專利名稱：：作為hsp誘導劑的新的取代的哌啶酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代的哌啶酮、它們的藥用鹽和它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物(polymorphs)和前藥以及包含它們的藥用組合物。本發(fā)明的化合物是HSP誘導劑(誘導物，inducers)并且借助于該效應，可用于治療伴隨病理應激(pathologicalstress)的各種疾病，其選自缺血性中風(缺血性卒中，ischemicstroke)、心肌梗塞(心肌梗死)、炎性疾病、病毒來源的疾病、腫瘤性疾病(tumourousdisease)、腦出血、內(nèi)皮功能不良(內(nèi)皮機能障礙，endothelialdysfunctions)、糖尿病并發(fā)癥、肝毒性(肝細胞毒性)、急性腎衰竭、青光眼、敗血病、胃粘膜損傷、同種異體移植排斥(allograftrejection)、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷以及衰老相關(guān)的皮膚退變(老化相關(guān)的皮膚退變，aging-relatedskindegeneration)。本發(fā)明還涉及一種用于制備所述新的化合物的方法。本發(fā)明還涉及上述化合物在用于制備用作藥品(pharmaceuticals)的藥物中的應用。
背景技術(shù)：
：熱激蛋白(HSP)已被很好地證明在各種病理應激下通過稱作耐熱性或交叉耐受性的機制在幾乎所有活細胞中起細胞保護作用。熱激蛋白起分子侶伴(分子陪伴，molecularch即erones)或蛋白酶的作用，其中上述分子侶伴或蛋白酶在生理條件下具有許多細胞內(nèi)功能。侶伴蛋白(陪伴分子，ch即erone)涉及錯折疊(錯誤折疊，misfolded)或變性寡聚蛋白的裝配和折疊，而蛋白酶介導受損蛋白質(zhì)的降解。熱激蛋白被分為多個家族，其是基于它們的近似分子量加以命名(例如，70kDaHSP-70、遍在蛋白質(zhì)、HSP-10、HSP-27、HSP-32、HSP-60、HSP-90等)。HSP-70是存在于正常細胞中的最豐富的HSP。HSP-70、以及其誘導形式，稱作HSP-72，存在于所有活細胞中。在熱激以后，它的合成增加到某種程度，其中它變成細胞中最豐富的單蛋白。雖然某些蛋白體外自發(fā)地重折疊，但當以來自變性劑的低濃度稀釋時，更大的多域蛋白(multidomainprotein)經(jīng)常具有錯折疊和聚集的傾向。因此，在緊密包裝的細胞環(huán)境內(nèi)的免疫性試驗(或激發(fā)，challenge)確保非天然中間體被有效地捕獲，保持在中間折疊狀態(tài)，并且隨后被重折疊或降解。分子侶伴如HSP-90、HSP-70以及HSP-60通過捕捉非天然中間體以及連同輔侶伴蛋白(co-ch即erones)和ATP來實現(xiàn)這一點。HSP-70侶伴蛋白，例如，識別在多肽鏈中的疏水性殘基(hydrophobicresidues)的多段序列(stretches)，其被瞬時暴露在早期折疊中間體(foldingintermediates)中并通常限制在處于天然狀態(tài)的疏水核心。因此，侶伴蛋白相互作用的結(jié)果是將蛋白折疊和重折疊反應的平衡移向富有成效的(productive)通路開放事件(on-pathwayevents)并且最小化非生產(chǎn)性中間體的出現(xiàn)，該中間體具有聚集為錯折疊物質(zhì)的傾向。在過去幾年中，許多研究已表明，主要熱誘導蛋白，HSP-72，對于保護細胞和組織免受熱激和其它應激是關(guān)鍵的。HSP-72在受損蛋白質(zhì)的重折疊和降解中起分子侶伴的作用。這已導致共同的假設(shè)HSP-72的陪伴活性(ch即eroningactivities)確定了其在細胞保護本身以避免應激的能力中的作用。在暴露于導致大量的蛋白質(zhì)損害和壞死性死亡的應激以后，HSP-72的抗聚集和蛋白質(zhì)重折疊活性對于細胞保護來說確實可以變成關(guān)鍵的。另一方面，在暴露于導致細胞凋亡的應激以后，HSP-72的保護功能可以由它在細胞信號傳導中的不同的作用來充分說明。在這些條件下，蛋白質(zhì)損傷本身對于細胞死亡是不夠的，因為凋亡信號轉(zhuǎn)導通路的抑制會恢復細胞生存能力。術(shù)語熱激蛋白有點用詞不當(誤稱，misnomer)，因為它們并不僅由熱激所誘導。確實，除被組成型表達(在正常生長條件下構(gòu)成5_10%的總蛋白含量)以外，各種剌激(包括各種病理應激)可以顯著誘導這些蛋白(高達15%的總細胞蛋白含量)。誘導熱激蛋白表達的病理應激包括多種多樣與許多疾病有關(guān)的病癥。在暴露于這樣的應激的細胞中熱激蛋白的合成表明了細胞抵抗病理應激的第一道防線。中風—種這樣的病理狀態(tài)，其中HSP-70的保護作用已涉及腦缺血性損傷(中風)。腦缺血引起供應到腦組織的血液的嚴重消耗，因此，由于缺氧，細胞逐漸開始死亡。在這種情況下，在腦組織中，會出現(xiàn)熱激蛋白的增加的表達。短暫性腦缺血會在腦中誘導HSP，并且神經(jīng)元群體比缺血性創(chuàng)傷存在的時間長的能力與HSP-70的增加的表達有關(guān)。HSP-70mRNA在缺血外周的神經(jīng)元中被誘導。提出了，缺血的周邊區(qū)，半影(pe皿mbra)可以通過藥劑加以援救。正是在該區(qū)中，發(fā)現(xiàn)HSP-70蛋白主要局限于神經(jīng)元中。[DienelG.A.etal.，J.Cereb.BloodFlowMetab.，1986，Vol.6，pp.505-510;KihouchiH.etal.，BrainResearch,1993，Vol.619，pp.334-338]。通過利用過度表達大鼠HSP的轉(zhuǎn)基因小鼠(HSP-70tg小鼠)來呈現(xiàn)HSP-70的保護作用的直接評估。與野生型同窩仔(littermates)相反，在正常條件下在HSP-70tg小鼠的腦中檢測到高水平的HSP信使RNA和蛋白，免疫組織化學分析揭示了HSP-70的主要神經(jīng)元表達。雜合HSP-70tg小鼠和它們的野生型同窩仔經(jīng)受永久性局灶性腦缺血(permanentfocalcerebralischemia)，其中通過大腦中動脈的管腔內(nèi)阻塞。與野生型同窩仔小鼠相比，缺血6小時以后的腦梗塞，如通過尼氏染色評價的，在HSP-70tg小鼠中顯著更小。在永久性局灶性缺血以后24小時，HSP-70tg小鼠仍然受到保護以避免腦梗塞。數(shù)據(jù)表明，HSP-70可以顯著保護腦以避免缺血性損傷。[RajdevS.，HaraK，etal.，Ann.Neurol.，2000Jun，Vol.47(6)，pp.782-791]72_kD誘導熱激蛋白(HSP-72)在減弱腦缺血性損傷中起非常重要的作用。當在缺血發(fā)作以后HSP-72載體被遞送到每個紋狀體(striatum)中時，紋狀體神經(jīng)元的存活被顯著改善。[HoehnB.etal.，J.Cereb.BloodFlowMetab.，2001Nov,Vol.21(11)，pp.1303-1309]。實驗已證明了，用HSP-誘導劑如鋰進行治療可以減少由缺血誘導的神經(jīng)性缺損(neurologicaldeficits)。這些神經(jīng)保護作用伴隨缺血半球中細胞保護熱激蛋白-70的上調(diào)[RenM.etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2003May13;Vol.100(10)，pp.6210-6215]。因此，HSP-70的誘導將在腦缺血性損傷(中風)中賦予保護作用。心肌梗塞類似于腦缺血的另一種病理狀態(tài)是心肌梗塞，在這種情況下，甚至相對較短時期的嚴重缺血也會導致心肌細胞的大量死亡。HSP-70的誘導已表明可以賦予保護以避免隨后的缺血，如由與缺血后心肌保護、梗死尺寸的減小以及改善的代謝和功能恢復的直接相關(guān)性所證明的。響應于缺血性損傷，在成體心肌細胞中誘導HSP-70的過度表達伴隨乳酸脫氫酶的34%減少。[HutterM.M.etal.，Circulation,1994，Vol.89，pp.355-360;LiuX.etal.，Circulation1992，Vol.86，pp.II358—II363;MartinJ.L，Circulation,1997，Vol.96，pp.4343-4348]。實驗已表明，在缺血的大鼠模型中，用HSP誘導劑Bimoclomol(氯吡哌醇)口服預治療大鼠會提高心肌HSP-70并減小梗死尺寸[LubbersN.L.etal.，Eur.J.Pharmacol.，2002Jan18，Vol.435(1)，pp.79-83]。在口服給予Bimoclomol以后，在HSP-70誘導與梗死尺寸減小之間存在顯著的相關(guān)性。另外，通過提高HSP-70的水平，氯吡哌醇還改善在大鼠新生兒心肌細胞中的細胞存活[PolakowskiJ.S.etal.，Eur.J.Pharmacol.，2002Jan18，Vol.435(1)，pp.73-77]。在進一步的實驗中，轉(zhuǎn)基因小鼠被基因改造以表達高水平的大鼠誘導HSP-70[MarberM.S.etal.，J.Clin.Invest.，1995April,Vol.95，pp.1446-1456]。觀察到，與野生型相比，在轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟中完全性缺血(globalischemia)20分鐘以后梗死尺寸顯著減小約40%，并且在再灌注期收縮功能加倍。此外，證據(jù)表明，心肌應激蛋白HSP-70是直接保護的，由以下觀測結(jié)果提供過度表達HSP-70轉(zhuǎn)染肌細胞系已增強了對低氧應激的抗性[MestrilR.etal，J.Clin.Invest.，1994February,Vol.93，pp.759—767]。通過基因治療，HSP-70過度表達對線粒體功能和心室恢復的作用的進一步研究已表明，在缺血再灌注損傷以后HSP-70上調(diào)會保護線粒體功能并且伴隨心肌功能的改善的保護。與對照心臟相比，在HSP轉(zhuǎn)染的心臟中，與NAD和FAD有關(guān)的缺血后線粒體呼吸控制指數(shù)得到更好保護并且機械功能的恢復更大。[JayakumarJ.etal，Circulation,2001S印18，Vol.104(12Su卯ll)，pp.1303-1307]。因此，上述證據(jù)表明，HSP-70的誘導將有利于治療心肌梗塞。炎性疾病引起HSP-70誘導的對組織和器官的病理應激的另一個實例通過炎性疾病提供。炎癥是由吞噬細胞如白細胞主要由單核細胞-巨噬細胞的激活引起的，其產(chǎn)生高水平的活性氧物質(zhì)(R0S)以及細胞因子。ROS和細胞因子均上調(diào)熱激蛋白(HSP)的表達，而HSP又保護細胞和組織免于炎癥的有害作用。在用于成人型呼吸窘迫綜合癥(一種急性肺炎癥狀態(tài)，其引起HSP誘導)的一種體內(nèi)模型中，HSP完全防止死亡。[Jacquier-SalinM.R.etal.，Experientia，1994Nov30，Vol.50(11—12)，pp.1031—1038]。在炎癥中HSP施加多重保護作用，包括自我辨別/非自我辨別、免疫反應的增強、免疫保護、耐熱性以及抵抗炎性介質(zhì)的細胞毒性[PollaB.S.etal.，EXS.，1996，Vol.77，卯.375-91]。熱激蛋白(HSP)已重復地涉及類風濕性關(guān)節(jié)炎進展的控制。在滑膜組織中HSP-70表達的上調(diào)在患有類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者中被一致地觀測到。最近的研究已表明，在培養(yǎng)的滑膜成纖維細胞樣細胞中，促炎細胞因子誘導HSFl-DNA結(jié)合和HSP-70表達的激活[GeorgSchettet.al.，J.Clin.Invest.，1998July,Vol.102(2)，pp.302-311]。因為HSP-70關(guān)鍵性地涉及蛋白質(zhì)折疊并且可以防止凋亡細胞死亡，促進滑膜生長以及血管翳形成，所以它們的提高的水平將在控制疾病狀態(tài)的進展方面起關(guān)鍵作用?？寡讋┤鏝SAIDS能激活HSF-1DNA結(jié)合，而高劑量的糖皮質(zhì)激素(glucocortcoids)能激活HSF-1以及誘導HSP表達[GeorgSchettet.al.，J.Clin.Invest.，1998July,Vol.102(2)，pp.302—311]。HSP-70在控制炎癥方面具有作用。在炎癥發(fā)作以前HSP-70的誘導可以降低器官損害[HayashiY.etal，Circulation,2002Nov12，Vol.106(20)，pp.2601-2607]。術(shù)前給予HSP-70誘導劑似乎有利于減弱心肺旁路(CPB)誘導的炎性反應。對2-環(huán)戊烯-l-酮的抗炎性能的研究說明了，熱激因子l(HSFl)激活、隨后的HSP-72表達的誘導發(fā)生在發(fā)炎組織中并且這種效應與炎性反應的緩解有關(guān)[lanaroA.etal.，Mo1.Pharmacol.，2003Jul，Vol.64(1)，pp.85-93]。2-環(huán)戊烯-1-酮的抗炎性能與體內(nèi)HSF-1誘導的HSP-72表達有關(guān)。已考查了在大鼠中HSP輔誘導劑(co-inducer)BRX-220對膽囊收縮素-八肽(CCK)誘導的急性胰腺炎的影響[RakonczayZ.Jr.etal.，F(xiàn)reeRadic.Biol.Med.，2002Jun15，Vol.32(12)，pp.1283-1292]。在用BRX-220治療的動物中，HSP-60和HSP-72的胰腺水平顯著增加。另外，隨著谷胱甘肽過氧化物酶活性增加，胰腺總蛋白含量、淀粉酶以及胰蛋白酶原活性會更高。還觀測了血漿胰蛋白酶原激活肽濃度、胰腺脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化、以及Cu/Zn-過氧化物歧化酶的活性的降低。BRX-220對胰腺炎的保護作用直接歸因于它的HSP-70誘導作用。在大鼠中導致HSP-70誘導的全身體溫過高(wholebodyhyperthermia)已表明可以防范隨后的蛙皮素(雨蛙肽)誘導的急性胰腺炎。更具體地說，可以防止肌動蛋白細胞骨架(胰腺炎的一種重要的早期成分)的降解和組織破壞[TashiroM.etal.，Digestion，2002，Vol.65(2)，pp.118-126]，因而減少胰腺炎繼發(fā)炎癥的損害。因此HSP-70的誘導將有利于治療炎性疾病。肝泰性其中已涉及HSP-70的保護作用的病理應激的另一個實例是肝毒性。在各種病理情況下，在肝中熱激蛋白70(HSP-70)的過度生產(chǎn)會保護肝細胞。目的在于在95%肝切除術(shù)以后考查HSP-70誘導劑對急性肝功能衰竭影響的研究已經(jīng)表明顯著抑制天冬氨酸或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的釋放以及血清白細胞介素-6水平的提高。在由硫代乙酰胺誘導的肝壞死的體內(nèi)模型中，相對于對金屬硫蛋白和熱激蛋白表達的影響，研究了HSP誘導劑氯化釓的影響[AndresD.etal.，Biochem.Pharmacol.，2003S印15，Vol.66(6)，pp.917-926]。釓顯著降低血清髓過氧物酶活性和TNF-a和IL-6(通過硫代乙酰胺而增加)的血清濃度。壞死程度、氧化應激以及脂質(zhì)過氧化和微粒體FAD—氧化物酶活性的程度被顯著減小。這些有利影響歸因于在釓給予以后HSP-70的增強的表達。因此，在肝毒性的情況下，HSP-70的誘導將施加保護作用。敗血病其中已發(fā)現(xiàn)HSP-70的誘導是有益的又一種病理狀態(tài)是敗血病。敗血病是一種嚴重疾病，其是由產(chǎn)生毒素的細菌對血流的壓倒性的感染所引起的。通過熱激治療引起的HSP的誘導會顯著降低晚期敗血病的死亡率。在敗血病的進展中HSP的參與可以為宿主防御侵24入性病原體增加第一道防線。已利用盲腸結(jié)扎和穿剌的大鼠模型研究了HSP-72的表達和它們的保護作用[YangR.C.etal.，KaohsiungJ.Med.ScL，1998Nov,Vol.14(11)，pp.664-672]。由替普瑞酮(Geranylgeranylacetone)引起的HSP-70表達的誘導已表明可以防范盲腸結(jié)扎和穿孔誘導的膈功能障礙。它顯示出是在膈中HSP-70的時間依賴性誘導，其減弱了膿毒性膈損害。[MasudaY.etal.，Crit.CareMed.，2003Nov,Vol.31(11)，pp.2585—2591]。已發(fā)現(xiàn)GGA可以在膈中誘導HSP-70表達，其歸因于GGA的保護作用的潛在機制。進一步的實驗表明，通過給予亞砷酸鈉引起的HSP-70的誘導會賦予顯著的保護作用以避免盲腸結(jié)扎和穿孔誘導的死亡[RibeiroS.P.etal.，Crit.CareMed.，1994Jun，Vol.22(6)，pp.922-929]。在沒有體溫增加的情況下，體內(nèi)亞砷酸鈉注射會在肺中誘導HSP-72的表達并免受實驗性敗血病。賦予的導致降低的死亡的保護與在肺中在穿孔后18和24小時時的熱激蛋白72的表達直接相關(guān)。觀測到，熱應激引起的熱激蛋白的誘導在腹內(nèi)的敗血病和敗血病誘導的急性肺損傷的大鼠模型中會降低器官損傷和死亡[VillarJ.etal.，Crit.CareMed.，1994Jun，Vol.22(6)，pp.914-921]。急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)引發(fā)三種病理過程未經(jīng)檢查的炎癥、間質(zhì)/肺泡蛋白積累以及肺上皮細胞的破壞。只要適當表達，熱激蛋白HSP-70可以限制所有三種反應。利用腺病毒介導的基因治療來恢復HSP-70的表達已表明是有益的[YoramG.W.etal.，J.Clin.Invest.2002，Vol.110，pp.801-806]。HSP-70的給予會顯著減弱間質(zhì)性和肺泡水腫以及蛋白滲出并顯著減少中性粒細胞聚集。與在未治療動物中僅為25%相比，在48小時時，HSP-70的大約2倍的更高表達賦予了68%的存活。在實驗性急性呼吸窘迫綜合癥中，HSP-70生產(chǎn)的調(diào)節(jié)減少了病理變化并改善了結(jié)果。因此，在敗血病中HSP-70的誘導劑將賦予保護作用。病毒性疾病其中發(fā)生HSP-70誘導的另一種病理狀態(tài)是在病毒性疾病的情況下。已經(jīng)知道了幾年，熱激蛋白(HSP)和分子侶伴可以保護細胞免受病毒感染[LindquistS.etal.，An皿.Rev.Genet.，1988，Vol.22，pp.631-637]。已經(jīng)證明了，在感染有皰疹性口炎病毒(VSV)的猴腎上皮細胞中，HSP-70的誘導伴隨傳染性病毒生產(chǎn)和病毒蛋白合成的抑制[AntonioR.etal.，J.ofBiol.Chem.，1996IssueofDecember13，Vol.271(50)，卯.32196-32196]。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的病毒蛋白R(Vpr)的致病性活性部分涉及它誘導靶T細胞的細胞周期G2阻滯(停滯)和細胞凋亡的能力。HSP-70的過度表達會減小Vpr依賴性G2阻滯和細胞凋亡并且還減少Vpr陽性、但不是Vpr缺陷的HIV-I的復制。[lordanskiyS.etal.，J.Virol.，2004S印，Vol.78(18)，pp.9697-9704]。前列腺素A1(PGA1)引起的HSP-70的誘導會引起流感病毒生產(chǎn)的抑制。[HirayamaE.，YakugakuZasshi，2004Jul，Vol.124(7)，pp.437—442]。環(huán)戊烯酮前列腺素的抗病毒活性是通過HSP-70的誘導來介導的。已表明，HSP-70的增加的合成可以在多個DNA和RNA病毒模型中(皰疹性口炎病毒、辛德畢斯病毒、仙臺病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等)施加有力的抗病毒活性。[SantoroM.G.，Experientia，1994Nov30，Vol.50(11-12)，pp.1039-1047;AmiciC.etal.，J.Gen.Virol.，1991Aug,Vol.72，pp.1877-1885;AmiciC.etal.，J.Virol.，1994Nov,Vol.68(11)，pp.6890-6899;ContiC.etal.，Antimicrob.AgentsChemother.，1996Feb,Vol.40(2)，pp.367-372;ContiC.etal.，Antimicrob.AgentsChemother.，1999Apr,Vol.43(4)，pp.822-829]。因此，HSP-70的誘導將施加抗病毒作用。同種異體移植排斥同種異體移植(從一個個體到相同物種并具有不同基因型的另一個個體的器官或組織的移植物)排斥是一種引起HSP-70的誘導的病理狀態(tài)。HSP-70誘導具有保護作用，其保護移植后的器官功能。腎可以僅被保護有限時間而沒有危害移植物功能和存活。已發(fā)現(xiàn)，熱激蛋白(HSP)的誘導可以改善在延長期限的冷藏以后在同系移植后的結(jié)果。當進行組織學評估時，熱預先調(diào)節(jié)(heatprecondition)會誘導HSP-70的表達并且移植物會受到保護以免受結(jié)構(gòu)性缺血再灌注損傷。[WagnerMetal.，KidneyInt.，2003Apr,Vol.63(4)，pp.1564-1573]。存在細胞凋亡的抑制并且發(fā)現(xiàn)半胱天冬酶_3的激活受到抑制。已在大鼠原位肝移植模型中研究了替普瑞酮(一種非毒性熱激蛋白誘導劑)，以研究在熱缺血(warmischemia)-再灌注損傷中的有利影響[FudabaY.etal.，Transplantation,2001Jul27，Vol.72(2)，pp.184-189]。GGA的給予會在肝中甚至在熱缺血以前累積用于HSP-72和HSP90的mRNA，并促進在熱缺血以后HSP-72和HSP90的合成。另外，GGA預治療還顯著降低在再灌注后的腫瘤壞死因子-a的血清水平。該發(fā)現(xiàn)表明，HSP的增強的誘導和下游事件均將涉及GGA對缺血再灌注損傷的有利影響。此外，與用載體治療的供體均是死于原發(fā)性無功能(primarynon-function)的所有受體相比，當用替普瑞酮(GGA)治療供體時，受體的7天存活接近90%。研究揭示了HSP表達與排斥之間的反向關(guān)系以及以下可能性S卩，在心肌中高水平的HSP導致心臟移植的低排斥。[BabaH.A.etal.，Transplantation,1998Mar27，Vol.65(6)，pp.799-804]。與對照相比，按照模擬心臟移植保護條件的方案，在HSP-70基因轉(zhuǎn)染的心臟中觀測到機械功能的缺血后恢復的顯著改善。這些結(jié)果證實了先前在細胞培養(yǎng)模型中所觀測到的發(fā)現(xiàn)，然后將它們擴展以表明在全心臟模型(其更接近臨床情況)中HSP-70在防止缺血再灌注損傷方面的作用[Jayak麗rJ.etal.，Circulation,2000，Vol.102[s聊lIII]，pp.III-302至III-306]。熱激應答還對皮瓣缺血施加保護作用。在熱治療以前，體內(nèi)給予高劑量阿司匹林可以增強熱激蛋白(HSP)表達[GhavamiA.etal.，Ann.Plast.Surg.，2002Jan，Vol.48(1)，pp.60-67]。免疫組織化學證實了HSP表達，并且皮瓣存活得到顯著改善。因此，HSP-70誘導將有利于在移植以后保護器官功能。腫瘤性疾病已表明，HSP-70的誘導有利于治療異常新生物(或贅生物)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在各種動物模型中，HSP-70的增強表達有助于導致腫瘤消退。熱激蛋白(HSP)涉及對隨后過熱應激的抗性(耐熱性)的發(fā)展以及某些化療藥物在癌癥如前列腺癌中的臨床反應的增強。集落形成測定揭示了過熱的增敏作用(當同時聯(lián)合化療藥物)，從而導致加強的局部細胞毒性[RoigasJ.etal.，Prostate,1998Feb15，Vol.34(3)，pp.195-202]。已經(jīng)表明，同步應用化療藥物和過熱(hyperthermia)可以對前列腺的Du皿ing大鼠腺癌具有協(xié)同細胞毒素26作用。另外，說明了，在耐熱細胞中HSP的誘導，如通過HSP-70誘導測得的，導致化療介導細胞毒性的調(diào)節(jié)。認識到，熱激蛋白的直接誘導顯著有助于癌癥免疫?？鼓[瘤免疫是通過過熱誘導的，并通過將重組HSP-70蛋白原位給予到腫瘤中而進一步得到增強。[ItoA.etal.，CancerImmunol.I匪nother.，2004Jan，Vol53(1)，pp.26-32]。利用500KHz交變磁場以及磁性陽離子脂質(zhì)體(其具有正電荷并在交變磁場中產(chǎn)生熱量)引起的過熱的誘導連同將重組HSP-70蛋白給予皮下鼠黑色素瘤會抑制腫瘤生長超過30天并在20%的小鼠中觀測到腫瘤的完全消退。還發(fā)現(xiàn)，在治愈的小鼠中，誘導了全身抗腫瘤免疫。在另一項用來確定過熱誘導的抗腫瘤免疫是否通過HSP-70基因轉(zhuǎn)移增強的研究中[ItoA.etal.，CancerGeneTher.，2003Dec,Vol.10(12)，pp.918-925]，表明綜合治療有力地阻止腫瘤生長超過30天，并在30%的小鼠中觀測到腫瘤的完全消退。因此，HSP-70的誘導將有利于腫瘤性疾病的治療。胃粘膜損傷由來自攝取的食物的損害和幽門螺桿菌感染所引起的胃粘膜損傷構(gòu)成另一種引起HSP-70的誘導的病理狀態(tài)。胃表面黏細胞是抵抗這樣的損害的第一道防線。來自豚鼠胃底腺的胃表面黏細胞的原代培養(yǎng)物在暴露于高溫或代謝危害(如乙醇和過氧化氫)以后呈現(xiàn)典型的熱激應答并且它們能夠獲得對這些應激物的抗性。在大鼠胃粘膜中在應激以后已誘導HSP-70mRNA蛋白并且誘導的程度與黏膜病變的嚴重性成反比，這提示HSP-70在胃粘膜防御中的保護作用。[RokutanK.，J.Gastroenterol.H印atol.，2000Mar，Vol.15Suppl，卯.D12-9]。腦出血引起HSP-70誘導的另一種病理狀態(tài)處于腦出血的情況中。用氯吡哌醇進行的研究表明了，在腦血管損傷期間，尤其是如果血管危害由蛛網(wǎng)膜下自體血液引起，能夠減小血腦屏障的滲透性的病理性增力B[ErdoF.etal.，BrainResearchBulletin,1998，Vol.45(2)，卯.163-166]。氯吡哌醇強烈地減小了用埃文斯藍染色的腦組織滲漏尺寸達39%。氯吡哌醇在實驗性蛛網(wǎng)膜下出血中賦予有利影響，其中通過它對HSP-72表達的輔誘導效應。內(nèi)皮功能不良各種內(nèi)皮功能不良構(gòu)成導致體細胞中HSP-70誘導的病理狀態(tài)。用自發(fā)性高血壓大鼠研究了熱激蛋白的輔誘導劑氯吡哌醇治療對內(nèi)皮功能和72Kd熱激蛋白表達的影響[JednakovitsA.et.al.，LifeSci，2000Aug25，Vol.67(14)，pp.1791-1797]。在SHR動物中觀測到在對乙酰膽堿和血管HSP-72mRNA水平的弛豫作用中顯著的年齡依賴性下降。發(fā)現(xiàn)，通過施加氯吡哌醇可以防止這些變化，這提示內(nèi)皮功能的保護與HSP-72的維持水平之間的關(guān)系。糖尿病并發(fā)癥在糖尿病患者中出現(xiàn)的并發(fā)癥如神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腎病以及延遲的傷口愈合構(gòu)成這樣的病理狀態(tài)，其中涉及HSP-70的保護作用。(a)糖尿病性神經(jīng)病(diabeticneuropathy)引起神經(jīng)梗死的神經(jīng)內(nèi)膜微血管病被認為涉及糖尿病性神經(jīng)病的發(fā)病機27制[MalikR.A.etal.，DiabeticNeuropathy:NewConc印tsandInsights,1995，卯131-135]。實驗證據(jù)暗示了HSP-72誘導對糖尿病性神經(jīng)病的保護作用[BiroK.et.al.，BrainResearchBulletin,1997，Vol.44(3)，pp.259-263]。用氯妣哌醇進行的治療(借助于它的HSP-70誘導性能)可以顯著減少神經(jīng)傳導放慢運動原38%和感覺運動原42%，其顯示為劑量依賴性反應。由于鏈脲霉素誘導的神經(jīng)病，它還遲延典型的提高的缺血抗性71%。在其它組織如心臟和腎中，響應于缺血，在已知會誘導HSP-72的轉(zhuǎn)錄的劑量下觀測到這些效應。(b)糖尿病性視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜病與血視網(wǎng)膜屏障(BRB)的擊穿有關(guān)并且導致黃斑水腫，其是糖尿病中視覺喪失的首要原因。HSP輔誘導劑氯吡哌醇(BRLP-42)已顯示在糖尿病誘導的視網(wǎng)膜病中的功效[HegediusS.etal.，Diabetologia，1994，Vol.37，p.138]。保護反映于在感光區(qū)中和以下更低程度的水腫、視網(wǎng)膜色素上皮微絨毛的幾乎正常排列以及更緊湊和均勻的視網(wǎng)膜毛細血管基底膜。[BiroK.etal，NeuroR印ort，1998Jun22，Vol.9(9)，pp.2029-2033]。改善歸因于氯吡哌醇對視網(wǎng)膜膠質(zhì)和/或神經(jīng)元抵抗糖尿病相關(guān)性缺血性細胞損傷的細胞保護作用。另外，HSP-70的過度表達已顯示對視網(wǎng)膜光損傷的保護作用[KimJ.H.etal.，KoreanJ.Ophthalmol.2003Jun，Vol.17(1)，pp.7—13]。(c)緩慢的傷口愈合HSP涉及細胞增殖的調(diào)節(jié)。在糖尿病動物中，HSP-70的受損表達與延遲的傷口愈合有關(guān)[McMurtryA.Letal.，J.Surg.Res.，1999，Vol.86，pp.36-41]。通過借助于激光在傷口處激活HSP-70可以實現(xiàn)更快和更強愈合[C即onA.etal.，LasersSurg.Med.，2001，Vol.28，pp.168-175]。因此，HSP-70的誘導將有利于治療各種糖尿病并發(fā)癥。神經(jīng)變性疾病神經(jīng)變性疾病如阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化以及帕金森病構(gòu)成一組病理狀態(tài)，其中涉及HSP-70以施加保護性影響以及延遲這些疾病的進展。(a)阿耳茨海默氏病是一種神經(jīng)變性疾病，特征在于13-淀粉樣蛋白和t-蛋白聚集體(神經(jīng)纖維纏結(jié)物)。在各種細胞模型中HSP水平的增加(8-10倍增加)已顯示出可以促進t-(蛋白聚集體)溶解性和t-(蛋白聚集體)結(jié)合于微管，減少不溶性t-(蛋白聚集體)以及引起減少的t-(蛋白聚集體)磷酸化。因此，HSP的上調(diào)將抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。[DouF.etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003Jan21，Vol.100(2)，pp.721-726]。研究已表明，病毒介導的HSP-70過度表達會援救神經(jīng)元免受細胞內(nèi)P-淀粉樣蛋白積累的毒性作用。[MagraneJ.etal.，J.Neurosci.，2004Feb18，Vol.24(7)，pp.1700-1706]。(b)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)是一種致命性神經(jīng)變性狀態(tài)，其中脊髓和運動皮質(zhì)的運動神經(jīng)元死亡，導致進行性癱瘓。ALS的病因涉及編碼Cu/Zn過氧化物歧化酶-l(S0D1)的基因的突變。用arimoclomol，一種熱激蛋白(HSP)的誘導劑，進行的治療可以在過度表達人突變S0D1的轉(zhuǎn)基因小鼠(其顯示非常類似于在人ALS患者中所看到的表型和病理特征)中顯著延遲疾病進展。[KieranD.etal.，Nat.Med.，2004April,Vol10(4)，pp.402-405;Susa麗C.B.etal.，Nat.Med.，2004，Vol.10，pp.345-347]。(c)帕金森病是一種常見神經(jīng)變性疾病，特征在于在黑質(zhì)致密部喪失多巴胺能神經(jīng)元以及錯折疊蛋白a-sy皿clein(a-突觸核蛋白)積累成聚集物，稱作路易體和路易神經(jīng)炎，其是細胞毒性很強的。線粒體功能障礙、氧化應激、蛋白質(zhì)錯折疊、聚集、以及在特定神經(jīng)元蛋白的蛋白酶體降解中的衰竭已涉及帕金森病(PD)的發(fā)病機制。通過HSP-70基因(通過重組的腺相關(guān)病毒)轉(zhuǎn)移到多巴胺神經(jīng)元引起的HSP-70的上調(diào)會顯著保護小鼠多巴胺能系統(tǒng)以避免MPTP誘導的多巴胺神經(jīng)元喪失和有關(guān)的紋狀體多巴胺水平的降低。[DongZ.etal.，Mol.Ther.，2005Jan，Vol.11(1)，pp.80-88]。最近的實驗證據(jù)表明，臨床上用于治療帕金森病的丙炔苯丙胺(d印renyl)和其它炔丙胺會增加神經(jīng)元生存能力，其中通過增加HSP-70和其它抗凋亡蛋白的合成。[TattonW.etal.，J.Neural.Transm.，2003May,Vol.110(5)，卯.509-515]。在a_突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中引入HSP-70(通過用過度表達HSP-70的小鼠進行培育)會導致在后代中錯折疊和聚集的a-突觸核蛋白的顯著減少。[KluckenJ.etal.，J.Biol.Chem.，2004Jun11，Vol.279(24)，pp.5497—5502]。最近的i正據(jù)表明，格爾德霉素會保護神經(jīng)元以避免a_突觸核蛋白毒性，其中通過增強HSP-70介導的陪伴蛋白活性(chaperonicactivity)。[AuluckP.K.etal.，J.Biol.Chem.，2005Jan28，Vol.280(4)，pp.2873-2878]。因此，HSP-70誘導劑將有利于治療和延遲上述神經(jīng)變性疾病狀態(tài)的進展。癲癇其中已涉及HSP-70保護作用的病理狀態(tài)之一是抽搐(seizures)(癲癇)。研究表明，在大鼠腦中的邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)的許多區(qū)域中，響應于紅藻氨酸誘導的抽搐，hsp70mRNA和蛋白被上調(diào)(HashimotoK，MinabeY.;BrainRes.1998;212-23;Akbaretal.;J.BrainResMolBrainRes.2001;93(2):148-63)。在大鼠中紅藻氨酸誘導的抽搐表示已建立的動物模型，用于人顳葉癲癇，成人癲癇的最常見形式。在海馬中的HSP70表達正相關(guān)于KA誘導的邊緣抽搐的嚴重性(Zhangetal.;EurJNeurosci.1997;9(4):760-9)。在大鼠中Hsp72的過度表達(基因治療)會改善海馬神經(jīng)元的存活(Yenarietal.;AnnNeurol.1998;44(4):584-91)。紅藻氨酸顯示抽搐的劑量依賴性嚴重性，其正相關(guān)于hsp70誘導。創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷與創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷有關(guān)的病理應激會引起在神經(jīng)元組織中HSP-70的誘導。已推測，在對神經(jīng)元組織的創(chuàng)傷性損傷以后，HSP-70的表達是細胞反應的一部分，其涉及受損蛋白質(zhì)的修復[DutcherS.Aetal.，J.Neurotrauma，1998，Vol.15(6)，pp.411-420]。在大鼠幼小動物坐骨神經(jīng)擠壓以后，已考查了BRX-220(HSP-70的一種誘導劑)對受傷運動神經(jīng)元存活的影響[KalmarB.etal.，Exp.Neurol.，2002Jul,Vol.176(1)，pp.87-97]。已發(fā)現(xiàn)，在BRX-220治療情況下會存在顯著更多數(shù)目的神經(jīng)元并且沒有運動神經(jīng)元的進一步喪失。在損傷后14天，與載體組中的21X相比，在BRX220治療組中39%的運動神經(jīng)元會存活。此外，在BRX220治療組中，沒有發(fā)生運動神經(jīng)元的進一步喪失，在10周，與未治療組中的15%相比，42%的運動神經(jīng)元會存活。與對照相比，在治療組的后肢肌肉中還存在更多的功能運動單位。這些觀測結(jié)果與HSP-70的高水平相關(guān)并且這種化合物會保護運動神經(jīng)元免于通過HSP-70介導機制的軸索切斷誘導的細胞死亡。因此，HSP-70的誘導將有利于創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷。急性腎衰竭引起HSP-70誘導的另一種病理狀態(tài)是急性腎衰竭。急性腎衰竭是腎排泄廢物、濃縮尿和保存電解質(zhì)的能力的突然喪失。熱激蛋白(HSP)的誘導在缺血性急性腎衰竭中具有保護作用。在順鉑誘導的急性腎衰竭中給予亞砷酸鈉或醋酸雙氧鈾會導致HSP-72表達的顯著增加。在血清肌酐和小管損傷評分中亞砷酸鈉和醋酸雙氧鈾均減弱順鉑誘導的增加[ZhouH.etal.，PflugersArch.，2003Apr,Vol.446(1)，pp.116-124]。發(fā)現(xiàn)表明，HSP-72可以減弱CDDP誘導的腎毒性。HSP-72的保護作用與增加的Bcl-2/Bax比率和減少的細胞凋亡有關(guān)。青光眼引起HSP-70誘導的又一種病理狀態(tài)是青光眼。青光眼的特征在于，眼內(nèi)壓升高和隨后對視神經(jīng)的損傷，并選擇性喪失視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGC)。據(jù)推測，細胞凋亡，細胞死亡的一種高度調(diào)節(jié)的過程，是青光眼中RGC死亡的最終共同途徑。研究表明，HSP-72的誘導表達會增強在有害條件下的RGC存活并改善大鼠模型中的青光眼損害[IshiiY.etal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2003May,Vol.44(5)，pp.1982-1992]。該研究揭示了，在給予HSP誘導劑替普瑞酮以后，在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中，HSP-72表達被增強。該治療進一步減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的喪失，減小視神經(jīng)損傷并且在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層中減少TUNEL陽性細胞的數(shù)目。衰老相關(guān)的皮膚退變在人角膜細胞中隨著衰老會出現(xiàn)HSP-70誘導的減弱[VerbekeP.etal.，CellBiol.Int.，2001，Vol.25(9)，卯.845-857]。此外，已表明，當暴露于重復輕度熱激時，人皮膚細胞可以保持年輕細胞的若干特性直到生命后期[RattanS.1.etal.，Biochem.Mol.Biol.Int.，1998，Vol.45(4)，pp.753-759]。熱激蛋白基因的過度表達足以保護免受以其他方式致命地暴露于加熱、缺血、細胞毒性藥物、以及毒素。上述實例說明了HSP-70保護細胞以避免各種病理應激(其促進不同的疾病)的能力。US5348945描述了通過給予外源性HSP-70來增強細胞和組織的存活能力并從而抗擊各種疾病狀態(tài)的方法。已報道，許多化合物可用于增加HSP的水平，從而治療一系列疾病。US6096711披露了通過使衰老細胞與蛋白酶體抑制劑(proteasomeinhibitor)接觸來在衰老細胞中誘導HSP-72生產(chǎn)，并治療衰老個體中與細胞凋亡和炎癥有關(guān)的應激誘導的病態(tài)的方法。US6174875披露了通過用苯并醌型安莎霉素類(benzoquinoidansamycins)抑制由氧化應激誘導的細胞死亡來誘導HSP-70并治療神經(jīng)損傷(其來自心臟停搏和中風)的方法。US6653326描述了利用羥胺衍生物來增加分子伴侶(包括HSP-70)的表達、以及由此治療應激相關(guān)疾病，如中風、腦血管缺血、寇狀動脈病(coronarialdiseaseas)、變應性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、病毒或細菌起源的疾病、腫瘤性皮膚和/或黏膜疾病、腎小管的上皮病、動脈粥樣硬化、肺張力過高以及創(chuàng)傷性頭部損傷的方法。鑒于與細胞中HSP-70的增加表達有關(guān)的優(yōu)點，增加這樣的表達或增加HSP-70活性的方法將高度有利于各種疾病的預防和治療。增強熱激蛋白的表達或功能的小分子將有希望用于某些人類疾病的慢性或急性治療。本發(fā)明的化合物已明確地顯示出能誘導HSP-70。因此，這些化合物將有利于預防和治療這樣的病癥，其中HSP誘導在各種疾病狀態(tài)中，例如在中風、心肌梗塞、炎性疾病、病毒來源的疾病、腫瘤性疾病、腦出血、內(nèi)皮功能不良、糖尿病并發(fā)癥、肝毒性、急性腎衰竭、青光眼、敗血病、胃粘膜損傷、同種異體移植排斥、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷以及衰老相關(guān)性皮膚退變中已受到保護?？梢蕴峒懊绹鴮＠鸘S4177271，其描述了羥基和氧基取代的a-亞節(jié)基環(huán)烷酮，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有藥理活性，如抗抑郁藥。苯環(huán)基本上是二取代的環(huán)，其中取代基選自甲氧基或亞甲二氧基基團。US6288235描述了2，4_二氧哌啶化合物作為有用的中間體，其可以用于在固相支持體上合成文庫。WO01/40188、US2004009914、US2005069551、US20060089378描述了結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物不同的化合物。W006087194涉及4_哌啶酮化合物，其可用作染料組合物，其包含oxonol(類菁染料)型次甲基直接染料，用于對角蛋白纖維進行染色的方法。如上面提及的現(xiàn)有技術(shù)均沒有教導或提示使用這些化合物作為HSP誘導劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一種實施方式提供了一種化學式(I)的化合物，(1》它們的藥用鹽以及它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和它們的前藥。在本發(fā)明的另一種實施方式中，提供了一種化學式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>它們的藥用鹽以及它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和它們的前藥，其中，&選自未取代或取代的a.5至12元單環(huán)或雙環(huán)芳基，b.5至12元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中，它包含一個或多個選自氮、氧以及硫的雜原子，或c.4至12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中，它包含一個或多個選自氮、氧以及硫的雜原子。這樣的芳基、雜芳基以及雜環(huán)基體系的實例是苯基、萘基、庚搭烯基(或庚間三烯并庚間三烯，h印talenyl)、苯并環(huán)庚搭烯基、環(huán)丁二烯基、環(huán)丁烯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉1，1-二氧化物、哌啶基、妣咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、氮雜環(huán)庚烷基(az印anyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diaz印anyl)、硫代氮雜環(huán)庚烷基(thiaz印anyl)、氮雜革.基(az印inyl)、苯并吡唑基、二氫噴哚基、噴哚基、異苯并呋喃基(phthalanyl)、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并妣咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基以及苯并噁二唑基；當所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基被取代時，它被1至4個R8取代基，優(yōu)選1至3個R8取代基，更優(yōu)選1至2個R8取代基所取代，其中R8獨立地選自由下述組成的組鹵素、-OH、-SH、-C卜8烴基(或烷基，alkyl)、硝基、氨基、氰基、_N(R9)C(O)(C卜8烴基)、_N(R9)C(0)(芳基)、-N(R9)C(0)(雜芳基)、-N(R9)C(0)(雜環(huán)基)、_N(R9)S02(Q—8烴基)、_N(R9)S02(芳基)、-N(R9)S02(雜芳基)、-N(R9)S02(雜環(huán)基)、_N(R9)S02CF3、-COOH、-C(O)N(R9)(R9)、-C(0)N(R9)(芳基)、_C(0)N(R9)(雜芳基)、_C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、_S02N(R9)(R9)、-S02N(R9)(芳基)、-S02N(R9)(雜芳基)、_S02N(R9)(雜環(huán)基)、-C(O)O-(C卜8烴基)、-C(0)0-芳基、-C(0)0-雜芳基、-C(0)0-雜環(huán)基、-N(R9)C(0)0-(C卜8烴基)、_N(R9)C(0)0-芳基、-N(R9)C(0)0-雜芳基、-N(R9)C(0)0-雜環(huán)基、_CF3、_C(0)CF3、_S02CF3、-(C卜8烴基)m-0(C卜8烴基)、-((V8烴基)m-0(芳基)、-(C卜8烴基)m-0(雜芳基)、_(C卜8烴基)(雜環(huán)基)、_((V8烴基)m-N(R9)((V8烴基)、-((V8烴基)m-N(R9)(芳基)、-(C卜8烴基)m-N(R9)(雜芳基)、-(C卜8烴基)m-N(R9)(雜環(huán)基)、-(C卜8烴基)m-C(0)((V8烴基)、-(C卜8烴基)m-C(0)(芳基)、-(C卜8烴基)m-C(0)(雜芳基)、-((V8烴基)邁-C(0)(雜環(huán)基)、_C(0)(C卜8烴基)_芳基、-c(o)(C卜8烴基)_雜芳基、-c(o)(C卜8烴基)_雜環(huán)基、-(c卜8烴基)m-s(o)((V8烴基)、_(C卜8烴基)m-S(0)(芳基)、_((V8烴基)m-S(0)(雜芳基)、_(C卜8烴基)m-S(0)(雜環(huán)基)、-((V8烴基)m-S(0)2((V8烴基)、-(C卜8烴基)m-S(0)20-(C卜8烴基)、_(C卜8烴基)m-so2(芳基)、-(cv8烴基)m-so2(雜芳基)、-(cv8烴基)m-so2(雜環(huán)基)、-n(r9)(so2-芳基)、-N(R9)(S02-雜芳基)、-N(R9)(S02-雜環(huán)基)、-N(R9)C(0)N(R9)(R9)、_N(R9)C(0)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(0)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、N(R9)C(0)C(0)N(R9)(R9)、-N(R9)C(0)C(0)N(R9)(芳基)、_NR9C(0)C(0)N(R9)(雜芳基)、_N(R9)C(0)C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、_N(R9)C(S)N(R9)(雜芳基)、_N(R9)C(S)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)S02N(R9)(R9)、_N(R9)S02N(R9)(芳基)、_N(R9)S02N(R9)(雜芳基)、-N(R9)S02N(R9)(雜環(huán)基)、-S(C卜8烴基)、-S020H、-NHC(NH)NH2、_N(R9)(芳基)、_N(R9)(雜芳基)、-N(R9)(雜環(huán)基)、_((V8烴基)m-芳基、-(C卜8烴基)m-雜芳基、_(C卜8烴基)m-雜環(huán)基、-氧代、以及-硫代；Rg選自氫或(C卜8烴基);其中，在R8中作為取代基存在的芳基是5至7元單環(huán)，并且在R8中作為取代基存在的雜芳基和雜環(huán)基是3至7元單環(huán)體系，其包含一個或多個選自氮、氧以及硫的雜原子；其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基是未取代的或被1至3個取代基取代，上述取代基獨立地選自由氧代、硫代、鹵素、-OH、-SH、-Q—8烴基、-0((V8烴基)、硝基、氨基、單(C卜8烴基)氨基、二((V8烴基)氨基、-COOH、-C0NH2、-CF3、_C(0)CF3、_S02CF3、_S(C卜8烴基)、_S02(C卜8烴基)、以及-502朋2組成的組；其中，上述C卜8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且可以包含一個雙鍵并被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、單((V3烴基)氨基、二(Q—3烴基)氨基、-S(C卜3烴基)、以及-C卜3烴氧基(烷氧基，alkoxy)組成的組；其中d—3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵；C卜3烴基是直鏈或支鏈的；R9選自氫或(C「C8)烴基;m是0或l;條件是當&選自未取代或取代的a)環(huán)己烷，b)環(huán)己烯或c)6元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基(具有1至2個選自氮、氧或硫的雜原子)時，則作為在&上的取代基的R8不是選自羥基和氧代基團(橋氧基)。