專利名稱：暴露系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于研究或支持肺部吸入氣霧化制劑研究的系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
通常，對于注射或者其它類型的藥物傳送系統(tǒng)，如靜脈傳送、皮下注射或肌肉注射，用于吸入可吸入的氣霧化藥物被認(rèn)為是可能的選擇。例如，期望胰島素通過氣霧化的方 式吸入，來提高患者的適應(yīng)。然而，與注射相比，吸入氣霧劑的通常問題在于傳送的劑量不 精確，頻繁傳送所需的精確量不適合傳送測量。對于使用肺部模型的系統(tǒng)藥物傳送以及具 有氣霧劑的藥物的篩選，對于安全治療或者豐富的篩選模型低水平的精確度是缺點(diǎn)。對于大部分臨床，期望以盡可能短的吸入時間傳送預(yù)定劑量的藥物_最好單個呼 吸吸入，以高濃度向呼吸道機(jī)動分配良好控制的氣霧劑藥物團(tuán)(bolus)。因此，在較早的藥 物發(fā)展過程中，能夠相等地期望模仿該暴露策略，以便盡可能地收集相關(guān)的數(shù)據(jù)。然而，由 于主要?dú)忪F劑發(fā)生器技術(shù)以及傳送系統(tǒng)的技術(shù)局限，幾乎沒有獲得。主要可用的發(fā)生器技 術(shù)具有連續(xù)的輸出，消耗大量的物質(zhì)。本發(fā)明的目的在于克服早期藥物發(fā)展中的局限，并使 團(tuán)型暴露成為可吸入氣霧劑。美國專利6003512描述了噴粉槍氣霧劑發(fā)生器以及氣霧化和分配粉末的方法。該 設(shè)備提供了具有來自少量粉末的高可重復(fù)性的可吸入氣霧劑。能夠避免為稀釋液和賦形劑 提供的該設(shè)備的高結(jié)塊粉末，即使從少量粘著粉末中產(chǎn)生了高可重復(fù)性、具有同質(zhì)顆粒大 小的適合濃度的氣霧劑劑量。因此，已經(jīng)示出了噴粉槍氣霧劑發(fā)生器是一個結(jié)合獨(dú)立、通 風(fēng)、侵蝕性灌注肺(IPL)的有用的工具，這已經(jīng)在PGerde等Inhalation Toxicology 2004， 16,45-52中公開，其中研究了柴油機(jī)煤煙的肺部沉積。美國專利5887586 (DahlbSck等) 公開了測量由動物吸入氣霧化藥物劑量的方法和系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括更精確測量吸入劑量的 裝置。然而，其遇到氣霧劑發(fā)生器和動物之間的距離變得相當(dāng)長的缺點(diǎn)，從而產(chǎn)生高的靜 區(qū)，該靜區(qū)導(dǎo)致系統(tǒng)中氣霧化藥物的顯著損耗，以及相對高量的藥物沒有到達(dá)動物的肺部。 沉積在設(shè)備中的藥物的損耗是極其不下想要的，特別是由于經(jīng)濟(jì)原因在藥物選擇篩選的早 期。美觀專利6269810描述了嚴(yán)格用于治療目的的肺部劑量系統(tǒng)及其操作方法。該系統(tǒng)僅 僅依靠標(biāo)度的過濾器，當(dāng)例如評選藥物選擇性質(zhì)，其關(guān)于從氣霧劑發(fā)生器到暴露目標(biāo)所需 的損耗對于沉積劑量的精確預(yù)測是不夠的。在吸入具有藥物物質(zhì)選擇暴露期間，在肺的目標(biāo)區(qū)域的研究物質(zhì)的沉積是一個期 望的過程，其通常通過在研究的材料在傳送設(shè)備以及呼吸道的非目標(biāo)區(qū)域中的沉積的不想 要的損耗伴隨。在想要吸入傳送的藥物的發(fā)展過程的早期，物質(zhì)損耗是經(jīng)由吸入經(jīng)常阻止 決定性早期測試的重要因素。當(dāng)氣霧劑流經(jīng)管道時，兩個主要的機(jī)構(gòu)導(dǎo)致顆粒的側(cè)壁沉積 空氣動力學(xué)損耗和靜電損耗?？諝鈩恿W(xué)損耗由粒子的擴(kuò)散、沉淀、撞擊、攔截導(dǎo)致，并主要 由研究的氣霧劑的質(zhì)量中質(zhì)空氣流動力學(xué)直徑(MMAD)以及所研究的管道系統(tǒng)的流體動力 學(xué)影響。靜電損耗疊加在空氣動力學(xué)損耗上，并大大地依賴所研究粉末和管道系統(tǒng)的側(cè)壁 的材料性質(zhì)。靜電損耗更不穩(wěn)定且更難預(yù)測，為所研究氣霧劑的主要沉積機(jī)構(gòu)。粉末氣霧劑不可預(yù)測的性質(zhì)導(dǎo)致不僅氣霧劑發(fā)生器設(shè)備的導(dǎo)管壁、暴露系統(tǒng)以及呼吸道非目標(biāo)區(qū)域的物質(zhì)損耗，而且在需要獲得所研究的物體的目標(biāo)暴露的暴露直徑的調(diào)整期間。解決這些 問題就是本發(fā)明的意圖。團(tuán)型吸入暴露(bolus type inhalation exposures)的具體問題是控制氣霧劑 濃度和吸氣中氣霧劑出現(xiàn)的期間。在理想的情況下，氣霧劑在時間開和時間關(guān)之間的吸氣 內(nèi)預(yù)定濃度處出現(xiàn)，由暴露物體的呼吸模式?jīng)Q定。氣霧劑濃度應(yīng)當(dāng)表示為沒有擴(kuò)散或者末 端沒有拖尾的方波。然而，這很難實(shí)現(xiàn)，氣霧劑團(tuán)(aerosol bolus)的典型濃度曲線不平 坦，包括逐漸降低濃度的較長拖尾。影響密集氣霧劑的氣霧劑團(tuán)的基本機(jī)構(gòu)是云沉積現(xiàn)象 (NA Fuchs, TheMechanics of Aerosols, Pergamon Press, Oxford UK，1964)。具有比周圍 空氣略高的平均密度的密集氣霧劑易于以分離的云移動，其中云比單獨(dú)的粒子相對于他們 周圍的空氣矩陣移動的快(參見 WC Hinds 等，Aerosol Science andTechnology，Vol. 36， PP. 1128-1138,2002)。云沉積對氣霧劑團(tuán)增加的擴(kuò)散是主要因素，尤其是對氣霧劑暴露的 終端。這樣的擴(kuò)散能夠防止預(yù)期氣霧劑劑量的基本部分到達(dá)呼吸道的目標(biāo)區(qū)域，或者通常 沉積在暴露設(shè)備中，或者在預(yù)定時間窗口之外到達(dá)目標(biāo)區(qū)域。氣霧劑發(fā)生器的爆發(fā)型，例如前述的噴粉槍或者Exubera (Pfizer Inc.)斷斷 續(xù)續(xù)地將氣霧劑的煙流注入或多或少的停滯介質(zhì)。非附聚爆發(fā)的動能迅速消散，形成特有 的煙流。因此，該煙流由擴(kuò)散、對流和重力影響，其將散開和稀釋煙流的氣霧劑。對于吸入 暴露，經(jīng)常期望將爆發(fā)煙流轉(zhuǎn)變成氣霧劑團(tuán)，由暴露物體以一個或三個呼吸吸入。該氣霧劑 團(tuán)應(yīng)當(dāng)呈現(xiàn)氣霧劑濃度從0到常數(shù)值的階梯增長，并保持該值，直到該團(tuán)以從平均濃度到0 的階梯減小而結(jié)束。理想地，團(tuán)平均濃度應(yīng)當(dāng)是由團(tuán)體積除以加載或者氣霧化的物質(zhì)的量。因此，存在精確地以及預(yù)測地在設(shè)備中以最小化物質(zhì)損耗傳送預(yù)定劑量氣霧化藥 的需要，并到達(dá)目標(biāo)劑量而對組織或動物沒有任何尋找范圍暴露。也有系統(tǒng)的需要，當(dāng)很少 量物質(zhì)能用時，允許在很早期氣霧化藥劑選擇的精確測試。為了這些目的，通過經(jīng)由獨(dú)立的 灌注肺或者完整動物的呼吸道的多種形式的裝置連接的氣霧化發(fā)生器組裝了一個暴露系 統(tǒng)。顯然，當(dāng)通過肺部管理為肺的局部動作或者為了全身吸收篩選或者評估新藥選擇時，能 夠有效地使用所述包括噴粉槍氣霧劑發(fā)生器的暴露系統(tǒng)。具體地，噴粉槍系統(tǒng)可以是裝置 或者方法的一部分，其極大地降低合成藥的量和預(yù)處理，簡化篩選過程，同時減少包括測試 動物的生物材料的使用。在下隔間描述的本發(fā)明適合于滿足這些需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目標(biāo)是提供在肺部治療后，支持預(yù)測連續(xù)藥物發(fā)展的選擇物質(zhì)放 置、吸收和變形的模型。本發(fā)明進(jìn)一步的目標(biāo)是提供一個系統(tǒng)，當(dāng)物質(zhì)的保留組織部分、或者具有組織的 藥物動力模型或者測試動物不能被測量時，其在估計(jì)或預(yù)測氣霧劑沉積量相等地有用。