專利名稱：：生物活性物質(zhì)的多日傳遞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本說明書涉及生物活性物質(zhì)的控制傳遞的領(lǐng)域。特別是，本發(fā)明提供修飾生物活性物質(zhì)以實(shí)現(xiàn)此類物質(zhì)(特別是通過口服或胃腸外給藥)的多日傳遞的組合物和方法。
背景技術(shù)：
：本申請(qǐng)通篇引用各種出版物，包括專利、公布的申請(qǐng)、技術(shù)法規(guī)和學(xué)術(shù)論文。這些引用的出版物中的每一篇通過引用，全文結(jié)合到本文中。生物活性物質(zhì)的口服傳遞是將藥物給予人的一種優(yōu)選的途徑。一般來說，其它的傳遞方法，如經(jīng)鼻、經(jīng)皮、含服、注射及其它，僅僅用于特殊情況并且在口服傳遞不可能時(shí)。然而，口服遞藥受到兩種限制。第一個(gè)限制是(涉及特別是口服傳遞)，攝入的藥物在24小時(shí)內(nèi)通過胃腸道，而有時(shí)候在攝入后幾小時(shí)即通過胃腸道。第二個(gè)限制(其涉及口服和胃腸外傳遞)是大多數(shù)藥物的半衰期短于一天，且通常不超過數(shù)小時(shí)。因此，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的立即釋放單一口服劑量的藥物要維持24小時(shí)以上的有效量是非常困難的，而在大多數(shù)情況下只能維持幾小時(shí)以上。標(biāo)準(zhǔn)的立即釋放制劑是被設(shè)計(jì)成在胃腸道溶解時(shí)立即釋放藥物的制劑。事實(shí)上，整個(gè)行業(yè)都在圍繞著藥物的控制釋放或延時(shí)釋放進(jìn)行開發(fā)，其主要目的是延長(zhǎng)藥物的治療期從數(shù)小時(shí)至甚至一天。這些延時(shí)釋放的制劑采用不同的技術(shù)，在藥物移動(dòng)通過胃腸道時(shí)使其緩慢釋放。例如Elan、D印omed、Alza、Biovail、Pennwest和KosPharmaceuticals就是基于聚合物包衣、水凝膠、聚合物泡沫體、滲透壓，及其它技術(shù)，開發(fā)這樣的技術(shù)的某些公司(對(duì)于綜述，見Rosen，H.&T.Arbribat，2005，Nat.Rev.DrugDiscovery,在線公布(publishedonline)April22，2005，doi:10.1038/nrdl721)。其它的研究集中在前藥的開發(fā)上，所述前藥被設(shè)計(jì)成改進(jìn)藥物的物理化學(xué)、生物制藥學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括藥物在體內(nèi)的控制釋放或延時(shí)釋放(對(duì)于綜述，見J.Rautio，etal.，2008，Nat.Rev.DrugDiscovery第7巻，March2008，255-270)。盡管上文提及技術(shù)的進(jìn)展，藥物的單一劑量的立即釋放或延時(shí)釋放口服傳遞制劑的有效性幾乎不超過一天，除了少數(shù)具有很長(zhǎng)的半衰期的藥物外。因此，本領(lǐng)域存在開發(fā)能延時(shí)釋放單一藥物劑量一天以上，且優(yōu)選多日的藥物組合物及其制備方法的需求。本發(fā)明致力于滿足這些需求。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面的特征在于控制釋放藥物綴合物(drugconjugate)(CRDC)，其包含連接于載體的生物活性物質(zhì)，且任選包含將生物活性物質(zhì)連接于載體的間隔基(spacer)，其中該綴合物在患者體內(nèi)具有超過一天的半衰期。在一系列的實(shí)施方案中，CRDC不包含間隔基，而在其它系列的實(shí)施方案中，CRDC包含間隔基。在任一系列的實(shí)施方案中，CRDC可包含一種以上的生物活性物質(zhì)、一種或多種載體和/或一種以上的間隔基。在一個(gè)實(shí)施方案中，作為一個(gè)整體來看，除了CRDC夕卜，載體本身也具有在患者體內(nèi)超過一天的半衰期。在某些形式的CRDC中，生物活性物質(zhì)被共價(jià)連接于載體。生物活性物質(zhì)可在患者體內(nèi)從載體中釋放出來，或者當(dāng)生物活性物質(zhì)結(jié)合于載體和/或間隔基時(shí)，其可以是有活性的。在某些實(shí)施方案中，在給予患者單一劑量的藥用組合物后，有效量的生物活性物質(zhì)被傳遞給患者超過1天、2天、3天或一周或更長(zhǎng)的時(shí)間。CRDC的載體組分可以是藥物、食用物質(zhì)、聚合物或低聚物。優(yōu)選的藥物載體為那些載體，即在給予該綴合物后，這些載體在患者體內(nèi)釋放的濃度下，具有可以忽略的治療作用或有害的副作用。除了許多別的以外，甲氟喹、氯喹、氫氯喹(hydrochroquine)、利福布汀、西羅莫司、匹莫齊特、他莫昔芬和氟西汀為適合用作載體的藥物。在某些實(shí)施方案中，載體為選自類葫蘿卜素和脂肪酸的食用物質(zhì)。在其它的實(shí)施方案中，載體為生物可吸收的(bioresorbable)低聚物或聚合物或非_生物可吸收的低聚物或聚合物。生物活性物質(zhì)可以是任何種類的物質(zhì)，例如，選自麻醉劑、抗糖尿病藥、骨代謝調(diào)節(jié)劑、心血管作用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥、腸胃病藥、抗生素、抗病毒藥、抗感染藥、抗菌劑、抗腫瘤藥、激素、類固醇藥物、抗帕金森氏病藥、避孕藥、勃起功能障礙藥、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗脂血癥藥(antilipidemicagents)、診斷劑、抗組胺藥、肽和蛋白質(zhì)、泌尿管藥、精神治療藥、骨質(zhì)疏松治療藥、免疫調(diào)節(jié)劑和平喘藥。在某些實(shí)施方案中，CRDC的間隔基成分的功能是，當(dāng)與所制備的無間隔基的等同的(equivalent)綴合物比較時(shí)，增加或減少該綴合物的半衰期。間隔基可包含一種或多種二醇、二胺、二酸、氨基酸、氨基醇、含氧酸、二硫酚、羥基硫醇(hydroxythiols)、氨基硫醇(aminothiols)、巰基羧酸酯(merc即tocarboxylates)、二烷基硫酸酯、磷酸二酯和磷酸三酯。在特殊的實(shí)施方案中，間隔基包含檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、甘氨酸、聚乙二醇或改性聚乙二醇。在特別的實(shí)施方案中，載體為修飾的或未修飾的甲氟喹和生物活性物質(zhì)為依澤替米貝(zetia)、C-保護(hù)的克來斯妥(crestor)、C-保護(hù)的立普妥(lipitor)、羅替戈汀、美洛昔康、吡羅昔康、N-保護(hù)的卡維地洛、二氫嗎啡酮、N-保護(hù)的舒喘寧、氟奮乃靜、L-酒石酸托特羅定(detrol)、坎地沙坦、群多普利、培哚普利、順爾寧，或仙特明，其中該綴合物任選包含間隔基。在其它的實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)為二氫嗎啡酮、依澤替米貝、立普妥、克來斯妥、坎地沙坦、炔雌醇、1713-雌二醇、左炔諾孕酮、炔諾肟酯、炔諾酮和羅替戈汀；以及載體為匹莫齊特、他莫昔芬、氟西汀、亞油酸、玉米黃質(zhì)、二十碳五烯酸、氯喹，或羥基氯喹，其中該綴合物任選包含間隔基。示例性實(shí)施方案包括，但不限于連接于二氫嗎啡酮的匹莫齊特，具有任選的間隔基；連接于二氫嗎啡酮或羅替戈汀的氯喹，具有任選的間隔基；和連接于依澤替米貝的氟西汀，具有任選的間隔基；連接于坎地沙坦的玉米黃質(zhì)，具有任選的間隔基；連接于依澤替米貝、克來斯妥或立普妥的亞油酸，具有任選的間隔基；連接于乙炔雌二醇的二十碳五烯酸(eicosopentaenoicacid)、他莫昔芬或氯喹，具有任選的間隔基；以及連接于炔諾酮、去氧孕烯或左炔諾孕酮的氯喹，具有任選的間隔基。本發(fā)明的另一個(gè)方面的特征在于藥用組合物，其包含至少一種控制釋放藥物綴合物(CRDC)，該綴合物包含連接于載體的生物活性物質(zhì)，并且還包含在生物活性物質(zhì)和載體之間的任選的間隔基，其中載體具有超過一天的半衰期，且該綴合物具有在患者體內(nèi)超過一天的半衰期，以及任選的藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。組合物可以是其中生物活性物質(zhì)在患者體內(nèi)從載體釋出的組合物。在某些實(shí)施方案中，在給予患者單一劑量的藥用組合物后，藥用組合物傳遞有效量的生物活性物質(zhì)至患者超過1天、2天、3天、5天，或一周或以上。典型地，組合物包含少于約100毫克的生物活性物質(zhì)的日劑量。在一些實(shí)施方案中，藥用組合物也包含未結(jié)合形式的生物活性物質(zhì)以及任選的一種或多種賦形劑，用于在給予單一劑量的藥用組合物后促進(jìn)未結(jié)合形式的生物活性物質(zhì)的控制釋放長(zhǎng)達(dá)約一天。在其它的實(shí)施方案中，藥用組合物也可包含用于改進(jìn)生物利用度的一種或多種賦形劑，其可選自脂質(zhì)體，膠束，納米微粒和生物可吸收的或不可吸收的聚合物。在其它的實(shí)施方案中，藥用組合物也包含一種或多種其它的活性劑或控制釋放的其它活性劑的藥物綴合物?？膳渲朴糜诳诜鬟f或胃腸外傳遞的藥用組合物。作為選擇，可配制用于經(jīng)鼻、含服、被動(dòng)經(jīng)皮、離子電滲經(jīng)皮、電泳經(jīng)皮、顯微針經(jīng)皮，或皮膚消融經(jīng)皮傳遞。本發(fā)明的另一個(gè)方面的特征在于單一劑量藥物從給予的劑量延時(shí)釋放給患者超過一天的方法。該方法包括將藥物連接于載體，以形成藥物-載體綴合物，其中該綴合物以給予的單一劑量的該綴合物傳遞藥物至患者超過一天。在某些實(shí)施方案中，藥物通過間隔基連接于載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面的特征在于分發(fā)多劑量藥用組合物的分配器(dispenser),所述組合物包含至少一種控制釋放藥物綴合物，其包含連接于載體的生物活性物質(zhì)，并且還包含在生物活性物質(zhì)和載體之間的任選的間隔基，其中載體具有超過一天的半衰期和該綴合物具有在患者體內(nèi)超過一天的半衰期，以及任選的藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。所述分配器包含多個(gè)隔室，每個(gè)隔室包含一定劑量的藥用組合物。包含在分配器中的各劑量可以是彼此相同的，或它們可以彼此不同。在某些實(shí)施方案中，這些劑量通常是逐次使用的。通過參考附圖、以下的詳細(xì)描述和實(shí)施例將明嘹本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。附圖簡(jiǎn)述圖1.