R2選自由氫、鹵素、-C卜3烴基、-0H、-SH、-0((V3烴基)、氨基、單(C卜3烴基)氨基、二(C卜3烴基)氨基、-C(0)CF3、-C(0)CH3、_S02CF3、_CF3、_S(Q—8烴基)、_S02(C卜8烴基)、以及-502朋2組成的組；其中，上述C卜8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由_011、-511、氧代、硫代、氨基、單(C卜3烴基)氨基、二(C卜3烴基)氨基、-S((V3烴基)、以及-C卜3烴氧基組成的組；其中，C卜3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵；(V3烴基是直鏈或支鏈的。R3選自由下述組成的組鹵素、硝基、氨基、-OH、-SH、-N(R9)C(0)(Q—8烴基)、-N(R9)C(0)(芳基)、-N(R9)C(0)(雜芳基)、-N(R9)C(0)(雜環(huán)基)、_N(R9)S02(C卜8烴基)、-N(R9)S02(芳基)、-N(R9)S02(雜芳基)、-N(R9)S02(雜環(huán)基)、-(Q—3烴基)、-(C卜3烴基)m-芳基、-(C卜3烴基)m-雜芳基、-(C卜3烴基)m-雜環(huán)基、-C(0)N(R9)(R9)、_C(0)N(R9)(芳基)、_C(0)N(R9)(雜芳基)、_C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、-S02N(R9)(R9)、_S02N(R9)(芳基)、-S02N(R9)(雜芳基)、S02N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)S02CF3、_C(0)0-(C卜8烴基)、_C(0)0-芳基、-C(0)0-雜芳基、-C(0)0-雜環(huán)基、-N(R9)C(0)0-(Q—8烴基)、_N(R9)C(0)0-芳基、-N(R9)C(0)0-雜芳基、-N(R9)C(0)0-雜環(huán)基、_CF3、_C(0)CF3、_S02CF3、-COOH、-(C卜3烴基)m-0((V8烴基)、_(C卜3烴基)m-N((R9)(C卜8烴基)、_(C卜3烴基)m-C(0)(C卜8烴基)、_(Q—3烴基)m-C(0)(芳基)、-(C卜3烴基)m-C(0)(雜芳基)、-((V3烴基)(0)(雜環(huán)基)、_C(0)((V3烴基)-芳基、-c(o)(c卜3烴基)-雜芳基、-c(o)(cv3烴基)-雜環(huán)基、-(c卜3烴基)-c(o)((V3烴基)-芳基、-(cv3烴基)-c(o)(c卜3烴基)-雜芳基、-(c卜3烴基)-c(o)(c卜3烴基)-雜環(huán)基、-((V3烴基)m-S(0)(C卜8烴基)、-(C卜3烴基)m-S(0)(芳基)、-((V3烴基)m-S(0)(雜芳基)、-(C卜3烴基)m-S(0)(雜環(huán)基)、-((V3烴基)m-S(0)2((V8烴基)、-(C卜3烴基)m-S(0)20_(C卜8烴基)、-((V3烴基)m-S02(芳基)、-((V3烴基)m-S02(雜芳基)、_(Q—3烴基)m_S02(雜環(huán)基)、-S(0)2_(C卜3烴基)-芳基、-S(0)2_(C卜3烴基)-雜芳基、-S(0)2_(C卜3烴基)-雜環(huán)基、-((V3烴基)so2-(c卜3烴基)-芳基、-(c卜3烴基)so2-(c卜3烴基)-雜芳基、-(cv3烴基)S02-((V3烴基)-雜環(huán)基、-N(R9)S02(芳基)、-N(R9)S02(雜芳基)、_N(R9)S02(雜環(huán)基)、-N(R9)C(0)N((R9)(R9)、-N(R9)C(0)N(R9)(芳基)、_N(R9)C(0)N(R9)(雜芳基)、_N(R9)C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、_N(R9)C(0)C(0)N((R9)(R9)、_N(R9)C(0)C(0)N(R9)(芳基)、_N(R9)C(0)C(0)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(0)C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、_N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(雜芳基)、_N(R9)C(S)N(R9)(雜環(huán)基)、_NS02N(R9)(R9)、-N(R9)S02N(R9)(芳基)、-N(R9)S02N(R9)(雜芳基)、_N(R9)S02N(R9)(雜環(huán)基)、_S(Q—8烴基)、_S02OH、-NHC(=NH)NH2、-(Q—3烴基)m_0(芳基)、-(C卜3烴基)m_0(雜芳基)、-(Q—3烴基)m-0(雜環(huán)基)、-(C卜3烴基)m_N(R9)(芳基)、-((V3烴基)邁-N(R9)(雜芳基)、_(Q—3烴基)m-N(R9)(雜環(huán)基)、-C(0)C(0)(芳基)、-C(0)C(0)(雜芳基)、以及-C(0)C(0)(雜環(huán)基)；其中，在13中作為取代基存在的所述芳基是5至7元單環(huán)，并且在13中作為取代基存在的雜芳基和雜環(huán)基是3至7元單環(huán)，其包含選自氮、氧以及硫的一個或多個雜原子，其中所述芳基、雜芳基以及雜環(huán)基是未取代的或被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由氧代、硫代、-OH、-SH、鹵素、-Q—8烴基、-0((V8烴基)、硝基、氨基、單(C卜8烴基)氨基、二(C卜8烴基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、_C(0)CF3、_S02CF3、_S(Q—8烴基)、_N(R9)S02(Q—8烴基)、_S02(C卜8烴基)、以及-S02NH2組成的組；其中，上述C卜8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并且被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由_011、-511、氧代、硫代、氨基、單(C卜3烴基)氨基、二(C卜3烴基)氨基、-S((V3烴基)、以及-C卜3烴氧基組成的組；其中C卜3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵；C卜3烴基是直鏈或支鏈的；m是O或l。在每種存在的情況下，R4和R5獨立地選自氫或R8或R4或R5和R7—起是氧代；條件是當&是氧代時，Rs不是選自-C(O)((V8烴基)、-C(O)O(C卜8烴基)、-C(O)((V8烴基)-芳基、-C(0)芳基、-C(0)噻吩基、以及-C(0)呋喃基；R6選自由下述組成的組_((V8烴基)、-C(0)N(R9)(R9)、_C(0)N(R9)(芳基)、_C(0)N(R9)((C卜8烴基)_芳基)、-C(0)N(R9)(雜芳基)、-C(0)N(R9)S02(芳基)、_C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、-C(S)N(R9)(R9)、-C(S)N(R9)(芳基)、_C(S)N(R9)(雜芳基)、_C(S)N(R9)(雜環(huán)基)、-S02N(R9)(R9)、-S02N(R9)(芳基)、_S02N(R9)(雜芳基)、_S02N(R9)(雜環(huán)基)、-C(O)C(0)N(R9)(R9)、-C(0)C(0)N(R9)(芳基)、_C(0)C(0)N(R9)(雜芳基)、_C(0)C(0)N(R9)(雜環(huán)基)、-C(0)0-((V8烴基)、-C(0)0-(C卜8烴基)m-芳基、-C(0)0-((V8烴基)m-雜芳基、-C(0)0-((V8烴基)m_雜環(huán)基、_CF3、-C(0)CF3、-S02CF3、-(Q—8烴基)0(Q—8烴基)、-(C卜8烴基)-0(芳基)、-((V8烴基)-o(雜芳基)、-(c卜8烴基)-0(雜環(huán)基)、-(cv8烴基)-N0g(cv8烴基)、-(C卜8烴基)-N(R9)(芳基)、-((V8烴基)-N(R9)(雜芳基)、-((V8烴基)-N(iy(雜環(huán)基)、_(C卜8烴基)mC(0)((V8烴基)、-((V8烴基)m-C(0)(芳基)、_(C卜8烴基)邁-C(0)(雜芳基)、-((V8烴基)m-c(0)(雜環(huán)基)、-c(o)-(c卜3烴基)-芳基、-c(o)-(c卜3烴基)-雜芳基、-c(o)-(cv3烴基)-雜環(huán)基、-(cv8烴基)-c(o)(c卜8烴基)-芳基、-(c卜8烴基)-c(o)(cv8烴基)-雜芳基、-((V8烴基)-c(o)(c卜8烴基)-雜環(huán)基、-(c卜8烴基)m-so2(c卜8烴基)、-(cv8烴基)m-S02(芳基)、8烴基)m-S02(雜芳基)、8烴基)m-S02(雜環(huán)基)、_(C卜8烴基)-s(0)(c卜8烴基)、-(c卜8烴基)-s(0)(芳基)、-(cv8烴基)-s(0)(雜芳基)、-(c卜8烴基)-s(o)(雜環(huán)基)、-s(o)2(c卜8烴基)-芳基、-s(o)2(cv8烴基)-雜芳基、-s(o)2(cv8烴基)_雜環(huán)基、-(C卜8烴基)S02-((V8烴基)_芳基、-(C卜8烴基)S02-((V8烴基)_雜芳基、-((V8烴基)so2-(c卜8烴基)-雜環(huán)基、-(c卜8烴基)m-s(cv8烴基)、-(cv8烴基)-s(c卜8烴基)-芳基、-(c卜8烴基)-s(cv8烴基)-雜芳基、-(c卜8烴基)-s(c卜8烴基)-雜環(huán)基、-(cv8烴基)-s(芳基)、-(cv8烴基)-s(雜芳基)、-(c卜8烴基)-s(雜環(huán)基)、-(cv8烴基)m-芳基、-(C卜8烴基)m-雜芳基、-(C卜8烴基)m-雜環(huán)基、-C(0)C(0)(雜芳基)、-C(0)C(0)(雜環(huán)基)以及-C(O)C(O)(芳基);其中在R6中作為取代基存在的芳基是5至7元單環(huán)，并且在R6中作為取代基存在的雜芳基和雜環(huán)基是3至7元單環(huán)，其包含選自氮、氧以及硫的一個或多個雜原子；其中所述芳基、雜芳基以及雜環(huán)基是未取代的或被1至3個基團取代，所述基團獨立地選自氧代、硫代、鹵素、-OH、-SH、-C卜8烴基、-O(C卜8烴基)、硝基、氨基、單(C卜8烴基)氨基、-CO((V8烴基)、二(C卜8烴基)氨基、-COOH、-COO(C卜8烴基)、-C0NH2、_CF3、_C(0)CF3、-S((V8烴基)、-S02(C卜8烴基)、_S02CF3、以及-SO具；其中，上述C卜8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并且可以被1至2個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自-011、-511、氧代、硫代、氨基、單((V3烴基)氨基、二(C卜3烴基)氨基、-S(C卜3烴基)、-COOH、C0NH2、以及-C卜3烴氧基；其中，d—3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵；C卜3烴基是直鏈或支鏈的；在每種情況下，m獨立地選自0至1。條件是i)當R6選自甲基、-CH廠CH=CH2或_CH2苯基并且R2=H或甲基時，那么&不是選自a.三甲氧基苯基，35b.苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzdioxole)或氯取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯或c.呋喃基；ii)當Re選自甲基并且R2二H、R3二苯基時，那么I^不是選自未取代的苯基；iii)當R4、R5以及17是氫并且16選自由-((V8烴基)、-((V8烴基)-0((V8烴基)、_((V8烴基)-0(芳基)、-(C卜8烴基)-0(雜芳基)、-(C卜8烴基)-0(雜環(huán)基)、-((V8烴基)-N(R9)((V8烴基)、-((V8烴基)-N(R9)(芳基)、-(C卜8烴基)-N(R9)(雜芳基)、-((V8烴基)-N(R9)(雜環(huán)基)、-((V8烴基)-C(0)(C卜8烴基)、-(C卜8烴基)-C(0)(芳基)、-((V8烴基)-C(0)(雜芳基)、-(C卜8烴基)-C(0)(雜環(huán)基)、-(C卜8烴基)-C(0)(C卜8烴基)-芳基、-(c卜8烴基)-c(o)(c卜8烴基)-雜芳基、-(cv8烴基)-c(o)(cv8烴基)-雜環(huán)基、-(cv8烴基芳基、-(C卜8烴基雜芳基、-(C卜8烴基雜環(huán)基、-C(0)N(R9)(R9)、_(Q—8烴基)-so2(c卜8烴基)、-(cv8烴基)-s(o)(cv8烴基)、-(c卜8烴基)-s(o)(芳基)、-8烴基)-s(o)(雜芳基)、-(c卜8烴基)-s(o)(雜環(huán)基)、-(cv8烴基)-so2(c卜8烴基)-芳基、-(cv8烴基)-so2(cv8烴基)-雜芳基、-(c卜8烴基)-so2(q.8烴基)-雜環(huán)基、-(cv8烴基)-s(cv8烴基)、-(c卜8烴基)-s(cv8烴基)-芳基、-(c卜8烴基)-s(cv8烴基)-雜芳基、-(cv8烴基)-s(c卜8烴基)-雜環(huán)基、-(c卜8烴基)-s(芳基)、-(cv8烴基)-s(雜芳基)、-(c卜8烴基)-s(雜環(huán)基)、-(cv8烴基)-so2(芳基)、-(c卜8烴基)-so2(雜芳基)、-(cv8烴基)-so2(雜環(huán)基)、?；?、以及-c(o)o-(cv8烴基)組成的組時，那么R3不是_CH2-苯基、-CH2-取代的苯基、_CH2-吡啶基、_CH2_取代的吡啶基、-CH廠嘧啶基、-CH廠取代的嘧啶基，其中芳基、吡啶基以及嘧啶基上的取代選自羥基、烴氧基、鹵素以及CF"R7選自由氫、鹵素、-OH、-SH、-(V8烴基、-O(C卜8烴基)、硝基、氨基、單(C卜8烴基)氨基、二(C卜8烴基)氨基、-COOH、-C0NH2、-CF3、_C(0)CF3、_S02CF3，_S(C卜8烴基)、_S02(Q—8烴基)、以及-S(^NH2組成的組；其中，上述C卜8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并且被1至2個取代基取代，其中所述取代基選自由_0H、311、氧代、硫代、氨基、單(C卜3烴基)氨基、二(C卜3烴基)氨基、-S((V3烴基)、以及-C卜3烴氧基組成的組；其中，d—3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵并且(V3烴基是直鏈或支鏈的。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及上述化合物的藥用鹽。本發(fā)明的另一種實施方式是一種用于制備如在以下圖解中所描述的化學式(I)和(II)的化合物的方法。本發(fā)明的另一種實施方式是一種藥物組合物，其包括化學式(I)或(II)的化合物，可選地混合于藥用佐劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明的又一種實施方式提供了一種通過將治療有效量的本發(fā)明的化合物給予需要其的哺乳動物來治療伴隨病理應激的各種疾病狀態(tài)(diseaseconditions)的方法，所述疾病狀態(tài)選自缺血性中風、心肌梗塞、炎性疾病、病毒來源的疾病、腫瘤性疾病、腦出血、內(nèi)皮功能不良、糖尿病并發(fā)癥、肝毒性、急性腎衰竭、青光眼、敗血病、胃粘膜損傷、同種異體移植排斥、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷以及衰老相關(guān)性皮膚退變，其中潛在的機制是在哺乳動物(包括人類)中的熱激蛋白(HSP)誘導。36本發(fā)明的又一種實施方式是上述化合物在制備通過HSP的誘導可用于治療包括人類的哺乳動物的伴隨病理應激的各種疾病狀態(tài)的藥物中的應用，所述疾病狀態(tài)選自缺血性中風、心肌梗塞、炎性疾病、病毒來源的疾病、腫瘤性疾病、腦出血、內(nèi)皮功能不良、糖尿病并發(fā)癥、肝毒性、急性腎衰竭、青光眼、敗血病、胃粘膜損傷、同種異體移植排斥、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷以及衰老相關(guān)的皮膚退變。具體實施方式定義卩余絲蹄衞兄T"蹄限先il，^隨T^翻刊口絲付說細頓麵勺術(shù)語本文采用的術(shù)語"化合物"是指由本文披露的通用化學式涵蓋的任何化合物。本文描述的化合物可以包含一個或更多個雙鍵，因而可以作為立體異構(gòu)體，如幾何異構(gòu)體、E和Z異構(gòu)體而存在，并且可以具有不對稱碳原子(手性中心)如對映體、非對映異構(gòu)體。因此，本文描述的化學結(jié)構(gòu)包括所舉例說明的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，其包括立體異構(gòu)純形式(例如，幾何或?qū)τ臣?以及立體異構(gòu)體混合物(外消旋物)。本文描述的化合物可以作為構(gòu)象異構(gòu)體如椅式或船式而存在。這些化合物還可以以許多互變異構(gòu)形式存在，其包括烯醇式、酮式以及它們的混合物。因此，本文描述的化學結(jié)構(gòu)包括所舉例說明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。描述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一種或多種原子具有不同于常規(guī)存在于自然界中的原子質(zhì)量的原子質(zhì)量?？梢约尤氲奖景l(fā)明的化合物中的同位素的實例包括但不限于2H、3HC、"C5N、、"0等?；衔锟梢砸苑侨軇┗问揭约叭軇┗问?包括水合形式)存在。通常，化合物可以被水合或溶劑化。某些化合物可以以多種晶形或非晶形形式存在。通常，所有物理形式對于本文設(shè)想的應用都是等效的并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非本文另有說明或根據(jù)上下文是顯然矛盾的，否則在描述本發(fā)明的上下文中(尤其是在所附權(quán)利要求的上下文中)，術(shù)語"一"、"一種"、"該"以及類似的指示對象的應用被構(gòu)造成涵蓋單數(shù)和復數(shù)。另外，應當理解，當說明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，破折號("-")指出部分結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的連接點。如本文指出的本發(fā)明的化合物的命名法是按照MDLISISDrawVersion2.5。"藥用鹽"是指化合物的鹽，其具有母體化合物的期望的藥理活性。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，與無機酸形成，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；或與有機酸形成，如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、草酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、辛二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、苯二甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2_羥基乙磺酸、苯磺酸、4_氯苯磺酸、2_萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸(或黏康酸)等；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如，堿金屬離子、堿土離子、或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機堿配位，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等37(參見例如，Berge，S.M.，etal.，"PharmaceuticalSalts，，，JournalofPharmaceuticalScience,1977,66，H9)。如在本文中所使用的，術(shù)語"多晶型物"涉及這樣的化合物，其具有相同的化學式、相同的鹽型并且具有相同形式的水合物/溶劑化物，但具有不同的晶體特性。如在本文中所使用的，術(shù)語"水合物"涉及一種具有結(jié)合于分子的許多水分子的化合物。如在本文中所使用的，術(shù)語"溶劑化物"涉及一種具有結(jié)合于分子的許多溶劑分子的化合物。本發(fā)明還包括具有前藥形式的化合物。本文描述的化合物的前藥是那些化合物，其在生理條件(體內(nèi))下易于經(jīng)受化學變化以提供本發(fā)明的活性化合物。另外，在體外環(huán)境(例如，包含適宜的酶或化學品的透皮貼劑容器(transdermalpatchreservoir))下通過化學或生化方法，可以將前藥轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。在某些情況下，前藥比活性藥物更容易給予。例如，通過口服，它們可以是生物可利用的，而活性藥物則不是生物可利用的。與活性藥物相比，前藥還可以在藥物組合物中具有改善的溶解性?；衔锏孽?、肽基衍生物等是本發(fā)明的前藥的實例。本發(fā)明的化合物(其包含羧基基團)的體內(nèi)可水解的(或可裂解的)酯是例如一種藥用酯，其在人或動物體內(nèi)被水解以產(chǎn)生母體酸。適宜的用于羧基的藥用酯包括(;-C8烷氧基(烴氧基)甲酯，例如，甲氧基甲基，C「C8鏈烷醇羥甲基酯，例如，新戊酰羥甲基；苯并[c]呋喃酮基酯(phthalidylesters);C3_C8環(huán)烷氧基羰氧基(carbonyloxy)-CrC8烷基酯，例如，l-環(huán)己基羰基乙氧基；l，3-二氧雜環(huán)戊烯((11(01611)-2-酮基甲酯，例如，5-甲基-1，3_二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；以及C「Cs烷氧基羰氧基乙酯，例如，1-甲氧基羰基羥甲基(酯)；并且可以形成在本發(fā)明的化合物中的任何羧基基團上。如在本文中所使用的，術(shù)語"取代的"是指在指定原子上的一個或多個氫被指定基團取代，只要不超過指定原子的正常配價，以及取代導致穩(wěn)定的化合物，例如當取代基是酮基時，則在原子上的兩個氫被取代。本文描述的所有取代基(RpRy...)以及它們的進一步的取代基均可以連接于主要結(jié)構(gòu)(在任何雜原子或碳原子處)，其導致形成穩(wěn)定的化合物。如在本文中所使用的，術(shù)語"氧代"或"硫代"用于指這樣的基團，當結(jié)合于飽和碳原子時其可以是C=0或C=S，而當結(jié)合于不飽和碳原子時其可以以互變異構(gòu)體烯醇式表示。在本說明書中，術(shù)語"芳基"用于指全部或部分芳族碳環(huán)或環(huán)體系。術(shù)語"雜芳基"用于指全部或部分芳族碳環(huán)或環(huán)體系，其中一個或多個碳原子已被雜原子，例如，氮(=N-或-NH-)、氧以及硫原子取代。術(shù)語"雜環(huán)基"用于指非芳族碳環(huán)或環(huán)體系，其中一個或多個碳原子已被雜原子，例如，氮(=N-或-NH-)、氧以及硫原子取代。如在本文中所使用的，"室溫"是指25t:到35t:之間的溫度。如在本文中所使用的，"鹵基"或"鹵素"取代基是單價鹵素基，其選自氯基、溴基、碘基以及氟基。如在本文中所使用的，術(shù)語"哺乳動物"是指人或諸如猴、靈長類、狗、貓、馬、牛等的動物。^一禾中輔M巾，fr鏈雄雄白勺"臺e"gK"處i頃"射旨g々無雄雄(g口，陽l卜扁氏赫gK雄,犬,/H中白勺龍)。桂一禾中輔材巾，"辦"gK"處適"尉旨g々軒/H中別本織，l;胃i^患^胃對爭翻。^又一禾中輔材巾，"臺g"gK"處適"尉旨，先i隨gK就貌lU糊本卜.白勺(働口，可對爭翻刪急靴)、4王頃卜.白勺(働口，別本織白勺穩(wěn)、靴)M者。^又一禾中輔材巾，"辦"gK"處適"尉旨延訴.赫gMi,削乍。她針巾,亂誦討i合，蹄仆洽誠靴細A驗,蹄痲固犬尉旨fr碰fe(蹄H《鵬,息麵麵)，貌,肝船麵會合，貼會目，白始，絲。i司會目'，射糧"尉旨仆,，亂，合，患i隨臺赫亂，,現(xiàn)疾翩這糊亂'，射糧"細又頻t,，、會姊就赫禾口，，新牛、麵封臺化患剖姊K本體。當使用時，措辭"包含"和"包括"是指"包括"但不限于。因此，可以存在其它組分、載體以及添加劑。本發(fā)明的一種實施方式提供了一種化學式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R"R2、R3、R4、R5、R6、以及R7如上文所定義。在本發(fā)明的另一種實施方式中，提供了一種化學式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中HURs以及Re如上文所定義。本發(fā)明還提供了藥用鹽和它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物以及它們的前藥。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式之一是如上所提及的化學式(I)或(II)的化合物，其中&選自可選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、妣唑基、妣咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基，以及R2選自氫、甲基、乙基、異丙基、_S02CH3和S0具。本發(fā)明的一種實施方式是在上述化學式I或II內(nèi)的一組特別感興趣的具體化合物，其包括化合物或它們的藥用鹽化合物命名編號11-芐基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮23，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸芐酯33，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸乙酯43，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸苯酯51-乙?；?3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮61-芐基-3-甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮71-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-亞甲基]-哌啶_4-酮81-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[1-(4_甲硫基(methylsulfanyl)-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮91-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(4-硝基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮101-芐基-3，3-二甲基-5-[1-苯基-亞甲基]_哌啶-4-酮111-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[1-(3-甲基-苯硫-2-基)-亞甲基]-哌啶+酮121-節(jié)基-5-[1-(4_甲基磺?；?甲磺酰基，methanesulfonyl)-哌嗪-1-基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮132-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞年基]-哌啶-l-羧酸乙酯142-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸苯酯152-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸異丁酯161-(2，2-二甲基-丙?；?-2-(4-甲氧基-節(jié)基)-3，3-二甲基-5-[1_吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮172-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)_酰胺181-芐基-3，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮191-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(1H-吡咯-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮201-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-40_哌啶-4-酮基-3，3-二甲基-5-[1-苯硫-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮基-3，3-二甲基-5-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶_6，-亞甲基]-哌啶-4-酮基-5-[l-(3-羥基-喹喔啉-2-基)_亞甲基]_3，3-二甲基-哌-酮基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-喹喔啉-2-基-亞甲基]-哌啶同基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-(1H-吡咯-2-基)-亞甲基]-+酮基-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，2']二吡啶_4_酮291-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，2']二吡啶-4-酮301-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶_4-酮311-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮321-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶_4-酮331-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮341-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶_6，-基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，2']二吡啶_4_酮353，3-二甲基-4-氧代-5-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶-6'-基)-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯363，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_4_氧代-哌啶-1-羧酸苯酯372-[1-芐基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亞基甲基]-3H_喹唑啉-4-酮381-芐基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-3-基-亞甲基]-哌啶-4-酮395'-[1-節(jié)基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亞基甲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶-4-羧酸401-芐基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮411-芐基-5-[1-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-亞甲淀節(jié)節(jié)節(jié)A節(jié)T節(jié)哌卜卜卜基卜啶卜芐T芐啶節(jié)基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮421-芐基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2-基)-甲基-(E)-亞基]-哌啶+酮431-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮441-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮451-芐基-2-(3，4-二氯-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮461-芐基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶_4-酮以及其鹽酸鹽471-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶_4-酮以及其鹽酸鹽481-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮491-環(huán)丙基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮503，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮511-環(huán)丙基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮522-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸甲酯532-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺542-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺553，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶_2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮562-(2-羥基-苯基)-5，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮572-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮58(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮592-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸環(huán)己基酰胺602-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺615，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-42吡啶-2-基-亞甲亞甲基]-l-(2-苯苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮621-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2_苯基-哌啶-4-酮631-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮643，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮655，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶_2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮662-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸芐基酰胺672-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺682-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-基]_哌啶-1-羧酸(2，6-二異丙基_苯基)_酰胺693，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮以及其鹽酸鹽702-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮711-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮721-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮731-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮743，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(4-三氟甲基-芐基)-哌啶-4-酮754-({2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲酸乙酯761-(4-氟_芐基)_5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮771-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮782-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)_5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮793，3-二甲基-5-[1-吡啶_2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮以及其鹽酸鹽805，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]_2_苯基-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮81l-(4-氟-芐基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮82l-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮以及其鹽酸鹽83l-(3，4-二氟-節(jié)基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮845，5-二甲基-2-苯基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶_4-酮851，5，5-三甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮862-(2-氟-苯基)-1-(4_甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮871-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-(4_甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮885，5-二甲基-1-(5_甲基-異噁唑-3-基)-2-(4_甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶_4_酮893，3-二甲基-1-(5_甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-(4_甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮90l-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶_4_酮911-芐基_2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮921-節(jié)基-2-(2-氟-4_甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮935，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基_節(jié)基)_哌啶-4-酮945，5-二甲基-1-苯乙基-2-苯基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮955，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-1-苯乙基-2-苯基-哌啶-4-酮965，5-二甲基-1-(5_甲基-異噁唑-3-基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮975，5-二甲基-1-(5_甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基]-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮985，5-二甲基-1-(5_甲基-異噁唑-3-基)-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮99{5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4_氧代_2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸100{5，5-二甲基-4-氧代-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-l-基卜乙酸101{2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基_亞甲基]-哌啶-1-基}_乙酸102{5，5-二甲基-3-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-基}_乙酸103l-芐基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4_二酮1042-(4_甲基磺?；?甲磺?；?，methanesulfonyl)-苯基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺1052-(4_甲基磺?；?苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺1062-(4_甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸芐基酰胺107l-芐基-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1081-芐基-3-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1091-(3，4-二甲氧基-節(jié)基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-妣啶-2-基_亞甲基]-哌啶-4-酮1105，5-二甲基-1-(4_甲基-芐基)-3-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮1112-(4_甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺1125，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基_乙基)-2-苯基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1135，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基_乙基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4_酮1141-節(jié)基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羥基-5-[1-(6_嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5，6-二氫-1H-吡啶_2_酮1155，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基_乙基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1164-羥基-1-(4_甲基-節(jié)基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_5-苯基-3，6-二氫-1H-吡啶-2-酮1172-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4_甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶_4_酮1182-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4_甲基-芐基)-3-[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1195，5-二甲基-2-(4_甲硫基-苯基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1202-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4_甲基磺酰基-苯基)-亞甲基]-5，5-二甲基-1-(4-甲基_節(jié)基)_哌啶-4-酮1212-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(4-甲硫基_苯基)_亞甲基]_哌啶-4-酮122N-(4-{1-節(jié)基-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_6-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺(甲基橫酉先胺，methanesulfon咖ide)1231-芐基-5-(3，5-二甲基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1241-甲基磺?