本發(fā)明更進(jìn)一步的目標(biāo)是在暴露之外，在設(shè)備中提供氣霧化藥物的分發(fā)劑量的最 小損耗，并在暴露系列后允許沉積設(shè)備材料的恢復(fù)。本發(fā)明另一個重要目的在于提供篩選藥物選擇的方法，其中性能可指向具有少量 物質(zhì)的氣霧劑暴露，同時減少卷入生物組織和測試動物。這些目標(biāo)由通常涉及與暴露裝置一起的氣霧化發(fā)生器的本發(fā)明的系統(tǒng)，以及確定向系統(tǒng)中收集氣霧化顆粒的肺傳送的劑量的方法實(shí)現(xiàn)。該系統(tǒng)和方法進(jìn)一步限定在包含說 明書和權(quán)利要求的附加部分中。發(fā)明概述 在一般的術(shù)語中，本發(fā)明涉及適合研究或預(yù)測肺和氣霧化藥劑之間作用的系統(tǒng)， 包括密閉地連接到暴露裝置的氣霧化發(fā)生器。該系統(tǒng)適合在適合從氣霧化容室中的間歇?dú)?霧化發(fā)生器收集一部分周期性產(chǎn)生的氣霧劑，然后提供從氣霧劑發(fā)生器的氣霧劑容室到流 節(jié)點(diǎn)的氣霧劑流，并提供從用于分散的流節(jié)點(diǎn)到具有肺活量的暴露器官的暴露氣霧劑流。因此，提供了遠(yuǎn)離流節(jié)點(diǎn)傳送的剩余氣霧劑流。暴露裝置還包括控制傳送氣霧劑 流的流控制功能部分，關(guān)于此點(diǎn)其意思是流控制功能部分包括用于產(chǎn)生預(yù)定流以及控制流 方向的裝置。該暴露裝置進(jìn)一步包括位于流動節(jié)點(diǎn)上游用于監(jiān)測傳送氣霧劑流的流速監(jiān)測 裝置，以及位于流速監(jiān)測裝置下游用于測量氣霧劑粒子濃度的裝置。當(dāng)然在一般意義上，該 系統(tǒng)適合研究或預(yù)測氣霧化藥劑和不同大小的肺之間的相互作用。然后，氣霧劑容室的容 積適合暴露器官的估計(jì)肺的容積，以便落入將要描述的暴露情況的1/3。可以理解，該系統(tǒng)包括多個適合于從發(fā)生器到暴露器官的密封傳送氣霧劑的管 道。在該背景下，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道選擇和安裝導(dǎo)管來最小化由于不必要的用于粒子的 擴(kuò)展、阻止或者誘捕而致的氣霧劑損耗。當(dāng)描述該系統(tǒng)及其不同部件或構(gòu)成時，在此將使用術(shù)語“遠(yuǎn)端的”和“近端的”。應(yīng) 當(dāng)明白，系統(tǒng)的遠(yuǎn)端是氣霧劑產(chǎn)生的部分，而近端是研究氣霧劑和沉積器官之間作用的部 分。因此，術(shù)語遠(yuǎn)端的和最接近的用于限定系統(tǒng)中相對于兩個提及的功能部的位置。術(shù)語“氣霧劑”經(jīng)常指代為液滴的霧；然而在目前背景下使用該術(shù)語指代氣流中固 體顆粒的懸浮。因此，術(shù)語“氣霧劑”也可意為“氣霧劑團(tuán)”，描述具有配方的懸浮顆粒的空 氣容積。該空氣容積可以例如在大約3ml到少于4公升之間變化，而粒子可以最好具有大 約0. 1到10微米的直徑。術(shù)語“氣霧劑”、“粒子”、“氣霧劑粒子”、“氣霧化配方”等類似用 語在當(dāng)前背景下可交替使用，將表示包括制藥活性藥物和為氣霧劑傳送而形成的病媒的配 方的粒子。沉積器官可理解為廣義地限定為與氣霧劑作用的器官，在此或其中沉積了氣霧劑 的粒子，即與沉積器官作用的完全管理的氣霧劑劑量的一部分。在本發(fā)明的背景下，沉積器 官可以是單獨(dú)通風(fēng)和灌注的肺，實(shí)驗(yàn)動物的肺用鼻子面具、或者內(nèi)氣管導(dǎo)管、或者適合與氣 霧劑作用的吸入過濾器連接到系統(tǒng)。術(shù)語“暴露目標(biāo)”或者“暴露器官”也用在本發(fā)明的背 景下，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為與“沉積器官”具有類似的通常含義，即用發(fā)明的系統(tǒng)和方法傳送氣霧劑的 目標(biāo)。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明涉及當(dāng)前描述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)適合于預(yù)測沉積到單獨(dú)、通 風(fēng)和灌注的肺或者實(shí)驗(yàn)動物的肺的氣霧化藥劑的劑量。按照該實(shí)施例，暴露氣霧化流密封 地從節(jié)點(diǎn)流向包括吸入過濾器的暴露器官，該過濾器提供在適合于建立暴露器官到氣霧劑 的受控暴露的室內(nèi)。吸入過濾器連接到適合執(zhí)行實(shí)驗(yàn)動物呼吸模式的呼吸模擬器。下面將 描述系統(tǒng)怎樣容易地適合于執(zhí)行不同肺活量。在該實(shí)施例中，進(jìn)一步地，流控制功能部分提 供了在氣霧劑容室和節(jié)點(diǎn)之間傳送氣霧劑流的受控流速，在一個優(yōu)選方面，流控制功能部 分是位于流節(jié)點(diǎn)下游的真空源。在一定環(huán)境下，流控制功能部分最好包括一個或幾個流方 向控制裝置，以便保證傳送流的方向是正確的。再進(jìn)一步，該實(shí)施例系統(tǒng)具有氣霧劑入口裝置，該裝置密封地連接到殼體蓋部，并提供有用于將傳送氣霧劑分配給流節(jié)點(diǎn)的大致管狀 通道；以及過濾器裝置，該過濾器裝置提供有大致管狀通道和下游過濾器室，該通道連接到 流節(jié)點(diǎn)來接收剩余氣霧劑流，下游過濾器室為氣霧劑剩余過濾器提供有可分開的過濾器容 器。優(yōu)選地，氣霧劑入口裝置的管狀通道以不超過45度的角度從剩余過濾器的大致水平平 面延伸，剩余氣霧劑粒子沉積并因重力而保留在該過濾器的大致水平平面上。該裝置避免 了由于來自較重覆蓋的過濾器的重力導(dǎo)致的粒子損耗。系統(tǒng)的吸入過濾器具有可連接到所 述殼體的蓋子的連接裝置的遠(yuǎn)端部分，以及連接到包括沉積過濾器的可釋放過濾器容器的 近端部分。過濾器管道在所述近端部分和遠(yuǎn)端部分之間延伸，延伸量基本上對應(yīng)于流節(jié)點(diǎn) 和暴露主體之間管道的延伸。優(yōu)選地，過濾器管道和氣霧劑入口裝置的所述管狀通道以大 約45度的角度設(shè)置。優(yōu)選地，流控制功能部分是位于過濾器裝置下游的真空源。在所述實(shí)施例的一個方面，該系統(tǒng)與傳送氣霧劑流一起工作，該氣霧劑流比由呼 吸模擬器產(chǎn)生的呼出呼吸流量高。這對于具有小肺活量的實(shí)驗(yàn)動物的情況也基本相同。在所述實(shí)施例的另一個方面，該系統(tǒng)在超過傳送氣霧劑流的呼出呼吸流量時工 作，該流將施加到具有中等尺寸肺的實(shí)驗(yàn)動物。在這種情況下，流控制功能部分優(yōu)選地包括 位于流監(jiān)測裝置上游的單向閥。進(jìn)一步地，傳送氣霧劑流可由位于流監(jiān)測裝置上游的通風(fēng) 氣囊(ventilation balloon)支持。盡管兩個所述方面涉及考慮小的或中等尺寸的肺的情況，所述系統(tǒng)的實(shí)施例適合 大肺的情況(即較大的動物，如狗)。在這種情況下，呼吸模擬器以超過氣霧劑容室容積的 潮汐容積工作，其中流控制功能部分包括至少兩個單向閥。大肺活量減少氣霧劑的剩余流， 系統(tǒng)能夠在沒有連接到流節(jié)點(diǎn)的過濾器裝置時運(yùn)行。相反，單向閥設(shè)置在剩余流的流節(jié)點(diǎn) 的下游，保證在呼出期間沒有氣霧劑損失。另一個單向閥，最好位于流監(jiān)視裝置的上游，具 有前述功能的通風(fēng)氣囊可位于單向閥和流監(jiān)視裝置之間。盡管迄今為止已經(jīng)描述了所發(fā)明系統(tǒng)的實(shí)施例，其適合于預(yù)測氣霧劑怎樣與沉積 器官作用，該系統(tǒng)能夠容易地與IPL或者在基本相同的條件下基本上具有與所述特征相同 的實(shí)驗(yàn)動物運(yùn)行。然而，與所述吸入過濾器不同，現(xiàn)在該系統(tǒng)包括從流節(jié)點(diǎn)到殼體內(nèi)的IPL 或者鼻子面具或者實(shí)驗(yàn)動物的氣管導(dǎo)管的連接適應(yīng)。