線圖顯示口服傳遞3.5天(Fig.1A)或7天(Fig.IB)乙炔雌二醇的預(yù)計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線，由綴合物1，甲氟喹_琥珀酸酯_乙炔雌二醇的水解率計(jì)算(實(shí)施例15)。圖2.線圖顯示對(duì)具有綴合物l(甲氟喹-琥珀酸酯-乙炔雌二醇)的水解率的一半的綴合物計(jì)算的口服傳遞3.5天(Fig.2A)或7天(Fig.2B)的預(yù)計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線。示例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述除非另外限定，用于本文的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同意義。本文所用的命名法和在下文描述的分析化學(xué)和有機(jī)合成中所用的實(shí)驗(yàn)室程序?yàn)楸绢I(lǐng)域熟知的和常用的。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)或其修飾用于化學(xué)合成和化學(xué)分析。冠詞"a"和"an"用于本文指一個(gè)或一個(gè)以上的(即，至少一個(gè))語法上的對(duì)象。舉例來說，"一個(gè)元素"意指一個(gè)元素或一個(gè)以上的元素。用于本文的"約"在指可測(cè)量的數(shù)值(如量、時(shí)間間隔等)時(shí)，意欲包括給定值的±20%或±10%，更優(yōu)選±5%，甚至更優(yōu)選±1%，且還更優(yōu)選±0.1%的變化，因?yàn)檫@樣的變化將為在合適時(shí)實(shí)施本發(fā)明的技術(shù)人員所理解。如在本文所用的，術(shù)語"藥物"、"生物活性物質(zhì)"等在此可互換使用，指在人或動(dòng)物中具有生物學(xué)活性或治療作用的物質(zhì)，或包含一種或多種這樣的物質(zhì)的組合物。半衰期被定義為使吸收到體內(nèi)的劑量的50%從體內(nèi)排出所花費(fèi)的時(shí)間。多日傳遞被定義為從給予單一劑量藥物傳遞有效量的藥物超過一天。一"天"指24小時(shí)。術(shù)語"超過一天"指超過24小時(shí)的任何量的時(shí)間，包括以小時(shí)計(jì)算的增量如25小時(shí)、26小時(shí)等等，并且還包括較小的增量，如小時(shí)的分?jǐn)?shù)，或分鐘。在特殊的實(shí)施方案中，多日傳遞意指從單一劑量傳遞有效量的藥物超過1、2、3.5、7、15、30、60、90、180或360天，或這些時(shí)間范圍的增量期內(nèi)，優(yōu)選在所需的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，取決于因?yàn)榈男再|(zhì)和初始的劑量，除了其它因素外，有效量的藥物可超過其半衰期。即甚至當(dāng)超過50%的劑量從身體排出后，體內(nèi)存留的量仍可以在此后的一段時(shí)間內(nèi)維持有效術(shù)語"患者"、"受治療者"或"個(gè)體"在此可互換使用并且指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的人或動(dòng)物，因?yàn)楸景l(fā)明預(yù)期在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中具有效用。單一劑量或單次給藥被定義為以大約相同的時(shí)間傳遞的藥物的劑量，并且可包括一個(gè)或多個(gè)膠囊或片劑、液體劑、粉末劑、分散劑等。如在本文所用的，"治療有效量"或"有效量"或"有效的量"指足以向給予物質(zhì)或組合物的個(gè)體提供有益效果的物質(zhì)或組合物的量。應(yīng)該理解，在本文提出的任何范圍之間的任何和所有全部或部分整數(shù)均包括在本發(fā)明中。在此描述的本發(fā)明的各個(gè)方面與多日口服或胃腸外傳遞生物活性物質(zhì)給人和其它哺乳動(dòng)物有關(guān)，包括例如傳遞藥物、蛋白質(zhì)、肽、生物制品、維生素、營養(yǎng)素和生物活性物質(zhì)以供動(dòng)物使用，如驅(qū)蟲劑(anthelmentics)和發(fā)情同步化藥物。本發(fā)明的組合物在本文被稱為控制釋放藥物綴合物，CRDCs。CRDC包含具有半衰期長(zhǎng)于一天的載體分子，或者通過其自身或者如下文所討論的連接于間隔基，或作為待給予的藥物CRDC的一部分，所述藥物可經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵或經(jīng)其它方式連接于載體分子，以及任選的間隔基分子(具有合適的化學(xué)結(jié)構(gòu))，所述間隔基分子能夠a)連接于特殊的載體分子，b)連接于待傳遞的特殊藥物和任選c)在CRDC吸收到體內(nèi)后控制藥物分子從間隔基的釋放。期望兩種普通類型的CRDCs:(l)"直接的"CRDCs，其中藥物直接連接于載體分子，和(2)"全長(zhǎng)"CRDCs，其中藥物通過間隔基分子連接于載體分子。更特別的是，本發(fā)明的多個(gè)方面的特征在于從通過將活性藥物連接于一個(gè)或多個(gè)載體分子(直接連接或通過使用一個(gè)或多個(gè)間隔基連接)制備的CRDCs，以所需速率釋放一個(gè)或多個(gè)藥物分子。應(yīng)該理解，CRDC可包含(1)一種以上的藥物或藥物形式，(2)—種以上的載體或載體類型，和/或(3)—種以上的間隔基或間隔基的類型。例如，兩種或更多種藥物，或藥物形式可連接于單一的載體；單一藥物可連接于兩種或更多種載體，以及兩種或更多種藥物可連接于兩種或更多種載體。同樣地，CRDC可包含兩種或更多種間隔基以將藥物連接于載體。CRDCs的制備在下文詳細(xì)地討論。簡(jiǎn)言之，適合用于本發(fā)明的藥物分子包含至少一種官能團(tuán)，其可用于以生物可逆的方式將它們連接于載體或間隔基。一些最常見的官能團(tuán)(其應(yīng)為載體、間隔基和藥物分子的一部分，并且其可經(jīng)受CRDCs的制備)包括羧基、羥基、胺、磷酸基、膦酸基、硫羥基和羰基。由修飾這些基團(tuán)產(chǎn)生的CRDCs包括酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯、肟、硫醚、硫代酸酯、亞胺和N-曼尼希堿。所有的這些鍵可經(jīng)歷酶促和/或化學(xué)轉(zhuǎn)化，以從CRDC和從載體的間隔基釋放藥物(如果需要)。CRDCs被設(shè)計(jì)成以預(yù)計(jì)的速率釋放藥物，而從該綴合物釋放的藥物具有與原始藥物相同的結(jié)構(gòu)和活性。載體分子應(yīng)該具有可接受的副作用分布并在哺乳動(dòng)物中具有至少一天，且更優(yōu)選2天或更多天的半衰期。優(yōu)選地，從載體/間隔基/藥物CRDCs釋放的載體分子為惰性的，至少在每日劑量上，并且具有好的生物利用度。例如，對(duì)于將用于口服傳遞藥物的CRDCs，載體分子將優(yōu)選具有通過胃腸道的粘膜組織的好的吸收性，低的腸道壁的代謝作用和低的肝代謝作用。由于在許多情況下，載體分子用一種或多種間隔基修飾，在藥物釋放后存留的載體/間隔基分子可與原始載體分子不同。這種新分子也必須具有可接受的副作用分布和從體內(nèi)安全地消除。合適的載體/間隔基分子在傳遞日劑量時(shí)，應(yīng)該具有可接受的副作用分布。在許多情況下，尤其是當(dāng)載體的半衰期長(zhǎng)時(shí)，藥物可首先釋放，接著通過間隔基釋放。在這種情況下，載體和間隔基兩者應(yīng)該具有可接受的副作用分布。在簡(jiǎn)單的載體/藥物(直接CRDCs)的情況下，可選擇具有不同的半衰期的不同載體分子，這樣藥物的釋放分布曲線符合所需需求。由于將在下文更加詳細(xì)地討論，在載體/藥物CRDCs的情況下，藥物和載體之間的鍵，以及在載體/間隔基/藥物CRDCs的藥物和間隔基之間的鍵將在生理?xiàng)l件下被水解、熱解(thermally)、酶解(enzymatically)，或通過其它可裂解的方式裂解，而間隔基應(yīng)優(yōu)選能夠控制該反應(yīng)。因此，典型地，CRDC由兩種或三種類型的成分組成至少一種載體、至少一種所提及的藥物和任選的至少一種間隔基。在其中藥物可直接連接于載體分子的情況下，可不需要間隔基，但仍可包括間隔基以改善或修飾傳遞參數(shù)，這樣的三個(gè)成分的優(yōu)選特征在下文描述。載體分子載體分子的優(yōu)選的特征包括(1)其應(yīng)具有比要給予的藥物更長(zhǎng)的半衰期，至少24小時(shí)且更優(yōu)選2天或更長(zhǎng)。(2)其在傳遞日劑量時(shí)應(yīng)具有可接受的副作用分布(3)—般來說，其在傳遞的劑量下不應(yīng)有任何治療或其它的生物學(xué)作用。(4)其在藥物自該綴合物釋放后，應(yīng)該從體內(nèi)安全地消除。(5)其應(yīng)具有至少一種官能團(tuán)，該官能團(tuán)可用于或者使藥物直接連接于載體上，或者通過間隔基分子間接地連接。載體和藥物之間的鍵應(yīng)優(yōu)選在生理?xiàng)l件下為可裂解的。優(yōu)選的鍵為共價(jià)鍵，但也可使用離子鍵或其它的鍵。此類有用的載體分子的實(shí)例包括藥物、食用物質(zhì)如維生素、營養(yǎng)素、糖、肽、蛋白質(zhì)、油、脂肪酸、抗氧化劑、添加劑，以及聚合物和低聚物和特別設(shè)計(jì)的用于此目的的其它分子。藥物可提供一組優(yōu)選的載體，因?yàn)橐呀?jīng)對(duì)它們進(jìn)行了充分的研究并且它們的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性都是熟知的。僅在高劑量才生效而在低劑量沒有治療價(jià)值或不可接受的副作用分布的某些藥物分子特別適合用于本發(fā)明。上述高劑量可定義為例如待傳遞的藥物的劑量至多2或3倍(基于摩爾計(jì))。換言之，有效劑量(作為藥物)的載體相對(duì)于待傳遞的有效劑量的藥物的摩爾比應(yīng)該高約2或3倍。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)該高約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍。在一些實(shí)施方案中，所述比例將甚至更高，例如，超過約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500倍。在其它的實(shí)施方案中，所述比例還可更高，例如超過約600、700、800、900或1，000倍。如果載體具有好的副作用分布曲線，則上述比例可接近于單一性，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。以下藥物符合對(duì)載體分子的某些上述標(biāo)準(zhǔn)，特別是關(guān)于半衰期的要求(括號(hào)中為半衰期)。