；?3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1252-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1261-苯甲酰基-4-羥基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-3，6-二氫-1H-吡啶-2-酮1272-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基_吡啶_2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮1284-羥基-1-(4-甲基-芐基)-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-3，6-二氫-lH-吡啶-2-酮1291-(4-甲基-節(jié)基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1301-(3-甲氧基-芐基)-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1315，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮1322-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉+基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮1335，5-二甲基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)_3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1342-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基+(2-哌啶+基-乙基)_3-[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1355，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基_乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1362-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮1375，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1385，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶_2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮基]-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1402-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-l-基)-吡啶_2-基]-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基_乙基)_哌啶-4-酮1413，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1423，3-二甲基-5-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲[O454]基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1433，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1445，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2_對甲苯基-哌啶-4-酮1455，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1465，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1475，5-二甲基-2-苯基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1482-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4_甲基-節(jié)基)-3-[1_喹啉-2-基_亞甲基]_哌啶-4-酮1492-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1502-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮151l-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1523，3-二甲基-5-[1-[6-(4_甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1535，5-二甲基-2-(4_甲硫基-苯基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1542-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1552-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1561-芐基_3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1575，5-二甲基-2-(4_甲硫基-苯基)-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1585，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1595，5一二甲基一2一(4一甲硫基一苯基)一3-[11一喹啉一2一基一亞甲基黨卜苯硫一2一基甲基一哌啶一4一酮1602一(4一二甲基氨基一苯基)一5，5一二甲基一3-[11一喹啉一2一基一亞甲基黨卜(2一苯硫一2一基一乙基)一哌啶一4一酮1615，5一二甲基一2一(4一甲硫基一苯基)一3-[11一喹啉一2一基一亞甲基黨卜(2一苯硫一2一基一乙基)一哌啶一4一酮1625，5一二甲基一3-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨卜(2一苯亢一2一基一乙基)一2一對甲苯基一哌啶一4一酮1632一(2，5一二甲氧基一苯基)一5，5一二甲基一卜(4一甲基一芐基)一3-[11一Il~；[t嗪一2一基一亞甲基黨哌啶一4一酮1645，5一二甲基一3-[11一吡啶一2一基一亞甲基黨卜(2一苯硫一2一基一乙基)一2一對甲苯基一哌啶一4一酮165]一芐基一3一(3，4一二甲基一苯基)一5-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一甲基黨哌啶一2，4一二酮1661一芐基一5，5一二甲基一3-[11一(4一甲硫基一苯基)一亞甲基黨2，3，5，6一四氫一IH-[12，3’]二吡啶(bipyri‘]inyl)一4一酮167]一芐基一5，5一二甲基一3-[11一(4一三氟甲基一苯基)一亞甲基黨2，3，5，6一四氫一。[H-[12，3’]二吡啶一4一酮1681一(2一氟一芐基)一5，5一二甲基一2一(4一甲硫基一苯基)一3-[11一吡啶一2一基一亞甲基黨哌啶一4一酮1691一(2一氟一芐基)一5，5一二甲基一2一苯基一3-[11一吡啶一2一基一亞甲基黨~(啶一4一酮1701一(2一氟一芐基)一5，5一二甲基一3-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨2一苯基一哌啶一4一酮171{5，5一二甲基一3-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨4一氧代-2-~t／甲苯基一哌啶一卜基}一乙酸1721一芐基一3-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨5一苯基一哌啶-4一酮1731一芐基一3一苯基一5-[11一吡啶一2一基一亞甲基黨哌啶一4一酮1744一氧代一3一苯基一5-[11一吡啶一2一基一亞甲基黨哌啶一卜羧酸(4一氯一苯基)一酰胺1754一氧代一3一苯基一5-[11一吡啶一2一基一亞甲基黨哌啶一卜羧酸(4一甲硫基一苯基)一酰胺1763，3一二甲基一5-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨4一氧代-2一苯基一哌啶一卜羧酸苯酰胺1772一芐基一3，3一二甲基一5-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨4一氧代一哌啶一卜羧酸(4一甲氧基一苯基)一酰胺1782一芐基一3，3一二甲基一5-[11一(6一嗎啉一4一基一吡啶一2一基)一亞甲基黨4一氧代一哌啶一卜硫代羧酸苯酰胺1792-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代_哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺1802-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代_哌啶-1-羧酸異丙基酰胺1812-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4_氧代_哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1822-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代_哌啶-1-羧酸苯酰胺1833，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1843，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1854_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺1864_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸苯酰胺1874_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1883，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺1893-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1903-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺1913-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1921，5，5-三甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基_哌啶-4-酮1933，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺1943，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1954-({3，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲酸乙酯196N-(3，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺(benzenesulfonamide)1971-甲基磺?；鵢3，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1983，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-l-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮1991-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮2001-甲基磺酰基-3，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2013-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮2023-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮2031-乙酰基_3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶_4-酮2041-乙?；?3-甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-3-苯基_哌啶_4-酮2053-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-l-羧酸苯酰胺2061-甲基磺酰基_3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基_哌啶_4-酮2073-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-l-羧酸對甲苯基酰胺2083-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-l-羧酸(2，4-甲氧基-苯基)-酰胺2094_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺2101-甲基磺?；?3-苯基-5-[1-妣啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮2114_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二羥基-苯基)-酰胺2124_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2134_氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲基磺酰基-苯基)-酰胺2141-(2，4-二羥基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮2154_{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺2163-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺2173-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2181-(4-乙?；?苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮2193-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮2203-(4-羥基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2211-苯磺?；?3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮2221-苯甲酰基-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶+酮2231-(4-羥基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2241-(4-羥基-芐基)-2-(5-羥基-2-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1_吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮2251-甲基磺?；?2-苯基-4-[1-妣啶-2-基-亞甲基]_哌啶-3-酮2261-苯磺?；?3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶+酮2271-芐基-2-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基_吡啶_2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮2281-芐基-5-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶_4-酮2291-芐基-2-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基-3_[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2302-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-節(jié)基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮2315，5-二甲基-1-(4-甲基-節(jié)基)-2-苯基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2325，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2332-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2342-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-妣啶-2-基]-亞甲基]-哌啶+酮2351-(3，4-二甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2363-(4-羥基-苯基)-1-甲基磺?；?5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮2371-苯磺?；?3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶+酮2381-(4-氨基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮239l-(4-羥基-苯甲酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2401-(3，5-二羥基-苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮241l-(4-氨基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2424-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1_磺酰[OS51]基}_苯甲酰胺(苯酰胺，benzamide)2434-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-l-磺?；繁郊柞０?44l-(3-氨基-4-羥基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[l-吡啶-2基-亞甲基]-哌啶-4-酮2451-(3-氨基-4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2_基_亞甲基_哌啶-4-酮2461-(2，4-二羥基-苯磺酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基_亞甲基]-哌啶-4-酮2472-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}_乙酰胺2482-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-l-基卜乙酰胺2494-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-磺酰胺2503-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-磺酰胺2514-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2523-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺253l-(4-氨基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮254l-(4-氨基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2554-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}_苯甲酰胺2564-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-l-羰基卜苯甲酰胺2573-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1_磺?；鶀-苯甲酸2583-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶52-哌啶-1-羰基}-苯甲酸2614-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基_亞甲基]_哌啶_1_羰基}_苯磺酰胺2621-(4-甲基磺?；?苯甲?；?-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2634-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸2644-({3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲酸2651-(4-羥基-苯甲酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮2663-(4-羥基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-4-氧代_哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2672-(4-氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮2682-(2，4-二羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮2692-(3-氨基-4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞乙基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮2704-[5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基_乙基)_哌啶-2-基]_苯甲酰胺2711-(3-羥基-苯磺?；?-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2721-(2，5-二羥基-苯磺?；?-3，3-二甲基-2-苯基-5_[1_妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2734-{3，3-二甲基-4-氧代-2-苯基-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜苯磺酰胺2742-(4-氨基-苯基)-1-(4-羥基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2754-{1-(4-羥基-芐基)-5，5-二甲基-4-氧代-3_[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2-基}_苯甲酰胺2762-(4-氨基-苯基)-1-(3，4-二羥基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮2774-{1-(3，4-二羥基-芐基)-5，5-二甲基-4-氧代-3_[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺2781-(3，4-二羥基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶_2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮2794_({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸2804_氧代_3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺2811-(4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2823-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2833-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸酰胺2843-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-磺酰胺2851-(4-羥基-苯磺酰基)-2-苯基-4-[1-妣啶-2-基-亞甲基]_哌啶-3_酮2861-(4-羥基-苯甲?；?-2-苯基-4-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-3_酮2873-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2883-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨磺酰-苯基)-酰胺在本發(fā)明的另外的實施方式中，提供了藥用組合物，其包含以與藥用佐劑、稀釋劑或載體的混合物的本發(fā)明的化合物，。藥物組合物在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括治療有效量的化學式(I)或(II)的化合物中的一種或多種。雖然可以單獨或聯(lián)合(直接而無需任何劑型)給予治療有效量的化學式(I)或(II)的化合物，但一般慣例是以藥物劑型的形式給予化合物，其包括藥用賦形劑和至少一種活性組分(activeingredient)?？梢酝ㄟ^各種途徑來給予這些劑型，包括口服、局部、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、肺等?？诜M合物可以具有固體或液體劑型的形式。固體劑型可以包括丸粒、囊、小藥囊或分離的單位如片劑、多顆粒單位、膠囊劑(軟和硬膠囊)等。液體劑型可以具有酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑等的形式。可以按照組合物制備領(lǐng)域中的任何已知方法來制備用于口服的組合物，并且這樣的藥物組合物除活性組分以外還可以包含賦形劑如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、香料、甜味劑、著色劑等。適宜的賦形劑的一些實例包括乳糖，纖維素以及其衍生物如微晶纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，磷酸氫鈣，甘露醇，淀粉，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，各種樹膠如阿拉伯膠(acadia)，黃蓍膠，黃原膠，藻酸鹽以及其衍生物，山梨醇，葡萄糖，木糖醇，硬脂酸鎂，滑石粉，膠體二氧化硅，礦物油，甘油單硬脂酸酯，甘油山崳酸酯，羥基乙酸淀粉鈉，交聚維酮(CrossPovidone)，交聯(lián)羧甲基纖維素，各種乳化劑如聚乙二醇，山梨醇脂肪酸，酯類，聚乙二醇烷基醚類，糖酯類，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙氧基化脂肪酸單酯類，二酯類以及它們的混合物?？梢园凑諅鹘y(tǒng)醫(yī)藥實踐來配制用于注射的無菌組合物，其中通過將活性物質(zhì)溶解或懸浮在載體中如注射用水，N-甲基-2_吡咯烷酮，丙二醇和其它乙二醇，醇類，自然存在的植物油如麻油，椰子油，花生油，棉籽油或合成脂肪載體如油酸乙酯等。根據(jù)需要，可以加入緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、絡合劑如纖維素衍生物，肽，多肽以及環(huán)糊精等。除了立即釋放劑型以外，劑型可以具有緩慢、延遲或控釋的活性組分。為達到治療效果所需要的活性組分的量當然將隨著特定的化合物、給藥途徑、接受治療的受治療者、以及待治療的特定病癥或疾病而變化?？梢砸?.001至1500mg/kg/天，優(yōu)選0.01至1500mg/kg/天，更優(yōu)選0.1至1500mg/kg/天，最優(yōu)選0.1至500mg/kg/天的劑量口服或腸外給予本發(fā)明的化合物。用于成人的劑量范圍通常為5mg至35g/天并且優(yōu)選為5mg至2g/天。以分離的單位提供的片劑或其它劑型可以方便地包含一定量的本發(fā)明的化合物，其在上述劑量或作為多個上述劑量下是有效的，例如包含5mg至500mg的單位。本發(fā)明的又一實施方式是提供一種用于制備本發(fā)明的化合物的方法。以下反應圖解給出了用于合成根據(jù)本發(fā)明的化合物的可替換途徑。本發(fā)明的化學式(I)和(II)的化合物可以如以下圖解所示來制備并在下文進一步加以描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>化學式(I)和(II)的化合物可以通過中間體(III)或(IV)來獲得，其中&、R:R3、R4、R5、R6以及R7如上文所定義。圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(a)R拜，Na0H/K0H;(b)R!CHO，哌啶(10%)，乙酸(50%);(c)i)溴，HBr-乙酸，ii)三苯基膦；(d)&CHO在本發(fā)明的一種具體實施方式中，如圖解1中所示，化學式(I)或(II)的化合物可以通過如下來制備在有堿(如含水NaOH或KOH、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀)存在的情況下，在溶劑(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇)中，或在溶劑如甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或吡啶中的氫化鈉以及在甲苯中的哌啶中，在ot:至ii(rc的范圍內(nèi)，使化學式R^HO的醛(其中，&如上文所定義，如未取代或取代的苯甲醛、吡啶甲醛、吡咯甲醛、喹啉甲醛、喹喔啉甲醛或喹唑啉甲醛)分別與化學式(III)或(IV)的取代的哌啶酮反應2至12小時。參照(F證iss，etal，Vogel'sTextbookofPracticalOrganicChemistry,FifthEdition,NewYork;JohnWiley&Sons，Inc，(1989)，Page:1033以及CanadianJournalofChemistry，1968，46，1952-1956)以分別獲得化學式(I)禾P(II)的化合物，并且所有其它取代基如上文所定義。在一種可替換的方法中，化學式(I)或(II)的化合物通過以下來制備在包含10%哌啶和50%乙酸的乙醇中，借助于索格利特(Soxhlet)，在4A。分子篩上，分別回流化學式&CH0的醛和化學式(III)或(IV)的取代的哌啶酮的溶液24至30小時?？商鎿Q地，將化學式(III)和(IV)的化合物溶解在適當?shù)娜軇┤缢穆然蓟蚣状贾校浒琀Br-乙酸，然后在0°C至80°C的溫度下用等摩爾量的溴處理2小時。在適當?shù)娜軇┤缂妆街?，?(TC至ll(TC的溫度下，用三苯基膦處理獲得的粗產(chǎn)物30分鐘至2小時。在IO(TC至115t:的溫度下，在適宜的溶劑如吡啶中用R^H0處理如此獲得的三苯膦鹽(III-a)和(IV-a)4至6小時以分別獲得化學式(I)和(II)的化合物。在另一種具體實施方式中，如以下圖解II中所示，以下列方式獲得化學式(I)的化合物i)在ot:至11(TC的溫度下，在醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中，用一個或兩個當量的R4CH0如多聚甲醛、苯甲醛，處理化學式R6NH2的胺，如未取代或取代的芐胺、噻吩乙胺、噻吩甲胺、呋喃基甲胺、嗎啉乙胺、哌啶乙胺、哌嗪乙胺、環(huán)丙基胺、環(huán)戊胺、2-氨基-5-甲基-異噁唑，2至16小時。圖解-II(a)i)R4CH0，ii)取代或未取代的丙酮，HC1;(b)R5CH0，Na0H/K0H;(c)R!CHO，NaOH/KOH將如此獲得的反應混合物滴加到在醇溶劑(包含10%至50%無機酸如鹽酸、硫酸、高氯酸，或有機酸如乙酸、丙酸、丁酸、庚酸)中的取代或未取代的丙酮如2-甲基-3-丁酮、3_苯基_丁-2-酮、苯基丙酮的回流溶液中(1-2小時)，然后進一步回流8-10小時，以獲得化學式(V)或(V-a)的化合物。ii)另外，化學式(III)的化合物通過以下來制備將化學式(V)的化合物溶解在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、丙醇、丁醇，其包含堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀；在溶劑如甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或吡啶中的氫化鈉以及在甲苯中的哌啶中，然后在Ot:至ll(TC的溫度下，用化學式R5CH0的化合物如未取代或取代的苯甲醛、吡啶甲醛、噻吩甲醛、呋喃基甲醛、吡咯甲醛處理2至16小時。iii)通過如在圖解1中所描述的方法由化學式(III)或(V-a)的化合物來制備化學式(I)的化合物。圖解III57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(a)Zn，TMSI;(b)NaCNBH3;(c)取代或未取代的丙烯酸乙酯，乙酸或3_溴丙酸乙lK2C03;(d)NaOEt;(e)DMS0:H20，(1:1);(f)I^CH0，Na0H/K0H;(g)R6-羧酸，EDCl，H0BT，DIEA或BOP，DIEA/R6-碳酰氯，三乙胺；(h)R6NC0或R6NCS/R6NH2，三光氣或硫光氣；(i)R6-氯甲酸酯，三乙胺/ReOH，三光氣，DIEA;(j)乙基草酰氯，三乙胺;(k)R6-鹵素或ReS(^Cl，三乙胺。在又一種具體實施方式中，如圖解III所示，以下述方式來制備化學式(I)的化合物i)將碘代三甲基硅烷(碘代三甲硅烷，iodotrimethylsilane)的溶液加入到在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、甲苯中的鋅的懸浮液中，在ot:至ll(TC范圍的溫度下攪拌1至2小時，進一步添加溴異丁酸乙酯并攪拌15分鐘至1小時，接著添加化學式R4CN的化合物如未取代或取代的苯乙氰、芐腈或嗎啉-4-基乙腈，然后在6(TC至ll(TC的溫度下持續(xù)攪拌2至8小時。冷卻反應混合物，經(jīng)塞里塑料(celite)過濾并在真空下蒸發(fā)。在ot:至ll(TC的溫度下，在適當?shù)娜軇┤绱贾校门饸浠c或氰基硼氫鈉還原獲得的粗產(chǎn)物1至6小時，以獲得化學式(VI)的化合物，ii)在Ot:至16(TC的溫度下，在溶劑如甲苯、N-甲基吡咯烷酮、醇中，通過使化學式(VI)的化合物與取代或未取代的丙烯酸乙酯(包含酸如乙酸、鹽酸)反應1至6小時來制備化學式(vn)的化合物?？商鎿Q地，在ot:至ii(rc的溫度下，在溶劑如甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中，在堿如碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉存在的條件下，通過使化學式(VI)的化合物與取代或未取代的3-溴丙酸乙酯反應1至12小時，以獲得化學式(VII)的化合物。iii)在-78。C至ll(TC的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、丁醇、甲苯、四氫呋喃中，用堿如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二硅氮烷鋰(lithiumhexamethyldisilazane)、二異丙基酰胺鋰(二異丙基氨基鋰，lithiumdiisopropylamide)、正丁基鋰處理化學式(VII)的化合物3至12小時，以獲得化學式(VIII)的化合物，iv)另外，在6(TC至15(TC的溫度下，通過回流化學式(VIII)的化合物與二甲亞砜(DMSO):水(1:1)的混合物6至12小時來提供化學式(IX)的化合物。v)通過如圖解1所描述的方法由化學式(IX)的化合物來制備化學式(X)的化合物。vi)(a)化學式(I)的化合物通過如下來制備在0t:至25t:的溫度下，在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，使Re羧酸與1-羥基苯并三唑和l-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC1)或苯并三唑-l-基-氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽(phosphoni咖hexafluorophosphate)(BOP)反應約1小時，接著添力口N-乙基二異丙基胺，化學式(X)的化合物，然后在室溫下攪拌6至20小時。參考文獻(i)(Sheehan，J.C.;Ledis，S.LJournalofAmericanChemicalSociety,(1973)，95，875).(ii)(Keller-Schirlein，W;Muller，A;Hagmann，L;Schneisler，U;Zahner，H;Helv.Chim.Acta,(1985)，68，559.;LeNguyen,D;Castro，B;PeptideChemistry(1987);ProteinResearchFoundation,Osaka,(1988)，231.;Kiso，Y;Kimura，T;ChemicalAbstract,(1991)，114，164722K)。在一種可替換的方法中，在ot:至ll(TC的范圍內(nèi)，在溶劑如二氯甲烷或甲苯中，用草酰氯或亞硫酰氯處理R6羧酸3至4小時以獲得中間化合物R6碳酰氯，在堿(三乙胺或碳酸鉀)存在的條件下，在溶劑如四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺中，并在ot:至25t:范圍的溫度下，用化學式(X)的化合物對上述中間化合物進一步處理1至4小時，以產(chǎn)生化學式(I)的化合物?？商鎿Q地，當在10(TC至14(TC范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如甲苯或二甲苯中，用化學式(X)的化合物處理Re羧酸的酯1至12小時時，提供了化學式(I)的化合物。(b)在溶劑如甲苯、二甲苯或氯仿中，通過回流Re異氰酸酯或Re異硫氰酸酯和化學式(X)的化合物6至12小時來制備化學式(I)的化合物。在0t:至6(TC范圍的溫度下，在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯中，通過用氯甲酸乙酯、三乙胺或N-乙基二異丙基胺處理R6羧酸30分鐘至3小時來制備R6異氰酸酯，產(chǎn)生Re的混合酸酐，在25t:至ll(rC范圍的溫度下，用疊氮化鈉(在水中)的溶液處理上述混合酸酐1至12小時以產(chǎn)生Re疊氮化物。另外，在甲苯或二甲苯中回流Re疊氮化物1至4小時以獲得Re異氰酸酯。參考文獻(CarlKaiserandJos印hWeinstock，Org.Syn.Coll.(1988)，Vol.6，95，910)。c)可替換地，化學式(I)的化合物通過以下來制備在0t:至3(TC范圍的溫度下，在堿如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在溶劑如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，使R6NH2與三光氣或硫光氣反應30分鐘至2小時，接著添加化學式(X)的化合物，并在(TC至6(TC范圍內(nèi)的溫度下攪拌1至6小時。參考文獻(Iwakura.Y.，Uno，K.，Kang，S.，J.Org.Chem.，(1966)，31，142;Kurita，K.，Iwakura，Y.，Org.Syn.Coll.Vol.6，(1988)，715)。d)在(TC至6(TC范圍的溫度下，在堿如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在溶劑如四氫呋喃、乙腈、甲苯中，通過用氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯處理化學式(X)的化合物10分鐘至8小時來制備化學式(I)的化合物?？商鎿Q地，在0°C至20°C范圍內(nèi)的溫度下，在堿如N-乙基-二異丙基胺、三乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在溶劑如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，通過用光氣或三光氣處理Re醇1小時，接著添加化學式(X)的化合物并在0t:至6(TC范圍內(nèi)的溫度下攪拌1至6小時，以獲得化學式(I)的化合物。參考文獻:(Cotarca，L.，Detogan，P.，Norddli，A.，Sunji，V.，Synthesis,(1996)553)。e)化學式(I)的化合物通過以下來制備在0t:至ll(TC范圍的溫度下，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在的條件下，在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中，用乙基草酰氯處理化學式(X)的化合物的溶液3至6小時，接著在10(TC至16(TC范圍的溫度下，在溶劑如二甲苯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮中，用Re胺處理2至16小時。(f)在ot:至ll(TC范圍的溫度下，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在的條件下，在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中，通過用16-鹵素或Re磺酰氯處理化學式(X)的化合物1至6小時來制備化學式(I)的化合物。圖解-IVI)(a)多聚甲醛，1(20)3;(b)K2C03;(c)乙基丙二酰氯，三乙胺/丙二酸單乙酯(ethylhydrogenmalonate)，EDC1，H0BT，DIEA;(d)取代或未取代的丙烯酸乙酯，乙酸或3-溴丙酸乙酉旨，K2C03;(e)i)NaOEt，ii)DMSO:H20(1:1);(f)R!CHO，NaOH/KOH在又一種實施方式中，如圖解IV所示，通過按照以下程序來制備化學式(I)的化合物i)在ot:至11(TC范圍的溫度下，在有堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鈉存在的條件下，在溶劑如N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中，用多聚甲醛處理13羧酸的酯2至12小時，以獲得化學式(XI)的化合物，ii)在ot:至11(TC的溫度下，在堿如碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉存在的條件下，在溶劑如甲苯、二甲苯、^甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，通過用Re胺處理化學式(XI)的化合物2至12小時來獲得化學式(XII)的化合物。iii)在0"至11(TC范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷中(包含堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺或^乙基二異丙基胺)，通過使化學式(XII)的化合物和乙基丙二酰氯反應1至8小時，以獲得化學式(XIII)的化合物。可替換地，在or至25t:的溫度下，在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，通過用i-羥基苯并三唑、以及1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC1)處理丙二酸單乙酯60(ethylhydrogenmalonate)約1小時，接著添加N-乙基二異丙基胺，化學式(XII)的化合物，然后在室溫下攪拌6至20小時，以獲得化學式(XIII)的化合物。iv)在0t:至11(TC范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如乙醇、甲醇、丁醇、乙腈、二甲基甲酰胺或甲苯中，使化學式(XII)的化合物與取代或未取代的丙烯酸乙酯(包含酸如乙酸、鹽酸)或3-溴丙酸乙酯(包含堿如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或^乙基二異丙基胺)反應l至12小時，以提供化學式(XIV)的化合物。v)另外，在-78t:至11(TC范圍內(nèi)的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、丁醇、甲苯或四氫呋喃中，用適當?shù)膲A如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二硅氮烷鋰、二異丙基酰胺鋰或正丁基鋰處理化學式(XIII)或(XIV)的化合物3至12小時以獲得環(huán)化中間體，在6(TC至15(TC的溫度下，用二甲亞砜水(1:1)的混合物處理上述中間體6至12小時，以分別提供化學式(XV)或(XVI)的化合物，vi)通過按照如在圖解1中所描述的程序，將化學式(XV)或(XVI)的化合物轉(zhuǎn)化成化學式(I)的化合物。