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      治療癌癥和骨疾病的csf-1r抑制劑的制作方法

      文檔序號(hào):1288579閱讀:1942來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:治療癌癥和骨疾病的csf-1r抑制劑的制作方法
      背景技術(shù)
      本發(fā)明涉及CSF-1R抑制化合物、它們的氧化物、酯、前藥、溶劑化物或其可藥用鹽。本發(fā)明也涉及所述化合物和可藥用載體的組合物。另一方面,本發(fā)明涉及所述化合物的用途,可以單獨(dú)使用或者與至少一種其它治療成分聯(lián)合使用,用于預(yù)防或治療癌癥和其他CSF-1R介導(dǎo)的疾病。
      現(xiàn)有技術(shù) CSF-1R是M-CSF(巨噬細(xì)胞集落刺激因子,也稱為CSF-1)的受體,它能夠介導(dǎo)該細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)(Sherr 1985)。集落刺激因子-1受體(也稱為C-fms)的克隆化首次描述在Roussel等,Nature 325549.552(1987)中。該出版物表明,CSF-1R具有依賴于蛋白C-末端尾部變化的轉(zhuǎn)化潛能,包括抑制性酪氨酸969磷酸化作用的喪失,它可以結(jié)合Cbl,并由此調(diào)節(jié)受體的向下調(diào)節(jié)(Lee1999)。
      CSF-1R是一種單鏈跨膜受體酪氨酸激酶(RTK),是含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的成員,其特征在于在受體的細(xì)胞外部分具有重復(fù)的Ig結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被一種獨(dú)特的插入結(jié)構(gòu)域所中斷,該插入結(jié)構(gòu)域也存在于其它相關(guān)的RTK III家族成員中,包括血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(C-Kit)和fms類細(xì)胞因子受體(FLT3)。盡管在該生長(zhǎng)因子受體家族中具有結(jié)構(gòu)同源性,但它們具有明顯不同的組織-特異性功能。CSF-1R主要表達(dá)在單核細(xì)胞系的細(xì)胞上以及雌性生殖道和胎盤的細(xì)胞中。另外,還報(bào)道CSF-1R在皮膚的郎格漢(Langerhans)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的亞組(Inaba 1992)、B細(xì)胞(Bakel·1993)和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(Sawada 1990)中表達(dá)。
      CSF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要生物學(xué)效應(yīng)是源自單核細(xì)胞系的前體巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、增殖、遷移和存活。CSF-1R的活化由其唯一的配體M-CSF介導(dǎo)。M-CSF與CSF-1R的結(jié)合誘導(dǎo)了同型二聚體的形成以及通過(guò)酪氨酸磷酸化的激酶活化(Stanley1997)。其它信號(hào)傳導(dǎo)由分別與P13K/AKT和Ras/MAPK通路連接的P13K和Grb2的p85亞單位介導(dǎo)。這兩種重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路可調(diào)節(jié)增殖、存活和細(xì)胞凋亡。與CSF-1R的磷酸化細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合的其它信號(hào)傳導(dǎo)分子包括STAT1、STAT3、PLCγ和Cbl(Bourette 2000)。
      CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)在免疫應(yīng)答、骨重構(gòu)和生殖系統(tǒng)中具有生理學(xué)作用。M-CSF-1(op/op小鼠;Pollard 1996)或CSF-1R(Dai 2002)敲除的動(dòng)物表現(xiàn)出具有骨硬化、造血、組織巨噬細(xì)胞以及生殖表型,這與CSF-1R在相應(yīng)的細(xì)胞類型中的作用是一致的。




      近來(lái)的成功強(qiáng)化了開發(fā)靶向特異性生物靶點(diǎn)的治療劑的重要性。這些藥物可將不利事件最小化,并且具有更大的可預(yù)測(cè)性,在治療過(guò)程中使得醫(yī)生具有更大的靈活性并且使得研究人員能夠更好地理解特定的靶點(diǎn)。另外,靶向治療可治療受同一信號(hào)通道影響的多種適應(yīng)癥,并且具有較小且易于控制的毒性(BioCentury,V.14(10)2006年2月)。包含在與癌癥或其它疾病有關(guān)的通道內(nèi)的單個(gè)激酶(如CSF-1R)的抑制也可以有效地調(diào)節(jié)下游激酶,由此影響整個(gè)通道。然而,491種人蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的活性位點(diǎn)是高度保守的,這使得選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)是個(gè)艱難的挑戰(zhàn)(Cohen 2005)。因此,需要選擇性的激酶抑制劑,例如選擇性CSF-1R抑制劑。
      發(fā)明概述 對(duì)可抑制細(xì)胞增殖、抑制腫瘤生長(zhǎng)、治療癌癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停止和/或特別是抑制分子如CSF-1R的化合物的需要一直存在,并且還需要含有此類化合物的藥物制劑和藥物。還需要選擇性的CSF-1R抑制性化合物。還需要對(duì)有相應(yīng)需要的患者或個(gè)體給予此類化合物、藥物制劑和藥物的方法。
      在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在患者中治療CSF-1R介導(dǎo)的疾病的方法,該方法包括給予患者式(I)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 A為六元環(huán),其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的每一個(gè)獨(dú)立為C-R3或N,前提是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至少一個(gè)為N,Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至多3個(gè)為N; 每一個(gè)R3獨(dú)立為氫或R3a,其中R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺?;?、氨基磺?;桶被驶?;或兩個(gè)相鄰的R3a基團(tuán)一起形成與環(huán)A稠合的芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基; HET1為雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán) (a)[6,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (b)[5,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (c)[6,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (d)[5,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      其中波浪線代表與X的連接點(diǎn),虛線代表與-NR1R2的連接點(diǎn); R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶?,或者R1和R2與其結(jié)合的氮原子一起形成下列基團(tuán)雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基;前提是R1和R2不均為氫; Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6獨(dú)立選自C-R5和N;其中每一個(gè)R5獨(dú)立為氫或R5a; R5a獨(dú)立選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和鹵素,或者任選當(dāng)m至少為2時(shí),兩個(gè)R5a與它們所連接的碳原子一起形成C=O或C=S基團(tuán); m為0、1、2、3、4或5; Z1和Z2獨(dú)立選自下列基團(tuán)C(-R5)2、O、N-R6、S和S(O);其中每一個(gè)R6獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基和取代的烷基;并且 X選自下列基團(tuán)O、S、S(O)、S(O)2和N-R4,其中R4為氫、烷基或取代的烷基;前提是當(dāng)X為O時(shí),HET1不為
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明為涉及式(II)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 A為六元環(huán),其中每一個(gè)Q1、Q2、Q3、Q4和Q5獨(dú)立為C-R3或N,前提是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至少一個(gè)為N,Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至多3個(gè)為N; 每一個(gè)R3獨(dú)立為氫或R3a,其中R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺?;?、氨基磺?;桶被驶?;或者兩個(gè)相鄰的R3a基團(tuán)一起形成與環(huán)A稠合的芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基; HET為雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán) (a)[6,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (b)[5,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (c)[6,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (d)[5,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      其中波浪線代表與X的連接點(diǎn),虛線代表與-NR1R2的連接點(diǎn); R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶?,或者R1和R2一起形成選自下列的基團(tuán)雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基;前提是R1和R2不均為氫; Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6獨(dú)立選自C-R5和N; W1、W2和W3獨(dú)立選自C-R5和N,前提是W1、W2和W3中至少一個(gè)為N; 每一個(gè)R5獨(dú)立為氫或R5a; R5a獨(dú)立選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和鹵素,或者任選當(dāng)m至少為2時(shí),兩個(gè)R5a與它們所連接的碳原子一起形成C=O或C=S基團(tuán); m為0、1、2、3、4或5; Z1和Z2獨(dú)立選自下列基團(tuán)C(-R5)2、O、N-R6、S和S(O);其中每一個(gè)R6獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基和取代的烷基;并且 X選自下列基團(tuán)O、S、S(O)、S(O)2和N-R4,其中R4為氫、烷基或取代的烷基;前提是當(dāng)X為O時(shí),HET不為
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及式(VII)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 Y為N或CH; R1a選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、?;桶被驶徊⑶? R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺?;?、氨基磺?;桶被驶? 前提是R1a不為
      在該化合物此方面的其它實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及下面表1-4中任何一個(gè)化合物。
      本發(fā)明的這些和其他實(shí)施方案在下面的詳述中進(jìn)一步闡明。
      發(fā)明詳述 在整個(gè)申請(qǐng)中,本文涉及關(guān)于化合物、組合物和方法的各種實(shí)施方案。所述的各種實(shí)施方案旨在提供多種解釋性的實(shí)例,不應(yīng)該看作是替代類型的描述。應(yīng)該注意到,本文所提供的各種實(shí)施方案的描述可以在范圍上有所重疊。本文所討論的實(shí)施方案僅僅是解釋性的,并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
      定義 除非另有明確定義,本文所用的術(shù)語(yǔ)如下所定義。
      “烷基”是指具有1至10個(gè)碳原子(優(yōu)選1至6個(gè)碳原子)的單價(jià)飽和脂族烴基。“Cx-y烷基”是指具有x至y個(gè)碳的烷基。該術(shù)語(yǔ)包括例如直鏈和支鏈烴基,如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
      “取代的烷基”是指具有1至5個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè))取代基的烷基,所述取代基選自下列基團(tuán)烷氧基、取代的烷氧基、酰基、?;被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺?;趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、亞螺環(huán)烷基(spirocycloalkylidene)、SO3H、取代的磺?;?、磺?;趸?、硫代?;⒘蚯杷狨?、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定義。
      “亞烷基”是指具有1至10個(gè)碳原子(優(yōu)選1至6個(gè)碳原子)的二價(jià)飽和脂族烴基?!癈x-y亞烷基”是指具有x至y個(gè)碳的亞烷基。該亞烷基包括支鏈和直鏈烴基。
      “取代的亞烷基”是指具有1至5個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè))取代基的亞烷基,所述取代基選自下列基團(tuán)烷氧基、取代的烷氧基、?;Ⅴ;被ⅤQ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?;被酋;趸?、氨基磺?;被㈦呋?、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、氧代、硫酮、亞螺環(huán)烷基、SO3H、取代的磺?;?、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定義。
      “烷氧基”是指基團(tuán)-O-烷基,其中烷基如本文所定義。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
      “取代的烷氧基”是指基團(tuán)-O-(取代的烷基),其中取代的烷基如本文所定義。
      “?;笔侵富鶊F(tuán)H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、取代的鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、取代的環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、取代的環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的肼基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-和取代的雜環(huán)基-C(O)-,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。酰基包括“乙?;盋H3C(O)-。
      “?;被笔侵富鶊F(tuán)-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、-NR20C(O)環(huán)烷基、-NR20C(O)取代的環(huán)烷基、-NR20C(O)環(huán)烯基、-NR20C(O)取代的環(huán)烯基、-NR20C(O)鏈烯基、-NR20C(O)取代的鏈烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)取代的芳基、-NR20C(O)雜芳基、-NR20C(O)取代的雜芳基、-NR20C(O)雜環(huán)基和-NR20C(O)取代的雜環(huán)基,其中R20為氫或烷基,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “酰氧基”是指基團(tuán)烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、取代的鏈烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、取代的環(huán)烷基-C(O)O-、環(huán)烯基-C(O)O-、取代的環(huán)烯基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、取代的雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-和取代的雜環(huán)基-C(O)O-,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨基”是指基團(tuán)-NH2。
      “取代的氨基”是指基團(tuán)-NR21R22,其中R21和R22獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-取代的環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)基和-SO2-取代的雜環(huán)基,其中R21和R22與其所結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),前提是R21和R22均不為氫,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。當(dāng)R21是氫且R22是烷基時(shí),取代的氨基在本文中有時(shí)被稱作烷基氨基。當(dāng)R21和R22是烷基時(shí),取代的氨基在本文中有時(shí)被稱作二烷基氨基。當(dāng)提到單取代的氨基時(shí),意味著R21或R22中任一個(gè)是氫,但不都是氫。當(dāng)提到二取代的氨基時(shí),意味著R21和R22都不是氫。
      “羥基氨基”是指基團(tuán)-NHOH。
      “烷氧基氨基”是指基團(tuán)-NHO-烷基,其中烷基如本文所定義。
      “氨基羰基”是指基團(tuán)-C(O)NR23R24,其中R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和?;被?,其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨硫基羰基”是指基團(tuán)-C(S)NR23R24,其中R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨基羰基氨基”是指基團(tuán)-NR20C(O)NR23R24,其中R20為氫或烷基,R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨硫基羰基氨基”是指基團(tuán)-NR20C(S)NR23R24,其中R20為氫或烷基,R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨基羰基氧基”是指基團(tuán)-O-C(O)NR23R24,其中R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨基磺?;笔侵富鶊F(tuán)-SO2NR23R24,其中R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨基磺?;趸笔侵富鶊F(tuán)-O-SO2NR23R24,其中R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氨基磺?;被笔侵富鶊F(tuán)-NR20-SO2NR23R24,其中R20為氫或烷基,R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “脒基”是指基團(tuán)-C(=NR25)NR23R24,其中R25、R23和R24獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且其中R23和R24任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “芳基”或“Ar”是指具有單個(gè)環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)的6至14個(gè)碳原子的單價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán),所述的稠環(huán)可以是或不是芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等),前提是連接點(diǎn)在芳族碳原子上。芳基包括苯基和萘基。
      “取代的芳基”是指被1至5個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè))取代基所取代的芳基,所述取代基選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?;?、?;被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?;?、氨基磺?;趸被酋;被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、取代的磺?;⒒酋;趸?、硫代?;⒘蚯杷狨ァ⒘虼?、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定義。
      “芳氧基”是指基團(tuán)-O-芳基,其中芳基如本文所定義,其包括例如苯氧基和萘氧基。
      “取代的芳氧基”是指基團(tuán)-O-(取代的芳基),其中取代的芳基如本文所定義。
      “芳硫基”是指基團(tuán)-S-芳基,其中芳基如本文所定義。
      “取代的芳硫基”是指基團(tuán)-S-(取代的芳基),其中取代的芳基如本文所定義。
      “鏈烯基”是指具有2至6個(gè)碳原子(優(yōu)選2至4個(gè)碳原子)且具有至少1個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))乙烯基不飽和位(>C=C<)的鏈烯基。所述基團(tuán)是例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯基。
      “取代的鏈烯基”是指具有1至3個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))選自下列基團(tuán)的取代基的鏈烯基烷氧基、取代的烷氧基、?;Ⅴ;被ⅤQ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?;?、氨基磺?;趸?、氨基磺?;被㈦呋?、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、取代的磺?;⒒酋;趸?、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定義,前提是任何羥基或硫醇取代都不與乙烯基(不飽和)碳原子連接。
      “炔基”是指具有2至6個(gè)碳原子(優(yōu)選2至3個(gè)碳原子)并且具有至少1個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))炔屬不飽和位(-CC-)的烴基。
      “取代的炔基”是指具有1至3個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))選自下列基團(tuán)的取代基的炔基烷氧基、取代的烷氧基、?;?、?;被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺?;被㈦呋⒎蓟⑷〈姆蓟?、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、取代的磺?;⒒酋;趸⒘虼;?、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定義,條件是任何羥基或硫醇取代都不與炔基碳原子連接。