它們?cè)诖俗鳛槭纠o出，但不應(yīng)被認(rèn)為是將本發(fā)明限制在這些具體的藥物上，因?yàn)橛性S多其它的藥物可用于本發(fā)明萘丁美酮(23小時(shí))、去甲替林(31小時(shí))、利福布汀(45小時(shí))和氟西汀(53小時(shí))、多奈哌齊(60小時(shí))、西羅莫司(62小時(shí))、伊維菌素(57小時(shí))、普羅替林(78小時(shí))、苯巴比妥(99小時(shí))、匹莫齊特(111小時(shí))、托瑞米芬(148小時(shí))、英夫利昔單抗(228小時(shí))、他莫昔芬(4-ll天)、金諾芬(17to25天)、甲氟喹(20+/-4天)、金硫丁二鈉(25天)、度他雄胺(35天)、氯喹(41天)、羥基氯喹(51天)，(治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第10版.McGrawHill，(2001)p.1924和臨床醫(yī)師案頭參考書(PhysiciansDeskReference)58thEd.Thomson,2004)。在這些示例性藥物中，優(yōu)選具有有用的官能團(tuán)的那些藥物，雖然也可使用那些具有較少有用的結(jié)構(gòu)的藥物(用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，上述的任何藥物可稍加修飾以保持所需的特性，但改善其它的特性如增加或減少它們的半衰期，減少生物學(xué)作用或改進(jìn)副作用分布模式。某些食用物質(zhì)也可用作載體。食用物質(zhì)在此被定義為可食用的、能被系統(tǒng)吸收的，并且用于維持哺乳動(dòng)物或人的飲食或保持它們的良好狀態(tài)的物質(zhì)。因此，食用物質(zhì)包含蛋白質(zhì)、肽、淀粉、糖、油、維生素、抗氧化劑、防腐劑、營養(yǎng)保健品、人造物質(zhì)如糖代用品(阿司帕甜、三氯蔗糖(sucralose))等。上述提及的許多食用物質(zhì)具有相對(duì)短的半衰期，并且在其中多日傳遞為幾天，如2或3又1/2天傳遞所選擇的生物活性物質(zhì)的情況下，它們對(duì)本發(fā)明將是有用的。其它的食用物質(zhì)具有長(zhǎng)的半衰期，例如類葫蘿卜素和脂肪酸。例如，已經(jīng)測(cè)出幾種類葫蘿卜素的半衰期(J.ofNutrition2001,131,2096)。所測(cè)定的半衰期為葉黃素76天，a胡蘿卜素45天，P隱黃素(cryptoxanthin)39天，玉米黃質(zhì)38天，P胡蘿卜素37天和番茄紅素26天。已發(fā)現(xiàn)E和5-Z番茄紅素的半衰期分別為5和9天(Eur.J.Nutr.，2004，vol.43，#5，p304)。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的半衰期也已經(jīng)被測(cè)出。EPA在血漿磷脂(PL)中的半衰期范圍在1.63至2.31天，而EPA在膽甾醇酯(CE)中的平均半衰期為3.27天。來自三酰甘油(TAG)的EPA和DHA兩者的半衰期遵循雙-指數(shù)(bi-e鄧onential)模式，具有少于1天的短的半衰期，而隨后的半衰期為數(shù)天(Br.J.Nutr.1999Dec，82(6)，481)。已經(jīng)研究包含短鏈或中鏈(C16-C18)和長(zhǎng)鏈(C2。-C24)脂肪酸的鞘磷脂的半衰期。從短鏈脂肪酸鞘磷脂的不同成分的特殊放射性的降低速率，計(jì)算鞘氨醇的半衰期為65天，脂肪酸半衰期為41天和磷酸酯的半衰期為62天。對(duì)于長(zhǎng)鏈脂肪酸鞘磷脂，鞘氨醇的半衰期為約465天(J.Neurochemistry，Vol27，第2期，p355,1976)。在血槳中的a_亞麻酸和其它的n-3脂肪酸的半衰期和平均轉(zhuǎn)移時(shí)間也已經(jīng)被確定(J.LipidRes.2001,42(8):1257)。聚合物和低聚物也可用作經(jīng)口服和胃腸外傳遞生物活性物質(zhì)的載體。作為載體分子的一些聚合物和低聚物的優(yōu)點(diǎn)為(a)已知它們維持在體內(nèi)超過24小時(shí)，例如，基于聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯(trimethylenecarbonate)和聚羥基鏈烷酸酯如聚羥基丁酸酯和聚羥基戊酸酯的聚酯及它們的共聚物和三元共聚物，10(b)它們是無害的且無治療作用，和(c)可具有多個(gè)活性位點(diǎn)用于附接多個(gè)藥物分子或間隔基/藥物分子，如聚丙烯酸、聚丙烯酰胺和聚乙烯醇。有兩類聚合物和低聚物可以考慮生物可吸收的和非_生物可吸收的。生物可吸收的聚合物為在引入人體時(shí)由于水解、酶催降解或其它的過程而自然降解，然后從體內(nèi)排泄的那些聚合物。除了上述生物可吸收的聚合物外，其它的生物可吸收的聚合物家族包括聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚酰氨基酯(polyamidoesters)、基于酪氨酸的聚合物和共聚物和氰基丙烯酸酯共聚物等。包括許多生物可吸收的聚合物的一個(gè)主要類別的天然水溶性聚合物是聚合物的多糖家族。多糖包括半乳聚糖如瓊脂、瓊脂糖和角叉菜膠；半乳甘露聚糖如剌槐豆膠和瓜爾豆膠(guar);葡聚糖如纖維素和衍生物(羧基甲基纖維素)、淀粉和衍生物、葡聚糖、支鏈淀粉、1，3葡聚糖、甲殼質(zhì)/殼聚糖和黃原膠；聚糖醛酸(polyuronicacids)如藻酸酯和果膠；雜多糖如明膠(gellan)、羊角豆膠(okragum)和剌梧桐樹膠；動(dòng)物多糖如硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和皮膚素(dermatan)。上述聚合物以及大多數(shù)其它的生物可吸收的聚合物可被修飾以改善它們作為載體分子的特性，并且還保持生物可吸收性。例如殼聚糖可通過羧基甲基化進(jìn)行修飾，以得到N，O-羧基甲基殼聚糖，其提供另外的反應(yīng)活性部位并且還保持生物可吸收的時(shí)間超過一天。類似地，N，O-羧基甲基殼聚糖可與例如二醛，如戊二醛(gluteraldehyde)或己二醛進(jìn)一步交聯(lián)，或通過碳二亞胺(carbodiamide)反應(yīng)形成交聯(lián)聚合物。這些修飾的聚合物仍然是生物可吸收的，在人體內(nèi)具有數(shù)周的降解速率，這取決于交聯(lián)度。因此，本發(fā)明包括生物可吸收的聚合物以及修飾的生物可吸收的聚合物作為載體的用途。合成的非-生物可吸收的聚合物，除了上述某些多糖，包括聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、環(huán)氧乙烷聚合物、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、基于馬來酸酐的共聚物和許多其它的聚合物家族，都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸是特別合適的，因?yàn)樵谒鼈兊木酆衔镏麈溕戏謩e存在多個(gè)羥基、氨基和羧酸基團(tuán)。為了最佳的效用，非-生物可吸收的聚合物應(yīng)被修飾以使它們可從體內(nèi)排出。包括分子量小于50，000道爾頓的非_生物可吸收性聚合物的物質(zhì)可從體內(nèi)排泄，而具有高分子量的分子由于腎過濾而不能排泄。作為示例的非-生物可吸收的聚合物的低聚物可制備成分子量小于50，000道爾頓，然后通過可裂解的或生物可降解的鍵連接在一起，或者通過可裂解的或生物可降解的交聯(lián)劑交聯(lián)在一起。當(dāng)可裂解的或生物可降解的連鍵或交聯(lián)劑通過水解、酶催降解或其它方式裂解時(shí)，釋放出低聚物，由于它們的分子量小于50，000道爾頓，此后可從體內(nèi)除去。重要的是，在直接綴合物(directconjugates)的情況下，將低聚物連接在一起的鍵或交聯(lián)劑的裂解速率比要釋放的藥物和聚合物之間的鍵的裂解速率慢，或在全長(zhǎng)綴合物(fullconjugates)的情況下，比從間隔基釋放的藥物的裂解速率慢。最有利的是間隔基和要釋放的藥物之間快速釋放速率，這樣純的藥物在體內(nèi)變成可利用的。這一點(diǎn)在本發(fā)明各方面的進(jìn)一步的討論中將變得更加明顯。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，使用作為載體的非可吸收的聚合物和其它的包含低聚物或分子量小于50，000道爾頓的其它分子和可用可裂解的鍵連接在一起的材料。在口服傳遞基于聚合物載體的綴合物中，將該綴合物適當(dāng)吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)將是必要的。已匯集大量的將大分子口服傳遞至體內(nèi)的信息和技術(shù)，并且產(chǎn)業(yè)已致力于口服傳遞大分子包括蛋白質(zhì)。一些這樣的的技術(shù)包括使用腸內(nèi)滲透增強(qiáng)劑(J.Pharm.Sci;Vol89，No4，April2000)、上皮緊密連接開放劑(tightjunctionope證s)(J.Control.Release64，15，2000)、脂質(zhì)體微囊化(Pharm.Res.13，1378，1996)、膠束微囊化和納米粒子形成。這些方法，除了許多其它方法外，還可用于將本發(fā)明的聚合綴合物傳遞至系統(tǒng)循環(huán)中。也可對(duì)新的載體分子進(jìn)行工程改造，使其將具有適當(dāng)?shù)陌胨テ谇也痪哂兄委熥饔没蚋弊饔?。這一點(diǎn)例如可通過修飾上述載體分子而實(shí)現(xiàn)以維持半衰期。也可對(duì)整個(gè)新分子進(jìn)行工程改造，因?yàn)樾枰@得的主要特性為半衰期的特性。半衰期(t1/2)是體內(nèi)藥物的血漿濃度或量減少50%所花費(fèi)的時(shí)間。半衰期確實(shí)是基于兩個(gè)最重要的藥代動(dòng)力學(xué)的特性，分布的體積(V)和清除率(CL)推導(dǎo)的參數(shù)。清除率是從體內(nèi)消除物質(zhì)的身體能力的量度，而分布的體積涉及體內(nèi)的物質(zhì)相對(duì)于在血液或血漿中的量(藥代動(dòng)力學(xué)，M.Gibaldi和D.Perrier，ed.，MarcellDecker,Inc(1982)和治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(PharmacologicalBasisofTher即eutics)，Gilman等，eds.，p3.(1990))。因此，臨床相關(guān)的半衰期、分布的體積和清除率之間的關(guān)系可由以下方程式給出t1/2=0.693.V/CL—般來說，當(dāng)分布的體積增加時(shí)，半衰期增加，和當(dāng)清除率增加時(shí)，半衰期減少。這樣的兩個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是很好理解的并可對(duì)任何物質(zhì)進(jìn)行測(cè)量，因此允許對(duì)新的載體分子進(jìn)行工程改造。聚合物的載體也可通過合成新的聚合物或通過對(duì)現(xiàn)有的聚合物的修飾進(jìn)行加工制得，以使它們作為載體分子的特性最佳化。