圖解-V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(a)碳酸二乙酯，NaH;(b)二甲苯，回流；(c)取代或未取代的丙烯酸乙酯，乙酸或3-溴丙酸乙酉旨，1(2(:03;(d)i)NaOEt，ii)DMS0:H20，(1:1);e)R丄CH0，Na0H/K0H在本發(fā)明的另外的實施方式中，如圖解V所示，獲得化學式(I)的化合物i)在6(TC至15(TC范圍內(nèi)的溫度下，在氫化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在溶劑如甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中，通過用碳酸二乙酯處理R3羧酸的酯6至12小時以獲得化學式(XVII)的化合物，ii)另外，在10(TC至14(TC范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如甲苯或二甲苯中，用Re胺處理化學式(XVII)的化合物1至12小時，以獲得化學式(XVIII)的化合物，iii)在0t:至11(TC范圍內(nèi)的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中，通過使化學式(XVIII)的化合物與取代或未取代的丙烯酸乙酯(包含酸如乙酸、鹽酸)或3-溴丙酸乙酯(在適當?shù)膲A如碳酸鉀或碳酸鈉、三乙胺、^乙基二異丙基胺或氫化鈉中)反應1至8小時，以獲得化學式(XIX)的化合物，iv)另外，在-78t:至11(TC范圍內(nèi)的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、丁醇、甲苯或四氫呋喃中，用適當?shù)膲A如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二硅氮烷鋰、二異丙基酰胺鋰或正丁基鋰處理化學式(XIX)的化合物3至12小時，以獲得環(huán)化中間體，在6(TC至15(TC的溫度下，用二甲亞砜水(1:1)的混合物處理上述中間體6至12小時，以提供化學式(XX)的化合物v)通過如在圖解-1中所描述的程序，由化學式(XX)的化合物獲得化學式(I)的化合物。本發(fā)明的化學式(II)的化合物如以下圖解所示來制備并在下文進一步加以描述。其中，1^、13、14、15以及尺6如上文所定義。圖解-VI62Rs6R3(a)取代或未取代的3-溴丁酸乙酯，CsC03;(b)LHMDS;(c)HCl;(d)R拜，NaOH/KOH;(e)R6-羧酸，EDC1，HOBT，DIEA或BOP，DIEA/R6-碳酰氯，三乙胺;(f)R6NC0或R6NCS/ReNH2，三光氣或硫光氣；(g)Re-氯甲酸酉旨，三乙胺/ReOH，三光氣，DIEA;(h)R6-鹵素或尺拜1，三乙胺在另一種具體實施方式中，如圖解-VI所示，以下述方式來制備化學式(II)的化合物在ot:至11(TC范圍內(nèi)的溫度下，在溶劑如四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺中，在堿如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、碳酸銫(CsCO》、碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，用取代或未取代的3-溴丁酸乙酯或3-氯丁酸乙酯處理R3_氨基乙酸乙酯30分鐘至12小時，以給出化學式(XXI)的化合物，通過如在圖解-III(VI)中所描述的方法用Re衍生物進一步處理上述化學式(XXI)的化合物以給出中間體(XXII)。在-78t:至ll(TC范圍內(nèi)的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、丁醇、甲苯或四氫呋喃中，用適當?shù)膲A如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(lithi咖bis(trimethylsilyl)amide)(LHMDS)、二異丙基酰胺鋰或正丁基鋰處理化合物(XXI)和中間體(XXII)3至12小時，以分別獲得環(huán)化中間體(XXIII)禾P(XXIV)，在6(TC至10(TC的溫度下，用鹽酸溶液處理上述環(huán)化中間體6至12小時，以分別提供化學式(XXV)和(IV)的化合物。通過如在圖解-I中所描述的方法，從化學式(XXV)和(IV)的化合物產(chǎn)生化學式(XXVI)和(II)的化合物。另外，通過如在圖解-ni(iv)中所描述的方法處理化學式(XXVI)的化合物以給出化學式(II)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了，取代(置換)適當改性的包含各種取代基的起始材料。利用常規(guī)合成有機技術(shù)和微波技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地由起始材料合成根據(jù)本發(fā)明所披露的化合物，其中起始材料可以購得或可以利用現(xiàn)有技術(shù)方法容易地來制備。本發(fā)明的化合物可以具有手性中心并且以外消旋物的形式，以單獨的非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w以及以構(gòu)象異構(gòu)體的形式存在，其中所有異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明中。因此，當化合物是手性的時，分開的對映體(基本上沒有其它對映體)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；進一步包括兩種對映體的所有混合物。然而，并不認為本發(fā)明的新的化合物形成僅有的種類(其被認為是本發(fā)明)，而是化合物或它們的部分的任何組合可以本身形成一類。本發(fā)明的新的化合物是按照如上文所描述的圖解的程序利用適當?shù)牟牧隙苽涞模⑼ㄟ^以下具體實施例進一步加以說明。實施例并不視為限制在所附權(quán)利要求中所陳述的本發(fā)明的范圍。實施例1l-芐基-3，3-二甲基-5-「l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基V哌啶-4-酮歩驟A:6-嗎啉-4-基二吡啶-2-甲醛(carboxaldehyde)的制備回流在乙腈(20ml)中的6_溴-吡啶_2_甲醛(1.9g，lOmmol)、嗎啉(1.75g，20mmo1)以及碳酸鉀(3g，22mmo1)的懸浮液20小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋并通過鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物注入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20mlX3)提取。用水(10mlX2)、鹽水(10mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠柱層析使用在己烷中的40%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色固體獲得的標題化合物(1.5g)。力畫R(DMS0d6):S3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65—7.6(1H，t)，9.98(1H，s)。m/e:193(M+1)歩驟B:1-芐基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的制備在室溫下攪拌在乙醇(30ml)中的節(jié)胺(12g，112mmol)和多聚甲醛(2g，66.6mmol)的溶液30分鐘，然后將混合物滴加到在包含10%HC1的乙醇中的3-甲基-2-丁酮(2.8g，32.5mmol)的回流溶液中?；亓鞣磻旌衔?小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至室溫并注入水(100ml)中，利用碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至7，然后用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(2g)。力匪R(DMS0d6):S1.16(6H，s)，2.70-2.71(2H，t)，2.72-2.77(2H，t)，3.40-3.42(2H，s)，3.50-3.52(1H，d)，3.56-3.66(1H，d)，7.20-7.22(2H，m)，7.26-7.28(3H，m)m/z:218(M+1)歩驟C:l-芐基-3，3-二甲基-5-「l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基1-哌啶-4-酮的制備將在甲醇(20ml)中的實施例1步驟B的O.3g(l.38mmol)產(chǎn)物的溶液冷卻至(TC。將氫氧化鈉(0.16g，4,l)和O.22g(l.14,1)的實施例1步驟A的產(chǎn)物的水溶液加入到反應混合物中，在室溫下攪拌8小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至Ot:，用水(20ml)稀釋。用水(10mlX2)洗滌獲得的固體沉淀物并在真空下干燥以提供作為黃色固體的l-芐基-3，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮(0.2g)。力畫R(DMS0d6):S1.12(6H，s)，2.60(2H，s)，3.27-3.29(4H，s)，3.64-3.66(6H，m)，4.02(2H，s)，6.80-6.82(1H，d)，6.95—6.97(1H，d)，7.13(1H，s)，7.25—7.27(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.56-7.60(1H，m)m/z:392(M+1)實施例22-(2-氟-苯某)-5,5-二甲某_3-「l-吡啶_3_某-亞甲某苯硫_2_某甲某)-哌啶-4-酮步驟A:3，3-二甲基-4-[(苯硫-2-基甲基)-氨基]-丁-2-酮在60。C下攪拌在乙醇(20ml)中的噻吩-2-甲胺(2g，17.7mmo1)和多聚甲醛(0.531g，17.7mmo1)的溶液30分鐘，然后將混合物滴加到在包含10%HC1的乙醇中的3-甲基-2-丁酮(1.67g，19.4mmo1)的回流溶液中?；亓鞣磻旌衔?小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至室溫并注入(100ml)中，利用碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至7并注入水(100ml)中，然后用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(10mlX2)、鹽水(10mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(0.8g)。'HNMR(DMS0d6):S1.02(6H，s)，2.05(2H，s)，2.12(1H，bs)，2.59(3H，s)，3.85(2H，s)，6.94-6.95(2H，d)，7.36-7.37(1H，m)m/z:212(M+1)歩驟B:2-(2-氟-苯某)-5,5-二甲某_1_苯硫_2_某甲某-哌啶_4_酮的制備將在甲醇(10ml)中的O.5g(2.4mmo1)的實施例2步驟A的產(chǎn)物的溶液冷卻至(TC。將氫氧化鈉(0.114g，2.8mmo1)和2-氟苯甲醛(0.294g，2.4mmo1)的水溶液加入到反應混合物中，在室溫下攪拌IO小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至(TC，用水(20ml)稀釋并使用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7，然后注入水(10ml)中并用乙酸乙酯(20mlX3)提取。用水(10mlX2)、鹽水(5mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(0.45g)。丄匪R(DMS0d6):S0.92(3H，s)，1.30(3H，s)，2.29-2.34(2H，dd)，2.75-2.82(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.64-3.67(2H，d)，6.89-6.90(1H，d)，6.93-6.95(1H，m)，7.24-7.28(2H，d)，7.41-7.46(3H，d)m/z:318(M+1)歩驟C:2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-「1-吡啶-2-基-亞甲基VI-苯硫_2_基甲某-哌瞎-4-酮的制備將在甲醇(10ml)中的0.lg(O.3mmo1)的實施例2步驟B的產(chǎn)物的溶液冷卻至0°C。將氫氧化鈉(0.02g，0.5mmo1)和吡啶-3-甲醛(0.034g，0.3mmo1)的水溶液加入到反應混合物中，在室溫下攪拌8小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至Ot:，用水(20ml)稀釋并利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7，然后注入水(10ml)中并用乙酸乙酯(5mlX3)提取。用水(5mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為白色固體的標題化合物(0.02g)。'H畫R(DMS0d6):Sl.14(6H，s)，3.22(2H，s)，3.39-3.46(1H，m)，4.01-4.04(1H，d)，5.45(1H，d)，6.90-6.93(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.30(1H，s)，7.33—7.35(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.60-7.62(1H，m)，8.41(1H，s)，8.47-8.49(1H，dd)m/z;407(M+1)實施例32-(4-甲氧某-芐某)-3.3-二甲某_4_氧代-5_「1_吡啶_2_某-亞甲某1_哌啶-l-羧酸(2，6-二甲某-苯某)-酰胺步驟A:3-(2-乙氧基羰基_乙氨基)-4-(4_甲氧基-苯基)_2，2_二甲基-丁酸乙酯的制備在氮氣氛下將在四氫呋喃(30ml)中的溴異丁酸乙酯(12.9g，114.8mmo1)的溶液加入到在二氯甲烷(30ml)中的包含碘氧基三甲基硅烷(10.4g，67.5mmo1)的鋅的懸浮液中，并攪拌l小時。然后滴加4-甲氧基苯乙氰并回流12小時。冷卻反應混合物，用塞里塑料過濾并在真空下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在乙醇中并冷卻至ot:，然后分批加入氰基硼氫化鈉(2.47g，38mmo1)，在室溫下攪拌8小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至Ot:，利用氨溶液(15ml)將pH調(diào)節(jié)至7，然后用塞里塑料(celite)過濾，在真空下蒸發(fā)。用10%鹽酸(50mlX2)洗滌甲苯中的殘留物并利用氨來中和水相，然后將水相倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)，以提供作為棕色液體的3-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丁酸乙酯(3g)。然后回流該化合物(3g，11.3mmo1)和丙烯酸乙酯(1.5g，11.3mmo1)4小時。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的25%乙酸乙酯作為洗脫液來純化粗產(chǎn)物，以提供作為棕色液體的標題化合物(3.48g)。^NMR(DMS0d6):S1.1(3H，s)，1.23(3H，s)，1.25—1.27(3H，t)，1.29—1.37(3H，t)，2.09-2.16(2H，m)，2.18-2.20(1H，dd)，2.27-2.33(2H，m)，2.56-2.78(1H，d)，2.93—2.96(1H，d)，3.67(1H，bs)，3.81(3H，s)，4.05—4.11(2H，q)，4.12—4.16(2H，q)，6.83-6.85(2H，d)，7.15—7.17(2H，d)m/z:366(M+1)歩驟B:2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-哌啶_4_酮的制備將在甲苯(50ml)中的實施例3步驟A的3.4g(9.4mmo1)產(chǎn)物的溶液滴加到在乙醇(5ml)中的鈉(0.43g，18.6mmo1)的溶液中并回流4小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至室溫并倒入水(50ml)中，利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的40%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供6-芐基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(2g)。然后用在乙醇(10ml)中的含水氫氧化鈉(lg，25mmo1)回流該化合物(2g，3.lmmol)3小時。將反應混合物冷卻至室溫并倒入水66(50ml)中，利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7，并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的50%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(0.88g)。丄匪R(DMS0d6):S1.20(3H，s)，1.25(3H，s)，2.07—2.10(2H，d)，2.65—2.72(1H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.51—3.71(2H，m)，3.74(3H，s)，4.12—4.15(2H，d)，6.75—6.77(2H，d)，7.05-7.15(2H，d)m/z:248(M+1)步驟C:2_(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基_5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮的制備將在四氫呋喃(10ml)中的實施例3步驟B的0.2g(0.8mmo1)產(chǎn)物和叔丁醇鉀(0.181g，1.6,1)的溶液冷卻至_20°C，并在15分鐘以后加入吡啶-2-甲醛(0.087g，0.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至0°C，用水(20ml)稀釋并利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(5mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的60%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色固體的標題化合物(0.092g)。'H畫R(DMS0d6):Sl.27(3H，s)，1.31(3H，s)，2.41-2.47(1H，q)，2.87-2.91(2H，dd)，2.96-3.0(1H，dd)，3.83(3H，s)，3.95-4.0(1H，dd)，4.67-4.71(1H，dd)，6.88-6.90(2H，d)，7.15-7.17(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.39(1H，s)，7.66-7.70(IH，m)，8.61-8.62(1H，d)m/z:337(M+1)步驟D:2_(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺的制備回流在甲苯(30ml)中的實施例3步驟C的0.llg(3.3mmo1)產(chǎn)物和2，6_二甲基苯基異氰酸酯(0.048g，3.3mmo1)的懸浮液12小時。過濾沉淀物，用水(10mlX2)洗滌并在真空下干燥。通過硅膠上的柱層析使用二氯甲烷中的2%甲醇作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色固體的標題化合物(0.062g)。'H畫R(DMS0d6):Sl.27(6H，s)，1.91(6H，s)，2.84-2.86(1H，m)，2.88-2.92(1H，m)，3.63-3.71(1H，d)，3.78(3H，s)，3.83—3.86(1H，d)，4.29-4.33(1H，t)，6.02(1H，bs)，6.82-6.84(2H，d)，6.98-7.03(2H，m)，7.04-7.05(1H，m)，7.06-7.15(3H，m)，7.37-7.39(1H，d)，7.62-7.66(1H，m)，7.78(1H，s)，8.51—8.52(1H，dd)m/z:484(M+1)實施例41-芐基-3-「1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基V5-苯基-哌啶_2，4_二邇步驟A:3-芐氨基-2-苯基-丙酸乙酯的制備在90。C下加熱在l-甲基-2-妣咯烷酮(30ml)中的苯乙酸乙酯(5g，30mmo1)、碳酸鉀(6.31g，45翻l)以及多聚甲醛(1.37g，45翻l)的溶液7小時。將混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的1%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為無色液體的2-苯基-丙烯酸乙酯(3g)。然后回流在甲苯中的該化合物(3g，17mmo1)和芐胺(1.82g，17mmol)4小時。將混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20mlX3)提取。用水(10mlX2)、鹽水(10mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的5%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(3.5g)。力匪R(DMS0d6):S1.17-1.19(3H，t)，2.23(1H，bs)，2.68-2.72(1H，m)，3.06-3.11(1H，t)，3.69-3.70(2H，d)，3.77-3.81(1H，m)，4.02-4.09(2H，q)，7.20-7.22(2H，m)，7.26-7.32(8H，m)m/z:284(M+1)步驟B:3-[芐基_(2-乙氧基羰基_乙?；?_氨基]_2-苯基-丙酸乙酯的制備將在四氫呋喃中的3-芐氨基-2-苯基-丙酸乙酯(3.5g)的溶液冷卻至Ot:，并分批加入氫化鈉(1.2g，24mmo1)。在15分鐘以后，加入乙基丙二酰氯(ethylmalonylchloride)(3.72g，24.7mmo1)并在6(TC下加熱4小時。將混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20mlX3)提取。用水(20mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的5%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(3.5g)。力匪R(DMS0d6):S1.12-1.19(6H，t)，3.18(2H，s)，3.58-3.61(2H，m)，3.70-3.72(2H，s)，3.82-3.85(1H，t)，4.03-4.11(4H，q)，7.20-7.22(2H，m)，7.26-7.34(8H，m)m/z:398(M+1)步驟C:1-節(jié)基-5-苯基-哌啶-2，4-二酮的制備將在乙醇(10ml)中的實施例4步驟B的3.5g(8.8mmo1)產(chǎn)物的溶液冷卻至(TC，并加入叔丁醇鉀(0.56g，5mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至(TC，用水(20ml)稀釋，然后利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)，以獲得作為無色液體的1-芐基_2，4-二氧代-5-苯基-哌啶-3-羧酸乙酯(lg)。然后將該粗化合物(lg)溶解在二甲基亞砜水(1:1，10ml)中，并在14(TC下加熱8小時。將混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(10mlX3)提取。用水(100mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的40%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體標題化合物(0.6g)。力畫R(DMS0d6):S3.19-3.27(1H，d)，3.41-3.43(1H，d)，3.74-3.79(1H，m)，3.86-3.87(1H，d)，4.21-4.26(1H，d)，4.34-4.38(1H，d)，4.45-4.49(1H，d)，7.15-7.16(3H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.28-7.36(5H，m)m/z:280(M+1)步驟D:1-芐基-3-[1-(6_嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]_5_苯基-哌啶-2，4-二酮的制備將在甲醇(20ml)中的實施例4步驟C的0.25g(0.89mmol)的產(chǎn)物的溶液冷卻至(TC，加入氫氧化鈉(0.07g，1.7mmo1)和6-嗎啉_4_基-吡啶-2-甲醛(0.15g，0.8mmol)，然后在室溫下攪拌8小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至Ot:，用水(20ml)稀釋，然后利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7，并用乙酸乙酯(5mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的5%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色固體的標題化合物(0.052g)。丄匪R(DMS0d6):S3.48—3.50(4H，t)，3.71-3.73(4H，t)，4.37(2H，s)，4.80(2H，s)，7.01-7.03(1H，d)，7.13-7.15(1H，d)，7.19-7.22(1H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.30-7.35(6H，m)，7.64-7.67(3H，m)，7.74—7.78(1H，m)，14.65(1H，s)m/z:454(M+1)實施例51-甲某磺酰某-2-苯某-4-「1_吡啶-2-某-亞甲某V哌啶-3-酮步驟A:4-[(乙氧基羰基-苯基-甲基)-氨基]-丁酸乙酯的制備在8(TC下用溴丁酸乙酯(9.2ml，61.38mmo1)處理10g的氨基-苯基-乙酸乙酯(55.8mmo1)在二甲基甲酰胺(30ml)中并包含碳酸銫(21.7g，67mmo1)的溶液12小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，并利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的5%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色液體的標題化合物(11.4g)。力畫R(DMS0d6):S1.10-1.17(6H，t)，1.64-1.68(2H，t)，2.29-2.32(2H，t)，2.38-2.46(2H，t)，4.00-4.09(4H，q)，4.10-4.12(1H，m)，4.32(1H，s)，7.26-7.40(5H，m)m/z:295(M+1)步驟B:3-氧代-2-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯的制備將在四氫呋喃中的實施例5步驟A的llg(37.5mmo1)的產(chǎn)物的溶液冷卻至_20°C，并滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(71ml，75mmo1;1.06M，LHMDS)，并攪拌6小時。然后用氯化銨溶液驟冷反應，并將混合物倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的15%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為棕色液體的標題化合物(7.4g)。力畫R(DMS0d6):S1.15-1.18(3H，t)，1.81-1.96(2H，m)，2.26-2.32(2H，t)，2.82-2.88(1H，m)，3.44—3.50(1H，m)，4.16—4.21(2H，q)，7.25—7.27(2H，m)，7.36—7.44(3H，m)m/z:248(M+1)步驟C:2-苯基-4-[1_吡啶-2-基_亞甲基]_哌啶-3-酮的制備(i)回流在乙醇:HC1(3:7)混合物(30ml)中的實施例5步驟B的7g(28.3,1)產(chǎn)物的溶液12小時。然后將混合物冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋，并利用含水氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)，以獲得作為棕色液體的2-苯基-哌啶-3-酮(1.48g)。力畫R(DMS0d6):51.82-1.93(2H，m)，2.16-2.30(2H，t)，2.45-2.46(2H，t)，4.05(IH，d)，7.35-7.59(5H，m)，5.32(1H，bs)m/z:176(M+1)(ii)在室溫下用吡啶-2-甲醛(0.9g，9.2,1)處理2_苯基_哌啶_3_酮(1.48g，8.45mmol)在甲醇(10ml)中的包含含水氫氧化鈉(0.7g，17mmol)的溶液12小時。將混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(10mlX3)提取。用水(100mlX2)、鹽水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙醇結(jié)晶殘留物，以獲得作為黃色液體的標題產(chǎn)物(0.89g)。丄HNMR(DMS0d6):S2.34—2.41(2H，t)，4.46—(2H，t)，5.33(IH，bs)，7.11-7.16(2H，m)，7.27-7.29(4H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.79-7.87(1H，m)，7.91-8.025(1H，m)，8.37-8.39(1H，d)m/z:265(M+1)步驟D:1-甲基磺?；?2-苯基_4-[l-吡啶-2-基_亞甲基]_哌啶_3_酮的制備將實施例5步驟C的0.89g(3.37mmol)的產(chǎn)物在二氯甲烷(10ml)中的包含三乙胺(0.95ml，6.74mmol)的溶液冷卻至0°C，滴加甲磺酰氯(0.77g，6.74mmol)并在室溫下攪拌4小時。將混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10mlX2)提取。用水(5mlX2)、鹽水(5mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙醇結(jié)晶殘留物以獲得作為棕色液體的標題化合物(0.6g)。力匪R(DMS0d6):S2.31-2.41(2H，t)，3.29(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，5.31-5.32(2H，t)，7.32-7.42(1H，m)，7.43-7.44(1H，d)，7.67-7.73(2H，m)，7.88-7.94(1H，m)，8.26-8.29(1H，m)，8.29-8.37(1H，d)，8.44-8.60(1H，d)，8.68-8.80(1H，m)，9.25-9.26(1H，d)m/z:343(M+1)實施例61-(2，4-二羥基-苯磺?；?-3-苯基-5-「1-吡啶_2_基-亞甲基V哌啶_4_酮步驟A:2-苯基-丙烯酸乙酯的制備在90。C下用多聚甲醛(2.37g，79.3mmo1)處理10g苯乙酸乙酯(60.97mmo1)在l-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的包含碳酸鉀(10.9g，79.3mmo1)的溶液6小時。在反應完成以后，將混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，并利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50mlX3)提取。用水(50mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色液體的標題化合物(3.5g)。丄匪R(DMS0d6):S1.34—1.37(3H，t)，4.29-4.34(2H，m)，5.9(1H，d)，6.3(1H，d)，7.36-7.39(3H，m)，7.43-7.44(2H，m)m/z:177(M+1)步驟B:3-芐氨基-2-苯基-丙酸乙酯的制備用芐胺(2.76g，25.8mmo1)回流在甲苯(10ml)中的實施例6步驟A的3.5g產(chǎn)物(19.8mmo1)的溶液6小時。將混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(10mlX2)提取。用水(5mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙醇結(jié)晶殘留物以提供作為無色液體的標題化合物(4.2g)。力匪R(DMS0d6):S1.12-1.15(3H，t)，2.2(1H，bs)，2.65-2.73(1H，m)，3.06-3.12(1H，t)，3.69(2H，d)，3.77-3.81(1H，m)，4.05-4.08(2H，m)，7.26-7.34(IOH，m)m/z:284(M+1)步驟C:3-[芐基_(2-乙氧基羰基_乙基)_氨基]_2-苯基-丙酸乙酯的制備在乙酸(0.15ml，2.9mmo1)存在的條件下，用丙烯酸乙酯(2ml，19.3mmo1)回流實施例6步驟B的4.2g產(chǎn)物(14.8mmo1)的溶液12小時。在反應完成以后，將混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(10mlX2)提取。用水(5mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用在己烷中的6%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以提供作為黃色液體的標題化合物(2.4g)。力匪R(DMS0d6):S1.09-1.15(6H，m)，2.36-2.41(1H，m)，2.43(1H，d)，2.55-2.56(1H，m)，2.58—2.60(1H，t)，2.62—2.70(1H，m)，3.11—3.16(1H，m)，3.70—3.73(1H，d)，3.34-3.52(1H，d)，3.86-3.90(1H，m)，3.95-3.99(4H，t)，7.18-7.22(4H，m)，7.24-7.29(6H，m)m/z:384(M+1)步驟D:3-苯基-哌啶-4-酮的制備(i)在室溫和氫氣氛(200Psi)下，攪拌實施例6步驟C的2.4g產(chǎn)物(6.26mmo1)在甲醇(20ml)中并包含0.22g的Pd/C(10%)的溶液10小時。然后用塞里塑料過濾混合物，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙醇結(jié)晶殘留物，以獲得作為黃色液體的化合物3-(2-乙氧基羰基-乙基氨基)_2-苯基-丙酸乙酯(1.65g)。力匪R(DMS0d6):S1.11-1.17(6H，t)，1.80(1H，bs)，2.36-2.41(2H，t)，2.71-2.77(2H，m)，3.07—3.12(1H，m)，3.56—3.58(1H，d)，3.71—3.75(1H，m)，3.99—4.09(4H，q)，7.24-7.34(5H，m)m/z:294(M+1)(ii)將在四氫呋喃(10ml)中的3-(2-乙氧基羰基-乙氨基)-2-苯基-丙酸乙酯的溶液冷卻至Ot:，并滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.88g，11.26mmo1)。在0"至1(TC下攪拌反應3小時。在反應完成以后，利用含水鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(10mlX3)提取。用水(10mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙醇再結(jié)晶殘留物，以獲得作為橙色液體的化合物4-氧代-5-苯基-哌啶-3-羧酸乙酯(1.lg)。'HNMR(DMS0d6):S1.11-1.17(3H，t)，1.80(1H，bs)，2.36-2.41(2H，t)，3.07—3.12(1H，m)，3.56—3.58(1H，d)，3.71—3.75(1H，m)，3.99—4.09(2H，q)，4.21-4.23(1H，t)，7.24-7.34(5H，m);m/z:248(M+1)。通過在濃鹽酸:水(1:1)的混合物(10ml)中回流4小時來對由此獲得的化合物進行水解和脫羧基。利用含水碳酸氫鈉來中和反應混合物的pH，并倒入水(50ml)中然后用乙酸乙酯(10mlX3)提取。用水(10mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙醇再結(jié)晶殘留物，以獲得作為紅色液體的標題化合物(0.7g)。力畫R(DMS0d6):S2.23-2.27(1H，d)，2.52-2.55(1H，t)，2.84-2.97(2H，m)，3.25-3.28(2H，t)，3.68-3.72(1H，q)，7.12-7.14(2H，d)，7.18-7.24(1H，t)，7.27-7.33(2H，m)m/z:176(M+1)步驟E:3-苯基_5-[l-吡啶-2-基_亞甲基]_哌啶_4_酮的制備在室溫下用吡啶-2-甲醛(0.42g，4mmo1)處理實施例6步驟D(ii)的0.7g產(chǎn)物(4mmo1)在甲醇(5ml)中并包含含水氫氧化鈉(0.32g，8mmo1)的溶液4小時。然后將混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10mlX2)提取。用水(5mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用二氯甲烷中的2%甲醇作為洗脫液來純化殘留物，以獲得作為黃色固體的標題化合物(0.4g)。力匪R(DMS0d6):S2.15-2.19(2H，t)，2.69(2H，s)，3.43-3.47(1H，t)，7.12-7.22(6H，m)，7.32-7.37(1H，d)，7.58(1H，bs)，7.60-7.64(2H，m)，8.42-8.43(1H，d)m/z:265(M+1)步驟F:l-(2，4-二羥基-苯磺?；?-3-苯基_5-[l-吡啶-2-基亞甲基]_哌啶_4-酮將在四氫呋喃(5ml)中的實施例6步驟E的0.4g產(chǎn)物(1.5mmo1)的溶液冷卻至0°C，加入氫化鈉(0.lg，4.5mmo1)，并攪拌混合物15分鐘，接著加入2，4-二羥基苯磺酰氯。然后回流反應混合物5小時。在反應完成以后，將混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10mlX2)提取。用水(5mlX2)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過硅膠上的柱層析使用己烷中的50%乙酸乙酯作為洗脫液來純化殘留物，以獲得作為黃色液體的標題化合物(0.5g)。'H畫R(DMS0d6):S3.66-3.69(2H，d)，3.80(3H，s)，6.34-6.36(1H，d)，6.43(lH，s)，7.14(2H，d)，7.24(5H，s)，7.52—7.54(1H，d)，7.75(1H，s)，7.88(1H，s)，8.50(1H，s)，10.55(1H，s)，11.09(1H，s)m/z:437(M+1)本發(fā)B月的以下代表件化合物是按照如上所沭的合成涂徑而制備的::<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>61-芐基-3-曱基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基-艱咬斗酮""apr.a),'g:4tt-藩(1h,一'm),3.16-3.19(2H,d.),3.6(2H,s),3.75-3,76.(2H,d),7,14*7.16(1H,m),7.28-7.32(2H,.m),7.33-7.41(4H,m),7.44-7.46(1H,m)，7.60-7.63(1H,m),8.53■8.54(1H,dd)29371-芐基-3,3-二曱基-5-[1-[4-(嗎啉~4-羰基)-苯基1-亞曱基]-哌啶"4-酮1.07(6H,s),3.57-3都(12H,m),3.75(2H,.s).7.23-7.26(1H,m),7.30-7.35(4H,m),7.36-7.38(1H,m),7.44-7,50(4H.m)41981-芐基-3,3-二曱基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞曱基-哌啶-4-酮1.08(6H,S),.2.42-2.45(2H,m),2.56(3H,s).,3.65(2H,s),3.73(2H,s),7.27-7.28(2H,m),7.31-7.35(3H.m),7.36-7.39(3H,m>,7.43-7.46(1H,m),7.81-7.83(1H,m>35291-芐基-3,3-二甲基-5-[1-(4-硝基-笨基)-亞甲基]-哌啶-4-酮f.08(SH,s),2.51(2H.s),3.65(2H,s),3.75(2H,s),7.33-7.36(5H,m>,7,44(TH.s),7.68-7.70(2H,d),8.24-8.26(2H,d)351101-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[1-苯基-亞曱基卜哌啶-4-酮■1.069(6H,s)，2,51(2H,s),3.64(2H,s),3.73(2H,s),7.22-7,25{1H,m),7.30-7.37(6H,m),7.40-7.45(4H,m)306111-芐基-3,3-二曱基-5-[1-(3-甲基-苯疏-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮1.08(6H,s),2.33(3H,s),2.56(2H,S},3.63(2H,S>,3.70(2H,s),7.09-7.11(1H,d),7.25.7.29(1H.m),7.33-7潛(4H,m)'7鄰(1H,s),7.81-7.83(1H,d)326121-芐基-5-[1-(4-曱基磺?；?哌。桊-1-基)-亞曱基]-3,3-二曱基-哌咬斗酮1.0(6H,s),2.92(:5H,s),3,06-3.09(2H,t),3.13-3.16(1H,t),3.22(3H，s),3.44-3.47(2H,m),3.65(2H,s),4.09-4.14(2H,m),7,21-7,23(1H,m),7.29-7.30(3H,m),7.64-7.73(2H,m)392132-(4-曱氧基-芐基)-3,3-二曱基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸乙酯0.94-1.05(3H,1>,1.35(6H,s),2.50-2.57(1H,m),2.97-3.09(1H,m).3.80<3H,s),3.83-3.89(2H,q),3.92-4.06(1H,.m),4.62-.4.81(1H,m),5.52-5.68(1H,m),6.79-6.82(2H,m),7.07-7.09(1H,d),7.10-7.13(1H,d),7.22，7.28(1H,m),7.47'-7,49'(1H,d),7.52-7.53(1H，m)7.57-7.58(1H,m.),7.71-7.71(1H,m)409<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>"4(5Hm)28293031321-芐基-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-2，3，5，6-四氫-1H-[2，2，二吡啶-4-酮1-節(jié)基-5，5-二甲基-3-〖1-吡啶-2-基-亞甲基-2，3，5,6-四氫-1H-[2，2，]二吡吸~4-酮1-芐基-5，5-二曱基-3-[1-(4-曱石克基-^L基)-亞甲基-2-苯基-哌啶-4-酉同1-爺基-5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-2-笨基哌咬_4-酮1-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基-2-^f克一2-&-p底p定"4-S同3841'08(3H,s),1.22(3H,S),2.36-2,39469(1H,d〕，2,56-2.59(2H，d)'3,04-3.09(2!im>,3.19-3.25(2H,m),3-4B-3,51《1H'd),3.57-3.59(4H,t),3.883.蛇(1Kd)，6.49(1H，s),6,72-675(1H，d)，6.83.6;85(1H.d),7力0(1H，s),7.12-7,14《1H,d),7.23-7.27(2H,m)，7.28-7.31(1H,m),7'36.7;38(2H,d),7.50-7.54(1H,m),7.80,7.85(1H'dd),8.51-8.S2(1H,d>1.10(3H,s),1,18(3H,s)，2,29-2.32(1H'd)'2.51(1H，d)，2.79-Z82(1H,d),3,213.25《1H，d),3.90-3.94(1H,d),6.40(1H,s)，7.12(1H，s),7.21-7.26(2H,m),7.27-7.29(2H,m),7.31-7.35(2H,m)，7.42'7.44(1H'd).7.49-7.51(1H,d),7.75-7,83(2H,m)，8.49-8,52(2H,m>0-的(3H,s>,1.29(3H，s),2.33-2.38^28(1H,dd),2.56(3H,s),2.83-2.95(2H,m),3.53-3.67(2H,m),7.23-7.24(2H,m)，7,28-7,33(6ht，m),7.39-7.46(3H，m)，7.52.7.54(3H'd),7.81-7.84(1H,d),1.02(3H,S),1,23(3H，S),2.54-2.57站80H,d),2.67.2.70(1H,d),2,96-301(2H,m》,3.07-3.12(2H,m),3.13-3.34(1H,d),3.37-3.49(4H,t)，3.62-3.S5(1H,d),3.