      “疊氮基”是指基團(tuán)-N3。
      “肼基”是指基團(tuán)-NHNH2。
      “取代的肼基”是指基團(tuán)-NR26NR27R28,其中R26、R27和R28獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、羧基酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-取代的環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)基和-SO2-取代的雜環(huán)基,其中R27和R28任選與其所連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基團(tuán),前提是R27和R28均不為氫,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “氰基”或“腈”是指基團(tuán)-CN。
      “氰酸酯”是指基團(tuán)-OCN。
      “羰基”是指二價(jià)基團(tuán)-C(O)-,其等同于-C(=O)-。
      “羧基”是指-COOH或其鹽。
      “羧基酯”是指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-鏈烯基、-C(O)O-取代的鏈烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-取代的環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烯基、-C(O)O-取代的環(huán)烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-取代的雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)基和-C(O)O-取代的雜環(huán)基,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “(羧基酯)氨基”是指基團(tuán)-NR20-C(O)O-烷基、-NR20-C(O)O-取代的烷基、-NR20-C(O)O-鏈烯基、-NR20-C(O)O-取代的鏈烯基、-NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-取代的炔基、-NR20-C(O)O-芳基、-NR20-C(O)O-取代的芳基、-NR20-C(O)O-環(huán)烷基、-NR20-C(O)O-取代的環(huán)烷基、-NR20-C(O)O-環(huán)烯基、-NR20-C(O)O-取代的環(huán)烯基、-NR20-C(O)O-雜芳基、-NR20-C(O)O-取代的雜芳基、-NR20-C(O)O-雜環(huán)基和-NR20-C(O)O-取代的雜環(huán)基,其中R20為烷基或氫,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “(羧基酯)氧基”是指基團(tuán)-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-鏈烯基、-O-C(O)O-取代的鏈烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-環(huán)烷基、-O-C(O)O-取代的環(huán)烷基、-O-C(O)O-環(huán)烯基、-O-C(O)O-取代的環(huán)烯基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-取代的雜芳基、-O-C(O)O-雜環(huán)基和-O-C(O)O-取代的雜環(huán)基,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “環(huán)烷基”是指具有單個(gè)或多個(gè)環(huán)(包括稠合、橋接和螺環(huán)體系)的3至10個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。在稠環(huán)體系中,一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基,前提是通過(guò)環(huán)烷基環(huán)連接。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基的例子包括例如金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基?!癈x-y環(huán)烷基”是指具有x至y個(gè)碳的環(huán)烷基。
      “環(huán)烯基”是指具有單個(gè)或多個(gè)環(huán)狀環(huán)并且具有至少一個(gè)>C=C<環(huán)不飽和位(優(yōu)選具有1至2個(gè)>C=C<環(huán)不飽和位)的具有4至10個(gè)碳原子的非芳香族環(huán)狀烷基?!癈x-y環(huán)烯基”是指具有x至y個(gè)碳的環(huán)烯基。
      “取代的環(huán)烷基”和“取代的環(huán)烯基”是指具有1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?;?、?;被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺?;趸?、氨基磺?;被㈦呋?、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、取代的雜芳基氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、取代的磺?;?、磺?;趸?、硫代?;?、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定義。
      “環(huán)烷基氧基”是指-O-環(huán)烷基。
      “取代的環(huán)烷基氧基”是指-O-(取代的環(huán)烷基)。
      “環(huán)烷硫基”是指-S-環(huán)烷基。
      “取代的環(huán)烷硫基”是指-S-(取代的環(huán)烷基)。
      “環(huán)烯基氧基”是指-O-環(huán)烯基。
      “取代的環(huán)烯基氧基”是指-O-(取代的環(huán)烯基)。
      “環(huán)烯硫基”是指-S-環(huán)烯基。
      “取代的環(huán)烯硫基”是指-S-(取代的環(huán)烯基)。
      “胍基”是指基團(tuán)-NHC(=NH)NH2。
      “取代的胍基”是指-NR29C(=NR29)N(R29)2,其中每一個(gè)R29獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基,并且與共同的胍基氮原子連接的兩個(gè)R29基團(tuán)任選與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基,前提是至少一個(gè)R29不是氫,且其中所述取代基如本文所定義。
      “鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
      “鹵烷基”是指用1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)鹵素取代烷基。
      “鹵烷氧基”是指用1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)鹵素取代烷氧基。
      “羥基”是指基團(tuán)-OH。
      “雜芳基”是指在環(huán)內(nèi)具有1至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的芳族基團(tuán)。此類雜芳基可具有單個(gè)環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基),其中所述稠合環(huán)可以是或不是芳族的和/或含有雜原子,前提是連接點(diǎn)通過(guò)芳族雜芳基的原子。在一個(gè)實(shí)施方案中,雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選被氧化成N-氧化物(N→O)、亞磺酰基或磺?;糠?。雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩和呋喃基。
      “取代的雜芳基”是指被1至5個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè))選自與取代的芳基所定義的相同的取代基所取代的雜芳基。
      “雜芳基氧基”是指-O-雜芳基。
      “取代的雜芳基氧基”是指基團(tuán)-O-(取代的雜芳基)。
      “雜芳硫基”是指基團(tuán)-S-雜芳基。
      “取代的雜芳硫基”是指基團(tuán)-S-(取代的雜芳基)。
      “雜環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”是指具有單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)(包括稠合橋接和螺環(huán)體系)并且在環(huán)內(nèi)具有1至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和基團(tuán)(但不是芳族的),其中在稠環(huán)體系中,一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以是環(huán)烷基、芳基或雜芳基,前提是連接點(diǎn)通過(guò)非芳族環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,雜環(huán)基的氮和/或硫原子任選被氧化成N-氧化物、亞磺?;?、磺?;糠帧?br> “取代的雜環(huán)”或“取代的雜環(huán)烷基”或“取代的雜環(huán)基”是指被1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)與取代的環(huán)烷基所定義的相同的取代基所取代的雜環(huán)基。
      “雜環(huán)基氧基”是指基團(tuán)-O-雜環(huán)基。
      “取代的雜環(huán)基氧基”是指基團(tuán)-O-(取代的雜環(huán)基)。
      “雜環(huán)硫基”是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基。
      “取代的雜環(huán)硫基”是指基團(tuán)-S-(取代的雜環(huán)基)。
      雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為硫嗎啉基)、1,1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基。
      “硝基”是指基團(tuán)-NO2。
      “氧代”是指原子(=O)。
      “氧化物”是指將一個(gè)或多個(gè)雜原子氧化所形成的產(chǎn)物。實(shí)例包括N-氧化物、亞砜和砜。
      “螺環(huán)基”是指具有3至10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)狀基團(tuán),其包含具有螺狀結(jié)合(該結(jié)合由單個(gè)原子形成,而該原子是各環(huán)的唯一共同成員)的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán),如以下結(jié)構(gòu)所示例
      “螺環(huán)烷基”或“亞螺環(huán)烷基”是指二價(jià)環(huán)狀基團(tuán),其包含具有如上關(guān)于螺環(huán)基所述的螺狀結(jié)合的環(huán)烷基環(huán)。
      “磺?;笔侵付r(jià)基團(tuán)-S(O)2-。
      “取代的磺?;笔侵富鶊F(tuán)-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-取代的環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-取代的雜環(huán)基,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。取代的磺?;ɡ缂谆?SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
      “磺?;趸笔侵富鶊F(tuán)-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-鏈烯基、-OSO2-取代的鏈烯基、-OSO2-環(huán)烷基、-OSO2-取代的環(huán)烷基、-OSO2-環(huán)烯基、-OSO2-取代的環(huán)烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-雜芳基、-OSO2-取代的雜芳基、-OSO2-雜環(huán)基、-OSO2-取代的雜環(huán)基,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “硫代?;笔侵富鶊F(tuán)H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、鏈烯基-C(S)-、取代的鏈烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、環(huán)烷基-C(S)-、取代的環(huán)烷基-C(S)-、環(huán)烯基-C(S)-、取代的環(huán)烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、雜芳基-C(S)-、取代的雜芳基-C(S)-、雜環(huán)基-C(S)-和取代的雜環(huán)基-C(S)-,其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。
      “硫醇”是指基團(tuán)-SH。
      “烷硫基”是指基團(tuán)-S-烷基,其中烷基如本文所定義。
      “取代的烷硫基”是指基團(tuán)-S-(取代的烷基),其中取代的烷基如本文所定義。
      “硫羰基”是指二價(jià)基團(tuán)-C(S)-,它等同于-C(=S)-。
      “硫酮”是指原子(=S)。
      “硫氰酸酯”是指基團(tuán)-SCN。
      本文所述的“化合物”是指本文所公開的通式、這些通式的任何亞屬所包含的化合物以及具有通式和亞屬通式結(jié)構(gòu)的任何特定化合物,包括其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物。該術(shù)語(yǔ)還包括該化合物的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
      化合物的“溶劑化物”是指與化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑結(jié)合的那些化合物,其中化合物如上述定義。溶劑化物包括所公開的通式和亞屬通式的氧化物、酯、前藥或可藥用鹽的溶劑化物。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無(wú)毒的和/或以痕量對(duì)人施用是可接受的。適宜的溶劑化物包括水。
      “立體異構(gòu)體”是指一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體。
      “互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子的位置不同的化合物的互變形式,如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體,或含有同時(shí)與環(huán)-NH-部分和環(huán)=N-部分連接的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式,如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
      “前藥”是指當(dāng)對(duì)個(gè)體施用時(shí)能直接或間接地提供本實(shí)施方案的化合物或其活性代謝物或其殘基的本實(shí)施方案的化合物的任何衍生物。特別優(yōu)選的衍生物和前藥是當(dāng)對(duì)個(gè)體施用這些化合物時(shí)可增加本實(shí)施方案的化合物的生物利用度(例如可以使口服施用化合物更易于吸收到血液中)的那些化合物,或相對(duì)于母體物質(zhì)而言可提高母體化合物進(jìn)入生物學(xué)隔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))的傳遞性的那些化合物。前藥包括本發(fā)明化合物的酯形式。酯前藥的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前藥的一般概述可參見T.Higuchi和V.Stella,“作為新遞送系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,A.C.S.研討會(huì)文集的第14卷,和Edward B Roche編寫的“藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體(Bioreversible Carriers in Drug Design)”,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,它們?cè)诖艘帽疚淖鳛閰⒖肌?br> “可藥用鹽”是指衍生自本領(lǐng)域已知的多種有機(jī)和無(wú)機(jī)反離子的可藥用鹽,包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽和四烷基銨鹽;當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí),有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽,如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽和草酸鹽?;衔锏目伤幱名}是指可藥用鹽,包括所公開的通式和亞屬通式的氧化物、酯或前藥的鹽。
      “患者”是指哺乳動(dòng)物,且包括人和非人哺乳動(dòng)物。
      患者疾病的“治療”是指1)防止傾向于或還沒有表現(xiàn)出疾病癥狀的患者發(fā)?。?)抑制疾病或阻止其發(fā)展;或3)改善疾病或引起疾病的消退。
      所提到的“選擇性”抑制是指優(yōu)先抑制特定的靶或靶類的化合物、組合物或化學(xué)類型。提到的“CSF-1R的選擇性抑制”表示優(yōu)先抑制CSF-1R和任選地類似的激酶受體,例如PDGFR。在某些實(shí)施方案中,CSF-1R的選擇性抑制是指相對(duì)于Raf激酶優(yōu)先抑制CSF-1R?!斑x擇性”、“靶向”、“特異性”或“優(yōu)先”抑制并不意味著對(duì)于所有其它激酶或受體完全不具有抑制活性。
      “CSF-1R抑制劑”是指可抑制CSF-1R的化合物。優(yōu)選CSF-1R抑制劑相對(duì)于其它靶點(diǎn)對(duì)CSF-1R具有選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中,CSF-1R抑制劑相對(duì)于Raf激酶選擇性地抑制CSF-1R。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述的選擇性抑制是指相對(duì)于Raf激酶而言,本發(fā)明化合物對(duì)CSF-1R的結(jié)合優(yōu)先性至少為2∶1。在其他實(shí)施方案中,所述結(jié)合優(yōu)先性至少為5∶1。在其他實(shí)施方案中,所述結(jié)合優(yōu)先性至少為10∶1。
      除非另有說(shuō)明,在本文中沒有明確定義的取代基的命名,通過(guò)命名官能團(tuán)的端基部分、然后命名指向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)來(lái)獲得。例如,取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基團(tuán)(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
      應(yīng)理解,在上面所定義的所有取代的基團(tuán)中,通過(guò)定義用其它取代基取代自身所得到的聚合物(例如具有取代的芳基作為取代基的取代的芳基,該取代的芳基本身被取代的芳基所取代,其可進(jìn)一步被取代的芳基取代等)不包括在本文的范圍內(nèi)。在這種情況下,所述取代的最大數(shù)目是3。例如,將具有兩個(gè)其它取代的芳基的取代的芳基的連續(xù)取代僅限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
      同樣,應(yīng)理解,上述定義不應(yīng)當(dāng)包括不允許的取代模式(例如被5個(gè)氟基團(tuán)取代的甲基)。此類不允許的取代模式是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(II)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 A為六元環(huán),其中每一個(gè)Q1、Q2、Q3、Q4和Q5獨(dú)立為C-R3或N,前提是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至少一個(gè)為N,Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至多3個(gè)為N; 每一個(gè)R3獨(dú)立為氫或R3a,其中R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺?;桶被驶换蛘邇蓚€(gè)相鄰的R3a基團(tuán)一起形成與環(huán)A稠合的芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基; HET為雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán) (a)[6,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (b)[5,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (c)[6,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (d)[5,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      其中波浪線代表與X的連接點(diǎn),虛線代表與-NR1R2的連接點(diǎn); R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基和氨基羰基,或者R1和R2一起形成選自下列的基團(tuán)雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基;前提是R1和R2不均為氫; Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6獨(dú)立選自C-R5和N; W1、W2和W3獨(dú)立選自C-R5和N,前提是W1、W2和W3中至少一個(gè)為N; 每一個(gè)R5獨(dú)立為氫或R5a; R5a獨(dú)立選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和鹵素,或者任選當(dāng)m至少為2時(shí),兩個(gè)R5a與它們所連接的碳原子一起形成C=O或C=S基團(tuán); m為0、1、2、3、4或5; Z1和Z2獨(dú)立選自下列基團(tuán)C(-R5)2、O、N-R6、S和S(O);其中每一個(gè)R6獨(dú)立選自氫、烷基和取代的烷基;和 X選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2和N-R4,其中R4為氫、烷基或取代的烷基;前提是當(dāng)X為O時(shí),HET不為
      在某些實(shí)施方案中,HET選自下列基團(tuán)

      其中每一個(gè)雙環(huán)環(huán)任選被1-4個(gè)R5a取,R5a如本文所定義。
      在某些實(shí)施方案中,HET選自下列基團(tuán)
      其中每一個(gè)雙環(huán)環(huán)任選被1-3個(gè)R5a基團(tuán)取代,其中R5a、Y1和Z1如本文所定義。
      在某些實(shí)施方案中,HET選自下列基團(tuán)
      其中Y1和Z1如本文所定義。
      在某些實(shí)施方案中,HET選自下列基團(tuán)

      其中每一個(gè)雙環(huán)環(huán)任選被1-2個(gè)R5a基團(tuán)取代,其中R5a和R6如本文所定義。
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(III)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X、R1、R6和R5a如本文所定義;并且 n為0、1或2。