藥物分子使用本發(fā)明進(jìn)行傳遞的藥物的優(yōu)選特征為(1)藥物應(yīng)具有官能團(tuán)，優(yōu)選能可逆地連接(或者直接連接或者通過間隔基連接)于載體的羥基、氨基或羧酸基團(tuán)。其它的官能團(tuán)，如上述提及的那些官能團(tuán)也可使用。(2)藥物優(yōu)選在低劑量時(shí)應(yīng)該是有效的。特別是，對(duì)藥物分子的治療劑量(以摩爾計(jì))要求應(yīng)該是顯著低于載體分子的治療劑量，這樣釋放的載體分子不產(chǎn)生不可接受的如上所述的副作用分布曲線?！銇碚f，大多數(shù)藥物可與本發(fā)明一起使用，這取決于載體分子和/或間隔基的選擇。具有上述官能度和在低劑量時(shí)為治療有效的藥物將是優(yōu)選的候選藥物。不限制本發(fā)明，這樣的優(yōu)選藥物的某些實(shí)例將是降膽固醇藥物(依澤替米貝、克來斯妥、立普妥)、精神分裂癥藥物(Xyprexa、維思通、阿立哌唑)、癲癇發(fā)作/帕金森氏病藥物(羅替戈汀、司立吉林(Selegiline))、抑郁癥藥物(草酸依他普侖)、良性前列腺肥大藥物(頭孢卡品匹酯、度他雄胺、保列治、高特靈)、ADHD藥物(苯丙胺混合鹽制劑、哌醋甲酯)、阿爾茨海默氏癡呆藥物(艾斯能、安理申)、關(guān)節(jié)炎藥物(美洛昔康、吡羅昔康)、糖尿病藥物(亞莫利、文迪雅)、胃腸藥物(耐信、蘭索拉唑緩釋劑)、高血壓藥物(坎地沙坦-ARB、卡維地洛-a/13阻斷劑、波依定_*丐通道阻滯劑、伊拉地平_^通道阻滯劑、泊利噻嗪_利尿劑、噴達(dá)帕胺_利尿劑、群多普利-Acel、培哚普利-AceI)、鎮(zhèn)痛藥物(二氫嗎啡酮、氫可酮)、哮喘藥物(舒喘寧、順爾寧、仙特明)、抗焦慮藥/抗精神病藥物(氟哌啶醇、氟奮乃靜、安祈平、阿普唑侖)、止吐藥物(樞復(fù)寧、凱特瑞、四氫大麻酚)、用于過度活動(dòng)的膀胱的藥物(L-酒石酸托特羅定、奧寧)、勃起功能障礙藥物(萬艾可)、激素藥物(雌二醇、炔諾肟酯、乙炔雌二醇、左炔諾孕酮、黃體酮、睪酮)，和癌癥藥物(厄洛替尼、維甲酸、左旋甲狀腺素)，僅舉這些例子。如上所述，這些藥物中的一些由于缺少官能度或存在不利的官能團(tuán)，可能需要修飾，以便轉(zhuǎn)化為CRDCs。然而，存在許多上文并未提及的其它藥物，它們可以被包括在上述優(yōu)選的列表中。肽和蛋白質(zhì)將是重要的其它生物活性物質(zhì)，因?yàn)樗鼈兛偸蔷哂杏糜诮Y(jié)合(conjugation)的合適官能團(tuán)，具有非常短的半衰期，且它們?cè)跇O低的劑量下仍有療效。間隔某分子所用的間隔基類型取決于所用的特殊載體和藥物分子上存在的官能團(tuán)和可用性?？纱嬖谟谳d體分子中的最優(yōu)選的官能團(tuán)為氨基、羧基和羥基。上文提及的其它的官能團(tuán)也將是適宜的。優(yōu)選的間隔基分子具有一種或多種以下特征(1)所述分子應(yīng)是安全的且無毒性。(2)它們應(yīng)具有至少兩個(gè)官能團(tuán)，一個(gè)用于連接于載體，而其它的用于連接一個(gè)或多個(gè)藥物。(3)通過改變間隔基的結(jié)構(gòu)或間隔基的類型，調(diào)節(jié)藥物從CRDCs釋放的速率，應(yīng)該是可能的，如將在下文更詳細(xì)的描述所表明的。(4)所用的間隔基應(yīng)必需具有合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以便提供載體分子的官能團(tuán)，待釋放的藥物上的官能團(tuán)和藥物所需的釋放速率。最優(yōu)選間隔基和載體分子之間的鍵應(yīng)該比間隔基和生物活性物質(zhì)之間的鍵更牢固。間隔基分子是本發(fā)明的重要成分。有大量的間隔基可以使用，包括二醇、二胺、二酸、氨基酸、氨基醇、含氧酸、二硫酚、羥基硫醇、氨基硫醇、巰基羧酸酯、二烷基硫酸酯、磷酸二酯，和磷酸三酯，僅舉這幾個(gè)例子，和特別是，間隔基如檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、甘氨酸、PEG和修飾的PEGs(其一側(cè)為胺末端和另一側(cè)為羥基末端)和許多其它的間隔基，如從以下討論中將變得顯而易見。下文所示的是5個(gè)不同的使用間隔基的流程，這取決于載體或藥物分子上的官能團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可開發(fā)許多其它的流程以實(shí)現(xiàn)各種其它的情形。這些流程為使用具有不同的載體和藥物分子的間隔基的實(shí)例，它們并不能用于限制本發(fā)明范圍的幅度，因?yàn)榭筛鶕?jù)本文描述的原理采用許多其它的間隔基、載體分子和反應(yīng)。流禾呈1.用于載體分子中的氨基的間隔基.以下所示為將小間隔基連接至包含氨基官能團(tuán)的載體分子的反應(yīng)流程。游離的羧酸基團(tuán)存在于用于連接藥物的間隔基的非-反應(yīng)位點(diǎn)。a碳上的R基團(tuán)可以變化，這取決于所需的釋放速率。例如，吸電子R基團(tuán)增加釋放速率，而大體積的R基團(tuán)可由于空間位阻而降低釋放速率。當(dāng)使用較長(zhǎng)的間隔基時(shí)，R基團(tuán)可隨機(jī)地連接于間隔基的主鏈上，其可提供不同的，但具有重現(xiàn)性的藥物的釋放速率。R基團(tuán)可以是生物可降解的基團(tuán)如酯基團(tuán)，其將保護(hù)藥物和間隔基之間的鍵，但它在該綴合物穿過腸壁和肝時(shí)會(huì)被降解。起始原料為可市售獲得的和反應(yīng)是熟知的。在以下流程中所示的間隔基基于甜瓜酸(melonicacid);然而，許多其它的二酸基間隔基和其它的間隔基也可使用，例如，琥珀酸酯J-乙酰谷氨酸酯、戊二酸和N-乙酰天冬氨酸，或上文所列的任何其它的間隔基。因此，從CRDC釋放活性藥物可因使用不同的間隔基以及連接于R位置的如上所述的基團(tuán)類型而受到控制。應(yīng)該牢記，間隔基越長(zhǎng)，則載體和生物活性物質(zhì)之間的距離越長(zhǎng)。這將使得載體分子更好地保持其原來的特性，如長(zhǎng)的半衰期。13oooo丙二酸乙醋"ff自AldrichEDCI栽體H+OH.栽體4~i.CH3流程l.用于連接包含氨基的栽體的間隔基?？筛淖僡碳上的R基團(tuán)以獲得連接于COOH基團(tuán)作為酯的藥物的所需釋放速率。R=H、Me、iPr、異丁基、戊基等。M^載體分子中的羧酸基團(tuán)的間隔基.可對(duì)間隔基進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎?，以提供載體分子中的羧酸基團(tuán)。使用乙二胺將間隔基上的C00H基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氨基基團(tuán)。該反應(yīng)的其它過程類似于流程1的過程。流程2中的所有反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。流程2.間隔基上的COOH被轉(zhuǎn)化為胺，然后可使其與載體分子上的羧酸基團(tuán)反應(yīng)。流禾呈3.用于載體分子中的羥基和氨基基團(tuán)的間隔基.流程2中的包含氨基的間隔基可與光氣反應(yīng)，以使其轉(zhuǎn)化為異氰酸酯基團(tuán)。異氰酸酯基團(tuán)與載體分子上的羥基基團(tuán)形成如下所示的氨基甲酸乙酯鍵。異氰酸酯基團(tuán)還可與載體上的氨基基團(tuán)(未示出)反應(yīng)，以形成脲鍵。這些反應(yīng)是技術(shù)人員所熟知的。EtNH2CH2CH2NH2-H2NCH2CH2NHQDCCEt栽體f~COOHODCC-NH-CH2CH2—NH|—oREt酸I栽體"hg—NH-CH2CH2—NhTT—OHORoH1o14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>流程3a.用光氣使間隔基上的氨基轉(zhuǎn)化為異氰酸酯基團(tuán),然后可使異氰酸酯與載體分子的羥基反應(yīng)間隔基的另一個(gè)有用的家族為一系列包含異氰酸基(isocyanato)和酯基兩者的化合物。此類化合物的實(shí)例為2-異氰酸丁酸甲基酯、3-異氰酸丙酸乙基酯、2-異氰酸乙酸乙基酯、2-異氰酸甲酸乙基酯等，其為可市售獲得的。這些化合物可用于與包含或者羥基或者氨基的載體分子反應(yīng)，如在流程3b中所示。栽體I——o、OCN■OHO栽體—I-NH2狂I-NH、流程3b.可市售獲得用于修飾帶有羥基和氨基的載體的間隔基。R可以變化以控制所連接藥物的釋放速率。流程4.使載體/間隔基/酯轉(zhuǎn)化為載體/間隔基/0H。在所有的上述實(shí)施例中，在載體分子中的間隔基反應(yīng)后，保持在載體/間隔基組合上的官能團(tuán)為羧酸基團(tuán)。該基團(tuán)特別適合與含羥基基團(tuán)的藥物反應(yīng)。然而，許多藥物包含官能團(tuán)如羧酸基團(tuán)、氨基基團(tuán)和甚至羰基基團(tuán)(醛和酮基基團(tuán))。在這種情況下，間隔基必需被適當(dāng)?shù)匦揎?。這可如下所示通過用氫化鋁鋰(LAH)使其還原而轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)。1丄AH'CH32.H+流程4.用氫化鋁鋰(LAH)將酯基團(tuán)還原為相應(yīng)的羥基基團(tuán)。用在流程l、2和3中所示的所有分子進(jìn)行該還原。15[OOSe]流稈5.用于將藥物與氨基基團(tuán)連接的間隔基.氨基基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為酰胺、氨基甲酸酯、N-曼尼希堿(Mannich堿)、后、亞胺、聚氨酯，或腙。酰胺和聚氨酯不容易經(jīng)水解裂解。然而，在某些情況下，可制備可經(jīng)水解裂解的聚氨酯。下文示出兩個(gè)這樣的例子。a)在這個(gè)例子中的間隔基衍生自4-羥基芐基醇。酚型基團(tuán)通過酯鍵連接于載體并使用氯代甲酸對(duì)硝基苯基酯活化醇基團(tuán)。使得到的化合物與包含如下所示的氨基基團(tuán)的藥物反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>流程5a.用于將含氨基的藥物連接于藥物載體的間隔基。在這個(gè)例子中，在生理學(xué)條件下，通過流程5b中所示的機(jī)制裂解氨基曱酸乙酯4建。上文所示的CRDC在生理pH下，通過流程5b中所示的機(jī)制被水解。載體分子和藥物與其它的無害的副產(chǎn)物一起被釋放出來(當(dāng)代藥物傳遞評(píng)述(AdvancedDrugDeliveryReviews)，55，(2003)，217-250)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>流程5b.流程5a中所示的藥物和載體從CRDC中釋放的機(jī)制b)包含藥物的胺也可使用腙鍵連接。為此，載體或間隔基應(yīng)包含醛或酮基基團(tuán)。