的CfQ-烷基；b.用Q-C；-烷基任意取代的C2-C6_烯基；c. -NR6R7 ；d.未取代的C3-C8_環(huán)烷氧基；e.未取代的C3-C8-環(huán)烷基硫烷基；以及f. 5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用CfC；烷 基任意取代；R5 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的CfC；-烷基.i.CfQ-烷氧基羰基，ii.CfQ-烷氧基，iii. -NC(0)R’，其中R’是用CfC；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-CfQ-烷基；c. 5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基-Q-C；-烷 基可用Ci-C；烷基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e. 3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用酰基任意取 代；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用Y _內(nèi)酰胺或5 -內(nèi)酰胺任意取代的CfQ-烷基，ii.全氟-CfQ-烷基，iii.用Q-C；-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Q-C；-烷氧基，iv.苯基，v.Q-C；-烷基磺酰基，v i. -NHC (0) C「C6_ 烷基，vii.氨基-CfQ-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrC6-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，viii. -N(CrC6-烷基)(CfQ-烷氧基-CfQ-烷基)，ix. 5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基，x.氨基羰基-CfC；-烷基，xi.CfQ-烷氧基，xii.鹵素；g. 5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代； 以及h.可用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，
ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的CfC；-烷 基，iii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv. -NH (羥基-CfQ-烷基)，v. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基。優(yōu)選地，這些化合物的IC5(1是20 ii M或小于20 u M，優(yōu)選地是15 ii M或小于15 u M， 更好地10 ii M或小于10 u M，最好地是5 ii M或小于5 ii M。上述通式1-4的較佳實(shí)施例是這樣的化合物，是具有至少一個(gè)選自0、S和N雜原子的未取代的5元雜芳基；R5 選自a.用以下至少一個(gè)基團(tuán)任意取代的苯基，i.CfQ-烷基，ii.全氟-CfQ-烷基，iii.CfQ-烷氧基；iv. CfQ-烷氧基，v.鹵素；以及b.用以下至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.Cl，ii. Br,iii. -NH(羥基-CfQ-烷基)。優(yōu)選地，這些化合物的IC5(1是15 ii M或小于15 u M，較佳地是10 ii M或小于10 u M， 更好地5 ii M或小于5 ii M，1 ii M或小于1 y M，最好地是0. 9 ii M或小于0. 9 ii M。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式1-5所示的三唑并吡啶化合物， 通式1-5式中，R2 選自a.用以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.至少一個(gè)未取代的CfQ-烷基，ii.未取代的(^-(6-烷氧基，iii.氟，iv.溴，v.羥基，vi.氰基，或vii._NH2 ；以及b. 5或9元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基；
R5 選自a.未取代的CfQ-烷基；b.用以下基團(tuán)任意取代的芳基i.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCfQ-烷基或-MCfC；-烷基)2，兩 個(gè)取代基Ci-Ce-烷基可以是相同或不同，兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜 環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Ce-烷基任意取代，或者ii. 5或6元雜環(huán)烷基-CfQ-烷基；以及c.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的CfC；-烷 基，ii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iii. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，iv. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基。優(yōu)選地，這些化合物的IC5(1是15 ii M或小于15 u M，較佳地是10 ii M或小于10 u M， 更好地5 ii M或小于5 ii M。上述通式1-5的較佳實(shí)施例是這樣的化合物，R2 選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.至少一個(gè)未取代的CfQ-烷基，ii.未取代的CfQ-烷氧基，iii.氟，iv.溴，v.羥基，vi.氰基，vii. -NH2 ；b.呋喃基；以及c.噻吩基;R5 選自a.未取代的CfQ-烷基；b.用以下基團(tuán)任意取代的苯基i.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自-NHp-NHCi-Q-烷基或-N^-C；-烷基)2，或者ii.5或6元雜環(huán)烷基-CfQ-烷基；c.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的CfC；-烷 基，ii. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iii. -NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，
iv. 5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Q-C；-烷基。優(yōu)選地，這些化合物的IC5(1是20 ii M或小于20 u M，較佳地是15 ii M或小于15 u M， 更好地10 ii M或小于10 ii M，5 ii M或小于5 ii M，最好地是1 y M或小于1 y M。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式1-6所示的三唑并吡啶化合物， 通式1-6式中，R4是呋喃基；R5選自未取代的苯基；以及5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基。上述通式1-6的較佳實(shí)施例是這樣的化合物，其中R5選自苯基和5元具有選自N、 S和0雜原子的雜芳基。在一實(shí)施方式中，是氫；呋喃基，較佳是呋喃-2-基，更好是呋喃-3-基；或 者-NR6R7 ;R2是氫，或者甲氧基-羥基-苯基，較佳是1H吡唑-4-基；R3是全氟甲基、C1或Br ； R4是氫；R5是未取代的或取代的吡啶，其中取代基是鹵素，較佳是C1或Br ；二氫-1，4-苯并 二噁英-6-基；3，5-二(甲氧基)苯基；苯基；或4-(嗎啉-4-基甲基)苯基成和仏中任 一個(gè)是氫；環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基，更好是環(huán)己基；環(huán)己基烷基A-Q-烷基，優(yōu)選甲基， 更好異丁基，最好是異丙基。其余的化學(xué)基團(tuán)如上所定義。本發(fā)明的這些化合物的特點(diǎn)是它們的IC5(1是5 ii M或小于5 u M，較佳地是1 y M或 小于1 u M。在通式1-1、1-2、1-3、1-4、1-5和1_6所示的實(shí)施方式及其優(yōu)選實(shí)施例中，上述關(guān) 于取代基定義的每一個(gè)化學(xué)基團(tuán)取代基都可以有更佳的實(shí)施方式。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些具體化學(xué)基團(tuán)的組合可以形成對目標(biāo)，即ASK目標(biāo)特別是 ASK1，具有非常好的抑制性能的三唑并吡啶化合物。本發(fā)明化合物的一個(gè)結(jié)構(gòu)特征在于禮或R2和R5是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其余化 學(xué)基團(tuán)如上所定義。另一個(gè)結(jié)構(gòu)為禮或R2是取代的環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜芳基， R5是取代的芳基或雜芳基，其余化學(xué)基團(tuán)如上所定義。本發(fā)明化合物的這些結(jié)構(gòu)能夠很好地抑制目標(biāo)ASK特別是ASK1，由下文實(shí)施例部 分給出的有利的IC5Q值可以看出，這是顯而易見的。此外，這些化合物在LPS誘導(dǎo)的TNF a 釋放試驗(yàn)中被測試，表明它們在體內(nèi)試驗(yàn)中具有正面的結(jié)果，即具有抑制作用。在該試驗(yàn)中，本部分限定的具有上述結(jié)構(gòu)特征的本發(fā)明化合物顯示，它們具有至 少大約40%，較佳地大約50%的體內(nèi)抑制作用。通式1-3和通式1-4的化合物能夠獲得特 別好的結(jié)果，它們具有至少大約40%，較佳地至少大約42%，更好地至少大約45%，最好地 至少大約48%的體內(nèi)抑制作用。具有基團(tuán)_NR6R7的化合物，其中R6和R7如上所定義，或者 在位置禮上是5或6元雜芳基和在R5位置上是吡啶基的化合物具有至少大約43%，較佳 地大約48%的體內(nèi)抑制作用。
在上文中描述的結(jié)構(gòu)基序可以通過在R2或R3的位置上加上另外的基團(tuán)如-CF3或 鹵素來進(jìn)一步增強(qiáng)其性能。具體地，有利的是R3是全氟甲基和/或禮是呋喃基和/或R5是吡啶。這些化合 物的特征在于它們的ic5(1值例如是10 i! M或小于10 u M，較佳地5 u M或小于5 u M，更好是 0. 5uM或小于0. 5 ii M，最好是0. 1 ii M或小于0. 1 ii M。有利地，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述特征位置對本發(fā)明的化合物正面抑制目標(biāo)ASK具
有重要作用。本發(fā)明化合物的例子包括如下三唑并吡啶化合物；
N-N-N-
3-N-6-
4-2-3-三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}-3-氧丙酸乙酯； 5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-甲氧基乙酰胺； 氯-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺； [5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}-4-氧丁酸甲酯； 芐氧基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]乙酰胺； 甲氧基-N_[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰
5_(3_ 呋喃基)[1，2，4] 5_(3_ 呋喃基)[1，2，4] 5_(3_ 呋喃基)[1，2，4]唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；唑并[1，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰N-5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]環(huán)戊烷甲酰胺；
N-5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-5-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺；
N-6-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]環(huán)戊烷甲酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]異煙酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
N-6-(3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-6-(3-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-6-(3-氰基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]異噁唑-5-甲酰胺；
N-5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-(5_吡咯烷-1-基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_3，5_ 二甲氧基苯甲酰 胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]二苯基_4_甲酰胺；1-(4-氯苯基)4-[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]環(huán)戊烷 甲酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]_2，3_ 二氫 苯并呋 喃-5-甲酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]_3_ 糠酰胺；1-乙?；?N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]哌啶_4_甲 酰胺；2，2-二氟4-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]_1，3_ 苯并二 氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺；N-[5_(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N_[l，2，4]三唑并[1,5-a]喹啉_2_基煙酰胺；N-[5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺1_氧化物；N-{5-[(3-甲氧基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺；N-{5-[(2-呋喃基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺；N-{5-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲 酰胺；3_(乙?；被?-N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲 酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_3_(甲基磺?；?苯甲 酰胺；3-(氨基甲基)4-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰 胺；N-(5-{[l_(羥基甲基)丙基]氨基} [1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)苯甲 酰胺；N-[6-(3-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；[4-({[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)芐基] 氨基甲酸叔丁酯；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_異叔丁基苯甲酰胺；[4-({[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)苯氧 基]乙酸叔丁酯；4-叔丁基-N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺 鹽酸鹽；N-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺；N-{5_[(2，3-二羥基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰 胺；N-[6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]苯 甲酰胺；N-[5_(芐基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(環(huán)庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺二鹽酸鹽；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-(5-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基} [1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基) 煙酰胺；N-{5-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰 胺；N-[6-(4-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺鹽 酸鹽；N-[5-(環(huán)辛基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-{5_[環(huán)己基(甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰胺；N-[5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；N-{5-[(l-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰 胺；N-{5-[(3-氨基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺；N-{5-[(l-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰 胺；N-[5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；^[5-(環(huán)庚基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；^[5-(環(huán)戊基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；N-[5_[(環(huán)己基甲基)氨基]_7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；N-(6-溴-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺；N-{5-[(3-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰胺；N-{5-[(4-叔丁基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰胺；
N-[5_(四氫-2H-吡喃-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰 胺；N-[5-(環(huán)庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_ (嗎啉_4_基甲基) 苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基硫代)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-{5-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰 胺；^[5-(環(huán)丁基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_嗎啉_4_基煙酰 胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]_4-[( 二甲基氨基)甲 基]苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_3_ (嗎啉_4_基甲基) 苯甲酰胺；N-[5_[(環(huán)丙基甲基)氨基]_7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；反_4-{[2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-5-基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；N-[5-{[(lRS，2RS)-2_(羥基甲基)環(huán)己基]氨基} _7_ (三氟甲基)[1，2，4]三唑 并[l，5_a]吡啶-2-基]煙酰胺；N-[6-溴-5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(環(huán)庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]四氫_2H_吡喃_4_甲 酰胺；N-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺二 鹽酸鹽；^(3-氧-3-{[5_(111-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]氨基} 丙基)苯甲酰胺；^(3-{[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}_3_氧丙基) 苯甲酰胺；^(3-{[5-(2_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}_3_氧丙基) 苯甲酰胺；N-(3-{[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}_3_氧丙 基)苯甲酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；^[5-(仲丁基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；N-[5-(甲基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；
N-[8_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_2_(3-甲氧基苯基) 乙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_ (2_吡咯烷基 乙基)煙酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_ (嗎啉_4_基甲基) 煙酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]環(huán)丙烷甲酰胺；N-[5_(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[5_(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]乙酰胺；N-[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；4-[2-(苯并基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_6_基]-N_[2_( 二甲基氨基) 乙基]苯甲酰胺；N-[6_(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺；N-{5_[(環(huán)己基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰胺；N-{5-[(4-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}_3_甲氧基 苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_2_糠酰胺；N--[7-氯-5-(環(huán)丁基氨基)[1，2，4] i三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺
N--[7-氯-5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4] i三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺
N--[7-氯-5-_(環(huán)己基氨基)[1，2，4] i三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]煙酰胺^[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[7-氯-5-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5-[(2-甲氧基乙基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]煙酰胺；N-[5-[(3-羥基丙基)氨基]_7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；N-[5_[(2-羥基乙基)氨基]_7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；^[5-(二甲基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_2_吡啶_3_基乙酰 胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_(哌啶基甲基) 苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_(卩比咯烷基甲基)苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_{[ (2_甲氧基乙基) (甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_甲基煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_[ (3_羥基丙基)氨 基]煙酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_[ (2_呋喃基甲基) 氨基]煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺1_氧化物；^[5-(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_2_吡 啶-3-基乙酰胺三鹽酸鹽；N-[5-[(1-乙基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；^[5-(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰 胺1-氧化物；N-[5_[(3-羥基環(huán)己基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]煙酰胺甲酸；N-{7-氯-5-[(3-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰 胺甲酸；N-[5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]_4-[( 二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]-4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_吡 咯烷-1-基煙酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_甲 基煙酰胺；N-[6_(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基]_4_(哌 啶-1-基甲基)苯甲酰胺；^[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_￡1]吡啶_2_基]_6_甲基煙 酰胺；N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]_4_[ (2_ 氧 吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；4_[( 二甲基氨基)甲基]-N-[6_(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；N-[5-{[(lR，2S)-2_(羥基甲基)環(huán)己基]氨基} _7_ (三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺鹽酸鹽；N-[5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]-4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_ (口比 咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]-6- (4-羥基哌啶-1-基)煙酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_哌 嗪-1-基煙酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_( 二 甲基氨基)煙酰胺；N-[6-溴-5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_嗎啉_4_基 煙酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_嗎 啉-4-基煙酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_( 二甲基氨基)煙 酰胺；4-[5-({[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 氨基}羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基]_4_[ (4_羥基哌 啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_ (4_氟哌啶基) 煙酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_(1H_吡唑基) 煙酰胺；4-[5-({[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)吡 啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；N-[5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基]-6- [ (3-羥基丙基)氨基]煙酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_(嗎 啉-4-基甲基)煙酰胺；N-[5_[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_ (哌嗪基甲基) 苯甲酰胺；N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_[ (4_甲酰基哌 嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺；N-[5-(哌啶-3-基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；N-[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_[ (2_甲氧基 乙基)(甲基)氨基]煙酰胺；N-[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_[ (3_羥基丙基)氨基]煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_嗎啉_4_基 煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]_4_ {[ (2-甲氧 基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-[5_(仲丁基氨基)_7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_甲基煙酰 胺；N-[7_氯_5-(異丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5_[(3-異丙氧基苯基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；N-[5_[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；N-[5-{[3_(芐氧基)苯基]氨基}-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_(嗎啉_4_基 甲基)苯甲酰胺；^[5-(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_甲 基煙酰胺；6-氯-N-[5_(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；6_[(2_氨基乙基)氨基]-N-[5_(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7_甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；化[5-(異丙基氨基)-7_甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺。本發(fā)明另一方面涉及以下中間體化合物5_(3_ 噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；5_(3_ 呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；5-氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；2-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-1H_吡咯羧酸叔丁酯；5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；6-溴-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a] 口比啶 _2_ 胺；N5-環(huán)己基[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5_ 二胺；N5-環(huán)庚基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5_ 二胺；5-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；5-(lH_ 吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉 _2_ 胺；6-溴-N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5_ 二胺；