因此，為了研究具有產(chǎn)生比氣霧劑容室的容積小的潮汐容積的肺活量的肺之間的 相互作用，該系統(tǒng)包括密封地流向節(jié)點(diǎn)的暴露氣霧劑流；以及流控制功能部分，提供傳送氣 霧劑流在氣霧劑容室和節(jié)點(diǎn)之間的受控流速。該流控制功能部分最好是位于流節(jié)點(diǎn)下游的 真空源。在這種情況下，該系統(tǒng)進(jìn)一步包括提供有一般管狀通道的過濾器裝置，該通道連接 到流節(jié)點(diǎn)來接收剩余氣霧劑流，以及下游過濾器室，其為氣霧劑粒子沉積過濾器提供有可 分離過濾器容器。在沉積器官是IPL的情況下，其容納在殼體中，適合從流節(jié)點(diǎn)密封地接收暴露氣 霧劑流。優(yōu)選地，在具有氣霧劑的暴露循環(huán)期間，IPL被灌注液體充滿，為此，殼體適合于接 收灌注液體流，并具有裝置來重復(fù)地收集灌注液體用于分析和研究，例如通過連接到液體 部分收集器以及合適的分析裝置。這些部件可一般地作為氣霧劑系統(tǒng)的一部分，但是由于 他們沒有成為本發(fā)明的一部分，在下文中不再進(jìn)一步描述。當(dāng)沉積器官是實(shí)驗(yàn)動物的肺的時候，該系統(tǒng)以相同的方式與肺的大小、即前述動物的肺活量適應(yīng)。動物密封地連接到結(jié)合點(diǎn)通過鼻子面具或類似的裝置來接收暴露流。對于具有超過傳送氣霧劑流的呼出呼吸流量的動物，流控制功能部分進(jìn)一步包括位于流監(jiān)測 裝置上游的流方向限制裝置。優(yōu)選地，流方向限制裝置是單向閥，流控制功能部分可進(jìn)一步 包括具有通風(fēng)氣囊，其具有提高傳送氣霧劑流的能力。對于具有產(chǎn)生比氣霧劑容室的容積大的潮汐容積的肺活量的大實(shí)驗(yàn)動物，流方向 控制裝置包括位于流監(jiān)測裝置上游的第一單向閥，以及位于流節(jié)點(diǎn)下游的第二單向閥，來 控制剩余流的方向，以及具有容積用于提高傳送氣霧劑流的通風(fēng)氣囊能夠優(yōu)選地位于上游 單向閥和流監(jiān)測裝置之間。
系統(tǒng)的氣霧劑發(fā)生器優(yōu)選地包括快速擴(kuò)展增壓氣體的使用，該氣體用于與裝入的 粉末劑量混合，并使粉末粒子散開為氣霧劑，分散到所述氣霧劑容室內(nèi)。這樣合適的氣霧劑 發(fā)生器在前述美國專利6003512中公開，為了使粉末氣霧化和分散，該發(fā)生器包括壓力室， 至少一個基本直的注射導(dǎo)管，其在噴嘴處向環(huán)境壓力打開，封閉粉末室，用于裝載所述增壓 氣體并與粉末混合，連接到所述壓力室和粉末室的至少一個壓力導(dǎo)管。在該實(shí)施例中，該基 本圓形的噴嘴具有基本均勻的橫截面開口，注射導(dǎo)管優(yōu)選地包括圓筒。在本發(fā)明的一個重要實(shí)施例中，系統(tǒng)設(shè)計(jì)適合云沉積現(xiàn)象，以便最小化室內(nèi)和導(dǎo) 管內(nèi)的氣霧劑損失。打算使用云沉積現(xiàn)象以便(1)盡可能恒定地保持間歇產(chǎn)生的氣霧劑 爆發(fā)為初始濃度，(2)在期望團(tuán)的前端或者尾端，以最小的分散或者逆向混合向暴露主體部 分地或者全部地分散產(chǎn)生的氣霧劑團(tuán)，以及(3)最小化向氣霧劑設(shè)備的導(dǎo)管壁的氣霧劑損 失，并考慮設(shè)備沉積材料的恢復(fù)。為此，前述系統(tǒng)能夠包括大致錐形的氣霧劑容室，該室在 底部和頂部之間垂直延伸。頂部具有比底部大的橫截面積，使得容室具有倒錐形的大致形 狀，緊跟在爆發(fā)云的下邊界，適合與來自氣霧劑發(fā)生器的大致錐形的氣霧劑爆發(fā)一致。容室 的底部具有氣霧劑入口，適合于接收來自氣霧劑發(fā)生器的氣霧劑團(tuán)的向上方向爆發(fā)。進(jìn)一 步地，該容室包括在其底部的出口導(dǎo)管，用于向暴露目標(biāo)的氣霧劑的向下傳送。優(yōu)選地，出 口導(dǎo)管指向下。出口導(dǎo)管具有向下的方向是合適的，以便徑向地和對稱地截?cái)鄬?dǎo)管的平面 與水平面具有大約30度的角度，以便進(jìn)一步支持系統(tǒng)中氣霧劑的傳送。氣霧劑容室的頂部 可為用于氣霧劑無顆粒入口空氣提供有擴(kuò)散器，用于在傳入的氣霧劑上導(dǎo)入清潔空氣層。本發(fā)明也涉及將氣霧劑團(tuán)形式的氣霧劑以均勻的濃度和最小的損耗傳送給暴露 目標(biāo)的新穎方法。該方法一般地包括從具有倒錐形的大致垂直定向的容室的底部的氣霧劑 發(fā)生器導(dǎo)入向上定向的氣霧劑爆發(fā)的步驟；允許氣霧劑作為云沉積并通過重力的方式在所 述容室內(nèi)增長濃度；在所述較濃氣霧劑云上導(dǎo)入一層較輕的清潔空氣；并在容室的向下導(dǎo) 向出口導(dǎo)管接收氣霧劑蒸汽，傳送給暴露目標(biāo)。優(yōu)選地，該方法防止氣霧劑與清潔空氣不穩(wěn) 定地混合的同時來執(zhí)行。優(yōu)選地，允許氣霧劑在重力的影響下沉積在容室內(nèi)，而來自發(fā)生器 的爆發(fā)的初始動能消失。在該過程中，氣霧劑云向?qū)胼^輕清潔空氣的上層優(yōu)選到達(dá)穩(wěn)定 邊界。在沉積期間，氣霧劑濃度將增加，通常認(rèn)為0. 區(qū)域內(nèi)的臨界濃度增加適合于達(dá)到 滿足本發(fā)明目標(biāo)的傳送。在容室底部的出口導(dǎo)管將接收氣霧劑，用于進(jìn)一步向目標(biāo)傳送。在 一個實(shí)施例中，在向下指向的系統(tǒng)中，通過重力執(zhí)行傳送。當(dāng)執(zhí)行傳送方法時，清潔空氣能 夠設(shè)置來向氣霧劑云施加壓力，因此支持其從容室的置換。為了服從上述傳送方法，將用于容納氣霧劑爆發(fā)以及向暴露目標(biāo)傳送氣霧劑的氣 霧劑容室設(shè)置為在頂部和底部之間延伸的基本垂直的室，其頂部具有比底部大的橫截面 積。因此該室得到倒錐形的大致形狀，底部提供有氣霧劑入口，適合于從氣霧劑發(fā)生器接收氣霧劑團(tuán)的向上指向爆發(fā)，以及用于接收向暴露目標(biāo)傳送的氣霧劑的出口導(dǎo)管。該室可安 裝有閥功能部分，用于打開的出口導(dǎo)管以傳送，該出口導(dǎo)管優(yōu)選地向下指向。進(jìn)一步地，該 室在頂部設(shè)置有擴(kuò)散器，用于導(dǎo)入清潔無顆?？諝庾鳛檩^濃氣霧劑頂部的穩(wěn)定層。用于氣霧劑傳送的上述方法和裝置，使得氣霧劑發(fā)生器爆發(fā)到期望濃度的氣霧劑 團(tuán)的轉(zhuǎn)變以最小偏離方波形以及小的材料損耗實(shí)現(xiàn)成為可能。為此，通過空氣動力機(jī)構(gòu)和 靜電機(jī)構(gòu)，設(shè)計(jì)容室和暴露導(dǎo)管來最小化由云沉積現(xiàn)象或Rayleigh-Taylor不穩(wěn)定性引起 的間歇?dú)忪F劑團(tuán)的發(fā)散或拖尾。對于較濃氣霧劑，引起發(fā)散的最重要的機(jī)構(gòu)是云沉積現(xiàn)象。本發(fā)明想要矯正由云沉積驅(qū)動的發(fā)散。來自氣霧劑發(fā)生器的濃氣霧劑爆發(fā)必須與 重力盡快和解成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，以便在氣霧劑團(tuán)的前邊出現(xiàn)濃度的明顯階梯。對于來自發(fā)生 器的錐形爆發(fā)，建議隨著爆發(fā)云的下邊緣，設(shè)置類似形狀的倒錐形。一旦爆發(fā)的動能消失， 氣霧劑很快在錐形容室內(nèi)沉積為穩(wěn)定團(tuán)，基于從容室的移動，氣霧劑將很快獲得高和穩(wěn)定 的濃度。為了最小化團(tuán)拖尾邊緣的發(fā)散，通過在較濃氣霧化團(tuán)的頂部放置一層較輕的氣霧 化自由氣體，置換氣霧化團(tuán)。在暴露導(dǎo)管上向暴露主體盡可能緊密地保持向下的傾斜也是 一個優(yōu)點(diǎn)。結(jié)果，濃氣霧劑從容室內(nèi)散出作為很好限定的團(tuán)，該團(tuán)具有向尾端的小的發(fā)散。 當(dāng)擴(kuò)散器型裝置用于在頂部放置無顆粒空氣，暴露蒸汽內(nèi)提高的氣霧劑濃度的持續(xù)時間將 接近容室內(nèi)蒸汽的空閑時間，氣霧劑濃度將接近從氣霧劑發(fā)生器注入的粉末量除以容室容 積。通常觀察到，Rayleigh-Taylor不穩(wěn)定性將對增加發(fā)散貢獻(xiàn)更多，氣霧劑濃度越高，通 過系統(tǒng)的流速越慢。