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(IV)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X、R1和R5a如本文所定義;并且 p為0或1。
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(V)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X、R1和R5a如本文所定義;并且 q為0、1、2或3。
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(VI)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、R1、R4和R5a如本文所定義;并且 q為0、1、2或3。
      下面給出涉及式(II)-(VI)的化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物的各種實(shí)施方案。當(dāng)提及不同的取代基或變量時(shí),這些實(shí)施方案可相互結(jié)合或與本申請(qǐng)中所述的任何其他實(shí)施方案結(jié)合。在一些方面,提供了具有一種或多種以下特征的式(II)-(VI)的化合物。
      在某些實(shí)施方案中,化合物為鹽。
      在某些實(shí)施方案中,X為S。
      在某些實(shí)施方案中,X為O。
      在某些實(shí)施方案中,X為S(O)。
      在某些實(shí)施方案中,氧化物為其中X為S(O)2的氧化物。
      在某些實(shí)施方案中,X為N-R4。
      在某些實(shí)施方案中,R1選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶?br> 在某些實(shí)施方案中,R1為L(zhǎng)-R7, 其中 L選自下列基團(tuán)共價(jià)鍵、亞烷基、取代的亞烷基、-C(O)和-C(O)-NH-;并且 R7選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
      在某些實(shí)施方案中,L為共價(jià)鍵。
      在某些實(shí)施方案中,L為被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代的C1-3亞烷基烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。
      在某些實(shí)施方案中,L選自下列基團(tuán)-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2-CH2-。
      在某些實(shí)施方案中,L為-C(O)-或-C(O)-NH-。
      在某些實(shí)施方案中,R7為任選取代的環(huán),該環(huán)選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2,3-二氫苯并呋喃、噻唑基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、嗎啉代、萘基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、1,2,3,4-四氫萘、2,3-二氫-1H-茚、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和氮雜環(huán)庚-2-酮。
      在某些實(shí)施方案中,R7選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,R7為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
      在某些實(shí)施方案中,R7選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,R7為
      在某些實(shí)施方案中,L-R7選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,R7為選自下列的環(huán)
      其中所述環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基、
      在某些實(shí)施方案中,R7選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,L-R7選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,L-R7選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,R2為氫或甲基。
      在某些實(shí)施方案中,每一個(gè)R3a獨(dú)立選自下列基團(tuán)鹵素、硝基、羥基氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;Ⅴ;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。
      在某些實(shí)施方案中,每一個(gè)R3a基團(tuán)選自下列基團(tuán)F、Cl、Br、-NHOH、-NO2、-CN、氨基、取代的氨基、C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiamorpholino)、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、萘基和吡咯并[2,3-b]吡啶基,其中所述C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、嗎啉代、硫代嗎啉代、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、萘基或吡咯并[2,3-b]吡啶基被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、?;被被?、氨基羰基、腈、羧基酯、羧基、取代的磺酰基、烷基、取代的烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基。
      在某些實(shí)施方案中,每一個(gè)R3a基團(tuán)獨(dú)立選自下列基團(tuán)F、Cl、Br、-NH2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、

      在某些實(shí)施方案中,在兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)R3a基團(tuán)與其所連接的碳原子一起形成芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
      在某些實(shí)施方案中,在兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)R3a基團(tuán)與其所連接的碳原子一起形成苯、噻吩或吡唑環(huán),其中所述苯、噻吩或吡唑環(huán)被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基的取代基所取代。
      在某些實(shí)施方案中,在兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)R3a基團(tuán)與其所連接的碳原子一起形成
      在某些實(shí)施方案中,環(huán)A為
      在某些實(shí)施方案中,環(huán)A選自下列基團(tuán)


      在某些實(shí)施方案中,環(huán)A為
      在某些實(shí)施方案中,環(huán)A選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,環(huán)A選自下列基團(tuán)
      在該化合物此方面的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(VII)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 Y為N或CH; R1a選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、?;桶被驶?;并且 R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺?;桶被驶? 前提是R1a不為
      在某些實(shí)施方案中,R1a為環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
      在某些實(shí)施方案中,R1a為環(huán)己基或環(huán)戊基,其中所述環(huán)己基和環(huán)戊基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自羥基和氨基的取代基取代;或兩個(gè)相鄰的取代基一起結(jié)合形成與環(huán)己基或環(huán)戊基稠合的苯環(huán)。
      在某些實(shí)施方案中,R1a選自下列基團(tuán)
      在某些實(shí)施方案中,R1a為四氫吡喃、哌啶基或取代的哌啶基。
      在某些實(shí)施方案中,R1a為烷基或取代的烷基。
      在某些實(shí)施方案中,R1a為被1-4個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
      在某些實(shí)施方案中,R1a為被至少1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基羥基、環(huán)丙基、環(huán)己基、嗎啉代、苯基、取代的苯基、噻唑和取代的噻唑。
      在某些實(shí)施方案中,R1a為-CO-R8或-CO-NH-R8,其中R8為任選取代的苯基或任選取代的環(huán)己基。
      在某些實(shí)施方案中,R3a選自氫、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺?;?、氨基磺?;桶被驶?br> 在某些實(shí)施方案中,R3a選自下列基團(tuán)氫、吡唑基、取代的吡唑基、咪唑基、取代的咪唑基、吡啶基、取代的吡啶基、?;被桶被驶?。
      在某些實(shí)施方案中,R3a基團(tuán)獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、
      在某些實(shí)施方案中,提供了選自表1-4的化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物。
      表1.
      表2.





      表3

      表4
      在一些實(shí)施方案中,提供了對(duì)人或動(dòng)物個(gè)體施用時(shí)有效抑制CSF-1R活性的藥物組合物,該組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物,包括式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)任何一種化合物或表1-4中任何一種化合物或其氧化物、酯、前藥、溶劑化物或可藥用鹽以及可藥用載體。
      對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也顯而易見的是,本發(fā)明化合物、包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)任何一種化合物或表1-4中任何一種化合物或它們中任一種的可藥用鹽、酯、氧化物和前藥可進(jìn)行互變異構(gòu)化,因此可以以不同的互變異構(gòu)形式存在。
      式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)任何一種化合物或表1-4中任何一種化合物以及它們中的任一種的可藥用鹽、酯、氧化物和前藥可包含不對(duì)稱取代的碳原子。所述的不對(duì)稱取代的碳原子可產(chǎn)生以對(duì)映體、非對(duì)映體和其它立體異構(gòu)形式存在的化合物,其可根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)進(jìn)行定義,如(R)-或(S)-形式。因此,此類化合物的所有可能的異構(gòu)體、其旋光純形式的單一立體異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物(或“外消旋體”)、非對(duì)映體混合物以及單一非對(duì)映體都應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“S”和“R”構(gòu)型如IUPAC 1974R ECOMMENDATIONS FOR SECTION E,F(xiàn)UNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,Pure Appl.Chem.4513-30(1976)所定義。
      用于治療CSF-1R介導(dǎo)的疾病的方法 CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)可能通過(guò)3種不同的機(jī)理參與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。第一種是,已經(jīng)在源于女性生殖系統(tǒng)(乳腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、宮頸)的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CSF-配體和受體的表達(dá)(Scholl 1994;Kacinski 1997;Nagan199;Kirma 2007),并且這種表達(dá)與乳腺癌的異種移植生長(zhǎng)以及乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。在一項(xiàng)研究中測(cè)試的約10-20%急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病和脊髓發(fā)育不良患者中,兩種點(diǎn)突變可見于CSF-1R中,且發(fā)現(xiàn)其中一種突變可中斷受體周轉(zhuǎn)(Ridge 1990)。然而,在隨后的研究中未能證實(shí)突變的發(fā)生率(Abu-Duhier 2003)。在肝細(xì)胞癌(Yang 2004)和特發(fā)性骨髓纖維化(Abu-Duhier 2003)的某些病例中也發(fā)現(xiàn)了突變。
      色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(PVNS)和腱鞘巨細(xì)胞腫瘤(TGCT)可由于易位而發(fā)生,所述易位融合M-CSF基因與膠原基因COL6A3,并且導(dǎo)致M-CSF的過(guò)度表達(dá)(West 2006)。景觀效應(yīng)(landscapeeffect)被認(rèn)為與所形成的腫瘤塊有關(guān),該腫瘤塊由被表達(dá)M-CSF的細(xì)胞所吸引的單核細(xì)胞構(gòu)成。TGCT是可相對(duì)容易地從它們最常存在的手指中除去的較小腫瘤。PVNS更具有侵略性,因?yàn)樗稍诖箨P(guān)節(jié)部位再現(xiàn)且不易于通過(guò)外科手術(shù)控制。
      第二種機(jī)理基于在骨的轉(zhuǎn)移位置通過(guò)M-CSF/CSF-1R阻斷信號(hào)傳導(dǎo),M-CSF/CSF-1R可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成、骨吸收和溶骨性損壞。乳腺癌、腎癌和肺癌是已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到骨頭并引起導(dǎo)致骨骼并發(fā)癥的溶骨疾病的癌癥的實(shí)例。由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)釋放的M-CSF與核因子κ-B配體的受體活化劑RANKL協(xié)作,誘導(dǎo)造血骨髓祖代單核細(xì)胞分化成成熟的破骨細(xì)胞。在該過(guò)程中,M-CSF起許可因子的作用,向破骨細(xì)胞給出存活信號(hào)(Tanaka 1993)。在破骨細(xì)胞的分化和成熟過(guò)程中用小分子抑制劑抑制CSF-1R激酶活性,有可能防止導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性疾病中的溶骨疾病和骨骼相關(guān)性事件的破骨細(xì)胞活性失衡。雖然乳腺癌、肺癌和多發(fā)性骨髓瘤通常導(dǎo)致溶骨性損傷,但在前列腺癌中,向骨的轉(zhuǎn)移最初具有成骨細(xì)胞表象,其中增加的骨形成活性導(dǎo)致‘編織骨(woven bone)’,該骨不同于正常骨的典型的層狀結(jié)構(gòu)。在疾病進(jìn)展過(guò)程中,骨損傷顯示明顯的溶骨成分以及高血清水平的骨吸收標(biāo)記物,這說(shuō)明抗吸收療法可能有用。已證實(shí)雙膦酸鹽類僅在患有激素抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的男性中可抑制溶骨性損傷的形成并減少骨骼相關(guān)性事件的數(shù)量,但是其對(duì)成骨細(xì)胞損傷的作用仍然是有爭(zhēng)議的,且雙膦酸鹽類目前對(duì)于預(yù)防骨轉(zhuǎn)移或激素敏感性前列腺癌是無(wú)益的??刮談┰诨旌闲腿芄?成骨性前列腺癌中的作用仍處于臨床研究階段(Choueiri 2006;Vessella 2006)。
      第三種機(jī)理基于最近的發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和宮頸癌的實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞(TAM)與不良預(yù)后有關(guān)(Bingle 2002;Pollard 2004)。巨噬細(xì)胞被M-CSF和其它趨化因子募集到腫瘤中。然后,巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌血管生成因子、蛋白酶和其它生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,且可通過(guò)抑制CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷。最近,Zins等人證實(shí)(Zins 2007),在腫瘤內(nèi)分別注射siRNA至異種移植物后,腫瘤壞死因子α(TNFα)、M-CSF或二者組合的siRNA的表達(dá)可降低小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)達(dá)34%至50%。由人SW620細(xì)胞分泌的靶向TNFα的siRNA可減少小鼠M-CSF,導(dǎo)致腫瘤中巨噬細(xì)胞的減少。此外,當(dāng)與化療劑聯(lián)合施用時(shí),用抗M-CSF抗體的抗原結(jié)合片段治療MCF7腫瘤異種移植物,可產(chǎn)生40%的腫瘤生長(zhǎng)抑制,逆轉(zhuǎn)對(duì)化療劑的抗性并改善小鼠的存活(Paulus 2006)。
      TAM僅僅是慢性炎癥和癌癥之間發(fā)生聯(lián)系的例子之一。對(duì)于炎癥和癌癥之間的聯(lián)系,還存在其它證據(jù),因?yàn)樵S多慢性疾病都與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),癌癥出現(xiàn)在慢性炎癥的位置,在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了炎癥的化學(xué)介質(zhì);炎癥的細(xì)胞介質(zhì)或化學(xué)介質(zhì)的去除抑制了實(shí)驗(yàn)型癌癥的發(fā)展,并且長(zhǎng)期使用抗炎劑降低了某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。與癌癥的聯(lián)系存在于多種炎性病癥中,其中幽門螺旋桿菌(H.pylori)誘導(dǎo)的胃炎與胃癌有關(guān),血吸蟲病與膀胱癌有關(guān),HHV8與Kaposi肉瘤有關(guān),子宮內(nèi)膜異位與卵巢癌有關(guān),前列腺炎與前列腺癌有關(guān)(Balkwill 2005)。巨噬細(xì)胞是慢性炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞,并且對(duì)它們的微環(huán)境有不同的響應(yīng)。有兩種類型的巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是連續(xù)功能狀態(tài)的兩個(gè)極端M1巨噬細(xì)胞參與1型反應(yīng)。這些反應(yīng)涉及被微生物產(chǎn)物活化,隨后殺死產(chǎn)生反應(yīng)性氧中間體的致病性微生物。在極端的另一端是參與2型反應(yīng)的M2巨噬細(xì)胞,其促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)炎癥和適應(yīng)性免疫并促進(jìn)組織重構(gòu)、血管生成和修補(bǔ)(Mantovani 2004)。導(dǎo)致既定腫瘤的慢性炎癥通常與M2巨噬細(xì)胞有關(guān)。介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子是TNF-α,正象它的名稱一樣,它在高劑量下能夠刺激抗腫瘤免疫和出血性壞死,但最近發(fā)現(xiàn),它可以被腫瘤細(xì)胞表達(dá)并起腫瘤促進(jìn)劑的作用(Zins 2007;Balkwill 2006)。仍需要更好地理解巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤的特定作用,包括對(duì)其功能的潛在空間和暫時(shí)依賴性以及與特定腫瘤類型的相關(guān)性。
      在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供了用于治療牙周炎、組織細(xì)胞增多癥X、骨質(zhì)疏松癥、骨的佩吉特氏疾病(PDB)、因癌癥治療引起的骨損失、假體周圍骨溶解、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)病和炎癥的方法。
      Rabello 2006已證明,CSF1基因中的SNP顯示與侵襲性牙周炎呈正相關(guān),該疾病是一種由于牙槽骨吸收而造成牙齒損失的炎性牙周組織疾病。
      組織細(xì)胞增多癥X(也被稱作郎格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥,LCH)是一種郎格漢樹突細(xì)胞的增殖性疾病,該細(xì)胞分化成骨內(nèi)的破骨細(xì)胞和骨外的LCH損傷。郎格漢細(xì)胞來(lái)源于循環(huán)的單核細(xì)胞(Ginoux 2006)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),在血清和損傷中測(cè)得的M-CSF水平的增加與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)(da Costa 2005)。該疾病主要發(fā)生在兒童患者群中,并且當(dāng)疾病成為全身性的或者復(fù)發(fā)時(shí),必須進(jìn)行化療。
      骨質(zhì)疏松癥的病理生理學(xué)是由形成骨的成骨細(xì)胞的減少和破骨細(xì)胞依賴性的骨吸收增加所介導(dǎo)。Cenci等人所述的支持性證據(jù)表明,注射抗M-CSF抗體可以在卵巢切除的小鼠中保持骨密度并且抑制骨吸收(Cenci 2000)。最近確認(rèn)了雌激素缺乏與絕經(jīng)后骨丟失之間的潛在聯(lián)系,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)TNFα的T細(xì)胞的存在會(huì)影響骨代謝(Roggia 2004)。一個(gè)可能的機(jī)理是TNFα在體內(nèi)誘導(dǎo)M-CSF??筂-CSF抑制劑的抗體在小鼠中阻斷TNFα誘導(dǎo)的骨質(zhì)溶解的作用,從而使CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑成為炎性關(guān)節(jié)炎的潛在靶點(diǎn),這證實(shí)了M-CSF在TNF-α誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成中的重要作用(Kitaura 2005)。
      骨的佩吉特氏疾病(PDB)是繼骨質(zhì)疏松癥之后的第二種最常見的骨代謝病癥,其中骨轉(zhuǎn)換的局部異常的增加導(dǎo)致并發(fā)癥如骨疼痛、變形、病理性骨折和耳聾。已確認(rèn)了調(diào)節(jié)正常破骨細(xì)胞功能并使個(gè)體易患PDB和相關(guān)疾病的四種基因突變編碼核因子(NF)κB(RANK)的受體活化劑(即破骨細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑)的TNFRSF11A的插入突變、編碼骨保護(hù)素(RANK配體的誘餌受體)的TNFRSF11B的失活突變、編碼NFκB通路中重要的支架蛋白的sequestosome 1基因(SQSTM1)的突變,以及含纈酪肽蛋白(VCP)基因的突變。該基因編碼VCP,其在使NFκB抑制劑靶向于蛋白酶體降解中起作用(Daroszewska,2006)。靶向的CSF-1R抑制劑為間接地阻斷RANKL信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)提供了機(jī)會(huì),并且為目前所用的雙膦酸鹽類增加了其它的治療選擇。