貼-3.89(1H，d),6.38(1H,s),6.73-6.75(1H,d),6.86-6.88<1H,d)'7,082-7.10(1H,d),7.14(1H,s),7.21，7.28(2H,m),7,28-7.34(SH，m)'7.51-7，55(1H,m)1.30(3H'S)，1.49(3H,s),2.69-2.723的(1H，d)，3,76.3.770H,m),4.27-4,29(1H,d)，4.37-4.378(1H,d),4.55-4.57(1H,d),.6.74(1H,S)，6.S4-6.95(1H'm),6.9S-6,97(1H，m),7.05(1H,s),7.23-7.27(1H，m),7.30-7.32(2H,m〉，7-34.7,37(2H,m),7.417*42(化，d),7.54-7.56(1H,d)，7.78-7.83(1H,8,61-<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>491-環(huán)丙基-3,3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌吱-4-酮503，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-1-^f克-2陽基甲基-哌啶-4-酮511-環(huán)丙基-3，3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-哌啶"4-酮522-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二曱基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌"定-1-羧酸曱酯532-(4-甲緣-芐基)-3,3-二甲基4-氣代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-曱硫基-苯基)-酰胺542-(4-甲餘-芐基)-3，3-二甲基-4-氣代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2,6-二甲縣-笨基)-酰胺398342395U.S，iaim).tl,by，,rtj,，.U/(liH,—S>，2.21*2.43(1H*m),2t82(2H,s)，4.17<2H,s),7,25(1H，s),7.36-7-38(1H,m),7,65-7.88(1H,d)，7,85-7.88(1Km),8-75(1H，s)1.22(SH，s),2.62(2H,s)'3.44-3,46(4H，t>,3.81-3,84(4H,t)，3.90(2H,s),4.25《2H，s),6,幼.6-60(1H,d),S.肪-6.86(1H,d),6.94-&.95(1H，m),6.966.幼(1H，m),7.24-7.25(1H，dd),7.29(1H，s),7,50-7,54(TH「rn)0.33-0.34(2H,m)，0.48-0.49(2H'm),1:06(6H,s),1.79-1.8，(1H,m)'2.70(2H,s),3.51'3.53t)'3.72-374(4H，t),4.27(2H，s),6,856.88(1H,d),S,96-6.98(1H，d),7."(1H.s)，7.60-7.64(1H,m)1.16《3H,s),1.25(3H,s),2,42-2,45(1H,m),2.96-2.的(1H,m),3.31(3H'S),3.69(3H,s)，440-4.50(2H,m)'5.47-5.52《1H,m),6.78-6.88(2H,m)，7.09-7,14(2H,d)，7.39.7,41(1H，m)，7.42-7.48(1H'm),7.75-7,77(1H,d)，7,89-7.S4(1H,m),8.76-8.79(1H'm)1.14(6H,s),2.44(3H，s),2.66-2.72(1H'm>，2.77-2.81(1H,m),3.59(3H,s)'3.64-3.69(1H,d)，3.70-3,76(1H,m)，4.68-4.72(1H，m),6.68'6.76(2H,d),7.03-7.05(3H,d),7.12-7.14(2H,d〗，7.16-7.21(2H,d),7.27-7.29(1H，d),7.43-7-51(2H,d),7.70-7.74<1H，m)'9.10<1H,bs)1.25(6H，s)t2.S6-2.82(2H,m),3,63<6H,s>,3'65-3,67(2H,m),3-63(3H,s)，4,574,幼(1H,m>,6.586.63(1H,m),6.75-6,77(2H，d)，6.85-6.93(2H,m),7.07-7.09<2H，d),7,15-7.20(1H,m)，7.22-7,24(1H,d),7.47*7,77(1H,m),7.92(1H,s),8.02(1H，d),8-97(1H,5025163,3-二曱基-1-(5-曱基-異噁唑-3-基)-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-哌啶-4-酮2-(2-羥基-苯基)-5,5-二曱基-1-(5-甲基-異噁唑3-基)-3-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌咬-4-酮2畫(2-氟-苯基)-5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-1-苯硫-2-基曱基-p底咬-4-酮(2-氟-笨基)-5，5-二曱基-3-〖1-吡啶-2-基-亞曱基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮2曙(4-曱氧基-芐基)-3,3-二曱基~4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌咬-1-羧酸環(huán)己基酰胺8),3.52-3..S7(4H,t>.3.603.76(4H,'Q,4.95(2H,s),6.10(1H,6.88-6.92(1:H,d),7.02-7.06(1H、d),7.2&'(1:H,S),7.57,7.67(IH,.m)1:18(6H,s),2.20(3H,s),3,17-3.33(2H,m)，3.49-3.52(4H,t),3.68-3.73(4H，t),5.62(1H,s),'5.87-5.90(川,m).，6..90..6.92'(2H,d),7.02-7.04d),7.36-7,39(1H,d),7.55-7.63(3H,m),12,02(1Hbs)1.15(3H,S),1.28(3H,S),2.55-2.64(3H,m>,3.25(2H,s),3.37-3,80(2H,t),3,68-3.69(5H,m),4.05-4.09(1H,dd),6.64(1H,s),6.78-6.79(1H,m),.6.84(1H,s),7.02(1.H,S),7.09(1H,s},7.18(1H,s),7.23-(2H,m),7.37-7.3&(1H,m),7.48-7.50(1H,m),7.52-7.54(1H,m)1.21(6H,s).2.39-2.45(2H.m),2.68-2.74(1H,d),3.47-'3.53(1H,d>,4.00-4.06(1H,d),6.53(1H,s>,6.98-7.02(2H,m),7.15-7.21(2H,m),7.27-7.33'(3H,m),7,47-7.48(1H,dd),7.60.-7.62(1H,d),7.80-7.84(1H,.t),8.62-8.63(1H,m),0.86-1.13(8H,m),1,22-1,24(3H,m),1.53-1.73(6H,m),2.64-2.67(1H,m),2.69-2.70(1H,m),3.10-3.25(1H,ffl),3.51.(3H,S),4.27-4.32(1H,m),4.35.4.幼(1.H,tn),5.S85.60(1H,m),6.73'6,84(2M，rt),6.98-6鄰(1'H,7.06-7.24(2H,m),7.32-7,40(1H,m),7.67-7.71(IH,.m),7,88-7.91(1H,m),8.74(1H,bS)'1,16(6H，s),2.55.2.66'(2H,m),3.08-3.12(2H,m),3.72(3H.s),4.85-4.恥<1H,d),6.80-6.84(4H,m),7.08-7.13<1H,m>,7.15-7.25<4H,m),7.32-7.38(.tH,m),7.44-7.49(1H,m),7.71-7.56(1H,m),7.助-7.92(IH,..m),9.46(2H,s>5538356575859602-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺47549240746247282<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>u，,sj,y,by即，s),，掘(4H,t)，3,653.67(6H，m).4.03(2H,s)，6.81-6.83(1H，d)，S.96-6.97(1H.d),7.14-7.19(3H,m》，7.38-7.42(2H,m),7.57-7.61(1H,m)1.14(6H，S),2.54(2H,S>,3.24-3.30(4H，t》，3.60-3.82(4H,t)，3.77(2H,S)f4.06(2H,s),6.97-6.99(1H,m),7.05-7,09(IH，m).7.21(1H,s),7,607.62<3H,m)，7,70-7,72(2H,m)O:肪(3H,s),1.04(3H,s)'1.26-1.29(3H,t),2,52(ms),2.79-2.82<1H,dt),3.27-3.30(IH，d),3,37-3.46(2H*m)'3,69(3H，S),4.23-4.26(2H,q)，6.786,80<1H,d)，6-876.89(2H，d),7.08-7.10(1H,m》.7."-7.12(1H,m),7.14-7.18(2H,m),7.62-7.64(3H,d),7.89-7.91(2H，d)'8.40-8-41(1H,dd),9.74(1H，bs)1.12(6H,s)'2.34-2.36《1H,m)，2.56-2.62(2H,m)，3.35-3.40(2H,m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H,s),1.14(3H,s),2.65-2.68(1H，d),2.84、2.8S(1H,t)，3.23-■3.29(2H,m),3.35-3.47(4H,t),3.60-3.S7(4H,m),6.55(1H,s),6.77-6.79(1H,.d),6.83-6.84(1H,d).,7.00■(1Hs),7.18.7<22'(3H,m),7.27-7.30(2H,m),7.51-7.55(1H,m),12.36-12.39(1'H,bs)O.站(3H,s),1.加(3H,s),'2.75(2H,s),2.87(2H,s),4.10(1H，d>,7.12-7.17(2H,m)'7.23-7.31(2H,m),7.32-7.33(2H,m>,7.38-7.41(4H,m),12.20-12.22(1.H,bs)0.9B(3H,s)，1.0B(3H,s)，3.13(2H,gggs)'3.75(2H，s>,6.8S-6.94<2H,m),7.18-7.22(2H,m>.7.23-7,24(2H,m>7.25-7.31(3H,m>,7.36.7.42(2H,m)1.10(3H,s),1.20(3H,s),2>21(3H,s),2.33-2.36<4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.84(2H,m),"1-3.65(4H,t),.6.57(1H,s),6.67-6.80(1H，m),6.98.(1H,s),7.19-7,21(2H,m>,7.2.6-7.28(3H,m),7.36-7.37(1H,m),7.48-7.52(1H,m),、2.30-12.36(1H，bs),3.48-3.50(4H,1),3."-3.73(4H,t):,《544.37(2H.s>,4.抑(2H,s),7.01-7.03(1H,d).7,.13-7.15(1H,d),7.19-7.22<1H,m),7.26-7.28(1H,m).,7,30-7.3S(6H,m),7.64-7.67(3H,m),7.74-7.78(1H,m),".6&(tH,s)1042-(4-甲基磺?；?笨基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺■LW(3H.'s1),T.44{3H.!)T3:211'(3H,—"s>,3.'23-3.27(4H,m),3.37-3.45(4H,m),3.64-3.69(2H,m),.5.96.-d),6'92-6.95.(1H,d),7.11-7.化'(1H,m),7.17、7.18'(1:H,m),7.24-7.32(3H,.'m),7.44-7.43(3H,m)'7.62-7.71(2H,m)，7.肪.7.88(2H,d),9.28(iH,s)5911052-(4-甲基磺?；?苯基)-3,3-二曱基-4-氧代-5-1-吡啶-2-基-亞曱基-哌咬-1-硫代羧酸苯酰胺0.98(3H,:s),'1.36(3H,，)，3.T6-a18(1H.d),3.21(3H,:沐3,23-3.27(1H,s),-3.39-3.43(1H,m)，7.13-7.1'5(1.H,7.23.-7.32(4H.m),7.41-7.43(1H,m),7.48-7.S0(2H，d),7.66(1H,'S>,7.83-7.91(2H,巾)，7.92-8.01(2H,m>,8.72-8.73(1H,d)，9.銀(1H，s)5061062曙(4-曱基磺?；?苯基)-3，3-二曱基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌咬-1-羧酸節(jié)基酰胺1.00(3H,s),1.39(3H,s>,3.21(3H,S),4.03-4.12(2H.m),4J2-4.97(1H,時,5.46(2H,S>,7.18-7.20(2H,m),7.21-7.24(3H，m),7.32-7.42(5H,m),7.80-7.93(4H,m),8.74-8.74(1H'd)504107-5-笨基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌咬-2,4-二酮4."'4.17(4H,m),5.11(1H,s),7.21-7..33(8H,m),7.36-7.41(4H,m),7.45-7.46(1H,d),7.77(1H,s),8.50-8.51(1H,d)3691081-卡基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-亞曱基]-5-苯基-哌啶-2,4-二酮2.17.2.24(2H,.m),2.75-2.82(4H,m),3.16-3.17(2H,d)，3.26(3H,s),3.40-3.72(4H,m).4.10(1H,m),■6.77-6加(2H,m),6.91-6.94(4H,m),7.15-7-34'(7H,m),8.32(tH,s)4671091-(3，4-二曱城-芐基)-5，5-二曱基-2-苯基-3-[1-吡咬-2-基-亞曱基]-哌咬-4-酮1,01'(3H，s),"2,(3H,s),.2.34-'2.37(2H,m),2,55-么57(2H,m),3.78(3H,S)，3.82(3H,S),'6.22:(1H,S),6.83-6'M(1H,m),7.18(1H,s),7.19-7.21(1H,m),7.25-7,31(4H,m),7.32-7.37(1H.m),7.39-7.41(1H,時，7.43-7.44(1H,d),7.49-7.54.(1H,d),8.62-'8,63(1H,d)443i.,n,s),(3H,s):"i-a.加(6H,t),2.48,2.51(2H,m),3.21.-■3.63(2H,m),,3.36-'3.48(3H,'t),3,W-3,66(2H,'t),6.34(1H,s),6.47-6.S3《1H,d),6.67-6.69(1H,.d),7.00<1H,$),7.C6-7.09<2H,cl).7.13-7.16(4H,m),7;2t-7.25:(1H,m),7.28-7.32(1H.m>,7.357.43:(1H，m),7.48.7.50.0H，d),0.89(3H,S),1.43(3H,S),3.20.(3H,s>,3.21-3.29(2H,m),5.61-5.62(1H卩d)「7.03-'7.06'(2H,m>.7,31"7,33(2H,m),7.52(1H,S),7.83-7.90'(4H,m),7.94.7鄰(2H,m),8.79-8.B0(2H，d)a卵(3H,s),1.01(3H,s),1.62-1.64(2H,t),2.37-2.43(2H,t),-3.22(2H,t),3.43-3.48.《4H,t),4.13-4.15(4H,t)、"9-450(1H,d),7.12s>,7.197.25(2H,m),7.28-7.33(5H，m.),7.37-7.38(1H,m).7.47-749(1H.d)0.97(3H,s),1.10(3H,s).2-19■2.22(2H,t),2.30-2.34(2H.t),2.64(2H,S)，3.48-3.52<8H.t),3.54-3.S5(2H,.t),3.59-3.61(4H,t),3.62-3.65(2H,1),6.34(1H,S),6.79-6,81(1H,d),6.85-6.87(1H,外7.05(1H,s),7.17-7:20(2H.m),7,28-7.30(2H,m),7.34-7,幼乂2H,m)3.47(2H,s>,3,56(2H,s),3.72.(3H,s),3.79(3H,s),6>77(1.H,s>,6.88~6加(2H.m)，7.06-7.10(化，叫，7.25-7.3S(6H,m),7.69-7.71(1H,d)0鄰(3H,s),1.11(3H,s),2.11-2.18(2H,t),2.23'(3H,S),2.532.55(2H,t),2.99(2H,s>,3.37-3_42(8H,t),3.55-3.57(8H,t),6.22(1H,s),6:71'676(1H,d),6.77-6.78(，H,d),6.96-6.明(2H,7.03、7.!2(2H，m),7.16.7.18(1H,m),7.46.7.501101111121131141155,5-二甲基-1-(4-曱基-芐基)-3-[1-[6-(4-甲基-咪。秦-1-基)-吡啶-2-基]-'亞曱基]-2-苯基-哌啶"4-酮4952-(4-甲基磺?；?苯基)-3,3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-笨基)-酰胺5,5-二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基1-p城-4-酮5,5-二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基^2-笨基-哌啶-4-酮1-卡基-3-(3,4-二曱^-笨基)-4-輕基-5-[1-(6-嗎啉_4-基-吡啶-2-基)-亞曱基1-5,6-二氮-11"1-吡咬-2-酮5，5-二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-嗎琳-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-2-對甲笨基-哌咬"4-酮508406491514505化加(;JH,s),ii.44-!J.站(4H,i).:J./U-^g"-3.72(4H,t),4.35(2H,S),4.74(2H's),6.98-7.02(2H,m),7.10-7,13(4H,m),7.18-7.23(3H、m),7.28-7.33(3H,m),7.63-7.66(2H,m)0.91(6H，S)，1,67(3H,s),2,84(6H,S>,3.22-3.26:(2H,m),3.胡(2H,.s),3.613.63(4H,t),4.15-4,25(4H,t),5.81(1H,s),8.69"6,79(2H,d),6.87-6.92(2H,m),7.07.7.19(4H.m),7.21-7.23(2H,m),7.28-7.30'<1H,d),7.58-7.73(1H,m)U4(6H,s>,2.33(3H,s),2.352.45440dk2.62-2,65(1H.0),2.S1(6H,s),3,30-3.36(1H,d>，3.62-3.66(1H,d),6.12(tH,s),6.69-6.72(2H'd),7.06(tH,s),7.11-7.22(6H,m),7.33-7.36(1H，m),7,51-7.53(1'H,d)，7.74-7.82(2H,m),8.69-8.70(1H,d)1,04(3H,s),1.23'(3H,s),2.44'.(3H,g20■s>,2.62-2.72<2H,m),3.05-3.08(4H,t),3.47-3.56<4H,t>,3.64'3.70(1H,d),4.06-4.14(1H，d),6.46(1'H,s),673-6.76(1H,d),6.朋-6.87(1H,d).6.91-6.95(2H,m).7.04-7.06(2H,d>,7.12(1H,s),7.20-7.22(2H,d),7.43-7.44(1H-d),7.50-7.54(1H,m)1.07(6H,S>,2.25(3H,s),2.55(2H,g34■S)，.3.09-3.12(1H,d),3.20(3H,s),3.58(3H,s),3,61(3H.s),3.71-3.78(1H,d),5.31(1H,s),6.65■-6.69(1H,m),6.89-6.95(1H,m),6.95-7.15(5H,m),7.2S(1H,s),7.44-7.49(2H，d>,7.的.7.肪(2H,d)1.04(6H,S),2.25(3H,s),2.51(3H.S),2.55(2Hs>,3.09-3,T2《:1H,d),3.69(6H,s),3.71—3.78(1H,d),5.31(1H,S),6.65-6.69(1H,m),6.89-6.95(1H,m),6.95-7.15(5H,m),7.26(tH,:s),7.44-■7,49(2H,d),7.80:-7.85(2H,d)Tii4-羥基-1-(4-甲基-"""節(jié)基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-笨基-3,6-二氫罷吡咬-2-酮1172-(4-二曱基絲-苯基)-5,5-二曱基-1-(4-甲基誦千基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡咬-2-基)-亞曱基]-哌啶4-酮1182-(4-二曱基城-苯基)-5,5-二甲基-1-(4-甲基-節(jié)基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶"4-酮1195,5-二曱基-2-(4畫曱絲-苯基)鄰-(6-嗎啉_4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-1-^5克-2-基曱基-哌啶-4-酮1202-(2,5-二曱氧基-笨基)-3-[1-(4-曱基磺酰基-苯基)-亞甲基]-5,5-二曱基-1-(4-曱基-爺基)-哌啶4-酮1212-(2,5-二甲絲-苯基)-5，5-二曱基-1-(4-甲基-千基)-3-[1-(4-曱疏基-苯基)-亞曱基]-哌啶-4一酉同(3H,si,!J.bU-髓(4H,tl,a."-3.74(4H,1),4.35<2H,s),4.80(2H,s),7.01-7.03(1H,d),7.12-7.18(3H,m>,7.28.7.38(5H,m),7,63'7.78(4H,m),9.78'(1H,bs),".692.25(6H,s)'3鄰<1H，S),A05(2H,s),5.11(2H,s),.6.88(1H,s),7.05(2H,s),7.25-7.34(4H,m),7.67-7.71(4H,m),7.73-7.86(1H,m),g:幼-8:5f(fH,ni)■2.86(3H,s),3.68-3.69(4H,t),3.71(2H,:S),4.18-《.20.(4H,t),4.23(1H,S),6.63-6朋(1H,d),6.71-6.73(1H,/<fl,7.54-7.63(6H,8.49<1H,s>0.97(6H,s),2.26(3H,.s),2.83(6H,s),3.27-3.28'(1H,d),3.33-3.40(1H,d),4,25(1H,8),6.59-6.61(1H,d).7.06-7.1(J(3H,m),7.14■7.22<4H,m),7.25-7.30<2H,d),7,37-7.41(IH..rn),7.47-7.5，(1H,m),7.79-7.81<1H.d),7.85-7.87(1H.d).a.14-8.16(1H,d)4.07(2H,s),7.20(1H,s),7.27-7.29(■1H.m),7.33-7.51(7H,m),7.52-7.53(2H,.t),7.61-7,63(1H,m),7.84-7.肪(1H,m),7.88-7.96<1H,m),8,50■-8.S1(1H,m),11.37(1H,bs)1.23(3H，S),1.24(3H,s),2.33(3H,s),2.54-2.68(2H,m),3.03-3.07(4H,t),3.49-3.56(4H,t>,3.64-3.83(2H,rn),6.33洲，s),6.6B-6.70'(1H,d),S.88-6.90.(1H,d),7.07-7.17(9H,m>r7.48-7.56(1H,m)2.21(2H,s),.2.'23(3H,s),3.49(2H,s),7.13-7.36(9H,m),7.61-7.68(5H,m),14.84<1H,s),2.28(3H,s),3.26(3H,s),3.58.-3.63(1H,m),3.抑-3.92(1H,m),4.01-4.05(1H,m),410-4.18(2H,m)，7.10-7.18(4H,m),7.20-7.37(9H,m),7.81.7.84(1H,m),7,96-7.幼(1H,d)122隊(4~{1-千基4-羥基-5-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-6-氧代-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基}-笨基)-曱磺酰胺1231-芐基-5-(3,5-二曱基-苯基)-3-1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌啶-2,4-二酮1241-曱基磺?；?3-[1-(6-嗎啉一-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-5-苯基-哌啶-2,小二酮1252-(4-二曱基絲-苯基)-5,5-二甲基-1-(4-甲基-卡基)-3-[1-喹啉-2-基-亞曱基]-哌啶4-酮1261-苯曱酰基-4-羥基-5-苯基-3-[1-吡咬-2-基-亞甲基]-3,6-二氫-1H-p比吱-2-酮1272-(4-氟-笨基)-5,5-二甲基-"l-(4-曱基-芐基》3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-喊咬-4-酮5471284-羥基-1-(4-曱基-節(jié)基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基-3,6-二氫-1H-吡啶-2-酮129t-(4-曱基-芐基)-3-[1_(4-甲硫基-苯基)-亞甲基-5-苯基-哌啶-2,4-二酮3974424903835003834283..80(3H,s),3.90-3.94(1H,m),6,82-7.09{6H,m).7,13-7.27(5H,m),7.37-7.77(2H,m),7J6-7,90(1H,m)1..D3.(3H's),1.18(3H,s),1.32-1.43(6H,m),2.25-2.50(4H,m)，2.63i-2.67(2H，.m),3.44-3.54(4H,t),3,61-3.72(6H,m),4.13-4.15(3H,m),6.336.34(1.H,in),6.46.-6.52(1H,m>,6.54-'6.58(1H..m),6.78-6.871.03(3H,s>，1.17(3H，s),1.24-1,40(6H,ni>.2.16-2.31(2H,m).2.35-2.38(4H,m),2.63(2H,s),2.80-2.朋(2H,m),3.06-3.36(4H，t)，3.62-3.70<4H，t),6.39<1H,s),6.79-6.81(1H,d>,6.83-6.88(1H,m),7.i1(1H，s),7.12-7..19(4H,m>,7.54-7.56(1H,m)1.13(3H,s),1.16(3H,s),1.29.1.63(6H,m),2.14-2.34(5H,m},2.39-2.56(2H,m),3.81-3.82(2H,m>,6.20(1H,S),7.03(1H,S),7.28-7.39(6H,m),7.45-7,52(1H,m),7.54-7.74(2H,m)-0.B9(3H,s),1.12(3H,S),1.22-145(6H,m),2.08-2.29(4H,m),2.50-2.63(4H,m>,3.21-3.22(2H.t),6.11(1H,s),6.卯(1H,s),6.9S.7.06(2H,t)，7.17-7.27<4H,m),7.44-7.48(1H,d),8.65-8.70<1H,m)1.04(3H,s),1.19(3H,s),1.25-1.51(10H,m)，2.28<3H.s),2.31-2.38(4H,t),2.44-2.51(2H,m),3.25-3.29(5H，t>,3.61-3.71(4H,t),6.21(1H,S)，6.66.6.68(1H，d),6.78-6,80(1H,d),6.97-7."(5H,m),7.52、7.S4(1H,刑1.08(3H,'s),1.1'9(3H,S),1.23-1.34(6H,m),2.51-2.56(2H,m),2.85(6H,s)，2.88-2.95(6H,m),3.42-3.72(2H,m),6,01(1H,s),6.556.76(4H,m),6.92-7.01(2H,m>,7.21-7.46{3H,m)1301311321331341351361-(3-曱綠-芐基)-5-苯基-3-1-吡啶-2-基-亞甲基卜哌啶-2,4-二酮5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-2-苯基-1-(2-哌夂-l-基-乙基)-哌啶-4-酉同2-(4-氟-笨基)-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-葉匕-定-2-基)-亞曱基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶~4-酮5,5-二甲基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-派咬-4-酮2-(4-氟陽笨基)-5,5-二曱基-1-(2-哌咬-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌啶-4-酮5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉"4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-對曱苯基-派口定"4-酮2-(4-二曱基氨基-苯基)-5,5-二曱基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮3994895074044225034471375,5-二曱基-3-[1-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基]-亞甲基-1-(2-哌啶-"l-基-乙基)-2-對甲苯基-哌咬4-酮1385,5-二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡淀-2-基)-亞曱基]-2-苯基-旅梵-4-酮1395，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡咬-2-基-亞曱基]-2-對曱苯基-艱咬-4-酮1402-(4-氟-苯基)-5,5-二曱基-3-[1-[6-(4-甲基-哌。秦-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基-1-(2-噥啶-1-基-乙基)-哌啶4-酮1413,3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亞曱基]-1-苯硫-2-基曱基-哌啶-4-酮1423,3-二甲基-5-[1-[6-(4-曱基-哌喚-1-基)-吡啶-2-基卜亞曱基]-1-^6克-2-基曱基-哌啶-4-酮1433,3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫.2-基曱基-哌啶4-酮1445，5-二曱基-3-[1-吡咬-2-基-亞曱基]-1-^>5克-2-基甲基-2-對曱苯基-p泉咬-4-酮場(3H,s),'，.即H,s),"4-，."(6H,m),2.19(3H.s),2.的-2.33(8H,m),2.43-2.44(2H,m),2.63-2.81(2H，m),3.34(3H.s),4.10扁4.1S(6H，m>,6.41(1H,s),6.78-6.83(2H,叫，7.02.(1H,s>、"5-7.31(5H,m)1.07(3H,s).1.32(3H,s),2.16■2.20<2H,t),2.67-2.75(2H,d),3,0B-3.15(2H,t),3.44-3.56(8H，t),3.57-3.75(8H,，)，6.5(1H,S)-6.84-6.92(1H,m),7.33.7.40.(2H,m),7.48-T.S^tH'-nOr^BS-773'(3H,m);7.96-7.98(1H,d)1.04(3H,4,1.18(3H,s〉,'1.24-"2(9H,m),2.24(3H,s),2.28-2.29"(2H,t).2.64-2.81.(2H,t>,3.60-3,64{3H,1),6.17(1H,s),6.83-6.88(2H,d),7.01-7.03<3H.d),7.,1-7.16(3H，d),7.45-7.54(1H,t),.1.03(3H,s),1.18(3H,s),1.1'9-1.39(BH,m),2.2(3H,s),2.20-2.33(BH,m),2.53-2-61(4H,m)，6.37(1H,S),6.74-6.84(2H,m),7.05(1H,s),7.13-7.30(4'H,m),7.517.55(1H,m)0.78(6H,s).2.95(2H,s).3.57(2H,s),4.67(2H,s).6.97(1H,s),7.18-7.29(2H,s),7.37-7.47(3H,m),7.S2-7.66(2H,m),7.75-7.85(2H,m),8.07-B.14(1H,m>1.07(6H,s),2.22(3H,S),2.30-2.39(4H,2.61(2H.S),3.36響3.41(4H,t).3,86(2H,s)，4.11(2H,s)，6.81-6.83(1H,d),6.90-6.93(1H,d),6.97-7.00(2H,m),7."(1H,s),7.43-7.44(1H,m),7.54-7.58('tH,m)1.09(6H,s),.2.25(2H,S),3.86(2H,s>,4.12(2H.S),6.87-7.02(3H,m),7.33(1H,s),7.36-7.42(1H,m).7.64-7.66'(1H,.d),7.82-7.87(1H,m),8.67-8.68(1H,d)1.07(3H,S)'1.17(3H,s),2.28(3H,s),2.31-2.39(2H,m),3,32-3.46(2H,m),5.29<1H,s)，6.89-6.96(2H,m),7.069-7.089(2H,m),7.13-7.15(2H,m),7..17-7.22(2H,m),7.24-7,26(2H,m),7.29(1H,s),7.40-7.41(1H,d)516505418520363411313403951455,5-二甲基-3-〖1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞甲基-1-苯硫-2-基曱基-2-對曱苯基-p底咬斗酮2.39-2.42(1H,m),3.26-3.29(4H,t),3.36■3.42(4H,t),3.45-3.鄰(2H,d>,3.80-4.14(1H,d),5.29(1H,s),6.的-6.93'(2H,m),7.06-7.09乂2H,d),7.，5-7,19<2H,m),7.22-7.444881465,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基誦吡啶-2-基)-亞曱基]-2-苯基-1隱^^1-2-基曱基-哌啶-4-酮1.04(3H,S),1.13(3H.s),2.39-2.42(1H,m),3.26-3.29(4H,t),3.36曙3.42(4H，t),.3,45.-3.46(2H，d>,'3.80-4.14.(1H,d),5.29(1H,s).6.89-6:抑-(3H;m);7.0&-7.0&.'(2H;<));4747.1S-7.19(2H,m),7.22-7.44<5H.m)1.04(3H,s),1.13(3H,s),'2.33*2.42(1H,m),3.4S-3.46(2H,d),3,80-4.14(1H,d),5.29(1H,s),6.89-6.93(2H,m),7.067.09(3H,d),7.15，7.19(2H,m),7.22-7.44(5H,m)1475,5-二曱基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-1-苯疏-2-基曱基-p底"定-4-酮3891482-(2，5-二曱-苯基)-5，5-二曱基-1-(4-曱基-節(jié)基)-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基-p泉咬4-酮1.14(3H,s),1.18(3H,s),2.27(3H,S),2.30-2.36(1H,d),2.75-2.78<1H,d),3.34-3.40(1H,力，3.58(3H,s),3.63乂3H，沐3.72.3.79(1H,d),6.45(1H,d)，6.70-6.86(3H.'m)，7.00-7.02(2H,d>,7.207.29(4H,m),7.41(1H,s),7.46-7.54(1H,m),5077.65-7.73(2H,m),7.93-8.00(1H,m)1.16(6H,s),2.57-2加(1H,d),2.73-2.74(2H,t),么82(6H，s.),2.86-2.87(1H,d),2.92-2.98(2H,t),6.15(1H,s),6.59-6.61(2H,d),6.80-6,86(2H,m),6.88.7.03(3H,m),7.24-7.28(2H,m),7.45-7.47(1H,d).,7.66-7.76(2H,m),8.63-8.64(州,d>1492-(4-二曱基絲-苯基)-5，5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-1-(2-^s克-2-基-乙基)-哌，定"4-酮4461502-(4-二曱基-笨基)-5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉_4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-恭琉-2-基-乙基)-哌咬"4-酮1.16(6H,s),.2.57-2.60(1:H,d),2.73-2.74(2H.'t),:2.82'(6H,s),2.86,2.87(1H,d)，.2,92-2.98(2H,t),3.38-3.43(4H,t),3.63'3.胡(4H，t),6.15(1H,s),6.59-6.61(2H,d>,6.80-6.86(2H,m),6.88-7.03(3H,m),7.24-7.28(2H,m),7.45-7.47(1H,d)，7.66-7.76(2H,.m)5311511-芐基-3-(3，4-二曱氧基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2,4-二酮3.72(6H，s),3.82-3.89糾m),4.2S-4.27《2H,d),6.79-6.77(1H,d>,6.86-8.91(3H,m>,7.22-7.39(BH,.m),8.48-8.49(lH,.m)4291523,3-二曱基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯疏-2-基-乙基)-艱咬"4陽酮1.23(6H,s)，2.21(2H,s),2.39(4H,t).2.70(3H，,t),2.76(3H,s)、3.44(3H,t),3,49、3.51B(4H,t),6.63-6.71(1Hd),6.88-6.90(1H,d),-6.的(1H,d),7.21-7.22(1H,d),7.32-7.36'(1H,d),7.54-7.66(2H,m)4251535,5-二甲基-2-(4-曱硫基-笨基)-3-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞曱基-1-(2-苯疏-2-基-乙基)-艱咬-4-酮1.24(3H,.s),1.25(3H，s),2.站(3H,S),2.57-2,71:(2H,d),2.80-2.85(2H,t),3.60、3.62(2H,t),3.67.3J0(4H,t)'3.73-3.78(4H,t>,B鄰(1H,s).6.83-6.S3(1H,m),6.91-6.93(1H,m),6.96.6.的(1H,m),7.08(1H,s),7.10-7."(1H,nr).7.22-7.24OHm),7.25-7.26<1H,m),7.31■7.35(2H.m),7.59-7.63(1H,1)，7.82-7.明(1H,t)5341542-(4畫二曱基tt-笨基)-5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-1-^5克-2-基曱基-哌啶"4-酮t.15(6H,S),2.46-2.47(1H,d),2.64-2.67(1H,■(!),2.85(6H,s),3.53-3.57(1H,d),3.90-3.94(1H,d),6.16(1H,S),S.65-6.67(2H,d>,6.93-6.94(2H,m),7.04-7.06(3H,m),7.28'-7:31(1H,m>,7.41-7.48(2H,m),7.75-7.78(1H,m),8.62-8.63(1H，d)4321552-(4-二曱基絲-苯基)-5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基-1-^￡危-2-基甲基-哌啶"4-酮1.15(6H,s>,2,46-2.47(1H.d>,2.64-2.67(1H,d)，2.85(6H.S),3.22-3.26'(4H,t),3.51-3.52(4H,t).3.53、3.57(1H,d),3.SO-3.94(1H,d),6.16(1H,'s),6.65.6.67(2H，d)，6.93-6.94(2'H,m),7.04.7.06(1H,m),7.28-7.31《1H,m),7.41-7.48(2H,m),7.75-7.78(1H,m),8.62-8.S3(，H,d)5171561-芐基-3-(3,4-二曱氧基-笨基)-5-[1-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-哌啶-2,4-二酮2.17(3H,s).2.28-2.36(4H,t),3.08-3.14(4H,t),3.45(2H,s),3.60(1H.S)-3.67(6H,s),4.13(2H,s),6.76-'6.92(3H,m),7.15-7.39'(8H,m),7.卵(1H,s)52797<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>80/95頁(1H,.d)，2'61*2,64(1H,d>,3.00-3.09(4HJ),3.37'3.42'(1W,d),3.46-3.72(1H,d),.3.923.54'(4H,t),6.22(1H,s).7.06(IH,.d),7.11.7,2:1(6H,m),7.27-7.31(2H,m),7.35-7.38'(1H,m),7.51-7.59(1H,d),7.71-7.79(IH，m),8.61-8.62(1H,1.15<3H,s),1.22(3H,s>，2.23(.3H,s),2.68-2.71(1:H,d),2.84-2.87(1.Hrd)r3:28-(2H;"s)r3:39.'3:49'(4Hr.'t),3.66-3.75(4H,t>,6.51(1H,s),6,72-6.91(2H，m),7,02(1H,S),7.08-7.19(3H,m),7.50-7.21-7.27(1H,m>,7.60"H,m)3.05-3.08<1H,d),3_25-3.28(1Hd),3.33-3.39(4H,t),3.70(2H,s),3.74-3.79(4H,t).4.14(1H,s),4.51'4.55(1H,d),6.60-6.63(1H,d),6.89-6.90(1H,d),7.18-7.20(2H，nl),7.23.7.30(4H,m),7.32-7.40(3H,m),7.43-7.56(3H,m)2,87-2'92(1H,m>,3.09-3.18(1H,m),3.65-3.76(2H,m),3.88-4.02(2H,m),4.43-4.47<1H,d>.7.17-7.41(12H,m),7.83-7.88(2H,m),8.66-3.67(1H,d)3.84-3.90(1H,m),4.07-4.11(1H,m),4.28-4.33(1H,m),5,04-5.09(州，m),5.43-.5.47(，H,"7.22(1H,s),7.25-7.30(4H,m),7.34-7.幼(2H,d),.7.幼-7.46(3H,m),7,74-7.76(1H,d),7.89-7.93(1H,m),8.78-8.78(1H,d),8.84(1K,s)2.35(3H,S),3.83-3,97(1H,m),4.06-4.13(1H,m),4.25-4.36(1H,m),4.97-5.10(1H,m),5.43-5.50(1H，m),7.12-7.16(2H,d)7.20-7.30(6H,m),7.34-7.52(4H,m),7.54-7.60(2H,m),0.98(3H,s),1.40(3H,s),3.32-3.49(4H,t),3.51'-3.65(4H,0,5.40-5.71■(2H,d),6鄰(1.H,s),6.W-6.97(2H,m),7.17-7.21'(3H,m),.7.23-7.26(3H,m)，7.29-7.37(4H,聘,7,44.-7.4:6(1H，.m),7.65-7.69(tH，m),8.4(1H.bs)1701_(2-氟-芐基)-5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-2-苯基-哌啶-4-酮171{5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-4-氧代-2-對曱苯基-哌啶-1-基}-乙酸1721-芐基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-5-苯基-哌啶-4-酮1731-芐基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-派咬-4-酮1744-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌咬-1-羧酸(4-氯-笨基)-酰胺1754-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌啶-1-羧酸(4-曱硫基笨基)-酰胺1763,3-二甲基-5-1-(6-嗎啉_4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-笨基-哌。定-1-羧酸苯酰胺486450440355418430497100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>1833,3-二曱基-5-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺'0J3(3H,s),1.39(3H,補,2.22(3H,s>,3.43-3.48(4H,t),-3.55(4H,t),5.07-5.12(:1H，d),5.39(1H,S),5.69-S.74(1H,d),6.90-6,92(1H,d),7.05-7.12(4H,m),7."'-7.17(2H,d),7.18-7,29(4Hi.m),7.46.(1H,S),7.65-7.69(1H,m),■8.40(1H,bs)5111843，3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4畫氧代-2-笨基陽哌咬-1-羧酸(4-曱氧基-苯基)-酰胺0.93'(3H,S),1.39(3H,S),3.43.3.48(4H,.t),3.49-3.55(4H,1),3.64(3H,s),5.07-5..12.(1H,d),5.39(1H,s),5:69—-'5.74-(tH;-d);6:90-6.92'(州「d),7.05'.7.12(4H,ra),7.14-7.17(2H,d),7.18-7.29(4H,m),7.46527(1H,s),7.65-7.69(1H,m),8.40(1H,bs)3.69(3H,s),3.76.