總之，上述氣霧劑傳送中的提高極大地減少了材料的損失，同時允許很 好限定的氣霧劑團(tuán)的產(chǎn)生由目標(biāo)接收，并暴露給氣霧劑。這些發(fā)現(xiàn)在劑量不精確已經(jīng)作為 示例的問題時，對很多應(yīng)用代表顯著提高，但是不局限于治療中的氣霧劑藥物傳送。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明的系統(tǒng)可用于決定在具有IPL的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏煞挝?的藥劑量的方法，其中執(zhí)行具有氣霧劑劑量的暴露循環(huán)，同時在單通模式中用灌注液體灌 注IPL，在具有預(yù)定持續(xù)時間的暴露序列中在IPL的下游取樣灌注液體。對每個取樣進(jìn)行稱 重，通過決定灌注液流速，計(jì)算肺部的溶解物吸收。倘若肺部的灌注液的液靜壓保持恒定， 測量的流速可用作診斷工具，在具有當(dāng)前系統(tǒng)的吸入暴露之后，來測量不同吸入藥劑或藥 物對肺部循環(huán)內(nèi)抗病性的作用。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于對IPL預(yù)測肺部管理劑量(或者“活性物質(zhì) 的映射沉積”)的方法，優(yōu)選地通過使用前述的包括在氣霧劑暴露中吸入過濾器的系統(tǒng)。該 方法包括用氣霧劑發(fā)生器從粉末形成藥劑劑量的氣霧劑的供應(yīng)，以及用暴露裝置以預(yù)定 潮汐容積向連接到呼吸模擬器的吸入過濾器的傳送。在該方法中，確定氣霧劑單元的質(zhì)量 中質(zhì)空氣流動力學(xué)直徑(MMAD)的值、沉積在剩余過濾器上的氣霧劑顆粒的質(zhì)量值(Mres) 以及沉積在吸入過濾器的過濾器上的氣霧劑質(zhì)量值(Minh)。質(zhì)量中質(zhì)空氣流動力學(xué)直徑 (MMAD)例如能夠通過階式撞擊取樣器裝置測量。根據(jù)這些值，能夠計(jì)算預(yù)測肺部使用劑 量(Mcbp)。該方法可進(jìn)一步包括例如使用確定來自流動氣霧劑粒子的反射和/或散射光 的儀器，決定氣霧劑入口裝置中氣霧劑粒子濃度，以及決定沉積在從流節(jié)點(diǎn)接收剩余流的 剩余過濾器上的氣霧劑粒子的質(zhì)量值(Mres)。根據(jù)Mres的值，能夠確定濾波因數(shù)校正氣 霧劑粒子濃度(Ccorr)。然后，通過利用濾波因數(shù)校正氣霧劑粒子濃度(Ccorr)、呼吸模擬 器的潮汐容積(TV)以及具有測量的質(zhì)量中質(zhì)空氣流動力學(xué)直徑(MMAD)的部分沉積氣霧 劑(fraction deposited aerosol)，根據(jù)暴露裝置的呼吸模式，能夠確定預(yù)測肺部管理劑量(Mcbp)。本發(fā)明的方法的進(jìn)一步特征包括在入口向暴露裝置的氣霧劑流速的監(jiān)測功能部分，以及對恒定或基本恒定的氣霧劑傳送流速的供應(yīng)。為了避免任何廢暴露空氣的再次呼 吸，暴露流速是呼吸模擬器通風(fēng)的三倍。本發(fā)明特別重要的實(shí)施例涉及基于它們與肺的交互性質(zhì)，篩選藥物選擇的方法。 首先，不使用組織或者動物，按照前述程序，利用上述適合決定預(yù)測肺部沉積劑量(Mcbp) 的系統(tǒng)，氣霧化粉末狀劑量的藥物選擇。然后，粉末狀藥物的預(yù)測沉積現(xiàn)在能夠用于運(yùn)行系 統(tǒng)，將暴露給相同的氣霧劑，用于確定藥物選擇怎樣與肺組織相互作用。換言之，在肺中沉 積劑量的劑量的確定，允許系統(tǒng)能夠以優(yōu)化的暴露時間和前述的對測試主體的順序?qū)嶒?yàn)的 其它操作條件運(yùn)行，當(dāng)少量測試材料可用時，其極大地優(yōu)化了條件。肺可以是IPL或者實(shí)驗(yàn) 動物的肺。優(yōu)選地，傳送氣霧劑流基本保持相同。優(yōu)選地和有利地，使用mg級的少量藥物， 例如少于lOOmg。通過該方法的概要，進(jìn)一步提高了用優(yōu)化量的貴重材料操作的該系統(tǒng)的一 般優(yōu)點(diǎn)，并且在早期臨床前階段能夠有效地執(zhí)行不同藥物選擇之間迅速、可靠的區(qū)別。該方 法使之有效的相互作用研究不僅包括藥物選擇的吸收研究，對于用于研究多個生理效應(yīng)也 是等價可行的，這些生理效應(yīng)包括施加在肺組織中或者通過肺組織的藥物活性，例如新陳 代謝、包括治療作用發(fā)作的藥理反應(yīng)和毒藥反應(yīng)、以及生物藥效率和藥物動力學(xué)方面。本發(fā) 明的系統(tǒng)和使用該系統(tǒng)的方法將減少或簡化藥物發(fā)展的發(fā)現(xiàn)和臨床前階段，因此能夠顯著 降低當(dāng)試圖發(fā)現(xiàn)新的用于市場認(rèn)可的原創(chuàng)產(chǎn)品時遭受的增加負(fù)擔(dān)的工業(yè)化成本。所述系統(tǒng) 和方法在診斷應(yīng)用時同樣有用，其中所述方法可用于確定肺部沉積，確定藥劑的導(dǎo)管敏感 度。對于用于低劑量和實(shí)驗(yàn)精確的診斷應(yīng)用，相同的優(yōu)點(diǎn)是明顯的。本發(fā)明另一個重要方面是僅僅通過允許氣霧劑在重力梯度下向下流入暴露主體， 最小化容室中和管中氣霧劑損失的方法。利用重力梯度的流，防止了引起氣霧劑團(tuán)不必要 的逆向混合和發(fā)散的Rayleigh-Taylor不穩(wěn)定性。另一個最小化物質(zhì)損耗的方法是允許粉 末從容室導(dǎo)管壁中恢復(fù)。通過將粉末室連接到在粉末室的蓋子上密封的橡膠以及汽缸頂部 密封的橡膠包層，壁沉積粉末能夠從容室壁中恢復(fù)。在具有相同材料的暴露序列的末端，容 室的陡峭傾斜壁與合適的裝置擺動，允許松散的粉末在重力的作用下滑入放置在粉末室蓋 子上的小金屬箔盤。該金屬盤在暴露后能夠容易地移走，能夠恢復(fù)粉末。以下詳細(xì)的描述示出本發(fā)明系統(tǒng)及其操作的多個實(shí)施例，其不意圖限制由所附的 權(quán)利要求概括的保護(hù)范圍。


圖1表示根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的原理圖。圖2A是過濾器裝置、氣霧劑入口裝置和具有氣霧劑連接裝置的殼體蓋子的側(cè)視 圖。圖2B是沿圖2A的線AA的橫截面圖。圖3是吸入過濾器的橫截面圖。圖4A、B和C是三個主要暴露裝置的原理示意圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明的容室的橫截面圖。圖6表示具有出口導(dǎo)管的容室。圖7表示用山葵過氧(化)物酶的暴露系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)的曲線圖。
具體實(shí)施例方式暴露系統(tǒng)和工作循環(huán)的描述現(xiàn)在參考圖1，描述了暴露系統(tǒng)的工作循環(huán)。圖1表示一個系統(tǒng)，包括結(jié)合300ml 的容室的氣霧劑發(fā)生器(10)，指引暴露持續(xù)時間的調(diào)節(jié)的暴露多路裝置，以及自動控制或 控制暴露的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)。氣霧劑發(fā)生器由三個主要的部件(未示出)組成固定容積 粉末室、可變?nèi)莘e壓力室和快速釋放閥門。為了氣霧劑發(fā)生器及其支持設(shè)備的進(jìn)一步細(xì)節(jié)， 可參考P Gerde等Inhalation Toxicology，2004，16，45-52，其在此結(jié)合作為參考。為了接 收新產(chǎn)生的氣霧劑，粉末室連接到容室。通過常規(guī)制作的暴露多路管以及圖1中表示為VI、 V2、V3、V4的空氣驅(qū)動夾管閥(pinch valve)，氣霧劑傳送到容納在暴露殼體內(nèi)的暴露主體， 暴露管線引導(dǎo)通過暴露主體(老鼠獨(dú)立灌注肺(IPL)的氣管套管)。驅(qū)動氣霧劑的暴露流 通過暴露主體的負(fù)壓，通過使用精確控制真空源(30)獲得。利用精確控制真空源，氣霧劑 云從容室內(nèi)抽出進(jìn)入氣霧劑入口裝置(未示出)以及直接下游的剩余過濾器(50) (Waltham GF/A，UK)。