      尤其是在乳腺癌和前列腺癌患者中的由癌癥治療所導(dǎo)致的骨丟失是另一種適應(yīng)癥,其中靶向CSF-1R抑制劑能夠預(yù)防骨丟失(Lester 2006)。隨著早期乳腺癌的預(yù)后改善,輔助治療的長(zhǎng)期后果變得越來(lái)越重要,因?yàn)橐恍┋煼?包括化療、放療、芳香酶抑制劑和卵巢切除)會(huì)通過(guò)降低骨礦物質(zhì)密度影響骨代謝,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)骨折的風(fēng)險(xiǎn)性增加(Lester 2006)。與乳腺癌的芳香酶抑制劑輔助療法相當(dāng)?shù)氖乔傲邢侔┑男奂に叵煼ǎ淇蓪?dǎo)致骨礦物質(zhì)密度喪失,并顯著增加與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折的風(fēng)險(xiǎn)性(Stoch 2001)。
      當(dāng)靶細(xì)胞類型包括破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞時(shí),CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)的靶向抑制也可能在其它適應(yīng)癥中產(chǎn)生有益效果,例如,治療因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而進(jìn)行的關(guān)節(jié)置換所引起的特定并發(fā)癥。由于假體周圍骨丟失以及繼而的假體松動(dòng)所引起的植入物失敗是關(guān)節(jié)置換的主要并發(fā)癥,且需要反復(fù)進(jìn)行手術(shù),從而造成了患者個(gè)體和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的高社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。到目前為止,還沒有許可的藥物治療可預(yù)防或抑制假體周圍骨溶解(Drees 2007)。
      糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(GIOP)是另一種適應(yīng)癥,其中CSF-1R抑制劑可防止長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的骨損失,所述長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素是由于各種病癥的需要,包括慢性阻塞性肺病、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Guzman-Clark 2007;Feldstein 2005)。
      類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和炎性關(guān)節(jié)病本質(zhì)上是CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的潛在適應(yīng)癥,因?yàn)樗鼈兒芯奘杉?xì)胞組分并引起不同程度的骨破壞(Ritchlin 2003)。骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由巨噬細(xì)胞在結(jié)締組織中聚集和巨噬細(xì)胞侵入到滑液中所引起的炎性自身免疫疾病,其至少部分是由M-CSF介導(dǎo)。Campbell等人(2000)證實(shí)了M-CSF是由人關(guān)節(jié)組織細(xì)胞(軟骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞)在體外產(chǎn)生的,且可見于患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中,這表明其促進(jìn)了與疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的滑液組織增生和巨噬細(xì)胞侵入。抑制CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)有可能控制關(guān)節(jié)中的巨噬細(xì)胞數(shù)量并緩解相關(guān)骨破壞所引起的疼痛。為了將不利影響最小化并且進(jìn)一步理解CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)在這些適應(yīng)癥中的作用,一種方法是特異性地抑制CSF-1R而不靶向眾多的其它激酶,如Raf激酶。
      最近的文獻(xiàn)報(bào)道將循環(huán)M-CSF的增加與慢性冠狀動(dòng)脈疾病的不良預(yù)后和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展聯(lián)系起來(lái)(Saitoh 2000;Ikonomidis2005);M-CSF通過(guò)幫助泡沫細(xì)胞(具有攝入的氧化型LDL的巨噬細(xì)胞)的形成影響動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程,該泡沫細(xì)胞表達(dá)CSF-1R并且體現(xiàn)了最初的斑塊(Murayama 1999)。
      M-CSF和CSF-1R的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)可見于活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的駐留巨噬細(xì)胞,可被各種侵襲激活,包括感染和創(chuàng)傷性損傷。M-CSF被認(rèn)為是腦中炎性反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,且M-CSF水平在HIV-1腦炎、阿爾茨海默氏病(AD)和腦腫瘤中增加。例如,使用實(shí)驗(yàn)型神經(jīng)元損傷模型證實(shí),由M-CSF/CSF-1R的自分泌信號(hào)引起的小神經(jīng)膠細(xì)胞增生(microgliosis)會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和一氧化氮釋放(Hao2002;Murphy 1998)。在AD斑塊周圍以及AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的淀粉樣蛋白前體蛋白V717F中,發(fā)現(xiàn)了CSF-1R表達(dá)增加的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(Murphy 2000)。在另一方面,與正常對(duì)照相比,在腦中具有較少量小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的op/op小鼠導(dǎo)致Aβ的纖維樣沉積以及神經(jīng)元損失,這表明小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)在AD的進(jìn)展中具有神經(jīng)保護(hù)功能,而在op/op小鼠中則缺乏這種功能(Kaku2003)。
      在本方法的某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了在患者中治療CSF-1R介導(dǎo)的疾病的方法,該方法包括給予患者式(I)化合物或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中 A為六元環(huán),其中每一個(gè)Q1、Q2、Q3、Q4和Q5獨(dú)立為C-R3或N,前提是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至少一個(gè)為N,Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至多3個(gè)為N; 每一個(gè)R3獨(dú)立為氫或R3a,其中R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者兩個(gè)相鄰的R3a基團(tuán)一起形成與環(huán)A稠合的芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基; HET1為雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán) (a)[6,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (b)[5,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (c)[6,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (d)[5,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      其中波浪線代表與X的連接點(diǎn),虛線代表與-NR1R2的連接點(diǎn); R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶?,或者R1和R2一起形成選自下列的基團(tuán)雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基;前提是R1和R2不均為氫; Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6獨(dú)立選自C-R5和N;其中每一個(gè)R5獨(dú)立為氫或R5a; R5a獨(dú)立選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和鹵素,或者任選當(dāng)m至少為2時(shí),兩個(gè)R5a與它們所連接的碳原子一起形成C=O或C=S基團(tuán); m為0、1、2、3、4或5; Z1和Z2獨(dú)立選自下列基團(tuán)C(-R5)2、O、N-R6、S和S(O);其中每一個(gè)R6獨(dú)立選自氫、烷基和取代的烷基;和 X選自下列基團(tuán)O、S、S(O)、S(O)2和N-R4,其中R4為氫、烷基或取代的烷基;前提是當(dāng)X為O時(shí),HET1不為
      在某些實(shí)施方案中,CSF-1R介導(dǎo)的疾病選自骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎小球腎炎。在某些實(shí)施方案中,CSF-1R介導(dǎo)的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
      在某些實(shí)施方案中,CSF-1R介導(dǎo)的疾病為非Raf激酶介導(dǎo)的腫瘤疾病。在某些實(shí)施方案中,所述腫瘤疾病選自下列的癌癥髓細(xì)胞白血病、特發(fā)性骨髓纖維化、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、腎癌和骨癌。
      在本方法的其他實(shí)施方案中,提供了在需要此類治療的人類或動(dòng)物個(gè)體中治療CSF-1R相關(guān)疾病的方法,該方法包括給予所述個(gè)體一定量的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物,所述量能夠有效降低或防止個(gè)體中腫瘤的生長(zhǎng)。
      在其他實(shí)施方案中,提供了在需要此類治療的人類或動(dòng)物個(gè)體中治療CSF-1R相關(guān)疾病的方法,該方法包括給予所述個(gè)體一定量的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物,所述量能夠有效減少或防止個(gè)體中的破骨細(xì)胞、骨吸收和/或骨損傷。
      在其他實(shí)施方案中,提供了在需要此類治療的人類或動(dòng)物個(gè)體中治療CSF-1R相關(guān)疾病的方法,該方法包括給予所述個(gè)體一定量的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物,所述量能夠與至少一種其它成分有效治療個(gè)體疾病,所述其它成分可以用于治療腫瘤生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移、破骨細(xì)胞、骨吸收和/或骨損傷。在更具體的實(shí)施方案中,其它成分為雙膦酸鹽類。
      在其他實(shí)施方案中,提供了能選擇性地或優(yōu)先抑制CSF-1R的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,CSF-1R的選擇性抑制劑能夠以抑制Raf激酶的活性約5倍、約10倍、約20倍、約30倍、約50倍、約100倍、約250倍、約500倍、約750倍、約1,000倍或約2,000倍的抑制活性(例如就IC50值而言)抑制CSF-1R。
      在其它實(shí)施方案中,提供了抑制CSF-1R的方法,該方法包括使得細(xì)胞與任一種式((I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)或表1-4中任一種CSF-1R抑制劑相接觸。
      在某些實(shí)施方案中,CSF-1R抑制性化合物對(duì)Raf的抑制作用可以采用下面的生物素化試驗(yàn)來(lái)確定。通過(guò)提供ATP、重組激酶滅活MEK底物并且測(cè)定磷酸部分向MEK殘基的轉(zhuǎn)移來(lái)測(cè)定Raf激酶活性。將含有無(wú)活K97R ATP結(jié)合位點(diǎn)突變(使激酶無(wú)活)的重組全長(zhǎng)MEK在大腸桿菌中表達(dá),并在純化后用生物素標(biāo)記。將MEK cDNA用N-末端(His)6標(biāo)記亞克隆,并在大腸桿菌中表達(dá),將重組MEK底物先通過(guò)鎳親和色譜法隨后通過(guò)陰離子交換從大腸桿菌溶胞產(chǎn)物中純化。將最終的MEK底物制劑生物素化(PierceEZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin)并濃縮至約11.25μM。通過(guò)純化,從用相應(yīng)的人Raf重組表達(dá)載體感染的sf9昆蟲細(xì)胞得到重組Raf(包括c-Raf和突變體B-Raf同工型)。通過(guò)Glu抗體相互作用或通過(guò)金屬離子色譜法將重組Raf同工型純化。
      對(duì)于每個(gè)試驗(yàn),將該化合物例如從25μM開始以3倍稀釋濃度在DMSO中連續(xù)稀釋,然后與各種Raf同工型(每種約0.50nM)相混合。將激酶無(wú)活生物素-MEK底物(50nM)加至含有ATP(1μM)的反應(yīng)緩沖液中。該反應(yīng)緩沖液含有30mM Tris-HCl2pH 7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、4mM EDTA、25mM β-磷酸甘油酯、5mM MnCl2和0.01%BSA/PBS。隨后將反應(yīng)液在室溫孵育約2小時(shí),通過(guò)加入0.5M EDTA終止。將終止的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到涂覆了n eutradavin的板上并孵育約1小時(shí)。采用DELFIA時(shí)間分辨熒光系統(tǒng),利用兔抗-p-MEK(Cell Signaling)作為一級(jí)抗體并用銪標(biāo)記的抗-兔作為二級(jí)抗體,測(cè)定磷酸化的產(chǎn)物。時(shí)間分辨熒光可以在Wallac 1232DELFIA熒光計(jì)上讀數(shù)。通過(guò)非線性回歸采用XLFit數(shù)據(jù)分析軟件計(jì)算化合物的50%抑制濃度(IC50)。
      另一方面,提供了在需要此類治療的人或動(dòng)物個(gè)體中治療CSF-1R相關(guān)性病癥的方法,包括對(duì)所述個(gè)體給予能夠有效減輕或預(yù)防所述個(gè)體的腫瘤生長(zhǎng)的量的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或表1-4中任一種化合物和至少一種用于治療癌癥的其它活性成分的組合。在更具體的實(shí)施方案中,所述其它活性劑是雙膦酸鹽類。
      考慮使用多種用作組合治療劑的適合的抗癌藥物。其它抗癌藥物的實(shí)例包括但不限于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物;多核苷酸(例如核糖酶);多肽(例如酶);藥物;生物模擬物;生物堿;烷化劑;抗腫瘤抗生素;抗代謝物;激素;鉑化合物;與抗癌藥、毒素和/或放射性核素(radionuclide)共軛的單克隆抗體;生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素[例如IFN-α等]和白介素[例如IL-2等]等);過(guò)繼性免疫療法(adoptive immunotherapy)藥物;造血生長(zhǎng)因子;誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的藥物(例如全反式-視黃酸等);基因療法試劑;反義治療劑和核苷酸;腫瘤疫苗;血管生成抑制劑等。適于與所公開的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或表1-4中任一種化合物聯(lián)合給藥的化療化合物和抗癌治療劑的很多其它實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
      在某些實(shí)施方案中,與此類化合物組合使用的其它抗癌藥物包括誘導(dǎo)或刺激細(xì)胞凋亡的成分。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的成分包括但不限于輻射(例如ω);激酶抑制劑(例如表皮生長(zhǎng)因子受體[EGFR]激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體[VEGFR]激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體[PDGFR]I激酶抑制劑和Bcr-Abl激酶抑制劑如STI-571、Gleevec和Glivec);反義分子;抗體[例如Herceptin和Rituxan];抗雌激素藥[例如雷洛昔芬和他莫昔芬];抗雄激素藥[例如氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、氨格魯米特、酮康唑和皮質(zhì)類固醇];環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑[例如塞來(lái)昔布、美洛昔康、NS-398和非甾體抗炎藥(NSAID)];癌癥化療藥[例如伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟達(dá)拉濱(Fludara)、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麥羅塔(Mylotarg)、VP-16、順鉑、5-FU、阿霉素(Doxrubicin)、泰索帝(Taxotere)或紫杉醇;細(xì)胞信號(hào)分子;神經(jīng)酰胺和細(xì)胞因子;星型孢菌素等。
      本文提供的已公開實(shí)施方案中的化合物在體外或體內(nèi)可用于抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)。此類化合物可單獨(dú)使用或與可藥用載體或賦形劑組合使用。
      另一方面,提供了藥物組合物,包含至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)任一種化合物或表1-4中任一種化合物和適于對(duì)人或動(dòng)物個(gè)體施用的可藥用載體,該組合物可以單獨(dú)使用或與其它抗癌藥物一起使用。
      另一方面,提供了生產(chǎn)本文中所述的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物的方法。
      另一方面,提供了藥用組合物,該組合物含有本文中所述的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物,其中所述化合物相對(duì)于Raf激酶優(yōu)先抑制CSF-1R。更具體地,所述化合物以大于約1μM抑制Raf激酶。
      另一方面還包括其它活性劑。更具體地,所述其它活性劑為雙膦酸鹽類。
      另一方面,提供了當(dāng)給予人或動(dòng)物個(gè)體時(shí)可有效抑制CSF-1R活性的任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物。更具體地,所述化合物對(duì)于CSF-1R抑制作用表現(xiàn)出的IC50值小于約1μM。更具體地,所述化合物對(duì)于Raf抑制作用表現(xiàn)出的IC50值大于約1μM。
      另一個(gè)實(shí)施方案提供了抑制CSF-1R的方法,其中所述化合物選擇性地抑制CSF-1R。
      本實(shí)施方案的化合物可用于體外或體內(nèi)抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)。此類化合物可單獨(dú)使用或以與可藥用載體或賦形劑一起在組合物中使用。
      給藥和藥用組合物 通常,本實(shí)施方案的化合物將通過(guò)起類似效用的藥劑的公認(rèn)給藥方案中的任何一種以治療有效量給藥。化合物(即活性成分)的實(shí)際量將取決于多種因素,如待治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康情況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式以及其它因素。藥物可以每天給藥1次以上,優(yōu)選每天1次或2次。所有的這些因素都在臨床醫(yī)師的知識(shí)范圍內(nèi)。
      化合物的有效量通常包括可檢測(cè)地抑制CSF-1R活性的任何量,該量可以通過(guò)本文所述的任何一個(gè)試驗(yàn)檢測(cè),通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它CSF-1R激酶抑制試驗(yàn)檢測(cè)或通過(guò)測(cè)定癌癥癥狀的抑制或減輕進(jìn)行檢測(cè)。
      可與載體物質(zhì)組合以得到單一劑型的活性成分的量取決于所治療的主體和給藥的特定方式。然而,應(yīng)理解,用于任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素,包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出速率、藥物組合以及進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。用于具體情況的治療有效量可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)容易地確定,且在普通臨床醫(yī)生的技能和判斷內(nèi)。
      治療有效劑量通常是以單劑量或分劑量對(duì)宿主給藥的總?cè)談┝?,可以是例如約0.001至約1000mg/kg體重/天和約1.0至約30mg/kg體重/天的量。單位劑量組合物可含有其約數(shù)的量以構(gòu)成日劑量。
      制劑的選擇取決于各種因素,如給藥方式和藥物的生物利用度。藥物可以以藥物組合物的形式通過(guò)下列途徑中的任何一種給藥口服給藥、全身給藥(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或栓劑)或胃腸外給藥(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)。一種給藥方式是采用方便的日劑量方案進(jìn)行口服,該方案可按照疾病的程度調(diào)節(jié)。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑、溶液、混懸劑、酏劑、氣溶膠或任何其它適當(dāng)?shù)慕M合物的形式。另一種給藥方式是吸入法,如用于將治療成分直接遞送到呼吸道(參見美國(guó)專利5,607,915)。
      適當(dāng)?shù)目伤幱幂d體或賦形劑包括例如加工助劑和藥物傳遞改良劑與增強(qiáng)劑,例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、單糖、二糖、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-β-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟、離子交換樹脂等,還包括其中任何兩種或多種的組合。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油,包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的油,例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。在一些實(shí)施方案中,液體載體(尤其是可注射溶液的液體載體)包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和二醇類。其它適當(dāng)?shù)目伤幱觅x形劑描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)。