6-溴-N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[l，5_a]吡啶 _2，5_ 二胺；5_(2_ 呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶 _2_ 胺；N5-異丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺；N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)苯甲酰胺；N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基)煙酰胺；N-(5_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)苯甲酰胺；N-(5_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺；N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)苯甲酰胺；N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺鹽酸鹽；N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；4_(氯甲基)-N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰 胺；N-(8-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)苯甲酰胺；N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基)煙酰胺；6-氯-N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N5-環(huán)丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺；5-氯-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺；N-(5_氯-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺。本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的三唑并吡啶化合物在用作藥物中的用途。本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防和/或治療受試者以下疾病的方法自身免疫疾病、炎 癥性疾病、心血管疾病和/或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括把治療量的本發(fā)明的化合物給 予該受試者。本發(fā)明的化合物可用來制備用于調(diào)節(jié)和/或抑制受試者的ASK尤其是ASK-1的活 性或功能的藥物，特別是制備用于預(yù)防和/或治療自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管疾病 和/或神經(jīng)變性疾病的藥物。本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防和/或治療受試者以下疾病的方法自身免疫疾病、炎 癥性疾病、心血管疾病和/或神經(jīng)變性疾病，所述方法包括把治療量的本發(fā)明的化合物與 其他用于治療同一病癥的活性化合物聯(lián)用給予該受試者，以提高治療效果。在另一方面，本發(fā)明的化合物有利地用于調(diào)節(jié)和/或抑制受試者的ASK尤其是 ASK-1的活性或功能的方法中，所述方法包括把治療量的一或多種所述化合物給予該受試 者o本發(fā)明另一方面是含有至少一種本發(fā)明的三唑并吡啶化合物和藥學(xué)上可接受的 載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明另一方面是制備通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法，所述方法包括 通式(II)化合物與?；噭┰诤线m的溶劑中在堿或偶合劑存在下反應(yīng)的步驟
56 式中，禮、1 2、1 3、1 4、1 5如上述定義中任一項(xiàng)所限定，其中堿選自三胺堿，例如DIEA、 TEA、NMM或吡啶，偶合劑選自肽偶合劑，例如DCC、HATU、EDC/HOBt、異叔丁基氯仿、羰基二咪 唑、Mukaiyama' s試劑，合適的溶劑例如是DCM或CH3CN ；所述方法任選地還包括純化獲得 的化合物。本發(fā)明再一方面是制備通式(la)或(Ic)所示的三唑并吡啶化合物的方法，所述 方法包括A)通式(lb)所示的化合物與通式(IVa)所示的硼化劑或酯(IVb)在合適的溶 劑中在堿如K2C03、K3P04、催化量的鉬催化劑如PdCl2 (PPh3) 2或Pd (OAc) 2和配體如DPPF存在 下反應(yīng)，生成通式(la)所示的化合物，其中通式(la)中禮、R2、R3、禮是『工；通式(lb)中 禮、R2、R3、R4如上所定義，但它們中至少一個(gè)是基團(tuán)X，所述基團(tuán)X選自鹵素如F、Br、C1、I， 或者磺酸酯如OTf ；通式(Iva)和(IVb)中R’i是如上述所定義的任意取代的芳基、雜芳基 或烯基；合適溶劑例如是DMF、THF、二噁烷或者水與甲苯、DMF、THF或二噁皖的組合；或者所 述方法包括B)通式(Id)所示的化合物與通式(V)所示的仲胺NHR6R7在極性溶劑如甲醇 或丁醇或該仲胺本身中反應(yīng)，生成R1是NR5R6的通式(Ic)化合物，其中通式(Id)中禮是離 去基團(tuán)如？、(1、81~、1、01^、(7^或51 13，1 13是烷基；通式(V)中R6和R7如上所定義；所述方 法任選地還包括純化獲得的化合物。
本發(fā)明再一方面是制備通式(Ila)所示的三唑并吡啶化合物的方法，其中R2、R3、 尺4、1 5和1 6如上所定義，所述方法包括如下步驟通式(lib)所示的三唑并吡啶化合物與通 式(V)所示的仲胺NHR6R7在極性溶劑如甲醇或丁醇或者該仲胺本身中反應(yīng)，生成R1是NR5R6的通式(Ic)化合物，其中通式(lib)中隊(duì)是離去基團(tuán)如F、Cl、Br、I、0Ms、0Tf或SR13，R13 是烷基；通式(V)中R6和R7如上所定義；所述方法任選地還包括純化獲得的化合物。
本發(fā)明化合物的合成下列縮寫所指的定義如下aq(含水的)、h(小時(shí))、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分鐘)、 mm (毫米)、mmol(毫摩爾)、mM (毫摩爾濃度)、m.p.(熔點(diǎn))、eq (當(dāng)量)、ml (毫升)、yl (微 升)、ACN(乙腈)、BINAP(2，2' -二(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)二萘)、Boc (叔丁氧基羰基)、 8111^(叔丁基鋁)、撤1^(六氟磷酸二甲基氨基-([1，2，3]三唑[4，5-b]嘧啶-3-氧基)-亞 甲基]-二甲基-銨)、c_Hex(環(huán)己烷)、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、DCM(二氯甲烷)、DEA(二 乙胺)、DIEA ( 二異丙基乙胺)、DMF ( 二甲基甲酰胺)、DMS0 (二甲亞砜)、DMS0_d6 (氚化二甲 亞砜)、DPPF(1，1' -二(二苯基膦基)二茂鐵)』0((1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳 二亞胺鹽酸鹽)、EtOAc (乙酸乙酯)、ESI(電噴射離子化)、Et20( 二乙醚)、EtOH(乙醇)、 H0BT (1-羥基苯并三唑)、HPLC (高效液相色譜)、iPrOH (異丙醇)、MS (質(zhì)譜)、MTBE (甲基 叔丁基醚)、麗(微波輻射)、NMM(N-甲基嗎啉)、NMR(核磁共振)、0Tf (三氟甲烷磺酸酯)、 rt (室溫)、SPE (固相萃取)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF (四氫呋喃)、TLC (薄層 色譜)。 通式(I)所示的三唑并吡啶化合物可以采用下面的一般方法和步驟從容易獲得 的起始原料加以制備。應(yīng)該認(rèn)識到，雖然其中給出了典型的或優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫 度、時(shí)間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)，但其它的實(shí)驗(yàn)條件也是可以使用的，除非另有說明。一般地，通式(I)所示的三唑并吡啶化合物可采用液相和固相化學(xué)方案通過多種 合成方法獲得。下文將會描述一些合成途徑的例子。最佳反應(yīng)條件因所用具體試劑或溶劑 而異，但這樣的條件可被本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的優(yōu)化程序確定。根據(jù)《、1 3、1 4和R5的性質(zhì)，可以選擇合成通式⑴化合物的不同合成策略。在 以下流程所示的方法中，禮、r2、R3、R4和R5如本說明書上文所定義。一般，各個(gè)具體的通式(I)化合物的合成路線取決于每個(gè)分子的具體取代基以及所需的中間體是否容易得到；同樣，這些因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。所有 保護(hù)和脫保護(hù)的方法，參見菲利普J(rèn).考辛斯基(Philip J. Kocienski)的“保護(hù)基團(tuán) (ProtectingGroups) ” (Georg Thieme Verlag Stuttgart，美國紐約，1994)以及塞多拉 ff.格林(Theodoraff. Greene)和彼得G. M.伍茲(Peter G. M. Wuts)的“有機(jī)合成中的保護(hù) 基團(tuán)(ProtectiveGroups in Organic Synthesis) " (Wiley Interscience,第 3 版 1999)。根據(jù)流程1的方法，通式⑴三唑并吡啶化合物，其中禮、《、禮和1 5如上所定 義，通過通式(II)所示的相應(yīng)的三唑并吡啶氨基化合物與通式(III)所示的酰化試劑反應(yīng) 而制備的，通式(III)中取代基&如上任一項(xiàng)所定義，LG可以是任何合適的離去基團(tuán)如C1、 0H。優(yōu)選的酰化試劑(III)是酸氯(Ilia)，它與堿如三胺堿Gf^nDIEA、TEA、NMM)Jth^K 用，或者是羧酸(Illb)，它與肽偶合劑(在溶液中或承載在固體上)聯(lián)用，這些偶合劑例如 是DCC、HATU、EDC/HOBt、異叔丁基氯仿、羰基二咪唑、Mukaiyama試劑。流程1 制備通式⑴化合物，其中禮、&、1 3、1 4和R5如上所定義，的較佳條件是通式(II) 所示的三唑并吡啶氨基化合物與酸氯(Ilia)，其中R5如上所定義，在合適溶劑如DCM或 CH3CN中并在吡啶存在下于0°C至100°C反應(yīng)而制備。根據(jù)另一種一般方法，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合適轉(zhuǎn)化技術(shù)，通式(I)化合 物可轉(zhuǎn)化為其它的通式(I)化合物。流程2所示的制備通式(la)三唑并吡啶化合物(禮、R2、R3、R4如上所定義，但 其中至少一個(gè)是芳基、雜芳基或烯基R’》的優(yōu)選方法是在公知的Suzuki-Miyaura反應(yīng) 條件(Miyaura, N. ；Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,95,2457 ；Takahiro I.禾口 Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005，46，3573-3577)下使通式(lb)所示的三唑并吡啶化合物與硼酸 (IVa)或酯(IVb)反應(yīng)，其中通式(lb)中禮、1 2、1 3、1 4如上所定義，但其中至少一個(gè)是選自 鹵素如Cl、Br、I或者磺酸酯如OTf的基團(tuán)X，通式(IVa)和(IVb)中R^如上所定義。在典 型的方法中，將三唑并吡啶化合物(lb)和硼酸(IVa)或酯(IVb)在合適的溶劑如DMF、或者 水與THF或二噁皖的組合中在堿如K2C03、K3P04或CsF、催化劑量的鉬催化劑如PdCl2 (PPh3) 2 或Pd(0Ac)2以及配體如DPPF存在下通過常規(guī)加熱方法或采用微波技術(shù)在各種溫度下加 熱，可參照下面實(shí)施例的描述。流程2 流程3所示的制備通式(ic)三唑并吡啶化合物(r2、r3、r4和nr6r7如上所定義) 的優(yōu)選方法是使通式(Id)所示的三唑并吡啶化合物與胺r6r7nh(v)反應(yīng)，其中通式(Id)中 r2、r3、r4和r5如上所定義，是F、Cl、Br、I、OMs、OTf或者sr13，r13是烷基。在典型的方法 中，將三唑并吡啶化合物(Id)和胺r6r7nh(V)在合適的溶劑如乙醇、丁醇或該胺本身中通過 常規(guī)加熱方法或采用微波技術(shù)在各種溫度下加熱，可參照下面實(shí)施例的描述。流程3 通式(II)所示的三唑并吡啶氨基化合物，其中取代基禮、R2、R3、R4如上所定義， 通過公知的方法如以下流程4所示的方法(Nettekoven M. et al.，Synthesis 2003,11, 1649-1652)由通式(VI)所示的2-氨基吡啶化合物制備。在典型的方法中，通式(VI)所示 的2-氨基吡啶化合物(其中取代基隊(duì)、R2、R3、R4如上所定義)與通式(IX)所示的烷氧基 羰基異氰酸酯(其中R14是烷基，如甲基或乙基)在合適的溶劑如二噁烷中反應(yīng)，生成硫脲 化合物(VII)。然后，在合適的溶劑如甲醇和乙醇中在羥胺或羥胺鹽酸鹽與合適的堿如二異 丙乙胺存在下使硫脲化合物(VII)環(huán)化成通式(II)所示的三唑并吡啶胺。流程4 根據(jù)另一種一般方法，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合適轉(zhuǎn)化技術(shù)，通式(II)化合 物可轉(zhuǎn)化為其它的通式(II)化合物。流程5所示的制備通式(Ila)三唑并吡啶胺化合物(其中R2、R3、R4和NR6R7如上 所定義)的優(yōu)選方法是使通式(lib)所示的三唑并吡啶胺化合物(其中&、民、1 4如上所定義，R1是F、Cl、Br、I、OMs、OTf或SR13，R13是烷基)與胺R6R7NH(V)反應(yīng)。在典型的方法中， 將三唑并吡啶胺化合物(lib)和胺R6R7NH(V)在合適的溶劑如乙醇、丁醇或該胺本身中通過 常規(guī)加熱方法或采用微波技術(shù)在各種溫度下加熱，可參照下面實(shí)施例的描述。流程5 通式(VI)所示的2-氨基吡啶化合物，其中取代基禮、R2、R3、R4如上所定義，可以 通過商業(yè)途徑獲得，或者可采用下文實(shí)施例中描述的方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī) 方法通過己知化合物制備。流程6所示的制備通式(Via) 2-氨基吡啶化合物(其中禮、R2、R3和R4中任一 個(gè)如上所定義是芳基、雜芳基或烯基R’ )的優(yōu)選方法是在公知的Suzuki-Miyaura反應(yīng) 條件(Miyaura, N. ；Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,95,2457 ；Takahiro I.禾口 Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005，46，3573-3577)下使 2-氨基吡啶化合物(VIb)與硼酸(IVa)或酯 (IVb)反應(yīng)，其中通式(VIb)中禮、1 2、1 3、1 4中任一個(gè)如上所定義是選自鹵素如Cl、Br、I或 者磺酸酯如OTf的基團(tuán)X。在典型的方法中，將2-氨基吡啶化合物(VIb)和硼酸(IVa)或 酯(IVb)在合適的溶劑如DMF、或者水與THF或二噁皖的組合中在堿如K2C03、K3P04或CsF、 催化劑量的鉬催化劑如PdCl2(PPh3)2或Pd(0Ac)2以及配體如DPPF存在下通過常規(guī)加熱方 法或采用微波技術(shù)在各種溫度下加熱，可參照下面實(shí)施例的描述。流程6 如果上述的一般合成方法還不能用來得到通式(I)化合物和/或合成通式(I)化 合物所需要的中間體，應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的合適的制備方法。通過從合適溶劑的蒸發(fā)或結(jié)晶可分離得到與溶劑分子締合的本發(fā)明化合物。含有 堿中心的通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用常規(guī)的方法加以制備。例如，可 用合適的酸(純凈的酸或溶解在合適溶劑中的酸)處理游離堿的溶液，通過過濾或真空蒸 發(fā)反應(yīng)溶劑來分離生成的鹽。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的陽離子鹽可通過使其酸形式與合適的堿(通常是 等當(dāng)量)在共溶劑中反應(yīng)而容易地制備。典型的堿有氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫 氧化鉀、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、芐星青霉素(benzathine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、 葡甲胺、苯乙芐胺、二乙基胺、哌嗪和氨丁三醇。通過濃縮至干或加入非溶劑分離到鹽。有些 情況下，使用可使預(yù)期的陽離子鹽析出的溶劑將酸的溶液和陽離子的溶液(乙基己酸鈉、 油酸鎂)混合可制得鹽，或者通過濃縮或加入非溶劑分離到鹽。按照"ACD/Name Batch，，程序(Advanced Chemistry Development Inc. , ACD/ Labs(7. OORelease，產(chǎn)品版本7. 10，build :15S印2003)使用的標(biāo)準(zhǔn)來命名本發(fā)明的化合 物。實(shí)施例通式(I)所示的新穎化合物可采用液相和固相化學(xué)方案或者混合溶液和固相的 方案以容易獲得的起始材料通過多種合成方法獲得。下文將會描述一些合成途徑的例子。下述實(shí)施例中使用的起始材料容易從Aldrich、Fluka或Acros購買，除非另外指 明。下述實(shí)施例中的HPLC、匪R和MS數(shù)據(jù)是這樣得到的HPLC :Waters Alliance2695, 配置 Waters X-Bridge 柱 C8 50x4. 6mm 3. 5 ii m，條件 MeCN(0. 05% TFA)/H20 (0. 1 % TFA)， 5-100% (8min)，最大圖標(biāo) 230-400nm ;LC/MS 譜WatersZMD (ES)，配置 Waters X-Bridge 柱 C8 30x2. 1mm 3. 5 u m ；1H-NMR :Bruker DPX_300MHz，除非另外指明。制備性HPLC純化在裝備sunfire prep C180BD柱19x100mm 5iim的質(zhì)量自動純 化Fractionlynx系統(tǒng)上進(jìn)行。所有HPLC純化都以梯度ACN/H20或ACN/H20/HC00H(0. 1 % )完成。微波化學(xué)在只有一種模式的Personal Chemistry微波反應(yīng)器Emrys Optimiser 上進(jìn)行。中間體中間體A 中間體A1 :5_ (3-噻吩基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) 6- (3-噻吩基)吡啶_2_胺的制備 在惰性氣氛下，將1，1' -二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(1.06g;1.44mmOl ； 0. 05eq.)加入 2_ 氨基 _6_ 溴-吡啶(Lancaster，5. 0g ；28. 9mmol ； 1. Oeq. )、3_ 噻吩基硼酸 (4. 44g ；34. 7mmol ；1. 2eq.)、磷酸鉀(12. 27g ；57. 8mmol ；2. Oeq.)在干二噁燒(150mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在80°C加熱過夜，冷卻至室溫，硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)濾液。經(jīng)硅 膠快速色譜法(梯度Et0Ac/c-Hex，5 95至50 50)提純，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體 (3. 71g,73% ) o HPLC，Rt 51min.(純度 96. 4% )。LC/MS，M+(ESI) :177.4。
步驟b) ({[6- (3-噻吩基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基(carbonothioyl))氨基 甲酸乙酯的制備6-(3-噻吩基)吡啶-2-胺(3. 70g ；21. Ommol ；1. Oeq.)和乙氧基羰基異硫氰酸酯 (2. 73mL ；24. lmmol ；1. 15eq.)在二噁烷(100mL)中的溶液室溫?cái)嚢柽^夜。濾出形成的沉淀 物，用正己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4. 73g ；73% )。HPLC，Rt 4. 26min.(純度 99. 9% ) o LC/MS，M+(ESI) :308. 3。步驟c) 5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A1({[6_(3_噻吩基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(4.0g; 13. 0lmmol ；1. Oeq.)、羥胺鹽酸鹽(4. 52g ；65. lmmol ；5. Oeq.)和 DIEA(6. 55mL)在甲醇 / 乙 醇(1 l，120mL)中的懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在70°C加熱3小時(shí)。減壓除去溶劑， 殘留物溶解在二噁烷/水(1 1)中，過濾，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(2.3g;82%)。 HPLC, Rt :1. 75min.(純度 94. 8% )。LC/MS, M+(ESI) 217. 3。中間體A2 :5_ (3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) 6-(3-呋喃基)吡啶_2_胺的制備 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2_氨基_6_氯 吡啶(25. 0g ； 194. 5mmol ；1. Oeq.)和呋喃 _3_ 硼酸(26. llg ；233. 4mmol ；1. 2eq.)。粗產(chǎn)物 經(jīng)快速色譜法(Et0Ac/c-Hex,50 50)提純，得到標(biāo)題化合物，為褐色油(16. 91g ；54% ) 0
匪R(DMS0-d6) 8 7. 96 (s, 1H)，7. 42(m，2H)，6. 82(m，2H)，6. 37 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，4. 54 (m, 2H)。HPLC, Rt :1. 30min.(純度 84. 9% ) LC/MS, M+(ESI) :161. 4。步驟b) ({[6-(3_呋喃基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6_(3_呋喃基)吡 啶-2-胺(16. 0g ；105. 5mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(28. 2g ；92% ) HPLC， Rt 3. 98min.(純度 99. 7% )。LC/MS, M+(ESI) -.292. 3，IT (ESI) -.290. 2。步驟c) 5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A2參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為({[6_(3_呋喃 基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(28. lg;96. 5mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題 化合物為淺褐色粉末(17. 26g ；89% ) 0 NMR(DMS0-d6) S 8. 92 (s，1H)，7. 88 (d，J = 1. 7Hz， 1H) ,7. 50 (t, J = 8. 1Hz，1H)，7. 29-7. 37(m，3H)，6. ll(s，2H)。HPLC, Rt :1.59min.(純度 99. 6% ) o LC/MS，M+(ESI) :201. 3。中間體A3 :5_溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) {[ (6-溴-吡啶_2_基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨 基-6-溴-吡啶(20.0g;115.6mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(36g，定量得 率)。HPLC, Rt 4. 17min.(純度 99. 8% ) LC/MS, M+(ESI) :306. 1。步驟b) 5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A3參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(6-溴-批 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(36. 0g;118. 4mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物 為黃色固體(20. 65g ;82% )。HPLC,Rt 1. 03min.(純度 97.6%)。LC/MS，M+(ESI) :215. 2。中間體A4 :5_氯「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) {[(6-氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨基-6-氯吡 啶(49. 38g ；384. lmmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為黃色固體(107g，定量得率)。HPLC，Rt 3. 93min.(純度 94. 5% )。LC/MS, M+(ESI) 260. 0。步驟b) 5-氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A4參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(6-氯吡 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(99. 76g ；384. lmmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合 物為綠色固體(51. 19g ；79. 0% )。HPLC, Rt 0. 92min.(純度 98. 1 % ) LC/MS, M+(ESI) 169.0。中間體A5 :6_溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) {[ (5-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨 基-5-溴-吡啶(35. 0g ；202. 3mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為黃色固體(60g ；97% )0 HPLC, Rt 4. 04min.(純度 92. 4% )。LC/MS, M"(ESI) :305. 9。步驟b) 6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A5參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(5-溴-吡 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(61.0g;200. 6mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物 為乳白色粉末(42. 6g ；99% )。HPLC，Rt 1. 18min.(純度 97. 3% )。LC/MS，M+(ESI) 214. 9。中間體A6 :2-(2_氨基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_5_基)-1H-吡咯羧酸 叔丁酯步驟a) 2- (6_氨基吡啶_2_基)_1H_吡咯羧酸叔丁酯的制備 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨基-6-氯吡 啶(2. 05g ；16. Ommol ；1. Oeq.)和 1_(叔丁氧基羰基)吡咯_2_硼酸乙酯(5. 06g ；24. Ommol ； 1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為褐色粉末(1. 15g,27% )。HPLC，Rt 2. 65min.(純度 97. 0% ) LC/MS，M+(ESI) :204.3。步驟b)2-[6_({[(乙氧基羰基)氨基]羰基硫基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡 咯-1-羧酸叔丁酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2_(6_氨基吡 啶-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1. 15g ；4. 43mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為褐色 固體(1. 47g,85% )。HPLC, Rt 4. 99min.(純度 94. 0% )。LC/MS, M"(ESI) 335. 2。步驟c) 2-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)_1H_吡咯羧酸叔丁
酯的制備 中間體A6參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-[6_({[(乙氧 基羰基)氨基]羰基硫基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1. 47g ；3. 76mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為褐色固體(870mg,77% )。HPLC，Rt 2. 68min.(純度 98. 5% ) LC/MS，M+(ESI) :244.3。中間體A7 :5_氯-7-(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) 6-氯-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺的制備 將2，6_ 二氯-4-(三氟甲基吡啶)(Fluorochem，10. 0g ；46. 30mmol ；1. Oeq.)在氫 氧化銨(約25%水溶液)(40. OmL ；4. 0V)中的溶液放在帕爾裝置中加熱至80°C保持3h，然 后冷卻至室溫。此外，用硅藻土床過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸干，用DCM研磨，過濾。減壓濃縮 母液，結(jié)晶析出標(biāo)題化合物，為黃色油(4. 83g ；53% )0 HPLC，Rt 3. 58min.(純度96. 9% )0 LC/MS，M+(ESI) 196. 8，IT (ESI) :194.8。步驟b)({[6_氯-4_(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯 的制備
參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-氯-4-(三氟 甲基)吡啶-2-胺(4.83g;24. 57mmol ;1.0eq.)，所述標(biāo)題化合物為淺褐色固體(6. 90g ； 86% )。HPLC, Rt 5. OOmin.(純度 96. 0% )。LC/MS, M+(ESI) 327. 9。步驟c) 5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A7參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為({[6-氯_4-(三 氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(6. 90g;21. lmmol ；l.Oeq.)，所述標(biāo) 題化合物為白色粉末(3. 6g,72% ) o HPLC，Rt :2. 45min.(純度 98.9%)。LC/MS,M+(ESI) 236. 8，IT (ESI) :234. 8。中間體A8 :6_溴-5-甲基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) {[ (5-溴-6-甲基吡啶_2_基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-氨 基-3-溴-2-甲基吡啶(25. Og ；133. 7mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為黃色粉末(41. 80g ； 98% )。HPLC, Rt 4. 49min.(純度 99. 3% )。LC/MS, M+(ESI) 319. 9，IT (ESI) 317. 9。步驟b)6-溴-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A8參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(5-溴-6-甲 基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(41.8g;131.4mm0l ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化 合物為白色固體(23. 90g ;80% )。HPLC, Rt 1. 55min.(純度 99. 9% )。LC/MS, M+(ESI) 228.9。中間體A9 妒-環(huán)己基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2,5-二胺 中間體A9將5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺((A4)，10. 0g ;59. 32讓ol ； l.Oeq.) 在環(huán)己胺(60mL)中的懸液回流加熱52h。將反應(yīng)混合物溶解在MTBE中，過濾。得到的濾餅 用MTBE洗滌，濾液濃縮至干。經(jīng)快速色譜法Ofept/EtOAc，l 1)提純，得到標(biāo)題化合物，為 淺褐色粉末(8. 08g,59% )。HPLC, Rt 2. 46min.(純度 98. 9% )。LC/MS, M+(ESI) 231. 9。中間體A10 妒-環(huán)庚基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2,5-二胺 中間體A10參照中間體A9描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-氯[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺((A4)，2. 88g ；17. lmmol ；1. Oeq.)和環(huán)庚胺(14mL)，在 180°C和微波輻射 條件下加熱lh，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色油(2. 48g ；59% ) HPLC, Rt 2. 90min.(純度 97. 2% ) o LC/MS，M+(ESI) :292.9。中間體All :5_(環(huán)己基氧基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺 中間體All將環(huán)己醇(1. 68mL ；15. 84mmol ；5. Oeq.)力口入 NaH(152mg ；3. 80mmol ；1. 2eq.)在 THF(6. OmL)中的懸液中，在0°C和大氣壓下保持3h。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌lh，然后 加入 5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A4)，534mg ;3. 17 讓ol ； l.Oeq.)。反應(yīng)混 合物再回流加熱3h，之后加入水使反應(yīng)淬滅。用EtOAc萃取，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾， 濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(DCM/Me0H，95 5至10 90)提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(590mg,80% )。HPLC, Rt 2. 18min.(純度 90. 1% ) LC/MS, M+(ESI) 233. 0。中間體A12 :5-(lH-吡唑-1-基)「1,2,41 三唑并「1,5-al 吡啶 _2_ 胺 中間體A12使5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺((A3)；l,06g;5. Ommol ；l.Oeq.)、吡 唑(3. 40g ；50. Ommol ； 10eq.)和氫氧化鉀(842mg ；15. Ommol ；3. Oeq.)熔化，在 110°C攪拌過 夜。之后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入水中，用Et20萃取。合并有機(jī)相用水洗滌，硫酸 鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(650mg，65% )。HPLC，Rt 1. 22min. (純度 96.6%)。LC/MS，M+(ESI) :201. 0。中間體A13 「1,2,41三唑并「1,5-al喹啉_2_胺步驟a)[(喹啉-2-基氨基)羰基硫基]氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為喹啉-2-胺 (1. 06g ；7. 35mmol ； l.Oeq.),所述標(biāo)題化合物為黃色粉末(1.68g，83% )。HPLC, Rt 3. 66min.(純度 97. 8% )。LC/MS, IT(ESI) 274. 3。步驟b) [1，2，4]三唑并[1,5-a]喹啉_2_胺的制備 中間體A13參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為[(喹啉-2-基 氨基)羰基硫基]氨基甲酸乙酯(1. 68g ；6. 1 Ommol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末 (667mg, 59%) o'H 匪R(DMS0_d6) 8 8. 