剩余過濾器(50)收集全部氣霧劑，無論已經(jīng)通過的或者由肺呼出的。沉積在 基本水平剩余過濾器的粒子將由于重力而保留。暴露系統(tǒng)能夠保持暴露為氣霧化干粉末團(tuán) 大約1-2分鐘。暴露殼體包括灌注IPL的灌注裝置，并連接到碎片收集器(40)，用于進(jìn)一 步研究IPL和氣霧劑之間的作用。該系統(tǒng)是由膝上型計(jì)算機(jī)的LabView軟件包(60)完全 計(jì)算機(jī)控制的。該系統(tǒng)監(jiān)測和記錄用于控制系統(tǒng)的壓力室的壓力、向暴露線的入口流速、粒 子濃度和重量以及全部灌注樣品的持續(xù)時間。在氣霧劑發(fā)生期間，通過WIKA Microtronic 壓力傳感器監(jiān)測壓力室內(nèi)的壓力。壓力示數(shù)用于在壓力室的任何選擇剩余壓力時復(fù)位主閥 門。在解壓的后階段期間，功能部分降低增加到容室的驅(qū)動氣體的體積，此時產(chǎn)生少量氣 霧劑。壓力記錄數(shù)也用 于探測任何從粉末室排出導(dǎo)管的堵塞。暴露線的入口處的流速用 Fleisch呼吸速度描記器和Validyne壓力傳感器監(jiān)測。該記錄數(shù)表示由真空源以及IPL的 疊加呼吸模式導(dǎo)入的恒定流部分。在暴露期間，暴露控制功能部分計(jì)算和記錄呼吸肺的潮 汐容積。通過Casella Microdust Pro光散射元件的方式，在暴露多路管出口處實(shí)時測量 粒子濃度。該記錄數(shù)用于詳細(xì)地研究排出的氣霧劑團(tuán)，并允許將氣霧劑暴露限制為一小部 分現(xiàn)有的團(tuán)。進(jìn)一步地，產(chǎn)生的氣霧劑的粒子大小分布由Marple階式撞擊取樣器確定，在 此質(zhì)量分布確定為大約0. 5-12微米的大小間隔。階式撞擊取樣器放置在用于流節(jié)點(diǎn)的殼 體位置。容室到第一撞擊器平臺的距離與容室到肺的主分支的距離在暴露期間幾乎相同。 具有系統(tǒng)的氣霧劑暴露的制備包括產(chǎn)生大約壓縮到20-160巴的100ml空氣。0. 1至5mg量 的粉末手動地放置到粉末室。氣霧劑流速調(diào)整到期望的容量，并通過旁路線。完整暴露循 環(huán)的事件由LabView設(shè)備控制。通過第一開關(guān)閥V5打開然后迅速關(guān)閉，壓力室被增壓。通 過釋放氣霧劑發(fā)生器的主閥門，引發(fā)氣霧劑的產(chǎn)生。氣霧劑產(chǎn)生立即開始，氣霧劑云收集在 容室內(nèi)。主閥門能夠在壓力室的任何剩余過壓處復(fù)位。當(dāng)仍舊要產(chǎn)生少量氣霧劑時，在減 壓的后一階段期間，減少了增加到容室的驅(qū)動氣體的容積。在引發(fā)高壓閥門之后的調(diào)整延 遲時，通過同時打開閥門VI、V3關(guān)閉閥門V2、V4，暴露流從旁路支路重新定向到暴露支路。 暴露的持續(xù)時間可調(diào)整到期望的長度。合適的指導(dǎo)值是容室的容積除以暴露流速。在相當(dāng) 地超過該數(shù)的值處，氣霧劑的全部容積將從系統(tǒng)流出。在預(yù)定暴露階段的末端，暴露流將切 換回旁路支路。閥門V1、V3關(guān)閉，閥門V2、V4打開，暴露循環(huán)完成。在暴露循環(huán)的氣霧化產(chǎn)生階段期間，壓力室的壓力被連續(xù)監(jiān)測，并在軟件前面板上顯示。壓力記錄數(shù)可存為數(shù)據(jù)文 件用于進(jìn)一步分析。該系統(tǒng)具有多個直接優(yōu)點(diǎn)。不必為了前撞擊器而移動較大的集合體。物質(zhì)能夠最 經(jīng)常地以清潔的形式使用，而不必包括賦形劑或者稀釋液，以便提高向肺的可呼吸氣霧劑 的傳送劑量。因此，通過吸入的高目標(biāo)劑量可以在短時間范圍內(nèi)完成。預(yù)計(jì)肺部沉積、氣霧劑產(chǎn)生和粒子大小分布的描述。
利用新研究的材料，吸入暴露的第一過程是確定產(chǎn)生的氣霧劑的粒子大小分布。 Marple階式撞擊取樣器從發(fā)生器連接到氣霧劑出口。為暴露計(jì)劃的相同量的材料放置在粉 末室內(nèi)，2L/分鐘的恒定流速通過旁路線流向撞擊器下游的真空源。產(chǎn)生了氣霧劑并通過撞 擊器。產(chǎn)生后，撞擊器平臺上的沉積按重量測量，計(jì)算氣霧劑的MMAD和GSD。一旦確定了粒 子大小分布，用于肺的使用種類的理論沉積分?jǐn)?shù)(theoretical desposition fraction)以 及通風(fēng)模式可以用多個公開的模型的任何一個計(jì)算。然后，為了避免范圍尋找暴露使用活的動物和消耗當(dāng)前研究的材料，吸入過濾器 裝置用于直接預(yù)測特別靜電氣霧劑的肺沉積。在暴露期間，建立了 DustGim氣霧劑系統(tǒng)。 代替活的動物或者獨(dú)立灌注肺，吸入過濾器放置在導(dǎo)管系統(tǒng)的末端，該導(dǎo)管系統(tǒng)基本模仿 肺暴露向下導(dǎo)向暴露氣霧劑進(jìn)入實(shí)驗(yàn)主體的呼吸系統(tǒng)的位置。吸入過濾器連接到在氣霧劑 暴露期間，模仿實(shí)驗(yàn)主體的通風(fēng)模式的機(jī)械通風(fēng)設(shè)備。使用具有兩個單向閥的環(huán)，僅僅吸入 的氣霧劑通過過濾器。呼出的廢氣通過過濾器以便避免粒子從過濾器再次懸浮。在暴露期 間，吸入過濾器的重量增加對應(yīng)于實(shí)驗(yàn)主體吸入的材料的量。乘以沉積分?jǐn)?shù)(desposition fraction)后，能夠獲得肺沉積量的更精確的估計(jì)。沉積分?jǐn)?shù)能夠調(diào)整為肺內(nèi)靜電氣霧劑的 增加沉積。同時，測量剩余過濾器Mres的沉積并用于校正由Casella儀器記錄的氣霧劑濃 度。同時，對于每個測試暴露，計(jì)算比例Minh/Mres。 表1 來自暴露的最重要結(jié)果參數(shù)的概況在主體暴露期間，能夠計(jì)算沉積劑量的兩種不同估計(jì)。I.沉積由沉積分?jǐn)?shù)(fractional desposition)乘以潮汐容量乘以校正氣霧劑濃度在暴露的全部呼吸上求和計(jì)算Mdep = Σ FdepXTVXCcorrII.沉積由預(yù)先暴露測試的吸入/剩余過濾器重量乘以暴露的剩余過濾器重量乘 以沉積分?jǐn)?shù)計(jì)算。Mdep = (Minh/Mres) test X Mresexp X Fdep計(jì)算和比較兩種估計(jì)。獲得精確的暴露估計(jì)是重要的，特別是當(dāng)通過量化在全部 組織和排泄物中的研究物質(zhì)，不能獲得暴露主體內(nèi)的研究物質(zhì)的全部質(zhì)量平衡時。實(shí)施例的描述圖2A大致示出氣霧劑入口裝置和全部過濾器裝置，它們作為集成結(jié)構(gòu)100密封地 連接到殼體的蓋部150，該殼體容納暴露器官并與管道180連接。圖2B是結(jié)構(gòu)100沿圖2A 中的AA的橫截面圖，表示具有大致管狀通道的氣霧劑入口裝置，該通道接收來 自圖1中描 述的系統(tǒng)的氣霧劑發(fā)生器的氣霧劑流。一般標(biāo)記為130的管口設(shè)置為在可分離蓋部155的 中心位置，并與管道180連接，該管道可用導(dǎo)管或類似裝置依次連接到暴露器官(未示出)。 該暴露器官，以容納在殼體(未示出)內(nèi)的獨(dú)立、通風(fēng)、灌注肺作為例子，從氣霧劑入口裝置 110通過管口 130接收的氣霧劑流吸氣，同時也執(zhí)行呼氣。通過管口 130沒有消耗的氣霧劑 將進(jìn)入過濾器裝置120，其提供有接收剩余氣霧劑流的管狀通道以及下游過濾器室125。該 過濾器室125提供有用于剩余過濾器127的可分離過濾器夾126以及排出管道128，該管道 與通過過濾器室能夠產(chǎn)生受控流的上游真空源(未示出)連接。過濾器室125和入口裝置 大致設(shè)置來產(chǎn)生避免氣霧劑粒子損失的條件。為此，管狀通道以相對于剩余過濾器平面45 度的角度延伸，該剩余過濾器平面基本上水平以借助重力保持沉積的粒子。圖3以橫截面表示特別設(shè)置的吸入過濾器300，其設(shè)計(jì)來代替中心設(shè)置、可分離的 蓋部155和圖2A的管口裝置。