      本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物的無(wú)毒的酸或堿土金屬鹽。這些鹽可以在任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物的最終分離和純化過(guò)程中在位制備,或通過(guò)將堿或酸官能團(tuán)分別與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿反應(yīng)來(lái)制備。代表性的鹽包括但不限于下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。另外,堿性含氮基團(tuán)可用以下試劑季銨化如烷基鹵化物,例如,甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯;長(zhǎng)鏈鹵化物,如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基鹵化物,如芐基溴和苯乙基溴等。由此得到水溶性或油溶性或分散性產(chǎn)物。
      可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的例子包括無(wú)機(jī)酸,如鹽酸、硫酸和磷酸;以及有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可在任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物的最終分離和純化過(guò)程中在位制備,或另外通過(guò)將羧酸部分與適當(dāng)?shù)膲A(如可藥用金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應(yīng)獲得,或者與氨或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)獲得??伤幱名}包括但不限于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子,如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等,以及無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子,包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等??捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
      本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用酯”是指能夠在體內(nèi)水解的酯,并且包括易于在人體內(nèi)斷裂以留下母體化合物或其鹽的那些酯。適當(dāng)?shù)孽セɡ缪苌钥伤幱弥弭人?尤其是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸)的那些酯,其中各烷基或鏈烯基部分優(yōu)選具有不超過(guò)6個(gè)碳原子。特定的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
      本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用前藥”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi),適用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織相接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、變?yīng)性反應(yīng)等同時(shí)具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率并且對(duì)其所希望的應(yīng)用有效的此類化合物的那些前藥,以及在可能的情況下本實(shí)施方案的化合物的兩性形式。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化以得到上式母體化合物的化合物,例如通過(guò)在血液內(nèi)水解。詳細(xì)的描述可以參見T.Higuchi和V.Stella,“作為新傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,A.C.S.研討會(huì)文集的第14卷和Edward B Roche編著的“藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體(Bioreversible Carriers in Drug Design)”,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,以上兩篇文章在此引入本文作為參考。
      對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是,任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物或它們中的任一種的可藥用鹽、酯、氧化物和前藥可在人或動(dòng)物體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)通過(guò)代謝進(jìn)行體內(nèi)加工以產(chǎn)生代謝物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“代謝物”是指在給予母體化合物之后在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生的任何衍生物的結(jié)構(gòu)式。該衍生物可從母體化合物通過(guò)個(gè)體內(nèi)的各種生化轉(zhuǎn)化(例如氧化、還原、水解或共軛)而產(chǎn)生,包括例如氧化物和脫甲基化衍生物。本實(shí)施方案的化合物的代謝物可利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來(lái)鑒定。參見例如Bertolini,G.等,J.Med.Chem.402011-2016(1997);Shan,D.等,J.Pharm.Sci.86(7)765-767;Bagshawe K.,Drug Dev.Res.34220-230(1995);Bodor,N.,Advances in Drug Res.13224-331(1984);Bundgaard,H.,Designof Prodrugs(Elsevier Press 1985);和Larsen,I.K.,Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等編著.,Harwood Academic Publishers,1991)。應(yīng)理解,屬于任一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物或表1-4中任一種化合物或它們中的任一種的可藥用鹽、酯、氧化物和前藥的代謝物的單個(gè)化合物也包括在本文提供的實(shí)施方案內(nèi)。
      優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可以通過(guò)口服、胃腸外、舌下、氣溶膠或吸入噴霧、直腸或局部以酌情含有常規(guī)無(wú)毒可藥用載體、輔助劑和賦形劑的單位劑量制劑的形式給藥。局部給藥還包括采用經(jīng)皮給藥,如經(jīng)皮貼劑或離子電滲裝置。本文所用的術(shù)語(yǔ)“胃腸外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
      可注射制劑(例如無(wú)菌注射用水性或油性混懸液)可根據(jù)已知技術(shù)采用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和助懸劑配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或混懸液,例如在1,3-丙二醇中的溶液中??梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外,無(wú)菌的非揮發(fā)油也通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此,任何溫和的非揮發(fā)油都可使用,包括合成的單-或二-甘油酯。另外,脂肪酸如油酸也可用于可注射制劑的制備。
      用于藥物直腸給藥的栓劑可通過(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑(如可可脂和聚乙二醇)混合制備,所述賦形劑在常溫下為固體,但在直腸溫度下為液體,因此可在直腸內(nèi)熔化并釋放出藥物。
      用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在此類固體劑型中,可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。通常,此類劑型還可包含除惰性稀釋劑之外的其它物質(zhì),例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下,此類劑型還可包含緩沖劑。另外,片劑和丸劑可另外包腸衣。
      用于口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑,它們含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水。此類組合物還可包含輔助劑,如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、環(huán)糊精和甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
      本實(shí)施方案的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域已知,脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體通過(guò)分散在含水介質(zhì)中的單-或多-層水合液體結(jié)晶形成??墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無(wú)毒、生理上可接受且可代謝的脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。脂類物質(zhì)的實(shí)例是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂),包括天然的和合成的。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott編著的“細(xì)胞生物學(xué)方法(方法s in Cell Biology)”,卷XIV,Academic Press,New York,N.W.,第33頁(yè)以下等(1976)。
      壓縮氣體可用于分散氣溶膠形式的本實(shí)施方案的化合物。適用于此目的的惰性氣體是氮?dú)?、二氧化碳等。其它適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑及其制劑描述于E.W.Martin編著的《雷明頓藥物科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》(Mack PublishingCompany,第18版,1990)。
      對(duì)于通過(guò)吸入傳遞而言,可將化合物以液體溶液、混懸液、氣溶膠推進(jìn)劑或干粉的形式配制,并加載到用于給藥的適宜分配器中。存在幾種類型的藥物吸入裝置-噴霧吸入器、計(jì)量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。噴霧裝置產(chǎn)生高速空氣流,使得治療成分(以液體形式配制)以薄霧形式噴霧進(jìn)入患者呼吸道。MDI通常是用壓縮氣體包裝的制劑。一旦啟動(dòng),該裝置通過(guò)壓縮氣體釋放出定量的治療成分,由此提供給予設(shè)定量藥劑的可靠方法。DPI以自由流動(dòng)粉末形式分配治療成分,該粉末可通過(guò)該裝置在呼吸過(guò)程中分散在患者的吸入氣流中。為了得到自由流動(dòng)的粉末,該治療成分用賦形劑如乳糖配制。將測(cè)定量的治療成分以膠囊的形式儲(chǔ)存,然后在每次啟動(dòng)時(shí)分配。
      最近,根據(jù)可通過(guò)增加表面積(即減小粒度)增加生物利用度的原理,特別為生物利用度差的藥物開發(fā)了藥物制劑。例如,美國(guó)專利第4,107,288號(hào)描述了粒度為約10至約1,000nm的藥物制劑,其中將活性物質(zhì)負(fù)載到大分子交聯(lián)骨架上。美國(guó)專利第5,145,684號(hào)描述了藥物制劑的制備,其中將藥物在表面改性劑的存在下研磨成納米顆粒(平均粒度約為400nm),然后分散在液體介質(zhì)中,得到生物利用度顯著提高的藥物制劑。
      聯(lián)合療法 雖然本實(shí)施方案的化合物可以作為單一活性藥物成分給藥,但它們也可與用于治療癌癥的一種或多種其它活性成分組合使用。本實(shí)施方案的化合物還可用于與已知的治療藥物和抗癌藥物組合,且本文所公開化合物與其它抗癌藥物或化療藥物的組合也在本實(shí)施方案的范圍內(nèi)。所述藥物的實(shí)例可參見“癌癥原理和腫瘤學(xué)實(shí)踐(Cancer Principles and Practice of Oncology)”,V.T.Devita和S.Hellman(編輯),第6版(2001年2月15日),LippincottWilliams & Wilkins Publishers。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)藥物的具體特性和所涉及的癌癥,能夠確定活性成分的哪種組合是有益的。這些抗癌劑包括但不限于下列雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖劑、異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)的抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的活性劑。當(dāng)與放射療法共給藥時(shí)本實(shí)施方案的化合物也是有益的。
      因此,在一個(gè)實(shí)施方案中,化合物還可與已知的抗癌藥物組合使用,所述抗癌藥物包括例如雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗增殖劑、異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。
      雌激素受體調(diào)節(jié)劑是可干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物,無(wú)論其機(jī)理如何。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基-丙酸酯、4,4′-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
      雄激素受體調(diào)節(jié)劑是可干擾或抑制雄激素與雄激素受體結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性實(shí)例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑(liarozole)和醋酸阿比特龍。類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑是可干擾或抑制類視黃醇與類視黃醇受體相結(jié)合的化合物。類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀(bexarotene)、維甲酸、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、LX23-7553、反式-N-(4′-羥基-苯基)維胺酸(retinamide)和N4-羧基苯基維胺酸。
      細(xì)胞毒劑和/或細(xì)胞抑制劑是主要通過(guò)直接干擾細(xì)胞的功能化或抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂的可引起細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖的化合物,包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、缺氧激活型化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑、有絲分裂進(jìn)程中涉及的激酶的抑制劑、抗代謝物;生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑;激素/抗激素治療劑、造血生長(zhǎng)因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和遍在蛋白連接酶抑制劑。細(xì)胞毒劑的例子包括但不限于sertenef、惡液質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索那敏(tasonermin)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼氮芥(prednimustine)、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑、雌氮芥、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛鉑(lobaplatin)、沙鉑(satraplatin)、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文(irofulven)、右異環(huán)磷酰胺、順式-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX100、(反式,反式,反式)-二-m u-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]二[二胺(氯代)鉑(II)]四氯化物、二氮雜環(huán)丙基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星(amrubicin)、抗腫瘤物質(zhì)(antineoplaston)、3’-脫氨基-3’-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、蒽環(huán)霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺?;?柔紅霉素(參見WO00/50032)。缺氧激活型化合物的代表性實(shí)例是替拉扎明(tirapazamine)。蛋白酶體抑制劑包括但不限于乳胞素和硼替佐米。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉酚、硫酸長(zhǎng)春地辛、3’,4’-二脫氫-4’-脫氧-8’-去甲長(zhǎng)春花堿、多西他賽、根霉素(rhizoxin)、多拉司他汀(dolastatin)、米伏布林(mivobulin)羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、自念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長(zhǎng)春堿、N,N-二甲基-L-纈氨?;?L-纈氨?;?N-甲基-L-纈氨酰基-L-脯氨?;?L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃博霉素類(參見例如美國(guó)專利第6,284,781和6,288,237號(hào))和BMS 188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的代表性實(shí)例包括托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?;?3’,4’-O-外-亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2′-二甲氨基-2’-脫氧基-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3’,4’6,7)萘并(2,3-d)-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2,3-(亞甲基二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羥基-2-(2-羥基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1’-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)-吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉(dmesna)。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白如人有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP的抑制劑的例子記載于WO 01/30768和WO 01/98278、WO 03/050,064(2003年6月19日)、WO 03/050,122(2003年6月19日)、WO 03/049,527(2003年6月19日)、WO 03/049,679(2003年6月19日)、WO03/049,678(2003年6月19日)和WO 03/39460(2003年5月15日)和未決的PCT申請(qǐng)?zhí)朥S 03/06403(于2003年3月4日申請(qǐng))、US03/15861(于2003年5月19日申請(qǐng))、US03/15810(于2003年5月19日申請(qǐng))、US03/18482(于2003年6月12日申請(qǐng))和US03/18694(于2003年6月12日申請(qǐng))。在一個(gè)實(shí)施方案中,有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑的實(shí)例包括但不限于KSP的抑制劑、MKLP1的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑、Kif14的抑制劑、Mphosph1的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制劑。
      有絲分裂進(jìn)程中涉及的激酶的抑制劑包括但不限于極光(aurora)激酶抑制劑、Polo-樣激酶(PLK)抑制劑(例如PLK-1的抑制劑)、bub-1抑制劑和bub-1R抑制劑??乖錾鷦┌ǚ戳xRNA和DNA寡核苷酸,例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001;抗代謝物,例如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟、替加氟、噴他司丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷酯、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞(raltitrexed)、pltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、地西他濱(decitabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、奈拉濱(nelzarabine)、2’-脫氧-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺?;鵠-N’-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯?;鵠甘氨?;被鵠-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲?;?thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新(alanosine)、11-乙?;?8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲?;?6-甲氧基-14-氧雜-1,1-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脫氧-N-4-棕櫚?;?1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲。單克隆抗體靶向治療成分的實(shí)例包括具有與癌細(xì)胞特異性或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體連接的細(xì)胞毒劑或放射性同位素的那些治療成分。實(shí)例包括例如Bexxar。HMG-CoA還原酶抑制劑是3-羥基-3-甲基戊二?;?CoA還原酶的抑制劑。對(duì)HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物可通過(guò)利用本領(lǐng)域已知的試驗(yàn)容易地識(shí)別,如美國(guó)專利第4,231,938號(hào)和WO 84/02131描述或引用的試驗(yàn)??墒褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(

      參見美國(guó)專利第4,231,938、4,294,926和4,319,039號(hào))、辛伐他汀(

      參見美國(guó)專利第4,444,784、4,820,850和4,916,239號(hào))、普伐他汀(

      ;參見美國(guó)專利第4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589號(hào))、氟伐他汀(

      參見美國(guó)專利第5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896號(hào))和阿托伐他汀(