26(d, J = 8. 3Hz，1H)，7. 81 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 74 (d, J = 9. 4Hz, 1H), 7. 70 (m, 1H) ,7. 47 (m, 1H)，7. 45(d, J = 9. 0Hz, 1H)。HPLC，Rt 62min.(純 度 99.7%)。LC/MS，M+(ESI) :185.4。中間體A14 :6_溴-N5-環(huán)己基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2,5-二胺步驟a) 5-溴-6-氯吡啶-2-胺的制備 室溫下將N-溴-琥珀酰亞胺(16. 45g ;92. 41mmol ；1. 10eq.)分批加入2_氨 基-6-氯吡啶(10. 80g ；84. Olmmol ；1. Oeq.)在DMF(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物室溫 攪拌2h。減壓除去溶劑，殘留物溶解在EtOAc和氨水中。有機(jī)相用氨水和鹽水洗滌，硫酸鎂 干燥，過濾，減壓濃縮。得到的黑色固體用戊烷洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末(12. 5g,72% )。HPLC, Rt 2. 81min.(純度 95. 8% ) 步驟b) {[ (5-溴-6-氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為[5-溴-6-氯吡 啶-2-胺(7. 09g ；34. 2mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為乳白色固體(8. 80g ；76% )。HPLC， Rt 4. 65min.(純度 100. 0% ) 步驟c) 6-溴-5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(5-溴-6-氯吡 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(8. 80g ；26. Ommol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為 淺褐色粉末(4. 56g ；70% )。HPLC, Rt 1. 96min.(純度 91. 5% )。LC/MS, M+(ESI) 248. 8。步驟d)6_溴-N5-環(huán)己基「1，2，41三嗶并「l，5_a1吡啶_2，5_ 二胺的制備 中間體A14參照中間體A9描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-溴-5-氯[1，2，4] 三唑并[1,5-a]批啶-2-胺(3. Og ；12. lmmol ；1. Oeq.)和環(huán)己胺(12. OmL ；104. 9mmol ； 8. 65eq.)，所述標(biāo)題化合物為黑色泡沫(2. 5g,66% )。HPLC，Rt 3. 21min.(純度 76. 6% ) LC/MS，M+(ESI) :310.0。中間體A15 :6_溴-妒-環(huán)己基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2,5-二胺步驟a) {[ (3-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為氨基-3-溴_吡啶 (4. 18g ；24. 16mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為淺黃色粉末(7. 4g，quant, yield)。HPLC, Rt 2. 72min.(純度 99. 7% )。LC/MS, M+(ESI) :303. 9。步驟b) 8-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A15參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(3-溴-吡 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(7. 40g ；24. 33mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物 為白色固體(4. 4g,85% )。HPLC, Rt 1. 16min.(純度 99. 8% ) LC/MS, M+(ESI) 212. 9， 214. 9。中間體A16 :5_ (2-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) 6-(2-呋喃基)吡啶_2_胺的制備 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(3-溴-吡 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(7. 40g ；24. 33mmol ；1. Oeq.)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速 色譜法(EtOAc/c-Hex，梯度25 75至40 60)提純，得到標(biāo)題化合物(990mg ;86 % )。 HPLC, Rt 1. 33min.(純度 99. 9% )。LC/MS, M+(ESI) 161. 0。步驟b) ({[6-(2_呋喃基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6_(2_呋喃基)吡 啶-2-胺(970mg ；6. 06mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(1. 67g ；94% ) HPLC, Rt 4. 07min.(純度 98. 4% )。LC/MS, M+(ESI) -.292. 0，IT (ESI) -.290. 1。步驟c) 5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A16參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為({[6_(2_呋喃 基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(1.65g;5.66mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題 化合物為白色粉末(1. 13g ；99% )。HPLC, Rt :1. 75min.(純度 98. 4% )。LC/MS, M+(ESI) 201. 1。中間體A17 妒-異丙基-7-(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2,5_ 二胺 中間體A17將5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺((A7)，183. OOmg ； 0. 77mmol ；1. OOeq.)和異丙胺(664. 58 u 1 ；7. 74mmol ；10. OOeq.)在正丁醇(1. 50mL)中的 懸液在120°C和微波輻射條件下加熱1. 5h。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。得到的固體在水/ MTBE中研磨，過濾。最后濾出從母液中沉淀的固體，用水洗滌，40°C真空干燥，得到標(biāo)題化 合物，為乳白色固體(122mg,61% ) o HPLC,Rt 2. 64min.(純度 86.5%)。LC/MS，M+(ESI) 259. 9，IT (ESI) 257. 9。中間體A18 環(huán)丙基-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺 中間體A18將5-氯 _7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 胺((A7)，3.60g; 15. 22mmol ；1. Oeq.)、環(huán)丙胺(5. 27mL ；76. lmmol ；5. Oeq.)和 N_ 乙基二異丙胺(26. 22mL ； 152. 2mmol ；10. Oeq.)的懸液在正丁醇(36. OmL)中80°C下加熱23h。然后在100°C加熱 15h。接著，反應(yīng)混合物真空濃縮至干。加入二乙醚，濾出固體，用水洗滌，干燥。經(jīng)硅膠色 譜法(5%至95%Et0Ac在c-Hex中)提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2. 0g ；51. 1% )0 HPLC, Rt 2. 54min.(純度 100% )。LC/MS, M" (ESI) :258. 0，IT (ESI) :256. 0。中間體A19 :5_氯-7-甲基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_胺步驟a) 6-氯-4-甲基吡啶_2_胺的制備 將2，6- 二氯-4-甲基吡啶(Chem. Mater.，2004，16，1564-1572，30g, 0. 185mol)在 氫氧化銨(200!1^，25%水溶液)中的溶液放在壓力容器中200°C加熱10h。反應(yīng)混合物減 壓濃縮。得到的褐色固體懸于DCM中，在25-26°C保持30min。減壓濃縮濾液。經(jīng)快速色譜 法(20%乙酸乙酯在石油醚中)提純，得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體(13. 5g，得率51%)。 LC/MS :M+(ESI) 142. 7 ；1H NMR(DMS0 d6 :400MHz) 8 6. 34 (1H, s) ,6. 23 (2H, s) ,6. 15 (1H, s)， 2. 1 (3H, s)。步驟b) {[ (6-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備[1058] 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨基-4，6_ 二 氯吡啶(2. 5g ；15. 3mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為乳白色固體(5. 0g ；64% )。HPLC，Rt 4. 36min.(純度 98.3%)。LC/MS，M+(ESI) 273. 8，IT (ESI) :271. 8。步驟c) 5-氯-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 中間體A19參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(6-氯-4-甲 基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(5.0g;18.4mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化 合物為白色固體(3. 34g ；99. 5% ) o HPLC, Rt 1. 17min.(純度 92. 8% ) LC/MS, M+(ESI)中間體B 中間體B1力-(5-溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)苯甲酰胺 中間體B1將苯甲酰氯(4.40g ；31. 4mmol ；2. Oeq.)加入 5_ 溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 批啶-2-胺((A3), 3. 34g ；15. 7mmol ；1. Oeq.)在批啶(2. 53mL ；31. 4mmol ；2. Oeq.)和 DCM(60mL)中的懸液中。反應(yīng)混合物回流加熱4h，之后冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入二 乙醚，濾出沉淀形成的固體。將沉淀物重懸于水性混合物(PH 4/5)中，過濾，真空干燥，得 到標(biāo)題化合物，為白色粉末(4. 97g，定量得率)。HPLC，Rt 2. 40min.(純度93.4% )0 LC/ MS, M" (ESI) :317. 1，IT (ESI) :315. 1。中間體B2力-(5-溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)煙酰胺 中間體B2參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-溴-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺((A3), 5. 0g ；23. 5mmol ； l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸鹽(8. 36g ；47. Ommol ； 2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為灰色粉末(5. 86g,78% )。HPLC，Rt 1. 24min.(純度 97. 4% ) LC/MS，M+(ESI) 319. 0，IT (ESI) :318. 3。中間體B3 :N-(5_氯「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)苯甲酰胺 中間體B3參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-氯[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺((A4)，84. 29mg ；0. 50mmol ；1. Oeq.)和苯甲酰氯(70mg ；0. 50mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(136mg，quant, yield)。HPLC，Rt 2. 30min.(純度 99. 0% ) o LC/MS，M+(ESI) :273.0。中間體B4 :N-(5_氯「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)煙酰胺 中間體B4參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-氯[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-胺((A4)，14.60g;86.6(kimol ； l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸鹽(18. 5g;104_ol ； 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為綠色固體(20. 61g ；87% )。HPLC，Rt 1. 19min.(純度 99. 4%)0 LC/MS, M+(ESI) :274. 3，M+(ESI) :272. 3。中間體B5力-(6-溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)苯甲酰胺 中間體B5參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-溴-[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-胺((A5), 5. 0g ；23. 47mmol ； 1. Oeq.)和苯甲酰氯(6. 57g ；46. 9mmol ； 2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(6. 5g,87% )。HPLC, Rt 2. 49min.(純度 97. 1% ) LC/MS，M+(ESI) :317. 0，IT(ESI) :316. 9。中間體B6 :N-(6-^-ri,2,4l三卩半并「l，5_a]吡啶_2_某)‘煙酰胺鹽酸鹽 中間體B6參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-溴-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-胺((A5),5. 0g ；23. 5mmol ； l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸鹽(5. Olg ；28. 2mmol ； 1.2eq.)，所述標(biāo)題化合物為淺黃色固體(6.30g;84% )。HPLC，Rt :1.32min.(純度 99. 6% )。LC/MS，M+(ESI) 317. 9。CHN分析[C12H8N50Br .1. 0HC1 .1. 0H20]校正:C38. 68%, H 2. 98%, N 18. 80% ；結(jié)果C 38. 76%, H 3. 11%, N 18. 66%。中間體B7 :N-「5_氯-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙酰 胺[1091] 中間體B7參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-氯_7-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A7)，2. 72g ;11. 5mmol ； l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸 鹽(2. 46g ;13. 8mmol ； 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為綠色固體(1.42g;36% )。HPLC, Rt 2. 16min.(純度 100% )。LC/MS, M+(ESI) 342. 2，IT (ESI) 340. 2。中間體B8:4_(氯甲基)4-「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基1苯甲酰胺 中間體B8參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)己基[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺((A9),800mg ； 3. 46mmol ； l.Oeq.)和 4_(氯甲基)苯甲酰氯 (981mg ；5. 2mmol ； 1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為褐色泡沫(1. 32g,99% )。LC/MS, M+(ESI) 384. 0，IT (ESI) 382. 0。中間體B9力-(8-溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)苯甲酰胺 中間體B9[1101]參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為8-溴-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]批啶-2-胺((A15) ,4. 40g ；20. 7mmol ；1. Oeq.)和苯甲酰氯(5. 81g ；41. 3mmol ； 2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(4. 9g,74% )。HPLC，Rt 2. 45min.(純度 90. 1% ) LC/MS，M+(ESI) 318. 9，IT (ESI) :316. 9。中間體BIO :N-(5,7-二氯「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)煙酰胺步驟a) {[(4,6- 二氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制備 參照中間體A1步驟b)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨基-4，6_ 二 氯吡啶(J&W Pharma，2. 50g;15. 34mmol ;1.00eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(4. 27g ； 94% ) o HPLC, Rt 4. 68min.(純度 100% ) 步驟b) 5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺的制備 參照中間體A1步驟c)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為{[(4，6_ 二氯吡 啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(4. 27g;14. 52mmol ； 1. OOeq.)，所述標(biāo)題化合 物為白色固體(2. 61g ；88% )。HPLC，Rt 1. 78min(純度 97. 9% ) LC/MS，M+(ESI) 202. 8。步驟c)N-(5，7_ 二氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺的制備中間體B10參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5，7_ 二氯[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00g;4. 93mmol ； l.OOeq.)和煙酰氯鹽酸鹽(1 052. 16mg ； 5. 91mmol ;1.20eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(1. 06g,70% ) HPLC, Rt 1. 61min.(純 度 92.4%)。LC/MS，M+(ESI) :307. 7，IT (ESI) :305. 8。中間體Bll :6-氯-N-「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙 酰胺 中間體(B11)向裝有在乙腈(8mL)中的N-5-環(huán)己基_[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2，5_ 二胺 (500mg,2. 16mmol,leq.)和三乙胺(0. 75mL,5. 40mmol,2. 5eq.)的反應(yīng)容器滴加入在乙腈 (2mL)中的6-氯煙酰氯(952mg,5. 40mmol,2. 5eq.)。容器蓋上蓋子，室溫?cái)嚢?6h。真空除 去溶劑，固體溶解在甲醇氨(15mL，7N)中，室溫?cái)嚢瓒?4h。真空除去溶劑，固體溶解在乙酸 乙酯(40mL)中。有機(jī)相用水(3x 20mL)洗滌，干燥(MgS04)，濃縮。得到的固體用二氯甲烷 研磨，過濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(250mg，31%)。無需對它進(jìn)行純化。中間體B12 :N-(5-氯-7-甲基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2-基)煙酰胺 中間體B12參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-氯-7-甲基[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(282mg ；1. 54mmol ；1. Oeq.)和煙酰氯鹽酸鹽(330mg ；1. 85mmol ； 1.20eq.)，所述標(biāo)題化合物為乳白色粉末(244mg，55% )。HPLC，Rt 1. 51min.(純度 90. 4% ) o LC/MS，M+(ESI) :288. 1，IT(ESI) :286. 2。實(shí)施例1 :N-「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 苯基乙酰 胺參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，41mg ;() 20mmol ； l.Oeq.)和苯基乙酰氯(38yl ； 0. 41mmol ；2. Oeq) 0經(jīng)硅膠快速色譜法(EtOAc/c-Hex，50 50)提純化合物，得到標(biāo)題化 合物，為白色粉末(21mg,29% ) o 匪R(DMS0-d6) 8 8. 98 (brs, 1H), 8. 61 (brs, 1H), 7. 55 (m, 3H)，7. 37 (m, 5H)，7. 22 (m, 1H)，6. 91 (s，1H)，3. 96 (brs, 2H)，1. 99 (brs, 3H,水)。HPLC, Rt 3. 27min.(純度 94. 5%)。LC/MS，M+(ESI) :319. 3，IT (ESI) :317. 3。實(shí)施例2 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1煙酰胺 煙酸(74mg,0.6mmol, 1. 2eq.)和 1，1_ 羰基 二咪唑(122mg,0. 75mmol, 1. 5eq.) 在干THF(lmL)中的溶液室溫?cái)嚢?5min。同時(shí)，5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5_a] 吡啶-2-胺((A2)，lOOmg ；0. 50mmol ；1. Oeq.)和叔丁醇鈉(96mg, 1. 0mmol,2. Oeq.)在干 THF(2mL)中的溶液室溫?cái)嚢?5min。將兩個(gè)溶液合并，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。加入 Et20,濾出得到的沉淀物，用Et20、THF、5N氫氧化鈉溶液和水洗滌。將它重懸于酸性水溶液 (pH 1)中，過濾，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(52. 4mg,31% )0 HPLC, Rt :1.98min.(純度 95. 1% ) o LC/MS，M+(ESI) :306. 1，IT(ESI) :304. 1。實(shí)施例3 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1_4_(三氟甲 基)苯甲酰胺
(3)參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),660mg ；0. 30mmol ； l.Oeq.)和4_(三氟甲基)苯甲酰 氯(125mg，0. 60mmol ;2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(31. 2mg,28% ) HPLC, Rt 4. 02min.(純度 99. 4% )。LC/MS, M+(ESI) 373. 2，IT (ESI) :373. 1。實(shí)施例4 :3-{T5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1氨基丨氧 丙酸乙酯
(4) 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),660mg ；0. 30mmol ； l.Oeq.)和 3-氯-3-氧丙酸乙酯 (90mg，0. 60mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(42mg,45% )。HPLC，Rt 2. 72min. (純度 90.8%)。LC/MS, M+(ESI) :315. 3，IT (ESI) :313. 3。實(shí)施例5 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1_2_甲氧,基乙 酰胺
(5)參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),660mg ；0. 30mmol ； l.Oeq.)和甲氧基乙酰氯(65mg， 0. 60mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(59mg,72% )。HPLC，Rt 2. 21min.(純度 98. 2% ) o LC/MS，M+(ESI) :273. 4，IT(ESI) :271. 4。實(shí)施例6 :6_氯-N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙酰胺
(6)參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg ；0. 30mmol ； l.Oeq.)和 6-氯煙酰氯(65mg， 0. 60mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(47. 7mg,47% )。HPLC, Rt 3. OOmin.(純 度 98.6%)。LC/MS，M+(ESI) 340. 2，IT (ESI) :338. 2。實(shí)施例7 :4-丨「5-(3_呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶基1氨基丨氧 丁酸甲酯
(7)參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),660mg ；0. 30mmol ；l.Oeq.)和3-羰基甲氧基丙酰 氯(65mg，0. 60mmol ;2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(83. 5mg，88 % )。HPLC, Rt 2. 40min.(純度 95. 4% )。LC/MS, IT (ESI) 313. 2。實(shí)施例8 2-(芐氧基)-N_「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1 乙酰胺 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),660mg ；0. 30mmol ； l.Oeq.)和苯氧基乙酰氯(65mg， 0. 60mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(61. 3mg,58% )。HPLC, Rt 3. 59min.(純 度 96.1%)。LC/MS，M+(ESI) 349. 3，IT (ESI) :347. 3。實(shí)施例9 3~甲氧基-N-「5_(1H-吡咯_2_基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1苯甲酰胺 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2_(2_氨基[1，2，4]三唑 并[l，5_a]吡啶-5-基)-lH_ 吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，50mg ；0. 17mmol ； l.Oeq.)和間 甲氧苯酰氯(57mg ；0. 33mmol ；2. Oeq.) 經(jīng)硅膠快速色譜法(EtOAc/c-Hex，梯度50 60 至80 20)提純，得到所述標(biāo)題化合物，為白色固體(23. lmg,41% )。HPLC, Rt 3. 40min. (純度 94.7%)。LC/MS，M+(ESI) 334. 3，IT (ESI) :332. 3。實(shí)施例10 :N-「5-(lH-吡咯-2-基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1環(huán)戊烷 甲酰胺 參照實(shí)施例9描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-(2-氨基[1，2，4]三唑 并[l，5_a]吡啶-5-基)-lH_ 吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，50mg;0. 17mmol ； l.Oeq.)和環(huán)戊 烷碳酰氯(44mg ；0. 33mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(25. 4mg, 51% ) HPLC, Rt 3. 17min.(純度 99. 7% )。LC/MS, M+(ESI) -.296. 4，IT (ESI) -.294. 3。實(shí)施例11 :N-「5-(lH-吡咯-2-基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2-基1苯甲酰 胺 參照實(shí)施例9描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-(2-氨基[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-5-基)-lH_ 吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，50mg ;0. 17 讓ol ； l.Oeq.)和苯 甲酰氯(47mg ；0. 33mmol 2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(22. 7mg,45% )。HPLC，Rt 3. 23min.(純度 91.6%)。LC/MS，M+(ESI) 304. 3，IT (ESI) :302. 3。實(shí)施例12 :N-「5-(lH-吡唑-4-基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰
(12)參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((Bl),75mg ；0. 24mmol ； l.Oeq.)和 4_(4，4， 5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(139mg ；0. 47mmol ； 2. Oeq.)，在140°C反應(yīng)14h。用1N甲醇鹽酸溶液(0. 5mL)作進(jìn)一步處理，經(jīng)硅膠快速色譜 法(Et0Ac/c-Hex,80 20)提純，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(23mg，32% )。HPLC，Rt 2. 07min.(純度 96.9%)。LC/MS，M"(ESI) 305. 3，IT (ESI) :303. 3。實(shí)施例13 :N-「5-(lH-吡咯-2-基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙酰胺
(13)參照實(shí)施例9描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-(2-氨基[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-5-基)-lH-吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，360mg;L20mmol ； l.Oeq.)和煙 酰氯鹽酸鹽(428mg ；2. 41mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為褐色粉末(245mg，67% )。HPLC， Rt 2. 14min.(純度 100. 0% )。LC/MS, IT (ESI) :303. 3。實(shí)施例14 :N-「5_(2-呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1苯甲酰胺[1164] 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6),75mg ；0. 24mmol ； l.Oeq.)和3_氟苯基硼 酸(66mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.)。經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/EtOAc, 5 95)提純，得到標(biāo)題化 合物，為淺褐色粉末(42mg,53% )。HPLC，Rt 2. 40min.(純度 99. 7% ) LC/MS，M+(ESI) 334. 3，IT (ESI) 332. 3。實(shí)施例16 :N-(6_苯基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)煙酰胺 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]批啶-2-基)煙酰胺((B6)，75mg ；0. 24mmol ；1. Oeq.)和苯基硼酸(57mg ； 0. 47mmol ；2. Oeq.)。經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/EtOAc, 5 95)提純，得到標(biāo)題化合物，為淺 褐色粉末(42mg,56% )。HPLC, Rt 2. 26min.(純度 98. 7% ) 實(shí)施例17 :N-「6_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1煙酰胺 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((Bl),75mg ；0. 24mmol ； l.Oeq.)和2_呋喃硼酸 (53mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.) 經(jīng)硅膠快速色譜法(Et0Ac/c_Hex，45 55)提純，得到標(biāo)題化 合物，為乳白色粉末(19mg,26% ) o HPLC, Rt 3. 24min.(純度 97.9%)。LC/MS, M+(ESI) 305. 3，IT (ESI) 303. 2。實(shí)施例15 :N-「6_(3-氟苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙酰胺
(17)參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6)，75mg ；0. 24mmol ；1. Oeq.)和呋喃 _3_ 硼酸 (57mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.) 經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/EtOAc，5 95)提純，得到標(biāo)題化合 物，為淺褐色粉末(15. 6mg,21% ) o HPLC, Rt 1. 82min.(純度 92.2%)。LC/MS，M+(ESI) 306. 3，IT (ESI) 304. 3。實(shí)施例18 :N-「6_(3-噻吩基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶基1煙酰胺