吸入過濾器具有中心設(shè)置的導(dǎo)管350，其在近端部分和遠(yuǎn)端 部分之間，以及在其從圖2A所示的入口裝置接收氣霧劑的入口 340和提供有裝置360連接 沉積過濾器(未示出)的近端部分之間。當(dāng)系統(tǒng)由實(shí)驗(yàn)動物的肺運(yùn)行時，節(jié)點(diǎn)和過濾器之 間導(dǎo)管的長度適合于表示裝置內(nèi)的節(jié)點(diǎn)和肺之間的長度。圖2A中的吸入裝置的導(dǎo)管和入 口裝置的管狀通道設(shè)置為45度角，以便優(yōu)化流動條件并最小化氣霧化粒子的損耗。圖4A至4C表示用于精確傳送給肺的氣霧劑劑量的三種不同的運(yùn)行本發(fā)明系統(tǒng)的 模式。圖4A至4C的系統(tǒng)具有DustGim氣霧劑發(fā)生器，該發(fā)生器具有氣霧劑容室，其打開允 許氣霧劑產(chǎn)生向暴露線提供氣霧劑流。該系統(tǒng)在暴露流線的開始具有呼吸速度描記器，以 及位于節(jié)點(diǎn)之前的流線下游的Casella儀器，從該節(jié)點(diǎn)處獲得從傳送流到耦合到呼吸模擬 器(未示出)的吸入過濾器的暴露流，留下剩余流。圖4A表示適合小肺的系統(tǒng)，其具有比 暴露流線的傳送氣霧化流Qexp小的最大通風(fēng)流Qvent。在這種情形下，呼吸模擬器提供了 小于容室Vchamber的容積的潮汐容積(TV)，以及由真空源產(chǎn)生的傳送流。與剩余流線中的 過濾器相比，相對少量的氣霧化粒子將沉積在吸入過濾器上。圖4B表示適合研究中等大小 肺的系統(tǒng)裝置，Qvent大于流線中的暴露流(Qexp)，但是潮汐容積小于容室的容積。為了確 保正確的流，以及從該系統(tǒng)不浪費(fèi)氣霧劑，該裝置提供有位于暴露線上的呼吸速度描記器 上游的單向閥和通風(fēng)氣囊。圖4C表示設(shè)置用于研究大肺的系統(tǒng)，潮汐容積超過氣霧劑容室 的容積。在該實(shí)施例中，可以預(yù)期多數(shù)氣霧劑劑量將被動物消耗，因此與圖4B的裝置相比， 其在剩余流中沒有過濾器裝置，但是在剩余流下游的第二個單向閥考慮了大量呼出和吸入空氣，因此能夠保持該系統(tǒng)中的正確流。圖5表示適合于容納氣霧劑爆發(fā)和向暴露目標(biāo)(未示出)傳送氣霧劑的氣霧劑容 室500的示意橫截面圖，具有入口 502和出口導(dǎo)管504。入口 502適合連接到氣霧劑發(fā)生器 (在圖1中指示為10)，用于接收來自氣霧劑發(fā)生器10的氣霧劑爆發(fā)。出口導(dǎo)管504適合 向暴露器官(未示出)分散暴露氣霧劑。氣霧劑容室500適合于與其指向下的入口 502垂 直地安裝。進(jìn)一步，氣霧劑容室500在頂部提供有導(dǎo)軌516，用于固定氣霧劑容室500。出 口導(dǎo)管504以大約30度的角從水平面向下延伸。氣霧劑容室500 —般地為錐形，頂部具有 比底部大的橫截面積。氣霧劑容室500分為下隔間506和上隔間508，二者密封地但可釋放 地彼此連接，下隔間506包括入口 502和出口導(dǎo)管504。進(jìn)一步，含有多孔板篩或者具有或 者沒有過濾器的網(wǎng)孔的上隔間508，包括擴(kuò)散器512，用于引入清潔無顆粒空氣作為在較濃 氣霧劑頂部的穩(wěn)定層。擴(kuò)散器512位于上隔間508頂部，包括清潔空氣入口 514和多孔板 篩/盤。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，任何合適的擴(kuò)散器可以所述方式使用。圖6表示氣霧劑容室500底部的橫截面圖，其中提供了入口 502和出口導(dǎo)管 504( 二者都可參考圖5)。入口 502適合連接到氣霧劑發(fā)生器(在圖1中指示為10)，用于 接收來自氣霧劑發(fā)生器10的氣霧劑爆發(fā)。氣霧劑發(fā)生器10提供有墊圈602，以提供與入口 502的密封連接。從容室500到暴露主體的氣霧劑移動利用兩個夾管閥和旁路管線606控 制。在暴露裝置中，暴露主體經(jīng)由出口導(dǎo)管504和在604作用于管的打開夾管閥暴露給氣霧 齊U。然后利用未示出的夾管閥，關(guān)閉經(jīng)由T耦合606將無氣霧劑空氣供應(yīng)給暴露主體的旁 路管線608。在該旁路裝置中，利用打開夾管閥，暴露主體經(jīng)由旁路管線608暴露給無氣霧 劑空氣，在604關(guān)閉暴露管線的夾管閥。盡管在該典型實(shí)施例中使用了針閥(pin valve), 本領(lǐng)域技術(shù)人員 將明白其它任何合適的閥門可以所述的方式使用。保持器610提供有腔612，適合于固定氣霧劑測量裝置，其將測量氣霧劑和新鮮空 氣混合物的氣霧劑濃度。保持器610進(jìn)一步提供有出口，適合經(jīng)由呼吸管614向暴露器官 616傳送氣霧劑和新鮮空氣的混合物。圖7表示對圖1所示和上述的系統(tǒng)，對IPL暴露使用2. 21,2. 65和2. 68mg量的氣 霧化HRP的微粉化干山葵過氧物酶(HRP)的三個不同的實(shí)驗(yàn)。圖7的曲線(el至e3)表示 由Casella裝置每秒記錄100次測量的氣霧化粒子濃度。曲線Dl至D3表示當(dāng)考慮IPL的 潮汐容積(呼吸特性)時，從這些體積中探測的吸入劑量。不同的曲線展示出不同暴露之 間的良好相關(guān)。圖8表示來自兩個不同IPL的暴露的灌注液中的HRP的量，其中一個較高的HRP， 一個較低的HRP。部分灌注液每40秒收集一次。圖9表示圖9中示出的灌注液的HRP在灌 注周期的全部時間上的累積量。從這些結(jié)果中很明顯，盡管使用了少量氣霧化測試混合物， 該系統(tǒng)提供了不同暴露之間的低可變性。
權(quán)利要求
一種適于研究或預(yù)測肺和氣霧化藥劑之間作用的系統(tǒng)，包括密封地連接到暴露裝置的氣霧劑發(fā)生器，適合于提供從氣霧劑發(fā)生器的氣霧劑容室到流節(jié)點(diǎn)的傳送氣霧劑流；從用于分配的流節(jié)點(diǎn)到具有肺活量的暴露器官的暴露氣霧劑流，由此提供從流節(jié)點(diǎn)傳送出的剩余氣霧劑流，所述暴露裝置進(jìn)一步包括流速監(jiān)測裝置，位于流節(jié)點(diǎn)的上游，用于監(jiān)測所述傳送氣霧劑流；測量氣霧劑粒子濃度的裝置，位于流速監(jiān)測裝置下游；以及可選擇的流控制功能部分，用于控制所述傳送氣霧劑流。
2.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑容室的容積適合于暴露器官的估計(jì)肺容積。
3.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，適合于預(yù)測沉積在獨(dú)立、通風(fēng)和灌注的肺或者實(shí)驗(yàn)動物 的肺內(nèi)的氣霧化藥劑的劑量，其中暴露氣霧劑流從所述流節(jié)點(diǎn)被密封地引向提供在殼體內(nèi) 的暴露器官，該殼體適合于建立暴露器官對氣霧劑的受控暴露，并且其中所述暴露器官包 括連接到呼吸模擬器的吸入過濾器。
4.如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分提供在氣霧劑容室和流節(jié)點(diǎn)之 間的傳送氣霧劑流的受控流速。
5.如權(quán)利要求3或4所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分包括位于流節(jié)點(diǎn)下游的真 空源。
6.如權(quán)利要求4或5所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分包括一個或幾個流方向控制裝置。
7.如權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，包括氣霧劑入口裝置，密封地連接到殼體蓋部，并提供有大致管狀通道，用于將傳送氣霧劑 分配給流節(jié)點(diǎn)；以及過濾器裝置，提供有連接到流節(jié)點(diǎn)以接收剩余氣霧劑流的大致管狀通道，以及下游過 濾器室，為氣霧劑剩余過濾器提供有可分離的過濾器保持器。
8.如權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑入口裝置的管狀通道相對于氣霧劑剩余 過濾器的大致水平面以不超過45度的角度延伸，在該氣霧劑剩余過濾器的大致水平面上， 剩余氣霧劑粒子沉積并因重力而保留。