      參見美國(guó)專利第5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952號(hào))??捎糜诒痉椒ǖ倪@些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式描述于M.Yalpani,“降膽固醇藥”,Chemistry & Industry,pp.85-89(1996年2月5日)的第87頁(yè)以及美國(guó)專利第4,782,084和4,885,314號(hào)。在一個(gè)實(shí)施方案中,HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀或辛伐他汀。
      異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑是可抑制異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶中的任何一種或任何組合的化合物,包括法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、牻牛兒基牻牛兒基-蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和牻牛兒基牻牛兒基-蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTa se-II,也稱作RabGGPTase)。異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制化合物的實(shí)例包括(±)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-n-丁基-1-(2,3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯代苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺?;?甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-n-丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯代苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2,2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲?;鵠哌啶、4-{-[4-羥基甲基-4-(4-氯代吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}芐腈、4-{-5-[4-羥基甲基-4-(3-氯代芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑基-1-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2H-[1,2′]聯(lián)吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1,2′]聯(lián)吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、18,19-二氫-19-氧代-5H,17H-6,1012,16-二橋亞甲基(dimetheno)-1H-咪唑并[4,3-c][1,11,4]二氧雜氮雜環(huán)-壬癸炔(nonadecine)-9-腈、(±)-19,20-二氫-19-氧代-5H-18,21-橋亞乙基(ethano)-12,14-橋亞乙基(etheno)-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k]-[1,6,9,12]氧雜三氮雜-環(huán)辛癸炔(cyclooctadecine)-9-腈、19,20-二氫-19-氧代-5H,17H-18,21-橋亞乙基(ethano)-6,1012,16-二橋亞甲基-22H-咪唑并[3,4-h][1,8,11,14]氧雜三氮雜環(huán)二十碳炔(cycloeicosine)-9-腈和(.+-.)-19,20-二氫-3-甲基-19-氧代-5H-18,21-橋亞乙基-12,14-橋亞乙基-6,10-橋亞甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧雜-三氮雜-環(huán)辛癸炔-9-腈。異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的其它例子可參見以下出版物和專利WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美國(guó)專利第5,420,245號(hào)、美國(guó)專利第5,523,430號(hào)、美國(guó)專利第5,532,359號(hào)、美國(guó)專利第5,510,510號(hào)、美國(guó)專利第5,589,485號(hào)、美國(guó)專利第5,602,098號(hào)、歐洲專利公開0618221、歐洲專利公開0675112、歐洲專利公開0604181、歐洲專利公開案0696593、WO 94/19357、WO95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO95/10514、美國(guó)專利第5,661,152號(hào)、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國(guó)專利第5,571,792號(hào)、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美國(guó)專利第5,532,359號(hào)。關(guān)于異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)血管生成所起作用的實(shí)例可參見European J.of Cancer 35(9)1394-1401(1999)。
      血管生成抑制劑是指可抑制新血管形成的化合物,無(wú)論其機(jī)理如何。血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑(例如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制劑),上皮-衍生的、成纖維細(xì)胞-衍生的或血小板衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑,MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、多硫酸戊聚糖酯、環(huán)氧合酶抑制劑(包括非甾體抗炎藥(NSAID)如阿司匹林和布洛芬)以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如塞來(lái)考昔和羅非考昔(PNAS 897384(1992);JNCI69475(1982);Arch.Ophthalmol.108573(1990);Anat.Rec.,(238)68(1994);FEBS Letters 37283(1995);Clin.Orthop.31376(1995);J.Mol.Endocrinol.16107(1996);Jpn.J.Pharmacol.75105(1997);Cancer Res.571625(1997);Cell 93705(1998);Intl.J.Mol.Med.2715(1998);J.Biol.Chem.2749116(1999))、甾體抗炎藥(如皮質(zhì)類固醇、鹽皮質(zhì)激素類、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀(combretastatin)A4、角鯊胺、6-O-氯乙?;?羰基)-煙曲霉醇(fumagillol)、沙立度胺、血管抑制素(angiostatin)、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等,J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和抗VEGF抗體(參見Nature Biotechnology,17963-968(1999年10月);Kim等,Nature,362841-844(1993);WO 00/44777;和WO 00/61186)。調(diào)節(jié)或抑制血管生成且還可與本實(shí)施方案的化合物組合使用的其它治療成分包括調(diào)節(jié)或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的活性成分(參見Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中的綜述)。調(diào)節(jié)或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的活性成分的實(shí)例包括但不限于肝素(參見Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制劑(也被稱作活性凝血酶活化型纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa])的抑制劑(參見Thrombosis Res.101329-354(2001))。TAFIa抑制劑已在PCT公開WO 03/013,526和美國(guó)專利序列號(hào)60/349,925(于2002年1月18日申請(qǐng))中描述。本實(shí)施方案還包括本實(shí)施方案的化合物與NSAID的組合,NSAID是選擇性COX-2抑制劑(通常定義為通過(guò)細(xì)胞或微粒體試驗(yàn),采用抑制COX-2的IC50與抑制COX-1的IC50的比值進(jìn)行評(píng)價(jià),抑制COX-2的特異性至少為抑制COX-1的約100倍的化合物)。此類化合物包括但不限于以下所公開的那些化合物于1995年12月12日公開的美國(guó)專利第5,474,995號(hào)、于1999年1月19日公開的美國(guó)專利第5,861,419號(hào)、于1999年12月14日公開的美國(guó)專利第6,001,843號(hào)、于2000年2月1日公開的美國(guó)專利第6,020,343號(hào)、于1995年4月25日公開的美國(guó)專利第5,409,944號(hào)、于1995年7月25日公開的美國(guó)專利第5,436,265號(hào)、于1996年7月16日公開的美國(guó)專利第5,536,752號(hào)、于1996年8月27日公開的美國(guó)專利第5,550,142號(hào)、于1997年2月18日公開的美國(guó)專利第5,604,260號(hào)、于1997年12月16日公開的美國(guó)專利第5,698,584號(hào)、于1998年1月20日公開的美國(guó)專利第5,710,140號(hào)、于1994年7月21日出版的WO 94/15932、1994年6月6日公開的美國(guó)專利第5,344,991號(hào)、于1992年7月28日公開的美國(guó)專利第5,134,142號(hào)、于1995年1月10目公開的美國(guó)專利第5,380,738號(hào)、于1995年2月20日公開的美國(guó)專利第5,393,790號(hào)、于1995年11月14日公開的美國(guó)專利第5,466,823號(hào)、于1997年5月27日公開的美國(guó)專利第5,633,272號(hào)和于1999年8月3日公開的美國(guó)專利第5,932,598號(hào),它們均在此引入本文作為參考??捎糜诒緦?shí)施方案方法的代表性的COX-2抑制劑包括3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮;和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。公開為COX-2特異性抑制劑且由此用于本實(shí)施方案的化合物及其合成方法可參見以下專利、未決申請(qǐng)和出版物(均在此引入本文作為參考)于1994年7月21日出版的WO 94/15932、于1994年6月6日公開的美國(guó)專利第5,344,991號(hào)、于1992年7月28日公開的美國(guó)專利第5,134,142號(hào)、于1995年1月10日公開的美國(guó)專利第5,380,738號(hào)、于1995年2月20日公開的美國(guó)專利第5,393,790號(hào)、于1995年11月14日公開的美國(guó)專利第5,466,823號(hào)、于1997年5月27日公開的美國(guó)專利第5,633,272號(hào)、于1999年8月3日公開的美國(guó)專利第5,932,598號(hào)、于1995年12月12日公開的美國(guó)專利第5,474,995號(hào)、于1999年1月19日公開的美國(guó)專利第5,861,419號(hào)、于1999年12月14日公開的美國(guó)專利第6,001,843號(hào)、于2000年2月1日公開的美國(guó)專利第6,020,343號(hào)、于1995年4月25日公開的美國(guó)專利第5,409,944號(hào)、于1995年7月25日公開的美國(guó)專利第5,436,265號(hào)、于1996年7月16日公開的美國(guó)專利第5,536,752號(hào)、于1996年8月27日公開的美國(guó)專利第5,550,142號(hào)、于1997年2月18日公開的美國(guó)專利第5,604,260號(hào)、于1997年12月16日公開的美國(guó)專利第5,698,584號(hào)和于1998年1月20日公開的美國(guó)專利第5,710,140號(hào)。血管生成抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮他汀(endostatin)、ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2,5]辛-6-基(氯乙?;?氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲?;?苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀(combretastatin)、RPI4610、NX31838、硫酸化的甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亞氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1,3-萘二磺酸鹽)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮(SU5416)。
      干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的活性劑是可抑制蛋白激酶的化合物,該蛋白激酶可轉(zhuǎn)換細(xì)胞周期關(guān)卡的信號(hào),由此使癌細(xì)胞對(duì)DNA破壞成分敏感。此類活性劑包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制劑和cdk與cdc激酶抑制劑,具體實(shí)例為7-羥基星形孢菌素、Flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
      細(xì)胞增殖和存活信號(hào)通道的抑制劑可以是可抑制細(xì)胞表面受體和該表面受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)下游的藥物成分。此類成分包括EGFR的抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)、ERB-2抑制劑(例如曲妥珠單抗)、IGFR抑制劑、細(xì)胞因子受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制劑,例如WO 02/083064、WO02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所描述的抑制劑)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制劑(例如Wyeth CCI-779)。此類活性劑包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。
      細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑包括TNF受體家族成員的活化劑(包括TRAIL受體)。
      在某些實(shí)施方案中,可用于與治療癌癥的本實(shí)施方案化合物組合的代表性活性成分包括例如伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷類、特扎他濱(tezacitabine)、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花屬生物堿、伊馬替尼(Gleevec)、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗以及其它的癌癥化療成分。
      用于與本實(shí)施方案化合物組合使用的上述化合物可以根據(jù)Physicians’Desk Reference(PDR)第47版(1993)(在此引入本文作為參考)所示的治療量使用,或者該治療使用量是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。
      本實(shí)施方案的化合物和其它抗癌成分可以以所推薦的最大臨床劑量或以較低劑量給藥。在本實(shí)施方案的組合物中,活性化合物的劑量水平可根據(jù)給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度和患者的反應(yīng)而改變,從而得到所需的治療響應(yīng)。所述組合可以作為單獨(dú)的組合物給藥,或作為含有兩種活性成分的單一劑型給藥。當(dāng)作為組合給藥時(shí),該治療成分可以配制成單獨(dú)的組合物,可在相同時(shí)間或不同時(shí)間給藥,或者該治療成分可以作為單一組合物給藥。
      通用合成方法 本文所公開的化合物可采用以下通用方法和工序由易得到的原料制備。應(yīng)意識(shí)到,除非另有說(shuō)明,在給出典型的或優(yōu)選的工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下,也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可根據(jù)所使用的具體反應(yīng)物或溶劑而改變,但該條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)的優(yōu)化方法確定。
      另外,對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是,可能需要常規(guī)保護(hù)基團(tuán)以防止某些官能團(tuán)發(fā)生不需要的反應(yīng)。用于各種官能團(tuán)的適宜保護(hù)基團(tuán)以及用于保護(hù)和脫保護(hù)具體官能團(tuán)的適宜條件是本領(lǐng)域所熟知的。例如,各種保護(hù)基團(tuán)描述于T.W.Greene和G.M.Wuts,“有機(jī)合成中的保護(hù)基”,第3版,Wiley,New York,1999以及在其中所引用的參考文獻(xiàn)。
      此外,本文所公開的化合物還含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此,如果需要的話,此類化合物可以制備或分離為純立體異構(gòu)體,即單獨(dú)的對(duì)映體或非對(duì)映體或富含立體異構(gòu)體的混合物。除非另有說(shuō)明,所有這些立體異構(gòu)體(以及富含立體異構(gòu)體的混合物)都包括在本實(shí)施方案的范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富含立體異構(gòu)體的混合物)可利用例如本領(lǐng)域熟知的光學(xué)活性原料或立體選擇性試劑制備。或者,此類化合物的外消旋混合物可利用例如手性柱色譜法、手性拆分試劑等分離得到。
      用于以下反應(yīng)的原料通常是已知化合物或可通過(guò)已知方法或其顯而易見的改進(jìn)方法制得。例如,許多原料可購(gòu)自供應(yīng)商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它原料可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)所述的方法或其顯而易見的改進(jìn)方法制得如Fiesel和Fieser的Reagentsfor Organic synthesis(有機(jī)合成試劑),第1-15卷(John Wiley andSons,1991);Rodd的Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物的化學(xué)),第1-5卷和增補(bǔ)卷(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions(有機(jī)反應(yīng)),第1-40卷(John Wiley and Sons,1991);March的Advanced Organic Chemistry(高級(jí)有機(jī)化學(xué))(JohnWiley and Sons,第4版)和Larock的Comprehensive OrganicTransformations(有機(jī)轉(zhuǎn)換概述)(VCH Publishers Inc.,1989)。
      本實(shí)施方案的各種原料、中間體和化合物可酌情利用常規(guī)技術(shù)如沉淀、過(guò)濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜法分離和純化。這些化合物的特性可利用常規(guī)方法進(jìn)行測(cè)定,如通過(guò)熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁共振和各種其它光譜學(xué)分析方法。
      本實(shí)施方案中的化合物通??梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種方法制備,并且通??砂凑找韵路磻?yīng)流程1-6制備,所述流程在以下實(shí)施例中有詳細(xì)的描述。
      通用流程 流程1-6解釋說(shuō)明了用于制備本實(shí)施方案的中間體和化合物的通用方法。這些化合物采用本領(lǐng)域已知的或獲自商業(yè)的原料制備。具體化合物僅用于說(shuō)明目的。
      流程1
      如流程1所示,式1-V的本發(fā)明可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備采用羥基-2-喹唑啉酮(1-II,X=N)或其衍生物或羥基-2-喹啉酮(1-II,X=CH)或其衍生物作為原料,使其與取代的或未取代的鹵代吡啶1-I或其衍生物反應(yīng),形成1-III的中間體。采用POCl3或相當(dāng)?shù)脑噭┨幚?-III的中間體,然后獲得式1-IV的氯代喹啉(喹唑啉)中間體。隨后,在溶劑(例如DMF或NMP)和堿(例如,K2CO3或Cs2CO3)中,于室溫至200℃的溫度下,采用伯胺或仲胺處理,獲得通式1-V的本發(fā)明化合物。完全可預(yù)期的是,鹵代吡啶1-I可以采用任選的取代的鹵代吡啶、鹵代哌嗪和鹵代嘧啶代替,獲得式1-V的相應(yīng)類似物。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的轉(zhuǎn)化類型。
      流程2
      如流程2所示,式1-V的本發(fā)明化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備采用羥基-2-氨基喹唑啉(2-I,X=N)或其衍生物或羥基-2-氨基喹啉(2-I,X=CH)或其衍生物作為原料,使其與取代的或未取代的鹵代吡啶1-I或其衍生物反應(yīng),形成式2-II的中間體。在還原劑(例如,NaHB(OAc)3或NaH3B(CN)存在下,在溶劑(例如,THF或二氧六環(huán))中,采用醛或酮處理式2-II的中間體,獲得式1-V化合物。完全可預(yù)期,鹵代吡啶1-I可以采用任選的取代的鹵代吡啶、鹵代哌嗪和鹵代嘧啶代替,獲得式1-V的相應(yīng)類似物。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的轉(zhuǎn)化類型。
      流程3
      如流程3所示,式3-V的本發(fā)明化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備采用6-甲氧基-2-鹵代喹唑啉(3-I,X=N)或其衍生物或6-甲氧基-2-鹵代喹啉(3-I,X=CH)或其衍生物作為原料,使其與試劑(例如,甲基硫化鈉)反應(yīng),形成式3-II的中間體。在堿(例如,Cs2CO3)存在下,在溶劑(例如,NMP)中,采用鹵代吡啶1-I或其衍生物處理式3-II的中間體,獲得式3-III的中間體。在溶劑(例如CH2Cl2)中,采用試劑(例如mCPBA或類似物)氧化,獲得式3-IV的中間體。在堿(例如,K2CO3或iPr2NEt)存在下,在溶劑(例如,NMP或二氧六環(huán))中,采用伯胺或仲胺處理式3-IV的中間體,獲得結(jié)構(gòu)3-V的本發(fā)明化合物。完全可預(yù)期,鹵代吡啶1-I可以采用任選的取代的鹵代吡啶、鹵代哌嗪和鹵代嘧啶代替,獲得式3-V的相應(yīng)類似物。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的轉(zhuǎn)化類型。
      流程4