(18)參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6),75mg;0. 24mmol ； l.Oeq.)和3_噻吩基硼酸 (60mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.) 經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/EtOAc，5 95)提純，得到標(biāo)題化合 物，為淺褐色粉末(18. lmg,23% )。HPLC, Rt 2. 13min.(純度 94. 3% ) LC/MS, M+(ESI) 322. 3，IT (ESI) :320. 2。實(shí)施例19 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶基1_3_甲氧基苯 甲酰胺
(19) 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ； l.Oeq.)和間甲氧苯酰氯(85mg ； 0. 50mmol ；2. Oeq.)。粗產(chǎn)物經(jīng)SPE NH2柱提純，分離得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(26. 9mg, 32% ) o HPLC, Rt 3. 32min.(純度 89. 0% ) LC/MS, M+(ESI) :306. 4。實(shí)施例20 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 (2_噻吩 基)乙酰胺
(20)參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5- (3-呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ；l.Oeq.)和 2-噻吩乙酰氯(80mg ； 0. 50mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(30. 9mg,38% )。HPLC, Rt 3. 28min.(純 度 96.6%)。LC/MS，M+(ESI) 357. 2，IT (ESI) :355. 2。實(shí)施例21 :N-「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1環(huán)戊烷甲酰
胺 (21)參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5- (3-呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和環(huán)戊烷碳酰氯(66mg ； 0. 50mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(64. lmg,86% )。HPLC, Rt 3. llmin.(純 度 82.7%)。LC/MS，M+(ESI) :297. 4，IT (ESI) :295. 3。實(shí)施例22 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1_4_甲氧基苯 甲酰胺
(22)參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5- (3-呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ；l.Oeq.)和對甲氧苯酰氯(66mg ； 0. 50mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(58. 2mg,69% )。HPLC, Rt 3. 19min.(純 度 97.0% )。實(shí)施例23 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1異煙酰胺[1195] 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6)，75mg ；0. 24mmol ；1. Oeq.)和3_甲氧基苯硼 酸(71mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.)。經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/DCM，梯度0 100 至 10 90) 提純，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末(43mg,53% )。HPLC，Rt 2. 41min.(純度99. 2% )。 LC/MS，M+(ESI) :346. 4，IT(ESI) :344. 4。實(shí)施例26 :N_「6-(3-氨基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙酰胺 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ；0. 25mmol ； l.Oeq.)和異煙酰氯鹽酸鹽 (89mg ；0. 50mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(39. 4mg，51 % )。PLC，Rt 1. 90min. (純度 97.2%)。C/MS，M+(ESI) :306. 4，IT(ESI) :304. 4。實(shí)施例24 :N-「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1喹喔啉-6-甲 酰胺 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5- (3-呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ；l.Oeq.)和 6-喹喔啉碳酰氯(mg ； 0. 50mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(47. 5mg,53% )。PLC，Rt 2. 73min.(純度 62. 3% ) o C/MS，M+(ESI) :357. 4，IT(ESI) :355. 3。實(shí)施例25 :N-「6_(3-甲氧基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1煙酰胺
(26)參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6),75mg;0. 24mmol ； l.Oeq.)和3_氨基苯硼酸 (64mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.) 經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/DCM，梯度0 100 至 10 90)提 純，得到標(biāo)題化合物，為深紅色固體(31mg,40% )。HPLC，Rt 1. 07min.(純度96. 3%)0 LC/ MS，M+(ESI) :331. 4，IT(ESI) :329. 4。實(shí)施例27 :N_「6-(3-氰基苯基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1煙酰胺
(27) 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6)，75mg ；0. 24mmol ；1. Oeq.)和3-氰基苯基硼 酸(69mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.)。經(jīng)硅膠快速色譜法(MeOH/DCM，梯度0 100 至 10 90) 提純，得到標(biāo)題化合物，為褐色粉末(6mg,7% )。HPLC，Rt 2. 09min.(純度92. 5% )0 LC/ MS, M+(ESI) :341. 4。實(shí)施例28 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1異噁唑_5_甲 酰胺
(28) 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ； l.Oeq.)和異噁唑 _5_ 碳酰 氯(49mg ；0. 37mmol ；1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(19. 4mg,26% )。HPLC, Rt 2. 62min.(純度 95.3%)。LC/MS，M+(ESI) :296. 4，IT (ESI) :294. 3。實(shí)施例29 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41 三唑并「1,5-al 吡啶 _2_基 1 _2, 3_二氫 , 4-苯并二噁英-6-甲酰胺 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ； l.Oeq.)和 2，3-二氫-1，4-苯并 二噁英-6-碳酰氯(74mg ；0. 37mmol ；1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(34mg, 37% )0 HPLC, Rt 3. 17min.(純度 81. 5% )。LC/MS, M+(ESI) :363. 0。實(shí)施例30 :N-「5_(環(huán)丙某t[某)「1，2，4]三卩半并「l，5_a]吡啶某]'煙酰胺 N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基)煙酰胺((B2),50mg ；0. 16mmol ； l.Oeq.)在環(huán)丙胺(lmL)中80°C加熱過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，EtOAc萃取。合并有機(jī)相 用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。在EtOAc/c-Hex中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色粉 末(16. 60mg ;35% )。HPLC，Rt 77min.(純度 98.3%)。LC/MS，M+(ESI) :295. 4，IT(ESI) 293. 4。實(shí)施例31 :N-(5_吡咯烷-1-某「1，2，4]三卩半并「l，5_a]吡啶_2_某)煙酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，50mg ；0. 16mmol ；1. Oeq.)和吡咯烷(lmL)，所述 標(biāo)題化合物為白色固體(lmg,2% ) o HPLC，Rt :1. 81min.(純度 97.3%)。LC/MS,M+(ESI) 309. 4，IT (ESI) :307. 4。實(shí)施例32 :N-「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 _3, 5_ 二甲氧 基苯甲酰胺 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ； l.Oeq.)和 3，5_ 二甲氧基苯甲酰 氯(60mg ；0. 30mmol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(42. 9mg ；47 % ) HPLC，Rt 3. 51min.(純度 95.3%)。LC/MS，M+(ESI) 365. 3，IT (ESI) :363. 3。實(shí)施例33 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶-2-基1 二苯基甲 酰胺 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ； l.Oeq.)和 4_ 二苯基碳酰氯(87mg ； 0. 37mmol ；1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(53. 7mg,56% )。HPLC, Rt 4. 25min.(純 度 95.2%)。LC/MS，M+(ESI) :381. 4，IT (ESI) :379. 4。實(shí)施例34 1-(4~氯苯基)-N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1環(huán)戊烷甲酰胺 參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和 1_(4_氯苯基)_1_環(huán)戊烷碳 酰氯(Lancaster, 9lmg ；0. 37mmol ；1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色泡沫(61. lmg,60% )。 HPLC, Rt 4. 64min.(純度 73. 4% )。LC/MS, M+(ESI) :407. 4，IT (ESI) :405. 4。實(shí)施例35 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41 三唑并「1,5-al 吡啶 _2_ 基 1 _2, 3_ 二 氫-1-苯并呋喃-5-甲酰胺 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和 2,3- 二氫 苯并 呋喃-5-碳酰氯(68mg;0. 37mmol ； 1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(25. 7mg,29% )0 HPLC, Rt 3. 14min.(純度 78. 8% )。LC/MS, M+(ESI) :347. 4，IT (ESI) :345. 3。實(shí)施例36 :N_「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 糠酰胺 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-(3_呋喃基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),50mg ； 0. 25mmol ； l.Oeq.)和 3-糠酰氯(39mg ； 0. 3mmol ； 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(45. 3mg,61% ) HPLC，Rt :2. 65min.(純度 97. 5% ) o LC/MS，M+(ESI) :295. 4，IT(ESI) :293. 4。實(shí)施例37 乙?；?N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 哌啶-4-甲酰胺 參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和 1-乙?；哙?_4_ 碳 酰氯(57mg;0. 3mmol ;1.2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(41. 3mg，46 % )。HPLC, Rt 2. 15min.(純度 93. 3% ) LC/MS, M+(ESI) 354. 4，IT (ESI) :352. 4。實(shí)施例38 :2,2_二氟-N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41 三唑并「1,5-al 吡啶 _2_基 1-1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺
(38)參照實(shí)施例19描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和 2，2- 二氟-1，3-苯 并二氧雜環(huán)戊烯-4-碳酰氯(Alpha，66mg;0. 3mmol ； 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末 (75. 2mg, 78 % )。HPLC, Rt 4. Olmin.(純度 97. 4 % )。LC/MS, M+(ESI) 385. 3，IT (ESI) 383. 3 o實(shí)施例39 :N-「5_(3-噻吩基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1煙酰胺
(39) 參照實(shí)施例2描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_噻吩基)[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((Al),82mg ；0. 38mmol ； 1.5eq.)和煙酰氯鹽酸鹽(55mg ； 0. 3mmol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為淺褐色固體(21mg,26% )。HPLC，Rt 2. 15min.(純度 97. 3% ) o LC/MS，M+(ESI) :322. 0，IT(ESI) :320. 0。
實(shí)施例40 :N-「1,2,41三唑并「1,5-al喹啉基煙酰胺
(40)參照實(shí)施例2描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為[1，2，4]三唑并[l，5_a] 喹啉-2-胺((A13),67mg ；0. 37mmol ；1.5eq.)和煙酰氯鹽酸鹽(80mg ;0. 44mmol ； 1.2eq.)。 經(jīng)硅膠色譜法(DCM/MeOH，梯度98 2至95 5)提純，得到標(biāo)題化合物，為橙色油(27mg， 38% )。HPLC, Rt :1. 83min.(純度 97. 9% )。LC/MS, M+(ESI) -.290. 0，IT (ESI) :288. 0。實(shí)施例41 :N-「5_(環(huán)戊,某氨某)「1，2，4]三啤并「l，5_a]吡啶_2_某]苯甲酰胺
90
(41)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5-氯[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3),44mg ； 0. 16mmol ；l.Oeq.)和環(huán)戊胺(l.OmL)，所述標(biāo) 題化合物為白色粉末(23mg,44% )。HPLC, Rt 3. 06min.(純度 99. 5% )。LC/MS，M+(ESI) 322. 1，IT (ESI) 320. 1。實(shí)施例42 :N_「5-(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1煙酰胺氧 化物
(42) 參照實(shí)施例2描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，100mg;0.50mmol ； l.Oeq.)和煙酸 N_ 氧化物(83mg， 0. 6mmol, 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為淺黃色固體(37. 2mg,23% )。HPLC，Rt 1. 98min.(純 度 98.8%。LC/MS，M+(ESI) :322. 1，IT(ESI) :320. 1。實(shí)施例43 :N_ {5-「(3-甲氧基丙基)氨基1「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基“} 苯甲酰胺
(43)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為在THF(3.0mL)中的 N-(5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶 _2_ 基)苯甲酰胺((B3)，50mg ；0. 18mmol ； l.Oeq.) 和3-甲氧基丙胺(195 ill ；1.91mmol ； 10. Oeq.)，反應(yīng)在90°C進(jìn)行12h，所述標(biāo)題化合物為 白色針狀物(35mg ；56% )。HPLC，Rt 1. 95min.(純度 99. 3% )。LC/MS，M+(ESI) 326. 2。實(shí)施例44 :N_{5-「(2-呋喃基甲基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基} 苯甲酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg ;0. 18mmol ； l.Oeq.)和糠基胺(l.OmL)，所 述標(biāo)題化合物為淺褐色粉末(31mg,51% )。HPLC，Rt 2. 20min.(純度94. 1 % ) LC/MS， M+(ESI) 334. 1，IT (ESI) :332. 1。實(shí)施例45 :N-{5~r(四氫呋喃基甲基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基丨苯甲酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5-氯[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg ;() 18mmol ； l.Oeq.)和四氫糠基胺(l.OmL)， 所述標(biāo)題化合物為白色粉末(32mg,52% )。HPLC, Rt 2. 34min.(純度91. 7% ) LC/MS, M+(ESI) :339. 0，IT (ESI) :338. 1。實(shí)施例46 3~(乙酰基氨基)-N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基1苯甲酰胺 參照實(shí)施例2描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-(3_呋喃基)[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，lOOmg ；0. 50mmol ；1. Oeq.)和異酞酰胺酸(49mg，0. 3mmol, 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為淺褐色粉末(20mg,23% )。HPLC，Rt 2. 64min.(純度90. 7%)0 LC/MS，M+(ESI) 362. 1，IT (ESI) :360.1。實(shí)施例47 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰胺
(47)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3),50mg ；0. 18mmol ； l.Oeq.)和環(huán)己胺(l.OmL)，所 述標(biāo)題化合物為乳白色粉末(50mg,81% )。HPLC，Rt 3. 33min.(純度94. 3% ) LC/MS， M+(ESI) 336. 2，IT (ESI) :334. 1。實(shí)施例48 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 (甲基磺 ?；?苯甲酰胺
(48)參照實(shí)施例2描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和 3_ 甲基磺酰基苯甲酸(60mg, 0. 3mmol，1.2eq.)，所述標(biāo)題化合物為乳白色固體(9mg,9% ) HPLC, Rt 2. 79min.(純度 96. 5% ) o LC/MS，M+(ESI) :383. 0，IT(ESI) :381. 0。實(shí)施例49:3_(氨基甲基)-N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1苯甲酰胺步驟a) [3-({[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)
芐基]氨基甲酸叔丁酯的制備 參照實(shí)施例2描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg ；0. 25mmol ；1. Oeq.)和boc-(3_氨基甲基)-苯 甲酸(75mg;0. 3mmol ;1.2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(20. Omg，18 % )。HPLC, Rt 3. 86min.(純度 75. 6% ) LC/MS, M+(ESI) 434. 1，IT (ESI) :432. 2。步驟b) 3-(氨基甲基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺的制備 [1271] 將[4-({[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基]氨基}羰基)芐 基]氨基甲酸叔丁酯(20mg,0. 05mmol,1.0eq.)懸于DCM/TFA(50 l，lmL)中，反應(yīng)混合物 室溫?cái)嚢鑜h。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物與二乙醚形成漿液，過濾，得到標(biāo)題化合物， 為白色固體(llmg，54% )。HPLC，Rt :3. 57min.(純度 96. 3% )。LC/MS, M"(ESI) :334. 1。實(shí)施例50 :N-(5-{Tl-(羥基甲基)丙基1氨基丨「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基)苯甲酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，52mg ；0. 19mmol ；l.Oeq.)和 2_ 氨基 丁醇 (0. 2mL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(13mg,22% )。HPLC，Rt 2. 25min.(純度 90. 7% )。 LC/MS，M+(ESI) :326.2。實(shí)施例51 :N_「6-(3-羥基苯基)「1，2，41三嗶并「l，5_a1吡啶_2_基1苯甲酰胺 參照中間體A1步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，75mg ；0. 24mmol ； l.Oeq.)和 3_ 羥基 苯基硼酸(65mg ；0. 47mmol ；2. Oeq.)。經(jīng)硅膠快速色譜法(EtOAc/c-Hex，梯度50 50至 100 0)提純，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(9. 5mg，12% )。HPLC, Rt 2. 59min.(純度 91. 6% ) o LC/MS，M+(ESI) :331. 1，IT(ESI) :329. 1。^MM52 :「4-(丨「5-(3-呋_某)「1，2，41 三P半并「l，5_a1 吡啶 某]氡JU 羰 基)芐基1氨基甲酸叔丁酯[1280] 參照實(shí)施例2描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),75mg ；0. 37mmol ； l.Oeq.)和 boc-(4_ 氨基甲基)-苯 甲酸(113mg ；0. 45mmol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色泡沫(35. 4mg,22% )。HPLC，Rt 3. 69min.(純度 88. 9% ) LC/MS, M+(ESI) 434. 1，IT (ESI) 432. 1。實(shí)施例53 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 異叔丁基 苯甲酰胺 參照實(shí)施例2描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),75mg ； 0. 37mmol ； l.Oeq.)和 4-異叔丁基苯 甲酸(80mg ；0. 45mmol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為黃色泡沫(25. 5mg, 19% ) HPLC, Rt 4. 39min.(純度 93. 6% ) LC/MS, M+(ESI) :361. 1，IT (ESI) :359. 1。實(shí)施例54 :「4-(丨「5- (3-呋喃某)「1，2，4]三啤并「1，5-al吡啶_2_某1氨某1羰 基)苯氧基1乙酸叔丁酯 參照實(shí)施例2描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),75mg ；0. 37mmol ； l.Oeq.)和 4-(2-叔丁氧基-2-氧 乙氧基)苯甲酸(113mg;0. 45mmol ； 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色泡沫(21. 6mg, 13% ) 0 HPLC, Rt 3. 98min.(純度 98. 3% ) LC/MS, M+(ESI) :435. 1，IT (ESI) :433. 1。實(shí)施例55 :4_叔丁基-N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 苯甲酰胺
(55)參照實(shí)施例2描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),75mg ；0. 37mmol ； l.Oeq.)和 4-叔丁基苯甲酸 (80mg ；0. 45mmol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為黃色泡沫(20mg, 15% ) HPLC，Rt 4. 45min. (純度 82.6%)。LC/MS，M+(ESI) :361. 1，IT(ESI) :359. 1。實(shí)施例56 :N-「6_(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 苯甲酰胺鹽酸鹽
(56)在惰性氣氛下，向裝有N-(6_溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)苯甲酰 胺((B5),400mg ；1. 26mmol ；1. Oeq.)、氟化銫((383mg ；2. 52mmol ；2. Oeq. )、二氯二(三苯基 膦)鈀(89mg ；0. 13mmol ；0. 10eq.)和 2_ 甲氧基 _4_ (4，4，5，5_ 四甲基-1，3，2_ 二氧雜硼 烷-2-基)苯酚(631mg ；2. 52mmol ；2. Oeq.)的密封試管加入二噁烷(3. 2mL)和水(1. 6mL)。 混合物在120°C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，硅藻土墊過濾。用MeOH小心地清 洗硅藻土墊，向?yàn)V液加入0. IN HC1。加入乙酸乙酯沉淀所希望的產(chǎn)物，過濾，減壓干燥，得 到的標(biāo)題化合物為淺褐色固體(373mg，74%)。NMR(DMS0-d6) S 11. 27 (s，1H)，9. 24 (s， 1H)，8. 03-8. 01(m，3H)，7. 76 (d, J = 9Hz，1H)，7. 65-7. 51 (m，3H)，7. 37 (d, J = 1.8Hz，lH)， 7. 22 (dd, J = 1. 8,8. 2Hz, 1H) ,6. 89 (d, J = 8. 2Hz，1H)，4. 7-3. 9 (bs，7H)，3. 89 (s，3H)。 HPLC, Rt :2. 59min.(純度 96. 4%)。LC/MS, M"(ESI) :361. 03，IT(ESI) :359. 05。CHN 分析: [C20H16N403 1. 0HC1 2. 0H20]校正:C 55. 50%, H 4. 89%, N 12. 94% ；結(jié)果:C 55. 83%, H 4. 84%, N 13. 14%。實(shí)施例57 :N_ {5-「(2-甲氧基乙基)氨基1「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基“} 苯甲酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5-氯[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3),50mg ；0. 18mmol ；1. Oeq.)和 2-甲氧基乙胺(1. OmL)， 所述標(biāo)題化合物為乳白色固體(52mg，91% )。HPLC，Rt 2. 08min.(純度90. )。LC/MS，M+(ESI) 312. 1，IT (ESI) 310. 1。實(shí)施例58 {5-「(2, 3-二羥基丙基)氨基1「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基“} 苯甲酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5-氯[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3),50mg ；0. 18mmol ；l.Oeq.)和 3_ 氨基 _1，2_ 丙烷二 醇(1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(6mg,7% )。HPLC, Rt 1. 65min.(純度99. 5% )0 LC/MS，M+(ESI) 328. 1，IT (ESI) :326.1。實(shí)施例59 :N-「6-(2,3-二氫-1-苯并呋喃 _5_ 基)「1,2,41 三唑并「1,5-al 吡 啶-2-基1苯甲酰胺 (59)參照實(shí)施例56描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2，4]三唑 并[1,5-a]批啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，150mg ;0.47 讓ol ； l.Oeq.)和 2，3_ 二氫 苯 并呋喃-5-基硼酸(155mg ；0. 95mmol ；2. Oeq.)。經(jīng)硅膠快速色譜法(EtOAc/c-Hex,梯度 40 60至100 0)提純，得到所述標(biāo)題化合物，為白色固體(117. 2mg，69% )。HPLC，Rt: 3. 18min.(純度 84. 6% ) LC/MS, M+(ESI) 357. 1，IT (ESI) :355. 1。實(shí)施例60 :N-「5_(芐某氨某)「1，2，4]三啤并「l，5_a]吡啶某]煙酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，lOOmg ；0. 31mmol ；1. Oeq.)和芐胺(1. OmL)，所述標(biāo) 題化合物為油狀固體(10mg,9% )。HPLC, Rt 2. 46min.(純度 85. 8% )。LC/MS, M+(ESI) 345. 1，IT (ESI) 343. 1。實(shí)施例61 :N-「5_(環(huán)庚某t[某)「1，2，4]三卩半并「l，5_a]吡啶某]煙酰胺二 鹽酸鹽 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(5_氯[1，2，4] [1,5-a]批啶-2-基)煙酰胺((B4)，296mg;1.0aiimol ；l.Oeq.)和環(huán)庚胺(1. OmL)唑并 將母
體化合物溶解在MeOH中，加入Et20/HCl。濾出得到的沉淀物，用Et20洗滌，40°C真空干燥， 得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(178mg,42% )。HPLC，Rt 2. 98min.(純度 99. 7% ) LC/MS, M+(ESI) :351. 4，IT (ESI) :349. 4。CHN 分析[C19H22N60 2. 0HC1 1. 5H20]校正:C 50. 67%, H 6. 04%, N 18. 66% ；結(jié)果C 50. 69%, H 5. 97%, N18. 61%。實(shí)施例62 :N-「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，100mg ;0. 31 讓ol ；l.Oeq.)和環(huán)己胺(l.OmL)，所述 標(biāo)題化合物為白色粉末(37mg,42% )。HPLC，Rt 2. 60min.(純度 99. 6% ) LC/MS,M+(ESI) 337. 1，IT (ESI) :335. 2。實(shí)施例63 :N-(5-ir(5-甲基呋喃基)甲基1氨基丨「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶-2-基)煙酰胺 [1315]
(63)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，100mg ;0. 31讓ol ；l.Oeq.)和5_甲基糠基胺 (1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為乳白色固體(40mg,37% )。HPLC, 2. 38min. Rt (純度98. 6% ) LC/MS, IT (ESI) 347.1。實(shí)施例64 :N-!5-「(四氫呋_ -2-某甲某)t[某1「l，2，4l三P半并「l，5_a1吡 啶-2-基丨煙酰胺
(64)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，100mg ;() 31mmol ；l.Oeq.)和四氫糠基胺(1. OmL)， 所述標(biāo)題化合物為白色粉末(17mg，16% ) 0 HPLC, Rt 1. 73min.(純度95. 5% )。LC/MS, M+(ESI) 339. 1，IT (ESI) :337. 1。實(shí)施例65 :N-「6_(4-羥基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰胺