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>靴廳譜勿(CRDCs)剛勺漁X樣氧釘艦白術(shù)國勺柳藥物經(jīng)酯水解的釋放速率取決于酯的醇和酸部分上的取代基。一般來說，如果該醇為空間位阻的，則水解的速率降低。醇上的吸電子基團(tuán)，特別是接近-碳的吸電子基團(tuán)，增加水解的速率。酚型酯水解比烷基酯快。下表1顯示水解的速率如何受酯的醇部分上的取代基的影響。表1.醇部分對(duì)氫氧離子催化的酯水解的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>酯的酸部分上的取代基也顯示出對(duì)水解速率的顯著影響。一般來說，取代基的作用與醇類似。這樣的實(shí)例在表2中示出。表1和2中的酯選自文獻(xiàn)中所述的數(shù)百種酯(綜合化學(xué)動(dòng)力學(xué)(ComprehensiveChemicalsKinetics)，第10巻，酯形成和水解及相關(guān)反應(yīng)(EsterFormationandHydrolysisandRelatedReactions)，BamfordC.H.禾口TipperC.F.H.，eds，ElsevierPublishingCompany,Amsterdam,1972).表2.酸部分對(duì)氫氧離子催化的酯水解的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>從下面所示的酯水解的機(jī)制可容易地理解這些作用。R、R'和R"的大體積(Bulkiness)將使氫氧離子的攻擊更加困難，因而水解速率將降低。R'上的吸電子基團(tuán)將穩(wěn)定離去基團(tuán)(R'0—)的負(fù)電荷并使醇鹽為更好的離去基團(tuán)。R或R"上的吸電子基團(tuán)將增加羰基碳的正電荷并使氫氧離子的攻擊變得更容易。從上示機(jī)制可明顯得知，雖然藥物釋放主要由間隔基分子中的R的官能團(tuán)的控制，載體分子和藥物的結(jié)構(gòu)也對(duì)藥物釋放的動(dòng)力學(xué)起作用。因此，雖然藥物的釋放動(dòng)力學(xué)和載體的半衰期是獨(dú)立存在下，CRDC的所有成分，載體、間隔基和藥物分子之間的相互作用在決定CRDC的這些特性方面是重要的。參與酯的裂解的釋放動(dòng)力學(xué)可以在化學(xué)上或酶學(xué)上受到控制，特別是受酯酶如人羧基酯酶1和2的控制，所述酶參與藥物代謝(在DrugMetab.Pharmacokinet.21(3):173(2006)中評(píng)述)。本發(fā)明包括包含包含CRDCs的藥用組合物。這樣的藥用組合物可包括一種或多種為適合給予患者的形式的CRDCs，或藥用組合物可包含一種或多種CRDCs和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、一種或多種另外的成分，或這些成分在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中的某些組合?；钚猿煞挚梢砸陨韺W(xué)上可接受的酯或鹽的形式，如本領(lǐng)域熟知的生理學(xué)上可接受的陽離子或陰離子的組合形式存在于藥用組合物。如在本文所用的，術(shù)語〃藥學(xué)上可接受的介質(zhì)〃意指可結(jié)合CRDC的化學(xué)組合物(固體。液體或氣體，或任何組合)，以下組合可以用于將CRDC給予患者。如在本文所用的，術(shù)語〃生理學(xué)上可接受的〃酯或鹽意指活性成分的酯或鹽形式，其與藥用組合物的任何其它成分相適配，并對(duì)給予該組合物的患者無害。優(yōu)選將CRDCs配制為容易給予且均一的劑型。本文所用的〃劑型"或簡(jiǎn)單的"劑量"指適用于待治療的患者的CRDC，或包含CRDCs的藥用組合物，任選其它的活性劑的物理學(xué)上的離散單位。每一劑量應(yīng)包含經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需治療作用的一定量的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)可以或者是原樣的，或者與選擇的藥用介質(zhì)和/或補(bǔ)充的活性劑(如果有的話)^口口。雖然CRDCs特別適合口服或胃腸外給予，但考慮到所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，它們可經(jīng)口服、直腸、胃腸外(如經(jīng)肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)輸注、植入等)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部，如用散劑、軟膏劑或滴劑等，或經(jīng)吸入，如通過氣溶膠等，或經(jīng)皮，通過被動(dòng)或主動(dòng)經(jīng)皮途徑，例如，離子電滲經(jīng)皮、電泳經(jīng)皮、顯微針經(jīng)皮，或皮膚消融經(jīng)皮的途徑。例如，對(duì)于以片劑或膠囊的形式口服給予，CRDC可與口服的非-毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等組合。而且，當(dāng)需要或必需時(shí)，合適的粘合劑、潤滑劑。崩解劑和著色劑也摻入該混合物中。合適的粘合劑包括(不限于)淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤滑劑包括(不限于)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。對(duì)于液體形式，CRDC可以與合適風(fēng)味的助懸劑或分散劑如合成的和天然樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基-纖維素等組合?？梢允褂玫钠渌稚┌ǜ视偷取?duì)于胃腸外給予，無菌的混懸劑和溶液劑是需要的。當(dāng)需要靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥時(shí)，可使用通常包含合適的防腐劑的等滲制劑。本發(fā)明的化合物或調(diào)節(jié)劑也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，如小單層囊泡(smallunilamellarvesicles)、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可由各種磷脂形成，如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。取決于給藥的途徑，本發(fā)明的化合物可以約0.005-約100毫克每日的劑量水平給予，給藥的頻率少于每日1次，優(yōu)選每隔一天1次，或每3天、4天、5天或6天1次，或每周1次，每隔一周l次或每月l次。各次給藥之間的間隔應(yīng)該甚至是很長(zhǎng)的，取決于CRDC在體內(nèi)的半衰期，所治療疾病的性質(zhì)，所需要的劑量，及醫(yī)務(wù)人員所熟悉的類似考慮。本發(fā)明的另一個(gè)方面的特征在于傳遞本發(fā)明的丸劑、膠囊和其它的劑型的分配器。例如，類似于用于分發(fā)排卵控制丸劑的帶轉(zhuǎn)盤的藥物包(dialpack)適用于傳遞本發(fā)明的劑型。在某些實(shí)施方案中，分配器包含用于定位幾個(gè)丸劑或膠囊的薄片(section)。每個(gè)丸劑或膠囊可具有不同的藥物規(guī)格(strength)并具有不同的藥物釋放速率，以便快速達(dá)到最佳的、所需的適當(dāng)?shù)乃幬镝尫欧植记€。因此，在一些實(shí)施方案中，分配器主要部分的特征是提供連續(xù)傳遞丸劑或膠囊的安全方法。在這些實(shí)施方案中，分配器應(yīng)該只允許移去第一個(gè)丸劑或膠囊。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)丸劑移出時(shí)，此時(shí)分配器可轉(zhuǎn)動(dòng)轉(zhuǎn)盤以釋放第二個(gè)丸劑?？芍貜?fù)該過程直至所有的丸劑或膠囊移出。該特征在此稱為具有"逐次可利用的(seriallyavailable)"的劑量。用于傳遞本發(fā)明劑型的這樣的分配器便利地使該劑型逐次移出，以便在合適的和預(yù)定的時(shí)間安全地提供和傳遞各個(gè)劑量。有許多不同的、基本的和熟知的機(jī)械和電動(dòng)機(jī)械的方法制造上述分配器。提供以下實(shí)施例以便更詳細(xì)地描述本發(fā)明。它們旨在舉例說明而不是限制本發(fā)明。使用上述策略，此后顯示使用特殊載體分子和間隔基制備CRDCs的實(shí)施例。載體和間隔基的選擇取決于所需藥物的釋放速率和待釋放藥物上的官能團(tuán)類型。如在前文所述的，間隔基上的R基團(tuán)的選擇應(yīng)注意。例如，當(dāng)優(yōu)選快速釋放時(shí)，R基團(tuán)可以是吸電子基團(tuán)，而當(dāng)緩慢釋放時(shí)通常選擇烷基基團(tuán)。當(dāng)烷基基團(tuán)為大體積基團(tuán)時(shí)，釋放速率可由于空間位阻而進(jìn)一步減少。制備如上所述的在R位置具有不同基團(tuán)的不同載體/間隔基分子，且使所述載體/間隔基與特定藥物反應(yīng)，是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。然后，如此產(chǎn)生的不同的載體/間隔基/藥物綴合物可以在劑型中以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，以獲得所需釋放速率分布模式。CRDC制備的典型的實(shí)施例在假定的實(shí)施例1-13中給出。每一個(gè)假定的實(shí)施例采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)。實(shí)施例14-17描述實(shí)際的合成和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而實(shí)施例18和19描述由實(shí)際的實(shí)驗(yàn)結(jié)果導(dǎo)出的計(jì)算。實(shí)施例1.作力用于具有M某某團(tuán)的藥物的載體的甲g喹.具有半衰期20+/-4天的甲氟喹具有仲氨基基團(tuán)和伯羥基基團(tuán)。這可被修飾以使含羥基基團(tuán)和酚型基團(tuán)的藥物可根據(jù)下示的反應(yīng)流程，通過酯鍵連接于它。酯的水解裂解速率可通過改變R基團(tuán)得到控制。OCH3甲象喹栽體H+〔栽體,OCH3示例性反應(yīng)流程1.甲氟者的修飾和含OH基團(tuán)的藥物附接于修飾的分子，用于釋放藥物可以用該方式修飾的藥物的一些實(shí)例有依澤替米貝、C-保護(hù)的克來斯妥、C-保護(hù)的立普妥、羅替戈汀、美洛昔康、妣羅昔康、N-保護(hù)的卡維地洛、二氫嗎啡酮、N-保護(hù)的舒喘寧(多個(gè)OH基團(tuán))、氟奮乃靜和L-酒石酸托特羅定。