(3H,s),3.80-3_83(1H,m),4.04-4,08<1H,m),4.20-4.28j1H，m),4.9S-5.01<1H.m)，5,45.5.49'(1H，d),6.42-6.45(1'H,m),6.52-6.55(1H,m),7.Z7-7.43(8H,m)，7.747.75(1H,d>,7.76-7.80(1H,m),7.89-7.91(1H,m),8.75(1H,d)1854-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2,4-二甲氣基-苯基)-酰胺4441864-氣代-3-笨基-5-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺3.83-3.93(1H,m),4.04.4.08(1H,m),4.20-4.28(1H,m),4.96-5.01(1H,m),5.45-5.49(1H，d),6.89-6.98(1H,m),7,15-7.29(5H,m),7.32-7.48(6H,m),7.61-7.74(1H,d),7.89-7.93(1H,m),8.72(1H,bs),8.78.-8.79(1H,d)3841874-氣代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞曱基]-哌咬-1-羧酸對曱苯基酰胺2.22(3H,s),3.83-3.93(1H,m),4.04-4.08(tH,m),4.20-4.28(1H,叫,4.96，5.01.(1H,.m),5.45-5,49(1H,d),6.89-6.98(1H,m)，7.15.-7'29(4H，m),.7,32-7.48(6H,m),7.61-7.74(1H,d),7.89-7.93(悄，m),8.72(1H.bs),8.78-8.79(1H,d)3981883,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉_4-基-吡啶-2-基)-亞曱基卜4-氧代-2-笨基-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺0.93'(3H.S).1.39(3H,'s).3.43-3:48(4H,t),3.49-3.55(4H,t),5.07-5.12(1H,.d),.5.39(1H,s)-S.69-5.74(1H,d),6.90.6.92(1H,d),7.05-7.12(4H，m),7.14-7.17(2H,d),7.18-7.29(4H,.m),7.46(1H，s),7.65-7.69(1H,m)，8.40(1H,bs)5151024.04-4.D8(1H,m),4.20-4.28(1H,m),4.96-5.01(1H,m),5.45-5.49(1H,d),6.89-6.98(1H,m),7.15-7.29'(5H,m),7.32-7.48(6H,m),7.617.74(1H，力),7.89'7.93(W,叫，8朋(1:H,bs),2.50(3H,s>,3.83-3.93(1H,m)，4.04.4.08(1H，m),4.20.4.28(1H,m>,4.恥-5.01《1H,m),5.45.5.49(1H,d),6.89-6.98(1H,m),7.15-7.29.(4HI;7:32-7.48(6H,m),7.61-7.74(1H,c0，7,89-7.93(1H,m),8朋(1H,bs),■3.20(3H,s)，3.83-3.93(1H,m).4.04-4.08(1H,m)，4.20-4.28(1'H,m),4,96-5.01(1H,m),5.45S.49(1H，d),6.的-6.卵(1H,m),7.15-7.29(5H.m),7.32-7.48(6H.m),7.61-7.74(1H,d),7.89-7.93(1H,m),8.69(1H,bs>,1.12(3H,s),1.23<2H.s),2.31(3H,s),2.46-2.49(2H,t),3.37-3.41(4H,t),3.64-3.72(4H,t).6.07(1H，s),6.77-6.81(2H，t),6.97(1H,s),7.04-7.06(2H,d),7.20-7.23(3H,m),7.50-7.54(1H,m)0.85(3H,s),1.24(3H,s),2.27-2.37(4H,t),2.46(3H,s),2_46-2.59(2H,t),'3.38-3.42(4H,t),3.52-3.63(2H，,),4.49-4.55(1H,d),7.16-7.27(4H,m>,7.7.50-7.52(2H,d),7,67-7.74(2H,m),8.41(1H,d>,9.53(1H,bs)0.85(3H,s).1.24(3H，s),2.27-2.37(4H,t)，2.46.2.59(2H,1),3.38-3.42(4H,t),3.S2-3.63(2H,t),3.74(3H,s)、4.49-4.55<1H,d),7.16-7.27(4H,m),7.7.50-7.52'(2H,d),7.67-7.74(2H,m>,8.41(1H,.d).9.53.(1H;bs)0.85(3H,s),1.24(3H，s)，1.23-1.30(3H,t),2.27-2.37(4H,t),2.4S-2.59(2H,U,3.38-3.42(4H,t),3.52-3.63(2H,t),4.24-4.30(2H,.q),4.49-4.55(1H，d),7.16-7.27(4H,m),7,7加-7.52(2H-d),7.67-7.74(2H,m).'8.41(1H,d),9.53(，H,bs)1891901911921931941953-[1-(4-曱硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-S-笨基-哌啶-1-羧酸苯酰胺3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞曱基H-氣代-5-笨基哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺3-[1-(4-甲基磺酖基-苯基)-亞甲基斗氧代-5-笨基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1，5,5-三甲基-3-[1-(6-嗎啉4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-2-苯基-哌啶-4-酉同3,3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基4氧代-5-1-吡啶-2-基-亞甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺3,3-二曱基-2-嗎啉-4-基曱基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-p泉呔-1-羧酸(4-甲|^&苯基)-酰胺4-({3,3-二曱基-2-嗎啉.4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌咬-1-羰基}-氣基)-苯曱酸乙酯429464461392481465507<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>2031-乙?；?3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-亞甲基j-5-苯基-哌啶4-酮(!JH,s):，丄朋-3.41(4H，t>,3,48■(2H,S).3.66-3.69(4H，t),4'16-4.17(2H，cl)，6.51-6.53(1H,d)，6.60-6063(1H，d}，7,16-7.18(2H,d)，7.25-7.45(4H,m>,8.D5(1H,S)2041-乙?；?3-曱基-5-[1-(6-嗎啉4-基-吡咬-2-基)-亞甲基隱3-笨基-哌吱-4-酮2053-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-笨基-哌啶-1-羧酸笨醜胺2061-甲基磺?；?3-〖1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-5-苯基-哌綻4-酮2073-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-4-氧代-5-苯基-哌啶1-羧酸對甲笨基酰胺2083-[1-(6-嗎啉"4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶1-羧酸(2，4-二甲氡基苯基)-酰胺2094-氧代-3-苯基-5-[1-吡口定-2-基-亞曱基]-哌"定-1-羧酸(4-乙?；?笨基)-酰胺1.21(3H,s>，2.24<3H,s)'3,38-3.414O6(4H，t)，3.43(2H，s),3.66.3.69<4H,t),4.16-4.l7(1H,d)，6.51-6，53(1H，d),6,60-6063(1H,d)，7.16-7.18-(2H,d)，7然-7.45(4H，m),805(1H*s)3.41-3.53(4hl，t>,3.56《2H,s}，3.65兆9-3.66(4H,1),3.89-3.93(1H,m),4.13-4.19(1H，m),4.27-4.32(1H，m),6.55-6.57(化，d),6.61-6.63(1H，d),7.04.7.07(1H，t),7.23-7,25(3H，m)，7.28-7.36(4H,m),7.43-7.51(3H,m),8.16(1H,s)，9，46(1H,tJS)3.24(3H,s),3,39-3.42(4H,t),3.51^28(2H,s),3.67'3.69(4H,t),3,卯-3,94(1H,t),4,03-4.10(2H,d),6.526.54(1H,d)，6.61-6.63(1H,d),7.20-7.21(2H,m),7.27-7.33<3H，m》，7.42-7.46(1H,m),7.79(1H，s)2.30(3H,s),3.41-3.53(4H,t)，3.56^83(2H,S),3.65'3.66(4H,t>，3.89-3.93(1H'm),4.13-4,19(1H，m),4.27-4.32(1H,m),6.55-6.57(1H,d)'6.61.6.63(化'd)，7.04-7,07(1H,t),7.23-7.25(2H,m)'7,28-7,36(4H,m),7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),7.10-7.12'(2H,d),7.267.30(3H,m),7.37-7.41(1H>m)S),2.鄰-2.53(1H,d》，2.65-2,71(1H,d)，3.453.50(1H,m>，3,53-3,61(1H,d),6.06(1H,s),7.07-7，11(2Kd),7,12■7.14(m,7.15-7,18(3H，m)'7.19-7*22(2H,m)，7.23-7.28(4H，m),7.54-7.59(1H，m)，8,63.8.64(1H，tO1.10(3H,s),1.33(3H,s),2.35(3H，s)，2.52-2.56(1H，d),2.79-2.83(1H,d>,3,03-3.09(2H,m)'3.13-3,19(2H，m),3.58-3.61(4H't》,3.69-3,72(1H，ci),3.80-3.87(1H,d),6.30(化，S)，6.49-6.51(1H,力,6.73-6.75(1H，d)'7,07-7.09(2H,d),7,18扁7.23(SH,7.25-7.27(2H,m》，7.28(1H，s)，7.42-7.鄰(1H'rr')1.19(6H,s),2.33(5H,s),2.68-2.71《1H，d>,3.28-3,31(1H,t)，3.65(3H，s)，3.7B(3H,S),6."(1H,s>，6.75-6.77(1H'm),6.78.7.84(2H,m),7,07.7.15(3H,m)'7.20-7.27(3H,d>,7.28(1H，s).7.54.7.58(1H，m),8.59-8.60(1H,d)1.15(3H,s),1,23(3H,s),2,30-2.38(6H,m)，2.50(3H,s),2.68'2J5(1H,t),3.22-3,24(1H，m)'3.31-3.34(2H，f)'3.39-3.44(2H,m)，3.49-3.50(2H,d},3.66(3H，s)'3.84(3H,s)'3.88-3.94(1H，m)，6.01(1H，s),6.16《1H掘s)'6.49-6.53(1H,m),6.566.63(1H,m>,6.546.68(1H,m),6.69-6.71(1H>m)'6.78-6,82(1H,m),6.83-6.85(1H,m),7.10-7.11(1H，m),7.207.28(2H，m)，7.34-7,42(1H'm)1.02(6H，s),2.23-2.24(2H,m),2,50-2.沾《2H，m),3.04-3,06(4H,t)，3,62-3.64(4H，t),3,75(3H,s)，3.82(3H,s),6.74-6.76《2H,m),6.92-6.97(2H,d),7.28-7.30(2H,d),7.31-7.37(2H'm>,7,45-7.57(1H,d),7.S3-7.S4(1H'm),7.78-8.04(1H嗎m),B.15-8,16(1H,d)，9.07-9.09(1H,d)2312322332342355，5-二曱基-1-(4-甲基節(jié)基)-2-笨基-3-[1-吡啶-2-基-亞曱基-哌吱-4-酮5，5-二甲基-1-(4-曱基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉"4-基-吡啶-2-基)-亞曱基]-2-苯基-哌咬-4-酮2-(2，5-二曱|^-笨基)-5，5-二曱基-1-(4-曱基-節(jié)基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌"定4-酮2-(2，5-二甲総隱苯基)-5，5-二曱基-1-(4-曱基-芐基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌喚-1.基)-吡啶-2-基]-亞曱基]-哌啶-4-酮3971-(3，4-二曱良基-千基)-5，5-二曱基-3-船戶鍾歸免扁白勺她本發(fā)明涉及一種通過給予有效量的由化學式(I)或(II)表示的本發(fā)明的一種或多種化合物、它們的藥用鹽和它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和其前藥、以及它們的藥用組合物在細胞中誘導熱激蛋白70(HSP-70)的表達的方法。109在本說明書中，"HSP-70"是指HSP家族的蛋白質(zhì)，其具有大約70kDa的分子量，并f新頃,碰i紹。'窗證，是職糊隨，軒翻朐遞杰，頻蹄扁蛋白如HSP-70的增加的表汰。這樣的閔素是，例如，由缺氧'、缺血、感染引起的代謝、氧'化應，齡M禾口碰性麵i秀別勺,，免液原、'隨敫，麵棘(謝牛)，鵬頓，創(chuàng)ffi，gK衰《。蛇獻白術(shù),謹舌勞B彌鵬敫，制走己自喊隨成威錯麵附隨量增加。在本發(fā)明的一種實施方式中，伴隨病理應激的疾病選自腦血管疾病、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病和免疫疾病，如缺血性中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝毒性、敗血病、病毒來源的疾病、同種異體移植排斥、腫瘤性疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能不良、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎衰竭、青光眼以及衰老相關(guān)的皮膚退變。本發(fā)明的化合物具有誘導HSP-70，從而在上述疾病狀態(tài)保護細胞以避免應激誘導的損傷的能力。輛日月還淑一禾中誦討舒射糧麵仆,封(I)g￡(II)表扁一禾中郝藩,，掘白條腿禾瞎衡k，、輸垂、立假雄、(W雄U凈勿禾口雄藥、以及它們的藥用會目合物而在細朐中抑制TNF-ci的方法。由激活的單核細朐和巨噬細朐f制勺麵附掛F-ci她無趣i周，巾儲魏柳。石蹄表日月，TNF-ci肺TO赫,翩,先ll:,自，心朋鵬，月干衰竭，^輔敏血麟M，自純別牛赫滅體m織輸/^亂肖織桐很，'瞎齢隨釗口衞凝m碰iu^締纟fl織疾病。可以參考「Han，H.S.andYenari，M.A.，CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2003，Vol.4(5)，pp.522-5291。用本發(fā)明的化合物(其顯示TNF-a抑制活性)進行的治療在上沭疾病狀態(tài)中可以施加細胞保護作用。在本發(fā)明的一種具體實施方式中，提供了一種在細胞中增加HSP-70表達的方法。在本發(fā)明的又一種實施方式中，提供了一種抑制TNF-a表達的方法。生物活性體外活性(i)本發(fā)明的化合物對HSP的細胞表達的影響進行在此部分陳述的實驗以確定本發(fā)明的化合物是否能夠提高在細胞中HSP-70基因的表達。采用了來自新生兒大鼠小腦的Hela細胞系或原發(fā)性混合的(primarymixed)神經(jīng)元。用指定劑量進行誘導4小時并分離總RNA。通過實時PCR來監(jiān)測HSP70bmRNA的表達以及18SrRNA的表達。相對于18SrRNA的表達，對HSP70bmRNA表達進行歸一化。測試化合物的結(jié)果表示為相對于載體治療對照的HSP-70mRNA的誘導倍數(shù)并如在表2和表3中所示。:110化合物編號在Hela細胞中HSP的i秀異13(+++)14(+++)15(■++++)16(++++)17(++)20(+++)23(+++)25(++++)28(++++)29(+++)30(+)31(++)33(+++)34(++)35(++++)36(++++)37(++++)相對于載體治療對照，0表示<HSP-70bmRNA的4倍誘導；+、++、+++以及++++分別表示HSP-70bmRNA的4-24倍、25-192倍、193-1536倍、以及〉1536倍誘導。:m<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>7(;++■)8.(++++)16(++++)20(++)42(++)43(++)46(++)47(+++)52(++++)60(+++)61(+++)63(++)65(+++)68(++++)69(+++)79(++++)82(十十++)85(+)90(++)103(+)105(++)227(++++)229(++++)234(+++)0表示<TNF-a表達的20%抑制，而+、++、+++、++++分別表示TNF-a表達的21-40%、41-60%、61-80%以及>80%抑制。討論如在表4中所看到的，通過用本發(fā)明的化合物進行處理可以抑制LPS-誘導的TNF-a表達。體內(nèi)活性神經(jīng)保護活性的評估在氟烷麻醉下，通過管腔內(nèi)縫合阻塞技術(shù)_從近端頸外動脈將3-0聚酰胺縫合線插入到頸內(nèi)動脈的腔中(LongaEZ.etal.Stroke20:84-91;1989)，在240-270g體重的雄性斯道鼠中誘導瞬時腦缺血(2小時)。在誘導中風的整個外科手術(shù)期間，使用恒溫毯將動物的體溫保持在37t:。在兩小時結(jié)束時，除去縫合線以進行再灌注。在開始阻塞后的第8小時以及隨后在指定的時間間隔將測試化合物給予動物。在7天結(jié)束時，處死所有動物并在用三苯基氯化四氮唑(氯化三苯基四氮唑，triphenyltetrazoliumchloride)(TTC)染色以后對梗塞進行表征。利用掃描儀來捕捉染色片的圖像并利用Scion圖像軟件來分析梗死面積和水腫。在手術(shù)恢復后的不同時間點獲得神經(jīng)評分(neurologicalscores)并在再灌注以后對改善進行評估，其中通過計算與基線評分(在缺血期間的評分)的百分比變化。[1003]神經(jīng)評分[1004]評<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>[化0S]神經(jīng)元群體在缺血性損傷(如中風)后存在的能力與HSP70的增加的表達有關(guān)。這種測試化合物已顯示出體外誘導HSP70，以及抑制在培養(yǎng)細胞中的TNF-a的能力。在神經(jīng)元中在缺血外周(半影)誘導HSP70mRNA。提議并證明了，通過藥劑可以從變得不全骨折援救半影(DienelG.A.et.al.，J.CerebBloodFlowMetab.，1986，6:卯505_510;Ki麗chiH.et.al.，BrainResearch.，1993,619:pp334-338)。在腦缺血的動物模型中為評估神經(jīng)保護活性用代表性的測試化合物第68號進行的體內(nèi)功效已證明了神經(jīng)保護作用，即在腦缺血以后借助于神經(jīng)缺損的改善降低了梗死面積和腦水腫。這些結(jié)果很好地與我們的體外數(shù)據(jù)有關(guān)，因而可以得出結(jié)論，借助于它們誘導HSP70蛋白的能力，本發(fā)明的化合物可以用作神經(jīng)保護劑。權(quán)利要求一種化學式(I)或(II)的化合物，或其藥用鹽以及它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和它們的前藥；其中，R1選自未取代或取代的a.5至12元單環(huán)或雙環(huán)芳基，b.5至12元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中，它包含選自氮、氧以及硫的一個或多個雜原子，或c.4至12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中，它包含選自氮、氧以及硫的一個或多個雜原子；當被取代時，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基被1至4個R8取代基，優(yōu)選1至3個R8取代基，更優(yōu)選1至2個R8取代基取代，其中R8獨立地選自由下述組成的組鹵素、-OH、-SH、-C1-8烴基、硝基、氨基、氰基、-N(R9)C(O)(C1-8烴基)、-N(R9)C(O)(芳基)、-N(R9)C(O)(雜芳基)、-N(R9)C(O)(雜環(huán)基)、-N(R9)SO2(C1-8烴基)、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(雜芳基)、-N(R9)SO2(雜環(huán)基)、-N(R9)SO2CF3、-COOH、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)(雜芳基)、-C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(雜芳基)、-SO2N(R9)(雜環(huán)基)、-C(O)O-(C1-8烴基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-N(R9)C(O)O-(C1-8烴基)、-N(R9)C(O)O-芳基、-N(R9)C(O)O-雜芳基、-N(R9)C(O)O-雜環(huán)基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-(C1-8烴基)m-O(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-O(芳基)、-(C1-8烴基)m-O(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-O(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)m-N(R9)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-N(R9)(芳基)、-(C1-8烴基)m-N(R9)(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-N(R9)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(芳基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(雜環(huán)基)、-C(O)(C1-8烴基)-芳基、-C(O)(C1-8烴基)-雜芳基、-C(O)(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)m-S(O)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-S(O)(芳基)、-(C1-8烴基)m-S(O)(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-S(O)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)m-S(O)2(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-S(O)2O-(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-SO2(芳基)、-(C1-8烴基)m-SO2(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-SO2(雜環(huán)基)、-N(R9)(SO2-芳基)、-N(R9)(SO2-雜芳基)、-N(R9)(SO2-雜環(huán)基)、-N(R9)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-NR9C(O)C(O)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)SO2N(R9)(R9)、-N(R9)SO2N(R9)(芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(雜芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(雜環(huán)基)、-S(C1-8烴基)、-SO2OH、-NHC(NH)NH2、-N(R9)(芳基)、-N(R9)(雜芳基)、-N(R9)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)m-芳基、-(C1-8烴基)m-雜芳基、-(C1-8烴基)m-雜環(huán)基、-氧代、以及-硫代；R9選自氫或(C1-8烴基)；其中，在R8中作為取代基存在的芳基是5至7元單環(huán)，而在R8中作為取代基存在的雜芳基和雜環(huán)基是3至7元單環(huán)體系，所述單環(huán)體系包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子；其中所述芳基、雜芳基以及雜環(huán)基是未取代的或用1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由氧代、硫代、鹵素、-OH、-SH、-C1-8烴基、-O(C1-8烴基)、硝基、氨基、單(C1-8烴基)氨基、二(C1-8烴基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烴基)、-SO2(C1-8烴基)、以及-SO2NH2組成的組；其中，上述C1-8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且可以包含一個雙鍵并被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、單(C1-3烴基)氨基、二(C1-3烴基)氨基、-S(C1-3烴基)、以及C1-3烴氧基組成的組；其中C1-3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個或兩個雙鏈或三鍵；C1-3烴基是直鏈或支鏈的；R9選自氫或(C1-C8)烴基；m是0或1；條件是，當R1選自未取代或取代的a)環(huán)己烷，b)環(huán)己烯或c)具有1至2個選自氮、氧或硫的雜原子的6元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基時，則作為R1上的取代基R8不選自羥基和氧代基團；R2選自由氫、鹵素、-C1-3烴基、-OH、-SH、-O(C1-3烴基)、氨基、單(C1-3烴基)氨基、二(C1-3烴基)氨基、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-SO2CF3、-CF3、-S(C1-8烴基)、-SO2(C1-8烴基)、以及-SO2NH2組成的組；其中，上述C1-8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、單(C1-3烴基)氨基、二(C1-3烴基)氨基、-S(C1-3烴基)、以及-C1-3烴氧基組成的組；其中，C1-3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵；C1-3烴基是直鏈或支鏈的；R3選自由下述組成的組鹵素、硝基、氨基、-OH、-SH、-N(R9)C(O)(C1-8烴基)、-N(R9)C(O)(芳基)、-N(R9)C(O)(雜芳基)、-N(R9)C(O)(雜環(huán)基)、-N(R9)SO2(C1-8烴基)、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(雜芳基)、-N(R9)SO2(雜環(huán)基)、-(C1-3烴基)、-(C1-3烴基)m-芳基、-(C1-3烴基)m-雜芳基、-(C1-3烴基)m-雜環(huán)基、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)(雜芳基)、-C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-SO2N((R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(雜芳基)、-SO2N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)SO2CF3、-C(O)O-(C1-8烴基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-N(R9)C(O)O-(C1-8烴基)、-N(R9)C(O)O-芳基、-N(R9)C(O)O-雜芳基、-N(R9)C(O)O-雜環(huán)基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-COOH、-(C1-3烴基)m-O(C1-8烴基)、-(C1-3烴基)m-N(R9)(C1-8烴基)、-(C1-3烴基)m-C(O)(C1-8烴基)、-(C1-3烴基)m-C(O)(芳基)、-(C1-3烴基)m-C(O)(雜芳基)、-(C1-3烴基)m-C(O)(雜環(huán)基)、-C(O)(C1-3烴基)-芳基、-C(O)(C1-3烴基)-雜芳基、-C(O)(C1-3烴基)-雜環(huán)基、-(C1-3烴基)-C(O)(C1-3烴基)-芳基、-(C1-3烴基)-C(O)(C1-3烴基)-雜芳基、-(C1-3烴基)-C(O)(C1-3烴基)-雜環(huán)基、-(C1-3烴基)m-S(O)(C1-3烴基)、-(C1-3烴基)m-S(O)(芳基)、-(C1-3烴基)m-S(O)(雜芳基)、-(C1-3烴基)m-S(O)(雜環(huán)基)、-(C1-3烴基)m-S(O)2(C1-8烴基)、-(C1-3烴基)m-S(O)2O-(C1-8烴基)、-(C1-3烴基)m-SO2(芳基)、-(C1-3烴基)m-SO2(雜芳基)、-(C1-3烴基)m-SO2(雜環(huán)基)、-S(O)2-(C1-3烴基)-芳基、-S(O)2-(C1-3烴基)-雜芳基、-S(O)2-(C1-3烴基)-雜環(huán)基、-(C1-3烴基)SO2-(C1-3烴基)-芳基、-(C1-3烴基)SO2-(C1-3烴基)-雜芳基、-(C1-3烴基)SO2-(C1-3烴基)-雜環(huán)基、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(雜芳基)、-N(R9)SO2(雜環(huán)基)、-N(R9)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(雜芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(雜環(huán)基)、-N(R9)SO2N(R9)(R9)、-N(R9)SO2N(R9)(芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(雜芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(雜環(huán)基)、-S(C1-8烴基)、-SO2OH、-NHC(＝NH)NH2、-(C1-3烴基)m-O(芳基)、-(C1-3烴基)m-O(雜芳基)、-(C1-3烴基)m-O(雜環(huán)基)、-(C1-3烴基)m-N(R9)(芳基)、-(C1-3烴基)m-N(R9)(雜芳基)、-(C1-3烴基)m-N(R9)(雜環(huán)基)、-C(O)C(O)(芳基)、-C(O)C(O)(雜芳基)、以及-C(O)C(O)(雜環(huán)基)；其中，在R3中作為取代基存在的所述芳基是5至7元單環(huán)，而在R3中作為取代基存在的雜芳基和雜環(huán)基是3至7元單環(huán)，所述單環(huán)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子，其中所述芳基、雜芳基以及雜環(huán)基是未取代的或被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由氧代、硫代、-OH、-SH、鹵素、-C1-8烴基、-O(C1-8烴基)、硝基、氨基、單(C1-8烴基)氨基、二(C1-8烴基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烴基)、-N(R9)SO2(C1-8烴基)、-SO2(C1-8烴基)、以及-SO2NH2組成的組；其中，上述C1-8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并且被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、單(C1-3烴基)氨基、二(C1-3烴基)氨基、-S(C1-3烴基)、以及-C1-3烴氧基組成的組；其中C1-3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵；C1-3烴基是直鏈或支鏈的；m是0或1；在每種存在情況下，R4和R5獨立地選自氫或R8或R4或R5與R7一起是氧代；條件是，當R4是氧代時，R3不是選自-C(O)(C1-8烴基)、-C(O)O(C1-8烴基)、-C(O)(C1-8烴基)-芳基、-C(O)芳基、-C(O)噻吩基、以及-C(O)呋喃基；R6選自由下述組成的組-(C1-8烴基)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)((C1-8烴基)-芳基)、-C(O)N(R9)(雜芳基)、-C(O)N(R9)SO2(芳基)、-C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-C(S)N(R9)(R9)、-C(S)N(R9)(芳基)、-C(S)N(R9)(雜芳基)、-C(S)N(R9)(雜環(huán)基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(雜芳基)、-SO2N(R9)(雜環(huán)基)、-C(O)C(O)N(R9)(R9)、-C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)C(O)N(R9)(雜芳基)、-C(O)C(O)N(R9)(雜環(huán)基)、-C(O)O-(C1-8烴基)、-C(O)O-(C1-8烴基)m-芳基、-C(O)O-(C1-8烴基)m-雜芳基、-C(O)O-(C1-8烴基)m-雜環(huán)基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-(C1-8烴基)O(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-O(芳基)、-(C1-8烴基)-O(雜芳基)、-(C1-8烴基)-O(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(芳基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(雜芳基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)mC(O)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(芳基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-C(O)(雜環(huán)基)、-C(O)-(C1-3烴基)-芳基、-C(O)-(C1-3烴基)-雜芳基、-C(O)-(C1-3烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)-芳基、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)-雜芳基、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)m-SO2(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)m-SO2(芳基)、-(C1-8烴基)m-SO2(雜芳基)、-(C1-8烴基)m-SO2(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-S(O)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-S(O)(芳基)、-(C1-8烴基)-S(O)(雜芳基)、-(C1-8烴基)-S(O)(雜環(huán)基)、-S(O)2(C1-8烴基)-芳基、-S(O)2(C1-8烴基)-雜芳基、-S(O)2(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)SO2-(C1-8烴基)-芳基、-(C1-8烴基)SO2-(C1-8烴基)-雜芳基、-(C1-8烴基)SO2-(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)m-S(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)-芳基、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)-雜芳基、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)-S(芳基)、-(C1-8烴基)-S(雜芳基)、-(C1-8烴基)-S(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)m-芳基、-(C1-8烴基)m-雜芳基、-(C1-8烴基)m-雜環(huán)基、-C(O)C(O)(雜芳基)、-C(O)C(O)(雜環(huán)基)以及-C(O)C(O)(芳基)；其中在R6中作為取代基存在的芳基是5至7元單環(huán)，而在R6中作為取代基存在的雜芳基和雜環(huán)基是3至7元單環(huán)，所述單環(huán)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子；其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基是未取代的或被1至3個基團取代，所述基團獨立地選自氧代、硫代、鹵素、-OH、-SH、-C1-8烴基、-O(C1-8烴基)、硝基、氨基、單(C1-8烴基)氨基、-CO(C1-8烴基)、二(C1-8烴基)氨基、-COOH、-COO(C1-8烴基)、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-S(C1-8烴基)、-SO2(C1-8烴基)、-SO2CF3、以及-SO2NH2；其中，上述C1-8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并且可以被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、單(C1-3烴基)氨基、二(C1-3烴基)氨基、-S(C1-3烴基)、-COOH、CONH2、以及-C1-3烴氧基；其中，C1-3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵；C1-3烴基是直鏈或支鏈的；在每種存在情況下，m獨立地選自0至1；條件是i)當R6選自甲基、-CH2-CH＝CH2或-CH2苯基并且R2＝H或甲基時，則R1不是選自a.三甲氧基苯基，b.苯并間二氧雜環(huán)戊烯或氯取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯或c.呋喃基；ii)當R6選自甲基并且R2＝H、R3＝苯基時，則R1不是選自未取代的苯基；iii)當R4、R5以及R7是氫并且R6選自由-(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-O(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-O(芳基)、-(C1-8烴基)-O(雜芳基)、-(C1-8烴基)-O(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(芳基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(雜芳基)、-(C1-8烴基)-N(R9)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-C(O)(芳基)、-(C1-8烴基)-C(O)(雜芳基)、-(C1-8烴基)-C(O)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)-芳基、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)-雜芳基、-(C1-8烴基)-C(O)(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)m-芳基、-(C1-8烴基)m-雜芳基、-(C1-8烴基)m-雜環(huán)基、-C(O)N(R9)(R9)、-(C1-8烴基)-SO2(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-S(O)(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-S(O)(芳基)、-(C1-8烴基)-S(O)(雜芳基)、-(C1-8烴基)-S(O)(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-SO2(C1-8烴基)-芳基、-(C1-8烴基)-SO2(C1-8烴基)-雜芳基、-(C1-8烴基)-SO2(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)-芳基、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)-雜芳基、-(C1-8烴基)-S(C1-8烴基)-雜環(huán)基、-(C1-8烴基)-S(芳基)、-(C1-8烴基)-S(雜芳基)、-(C1-8烴基)-S(雜環(huán)基)、-(C1-8烴基)-SO2(芳基)、-(C1-8烴基)-SO2(雜芳基)、-(C1-8烴基)-SO2(雜環(huán)基)、酰基、以及-C(O)O-(C1-8烴基)組成的組時，則R3不是-CH2-苯基、-CH2-取代的苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-取代的吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2-取代的嘧啶基，其中在芳基、吡啶基以及嘧啶基上的取代基選自羥基、烴氧基、鹵素以及CF3時；R7選自由氫、鹵素、-OH、-SH、-C1-8烴基、-O(C1-8烴基)、硝基、氨基、單(C1-8烴基)氨基、二(C1-8烴基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烴基)、-SO2(C1-8烴基)、以及-SO2NH2組成的組；其中，上述C1-8烴基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以包含一個或兩個雙鍵或三鍵并且被1至2個取代基取代，所述取代基選自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、單(C1-3烴基)氨基、二(C1-3烴基)氨基、-S(C1-3烴基)、以及-C1-3烴氧基組成的組；其中，C1-3烴氧基是直鏈或支鏈的，可以包含一個雙鍵，而C1-3烴基是直鏈或支鏈的。根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自由下述組成的組化合物命名編號11-芐基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮23，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸芐酯33，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸乙酯43，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯51-乙?；?3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮61-芐基-3-甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮71-芐基-3，3-二甲基-5-[1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-亞甲基]-哌啶-4-酮81-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮91-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(4-硝基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮101-芐基-3，3-二甲基-5-[1-苯基-亞甲基]-哌啶-4-酮111-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(3-甲基-苯硫-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮121-芐基-5-[1-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮132-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸乙酯142-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯152-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸異丁酯161-(2，2-二甲基-丙?；?