(65)參照實(shí)施例56描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2，4]三唑 并[l，5_a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，150mg ;0.47mmol ； l.Oeq.)和4_羥基苯基硼酸 (131mg ；0. 95mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(15mg，9%)。HPLC，Rt :2. 60min. (純度 97.2%)。LC/MS，M+(ESI) :331. 1，IT(ESI) :329. 1。實(shí)施例66 :N-「6_(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 煙酰胺鹽酸鹽 參照實(shí)施例56描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(6_溴-[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B6),400mg ；1. 26mmol ； l.Oeq.)和 2_ 甲氧基 _4_ (4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(629mg ;2. 51mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化 合物為淺黃色固體(249mg,55% )。HPLC, Rt 1. 71min.(純度 60. 7% )。LC/MS, M"(ESI) 362. 0，IT (ESI) 360. 0。CHN 分析[C19H15N503 1HC1 0. 4CH3CN 0. 6H20]校正:C55. 95%, H 4. 36%, N 17. 79% ；結(jié)果C 55. 95%, H 4. 76%, N 17. 53%。實(shí)施例67 :N-「5_(環(huán)辛某t[某)「1，2，4]三卩半并「l，5_a]吡啶某]煙酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B4),58mg;0. 21mmol ； l.Oeq.)和環(huán)辛胺(440iiL)，所述 標(biāo)題化合物為白色粉末(4mg,4% )。HPLC, Rt 3. 25min.(純度 97. 9% )。LC/MS, M+(ESI) 365. 4，IT (ESI) :363. 4。實(shí)施例68 :N-{5_「環(huán)己基(甲基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基} 煙酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5-氯[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B4)，55mg ；0. 20mmol ；1. Oeq.)和 N-甲基環(huán)己胺(1. OmL)， 所述標(biāo)題化合物為乳白色固體(30mg,43% )。HPLC，Rt 2. 67min.(純度97. 8% ) LC/MS, M+(ESI) :351. 4，IT(ESI) :349. 4。實(shí)施例69 :N-「5_(四氫_2H_吡喃土基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1煙酰胺
(69)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，IOOmg ；0. 31mmol ；l.Oeq.)和4_氨基四氫吡喃 ((Apollo)，1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(15mg，14%) ,,1H NMR(DMS0_d6) δ 11. 27 (s, 1H)，9· 13 (d, J=L 9Hz, 1Η)，8· 77 (d, J = 4. 9，1. 5Hz, 1Η)，8· 33 (dd, J = 8. 0，1. 9Hz, 1Η)， 7. 58(m，lH)，7. 51(t，J = 8. 5Hz，1Η)，6. 90 (d，J = 7. 9Hz，1H)，6. 62 (d，J = 8. 7Hz，lH)，
6.38 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，3. 88 (m, 2H)，3. 80 (m, 1H)，3. 45 (m, 2H)，1. 89 (m, 2H)，1. 72 (m, 2H)。 HPLC, Rt 1. 51min.(純度 99. 0% ) LC/MS, M+(ESI) :339· 4，IT(ESI) :337· 4。實(shí)施例70 :Ν-{5-Γ(1~甲基哌啶基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基丨煙酰胺
(70)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_溴-[1，2，4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B2)，IOOmg ;0· 31mmol ； l.Oeq.)和 4_ 氨基-I-甲基-哌 啶(1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(30mg,27% ) 1H NMR(DMS0_d6) δ 11. 25(brs, 1Η)，9· 13 (d, J=L 9Hz, 1Η)，8· 77 (dd, J = 4. 7，1. 7Hz, 1Η)，8· 32 (dd, J = 8. 0,2. OHz, 1Η)，
7.56 (dd, J = 8. 1，4. 7Hz，1Η)，7. 51 (t，J = 8. 3Hz, 1Η)，6. 89 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)，6. 46 (d, J =
8.3Hz, 1Η)，6· 312 (d，J = 7. 5Hz, 1Η)，3· 49 (m, 1Η)，2· 77 (m，2Η)，2· 17(s，3H)，2· 05 (m, 2Η)， 1. 89(m，2H)，1. 70(m，2H)。HPLC, Rt 1· 07min.(純度 100. 0 % )。LC/MS, M+(ESI) :352· 4， M-(ESI) :350.4。實(shí)施例71 :Ν-{5-「(3-氨基環(huán)己基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基} 苯甲酰胺
(71)參照實(shí)施例30描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，52mg ；0. 19mmol ；l.Oeq)和 1，3-環(huán)己烷二胺 (1. OmL)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC (開始時(shí)洗脫液為45% ACN水溶液，5min，然后用60% ACN 水溶液，IOmin.)提純，冰凍干燥后分離得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(63mg，94%)。HPLC， Rt 1. 84min.(純度 98. 2% ) LC/MS, M+(ESI) :351· 4，IT(ESI) :349· 4。實(shí)施例72 :Ν-{5-Γ(1~甲基哌啶基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基丨苯甲酰胺
(72)參照實(shí)施例71描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3), IOOmg ；0. 37mmol ；l.Oeq.)和 4_ 氨基 甲 基_哌啶(ABCR，0. 50mL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(59mg，46 % )。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 91(brs, 1H)，8· 00 (d, J = 7. 2Hz，2H)，7· 57(m，4H)，6· 87 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，6· 49 (d, J =8. 3Hz, 1H)，6. 29 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，3. 84 (m, 1H)，2. 74(m，2H)，2. 16(s，3H)，2. 03 (m, 2H)， 1. 92(m，2H)，1. 66 (m, 2H)。HPLC, Rt :1· 70min.(純度 99. 4 % )。LC/MS, M+(ESI) :351· 4， M-(ESI). 349. 4。實(shí)施例73 :N-「5-(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基1煙酰胺
(73) 參照實(shí)施例71描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為Ν-[5_氯_7_(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 14mmol ； l.Oeq.)禾口 環(huán)丙基胺(1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(30mg，59% )。HPLC，Rt 2. 98min.(純度 99.6%)。LC/MS，M+(ESI) :363· 3，IT(ESI) :361· 3。實(shí)施例74 :N-「5-(環(huán)己基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基1煙酰胺 (74)參照實(shí)施例71描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N- [5-氯-7-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 14mmol ；l.Oeq.)和環(huán)己胺 (1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(3mg,5% )。HPLC，Rt :3· 78min.(純度 100% ) LC/ MS, M+(ESI) :405· 3，IT(ESI) :403· 2。實(shí)施例75 :Ν-「5-(環(huán)庚基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例71描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N- [5-氯_7_ (三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. Hmmol ； l.Oeq.)和環(huán)庚胺 (1. OmL)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(8mg, 13% )0 HPLC, Rt 3. 85min.(純度95. 9%)。 LC/MS, M+(ESI) :419· 3，IT(ESI) :417· 4。實(shí)施例76 :Ν-「5-(環(huán)戊基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基1煙酰胺 Ν-[5_氯-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺((B7)， 50mg;0. 14mmol ；l.Oeq.)在環(huán)戊胺(LOmL)中室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和 NaHCO3(IOmL)溶液和EtOAc (5mL)稀釋。分離兩相，有機(jī)相用飽和NaHCO3洗四次，然后在有 機(jī)相中沉淀出產(chǎn)物。過濾，用飽和NaHCO3溶液和EtOAc洗滌，真空干燥，分離，得到白色固體 (13mg,23% ) ο HPLC，Rt :3. 54min.(純度 100%)。LC/MS,M+(ESI) :391. 3，IT(ESI) :389. 3。實(shí)施例77 :N-「5-「(環(huán)己基甲基)氨基1 (三氟甲基)「1, 2,41三唑并「l,5_a1吡啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例76描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為Ν-[5_氯_7_(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 14mmol ；l.Oeq.)和環(huán)己 烷甲胺(500 μ 1)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(27mg;44%)。HPLC，Rt 4. Ilmin.(純度 99. 8% ) ο LC/MS, M+(ESI) :419· 4，IT(ESI) :417· 4。實(shí)施例78 :N-(6-溴-5-甲基「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基)煙酰胺 參照中間體Bl描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-溴-5-甲基[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A8)，4.0g ;17.62mmol ； l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸鹽(3. 76g ； 21. Immol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為黃色固體(4. 53g ’77 % )。1H NMR(DMS0_d6) δ 11. 54 (s，1Η)，9· 13 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，9· 78 (dd, J = 4. 9，1. 5Hz, 1H)，8· 34 (dt, J = 7. 9， 1. 8Hz, 1H)，7· 85 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 63-7. 54 (m，2Η)，2· 8 (s，3Η)。HPLC, Rt :1· 75min.(純 度 98. 8% )。LC/MS, M+(ESI) :334· 2。CHN 分析[C13H10N5OBr · 1. OH2O]校正:C 44. 59%, H 3. 45%, N 20. 00% ；結(jié)果C 44. 68%, H 3. 41%, N 19. 97%。實(shí)施例79 :N-{5-「(3-羥基環(huán)己基)氨基1「1，2，41三嗶并「l，5_a1吡啶_2_基} 煙酰胺 將 3-氨基-環(huán)己醇(Betapharma,67. 33mg ；0. 58mmol ；2. Oeq.)力口至ljN_(5_ 氯[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B4),80mg ； 0. 29mmol ;1· Oeq. )、DIEA (76mg ； 0. 58mmol ；2. Oeq.)和活化炭(8mg)與tBu0H(0. 8mL)的混合物中。反應(yīng)混合物在200°C和 微波條件下加熱2小時(shí)30分鐘。然后，硅藻土墊上過濾，用CAN洗滌硅藻土墊。濾液直接經(jīng)RP-HPLC (開始時(shí)為15% ACN水溶液，5min，然后用30% ACN水溶液，IOmin.)提純。冷凍干 燥后分離得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(51mg，49% )。HPLC，Rt :2· 14min.(純度98.0% )。 LC/MS, M+(ESI) 353. 0，IT(ESI) :351· 0。實(shí)施例80 4-{5-「(4_叔丁基環(huán)己基)氨基1「1,2,41三唑并「l,5_al吡啶基} 煙酰胺 參照實(shí)施例79描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5_氯[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B4)，80mg ；0. 29mmol ；l.Oeq.)和4_叔丁基環(huán)己胺 (9Img ；0. 58mmol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(32mg,27% )。HPLC，Rt :4· 63min. (純度 99.3%)。LC/MS, M+(ESI) 393. 1，IT(ESI) :391· 1。實(shí)施例81 :Ν-Γ5~(四氫_2Η_吡喃_3_基氨基)「1, 2,41三唑并「l,5_al吡 啶-2-基1苯甲酰胺 參照實(shí)施例30描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為在DMA(ImL)中的 N-(5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶 _2_ 基)苯甲酰胺((B3)，IOOmg ;0· 37mmol ； l.Oeq.) 和四氫-吡喃-3-基胺鹽酸鹽(CBI,257mg ；1. 87mmol ；5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉 末(32mg,26% )。1H NMR(DMS0_d6) δ 11. 05 (s, 1H)，8· 00 (d, J = 6. 8Ηζ，2Η)，7· 48-7. 63 (m, 4Η)，6. 91(d，J = 8. 3Hz，1Η)，6. 46(d，J = 9. OHz, 1Η) ,6. 36 (d, J = 7. 9Hz，1Η)，3. 86 (m， 1Η) ,3. 71 (m, 2Η)，3. 50 (m, 2Η)，2. 06 (m, 1Η)，1. 22-1. 97 (m, 3H)。HPLC, Rt :2· 27min.(純度 99. 6% ) ο LC/MS, M+(ESI) :338· 1，IT(ESI) :336· 0。實(shí)施例82 :N-「5-(環(huán)庚基氨基)「1,2,41三唑并「l,5_al吡啶基1_4_(嗎 啉-4-基甲基)苯甲酰胺 參照中間體Bl描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)庚基[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺((AlO), 123mg ；0. 50mmol ；l.Oeq.)和 4_(氯甲基)苯甲酰 氯(142mg ；0. 75mmol ；1. 5eq.)。減壓除去溶劑，得到有粘性的固體，把該固體重懸于嗎啉 (1. 74g ；20. Ommol ；10. Oeq.)中，混合物在60°C攪拌2h。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用Et20(4x5mL)洗滌。固體在Et2O相中結(jié)晶析出，過濾后得到標(biāo)題 化合物，為白色固體(90mg,40% )。HPLC, Rt :3· 99min.(純度 98. 9% )。LC/MS, M+(ESI) 423. 1，IT(ESI) :421. 1。實(shí)施例83 :N-「5-(環(huán)己基硫代)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶基1煙酰胺 向Ν-(5_ 氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基)煙酰胺((B4)，136mg ；0. 5mmol ； 1. Oeq.)在干THF(IOmL)中的溶液加入一瓶環(huán)己基硫醇(58mg ；0. 5mmol ；1. Oeq.)。反應(yīng)混 合物室溫?cái)嚢?4h。加入水后沉淀出產(chǎn)物，過濾后用MeOH和Et2O洗滌，得到標(biāo)題化合物， 為白色固體(78mg，44% )。HPLC, Rt :2· 94min.(純度 94. 6 % )。LC/MS, M+(ESI) :354· 1， M-(ESI) 352. O0實(shí)施例84 :Ν-{5~Γ(反羥基環(huán)己基)氨基1「1,2,4 三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基丨煙酰胺 Ν-(5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基)煙酰胺((B4)，IOOmg ;0· 37mmol ； 1. Oeq.)、反-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(ABCR)，277mg ；1. 83mmol ；5. Oeq. )、DIEA(472mg ； 3. 65mmol ； 10. Oeq.)在正丁醇(LOmL)中的溶液在220°C和微波輻射條件下加熱20分 鐘。反應(yīng)混合物直接經(jīng)反相HPLC (開始時(shí)水，然后一直至60% ACN水溶液，40min.)提純。冷凍干燥后分離得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(31mg，24% )。HPLC，Rt 1. 77min.(純度 80. 2% ) ο LC/MS, M+(ESI) :353· 1，IT(ESI) :351· 1。實(shí)施例85 :N-「5-(環(huán)丁基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基1煙酰胺
(85)參照實(shí)施例84描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-[5_氯_7_(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，IOOmg ;0· 3mmol ；l.Oeq.)和環(huán) 丁胺(125 μ 1 ；0. 150mmol ；5. Oeq.)，在120°C和微波輻射下反應(yīng)30min。真空除去溶劑至 干，殘留物用水研磨，過濾，用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(59mg ；53%)0 1H 匪R(DMS0-d6) δ 11. 4 (s，1H)，9. 15 (d，J = 2. 2Hz, 1H) ,8. 79 (dd, J = 1. 5,4. 5Hz, 1H), 8. 35 (dt, J=L 8,7. 9Hz, 1Η)，7. 63-7. 56 (m，2Η)，7. 32 (bs, 1Η)，6. 36 (d, J=L 5Hz, 1Η)， 4. 32-4. 24 (m, 1Η)，2. 43-2. 34 (m, 2Η)，2. 25-2. 18 (m, 2Η)，1. 79-1. 70 (m, 2H)。HPLC，Rt 3. 20min.(純度 94.8%)。LC/MS, M+(ESI) 377. 0，IT(ESI) :375· 0。實(shí)施例86 :Ν-「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「l,5_al吡啶_2_基1_6_嗎 啉-4-基煙酰胺
(86)參照中間體Bl描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)己基[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，174mg ；0. 75mmol ；1. Oeq.)和 6-嗎啉代煙酰氯(255mg ； 1. 12讓ol ； 1.5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(15mg，5% )。HPLC, Rt 2. 83min.(純度 99.0%)。LC/MS，M+(ESI) :422· 2，IT(ESI) :420· 1。實(shí)施例87 :N-「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 _4_「( 二甲 基氨基)甲基1苯甲酰胺 參照實(shí)施例82描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)己基[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺((B8)，288mg ；0. 75mmol ； l.Oeq.)和二甲胺(2mL，2M 在 THF 中 的溶液)，所述標(biāo)題化合物為黃色粉末(91mg，31% )0 HPLC，Rt 2. 65min.(純度97. 4% )。 LC/MS, M+(ESI) 393. 1，IT(ESI) :391· 1。實(shí)施例88 :Ν-「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1_3_(嗎 啉-4-基甲基)苯甲酰胺
(88)參照實(shí)施例82描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)己基[1，2，4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺((B8)，173mg ；0. 75mmol ；l.Oeq.)和嗎啉(653mg，7. 5mmol, IOeq.)，所述標(biāo)題化合物為乳白色粉末(120mg,37% )。HPLC, Rt 2. 69min.(純度99. 3% ) LC/MS, M+(ESI) :435· 2，IT(ESI) :433· 1。實(shí)施例89 :Ν-「5-「(環(huán)丙基甲基)氨基1 (三氟甲基)「1, 2,41三唑并「l,5_a1 吡啶-2-基1煙酰胺
(89)參照實(shí)施例85描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N- [5-氯_7_ (三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 15mmol ； l.Oeq.)和(氨基甲 基)環(huán)丙烷(52 μ 1 ；0. 73mmol ；5. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(43mg，78%)。HPLC, Rt 3. 19min.(純度 78. 6% )。LC/MS, M+(ESI) :420· 0，IT(ESI) :418· 0。實(shí)施例90 反-4-丨「2-「(吡啶_3_某羰某)氨某1 (三氟甲某)「1，2，41三啤 并「l，5-al吡啶-5-某1氨某丨環(huán)己烷羧酸甲酯[1397] (90)參照實(shí)施例85描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N- [5-氯_7_ (三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 15mmol ； l.Oeq.)和反 _4_ 氨 基-環(huán)己基羧酸甲酯鹽酸鹽(IRIS)，52y 1 ;0. 73mmol ；5. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉 末(23mg,34% )。HPLC, Rt 3. 33min.(純度 96. 4 % ) LC/MS, M+(ESI) 463. 1，IT(ESI) 461. 1。實(shí)施例91力-「5-丨「1! ,21 )-2-(羥基甲基)環(huán)己基1氨基丨-7-(三氟甲基)「1, 2,41三卩半并「l，5-al吡啶-2-某1煙酰胺
(91)參照實(shí)施例85描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N- [5-氯_7_ (三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 15mmol ； l.Oeq.)和反 _2_ 羥 基甲基-1-環(huán)己胺鹽酸鹽(121mg;0. 73mmol ；5. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(32mg， 50% )。HPLC, Rt 3. OOmin.(純度 89. 6% )。LC/MS, M+(ESI) :435· 1，IT(ESI) :433· O。實(shí)施例92 :Ν-「6-溴-5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙 酰胺
(92)參照中間體Bl描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-溴-N5-環(huán)己基[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺((A14)，616mg ； 1. 99mmol ；l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸 鹽(424mg ;2. 38mmol ； 1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為淺褐色粉末(99mg，12% )。HPLC, Rt 3. 41min.(純度 94. 6% )。LC/MS, M+(ESI) 416. 9。[1406]實(shí)施例93 :N-「5_(環(huán)庚基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1四氫_2H_吡 喃-4-甲酰胺
(93)參照中間體B1描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)庚基[1，2，4]三唑 并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺((A10),50mg ；0. 20mmol ； l.Oeq.)和四氫 _2H_ 吡喃-4-碳酰氯 (45mg ；0. 30mmol ；1. 5eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(33mg,46% )。HPLC，Rt 3. 02min. (純度 96.9%)。LC/MS，M+(ESI) 358. 0，IT (ESI) :356. 0。實(shí)施例94 :N-「5_(2-甲基丙烯基)「1, 2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 煙酰胺二鹽酸鹽
(94)向密封小瓶中的N-(5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)煙酰胺((B4), 141. OOmg ；0. 52mmol ；1. OOeq.)、2，2_ 二甲基乙烯基硼酸(Synthonix, 102. 96mg ；1. 03mmol 2. OOeq.)、氟化銫(156. 53mg ；1. 03mmol ；2. OOeq.)和二(三苯基膦)氯化鈀(II) (36. 16mg ； 0. 05mmol ；0. 10eq.)通入氮?dú)?。然后加入THF(脫氮?dú)猓?. 50mL)和水(lmL)，混合物在 120°C0/N油浴加熱。加入飽和NH4C1溶液，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(二次)。合并有機(jī) 相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到186mg黃色泡沫。向該粗產(chǎn)物在DCM中的溶液 加入Et20/HCl (1M溶液)，得到鹽酸鹽。濾出形成的沉淀物，過濾，40°C真空干燥，得到標(biāo)題化 合物，為淺褐色固體(181mg，96% )。HPLC,Rt 2. 05min.(純度 92.3%)。LC/MS, M+(ESI) 293. 9，IT (ESI) :291. 9。實(shí)施例95 :N~(3~ 氧-3_{T5-(1H-吡唑 土 基)「1,2,41 三唑并「1,5-al 吡 啶-2-基1氨基丨丙基)苯甲酰胺
(95)[1414]參照實(shí)施例94描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5-(lH_吡 唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A12)，43mg ；0. 27mmol ； l.Oeq.)，所述標(biāo) 題化合物為白色固體(13mg，13% )。HPLC,Rt 2. 41min.(純度 87.3%)。LC/MS，M+(ESI) 376. 0，IT (ESI) 374. 0。實(shí)施例96 :N~(3-丨「5_(3-呋喃基)「1, 2,41三唑并「1, 5~al吡啶_2_基]氨 基丨-3-氧丙基)苯甲酰胺
(96)參照實(shí)施例94描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(3_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A2),43mg ； 0. 27mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色 固體(52mg,51% ) o HPLC，Rt :2. 72min.(純度 84.8%)。LC/MS, M+(ESI) : 376. 0，IT (ESI) 374. 0。實(shí)施例97 :N~ (3- (「5- (2-呋喃基)「1, 2,41 三唑并「1, 5~al 吡啶 _2_ 基 1 氨 基丨-3-氧丙基)苯甲酰胺
(97) 參照實(shí)施例94描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(2_呋喃基)[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((A16)，43mg ；0. 27mmol ；1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色 固體(51mg,42% ) o HPLC,Rt 2. 85min.(純度 92.7%)。LC/MS, M+(ESI) :447. 0，IT (ESI) 445. 0。實(shí)施例98 (3-丨「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1氨 基丨-3-氧丙基)苯甲酰胺
(98) 參照實(shí)施例94描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N5-環(huán)己基[1，2， 4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺((A9),49mg ； 0. 27mmol ； 1. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(28mg，25% )。HPLC，Rt :3. 22min.(純度 87. 4% )。LC/MS，M+(ESI) :407. 1，IT(ESI) 405. 0。實(shí)施例99 :N-「5_(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例85描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-[5_氯_7_(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 15mmol ； l.Oeq.)和 異丙胺(43mg，0. 73mmol ;5. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(8mg,15% ) HPLC，Rt 3. 09min.(純度 87.7%)。LC/MS，M+(ESI) : 365. 0，IT (ESI) :363. 0。實(shí)施例100 :N-「5_(仲丁基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例85描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-[5_氯_7_(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 15mmol ； l.Oeq.)和 仲丁胺(53. 50mg ；0. 73mmol ；5. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(4mg,7% )。HPLC, Rt 3. 44min.(純度 89.4%)。LC/MS，M+(ESI) :379. 1，IT (ESI) :377. 0。實(shí)施例101 :N-「5_(甲基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例85描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-[5_氯_7_(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 15mmol ； l.Oeq.)和甲胺(1. 46mL 2M在甲醇中的溶液；0. 73mmol ；5. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(15mg, 30% )。HPLC, Rt 2. 47min.(純度 96. 6% )。LC/MS, M+(ESI) 337. 0，IT (ESI) :335. 0。實(shí)施例102. N-「8_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰胺
(102)參照實(shí)施例56描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N- (8-溴-[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B9)，159mg ；0. 50mmol ； l.Oeq.)和呋喃_3_硼酸 (112mg ；1. Ommol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(80mg,52% )。HPLC，Rt 3. 26min. (純度 99.6%)。LC/MS，M+(ESI) 305. 0，IT (ESI) :303. 1。實(shí)施例103 :N_「5-(環(huán)己基氧基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 (3_甲 氧基苯基)乙酰胺