許多其它的藥物分子可用作載體分子，如氯喹(t1/2=41天)，下示結(jié)構(gòu))、氟西汀((t1/2=53h)、普羅替林(t1/2=76h)，其在結(jié)構(gòu)中包含仲胺和它們可使用類似的方法修飾。然而，在這種情況下，無羥基存在，因此其僅涉及較少的反應(yīng)步驟。1廣丄義CI氯喹的結(jié)構(gòu)實(shí)施例2.作力含羧酸某團(tuán)的藥物的載體的甲g喹.甲氟喹也可用作含羧酸基團(tuán)的藥物的載體。為此目的，如以下反應(yīng)流程中所示使用伯羥基。然而，應(yīng)該注意到，由于藥物直接連接于甲氟喹載體，而未使用間隔基，釋放速率可不受該實(shí)施例中的間隔基的控制。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>示例性反應(yīng)流程2.甲氟喹連接于含羧酸基團(tuán)的藥物的修飾例如，根據(jù)上述反應(yīng)流程，可使用含有游離羧酸基團(tuán)的藥物如坎地沙坦、群多普利、培哚普利、順爾寧和仙特明?！禡你l3.^力含羧酸某閉的藥物的載體的氱喹.為附接含羧酸基團(tuán)的藥物，可采用不同的策略，使用包含氨基基團(tuán)的任何載體分子。下面的流程顯示氯喹的修飾。氯喹的仲氨基與合適的取代的丙二酸單乙酯偶合，接著用氫化鋁鋰還原為相應(yīng)的醇。用對(duì)-甲苯磺酰氯活化羥基，接著與藥物反應(yīng)。示例性反應(yīng)流程3.用于緩慢釋放的含羧酸基團(tuán)的藥物的修飾這些修飾也可用上述含氨基基團(tuán)的其它載體分子進(jìn)行。實(shí)施例4.載休卜.的多藥物分子.當(dāng)載體分子具有一個(gè)以上的官能團(tuán)時(shí)，它們可用于連接相同藥物的多個(gè)藥物分子或不同藥物的兩個(gè)或更多個(gè)分子。利福布汀(t1/2=45h)為典型的實(shí)例。它具有兩個(gè)仲羥基以及酚型基團(tuán)，其可用于將2個(gè)或3個(gè)藥物分子直接連接(示例性反應(yīng)流程4a)或通過間隔基(示例性反應(yīng)流程4b)連接于利福布汀。H3CO,l.對(duì)-甲M酰氯(藥物)-COOHH3CO、x="(^)示例性反應(yīng)流程4a.兩個(gè)藥物分子直接連接于利福布汀，用于控制釋放當(dāng)藥物具有羥基時(shí)，可如示例性反應(yīng)流程4b中所示使用間隔基。一些這樣的間隔基可經(jīng)市售獲得(例如2-異氰酸丁酸甲基酯、3_異氰酸丙酸乙基酯、2_異氰酸乙酸乙基酯、2-異氰酸甲酸乙基酯)。其它間隔基可容易地由2-異氰酸乙酸乙基酯制備。西羅莫司(t1/2=62h)也包含2個(gè)仲羥基和其可使用相同的策略修飾。兩個(gè)藥物分子也可連接于這種載體。23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>示例性反應(yīng)流程4b.用間隔基修飾利福布汀以使其用作含羥基的藥物的載體。間隔基中的R基團(tuán)決定藥物的釋;^文速率實(shí)施例5.匹莫齊特的修飾(半衰期，111小時(shí)).匹莫齊特具有作為唯一的可修飾的官能團(tuán)的叔氨基。其可經(jīng)季銨化反應(yīng)進(jìn)行修飾。因此，根據(jù)以下反應(yīng)流程所示，使匹莫齊特與3-溴代丙酸乙基酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的含可利用的酯基團(tuán)的季銨化載體，用于進(jìn)一步的修飾。根據(jù)所連接的藥物上的官能團(tuán)，這種酯基團(tuán)可水解為游離酸或用LAH還原為伯醇。3-溴代丙酸乙基酯示例性反應(yīng)流程5.匹莫齊特的季銨化.側(cè)接酯基團(tuán)可或者被水解為游離酸，或者可被還原為伯醇，這取決于藥物上的官能團(tuán)輔你l6.謝本/柳碟/靴M譜勿禾口謝本/靴M譜勿白勺條下面顯示本發(fā)明的選擇的綴合物。幾種綴合物基于藥物載體，而其它的綴合物基于食用物質(zhì)載體，和它們顯示二氫嗎啡酮、依澤替米貝、坎地沙坦、乙炔雌二醇、炔諾酮和羅替戈汀與匹莫齊特、他莫昔芬、氟西汀、亞油酸、玉米黃質(zhì)、二十碳五烯酸("6脂肪酸)和氯喹的載體分子的CRDCs。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，許多不同的藥物的CRDCs可使用相同的策略制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>以下反應(yīng)流程和示例性綴合物使用食用物質(zhì)如玉米黃質(zhì)(t1/2=38天)或必需脂肪酸(EFA)如亞油酸(t1/2=1天)或二十碳五烯酸(eicos即entaenicacid)("6t1/2=1.63-3.27天)作為藥物載體。在以下所示的示例性綴合物中，藥物分子通過酯鍵直接連接于載體分子。根據(jù)所需的釋放速率，可加入合適的間隔基以制備如在幾個(gè)實(shí)施例和上文提出的流程中討論的全長(zhǎng)CRDCs。玉米黃質(zhì)對(duì)-曱笨磺酰IL/吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>OTs2分子坎地沙坦示例性反應(yīng)流程6a.玉米黃質(zhì)與兩分子坎地沙坦的綴合物在以上流程中，玉米黃質(zhì)的兩個(gè)羥基被官能化。這可減少該綴合物的半衰期。在以下流程所示的綴合物中，只有1個(gè)羥基被結(jié)合到坎地沙坦上，而第二個(gè)羥基為游離的。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>示例性反應(yīng)流程6c.亞油酸與依澤替米貝的綴合物。類似的綴合物也可例如，用克來斯妥和立普妥制備類似地，二十碳五烯酸與乙炔雌二醇(用于絕經(jīng)后綜合征的口服激素和避孕藥制劑)結(jié)合。乙炔雌二醇在本發(fā)明中是特別有用的，因?yàn)樗跇O小劑量(50mcgs/'天或更少)下也有效。示例性反應(yīng)流程6d.乙炔雌二醇(EE，劑量50mcgs/天或更少)與EFA二十碳五烯酸(tl/2-67小時(shí))的綴合物。如果需要，在藥物和載體分子之間可使用間隔基，用于精確調(diào)節(jié)釋放速率乙炔雌二醇和其它的激素如黃體酮炔諾酮、去氧孕烯和左炔諾孕酮也可與他莫昔芬(11/2=4-11天)或氯喹(11/2=41天)綴合，以獲得具有延長(zhǎng)的半衰期的CRDCs。下文所示的綴合物可采用在上述實(shí)施例和其它的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中描述的反應(yīng)合成<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>炔諾酮通過間隔基與氯會(huì)結(jié)合使炔諾酮通過間隔基與氯喹結(jié)合而制備CRDC。去氧孕烯和左炔諾孕酮也可與氯喹或其它的載體分子結(jié)合而制備CRDCs實(shí)施例7.劑型的制備.本文提出的不同的流程和實(shí)施例顯示了如何制備控制釋放藥物綴合物(CRDCs)。這些綴合物可以是直接的綴合物，其為將一種或多種載體直接連接于一種或多種藥物的綴合物。在流程1-5的示例性實(shí)施方案的描述中，表明了各種帶有間隔基的藥物載體的制備，用于形成可調(diào)節(jié)釋放速率的CRDCs。發(fā)明人已表明如何制備全長(zhǎng)綴合物，其為將一種或多種載體通過一種或多種間隔基連接于一種或多種藥物的綴合物。發(fā)明人也已表明藥物從該綴合物的釋放如何能受間隔基分子上R基團(tuán)的部分控制，如在流程3b和表1和2中所示。因此，一般來說，特殊藥物X的劑型的制備包括以下步驟a)選擇具有不同半衰期的一種或多種載體并與藥物X直接反應(yīng)或通過一種或多種間隔基反應(yīng)，形成直接CRDCs和/或藥物X的全長(zhǎng)CRDCs。b)選擇一種或多種上述CRDCs，當(dāng)其在生理學(xué)條件下水解時(shí)將獲得藥物X的所需釋放分布曲線，以使藥物傳遞所需的時(shí)間長(zhǎng)度。c)任選地，制備CRDCs的控制釋放制劑，如脂質(zhì)體、納米顆粒、膠束、生物可吸收的和非可吸收的聚合物和其它的熟知的控制釋放技術(shù)。d)任選地，包括標(biāo)準(zhǔn)的立即釋放制劑或標(biāo)準(zhǔn)延時(shí)釋放制劑，以便使藥物X的血漿濃度快速達(dá)到有效范圍。這對(duì)于僅給予第一個(gè)劑量至患者而言，可能是需要的。e)將選自以上a、b、c和d的一種或多種制劑裝入膠囊或配制成片劑以形成口服劑型。如果給藥是例如用于注射，或無針剌(needlefree)注射，或顯微針經(jīng)皮傳遞，則劑量可被配制成適宜的溶液劑、乳劑或分散液。藥物X釋放的精確量和釋放時(shí)間當(dāng)然將取決于藥物X的治療效果的需要，并在需要時(shí)將必須通過進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和修飾來確定。重要的是須注意，使用幾種載體和間隔基將是有利的，因?yàn)檫@使所用的每種載體和間隔基分子的量減至最小，因而使由任何這些分子所致的任何潛在副作用減至最小。實(shí)施例8.本發(fā)明的7天劑型的制備.由于容易用藥和患者的依從性，持續(xù)7天的單一口服劑量是非常重要的。這樣的劑量可通過使用，例如全長(zhǎng)CRDC而獲得，其中載體具有例如30-50天的半衰期并選擇在酯的醇和酸部位具有合適的取代基的間隔基，以便穩(wěn)態(tài)水解和提供藥物a)在7天期間的任何時(shí)間的最大血漿濃度不超過Css,隨=F.劑量/Vss/(l-e鄧(-kT)這里Css，max表示最高允許的藥物在血漿中的濃度(即，超過該濃度將導(dǎo)致不可接受的副作用分布模式)，F(xiàn)為口服生物利用度，Vss是處于穩(wěn)態(tài)時(shí)分布的體積，k是反映每單位時(shí)間除去的藥物分?jǐn)?shù)的排出速率常數(shù)和T是給藥間隔；禾口b)在7天期間的任何時(shí)間的血漿濃度應(yīng)超過Css,min=Css,隨.exp(-kT)這里Css-min表示藥物在血漿中的最低有效量(低于該量藥物效果削弱)(見，例如，治療學(xué)的藥理學(xué)基石出(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第10版，McGraw-Hill,p.26,2001)對(duì)每種上市的藥物而言，Css-max和Css-min是熟知的。上述內(nèi)容在實(shí)施例18和19中得到證明，其中乙炔雌二醇的藥代動(dòng)力學(xué)基于得自如在實(shí)施例15中所示制備的CRDC的實(shí)際釋放數(shù)據(jù)和得自如在實(shí)施例17中所示的綴合物的乙炔雌二醇的釋放而示出。實(shí)施例9.CRDC和標(biāo)準(zhǔn)釋放制劑的組合.可制備包含上述CRDC(實(shí)施例8)與標(biāo)準(zhǔn)的立即釋放或標(biāo)準(zhǔn)延時(shí)釋放制劑一起的劑型，以提供所需的初始的快速釋放。