9.如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中吸入過濾器具有可連接到所述殼體的蓋子的連接裝 置的遠(yuǎn)端部分，以及連接到包括沉積過濾器的可釋放過濾器保持器的近端部分。
10.如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中吸入過濾器包括過濾器導(dǎo)管，該過濾器導(dǎo)管在所述 近端部分和遠(yuǎn)端部分之間延伸，并具有基本上與導(dǎo)管在流節(jié)點(diǎn)和暴露主體之間的延伸相對 應(yīng)的延伸。
11.如權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中氣霧劑入口裝置所述導(dǎo)管和所述氣霧劑入口裝置 的所述管狀通道以大約45度的角度設(shè)置。
12.如權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分是位于過濾器 裝置下游的真空源。
13.如權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述傳送氣霧劑流高于由呼吸模擬器產(chǎn)生的呼出 呼吸流量。
14.如權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述呼出呼吸流量超過所述傳送氣霧劑流。
15.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分進(jìn)一步包括位于流監(jiān)測裝置 上游的單向閥。
16.如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述呼吸模擬器以超過氣霧劑容室容積的潮汐容 積工作，并且其中流控制功能函數(shù)包括至少兩個單向閥。
17.如權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中一個單向閥位于流監(jiān)測裝置上游，一個單向閥位 于流節(jié)點(diǎn)下游。
18.如權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，適合于研究具有產(chǎn)生比氣霧劑容室容量小的潮汐容 量的肺活量的肺之間的相互作用，其中所述暴露氣霧劑流從流節(jié)點(diǎn)被密封地引導(dǎo)；所述流 控制功能部分提供了在氣霧劑容室和流節(jié)點(diǎn)之間的傳送氣霧劑流的受控流速。
19.如權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分是位于流節(jié)點(diǎn)下游的真空源。
20.如權(quán)利要求18或19所述的系統(tǒng)，包括過濾器裝置，該過濾器裝置提供有連接到流 節(jié)點(diǎn)以接收剩余氣霧劑流的大致管狀通道過濾器裝置，以及下游過濾器室，該過濾器室為 氣霧劑粒子沉積過濾器提供有過濾器保持器。
21.如權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中沉積器官是容納在殼體內(nèi)的獨(dú)立通 風(fēng)和灌注的肺，該殼體適合于密封地接收所述暴露氣霧劑流。
22.如權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中沉積器官是密封地連接到暴露氣霧 劑流的實(shí)驗(yàn)動物的肺，所述實(shí)驗(yàn)動物具有超過傳送氣霧劑流的呼出呼吸流量，該系統(tǒng)包括 流控制功能部分，該流控制功能部分進(jìn)一步包括位于流監(jiān)測裝置下游的流方向限制裝置。
23.如權(quán)利要求22所述的系統(tǒng)，其中所述流方向限制裝置是單向閥。
24.如權(quán)利要求22或23所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分進(jìn)一步包括通風(fēng)氣囊， 其具有提高所述傳送氣霧劑流的能力。
25.如權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，適合于研究具有產(chǎn)生比氣霧劑容室的容量大的潮汐 容量的肺活量的實(shí)驗(yàn)動物的肺之間的相互作用，其中所述暴露氣霧劑流從流節(jié)點(diǎn)被密封地引向?qū)嶒?yàn)動物；所述流控制功能部分包括一個或幾個流方向控制裝置。
26.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述流方向控制裝置包括位于流監(jiān)測裝置上游的 第一單向閥，以及位于流節(jié)點(diǎn)下游的第二單向閥，來控制剩余流的方向。
27.如權(quán)利要求25或26所述的系統(tǒng)，其中所述流控制功能部分包括通風(fēng)氣囊，其具有 提高傳送氣霧劑流的能力。
28.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑發(fā)生器包括快速膨脹增壓氣 體的使用，以與裝入的粉末劑量混合，將粉末粒子解聚集到可分配到所述氣霧劑容室中的 氣霧劑。
29.如權(quán)利要求28所述的系統(tǒng)，其中為了氣霧化和分配粉末，所述氣霧劑發(fā)生器包括 壓力室；至少一個基本直的噴射導(dǎo)管，其在排出管口處向環(huán)境壓力打開；封閉的粉末室，用 于裝載所述增壓氣體并混合粉末；以及至少一個連接所述壓力室和粉末室的壓力導(dǎo)管。
30.如權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述噴射導(dǎo)管基本上是直的，并在所述排出管口 具有基本上是均勻的橫截面開口，優(yōu)選地，所述噴射導(dǎo)管包括汽缸。
31.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，包括大致錐形的氣霧劑容室，該容室在底部和 頂部之間垂直延伸，該頂部具有比所述底部大的橫截面積，其中所述底部具有氣霧劑入口， 以接收來自氣霧劑發(fā)生器的氣霧劑團(tuán)的向上爆發(fā)。
32.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑容室包括在其底部的出口導(dǎo)管，用于 將氣霧劑向下游傳送到暴露目標(biāo)。
33.如權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述出口導(dǎo)管向下指向。
34.如權(quán)利要求31至33中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑容室的頂部具有用于氣 霧劑無顆粒入口空氣的擴(kuò)散器，用于在導(dǎo)入的氣霧劑上導(dǎo)入清潔空氣層。
35.一種從氣霧化發(fā)生器向暴露目標(biāo)傳送氣霧劑團(tuán)的方法，包括如下步驟(a)將來自氣霧劑發(fā)生器的氣霧劑的向上指向爆發(fā)導(dǎo)入大致垂直定向容室的底部，該 容室具有適合容納爆發(fā)的氣霧劑容積的形狀；(b)借助于重力，在所述容室中允許氣霧劑作為云沉淀和收集；(c)在所述較濃氣霧劑云上導(dǎo)入較輕清潔空氣層；以及(d)在容室的向下指向出口導(dǎo)管內(nèi)接收氣霧劑流，以傳送給暴露目標(biāo)。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述容室為倒錐形。
37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，包括防止在暴露操作期間氣霧劑和清潔空氣的不 穩(wěn)定混合。
38.如權(quán)利要求35所述的傳送方法，其中所述出口導(dǎo)管位于所述容室的底部。
39.如權(quán)利要求35所述的傳送方法，其中從所述容室向暴露目標(biāo)的氣霧劑的傳送通過 重力執(zhí)行。
40.如權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)所述的傳送方法，包括較濃氣霧劑作為云沉積在容室 內(nèi)，因此其朝向在其上較輕的清潔空氣到達(dá)穩(wěn)定的邊界。