(103)參照中間體B1描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為5_(環(huán)己基氧基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((All)，80mg ；0. 34mmol ； l.Oeq.)和 3_ 甲氧基苯基 乙酰氯(64iil ;0. 41mmol ;1.2eq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(llmg,8% ) HPLC, Rt 3. 60min.(純度 88. 2% ) LC/MS, M+(ESI) :381. 1，IT (ESI) :379. 1。實(shí)施例104 :N-「5_(環(huán)己基氧基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶基1煙酰胺 參照中間體B1描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料5_(環(huán)己基氧基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺((All),268mg ； 1. 15mmol ；l.Oeq.)和煙酰氯鹽酸 鹽(247mg ；1. 38mmol ；1. 2eq.)，所述標(biāo)題化合物為乳白色泡沫(230mg,59% )。HPLC, Rt 2. 36min.(純度 94. 7% ) LC/MS, IT(ESI) 336. 1。[1442]實(shí)施例105 :N_「5-(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 (2_吡 咯烷-1-基乙基)煙酰胺 參照中間體B1描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N5-環(huán)己基[1，2，4] 三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺((A9),116mg ；0. 5mmol ； l.Oeq.)和 6_ (2_ 吡咯烷 基乙 基)煙酰氯(239mg, 1. Ommol ；2. Oeq.)，所述標(biāo)題化合物為白色粉末(130mg,60% )。HPLC， Rt 2. 67min.(純度 99. 9% ) LC/MS, M+(ESI) :434. 1，IT (ESI) :432. 1。實(shí)施例106 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1_6_(嗎 啉-4-基甲基)煙酰胺步驟a)6_(羥基甲基)吡啶-3-羧酸鉀的制備 將氫氧化鉀水溶液(40. 4mmol，8mL，5N，2. Oeq.)加到6_(羥基甲基)吡啶_3_羧 酸乙酯(3. 7g ；20. 4mmol ；1. Oeq.) (J. Med. Chem. 2004，47，5230-5234)在 THF(80mL)中的溶 液中。得到的反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h。過濾收集沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色 粉末(3. 6g,92% )。步驟b)6_(氯甲基)吡啶-3-碳酰氯鹽酸鹽的制備 向6-(羥基甲基)吡啶-3-羧酸鉀(96mg ;0. 50mmol ； l.Oeq.)在 DCM(lmL)中的懸 液加入DMF(0. 07mg ；0. 02eq.，0. Olmmol)?；旌衔镌?°C冷凍。然后滴加入草酰氯(317mg ； 2. 5mmol ；5. Oeq.)，得到的混合物室溫?cái)嚢?h。蒸發(fā)溶劑，得到黑色細(xì)粉末，無需進(jìn)一步純 化可直接用在下一步驟中。步驟c) N- [5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]_6_ (嗎啉_4_基 甲基)煙酰胺的制備 把吡啶(198mg;2. 5mmol ;5. Oeq.)加到 N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2，5-二胺((A9),116mg ；0. 50mmol ； l.Oeq.)在 DCM(2. OmL)中的溶液中。加入 6_(氯甲 基)吡啶-3-碳酸氯鹽酸鹽(190mg;1.0mmOl ；2. Oeq.)，得到的黑色溶液回流攪拌14h。蒸發(fā) 除去溶劑，得到黑色油。在該殘留物中加入嗎啉(218mg ；2. 5mmol ；5. Oeq.)和THF(0. 5mL)， 混合物在60°C攪拌加熱 12h。經(jīng)RP-HPLC(Waters Sunfire Pr印 C180BD 5 u M, 100x49mm) 提純，在12分鐘內(nèi)梯度由20/80(0. 在CH3CN中的甲酸/0. 在水的甲酸)直至95/5。 收集餾分，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(20mg，9% )。HPLC，Rt 2. llmin.(純度 100%)。LC/MS，M+(ESI) :436.3。實(shí)施例107.N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1環(huán)丙烷甲酰 胺從Biofocus DPI (UK)獲得標(biāo)題化合物，批號320_4252_0343。 實(shí)施例108 :N-「5_(3-噻吩基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰胺從Biofocus DPI (UK)獲得標(biāo)題化合物，批號320_4251_0074。 實(shí)施例109 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰胺從Biofocus DPI (UK)獲得標(biāo)題化合物，批號320_4251_0343。 實(shí)施例110 :N-「5_(3-呋喃基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲酰胺從Biofocus DPI (UK)獲得標(biāo)題化合物，批號320_4262_0343。 實(shí)施例111 :N_「6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 乙酰胺從Biofocus DPI (UK)獲得標(biāo)題化合物，批號395_2182_0314。 實(shí)施例112:^「6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例113描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(6_溴-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)_ 苯甲酰胺((B5)，95mg，0. 3讓ol，lmol eq.)和 2，6_ 二甲基 _4_ (4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(89mg，0. 36mm0l，1.2m0l eq.)，所述標(biāo)題化 合物為白色固體(8. lmg,8% ) o HPLC，Rt 75min(純度98%)。LC/MS M+ (ESI) :360. 3。實(shí)施例113:4-「2-(苯甲?；被?「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-6-某]-N-「2-( 二甲某氡某)乙某]苯甲酰胺
(113)向裝有在DMF(0. 75mL)和水(0. 5mL)中的 N_ (6-溴-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基)-苯甲酰胺((B5)，95mg，0. 3mmol, lmol eq.)、N_ (2- 二甲基氨基-乙基)-4-硼 酸-苯甲酰胺(85mg,0. 36mmol, 1. 2mol eq.)和氟化銫(135mg,0. 9mmol,3mol eq.)的反 應(yīng)容器加入在DMF(0. 25mL)中的二-三苯基膦二氯化鈀(0. 009mmol，3mol % )。該容器 清除氮?dú)夂螅由w，并在95°C加熱大約18h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，殘留物溶解在 DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(30. 4mg,24% )0 HPLC，Rt 74min(純度99% )。LC/MS M+(ESI) :429. 3，IT(ESI)427. 4。實(shí)施例114 :N-「6-(lH-吡唑-4-基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1苯甲 酰胺
(114)參照實(shí)施例112描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(6_溴-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺((B5)，95mg，0. 3mmol,leq.)和 4_(4，4，5，5_ 四甲基 _1， 3，2- 二氧雜硼烷-2-基)-lh-吡唑(Boron-Mol，85mg，0. 36mmol, 1. 2mol eq.)，所述標(biāo)題化 合物為白色固體(6. 2mg，7% )。HPLC，Rt :2. 26min(純度99% )。LC/MS M+(ESI) :305. 2。實(shí)施例115 :N-{5_「(環(huán)己基甲基)氨基1「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基} 煙酰胺
(115) 向微波小瓶(0. 5-2mL)加入在丁醇(0. 6mL)中的N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基)煙酰胺(中間體B2，60mg，0. 19mmol,l當(dāng)量)、二異丙基乙胺(0. 05mL, 0.30mmol，1.5 當(dāng)量)、環(huán)己基-甲胺(34mg，0. 3mmol，1. 5equivalent)。反應(yīng)混合物在 Biotage弓|發(fā)劑60微波和220 V加熱30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻，真空除去溶劑。殘留物溶解 在DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4. 0mg,6% )HPLC，Rt :2. 56min (純度99% )。LC/MS M+(ESI) :351. 2，IT(ESI) 349. 2。實(shí)施例116 :N-{5~r(4-羥基環(huán)己基)氨基1「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基丨-3-甲氧基苯甲酰胺
(116)裝有N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2_基)_3_甲氧基-苯甲酰胺 (69mg,0. 20mmol, lmol eq.)、反-氨基環(huán)己醇(35mg，0. 30mmol，1. 5mol eq.)、二異丙基乙 胺(60 u L，0. 32mmol, 1. 6mol eq.)和正丁醇(0. 75mL)的密封小瓶在220°C和微波輻射下 攪拌20分鐘。真空除去溶劑，殘留物溶解在DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得 到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(27. 5mg,36% )。HPLC, Rt 1. 86min(純度100% )。LC/MS M+(ESI) :382. 3，IT(ESI)380. 3。實(shí)施例117 :N-「5_(環(huán)戊基氨基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶基1_2_糠酰 胺
(117)裝有呋喃-2-羧酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基)-酰胺(61mg, 0. 20mmol, lmol eq.)、環(huán)戊基胺(26mg，0. 30mmol，1. 5mol eq. )、二異丙基乙胺(60 ii L， 0. 32mmol, 1. 6mol eq.)和正丁醇(0. 75ml)的密封小瓶在220°C和微波輻射下攪拌20分鐘。 真空除去溶劑，殘留物溶解在DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物， 為白色固體(28. 4mg,46% )。HPLC, Rt 2. 32min(純度97% )。LC/MSM+(ESI) 312. 3。實(shí)施例118 :N-「7_氯_5-(環(huán)丁基氨基))「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 煙酰胺
(118) 參照實(shí)施例84描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(5，7_ 二氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B10),100mg ；0. 32mmol ； l.Oeq)和環(huán)丁胺(139uL ； 1. 62mmol ；5. Oeq)，在180°C加熱1800秒，然后真空蒸發(fā)溶劑，重懸于水中，過濾，用乙酸乙 酯洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(23mg,21% )。HPLC，Rt 2. 95min.(純度96. 7% )。 LC/MS, M+ (ESI) 342. 8，IT (ESI) :340. 9。實(shí)施例119 :N-「7_氯-5_(環(huán)戊基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙 酰胺
(119)參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(5，7_ 二氯[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B10),100mg ；0. 32mmol ； l.Oeq)和環(huán)戊胺 (161 ii L ;1. 62mmol ;5. Oeq)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(5mg，4%)。HPLC，Rt 3. 20min. (純度 92.3%)。LC/MS，M+(ESI) 356. 9，IT (ESI) :354. 9。實(shí)施例120 :N-「7_氯-5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙 酰胺
(120) 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(5，7_ 二氯[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B10),100mg ；0. 32mmol ； l.Oeq)和環(huán)己胺 (187 u L ；1. 62mmol ；5. Oeq)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(26mg,22% )。HPLC，Rt 3. 48min. (純度 98.5%)。LC/MS, M+(ESI) :370. 9，IT (ESI) :368. 9。實(shí)施例121力-「5-(仲丁基氨基)-7-氯「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1煙 酰胺
(121) 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(5，7_二氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B10)，lOOmg ；0. 32mmol ；1. Oeq)和仲丁胺(118mg ； 1. 62mmol ；5. Oeq)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(15mg, 13% )。HPLC，Rt 3. 07min.(純度 96.3%)。LC/MS，M+(ESI) 344. 8，IT (ESI) :342. 9。實(shí)施例122 :N-「7_氯-5_(環(huán)丙基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1煙 酰胺 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-(5，7_ 二氯 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B10)，lOOmg ;() 32mmol Oeq)和環(huán)丙 胺(113ii L ;1. 62mmol ；5. OOeq)，所述標(biāo)題化合物為白色固體(50mg,43% )。HPLC, Rt 2. 59min.(純度 92.6%)。LC/MS，M+(ESI) 328. 8，IT (ESI) :326. 9。實(shí)施例123 :N-「5_「(2-甲氧基乙基)氨基1 (三氟甲基)「1, 2,41三唑并「1, 5-al吡啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-[5_氯-7_(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7),50mg ；0. 14mmol ；l.Oeq)和 2-甲氧基乙胺(55. Omg ；0. 73mmol ；5. Oeq)，在120°C加熱，得到所述標(biāo)題化合物，為白色固 體(23mg，40 % )。HPLC, Rt 2. 70min.(純度 98. 1 % ) LC/MS, M+(ESI) 380. 8，IT (ESI) 378.9。實(shí)施例124 「5-「(3-羥基丙基)氨基1_7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1 吡啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-[5_氯-7-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7),50mg;0. 14mmol ；l.Oeq)和 3_氨基-1-丙醇(56ii L ；0. 73mmol ；5. Oeq)，在120°C加熱，得到所述標(biāo)題化合物，為乳白色 固體(22mg,40% ) o HPLC,Rt 2. 05min.(純度 96.2%)。LC/MS，M+(ESI) 380. 8，IT (ESI) 378.9。實(shí)施例125 :N-「5-「(2-羥基乙基)氨基1_7_(三氟甲基)「1，2，4]三啤并「l，5_a1 吡啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-[5-氯-7-(三氟 甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 14匪01 ； l.Oeq)和乙 醇胺(44uL;0. 73mmol ；5. Oeq)，在120°C加熱，得到所述標(biāo)題化合物，為白色固體(15mg， 28% )。HPLC, Rt :1. 91min.(純度 97. 9% )。LC/MS, M+(ESI) =366. 8，IT (ESI) =364. 9。實(shí)施例126 :N-「5-( 二甲基氨基)-7-(三氟甲基)「1,2,4]三啤并「l，5_a1吡 啶-2-基1煙酰胺 (126)參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料N-[5_氯_7-(三氟 甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50mg ；0. 14mmol ； l.Oeq)和二 甲胺(43. OuL ；0. 73mmol ；5. Oeq)，在120°C加熱，得到所述標(biāo)題化合物，為白色固體(20mg, 39% )。HPLC, Rt 2. 52min.(純度 99. 7% )。LC/MS, M.(ESI) =350. 8，IT (ESI) =348. 9。實(shí)施例127 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,4]三啤并「1,5-al吡啶某]吡啶-3-某乙酰胺步驟a)吡啶-3-某乙酰氯的制各 [1517] 把草酰氯(211.u 1 ；2. 23mmol ；1. 2eq.)加到 3_ 吡啶乙酸(255mg ；1. 86mmol ； l.Oeq.)在DCM/DMF(5mL 3 u L)中的懸液中，保持在氮?dú)鈿夥蘸?°C下。然后，反應(yīng)混合 物室溫?cái)嚢鑜h。減壓濃縮。得到的固體用于酰胺化反應(yīng)。步驟b)N-[5_(環(huán)己基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_2_吡啶_3_基 乙酰胺的制備吡啶-3-基乙酰氯(120.07mg ；0. 77mmol ；1.50eq.)和 N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2，5-二胺((A9) ；119mg ；0. 51mmol ；1. Oeq.)在 DCM(lmL)中的混合物在吡 啶(124 ii L ；1. 54mmol ；3eq.)存在下于密封試管中在55°C加熱3h。向混合物加入Et20和 水，濾出形成的沉淀物，用水、Et20和乙腈洗滌，40°C真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為乳白色 粉末(74mg,41% ) o HPLC,Rt 2. 49min.(純度 98.0%)。LC/MS，M+(ESI) :350. 9，IT (ESI) 348.9。實(shí)施例128 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1_4_(哌 啶-1-基甲基)苯甲酰胺
(128) 向裝有在乙腈(lmL)中的N-5-環(huán)己基_[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二 胺(69mg，0.3mmol，leq.)和三乙胺(104uL,0. 75mmol,2. 5eq.)的反應(yīng)容器滴加入 4_ 哌 啶-1-基甲基-苯甲酰氯(178mg，0. 75mmol，2. 5eq)在乙腈(2mL)中的溶液。該容器蓋上 蓋子，室溫?cái)嚢璐蠹s16h。真空除去溶劑，得到的固體溶解在甲醇氨(4mL，7N)中，室溫?cái)嚢?多16h。真空除去溶劑，殘留物溶解在DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題 化合物，為淺褐色固體(15. 3mg，12%)。Rt :3. 86min (純度97% )。LC/MS]T(ESI) :433. 2， M" (ESI) 431. 2。
實(shí)施例129 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 (卩比咯 烷-1-基甲基)苯甲酰胺 向裝有在二氯甲烷(lmL)中的N-5-環(huán)己基_[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2， 5_ 二胺(69mg，0.3mmol，leq.)和吡啶(63 u L, 1. 2mmol, 4eq.)的反應(yīng)容器滴加入4_(卩比咯 烷-1-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽(142mg，0. 6mm0l，2eq.，由4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸、 催化劑DMF和草酰氯在DCM中制備)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。該容器蓋上蓋子，回流加 熱大約16h。反應(yīng)混合物冷卻，真空除去溶劑。殘留物溶解在DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備 性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(12. 4mg, 10% )0 HPLC，Rt 3. 50min (純度 100% ) o LC/MS M"(ESI) :419. 2，IT(ESI)417. 2。實(shí)施例130:N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41: 啶-2-某1-4-{「(2-甲氧某乙某)(甲某)甲某丨苯甲酰胺
(130)向裝有在二噁烷(3mL)中的4_氯甲基_N_(5-環(huán)己基氨基-[1，2，4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)_ 苯甲酰胺((B8)，90mg，0.23mmol，leq.)和 N，N_ 二異丙基乙胺 (0. 35mmol,61uL,1.5eq.)的反應(yīng)容器滴加入N_(2-甲氧基乙基)甲基胺(0. 28謹(jǐn)01， 25iiL，1.2eq.)。該容器蓋上蓋子，室溫?cái)嚢鑜h，并在80°C加熱多15h。真空除去溶劑， 殘留物溶解在DMS0(1. 5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體 (3. 9mg,4% ) o HPLC，Rt :3. 46min (純度93% )。LC/MS M+(ESI) :437. 2，IT (ESI) 435. 2。實(shí)施例131 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1_6_甲基 煙酰胺
(131)參照上述制備N-(5-環(huán)己基氨基_[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基)-4-(2_氧-卩比咯烷-1-基甲基)_苯甲酰胺的相同方法，制備標(biāo)題化合物N-(5_環(huán) 己基氨基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)-6_甲基-煙酰胺，為褐色/黃色固體 (36. 5mg,35% ) HPLC，Rt :3. 21min (純度95% )。LC/MS M+(ESI) :351. 1，IT(ESI) 349. 1。實(shí)施例132 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基1 _6_「(3_羥 基丙基)氨基1煙酰胺
(132)裝有在丁醇(2mL)中的6_氯_N_(5-環(huán)己基氨基-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡 啶-2-基)_ 煙酰胺((B11) ,0. 27mmol, lOOmg, leq.)、3_ 氨基丙 醇(0. 54mmol,0. 028mL, 2eq.)和N，N-二異丙基乙胺(0. 54mmol,0. 094mL,2eq.)的biotage引發(fā)劑微波小瓶 (0. 2-0. 5mL)蓋上蓋子，在biotage引發(fā)劑60微波條件和180°C加熱30分鐘，再在210°C力口 熱10分鐘。真空除去溶劑，殘留物溶解在DMS0 (1. 5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(33. 4mg,30% ) HPLC，Rt :2. 37min (純度92% ) LC/MS M+(ESI) 410. 2，IT (ESI) 408. 2。實(shí)施例133 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶基1 _6_「(2_呋 喃基甲基)氨基1煙酰胺
(133) 參照實(shí)施例132描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為2-氨基甲基呋喃，所述 標(biāo)題化合物為褐色固體(17. 5mg, 15% ) o HPLC, Rt 3. 50min (純度91% ) LC/MSM+(ESI)432. 2，IT (ESI) 430. 2.實(shí)施例134 :N-「5_(環(huán)己基氨基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡啶_2_基1煙酰胺 1-氧化物步驟a)煙酰氯1-氧化物的制備 參照實(shí)施例127步驟a)描述的方法制備標(biāo)題化合物，起始材料為煙酸N_氧化物 (255mg ；1. 83mmol ；1. Oeq.)。得到的固體用在酰胺化反應(yīng)中。步驟b)N-[5_(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺1_氧
化物的制備 將N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶-2,5- 二 胺((A9)，108. OOmg ； 0. 47mmol ；1. OOeq.)和煙酰氯 1_ 氧化物(125mg ；0. 79mmol ；1. 7eq.)在 DCM(lmL)中的混合 物在吡啶(113 ii L ；1. 40mmol ；3eq.)存在下放在密封試管中在55°C加熱3h。然后加入水， 反應(yīng)混合物用DCM(三次)萃取。合并有機(jī)相，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。 粗產(chǎn)物用質(zhì)量AutoPr印提純。冷凍干燥后，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(36mg，22%)。 HPLC, Rt 2. 64min.(純度 99. 4% )。LC/MS, M+(ESI) 353. 0，IT (ESI) :351. 0。實(shí)施例135 :N-「5_(異丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-某]-2-吡啶-3-某乙酰胺三鹽酸鹽 將N5-異丙基_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2，5_ 二胺 ((A17) ,73mg ；0. 28mmol ； 1. Oeq.)、吡啶-3-基乙酰氯(90mg ；0. 58mmol ；2. 05eq.)和吡啶 (67. 98 u L)在DCM(1. 00mL)中的混合物放在密封試管中在55°C加熱3h。然后加入水，反應(yīng) 混合物用DCM/Me0H(3 1，三次)萃取。合并有機(jī)相，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾， 濃縮，得到105mg黃色粉末。粗產(chǎn)物溶解在Me0H(5mL)中，加入Et20/HCl (9mL，1M溶液)。減 壓濃縮溶液。加入DCM/Et20(l 1)獲得沉淀物。過濾，40°C減壓干燥，得到標(biāo)題化合物， 為乳白色固體(73mg,2% ) 。
(134)
(135)[1549]HPLC,Rt 2. 94min.(純度 95.6%)。LC/MS，M+(ESI) :379. 0，IT(ESI) :377. 0。CHN 分析[C17H17N60F3-3. 0HC1-H20]校正:C 40. 37%, H 4. 38%, N 16. 62% ；結(jié)果:C 40. 52%, H 4. 28%, N 16. 71%。實(shí)施例136 :N-「5_「(1-乙基丙基)氨基1-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1 吡啶-2-基1煙酰胺 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-[5_氯_7-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7),50mg ；0. 14mmol ；l.Oeq) 和3-氨基戊烷(86iiL;0. 73mmol ；5. Oeq)，在120°C加熱，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (23mg,40% ) o HPLC, Rt 3. 66min.(純度 96%)。LC/MS，M+(ESI) 392. 9，IT (ESI) :391. 0。實(shí)施例137 :N-「5_(異丙某t[某)-7_(三氟甲某)「1，2，4]三卩半并「l，5_a1吡 啶-2-基1煙酰胺1-氧化物 將煙酰氯1-氧化物(180. 0mg;l. 12mmol ；3. 4eq.)和N5-異丙基_7_ (三氟甲基) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2，5-二胺((A17)，86. Omg ；0. 33mmol ； l.Oeq.)在 DCM(lmL) 中的混合物在吡啶(80ii L ；1. Ommol ；3eq.)存在下放在密封試管中在55°C加熱3h。然后 向混合物加入水，濾出形成的沉淀物，用水和DCM洗滌，并用質(zhì)量AutoPrep提純。冷凍干燥 后，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(19mg, 15% )。HPLC, Rt 3. 13min.(純度99. 4% )。LC/ MS，M+(ESI) :380. 9，IT(ESI) :379. 0。實(shí)施例138 :N-「5_「(3-羥基環(huán)己基)氨基1 (三氟甲基)「1, 2,41三唑并「1, 5-al吡啶-2-基1煙酰胺甲酸 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-[5_氯_7-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺((B7)，50. Omg ；0. 14mmol ； l.OOeq) 和3-氨基環(huán)己醇(Betapharma,84mg ；0. 73mmol ；5. OOeq)，在120°C加熱。向固體殘留物加 入在Me0H(2mL)中的HC1 (1. 5M)，加入Et20沉淀出鹽，過濾，真空干燥，用質(zhì)量AutoPr印提 純，冷凍干燥后，得到標(biāo)題化合物，是順反異構(gòu)體混合物，為白色固體(llmg，18% )。HPLC， Rt :1. 72min.(純度 48. 9%，異構(gòu)體 A)，1. 87min.(純度 46. 6%，異構(gòu)體B)。LC/MS，M+(ESI) 420. 9，IT (ESI) 418. 9。實(shí)施例139 :N-{7_氯-5_「(3-羥基環(huán)己基)氨基1「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-基丨煙酰胺甲酸 參照實(shí)施例118描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為N-(5，7_二氯[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺((B10),100mg ；0. 32mmol ； l.Oeq)和 3_ 氨基環(huán)己 醇(Betapharma, 187mg ；1. 62mmol ；5. Oeq)，在 120°C加熱，過濾，真空干燥，用質(zhì)量AutoPr印 提純，冷凍干燥后，得到標(biāo)題化合物，是順反異構(gòu)體混合物，為淺褐色粉末(9mg，7% )。 HPLC, Rt 2. 15min.(純度 57. 4 %，異構(gòu)體 A)，2. 28min.(純度 34. 7 %，異構(gòu)體 B)。LC/MS, M+(ESI) :386. 9，IT (ESI) :384. 9。實(shí)施例140 :N-「5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-某1-4-「( 二甲某氡某)甲某]as甲酰胺 向裝有N5-環(huán)丙基_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_2，5_ 二胺((A18) ,77mg,0. 3mmol, leq.)禾口批啶(0. 063mL, 1. 2mmol,4eq.)在二氯甲燒(lmL)中的混 合物的反應(yīng)容器滴加入4-二甲基氨基甲基-苯甲酰氯(118mg，0.6mmOl，2eq.)在二氯甲 烷(2mL)中的溶液。該容器蓋上蓋子，回流加熱大約16h。反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)溶 劑。殘留物溶解在DMS0(1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (65. lmg,52% )。HPLC，Rt 2. 59min(純度100% )。LC/MS M+(ESI) 419. 2，IT(ESI)417. 2。實(shí)施例141 :N-「5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-某1-4-「(2-氧,吡咯烷-1-某)甲某]苯甲M安
041)參照實(shí)施例140描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為4_[(2_氧吡咯 烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由4-[(2_氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸(Enamine)、草酰 氯和催化劑量的DMF在DCM中按照實(shí)施例127步驟a)的方法制備)。得到標(biāo)題化合物，為 乳白色固體(73. 6mg，27% )。HPLC, Rt :2. 43min (純度94 % )。LC/MS M+ (ESI) :459. 2， M" (ESI) 457. 2。實(shí)施例142 :N-「5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基1 -6-吡咯烷-1-基煙酰胺
(142)參照實(shí)施例140描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為4_[(2_氧吡咯 烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由4-[(2_氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸(Enamine)、6-(1_吡 咯烷基)煙酸(ABCR)、草酰氯和催化劑量DMF在DCM中按照實(shí)施例127步驟a)的方法制 備)。得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(18. 5mg, 14% )。HPLC, Rt 2. 70min (純度97% )。 LC/MS M+(ESI) :432. 2，IT(ESI)430. 2。實(shí)施例143 :N-「5_(環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)「1,2,41三唑并「l,5_a1吡 啶-2-基1-6-甲基煙酰胺