從以上描述得知，用于2天傳遞或3.5天傳遞的劑型可以類似地獲得。實(shí)施例10.用于棑卵抑制的7天制劑.用于預(yù)防懷孕的排卵抑制劑在全世界具有數(shù)十億美元的市場(chǎng)。為了該目的所使用的藥物為黃體酮和雌激素的組合。左炔諾孕酮和乙炔雌二醇非常常見地由于該目的。所需的每種藥物的日劑量的效果是很小的，這為本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案。乙炔雌二醇的血漿濃度僅為20-50皮克/ml，而左炔諾孕酮為約1g/ml。作者已在本文提出的實(shí)施例6和示例性反應(yīng)流程中表明，其中乙炔雌二醇的CRDCs帶有和不帶有間隔基，以及黃體酮的CRDC帶有間隔基。這些CRDCs和其它的可用于制備傳遞所需量的左炔諾孕酮和乙炔雌二醇的劑型，用于自單次給予包含本發(fā)明的CRDCs的劑型開始的7天傳遞期。實(shí)施例ll.絕經(jīng)后綜合征的抑制.乙炔雌二醇以及17-13雌二醇被用作用于激素替代療法的單一療法，以預(yù)防絕經(jīng)后綜合征。所需的劑量與上述劑量類似。因此，在實(shí)施例6中描述的CRDCs及其修飾可用于從單次給予包含本發(fā)明的CRDCs的劑型提供7天的激素替代療法。實(shí)施例12.7天抗高血壓治療.雖然利用使用超過100種的藥物，但在美國只有27.6%的抗高血壓治療的患者的血壓得到充分的控制(Arch.Inten.Med.175(21):2413,1997;高血壓(Hypertension)26:601995)。這樣的不適當(dāng)?shù)难獕嚎刂茪w因于缺乏患者的依從性和給藥方案的便利性。例如，許多研究表明，在1年后僅有30%患者仍然服用它們的抗高血壓治療藥物(高血壓藥物(HypertensionMedicine),H麗naPress,Totowa，NJp.232)。給藥方案也已表明，在血壓控制方面，用例如比其它藥物給藥頻率更少的一天兩次給予的藥物是十分重要的(Drugs48:16，1994)和(N.Eng.J.Med313:13151985)。幾種類型的抗高血壓藥物可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行修飾，包括13阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑和血管緊縮素II受體阻滯劑(ARB)。實(shí)施例6顯示了示例性坎地沙坦的CRDCs，ARB,其與坎地沙坦的其它CRDCs—起可用于從單次給予包含本發(fā)明的CRDCs的劑型產(chǎn)生7天的高血壓控制。實(shí)施例13.血膽固醇的控制.依澤替米貝、立普妥、克來斯妥和幾種其它的降脂化合物被廣泛用于減少血液最低膽固醇水平，并因此減少心血管事件如心臟病發(fā)作和中風(fēng)。事實(shí)上，在所有的藥物種類中，降脂藥類具有最大的美元容量的單一類別的市場(chǎng)，每年占到超過ioo億美元的銷售額。實(shí)施例6描述了直接的依澤替米貝以及依澤替米貝的全長(zhǎng)CRDCs的實(shí)例?？扇缭谏鲜隽鞒毯蛯?shí)施例中所述容易地制備的這些CRDCs及其它的，可用于從單次給予包含本發(fā)明的CRDCs的劑型產(chǎn)生7天的血膽固醇的控制。實(shí)施例14.甲tt喹琥珀酸鹽的制備(柳鬲貼謝本好白條接).3N-Boc甲氟喹(3).使甲氟喹(249.5mg，0.665mmol)溶于3.33mL蒸餾的THF中，并使該溶液于Ot:冰浴中冷卻。將二碳酸二叔丁基酯(217.8mg，0.998mmo1)和三乙胺(168.Omg，1.66mmol)加入到該冷卻的溶液中。于室溫?cái)嚢?2h后，混合物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。硅膠柱層析(使用1:4乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)得到292mg3，92%得率NMR(500MHz，CDC13)S8.65(d，J=8.5Hz，1H)，8.17(d，J=7.OHz，1H)，8.04(s，1H)，7.76(t，J=8.OHz，1H)，5.83(t，J=4.OHz，1H)，4.29(q，J=5.5Hz，1H)，3.82(brd，J=13.OHz，1H)，3.24(ddd，J=4.0，10.5，14.5Hz，1H)，3.15(brs，1H)，1.73-1.95(m，2H)，1.34-1.66(m，4H)，1.32(s，9H);ESI-MSm/z501MNa+.N-Boc甲氟喹琥珀酸鹽(4)將三乙胺(149.8mg，1.48mmol)力B入到包含281.9mg(0.593mmol)的3禾P119.lmg(l.19mmol)琥珀酸酐在5.llmL氯仿中的溶液中。回流18h后，用二氯甲烷稀釋溶液并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮，得到為淺棕色油的340mg的4，其無須進(jìn)一步純化而進(jìn)行下一步驟111NMR(500MHz，CDC13)S12.46(brs，1H)，8.71(brs，lH)，8.13(d，J=7.0Hz，1H)，7.85(s，lH)，7.76(t，J=8.0Hz，lH)，6.68(brs，1H)，4.74(brs，1H)，3.95(brs，1H)，2.93(dt，J=13.0，3.0，1H)，2.87(q，J=7.5，6H)，2.66(t，J=7.0Hz，2H)，2.51(t，J=7.0，2H)，1.97(brs，1H)，1.34-1.80(m，5H)，1.09(t，J=7.5Hz，9H)，1.04(brs，9H);ESI-MSm/z601MNa+，577M—.實(shí)施例15.甲tt喹-琥珀酸酯-乙炔雌二醇綴合物的制備(藥物與載體-間隔某綴合物的連接)41雌二醇酯l.使琥珀酸鹽4(43.8mg，0.065mmo1)溶于0.65mL二氯甲烷中，并將該溶液于0。C冰浴中冷卻。將乙炔雌二醇(21.0mg，0.071mmo1)加入到該冷卻的溶液中，接著加入13.6mg(0.071mmol)N-(3-二乙基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和1.6mg(0.013mmo1)的DMAP。于室溫下攪拌12h后，反應(yīng)物用水和鹽水洗滌，濃縮并經(jīng)硅膠層析，使用3:7乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為白色粉末的53mg的l(78X得率，經(jīng)2個(gè)步驟),HNMR(500MHz，CDC13)S8.71(brs，1H)，8.17(d，J=7.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.79(t，J=8.OHz，1H)，7.24(d，J=8.5Hz，1H)，6.80(brd，J=3.OHz，1H)，6.73(dt，J=8.5，3.OHz，1H)6.68(d，J=2.OHz，1H)，4.79(brs，1H)，3.97(brs，1H)，2.74—2.98(m，7H)，2.61(s，1H)，2.20-2.40(m，3H)，1.62—2.06(m，10H)，1.30-1.58(m，7H)，1.09(brs，9H)，0.88(s，3H);ESI-MSm/z879MNa+.35實(shí)施例16.通討從實(shí)施例15的綴合物1除去叔丁氧,某羰某制備乙炔雌二醇的第二綴合物.以下顯示除去叔丁氧基羰基的化學(xué)反應(yīng)。由于胺基團(tuán)不再被封閉(保護(hù))，新的綴合物將比實(shí)施例15的綴合物1具有更高的水溶性并以不同的速率釋放乙炔雌二醇。第三綴合物也可通過簡(jiǎn)單地將間隔基和乙炔雌二醇移至氨基基團(tuán)并游離出OH基團(tuán)制備。從1除去叔丁氧基羰基基團(tuán).使酯1(9.8mg，0.011mmo1)溶于O.llmL二氯甲烷中，并使該溶液于Ot:冰浴中冷卻。將三氟乙酸(104mg，0.915mmo1)加入到該冷卻的溶液中。于0t:攪拌0.5h后，濃縮反應(yīng)物，然后從甲苯中再濃縮2次，得到為白色粉末的11.lmg粗品1,HNMR(500MHz，CDCl3)S10.23(brs，1H)，9.77(brs，1H)，8.87(d，J=8.5Hz，1H)，8.26(d，J=7.OHz，1H)，7.91(t，J=8.OHz，1H)，7.87(s，1H)，7.28(brs，1H)，7.18(t，J=9.OHz，1H)，6.73(ddd，J=2.5，4.5，7.5Hz，1H)，6.66(brs，1H)，3.72(d，J=12Hz，1H)，3.38(brs，1H)，3.14(dt，J=6.0，17.5Hz，1H)，3.Ol(dt，J=7.0，18Hz，1H)，2.70-2.92(m，5H)，2.59(s，1H)，2.14—2.28(m，3H)，1.62—2.08(m，10H)，1.12—1.58(m，7H)，0.83(d，J=3.5Hz，3H);ESI-MSm/z757MH".實(shí)施例17.從該綴合物水解乙炔雌二醇(EE).使雌二醇綴合物1(23.Omg，0.027mmo1)溶于48mL的2:1乙醇/0.05M磷酸鹽緩沖水溶液(pH7.4)的混合液中，將該溶液于37t:孵化箱中震搖6天。通過從3份8.5mL的等分試樣(于2-、3-和6-天的間隔)獲得的^NMR信號(hào)的積分測(cè)定雌二醇的釋放。結(jié)果示于表3。表3Dav釋放的乙炔雌二醇(％)257367^_LQQ_所得結(jié)果證實(shí)乙炔雌二醇在數(shù)天的時(shí)期內(nèi)從綴合物1被釋放出。實(shí)施例18.使用實(shí)施例17的數(shù)據(jù)，計(jì)算口服傳遞3又1/2天或7天丸劑的藥代動(dòng)力學(xué)分布ft線.由于自非-恒定活性源釋放EE，即該綴合物的濃度持續(xù)降低，從該綴合物釋放EE將服從第一級(jí)釋放，因此與該綴合物在任何時(shí)間t的濃度成正比。已經(jīng)解答這些方程式并且描述EE的釋放的最終方程式用方程式Mt/MO=l-l/e鄧(kt)給出，其中Mt是EE從該36綴合物釋放的量，MO是EE的總量，Mt/MO是從該綴合物釋放的EE百分率，k為比例常數(shù)和t是時(shí)間。常數(shù)k從實(shí)施例17中所示的數(shù)據(jù)計(jì)算為0.42。由該方程式，使用EE的清除率(CL)和口服生物利用度(F)(CL/F=486ml/hr/kg;半衰期為18.7小時(shí)；臨床醫(yī)師案頭參考書(PhysiciansDeskReferenced.3372，57ed.，2003)，可計(jì)算EE在任何時(shí)間點(diǎn)釋放的量并可計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線(相對(duì)于時(shí)間的每ml血液EE的皮克數(shù))。使用包含EE的150iig當(dāng)量的丸劑(7天丸劑)和110iig當(dāng)量的丸劑(3和1/2天丸劑)獲得的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線示于Fig.1A和Fig.1B。