-2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮172-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺181-芐基-3，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮191-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(1H-吡咯-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮201-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮211-芐基-3，3-二甲基-5-[1-喹喔啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮221-芐基-3，3-二甲基-5-[1-苯硫-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮231-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]二吡啶-6’-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮241-芐基-5-[1-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮251-芐基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮261-芐基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-喹喔啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮271-芐基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-(1H-吡咯-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮281-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮291-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮301-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮311-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮321-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮331-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮341-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]二吡啶-6’-基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮353，3-二甲基-4-氧代-5-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]二吡啶-6’-基)-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯363，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苯酯372-[1-芐基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亞基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮381-芐基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-3-基-亞甲基]-哌啶-4-酮395’-[1-芐基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亞基甲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]二吡啶-4-羧酸401-芐基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮411-芐基-5-[1-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮421-芐基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-甲基-(E)-亞基]-哌啶-4-酮431-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮441-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮451-芐基-2-(3，4-二氯-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮461-芐基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮471-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮481-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮491-環(huán)丙基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮503，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮511-環(huán)丙基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮522-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸甲酯532-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺542-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺553，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮562-(2-羥基-苯基)-5，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮572-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮58(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮592-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸環(huán)己基酰胺602-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺615，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮621-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮631-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮643，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮655，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮662-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸芐基酰胺672-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺682-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二異丙基-苯基)-酰胺693，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮702-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮711-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮721-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮731-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮743，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(4-三氟甲基-芐基)-哌啶-4-酮754-({2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯761-(4-氟-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮771-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮782-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮793，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮805，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮811-(4-氟-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮821-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮831-(3，4-二氟-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮845，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮851，5，5-三甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮862-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮871-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮885，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮893，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮901-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮911-芐基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮921-芐基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮935，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-哌啶-4-酮945，5-二甲基-1-苯乙基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮955，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯乙基-2-苯基-哌啶-4-酮965，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮975，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮985，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮99{5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸100{5，5-二甲基-4-氧代-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酸101{2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酸102{5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸1031-芐基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1042-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺1052-(4-甲基磺?；?苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺1062-(4-甲基磺?；?苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸芐基酰胺1071-芐基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1081-芐基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1091-(3，4-二甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1105，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮1112-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺1125，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1135，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮1141-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮1155，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1164-羥基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-3，6-二氫-1H-吡啶-2-酮1172-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮1182-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1195，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1202-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-酮1212-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮122N-(4-{1-芐基-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-6-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺1231-芐基-5-(3，5-二甲基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1241-甲基磺?；?3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1252-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1261-苯甲酰基-4-羥基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-3，6-二氫-1H-吡啶-2-酮1272-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮1284-羥基-1-(4-甲基-芐基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-3，6-二氫-1H-吡啶-2-酮1291-(4-甲基-芐基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮1301-(3-甲氧基-芐基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1315，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮1322-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮1335，5-二甲基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1342-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1355，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1362-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1375，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1385，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮1395，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1402-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮1413，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1423，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1433，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1445，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1455，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1465，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1475，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1482-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1492-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1502-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1511-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1523，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1535，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1542-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1552-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1561-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1575，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1585，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1595，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1602-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1615，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1625，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1632-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-吡嗪-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1645，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1651-芐基-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1661-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-1H-[2，3’]二吡啶-4-酮1671-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-1H-[2，3’]二吡啶-4-酮1681-(2-氟-芐基)-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1691-(2-氟-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1701-(2-氟-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮171{5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-對甲苯基-哌啶-1-基}-乙酸1721-芐基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮1731-芐基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1744-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺1754-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺1763，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1772-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1782-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺1792-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺1802-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺1812-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1822-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苯酰胺1833，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1843，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1854-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺1864-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺1874-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1883，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺1893-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1903-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺1913-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1921，5，5-三甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮1933，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺1943，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1954-({3，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯196N-{3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺1971-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1983，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮1991-甲基磺?；?3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2001-甲基磺?；?3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2013-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮2023-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮2031-乙酰基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮2041-乙?；?3-甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-3-苯基-哌啶-4-酮2053-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺2061-甲基磺酰基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮2073-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺2083-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺2094-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺2101-甲基磺?；?3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2114-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二羥基-苯基)-酰胺2124-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2134-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲基磺?；?苯基)-酰胺2141-(2，4-二羥基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2154-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺2163-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺2173-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2181-(4-乙?；?苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2193-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮2203-(4-羥基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲?；?-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2211-苯磺?；?3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2221-苯甲?；?3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2231-(4-羥基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2241-(4-羥基-芐基)-2-(5-羥基-2-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2251-甲基磺酰基-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-3-酮2261-苯磺?；?3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2271-芐基-2-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮2281-芐基-5-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮2291-芐基-2-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2302-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮2315，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2325，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2332-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2342-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-哌啶-4-酮2351-(3，4-二甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2363-(4-羥基-苯基)-1-甲基磺?；?5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2371-苯磺?；?3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2381-(4-氨基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2391-(4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2401-(3，5-二羥基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2411-(4-氨基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2424-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺?；鶀-苯甲酰胺2434-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酰胺2441-(3-氨基-4-羥基-苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2451-(3-氨基-4-羥基-苯甲酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基-哌啶-4-酮2461-(2，4-二羥基-苯磺酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2472-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酰胺2482-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酰胺2494-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺酰胺2503-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺酰胺2514-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2523-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2531-(4-氨基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2541-(4-氨基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2554-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酰胺2564-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酰胺2573-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺?；鶀-苯甲酸2583-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺?；鶀-苯甲酸2593-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸2603-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸2614-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺2621-(4-甲基磺?；?苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2634-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸2644-({3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸2651-(4-羥基-苯甲酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮2663-(4-羥基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2672-(4-氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮2682-(2，4-二羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮2692-(3-氨基-4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞乙基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮2704-[5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-2-基]-苯甲酰胺2711-(3-羥基-苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2721-(2，5-二羥基-苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2734-{3，3-二甲基-4-氧代-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺2742-(4-氨基-苯基)-1-(4-羥基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2754-{1-(4-羥基-芐基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺2762-(4-氨基-苯基)-1-(3，4-二羥基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2774-{1-(3，4-二羥基-芐基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺2781-(3，4-二羥基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2794-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸2804-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺2811-(4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2823-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2833-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸酰胺2843-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺酰胺2851-(4-羥基-苯磺?；?-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-3-酮2861-(4-羥基-苯甲?；?-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-3-酮2873-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺2883-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨磺酰-苯基)-酰胺或其藥用鹽以及它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和它們的前藥。FPA00001038061100011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自由下述組成的組化合物命名編號11--節(jié)基_3，3-:甲基-5--[r-吡啶_2--基-亞甲基]-哌啶-4--酮23，3-二甲基--4-氧代_5--[r-吡啶_2--基-亞甲基]-哌啶-l--羧酸芐都33，3-二甲基--4-氧代-5--[r-吡啶_2--基-亞甲基]-哌啶-l--羧酸乙都43，3-二甲基--4-氧代_5--[r-吡啶_2--基-亞甲基]-哌啶-l--羧酸苯都51--乙?；鵢3，,3-二甲基--5-[1-吡啶—-2-基-亞甲基]-哌啶--4-酮61-芐基-3-甲基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮7l-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[l-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-亞甲基]-哌啶-4-酮81-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮9l-芐基-3，3-二甲基-5-[l-(4-硝基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮10l-芐基-3，3-二甲基-5-[l-苯基-亞甲基]-哌啶-4-酮111-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(3-甲基-苯硫-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮121-芐基-5-[1-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮132-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸乙酯142-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯152-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸異丁酯16l-(2，2-二甲基-丙?；?_2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基_5-[1_吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮[172-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺[181-芐基-3，3-二甲基-5-[l-喹啉-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮[191-芐基-3，3-二甲基-5-[1-(1H-吡咯-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮[20l-芐基-3，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮[211-芐基-3，3-二甲基-5-[1-喹喔啉-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[221-芐基-3，3-二甲基-5-[l-苯硫-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮[231-節(jié)基-3，3-二甲基-5-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二妣啶_6'-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮[241-芐基-5-[1-(3-羥基-喹喔啉-2-基)-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮芐基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮節(jié)基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-喹喔啉-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮芐基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-(1H-吡咯-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2，3，5，6-四2']二吡啶-4-酮節(jié)基-5，5-二甲基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，2'].