      如流程4所示,式4-V的本發(fā)明化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備采用式4-II的取代的苯胺或其衍生物作為原料,在堿(例如,K2CO3、CsCO3或iPr2NEt)存在下,在溶劑(例如,DMF,NMP或二氧六環(huán))中,于室溫至200℃的溫度下,使其與鹵代吡啶例如式4-I或其衍生物反應(yīng)。在Br2存在下,在HOAc其中,于-20至200℃的溫度范圍內(nèi),式4-III的中間體采用NH4SCN處理,形成式4-IV中間體。在還原劑(例如,NaHB(OAc)3或NaH3B(CN))存在下,在溶劑(例如,THF或二氧六環(huán))中,采用醛或酮處理式4-IV中間體,獲得結(jié)構(gòu)4-V的化合物。完全可預(yù)期,鹵代吡啶例如4-I可以采用任選的取代的鹵代吡啶、鹵代哌嗪和鹵代嘧啶代替,獲得結(jié)構(gòu)4-V的相應(yīng)類似物。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的轉(zhuǎn)化類型。
      流程5
      如流程5所示,式5-VI的本發(fā)明化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備采用式5-I的6-甲氧基-2-硫代苯并唑類(thiobenzazoles)作為原料制備。在溶劑(例如,二氧六環(huán)或甲苯)中,于室溫至150℃,采用試劑(例如BBr3或類似物)處理處理式5-I化合物,獲得式5-II中間體。在溶劑(例如二氯甲烷)中,于-20℃至室溫,采用甲基碘或類似物處理式5-II中間體,獲得式5-III中間體。隨后,在堿(例如,Cs2CO3)存在下,在溶劑(例如,DMF或NMP)中,通常于50-150℃的溫度下,采用式1-I的鹵代吡啶或其衍生物處理,獲得式5-IV中間體。在溶劑(例如二氯甲烷)中,于室溫下,采用試劑(例如,mCPBA)氧化,獲得式5-V中間體。在堿(例如,K2CO3或iPr2NEt)存在下,在溶劑(例如,NMP或二氧六環(huán))中,采用伯胺或仲胺處理式5-V中間體,獲得結(jié)構(gòu)5-VI的本發(fā)明化合物。完全可預(yù)期,鹵代吡啶1-I可以采用任選的取代的鹵代吡啶、鹵代哌嗪和鹵代嘧啶代替,獲得結(jié)構(gòu)5-VI的相應(yīng)類似物。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的轉(zhuǎn)化類型。
      流程6
      或者,如流程6所示,式5-VI的本發(fā)明化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備采用式6-I的6-甲氧基-2-鹵代苯并唑類或其衍生物作為原料制備。在堿(例如,K2CO3或iPr2NEt)存在下,在溶劑(例如,DMF、NMP或二氧六環(huán))中,通常于90-250℃,采用伯胺或仲胺與式6-I中間體反應(yīng),獲得式6-II中間體。在溶劑(例如,二氧六環(huán)或甲苯)中,通常于室溫至150℃,采用試劑(例如,BBr3)處理式6-II中間體,獲得式6-III中間體?;蛘?,在溶劑(例如,甲醇)中,通常于室溫至100℃,采用NaSMe或類似物處理式II中間體,獲得式6-III中間體。隨后,在堿(例如,Cs2CO3)存在下,在溶劑(例如,DMF或NMP)中,通常于50至150℃,采用式1-I的鹵代吡啶或其衍生物處理,獲得式5-VI中間體。完全可預(yù)期,鹵代吡啶1-I可以采用任選的取代的鹵代吡啶、鹵代哌嗪和鹵代嘧啶代替,獲得結(jié)構(gòu)5-VI的相應(yīng)類似物。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的轉(zhuǎn)化類型。
      采用常規(guī)方法和上述類似方法,可以制備其它如式(I)的HET1或式(II)的HET中所示的5-5、5-6、6-5和6-6雙環(huán)環(huán)系化合物或者任一種式(III)-(VII)或表1-4中的化合物的雙環(huán)環(huán)系化合物。
      除了上面提供了的通用的流程1-6外,本發(fā)明化合物可以根據(jù)實(shí)施例中所示方法制備。
      實(shí)施例 當(dāng)涉及下面的實(shí)施例時(shí),優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可以根據(jù)本文中所述方法或本領(lǐng)域中已知的方法合成。
      化合物和/或中間體可以通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)采用具有2695Separation Module(Milford,MA)的Waters Millenium色譜系統(tǒng)定性。分析柱是反相Phenomenex Luna C18-5μ,4.6×50mm,購(gòu)自Alltech(Deerfield,IL)。采用梯度洗脫(流速2.5mL/min),通常自5%乙腈/95%水開始,在10分鐘內(nèi)進(jìn)行到100%乙腈。所有溶劑均含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通過(guò)在220或254nm處的紫外(UV)吸收檢測(cè)該化合物。HPLC溶劑購(gòu)買自Burdick和Jackson(Muskegan,MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。
      在某些情況下,純度通過(guò)薄層色譜法(TLC)采用玻璃或塑料硅膠板例如Baker-Flex Silica Gel 1B2-F軟片進(jìn)行評(píng)價(jià)。TLC結(jié)果在紫外線下很容易通過(guò)目測(cè)檢測(cè),或通過(guò)使用眾所周知的碘蒸氣和其它各種染色技術(shù)檢測(cè)。
      質(zhì)譜分析在兩種LCMS儀器之一上進(jìn)行WatersSystem(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ質(zhì)譜儀;柱EclipseXDB-C18,2.1×50mm;梯度含0.05%TFA的5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)乙腈的水溶液,洗脫4min;流速0.8mL/min;分子量范圍200-1500;錐電壓20V;柱溫40℃)或Hewlett PackardSystem(1100系列HPLC;柱Eclipse XDB-C18,2.1×50mm;梯度含0.05%TFA的5-95%乙腈的水溶液,洗脫4min;流速0.8mL/min;分子量范圍150-850;錐電壓50V;柱溫30℃)。所有質(zhì)量都是以質(zhì)子化母離子的形式報(bào)告。
      GCMS分析可以在Hewlett Packard儀器(具有Mass SelectiveDetector 5973的HP6890系列氣相色譜;注射體積1μL;初始柱溫50℃;最終柱溫250℃;勻變時(shí)間(ramp time)20分鐘;氣體流速1mL/min;柱5%苯基甲基硅氧烷,型號(hào)HP190915-443,尺寸30.0m×25m0.25m)上進(jìn)行。
      對(duì)某些化合物,用Varian 300MHz NMR(Palo Alto,CA)進(jìn)行核磁共振(NMR)分析。光譜參比是TMS或已知化學(xué)位移的溶劑。某些化合物樣品在升高的溫度(例如75℃)下進(jìn)行以增加樣品的溶解度。
      某些化合物的純度通過(guò)元素分析(Desert Analytics,Tucson,AZ)測(cè)定。
      熔點(diǎn)在Laboratory Devices Mel-Temp設(shè)備(Holliston,MA)上測(cè)定。
      制備型分離利用Flash 40色譜系統(tǒng)和KP-Sil,60A(Biotage,Charlottesville,VA)或通過(guò)使用硅膠(230-400目)填充物的快速柱色譜法或者通過(guò)采用Waters 2767 Sample Manager、C-18反相柱、30×50mm、流速75mL/min的HPLC進(jìn)行。用于Flash 40 Biotage系統(tǒng)和快速柱色譜法的常用溶劑是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氫氧化銨)和三乙胺。用于反相HPLC的常用溶劑是含有0.1%三氟乙酸的不同濃度的乙腈和水。
      應(yīng)當(dāng)理解,優(yōu)選實(shí)施方案的有機(jī)化合物具有互變異構(gòu)現(xiàn)象。因?yàn)楸菊f(shuō)明書中的化學(xué)結(jié)構(gòu)只能代表一種可能的互變異構(gòu)形式,因此,應(yīng)當(dāng)理解,優(yōu)選的實(shí)施方案包括所繪結(jié)構(gòu)的任何互變異構(gòu)形式。
      應(yīng)當(dāng)理解,本發(fā)明不限于本文中所列出的實(shí)施方案,而是也包含上面公開范圍內(nèi)所述的其所有的此類形式。
      在下列實(shí)施例以及整個(gè)申請(qǐng)中,下列縮寫詞具有以下含義。如果沒有定義,這些術(shù)語(yǔ)具有其一般公認(rèn)的含義。
      縮寫 ACN 乙腈 BINAP2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘 DCM 二氯甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DIPEAN,N-二異丙基乙胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 DPPF 1,1′-二(二苯基膦基)二茂鐵 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲鎓 HPLC 高效液相色譜 IPA 異丙醇 mCPBA間氯過(guò)氧苯甲酸 MeOH 甲醇 NBS N-溴琥珀酰亞胺 NMP N-甲基-2-吡咯烷酮 RT或room temp. 室溫 THF 四氫呋喃 實(shí)施例1 4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)喹啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下面的通用流程制備 步驟1
      步驟2
      步驟3
      步驟1.4-(2-羥基喹啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 于室溫下,向2,6-喹啉二醇(500mg,3.10mmol,1.0eq)的10mLNMP溶液中加入Cs2CO3(2.52g,7.75mmol,2.5eq.)和4-氯代-N-甲基吡啶酰胺(632mg,3.72mmol,1.2eq.),將反應(yīng)物于80℃攪拌約12小時(shí)。隨后,反應(yīng)物用水(約100mL)驟冷,用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到目標(biāo)化合物,它可以無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。M+H=[296] 步驟2.4-(2-氯代喹啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 將4-(2-羥基喹啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(600mg,2.03mmol)的POCl3在密封的玻璃罐中于80℃加熱約1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫后,真空除去POCl3,采用飽和的NaHCO3溶液(200mL)中和后,殘留物用EtOAc自水相萃取(3×250mL);然后,合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到目標(biāo)化合物,它足夠純可以直接用于下一步反應(yīng)。M+H=[314.0] 步驟3.4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)喹啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 向4-(2-氯代喹啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(25mg,0.079mmol)的約1mL NMP溶液中加入Hunig堿(41μL,0.237mmol,3eq)和(1R,2R)-2-氨基環(huán)己醇-HCl(18mg,0.119mmol,1.5eq)。將反應(yīng)物于110℃攪拌數(shù)天。隨后,加入K2CO3(32mg,0.237mmol,3eq),然后于此溫度下再加熱48小時(shí),產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[393.1] 實(shí)施例2 4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下面的通用流程制備 步驟1.2-(甲硫基)喹唑啉-6-醇
      向2-氯代-6-甲氧基喹唑啉(500mg,2.56mmol)的DMF溶液中加入NaSMe(630mg,8.99mmol,3.5eq),將反應(yīng)物于80℃加熱約16小時(shí)。隨后,反應(yīng)物用水淬滅(約100mL)。水層用數(shù)滴HCl中和,用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到目標(biāo)化合物,它可以無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。M+H=[193.1] 步驟2.N-甲基-4-(2-(甲硫基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺的制備
      于室溫下,向2-(甲硫基)喹唑啉-6-醇(250mg,1.30mmol,1.0eq)的10mL NMP溶液中加入Cs2CO3(1.05g,3.25mmol,2.5eq.)和4-氯代-N-甲基吡啶酰胺(243mg,1.43mmol,1.1eq.),將反應(yīng)物于80℃攪拌約12小時(shí)。隨后,反應(yīng)物用水淬滅(約100mL),水層用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到目標(biāo)化合物,它可以無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。M+H=[327.1] 步驟3.N-甲基-4-(2-(甲基亞磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺的制備
      于0℃,向N-甲基-4-(2-(甲硫基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(423mg,1.30mmol,1.0eq)的DCM溶液中每次少量分次加入(77%)m CPBAs(319mg,1.42mmol,1.1eq),將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?0-45分鐘。隨后,反應(yīng)物采用NaHCO3(約100mL)淬滅,水層用DCM萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到目標(biāo)化合物,它可以無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。M+H=[343.3] 步驟4.4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向N-甲基-4-(2-(甲基亞磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(25mg,0.073mmol)的約1mL NMP溶液中加入Hunig堿(38μL,0.219mmol,3eq)和(1R,2R)-2-氨基環(huán)己醇-HCl(16mg,0.109mmol,1.5eq),將反應(yīng)物于110℃攪拌約16小時(shí),然后產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[394.1] 實(shí)施例3 4-(2-(環(huán)己基甲基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下面的通用流程制備。
      步驟1.N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺的制備
      于0℃,向N-甲基-4-(2-(甲硫基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(1.0g,3.06mmol,1.0eq)的40.5mL DCM溶液中加入4.05mLAcOH(10%),將混合物攪拌15分鐘。隨后分次少量加入mCPBA(1.59g,9.20m mol,3.0eq),將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用水淬滅(100mL),用更多的DCM萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌,硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到目標(biāo)化合物,為白色固體,它可以無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。M+H=[358] 步驟2.4-(2-(環(huán)己基甲基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向N-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(100mg,0.279mmol)的約1mL DMF溶液中加入環(huán)己基甲胺(363μL,2.79mmol,10eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱15分鐘。然后將產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[392.1] 實(shí)施例4 4-(2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      4-(2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 向N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例3,步驟1;20mg,0.055mmol)的約400μL DMF溶液中加入(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)甲胺HCl(92mg,0.558mmol,10eq)和TEA(78μL,0.558,10eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱15分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(1×10mL),硫酸鈉干燥,產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[444.1] 實(shí)施例5 4-(2-(2-甲氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      4-(2-(2-甲氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 向N-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例3,步驟1;10mg,0.027mmol)的約1mL DMF溶液中加入NaH(1.2mg,0.054mmol,2eq)和2-甲氧基苯胺(17μL,0.139mmol,5eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱10分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(1×10mL),硫酸鈉干燥,產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[402.2] 實(shí)施例6 N-甲基-4-(2-(1-(噻唑-2-基)乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下面的通用流程制備。
      步驟1.1-(噻唑-2-基)乙胺的制備
      向1-(噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯(31.7mg,0.138mmol,1eq)的1mL DCM溶液中加入20%TFA,將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時(shí)。隨后,將產(chǎn)物減壓干燥,游離胺直接用于下一步驟。
      步驟2.N-甲基-4-(2-(1-(噻唑-2-基)乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺的制備
      向N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例3,步驟1;20mg,0.055mmol)的約1mL DMF溶液中加入K2CO3(15mg,0.111mmol,2eq)和1-(噻唑-2-基)乙胺(18mg,0.137mmol,2.5eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱10分鐘。隨后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(1×10mL),硫酸鈉干燥,產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[407.1] 實(shí)施例7 N-甲基-4-(2-(m-甲苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺
      N-甲基-4-(2-(m-甲苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺的制備 向N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例3,步驟1;20mg,0.055mmol)的約1mL DMF溶液中加入NaH(2.6mg,0.110mmol,2eq)和o-鄰甲苯胺(12μL,0.110mmol,2eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱10分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(1×10mL),硫酸鈉干燥,產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[386.2] 實(shí)施例8 N-甲基-4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物通過(guò)通用流程制備。
      步驟1.1-甲基-4-(2-硝基苯基)哌嗪的制備
      向1-氟-2-硝基苯(100μL,0.949mmol)的1mL NMP溶液中加入1-甲基哌嗪(126μL,1.13mmol,1.2eq)和TEA(397μL,2.84mmol,3eq),將反應(yīng)物于60℃加熱12小時(shí)。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(1×10mL),硫酸鈉干燥,粗品產(chǎn)物無(wú)需純化可以直接使用。
      步驟2.2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制備
      在氬氣環(huán)境下,向1-甲基-4-(2-硝基苯基)哌嗪(180mg,0.813mmol)的5mL EtOH溶液中加入10%Pd/C(36mg,20%重量比),將混合物在氣球下于室溫下氫化12小時(shí)。隨后,反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾,濾液真空濃縮,得到胺,它可以直接用于下一步驟。
      步驟3.N-甲基-4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺的制備
      目標(biāo)化合物根據(jù)實(shí)施例3步驟2所述方法制備。M+H=[470.1] 實(shí)施例9 4-(2-(環(huán)己基甲氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      4-(2-(環(huán)己基甲氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 向N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(實(shí)施例3,步驟1;20mg,0.055mmol)的約1mL DMF溶液中加入環(huán)己基甲醇(103μL,0.837mmol,15eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱10分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥,產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[393.1] 實(shí)施例10 4-(2-(環(huán)己烷甲酰胺基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)通用流程制備 步驟1
      步驟2
      步驟3