(143)參照實(shí)施例140描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為4-[(2_氧吡咯 烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由6-甲基煙酸(ABCR)、草酰氯和催化劑量DMF在DCM中按照 實(shí)施例127步驟a)的方法制備)。得到標(biāo)題化合物，為膏狀固體(14. 6mg, 13% )0 HPLC， Rt :2· 35min (純度97% )。LC/MS M+(ESI) :377· 2，IT(ESI) 375. 2。實(shí)施例144 :Ν-Γ6~(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-某1 -4-(哌啶-1-某甲某)苯甲酰胺
(144)步驟a)6-{3_(甲基氧基)_4_[(苯基甲基)氧基y]苯基} [1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺的制備 向裝有在二甲基甲酰胺(60mL)和水(24mL)中的6_溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-胺((A5)，3. 44g，16. lmmol，leq.)、4_ 芐氧基-3-甲氧基硼酸(5. Og，19. 3mmol, 1. 2eq. , Synthonix)和氟化銫(7. 34g，48. 3mmol,3eq.)的反應(yīng)容器加入二-三苯基膦氯化 鈀(0. 3g，0.4mmol，3% )。該容器清除氮?dú)?，蓋上蓋子，在80°C加熱大約18h。然后，粗混合 物經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯和水洗滌。得到的濾液用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取，合并有機(jī) 相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)快速柱色譜法(乙酸乙酯石油醚1 1)提 純，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(4. 82g,86% )。HPLC，Rt 2. 55min(純度96% )。LC/MS M+(ESI) :347，IT(ESI) 345。步驟b)N-(6-{3_(甲基氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺的制備 向裝有在二氯甲烷(ImL)中的6_{3_(甲基氧基)_4_[(苯基甲基)氧基]苯基} [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(104mg，0. 3mmol, 1 當(dāng)量)和吡啶(0. 063mL, 1. 2mmol, 4eq.)的反應(yīng)容器滴加入4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氯(142mg，0. 6mmol，2eq.)在二氯甲 烷(2mL)中的溶液。該容器蓋上蓋子，回流加熱大約16h。反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)溶劑。 殘留物溶解在DMSO (1.5mL)中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到N-[6-(4-芐氧基-3-甲氧 基-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺，為白色 固體(14. 9mg,9% )。步驟c)N-[6_(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5_a] 口比 啶-2-基]_4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺的制備N-(6-{3-(甲基氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基} [1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺(14. 9mg,0. 027mmol)用三氟乙酸(2mL)處理， 反應(yīng)混合物在75°C攪拌lh。反應(yīng)混合物冷卻，真空除去溶劑。殘留物溶解在DMSO(1.5mL) 中，經(jīng)反相制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.4mg，ll%)。HPLC，Rt: 2. 23min(純度99% )。LC/MS M+(ESI) :458. 2，IT(ESI)456. 2。實(shí)施例145 :Ν-Γ6~(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1，2，41三嗶并「l，5_al吡 啶-2-基1-6-甲基煙酰胺 參照實(shí)施例144描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為6-甲基吡 啶-3-碳酰氯(由6-甲基煙酸、草酰氯和催化劑量DMF在DCM中按照實(shí)施例127步驟a) 的方法制備)。得到標(biāo)題化合物，為膏狀固體(5. 2mg，24%)。HPLC, Rt 1. 52min(純度 98%)。LC/MS M+(ESI) :376· 1，M-(ESI) 374. 1。實(shí)施例146 :Ν-Γ6~(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1,2,41三唑并「1,5-al吡 啶-2-某1-4-「(2-氧,_各烷-1-某)甲某1苯甲酰胺 參照實(shí)施例144描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為4_[ (2-氧吡咯 烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由4-[(2_氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸(Enamine)、草酰氯 和催化劑量DMF在DCM中按照實(shí)施例127步驟a)的方法制備)。得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(4. Img, 28% )。HPLC,Rt 1. 68min (純度98% )。LC/MS M+(ESI) 458. 2,M-(ESI) 456. 2。實(shí)施例147 :4_「( 二甲基氨基)甲基I-N-「6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)「1, 2,41 三唑并「1,5-al吡啶-2-基1苯甲酰胺
(147)參照實(shí)施例144描述的方法和操作制備標(biāo)題化合物，起始材料為4-二甲基氨基甲 基-苯甲酰氯(由4-[( 二甲基氨基)甲基]苯甲酸(Enamine)、草酰氯和催化劑量DMF在 DCM中按照實(shí)施例127步驟a)的方法制備)。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(13. 7mg, 45% )0 HPLC，Rt :1· 81min(純度97% )。LC/MS M+(ESI) :418. 2，IT(ESI)416. 2。參照上述方案制備以下表1列出的附加化合物(實(shí)施例148-182)。表1 附加三唑并吡啶化合物的例子 試驗(yàn)實(shí)施例183 酶抑制試驗(yàn)(體外ASK1試驗(yàn))以人重組ASK1為酶、MBP (髓鞘堿性蛋白，Upstate/Millipore，#13-104)以及以 ATP為底物在384孔板(Corning，#3654)上進(jìn)行試驗(yàn)。用Cambrex公司的熒光素酶試劑盒 測量終止反應(yīng)之后剩余的ATP數(shù)量，作為試驗(yàn)的讀數(shù)。材料和方法將待測試化合物溶解在100% DMS0,配成濃度10mM。然后在Biomek FX工作站用 100%DMS0稀釋配好的溶液。將5 iiL稀釋化合物或介質(zhì)(6%DMS0)放在384孔板中。加入5iiL 用 ASK1 緩沖液(20mM Tris HC1 pH 7. 4>0. 001% Brij35,0. 01% BSA,5mM MgCl2、lmM DL-二硫代蘇糖醇)稀釋的底物(ATP 7. 5uM,MBP 450ng/y L)，然后加入5 y L用ASK1緩沖 液稀釋的人重組ASK1酶(22. 5ng/mL)，使反應(yīng)開始。反應(yīng)在30°C進(jìn)行180分鐘，再加入5 u L 終止溶液(Cambrex,#LT23-231)。加入 10 u L Pklight ATP 檢測試劑(Cambrex#LT23-233)。 培育120分鐘后，用Perkin-ElmerVictor 2分光熒光計(jì)測量發(fā)光量。測定僅在溶劑(1% DMS0)存在下相對于觀察到的熒光的抑制百分比。在至少兩個(gè)不同場合重復(fù)三次測定衡量 抑制作用的IC5(I值。通式(I)化合物的試驗(yàn)結(jié)果以IC5Q (降低一半酶活性所需要的化合物的濃度)表 示，并示于下表中。表2 :ASK1 的 IC5。值(nM) 實(shí)施例184 小鼠脂多糖(LPS)誘發(fā)的TNFa釋放測定[1609]基本原理給予LPS誘發(fā)血細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞等等)和內(nèi)皮細(xì)胞將 TNFa釋放到血液中。這是在炎癥期間發(fā)生的細(xì)胞因子釋放的模型。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，自由基清除 劑(Edaravone，N_乙酰基半胱氨酸等)能夠減低小鼠LPS誘發(fā)的TNF a釋放。ASK1介導(dǎo) 自由基通道。根據(jù)這個(gè)機(jī)理，用特異性抑制劑封堵ASK1應(yīng)該能減低小鼠LPS誘發(fā)的TNFa 釋放。方法將測試物質(zhì)給予雌性C3H小鼠(Elevage Janvier) (8周齡)，它們再接受大腸桿菌 LPS (0111 :B4, Sigma, 0. 3mg/kg，腹腔內(nèi)給予)。90分鐘之后，殺死動物，血液取樣。用ELISA 試劑盒(R&D)測定血清中TNFa的血漿水平。LPS溶解在無菌鹽水中。方案將測試物質(zhì)懸于0. 5%CMC/0. 25%Tween 20中，給藥15分鐘后，以劑量3至30mg/ kg經(jīng)口服實(shí)施LPS攻擊。對照動物接受介質(zhì)。在時(shí)程實(shí)驗(yàn)(time course experiments) 中，在用LPS攻擊之前的15分鐘至4小時(shí)，給予測試物質(zhì)。以地塞米松(0. lmg/kg, 口服) 作為參考。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡述將動物分為5組(每組6只小鼠)第1 組(對照 LPS)接受 0. 5% CMC/0. 25% tween-20，注射 LPS ；第2組實(shí)驗(yàn)組(本發(fā)明的化合物，劑量1是3mg/kg)，接受本發(fā)明的化合物，注射 LPS ；第3組實(shí)驗(yàn)組(本發(fā)明的化合物，劑量2是10mg/kg)，接受本發(fā)明的化合物，注 射 LPS ；第4組實(shí)驗(yàn)組(本發(fā)明的化合物，劑量3是30mg/kg)，接受本發(fā)明的化合物，注 射 LPS ；第5組參考組，接受參考化合物(地塞米松)，注射LPS。計(jì)算TNFa釋放的抑制量按下式計(jì)算抑制百分比(％) = 100*(l_(TNFa X)/TNFa 1))其中TNF a 1 =第 1 組的 TNF a 濃度(pg/ml)，TNF a X =第 X 組的 TNF a 濃度(pg/ ml) 0表3 本發(fā)明的化合物對小鼠LPS誘發(fā)的TNFa釋放的抑制百分比 MM[1629]藥物制劑的制備制劑1一片劑將通式(I)化合物干粉與干燥的明膠粘合劑以約1 2重量比混合。加入少量硬 脂酸鎂作為潤滑劑。將混合物用壓片機(jī)壓成240-270mg片劑(每片含活性喹喔啉化合物 80-90mg)。制劑2—膠囊劑將通式(I)化合物干粉與淀粉稀釋劑以約1 1重量比混合。將混合物充填成 250mg膠囊(每個(gè)膠囊含125mg活性喹喔啉化合物)。制劑3—液體劑將通式⑴化合物(1250mg)、蔗糖(1. 75g)和黃原膠(4mg)混合，通過第10目美 國篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素(11 89，50mg)的水溶液混合。將苯 甲酸鈉(10mg)、矯味劑和著色劑用水稀釋，并在攪拌下加入。然后加入足量水，使總體積為 5ml。制劑4一片劑將通式(I)化合物干粉與干燥的明膠粘合劑以約1 2重量比混合。加入少 量硬脂酸鎂作為潤滑劑。將混合物用壓片機(jī)壓成450-900mg片劑(活性喹喔啉化合物 150-300mg)。制劑5—灃射劑將通式(I)化合物溶于緩沖滅菌鹽水可注射水性介質(zhì)，濃度約為5mg/ml。
權(quán)利要求
通式I所示的三唑并吡啶化合物式中，R1選自a.氫；b.C1-C6-烷基；c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；d.-NR6R7；e.C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C6-烷氧基；f.C3-C8-環(huán)烷基硫烷基、C1-C6-烷基硫烷基；以及g.5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和O雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基任意取代；R2選自a.氫；b.鹵素；c.用R10、R11和/或R12任意取代的芳基；以及d.5至10元具有至少一個(gè)選自N、S和O雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用C1-C6烷基任意取代；或者R1和R2一起形成基團(tuán)-C＝C-C＝C-；R3選自a.氫；b.鹵素；以及c.用至少一個(gè)氟任意取代的C1-C6-烷基；R4選自a.氫；以及b.5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和O雜原子的雜芳基；R5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的C1-C6-烷基.i.烷氧基羰基，ii.C1-C6-烷氧基，iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-C1-C6-烷基；c.5或6元具有選自N、S和O雜原子的雜芳基-C1-C6-烷氧基，所述雜芳基-C1-C6-烷氧基可用C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e.3至8元具有選自N、S和O雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊〈?；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.C1-C6-烷基，ii.鹵素，iii.C1-C6-烷氧基，iv.全氟-C1-C6-烷基，v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)C1-C6-烷氧基，vi.苯基，vii.C1-C6-烷基磺?；?，viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基選自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，兩個(gè)取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基或羥基任意取代，x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，xi.5至6元具有選自N和O雜原子的雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基，xii.氨基羰基-C1-C6-烷基；g.5至10元具有至少一個(gè)選自N、S和O雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代；以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.C1-C6-烷基，iii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基選自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，兩個(gè)取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基或羥基任意取代，iv.-NH(羥基-C1-C6-烷基)，v.-NH-(具有O雜原子的5元雜芳基-C1-C6-烷基)，vi.5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基；vii.5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用羥基、-C(O)OR’任意取代，其中R’是C1-C6-烷基、鹵素或C1-C6-烷基；viii.氨基；ix.-NH(氨基-C1-C6-烷基)；x.-N(C1-C6-烷基)2；R6選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的C1-C6-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素ii.C1-C6-烷基，或iii.C1-C6-烷氧基；c.5或6元具有選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基任意取代；d.用R8任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；以及e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；R7是a.氫或b.C1-C6-烷基；或者R6和R7與它們所連接的N一起形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基任意取代；R8選自a.氫；b.羥基；c.用羥基任意取代的C1-C6--烷基；d.C(O)O-C1-C6-烷基；以及e.-NH2；R9選自a.用未取代的C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；b.5或6元具有選自N和O雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基任意取代；c.5或6元具有選自N和O雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用C1-C6-烷基任意取代；d.苯基；R10、R11和R12各自獨(dú)立地選自a.氫；b.鹵素；c.羥基；d.C1-C6-烷基；e.C1-C6-烷氧基；f.氰基；g.-C(O)NH(C1-C6-烷基)氨基，其中氨基是-N(CH3)2)；以及h.-NH2。FPA00001035513000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的三唑并吡啶化合物，其中 隊(duì)選自a.氧；b.C「C6-燒基；c.用Ci-Q-烷基任意取代的C2-C6_烯基；d.-NR6R7 ；e.C3-C8-環(huán)烷氧基；f.c3-c8-環(huán)烷基硫烷基；以及g.5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Ci-C；烷基任 意取代；R2選自a.氧；b.C1 或 Br ；c.用R1Q、Rn和/或R12任意取代的芳基；以及d.5、6或9元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Ci-C；烷基 任意取代；或者禮和R2 —起形成基團(tuán)-C = C-C = C-； R3選自a.氧；b.氯或溴；c.甲基；以及d.CF3 R4選自a.氫；以及b.呋喃基； R5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基.i.烷氧基羰基，ii.CrC6-烷氧基，iii.-NC(0)R’，其中R’是用Q-C；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-Ci-Cg-燒基；c.5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基-CfQ-烷基 可用Ci-C；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e.3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊〈?；f.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的芳基， i- C「C6_ 燒基，ii.鹵素，iii.CrC6-烷氧基，iv.全氟-CfC；-烷基，v.用Ci-Q-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Ci-Q-烷氧基，vi.苯基，vii.CrQ-烷基磺?；瑅iii.-NHC(O) C「C6-烷基，ix.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，x.-MCfQ-烷基)(CfQ-烷氧基-CrC6-烷基)，xi.5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基，xii.氨基羰基-Q-C；-烷基，g.5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代；以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的(^-(6-烷基，iii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv.-NH (羥基-Q-C；-烷基)，v.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Ci-Q-烷基；vii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用羥 基、-C (0) OR’任意取代，其中R’是CfQ-烷基、鹵素或CfQ-烷基；viii.氨基；ix.-NH(氨基-CfQ-烷基)；x.-MCfQ-烷基)2 ； r6選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的Ci-Q-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素ii.CrC6-烷基，或iii.CrC6-烷氧基；c.5或6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基任意取代；d.用R8任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；以及e.-(CH2)nR9，其中n 等于 1、2 或 3 ； R7是a.氧或b.C「C6-燒基；或者R6和R7與它們所連接的N —起形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷 基任意取代； r8選自 a.氧；b.羥基；C.未取代的或取代的Ci-CV-烷基，其中取代基是羥基；d.CWO-CrQ-烷基；以及e.-NH2 ； r9選自a.用未取代的Ci-Q-烷基任意取代的C3-C8_環(huán)烷基；b.5或6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基任意取c.5或6元具有選自N和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Ci-Q-烷基任意取代；d.苯基；R10、Rn和R12各自獨(dú)立地選自a.氧；b.氟、溴；c.羥基；d.C「C6-烷基；e.CrC6-烷氧基；f.氰基；g.-C(0)NH(C「C6-烷基)氨基，其中氨基是_N(CH3)2)；以及h.-NH2。
3.如權(quán)利要求1所述的以通式1-1表示的三唑并吡啶化合物，通式1-1 式中，r2是氫或溴； r3選自a.氧；b.鹵素；和c.用至少一個(gè)氟任意取代的Ci-C；-烷基； r5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基.i.CrC6-烷氧基羰基，ii.CrC6-烷氧基，iii.-NHC(0)R’，其中R’是用Q-C；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-Ci-Cg-燒基；c.5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基-CfQ-烷基可用Ci-C；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e.3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊〈?；f.用以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用內(nèi)酰胺或S-內(nèi)酰胺任意取代的CfCe-烷基，ii.鹵素，iii.CrC6-烷氧基，iv.全氟-CfC；-烷基，v.用Ci-Q-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Ci-Q-烷氧基，vi.苯基，vii.CrQ-烷基磺?；?，viii.-NHC(O) C「C6-烷基，ix.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，x.-MCfQ-烷基)(CfQ-烷氧基-CrC6-烷基)，xi.5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基，xii.氨基羰基-Q-C；-烷基；g.5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代；以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的(^-(6-烷基，iii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，iv.-NH (羥基-Q-C；-烷基)，v.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Ci-Q-烷基； R6選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的Ci-Q-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基， i.鹵素ii- C「C6_ 燒基， iii.CrC6-烷氧基；c.5或6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基任意取代；d.用R8任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；以及e.-(CH2)nR9，其中n 等于 1、2 或 3 ； R7是a.氧或b.Cj-C6—燒基。
4.如權(quán)利要求3所述的以通式1-2表示的三唑并吡啶化合物， 通式1-2式中， R3選自a.氧；b.鹵素；和c.用至少一個(gè)氟任意取代的Ci-C；-烷基； r5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基.i.CrC6-烷氧基羰基，ii.CrC6-烷氧基，iii.-NHC(0)R’，其中R’是用Q-C；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-Ci-Cg-燒基；c.5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基-CfQ-烷基 可用Ci-C；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e.3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用酰基任意取代；f.用以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用內(nèi)酰胺或S-內(nèi)酰胺任意取代的CfCe-烷基，ii.鹵素，iii.CrC6-烷氧基，iv.全氟-CfC；-烷基，v.用Ci-Q-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Ci-Q-烷氧基，vi.苯基，vii.CrQ-烷基磺?；?，viii.-NHC(O) C「C6-烷基，ix.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，x.-MCfQ-烷基)(CfQ-烷氧基-CrC6-烷基)，xi.5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基，xii.氨基羰基-Q-C；-烷基；g.5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代；以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的(^-(6-烷基，iii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv.-NH (羥基-Q-C；-烷基)，v.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Ci-Q-烷基； R6選自a.用1或2個(gè)羥基任意取代的Ci-Q-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.鹵素ii- C「C6_ 燒基， iii.CrC6-烷氧基；c.5或6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基任意取代；d.用R8任意取代的C3-C8-環(huán)烷基；以及e._(CH2)nR9，其中 n 等于 1、2 或 3。
5.如權(quán)利要求3所述的三唑并吡啶化合物，其中 R3 是 Cl、Br、-CH3 或-CF3。
6.如權(quán)利要求3所述的三唑并吡啶化合物，其中 民是(1、81~、-013或-〇 3，R5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基， i- C「C6_ 燒基，ii.鹵素，iii.CrC6-烷氧基，iv.用Ci-Q-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Ci-Q-烷氧基，v.-NHC(O) CrC6-烷基，vi.-N(C「C6-烷基)2，vii.氨基-Q-Q-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基、-N^-Q-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，viii.-MCfQ-烷基)(CfQ-烷氧基-CrC6-烷基)，ix.5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CfQ-烷基，所述雜環(huán)烷基-CfQ-烷 基可用Ci-C；烷基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代，x.氨基羰基-Ci-C；-烷基；以及 b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的Ci-Q-烷基，ii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，iii.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，iv.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Ci-Q-烷基； R6選自a.未取代的(^-(6-烷基，b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的苯基， i.鹵素，ii- C「C6_ 燒基， iii.CrC6-烷氧基；c.6元具有選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基任意取代；d.用(^-(6-烷基任意取代mc3-c8-環(huán)烷基。
7.如權(quán)利要求3所述的三唑并吡啶化合物，其中 民是(1、81~、-013或-0 3 ；R5選自a.用氨基-Ci-Q-烷基任意取代的苯基.其中氨基選自i.-NH2,ii.-N(CrC6-烷基)2，iii.-NHCrQ-烷基，以及iv.5或6元具有N或0雜原子的雜環(huán)烷基；b.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基；i.用5至6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的Ci-Q-烷基，ii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基，iii.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，iv.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-Ci-Q-烷基；以及c.吡啶-Q-C；-烷基； R6選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基，i.羥基，ii.CrC6-烷氧基；b.C3-C8-環(huán)烷基；c.-CH2R9，其中R9是C3-C6-環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的以通式1-3表示的三唑并吡啶化合物， 式中， 隊(duì)選自a.氧；b.未取代的(^-(6-烷基；c.用Ci-Q-烷基任意取代的C2-C6_烯基；d.-NR6R7 ；e.未取代的(3_(8-環(huán)烷氧基；f.未取代的c3-c8-環(huán)烷基硫烷基；以及g.5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用(「(；烷基任意取代； R2是氫或溴；R5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基.i.CrC6-烷氧基羰基，ii.CrC6-烷氧基，iii.-NC(0)R’，其中R’是用Q-C；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-Ci-Cg-燒基；c.5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基可-CfQ-烷 基用Ci-C；烷基、鹵素或Ci-C；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e.3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用?；我馊〈籪.用以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用內(nèi)酰胺或S-內(nèi)酰胺任意取代的CfCe-烷基，ii.鹵素，iii.-Q-Q-烷氧基，iv.全氟-CfC；-烷基，v.用Ci-Q-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Ci-Q-烷氧基，vi.苯基，vii.CrQ-烷基磺酰基，viii.-NHC(O) C「C6-烷基，ix.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，x.-MCfQ-烷基)(CfQ-烷氧基-CrC6-烷基)，xi.5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基，xii.氨基羰基-Q-C；-烷基；g.5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代；以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的Ci-Q-烷基，iii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv.-NH (羥基-Q-Q-烷基)，v.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的以通式1-4表示的三唑并吡啶化合物 式中， R1選自a.未取代的(^-(6-烷基；b.用Ci-Q-烷基任意取代的C2-C6-烯基；c.-NR6R7 ；d.未取代的(3-(8-環(huán)烷氧基；e.未取代的C3-C8-環(huán)烷基硫烷基；以及f.5或6元具有至少一個(gè)選自N、S和0雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用Ci-C；烷基任R5選自a.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的Ci-Q-烷基.i.CrC6-烷氧基羰基，ii.CrC6-烷氧基，iii.-NC(0)R’，其中R’是用Q-C；-烷基任意取代的芳基，iv.芐氧基；b.芳基-Ci-Cg-燒基；c.5或6元具有選自N、S和0雜原子的雜芳基-CfQ-烷基，所述雜芳基-CfQ-烷基 可用Ci-C；烷基、鹵素或(「(；烷氧基任意取代；d.用苯基任意取代的C3-C6-環(huán)烷基；e.3至8元具有選自N、S和0雜原子的雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用酰基任意取代；f.用以下基團(tuán)任意取代的芳基，i.用內(nèi)酰胺或S-內(nèi)酰胺任意取代的CfCe-烷基，ii.鹵素，iii.-Q-Q-烷氧基，iv.全氟-CfC；-烷基，v.用Ci-Q-烷氧基羰基任意取代的至少一個(gè)Ci-Q-烷氧基，vi.苯基，通式1-4意取代；vii.CrQ-烷基磺?；?，viii.-NHC(O) C「C6-烷基，ix.氨基-Q-C；-烷基，其中氨基選自_NH2、-NHCrQ-烷基、-MCfQ-烷基)2、 N (CrC6-烷基)(q-C；-烷氧基-Q-C；-烷基)，兩個(gè)取代基CfC；-烷基可以是相同或不同， 兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可用Ci-Q-烷基或 羥基任意取代，x.-MCfQ-烷基)(CfQ-烷氧基-CrC6-烷基)，xi.5至6元具有選自N和0雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基，xii.氨基羰基-Q-C；-烷基；g.5至10元具有至少一個(gè)選自N雜原子的雜芳基，所述雜芳基可用鹵素任意取代；以及h.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.鹵素，ii.用5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的(^-(6-烷基，iii.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基；iv.-NH (羥基-Q-C；-烷基)，v.-NH-(具有0雜原子的5元雜芳基-CfQ-烷基)，vi.5或6元具有至少一個(gè)選自0和N雜原子的雜環(huán)烷基-CrQ-烷基。