酮節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮芐基-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌[251-[261-[271-[281-氫-lH-[2[291-二吡啶_4[301-[311-啶_4-酮[321-[331-硫-2-基[341-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮芐基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯哌啶_4-酮芐基-5，5-二甲基-3-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶-6'-基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，2']二吡啶_4_酮[353，3-二甲基-4-氧代-5-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶-6'-基)-亞甲基]-哌啶-l-羧酸苯酯[363，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苯酯[372-[1-芐基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亞基甲基]-3H_喹唑啉-4-酮[381-芐基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-3-基-亞甲基]_哌啶-4-酮[395'-[1-芐基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亞基甲基]-3，4，5，6-四氫_2H_[1，2']二吡啶-4-羧酸[40l-芐基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮[41l-芐基-5-[l-[6-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶_4-酮[421-芐基_5，5-二甲基_2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)_甲基-(E)-亞基]-哌啶-4-酮‘431-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶_2_基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮‘441-芐基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶_4-酮’451-芐基-2-(3，4-二氯-苯基)-5，5-二甲基_3_[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮‘461-芐基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[l-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮’471-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮‘48l-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-2_苯硫-2-基-哌啶-4-酮’491-環(huán)丙基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮503，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮’511-環(huán)丙基_3，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶_4-酮‘522-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代_5_[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸甲酯’532-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代_5_[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基_苯基)_酰胺‘542-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代_5_[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺’553，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-哌啶-4-酮‘562-(2-羥基-苯基)-5，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3_[1_(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮’572-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮‘58(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶_4-酮‘592-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5_[1_吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸環(huán)己基酰胺’602-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-硫代羧酸苯酰胺‘615，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶_4-酮’621-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮‘631-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮643，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[l-吡啶_2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮655，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮662-(4-甲氧基-芐基)_3，3-二甲基-4-氧代-5_[1_吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸芐基酰胺672-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代_5_[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺682-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(2，6-二異丙基-苯基)-酰胺693，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮702-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亞甲基]-l-苯硫-2-基甲-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮-芐基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-哌啶_4-酮743，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(4-三氟甲基-節(jié)基)-哌啶-4-酮754-({2-(4-甲氧基-節(jié)基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲酸乙酯76l-(4-氟-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮771-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮782-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮793，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮805，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮811-(4-氟-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮821-呋喃_2-基甲基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶_2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮831-(3，4-二氟-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮845，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌基酮氟氟i卞___卜_ii啶11啶哌基基啶_4-酮[851，5，5-三甲基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4_酮[862-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶_2-基)_亞甲基]_哌啶_4-酮[87l-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-5-[l-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮[885，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[l_(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮[893，3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶+酮[90.-基甲基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-(3，4，5-三甲+酮[91.2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲[92.坐^(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶_2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮[935，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-卩比啶_2_基)-亞甲基]-2-苯基+(3，4，5-三甲氧基-芐基)-哌啶-4-酮[945，5-二甲基-1-苯乙基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[955，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-1-苯乙基-2-苯基_哌啶-4-酮[965，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮[975，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-妣啶-2-基]-亞甲基]_2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮[985，5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-2-(4-三氣甲基-苯基)-哌啶-4-酮[99{5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_4_氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸[100{5，5-二甲基-4-氧代-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酸[101{2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}_乙酸[102{5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]+氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸[1031-芐基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮[1042-(4-甲基磺?；?苯基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺[1052-(4-甲基磺?；?苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-硫代羧酸苯酰胺[1062-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸芐基酰胺[1071-芐基-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-2，4-二酮[1081-芐基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮[1091-(3，4-二甲氧基-節(jié)基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[1105，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶_2-基]-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮[1112-(4-甲基磺?；?苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺[1125，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-苯基-3-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[1135，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮[1141-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)_亞甲基]_5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮[1155，5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-2-對甲苯基-哌啶-4-酮[1164-羥基-l-(4-甲基-芐基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-3，6-二氫-111-吡啶-2-酮[1172-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮[1182-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮[1195，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮[1202-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-5，5-二甲基-1-(4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-酮[1212-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3_[1-(4_甲硫基-苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮[122N-(4-{1-芐基-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]-6-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺[1231-芐基-5-(3，5-二甲基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮[1241-甲基磺?；?3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮[1252-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3_[1_喹啉-2-基_亞甲基]_哌啶-4-酮[1261-苯甲酰基-4-羥基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-3，6-二氫_1H_吡啶_2-酮[1272-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2-基)_亞甲基]_哌啶_4-酮[1284-羥基-l-(4-甲基-芐基)-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-3，6-二氫-1H-吡啶-2-酮[1291-(4-甲基-芐基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮[1301-(3-甲氧基-芐基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮[1315，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-1-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌啶-4-酮[1322-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮[1335，5-二甲基-2-苯基-1-(2-哌啶-l-基-乙基)-3-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[1342-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-l-(2-哌啶-l-基-乙基)-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[1355，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]_1_(2-哌啶-1-基_乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮[1362-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮[1375，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-哌啶-1-基_乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮[1385，5-二甲基-1-(2-嗎啉_4-基-2-氧代-乙基)-3-[1-(6_嗎啉-4-基-妣啶_2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮[1395，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-2-對甲苯基_哌啶_4-酮[1402-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基)-吡啶_2-基]_亞甲基]-1_(2-哌啶-1-基-乙基)_哌啶-4-酮[1413，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮[1423，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基)-吡啶_2_基]-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮[1433，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮[1445，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶_4-酮[1455，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶-4-酮[1465，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]_2_苯基-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1475，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫_2_基甲基-哌啶_4-酮1482-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基_1_(4-甲基-芐基)_3_[1-喹啉-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮1492-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]+(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮1502-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮151l-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1523，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-1-(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮1535，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮1542-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1552-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮1561-芐基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[l-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基)-吡啶-2-基]-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮1575，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮1585，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-對甲苯基-哌啶_4-酮1595，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[l-喹啉-2-基-亞甲基]-l-苯硫-2-基甲基-哌啶_4-酮1602-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮1615，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[l-喹啉-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮1625，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]_1_(2-苯硫_2-基-乙基)-2-對甲苯基-哌啶-4-酮1632-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基_1_(4-甲基_芐基)_3_[1-吡嗪-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮1645，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)_2_對甲苯基_哌啶_4-酮1651-節(jié)基-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-[1-(6-嗎啉_4_基-妣啶-2_基)-亞甲基]-哌啶-2，4-二酮[166l-節(jié)基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，3']二吡啶-4-酮[1671-芐基-5，5-二甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-亞甲基]-2，3，5，6-四氫-lH-[2，3']二吡啶-4-酮[1681-(2-氟-芐基)-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[169l-(2-氟-芐基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[1701-(2-氟-芐基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮[171{5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-對甲苯基-哌啶-1-基}_乙酸[1721-芐基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮[1731-芐基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮[1744-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺1754-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]--哌啶-1.-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺176，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代--2-苯基-哌啶-1--羧酸苯酰胺1772--芐基-3，3-二甲基--5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2--基)-亞甲基]--4-氧代-哌啶-1--羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1782--芐基-3，3-二甲基--5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2--基)-亞甲基]--4-氧代-哌啶-1--硫代羧酸苯酰胺1792--芐基-3，3-二甲基--5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2--基)-亞甲基]--4-氧代-哌啶-1--羧酸(4-氟-苯基)--酰胺1802--芐基-3，3-二甲基--5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2--基)-亞甲基]--4-氧代-哌啶-1--羧酸異丙基酰胺1812--芐基-3，3-二甲基--5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2--基)-亞甲基]--4-氧代-哌啶-1--羧酸對甲苯基酰胺1822--芐基-3，3-二甲基--5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2--基)-亞甲基]--4-氧代-哌啶-1--羧酸苯酰胺183，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代--2-苯基-哌啶-1--羧酸對甲苯基酰胺184，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]_4-氧代--2-苯基-哌啶-1--羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺1854--氧代-3-苯基_5-[1-吡啶_2-基-亞甲基]-哌啶--l-羧酸(2，4-二二甲氧基-苯基)_酰胺1864-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]--哌啶-1-羧酸苯酰胺1874-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]--哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺1883，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]_4_氧代-2-苯基_哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)_酰胺1893-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1903-[1-(4-甲硫基-苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺1913-[l-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺1921，5，5-三甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮1933，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代_5_[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基_苯基)_酰胺1943，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代_5_[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基_苯基)_酰胺1954-({3，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲酸乙酯196N-{3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-l-羰基卜苯磺酰胺1971-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮1983，3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-[1-妣啶-2-基-亞甲基]_1_(甲苯_4_磺?；?-哌啶-4-酮1991-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2001-甲基磺酰基-3，3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶_2_基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2013-[l-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-l-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮2023-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-l-(甲苯-4-磺酰基)_哌啶_4-酮2031-乙?；?3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮2041-乙?；?3-甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-3-苯基-哌啶_4-酮2053-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺2061-甲基磺?；?3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-5-苯基-哌啶_4-酮2073-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺2083-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺2094-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-乙?；?苯基)-酰胺‘2101-甲基磺?；?3-苯基_5-[l-妣啶-2-基_亞甲基]_哌啶-4-酮‘2114-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(2，4-二羥基-苯基)-酰胺’2124-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺’2134-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(4-甲基磺?；?苯基)-酰胺‘2141-(2，4-二羥基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮’2154-{4-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_羰基}_苯磺酰胺‘2163-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺’2173-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4_羥基-苯基)-酰胺‘218l-(4-乙?；?苯甲?；?-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮’2193-(4-羥基-苯基)-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-l-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶_4-酮‘2203-(4-羥基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮‘’2211-苯磺?；?3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮’2221-苯甲酰基-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮‘2231-(4-羥基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮’2241-(4-羥基-芐基)-2-(5-羥基-2-甲氧基-苯基)_5，5-二甲基_3_[1-吡啶_2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮‘2251-甲基磺?；?2-苯基-4-[l-妣啶-2-基-亞甲基]_哌啶-3-酮’2261-苯磺?；?3-(4-羥基-苯基)-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4_酮‘2271-芐基-2-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基_3-[l_(6-嗎啉-4-基-吡啶_2-基)_亞甲基]_哌啶_4-酮’2281-節(jié)基-5-[1-(4-甲基磺?；鵢苯基)_亞甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮‘2291-芐基_2-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮’2302-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-妣啶-2-基)_亞甲基]_哌啶-4-酮’2315，5-二甲基-l-(4-甲基-芐基)-2-苯基-3-[l-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮’2325，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮‘2332-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基_1_(4-甲基-芐基)_3_[1-吡啶_2-基-亞甲基]_哌啶-4-酮2342-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-芐基)-3-[l-[6-(4-甲基_哌嗪-1-基)_妣啶_2-基]_亞甲基]_哌啶-4-酮235l-(3，4-二甲氧基-芐基)-5，5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2基)-亞甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮2363-(4-羥基-苯基)-l-甲基磺?；鵢5-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4_酮2371-苯磺酰基-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2381-(4-氨基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2391-(4-羥基-苯甲酰基)-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮2401-(3，5-二羥基-苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2411-(4-氨基-苯磺?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2424-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-磺?；鶀-苯甲酰胺2434-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5_[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_磺?；繁郊柞０?441-(3-氨基-4-羥基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮2451-(3-氨基-4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基_哌啶-4-酮2461-(2，4-二羥基-苯磺酰基)_3-(4-羥基-苯基)-5_[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2472-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酰胺2482-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-基}-乙酰胺2494-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_磺酰胺2503-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_磺酰胺2514-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2523-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2531-(4-氨基_苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶_4-酮2541-(4-氨基_苯甲?；?-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2554-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酰胺2564-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基卜苯甲酰胺2573-{4-氧代-3-苯基-5-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_磺?；鶀_苯甲酸2583-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5_[1_吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_磺?；繁郊姿?593-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸2603-{3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[l-吡啶_2_基-亞甲基]-哌啶-1-羰基卜苯甲酸2614-{4-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_羰基}_苯磺酰胺262l-(4-甲基磺?；?苯甲?；?-3-苯基-5-[l-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮2634-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基甲酸2644-({3-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[1基卜氨基)-苯甲酸2651-(4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺?；?苯基)-亞甲基]-哌啶-4-酮2663-(4-羥基-苯基)-5-[l-(4-甲基磺?；鵢苯基)_亞甲基]_4_氧代-哌啶-1-羧酸(4-羥基_苯基)_酰胺2672-(4-氨基-苯基)-5，5-二甲基_3_[1-吡啶_2_基-亞甲基]_1_(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮2682-(2，4-二羥基-苯基)-5，5-二甲基_3_[1-妣啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮2692-(3-氨基-4-羥基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞乙基]-1-(2-苯硫_2-基-乙基)-哌啶-4-酮2704-[5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-2-基]-苯甲酰胺2711-(3-羥基-苯磺?；?-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲氧代-2-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰1-(4-羥基-芐基)-5，5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-4-酮2754-{1-(4-羥基-芐基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-2-基}_苯甲酰胺2762-(4-氨基-苯基)-l-(3，4-二羥基-節(jié)基)甲基]-哌啶-4-酮2774-{1-(3，4-二羥基-芐基)-5，5-二甲基基]-哌啶-2-基}_苯甲酰胺278l-(3，4-二羥基-芐基)-2-(4-羥基-苯基)甲基]-哌啶-4-酮2794-({4-氧代-3-苯基-5-[1-妣啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯-亞甲基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1_羰2721-(2，5-二羥基-基]-哌啶-4-酮2734-{3，3-二甲基-4-基卜苯磺酰胺2742-(4-氨基-苯基)--5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞-4-氧代_3-[1-吡啶-2-基-亞甲-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亞甲酸`2804-氧代-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]_哌啶-1-羧酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺`2811-(4-羥基-苯甲?；?-3-(4-羥基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_4-酮`2823-(4-羥基-苯基)-4-氧代-5-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-l-羧酸(4_羥基-苯基)-酰胺`2833-氧代-2-苯基-4-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_羧酸酰胺2843-氧代-2-苯基-4-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_磺酰胺`2851-(4-羥基-苯磺?；?-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-3-酮`2861-(4-羥基-苯甲?；?-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-3-酮`2873-氧代-2-苯基-4-[l-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶_1_羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺`2883-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨磺酰-苯基)-酰胺或其藥用鹽以及它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和它們的前藥。3.—種用于在包括人類的活哺乳動物生物體內(nèi)治療伴隨病理應激的疾病狀態(tài)的方法，包括給予需要其的所述活哺乳動物生物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)選自中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝毒性、敗血病、病毒來源的疾病、同種異體移植排斥、腫瘤性疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能不良、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎衰竭、青光眼以及衰老相關(guān)的皮膚退變。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是中風。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是心肌梗塞。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是炎性疾病。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述糖尿病并發(fā)癥選自糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及緩慢的傷口愈合。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述神經(jīng)變性疾病選自阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化以及帕金森病。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是癲癇。11.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物，以及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，以口服劑型或腸外劑型的形式。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物在制備用于在包括人類的活哺乳動物生物體內(nèi)治療伴隨病理應激的疾病狀態(tài)的藥物中的應用。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應用，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)選自中風、心肌梗塞、炎性疾病、肝毒性、敗血病、病毒來源的疾病、同種異體移植排斥、腫瘤性疾病、胃粘膜損傷、腦出血、內(nèi)皮功能不良、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)變性疾病、癲癇、創(chuàng)傷后神經(jīng)元損傷、急性腎衰竭、青光眼以及衰老相關(guān)的皮膚退變。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是中風。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是心肌梗塞。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是炎性疾病。18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中，所述糖尿病并發(fā)癥選自糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及緩慢的傷口愈合。19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中，所述神經(jīng)變性疾病選自阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化以及帕金森病。20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中，所述伴隨病理應激的疾病狀態(tài)是癲癇。全文摘要本發(fā)明涉及新的化學式(I)或(II)的化合物，它們的藥用鹽和它們的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物和前藥，以及包含它們的藥用組合物。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7如在說明書中所定義。本發(fā)明的化合物是HSP誘導劑并且借助于這種效應，可用于治療伴隨病理應激的各種疾病。本發(fā)明還涉及一種用于制備所述新的化合物的方法。本發(fā)明還涉及上述化合物在用于制備用作藥品的藥物中的應用。文檔編號A61P25/28GK101790516SQ200880104482公開日2010年7月28日申請日期2008年6月24日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者拉梅什·古普塔,普拉尚特·賈馬達卡納,普拉巴特·庫馬爾,普納姆·喬希,查克拉達·哈多勒,沙伊萊什·德什潘德,納內(nèi)斯·阿爾達,阿帕吉·曼德哈雷,阿諾克·莫哈南申請人:托倫特藥物有限公司