從這些圖指明，上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持每3又1/2天服用1次丸劑的治療方案，其峰值與谷值的比率(Css.max比Css.min)小于2。實(shí)驗(yàn)17的數(shù)據(jù)將提示，對(duì)于許多藥物而言，每7天服用1次丸劑的治療方案并不是明顯有效的，因?yàn)榉逯蹬c谷值的比率很大(峰值與谷值的比率5.1)。實(shí)施例19.使用具有大約一半釋放諫率的EE的綴合物，如同實(shí)施例17的綴合物，計(jì)覚口服傳涕3又1/2天或7天丸劑的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線.如在實(shí)施例18中所示的，從EE綴合物的釋放受方程式Mt/MO=l-l/e鄧(kt)的支配。k的值為0.42，如從實(shí)施例17的數(shù)據(jù)所測(cè)定的。如在示例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述中討論的，釋放可受許多不同因素的控制。為獲得與實(shí)施例17的綴合物比較的一半釋放速率的EE，采用k值=0.22。使用實(shí)施例18中所示的k=0.22和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，獲得Fig.2A和Fig.2B中所示的曲線圖。重要的是須注意，3又1/2天丸劑及7天丸劑兩者傳遞的血液水平對(duì)大多數(shù)藥物而言應(yīng)是合適的，其峰值與谷值的比率分別為1.4和2.3。用于3又1/2天和7天丸劑的綴合物分別包含148和188微克EE。實(shí)施例20.從實(shí)施例16的綴合物水解乙炔雌二醇(EE)使如在實(shí)施例16中所述，由綴合物1制備的雌二醇綴合物(33.5mg，0.039mmo1)溶于58mL的9:4乙醇/0.05M磷酸鹽緩沖水溶液(pH7.4)的混合液中，將該溶液于37°C孵化箱中震搖9天。于l-、2-、3-、5-、7-和9-天的間隔收集6份8mL的等分試樣。通過加入33iiL0.09M丁羥甲苯(BHT)在氖化氯仿(作為內(nèi)標(biāo))中的溶液對(duì)雌二醇釋放進(jìn)行定量，然后與相應(yīng)于類固醇和內(nèi)標(biāo)的1HNMR信號(hào)的積分比較。結(jié)果示于下表4。表4天釋放的乙炔雌二醇。/。)130<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>如從表中可以看出的，從該綴合物的水解速率似乎比綴合物l(實(shí)施例15和17)的水解速率慢。這種藥物釋放速率的減小通過載體分子的不同反應(yīng)位點(diǎn)上的間隔基反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明并不限于上文描述和例舉的實(shí)施方案，但可在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修飾。權(quán)利要求一種控制釋放藥物綴合物，其包含連接于載體的生物活性物質(zhì)，且任選包含將生物活性物質(zhì)連接于載體的間隔基，其中該綴合物在患者體內(nèi)具有超過一天的半衰期。2.權(quán)利要求1的綴合物，其不包含間隔基。3.權(quán)利要求1的綴合物，其包含間隔基。4.權(quán)利要求l的綴合物，其中載體在患者體內(nèi)具有超過一天的半衰期。5.權(quán)利要求l的綴合物，其中生物活性物質(zhì)被共價(jià)連接于載體。6.權(quán)利要求l的綴合物，其中生物活性物質(zhì)在患者體內(nèi)從載體釋出。7.權(quán)利要求l的綴合物，其中在給予患者單一劑量的藥用組合物后，有效量的生物活性物質(zhì)被傳遞給患者持續(xù)超過一天。8.權(quán)利要求1的綴合物，其中在給予患者單一劑量的藥用組合物后，有效量的生物活性物質(zhì)被傳遞給患者持續(xù)超過2天。9.權(quán)利要求l的綴合物，其中在給予患者單一劑量的藥用組合物后，有效量的生物活性物質(zhì)被傳遞給患者持續(xù)超過3天。10.權(quán)利要求l的綴合物，其中在給予患者單一劑量的藥用組合物后，有效量的生物活性物質(zhì)被傳遞給患者持續(xù)超過一周。11.權(quán)利要求l的綴合物，其中載體為藥物、食用物質(zhì)、聚合物或低聚物。12.權(quán)利要求ll的綴合物，其中載體為在給予該綴合物后，在患者體內(nèi)釋放的濃度下具有可忽略的治療作用或有害的副作用的藥物。13.權(quán)利要求ll的綴合物，其中載體為選自甲氟喹、氯喹、氫氯喹、利福布汀、西羅莫司、匹莫齊特、他莫昔芬和氟西汀的藥物。14.權(quán)利要求11的綴合物，其中載體為選自類葫蘿卜素和脂肪酸的食用物質(zhì)。15.權(quán)利要求11的綴合物，其中載體為生物可吸收的低聚物或聚合物。16.權(quán)利要求11的綴合物，其中載體為非-生物可吸收的低聚物或聚合物。17.權(quán)利要求l的綴合物，其中生物活性物質(zhì)選自麻醉劑、抗糖尿病藥、骨代謝調(diào)節(jié)劑、心血管作用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥、腸胃病藥、抗生素、抗病毒藥、抗感染藥、抗菌劑、抗腫瘤藥、激素、類固醇藥物、抗帕金森氏病藥、避孕藥、勃起功能障礙藥、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗脂血癥藥、診斷劑、抗組胺藥、肽和蛋白質(zhì)、泌尿管藥、精神治療藥、骨質(zhì)疏松治療藥、免疫調(diào)節(jié)劑和平喘藥。18.權(quán)利要求1的綴合物，其中與制備的無間隔基的等同綴合物比較，所述間隔基增加或降低該綴合物的半衰期。19.權(quán)利要求l的綴合物，其中間隔基包含一種或多種二醇、二胺、二酸、氨基酸、氨基醇、含氧酸、二硫酚、羥基硫醇、氨基硫醇、巰基羧酸酯、二烷基硫酸酯、磷酸二酯，和磷酸三酯。20.權(quán)利要求19的綴合物，其中間隔基包含檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、甘氨酸、聚乙二醇或改性聚乙二醇。21.權(quán)利要求1或2的綴合物，其中載體為修飾的或未修飾的甲氟喹和生物活性物質(zhì)為依澤替米貝、C-保護(hù)的克來斯妥、C-保護(hù)的立普妥、羅替戈汀、美洛昔康、吡羅昔康、N-保護(hù)的卡維地洛、二氫嗎啡酮、N-保護(hù)的舒喘寧、氟奮乃靜、L-酒石酸托特羅定、坎地沙坦、群多普利、培哚普利、順爾寧，或仙特明，其中該綴合物任選包含間隔基。22.權(quán)利要求1或2的綴合物，其中生物活性物質(zhì)為二氫嗎啡酮、依澤替米貝、立普妥、克來斯妥、坎地沙坦、乙炔雌二醇、1713-雌二醇、左炔諾孕酮、炔諾肟酯、炔諾酮和羅替戈??；以及載體為匹莫齊特、他莫昔芬、氟西汀、亞油酸、玉米黃質(zhì)、二十碳五烯酸、氯喹，或羥基氯喹，其中該綴合物任選包含間隔基。23.權(quán)利要求22的綴合物，其選自連接于二氫嗎啡酮的匹莫齊特，具有任選的間隔基；連接于二氫嗎啡酮或羅替戈汀的氯喹，具有任選的間隔基；連接于依澤替米貝的氟西汀，具有任選的間隔基；連接于坎地沙坦的玉米黃質(zhì)，具有任選的間隔基；連接于依澤替米貝、克來斯妥或立普妥的亞油酸，具有任選的間隔基；連接于乙炔雌二醇的二十碳五烯酸，他莫昔芬或氯喹，具有任選的間隔基；禾口連接于炔諾酮、去氧孕烯或左炔諾孕酮的氯喹，具有任選的間隔基。24.—種藥用組合物，其包含至少一種控制釋放藥物綴合物，該綴合物包含連接于載體的生物活性物質(zhì)，并且還包含在生物活性物質(zhì)和載體之間的任選的間隔基，其中載體具有超過一天的半衰期和該綴合物具有在患者體內(nèi)超過一天的半衰期，以及任選的藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。25.權(quán)利要求24的藥用組合物，其中生物活性物質(zhì)在患者體內(nèi)從載體釋出。26.權(quán)利要求24的藥用組合物，其中在給予患者單一劑量的藥用組合物后，有效量的生物活性物質(zhì)被傳遞給患者超過一天。27.權(quán)利要求24的藥用組合物，其包含日劑量小于約100毫克的生物活性物質(zhì)。28.權(quán)利要求24的藥用組合物，其還包含未結(jié)合形式的生物活性物質(zhì)和任選的一種或多種賦形劑，用于在給予單一劑量的藥用組合物后促進(jìn)未結(jié)合形式的生物活性物質(zhì)長(zhǎng)達(dá)約一天的控制釋放。29.權(quán)利要求24的藥用組合物，其還包含一種或多種用于改進(jìn)生物利用度的賦形劑，所述賦形劑選自脂質(zhì)體、膠束、納米微粒和生物可吸收的或不可吸收的聚合物。30.權(quán)利要求24的藥用組合物，其還包含一種或多種其它的活性劑或控制釋放其它活性劑的藥物綴合物。31.權(quán)利要求24的藥用組合物，其被配制為適于口服傳遞。32.權(quán)利要求24的藥用組合物，其被配制為適于胃腸外傳遞。33.權(quán)利要求24的藥用組合物，其被配制為適于經(jīng)鼻、含服、被動(dòng)經(jīng)皮、離子電滲經(jīng)皮、電泳經(jīng)皮、顯微針經(jīng)皮或皮膚消融經(jīng)皮傳遞。34.—種從給予的劑量延時(shí)傳遞單一劑量的藥物至患者超過一天的方法，該方法包括將藥物連接于載體，以形成藥物-載體綴合物，其中綴合物在給予單一劑量的該綴合物后傳遞藥物給患者超過一天。35.權(quán)利要求34的方法，其中藥物通過間隔基連接于載體。36.—種用于分發(fā)多個(gè)劑量的包含至少一種控制釋放藥物綴合物的藥用組合物的分配器，所述綴合物包含連接于載體的生物活性物質(zhì)，并且還包含在生物活性物質(zhì)和載體之間的任選的間隔基，其中載體具有超過一天的半衰期和該綴合物具有在患者體內(nèi)超過一天的半衰期，以及任選的藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，其中分配器包含多個(gè)隔室，每個(gè)隔室包含1個(gè)劑量的藥用組合物。37.權(quán)利要求36的分配器，其中包含在其內(nèi)的多個(gè)劑量是彼此相同的。38.權(quán)利要求36的分配器，其中包含在其內(nèi)的多個(gè)劑量是彼此不同的。39.權(quán)利要求36的分配器，其中多個(gè)劑量是可逐次利用的。全文摘要本文公開用于修飾生物活性物質(zhì)的組合物和方法，以獲得這樣的物質(zhì)的多日傳遞，特別是通過口服或胃腸外給予。組合物包含與載體結(jié)合的具有合適的長(zhǎng)半衰期，通常超過1天的載體的生物活性物質(zhì)綴合物，其中該綴合物任選包含連接載體與生物活性物質(zhì)的間隔基。還公開了該綴合物的藥物制劑，延時(shí)傳遞單一劑量的生物活性物質(zhì)超過一天的方法。文檔編號(hào)A61K39/00GK101790379SQ200880105154公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日發(fā)明者A·基多尼厄斯申請(qǐng)人:薩摩斯藥品有限責(zé)任公司