41.如權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述清潔空氣在氣霧劑云上施加壓 力，由此支持其在所述容室的代替。
42.在如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的暴露系統(tǒng)中的如權(quán)利要求35所述的傳送方法。
43.一種氣霧劑容室，用于容納氣霧劑爆發(fā)和向暴露目標(biāo)的傳送氣霧劑，其特征在于該 氣霧劑容室在氣霧劑容室頂部和氣霧劑容室底部之間基本上垂直延伸，所述頂部具有比所 述底部大的橫截面積，從而給該氣霧劑容室提供了大致倒錐形結(jié)構(gòu)，其中該底部具有(i)氣霧劑入口，適合于從氣霧劑發(fā)生器接收氣霧劑團(tuán)向上指向的爆發(fā)；以及分離地( )氣霧劑出口導(dǎo)管，用于接收氣霧劑，以傳送給暴露目標(biāo)。
44.如權(quán)利要求43所述的氣霧劑容室，包括閥功能部分，用于打開出口導(dǎo)管以傳送。
45.如權(quán)利要求43或44所述的氣霧劑容室，其中所述出口導(dǎo)管向下指向。
46.如權(quán)利要求43至45中任一項(xiàng)所述的氣霧劑容室，具有位于所述頂部的擴(kuò)散器，用 于導(dǎo)入清潔無顆粒空氣，作為在較濃氣霧劑頂部的穩(wěn)定層。
47.如權(quán)利要求41至46中任一項(xiàng)所述的氣霧劑容室，其中所述氣霧劑容室包括密封地 但是可釋放地彼此連接的下隔間和上隔間，所述下隔間提供有氣霧劑入口和氣霧劑出口導(dǎo) 管。
48.一種確定由具有IPL的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛢?nèi)的肺吸收藥劑量的方法，包括提供藥劑的氣霧化配方；使用如權(quán)利要求1-34所述的適合于IPL暴露的系統(tǒng)，并將IPL暴露給氣霧劑劑量，同 時以單通模式用灌注液灌注IPL ；在暴露序列期間以預(yù)定持續(xù)時間取樣下游IPL的灌注液，并分析每個取樣中的藥劑 量；以及確定灌注液流速并計(jì)算肺的溶解物吸收。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，包括通過稱重確定每個灌注液取樣的質(zhì)量，并通過用 重量除以取樣間隔持續(xù)時間計(jì)算灌注液流速。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，通過在肺暴露給這些藥劑并保持肺重灌注的恒定靜液 壓之后計(jì)算灌注液流速，診斷吸入藥劑對阻止肺部循環(huán)的作用。
51.一種預(yù)測向IPL或?qū)嶒?yàn)動物的肺的肺部使用劑量的方法，包括如下步驟從氣霧劑發(fā)生器提供一定劑量粉末成形藥劑的氣霧劑，并提供傳送氣霧劑流；提供從流節(jié)點(diǎn)向吸入過濾器的暴露流，該吸入過濾器連接到產(chǎn)生預(yù)定潮汐容量的呼吸 模擬器；確定所述氣霧劑傳送流中氣霧劑粒子的質(zhì)量分布值；確定沉積在吸入過濾器的過濾器上的氣霧劑的質(zhì)量值(Minh)，以及具有確定的MMAD 的氣霧劑的分?jǐn)?shù)沉積(Fd印)；以及從所述確定的值計(jì)算預(yù)測的肺部使用劑量(Mdep)。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述質(zhì)量分布值是質(zhì)量中質(zhì)空氣流動力學(xué)直徑 (MMAD)。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中MMAD借助于階式撞擊取樣器確定。
54.如權(quán)利要求51-53中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括確定傳送氣霧劑流中氣霧劑 粒子的濃度。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中利用確定來自流動氣霧劑粒子的光的反射的儀 器、或散射的儀器或光的反射與散射組合的儀器來執(zhí)行對氣霧劑粒子的濃度的確定。
56.如權(quán)利要求51-55中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括如下步驟在流節(jié)點(diǎn)下游提供過濾器裝置，所述過濾器裝置適合于接收排除在所述暴露流之外的 剩余氣霧劑流；以及確定沉積在所述過濾器上的氣霧劑粒子的質(zhì)量值(Mres)。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，包括從Mres的值確定過濾器校正因子，以及為具體暴 露序列計(jì)算過濾器因子校正氣霧劑粒子濃度(Ccorr)特征。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，包括利用過濾器因子校正氣霧劑粒子濃度(Ccorr)、呼 吸模擬器的潮汐容量(TV)和具有測量的質(zhì)量中質(zhì)空氣流動力學(xué)直徑(MMAD)的分?jǐn)?shù)沉積氣 霧劑，從暴露裝置的呼吸模式計(jì)算預(yù)測肺部使用劑量(Mcbp)。
59.如權(quán)利要求51至58中任一項(xiàng)所述的方法，包括以恒定流速傳送氣霧劑。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，包括將流速設(shè)置為呼吸模擬器通風(fēng)速率的至少三倍。
61.如權(quán)利要求51至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中利用如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng) 所述的系統(tǒng)。
62.一種基于藥物候選與肺的相互作用性質(zhì)來篩選藥物候選的方法，其特征在于(a)提供用于氣霧化的藥物候選的粉末劑量；(b)，使用如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的適合于根據(jù)權(quán)利要求51至61中任一項(xiàng) 所述的方法確定藥物候選氣霧劑的預(yù)測肺部沉積劑量(Mdep)的系統(tǒng)；(c)當(dāng)用IPL或?qū)嶒?yàn)動物的肺運(yùn)行如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)時，使肺和 氣霧劑之間的暴露時間以及粉末藥物劑量適合于前面步驟的Mdep值；以及(d)確定沉積在IPL或?qū)嶒?yàn)動物的肺上的藥物候選之間的相互作用。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中在步驟(b)和(c)的所述系統(tǒng)中的氣霧劑傳送流 基本相同。
64.如權(quán)利要求62或63所述的方法，其中步驟(a)中累積粉末劑量小于lOOmg。
65.如權(quán)利要求60至62中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(d)包括研究藥物候選怎樣由 IPL或?qū)嶒?yàn)動物的肺吸收。
全文摘要
一種研究或預(yù)測肺和氣霧化制劑之間作用的系統(tǒng)和方法。該系統(tǒng)包括氣霧劑發(fā)生器(10)，密封地連接到用于提供從氣霧劑發(fā)生器(10)的氣霧劑容納室到流動節(jié)點(diǎn)的傳送氣霧劑流的暴露裝置；從用于分配的流動節(jié)點(diǎn)到具有肺活量的暴露器官的暴露氣霧劑流，因此提供了遠(yuǎn)離流動節(jié)點(diǎn)傳送的剩余氣霧劑流。該暴露裝置進(jìn)一步包括位于流動節(jié)點(diǎn)上游用于監(jiān)測傳送氣霧劑流的流速監(jiān)測裝置，位于流速監(jiān)測裝置下游用于測量氣霧劑粒子濃度的裝置，可選地用于控制傳送氣霧劑流的流動控制功能部分。使用預(yù)測肺和氣霧化制劑之間作用的系統(tǒng)最小化了制劑的損耗。
文檔編號A61B5/08GK101842127SQ200880105130
公開日2010年9月22日 申請日期2008年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日
發(fā)明者珀·格爾德 申請人:吸入科學(xué)瑞典股份公司