10.如權(quán)利要求8所述的三唑并吡啶化合物，其中R是具有至少一個(gè)選自0、S和N雜原子的未取代的5元雜芳基； R5選自b.用以下基團(tuán)任意取代的苯基， i. C「C6_ 焼基，·11.全氟-CfQ-烷基，或 iii.CrC6-烷氧基；以及b.用以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.C1,ii.Br,或iii.-NH(羥基-CrQ-烷基)。
11.如權(quán)利要求1所述的以通式1-5表示的三唑并吡啶化合物， 式中， R2選自a.用以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.至少一個(gè)未取代的Ci-Ce-烷基，ii.未取代的(^-(6-烷氧基，通式1-5iii.氟，iv.溴，v.輕基，vi.氰基，或vii.-NH2；以及b. 5或9元具有選自N、S和O雜原子的雜芳基； R5選自a.未取代WC1-C6-烷基；b.用以下基團(tuán)任意取代的芳基i.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基選自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，兩個(gè)取 代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，兩個(gè)取代基可與它們所連接的N形成3至8元雜環(huán)烷 基，所述雜環(huán)烷基可用C1-C6-烷基任意取代，或者ii.5或6元雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基；以及c.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.用5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的C1-C6-烷基，ii.5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基；iii.-NH-(具有O雜原子的5元雜芳基-C1-C6-烷基)，iv.5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的三唑并吡啶化合物，其中R2選自a.用以下基團(tuán)任意取代的苯基，i.至少一個(gè)未取代的C1-C6-烷基，ii.未取代WC1-C6-烷氧基，iii.氟，iv.溴，v.輕基，vi.氰基，或vii.-NH2 ；b.呋喃基；以及c.噻吩基； R5選自a.未取代WC1-C6-烷基；b.用以下基團(tuán)任意取代的苯基i.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基選自-NH2或-N(C1-C6-烷基)2，或者ii.5或6元雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基；c.用至少一個(gè)以下基團(tuán)任意取代的吡啶基，i.用5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基任意取代的C1-C6-烷基，ii.5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基 ；iii.-NH-(具有O雜原子的5元雜芳基-C1-C6-烷基)，iv.5或6元具有至少一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的以通式1-6表示的三唑并吡啶化合物， 通式1-6式中，R4是呋喃基；R5選自未取代的苯基；以及5或6元具有選自N、S和O雜原子的雜芳基。
14.如權(quán)利要求13所述的三唑并吡啶化合物，其中R5選自未取代的苯基以及5元具有選自N、S和O雜原子的雜芳基。
15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三唑并吡啶化合物，選自以下組內(nèi)化合物 N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-苯基乙酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-{[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}-3-氧丙酸乙酯； N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-甲氧基乙酰胺；6-氯-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺；4-{[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]氨基}_4_氧丁酸甲酯；2-(芐氧基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]乙酰胺；3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； Ν-[5-(1Η-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]環(huán)戊烷甲酰胺； Ν-[5-(1Η-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； Ν-[5-(1Η-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； Ν-[5-(1Η-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺；N-[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺；N-(6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺；N-[6-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺；N-[6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-3-甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]環(huán)戊烷甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]異煙酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]喹喔啉-6-甲酰胺；N-[6-(3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[6-(3-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[6-(3-氰基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]異噁唑-5-甲酰胺； N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁 英-6-甲酰胺； N-[5-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-(5-吡咯烷-1-基[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]二苯基-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]環(huán)戊烷甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲 酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-3-糠酰胺； 1-乙?；?N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]哌啶-4-甲酰胺； 2，2-二氟-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-1，3-苯并二氧雜 環(huán)戊烯-4-甲酰胺；N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺；N-[l，2，4]三唑并[1,5-a]喹啉_2_基煙酰胺；N-[5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺1_氧化物；N-{5-[(3-甲氧基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；N-{5-[(2-呋喃基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基}苯甲酰胺；N-{5-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺；3_ (乙?；被?-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]_3_(甲基磺?；?苯甲酰胺； 3_(氨基甲基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； Ν-(5-{[1-(羥基甲基)丙基]氨基} [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基)苯甲酰胺； N-[6-(3-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； [4-({[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)芐基]氨基 甲酸叔丁酯；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-異叔丁基苯甲酰胺； [4-({[5-(3_呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)苯氧基]乙 酸叔丁酯；4_叔丁基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺鹽酸^rt.；N-{5-(2-N-{5-(2,3N-[6-2,3-胺；N-[5-N-[5-N-[5-N-(5-酰胺； N-{5-N-[6-N-[6-N-[5-N-{5-N-[5-N-{5-N-{5-N-{5-N-[5-N-[5-N-[5-N-[5-N-[5-酰胺； N- (6-N-{5-N-{5-N-[5-N-[5-甲酰胺； N-[5-N-{5-N-[5-N-[5-N-[5-苯甲酰胺;N-[5-甲酰胺； N-[5-[基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺； 羥基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基}苯甲酰胺； ■-1-苯并呋喃-5-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]苯甲酰芐基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；環(huán)庚基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺二鹽酸鹽；環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基} [1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙(四氫呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}煙酰胺；4-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺鹽酸鹽；環(huán)辛基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；環(huán)己基(甲基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}煙酰胺；四氫-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}煙酰胺；(3-氨基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并 (1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三 環(huán)丙基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三 環(huán)己基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三 環(huán)庚基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三 環(huán)戊基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三 (環(huán)己基甲基)氨基]_7-(三氟甲基)[1[1,5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺； 唑并[l，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺; 三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺 三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺 三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]煙酰胺 三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]煙酰胺 ,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙溴-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)煙酰胺； (3-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}煙酰胺； (4-叔丁基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}煙酰胺； 四氫-2H-吡喃-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]苯甲酰胺； 環(huán)庚基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-4-(嗎啉_4_基甲基)苯環(huán)己基硫代)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺； (反-4-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基}煙酰胺； 環(huán)丁基氨基)-7_(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]煙酰胺； 環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-6-嗎啉_4_基煙酰胺； 環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-[( 二甲基氨基)甲基]環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-(嗎啉-4-基甲基)苯(環(huán)丙基甲基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；反-4-{[2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-5-基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；N-[5-{[(lRS，2RS)-2-(羥基甲基)環(huán)己基]氨基}_7_(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；N-[6-溴-5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-(環(huán)庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺二鹽酸N-(3-氧-3-{[5-(lH-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]氨基}丙 基)苯甲酰胺；^(3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}-3-氧丙基)苯甲 酰胺；^(3-{[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]氨基}_3_氧丙基)苯甲 酰胺；N-(3-{[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}_3_氧丙基)苯 甲酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-(仲丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[8-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[5-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]煙酰胺； N-[5-(環(huán)己基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基) 煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_(嗎啉_4_基甲基)煙 酰胺；N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]環(huán)丙烷甲酰胺； N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]乙酰胺； N-[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； 4-[2-(苯并71氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_6_基]-N_[2_( 二甲基氨基)乙 基]苯甲酰胺；N-[6-(lH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺； N-{5-[(環(huán)己基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰胺；N-{5-[(4-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}_3_甲氧基苯甲 酰胺；N-[5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-2-糠酰胺；N--[7-氯-5-(環(huán)丁基氨基)[1，2，4] i三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺N--[7-氯-5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4] i三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]煙酰胺N--[7-氯-5-_(環(huán)己基氨基)[1，2，4] i三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]煙酰胺N-[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[7-氯-5-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-[ (2-甲氧基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 煙酰胺；N-[5-[(3-羥基丙基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙 酰胺；N-[5-[(2-羥基乙基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙 酰胺；N-[5-( 二甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-吡啶-3-基乙酰胺； N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_(哌啶-1-基甲基)苯 甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-(卩比咯烷-1-基甲基) 苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-{[ (2-甲氧基乙基)(甲 基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-甲基煙酰胺； N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-6-[ (3-羥基丙基)氨基] 煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]_6_[ (2-呋喃基甲基)氨 基]煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺1_氧化物； N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-2-吡 啶-3-基乙酰胺三鹽酸鹽；N-[5-[(l-乙基丙基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙 酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺 1-氧化物；N-[5-[(3-羥基環(huán)己基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺甲酸；N-{7-氯-5-[(3-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基}煙酰胺甲酸；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_[ ( 二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_[ (2-氧 吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-吡咯 烷-1-基煙酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-甲基煙 酰胺；N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_(哌啶-1-基 甲基)苯甲酰胺；N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-6-甲基煙酰胺；N-[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_[ (2-氧吡咯 烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；4- [ ( 二甲基氨基)甲基]-N- [6- (4-羥基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]苯甲酰胺；N-[5-{[(lR，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)己基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基]煙酰胺鹽酸鹽；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_[ (4-羥 基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-(吡咯 烷-1-基甲基)苯甲酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-(4-羥 基哌啶-1-基)煙酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-6-哌 嗪-1-基煙酰胺；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-( 二甲 基氨基)煙酰胺；N-[6-溴-5-(環(huán)戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-嗎啉-4-基煙酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a] 口比啶_2_基]-6-嗎 啉-4-基煙酰胺；N- [5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]_6_ ( 二甲基氨基)煙酰胺； 4-[5-({[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨 基}羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]_4_[ (4-羥基哌啶-1-基) 甲基]苯甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-(4-氟哌啶-1-基)煙 酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-6-(1H-吡唑-1-基)煙酰胺；4-[5-({[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]氨基}羰基)吡 啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；^[5-(環(huán)丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_[ (3-羥 基丙基)氨基]煙酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_(嗎 啉-4-基甲基)煙酰胺；N-[5-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_(哌嗪-1-基甲基)苯 甲酰胺；N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_4_[ (4-甲?；哙?1-基) 甲基]苯甲酰胺；N-[5-(哌啶-3-基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；N-[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]_6_[ (2-甲氧基乙 基)(甲基)氨基]煙酰胺；N-[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]_6_[ (3-羥基丙基) 氨基]煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-6-嗎啉-4-基煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-4-{[ (2-甲氧基乙 基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；N-[5-(仲丁基氨基)-7_氯[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-6-甲基煙酰胺； N-[7-氯-5-(異丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； N-[5-[(3-異丙氧基苯基)氨基]_7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基] 煙酰胺；N-[5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]_7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；N-[5-{[3-(芐氧基)苯基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡 啶-2-基]煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-4-(嗎啉-4-基甲 基)苯甲酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基煙 酰胺；6-氯-N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙 酰胺；6_[(2_氨基乙基)氨基]-N-[5-(異丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基]煙酰胺；^[5-(仲丁基氨基)-7_甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； ^[5-(異丙基氨基)-7_甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]煙酰胺。
16.選自以下組內(nèi)的三唑并吡啶中間體化合物， 5-(3_噻吩基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺； 5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；2_(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；5_氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；6-溴-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2，5-二胺；N5-環(huán)庚基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺；5-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(lH-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； [1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-2-胺；6-溴-N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺； 6-溴-N5-環(huán)己基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5-二胺；5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N5-異丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺；N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯甲酰胺；N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺；N-(5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯甲酰胺；N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺；N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯甲酰胺；N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺鹽酸鹽；N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺；4_(氯甲基)-N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基]苯甲酰胺；N-(8-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)苯甲酰胺；N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺；6-氯-N-[5-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]煙酰胺； Ns-環(huán)丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2，5_ 二胺；5-氯-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺；N-(5-氯-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]批啶_2_基)煙酰胺。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的三唑并吡啶化合物，用作藥物。
18.一種預(yù)防和/或治療受試者的自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管疾病和/或神經(jīng) 變性疾病的方法，其特征在于，所述方法包括把有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述 的化合物給予該受試者。
19.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的至少一種三唑并吡啶酰胺化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
20.一種制備通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法，其特征在于，所述方法包括 使通式(II)所示的化合物與通式(Ilia或Illb)所示的?；噭┰诤线m的溶劑如DCM或 CH3CN中在堿和/或偶合劑存在下反應(yīng)的步驟 (I)式中，禮、1 2、1 3、1 4、1 5如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義，所述堿選自三胺堿如DIEA、TEA、 NMM或吡啶，所述偶合劑選自肽偶合劑如DCC、HATU、EDC/HOBt、氯甲酸異叔丁酯、羰基二咪 唑、Mukaiyama，s 試劑；以及所述方法任選地還包括純化獲得的化合物。
21.一種制備通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以 下步驟A)通式(lb)所示的化合物與通式(IVa)所示的硼化劑或通式(IVb)所示的酯在合適 的溶劑如DMF、或者水與THF或二噁皖的組合中在堿如K2C03、K3P04、催化劑量的鉬催化劑如 PdCl2(PPh3)2或Pd(0Ac)2*配體如DPPF存在下反應(yīng)，其中通式(lb)中R1>R2>R3>R4中至少 一個(gè)是基團(tuán)X，所述基團(tuán)X選自鹵素如Br、Cl、I，或者磺酸酯如OTf ；通式(IVa)和(IVb)中 R’ 是如上述所定義的芳基或雜芳基；或者B)通式(Id)所示的化合物與通式(V)所示的仲胺NHR6R7在溶劑中反應(yīng)，其中通式 (Id)中禮選自(1、81~、1、01^、(7^;通式(V)中禮如通式(Id)所定義；所述溶劑是該仲胺 本身或者是極性溶劑如甲醇或丁醇， 所述方法任選地還包括純化獲得的化合物。
22. —種制備通式(Ila)所示的三唑并吡啶化合物的方法，通式(Ila)中禮是基團(tuán) NR6R7，其特征在于，所述方法包括使通式(lib)所示的三唑并吡啶化合物與通式(V)所示的 仲胺NHR6R7在合適的溶劑中反應(yīng)的步驟，其中通式(lib)中R1是選自F、CI、Br、OMs、OTf 的基團(tuán)，所述溶劑是該仲胺本身或者是極性溶劑如甲醇或丁醇， 所述方法任選地還包括純化獲得的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的三唑并吡啶化合物，它們用作治療自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管疾病和/或神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/437GK101878212SQ200880104471
公開日2010年11月3日 申請日期2008年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日
發(fā)明者A·羅伊爾, C·喬蘭德-勒布倫, D·斯維能, J·P·肖, J·馬克里特希, M·穆澤雷林, R·希爾, T·格利皮-瓦樂頓 申請人:默克雪蘭諾有限公司