      步驟1.4-(2-疊氮基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(100mg,0.279mmol)的2mL NMP溶液中加入疊氮化鈉(91mg,1.39mmol,5eq),將反應(yīng)物于80℃加熱12小時(shí)。隨后,加入H2O(10mL),混合物用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3(1×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌,硫酸鈉干燥。產(chǎn)物通過(guò)反相色譜純化。
      步驟2.4-(2-氨基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向4-(2-疊氮基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(200mg,0.622mmol)的1.5mL THF和1.5mL H2O溶液中加入PPh3(200mg,0.762mmol,1.2eq),將反應(yīng)物于65℃加熱12小時(shí)。隨后,加入H2O(20mL),向水相中加入6N HCl將pH調(diào)節(jié)至3。PPh3O通過(guò)DCM(3×25mL)萃取除去。水相用NH4OH處理,調(diào)節(jié)pH至7,將胺萃取到新鮮的DCM中(3×25mL)。含有胺的合并的DCM層用鹽水洗滌,硫酸鈉干燥。除去溶劑獲得綠色固體,它足夠純可以用于下一步驟。
      步驟3.4-(2-(環(huán)己烷甲酰胺基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向4-(2-氨基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(18mg,0.060mmol)的約1mL NMP溶液中加入環(huán)己烷碳酰氯(50μL,0.365mmol,6eq)和TEA(60μL,0.42mmol,7eq)。將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱10分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用DCM萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥,產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[406.0] 實(shí)施例11 4-(2-(3-環(huán)己基脲基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      4-(2-(3-環(huán)己基脲基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 向4-(2-氨基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例10,步驟2,18mg,0.060mmol)的約1mL THF溶液中加入異氰氧基環(huán)己烷(75μL,0.60mmol,10eq),將反應(yīng)物在微波中于120℃加熱10分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用DCM萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)層用飽和的NaHCO3溶液(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥。產(chǎn)物通過(guò)分析色譜純化。M+H=[421.1] 實(shí)施例12 4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)通用流程制備 步驟1.1-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯的制備
      向2-硝基苯酚(1.0g,7.20mmol)的15mL甲基乙基酮溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.1g,7.9mmol,1.1eq)、K2CO3(2g,14.4mmol,2eq)和KI(120mg,0.72mmol,0.1eq)。將反應(yīng)物于80℃加熱12小時(shí)。然后真空除去甲基乙基酮,將反應(yīng)物用水淬滅(50mL),用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)層用飽和的NaHCO3溶液(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌,硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接使用。
      步驟2.2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺的制備
      在氬氣環(huán)境下,向1-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯(766mg,3.88mmol)的10mL EtOH溶液中加入10%Pd/C(153mg,20%重量比),將混合物在氣球下于室溫下下氫化12小時(shí)。隨后,反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾,濾液真空濃縮得到胺,將其在Si-Gel柱上純化,采用DCM∶MeOH∶NH3溶劑以97∶3∶0.1的比例梯度洗脫。
      步驟3.4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      根據(jù)實(shí)施例3步驟2所述方法制備。
      實(shí)施例13 4-(2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)通用流程制備 步驟1.2-(2-硝基苯氧基)乙醇的制備
      向1-氟-2-硝基苯(2.0g,14.17mmol)的10mL DMF溶液中加入乙二醇(1.0g,17.0mmol,1.2eq)和K2CO3(3.9g,28.4mmol,2eq)。將反應(yīng)物于80℃加熱或12小時(shí)。然后將反應(yīng)物用水淬滅(50mL),用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌,硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接使用。
      步驟2.叔-丁基二甲基(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)硅烷的制備
      向2-(2-硝基苯氧基)乙醇(200mg,1.1mmol)的7mL DMF溶液中加入咪唑(150mg,2.2mmol,2.0eq)、TBDMS-Cl(240mg,1.7mmol,1.5eq)和DMAP(13mg,0.11mmol,0.1eq)。反應(yīng)物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)物用水淬滅(50mL),用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌,硫酸鈉干燥,粗品產(chǎn)物在SiGel柱上純化,采用EtOAc己烷以1∶9的比例梯度洗脫,除去溶劑后獲得純的黃色固體產(chǎn)物。
      步驟3.2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯胺的制備
      化合物根據(jù)步驟2實(shí)施例12中所述方法制備。
      步驟4.4-(2-(2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向N-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(20mg,0.055mmol)的約1mL DMF溶液中加入2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯胺(80mg,0.300mmol,5eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱15分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL),合并的有機(jī)相用NaHCO3飽和溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥,粗品產(chǎn)物在Si-Gel柱上純化,采用EtOAc∶己烷以1∶9比例梯度洗脫,獲得為棕色油狀物的產(chǎn)物。
      步驟5.4-(2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      于0℃,向4-(2-(2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(24mg,0.043mmol)的約1mL THF溶液中加入TBAF(56mg,0.219mmol,5eq),將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。然后反應(yīng)物NH4Cl淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)反相色譜純化。M+H=[432.4] 實(shí)施例14 4-(2-苯甲酰胺基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下列步驟制備。
      步驟1
      步驟1.N-苯甲?;?4-(2-(N-苯甲酰基苯甲酰胺基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向4-(2-氨基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例10,步驟2;18mg,0.060mmol)的約1mL二氧六環(huán)溶液中加入苯甲酰氯(11mg,0.08mmol,1.3eq)、TEA(10mg,0.12mmol,2.0eq)和DMAP(1mg,0.006mmol,0.1eq)。將反應(yīng)物于100℃加熱6小時(shí)以上。然后將反應(yīng)物用水淬滅(10mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥,產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接使用。
      步驟2.4-(2-苯甲酰胺基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備
      向N-苯甲?;?4-(2-(N-苯甲酰基苯甲酰胺基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(30mg,0.049mmol)的約1mL THF溶液中加入500μL的1N NaOH,將反應(yīng)物于室溫下攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)物用水淬滅(5mL),用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌,硫酸鈉干燥,產(chǎn)物采用反相色譜純化。M+H=[400.1] 實(shí)施例15 2-N-取代的4-(2-氨基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下面通用方法的最后步驟制備。

      通用方法,向N-甲基-4-(2-(甲基磺?;?喹唑啉-6-基氧基)吡啶酰胺(1eq)的約1mL DMF溶液中加入胺NH2R(2eq-5eq),將反應(yīng)物在微波中于170℃加熱15分鐘。然后將產(chǎn)物通過(guò)反相色譜分離。
      實(shí)施例16 4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
      步驟1.6-甲氧基-N-(2-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺的合成
      向2-氯代-6-甲氧基喹唑啉(4.0g,20.6mmol)的80mL乙醇溶液中加入2-嗎啉代苯胺(7.33g,41.1mmol)。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌2天。除去溶劑。向殘留物中加入100mL乙酸乙酯和20mL aq.碳酸氫鈉。將獲得的混合物攪拌5分鐘。分離有機(jī)層,用水和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥,過(guò)濾并濃縮。粗品產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=337.2。
      步驟22-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-醇的合成
      于155℃,向6-甲氧基-N-(2-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺(648mg,1.93mmol,1.0eq)的10mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入硫代甲醇鈉(1.35g,19.3mmol,10eq)。將混合物于室溫下攪拌50分鐘。將混合物冷卻至室溫后,加入20mL飽和的氯化銨水溶液。獲得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。合并的有機(jī)層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌,然后硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓蒸發(fā),獲得粗品產(chǎn)物,將其經(jīng)硅膠柱純化,采用乙酸乙酯和己烷洗脫,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=323 步驟34-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
      將2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-醇(320mg,1.0mmol,1eq)、4-氯代-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(179mg,1.05mml,1.05eq)和碳酸銫(587mg,1.8mmol,1.8eq)的2mL N,N-二甲基甲酰胺在微波中于150℃加熱1200秒。向混合物中加入5mL水,獲得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌,然后硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓蒸發(fā),獲得粗品產(chǎn)物,將其經(jīng)硅膠柱純化,采用乙酸乙酯和己烷洗脫,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=457 步驟44-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
      于室溫下,向4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(15mg,0.0328mmol,1.0eq)的2mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸銫(21.4mg,0.0656mmol,2.0eq)和甲基碘(9.3mg,0.0656mmol,2.0eq)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。向混合物中加入5mL水。獲得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(10mL),然后硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓蒸發(fā),獲得粗品產(chǎn)物,將其通過(guò)制備性薄層色譜純化,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=471。
      實(shí)施例17 N-(2-嗎啉代苯基)-6-(吡啶-4-基氧基)喹唑啉-2-胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)實(shí)施例16步驟3所述方法制備。MSMH+=400。
      實(shí)施例18 6-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-N-(2-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)實(shí)施例16步驟3所述方法制備。MSMH+=415。
      實(shí)施例19 N-(4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
      于室溫下,向6-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-N-(2-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺(實(shí)施例18,5.0mg,0.013mmol,1.0eq)的2mL二氯甲烷溶液中加入乙酸酐(2.6mg,0.026mmol,2.0eq)和三乙胺(5.2mg,0.051mmol,4.0eq)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后將混合物用20mL二氯甲烷稀釋。獲得的混合物用碳酸氫鈉水溶液(5mL)、鹽水(5mL)洗滌,然后硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓蒸發(fā),獲得粗品產(chǎn)物,將其通過(guò)制備性薄層色譜純化,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=457。
      實(shí)施例20 4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-甲酰胺的合成
      步驟1.4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-甲酸叔-丁基酯的合成
      將2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-醇(32mg,0.10m mol,1.0eq)、4-氯代吡啶-2-甲酸叔-丁基酯(42mg,0.20mml,2.0eq)和碳酸銫(97mg,0.30mmol,3.0eq)的1mL N,N-二甲基乙酰胺溶液在微波中于加熱160℃加熱1500秒。向混合物中加入5mL水,獲得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌,然后硫酸鎂干燥,過(guò)濾并減壓蒸發(fā),獲得粗品產(chǎn)物,將其經(jīng)硅膠柱純化,采用乙酸乙酯和己烷洗脫,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=500。
      步驟2.4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-甲酸
      向4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-甲酸叔-丁基酯的3mL二氯甲烷溶液中加入1mL 2,2,2-三氟乙酸。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外一份1mL 2,2,2-三氟乙酸。反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)后,除去溶劑。粗品產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。MSMH+=444。
      步驟3.4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-甲酰胺的合成
      于室溫下,向4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡啶-2-甲酸(11mg,0.025mmol,1.0eq)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸鹽(22mg,0.050mmol,2.0eq)和氫氧化銨(28%,0.3mL)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物濃縮,通過(guò)反相制備性HPLC純化,獲得目標(biāo)化合物。MSMH+=443。
      實(shí)施例21 4-(2-(2-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)實(shí)施例20步驟3所述方法制備。MSMH+=471。
      實(shí)施例22 (2-(環(huán)己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡啶-4-基)甲酮的合成
      步驟1
      步驟2
      步驟1.(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)(吡啶-4-基)甲酮的制備
      在冷水浴中,向圓底燒瓶中的(4-氨基苯基)(4-吡啶基)甲酮(25mg,0.126mmol,1.0eq)的5mL AcOH溶液中加入NH4SCN(23mg,0.315mmol,2.5eq),將反應(yīng)物攪拌10分鐘,然后加入Br2(24mg,0.151mmol,1.2eq),再將反應(yīng)物于室溫下攪拌。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。隨后加入少量NH4SCN和Br2,反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成。隨后,真空除去AcOH,反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3(25mL)淬滅,產(chǎn)物用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)萃取液用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,硫酸鈉干燥。獲得的粗品產(chǎn)物純度足以用于下一步驟。MH+=256.0 步驟2.(2-(環(huán)己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡啶-4-基)甲酮的制備
      向(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)(吡啶-4-基)甲酮(30mg,0.117mmol,1eq)的1mL DMF溶液中加入K2CO3(32mg,0.234mmol,2eq)和溴甲基環(huán)己烷(31mg,0.175mmol,1.5eq),將反應(yīng)物于80℃加熱12小時(shí)以上。隨后,產(chǎn)物通過(guò)自動(dòng)制備性分離裝置分離。MH+=351.47 實(shí)施例23 (2-(環(huán)己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡啶-4-基)甲醇的合成
      向(2-(環(huán)己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡啶-4-基)甲酮(約15mg)的1mL EtOH溶液中加入過(guò)量的NaBH4,將反應(yīng)物于室溫下攪拌10-15分鐘。隨后,產(chǎn)物通過(guò)自動(dòng)制備性分離裝置分離。MH+=354.1 實(shí)施例24 N-(環(huán)己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的合成
      目標(biāo)化合物根據(jù)Tetrahedron,41(9)1753-1762,1985中所述方法制備。MH+=338.1 實(shí)施例25 4-(2-(環(huán)己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-硫基)-N-甲基吡啶酰胺
      步驟1.4-(4-氨基苯硫基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 步驟1
      該化合物根據(jù)Journal of Medicinal Chemistry,48(5)1359-1366,2005所述方法制備。
      步驟2和3 步驟2
      步驟3
      上述轉(zhuǎn)化根據(jù)實(shí)施例22步驟1和2中的例子進(jìn)行。MH+=413.1 實(shí)施例26 4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氨基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
      步驟1.N-甲基-4-(2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-6-基氨基)吡啶酰胺的制備步驟1
      向2-(甲硫基)-1-3-苯并噻唑-6-胺(423mg,2.48mmol,1.0eq)和4-氯代-N-甲基吡啶酰胺(486mg,2.48mmol,1.0eq)的5mL IPA溶液中加入500μL濃HCl和1mL H2O。將反應(yīng)物于90℃攪拌12小時(shí)。隨后,將反應(yīng)混合物真空濃縮,用飽和的碳酸氫鈉淬滅(50mL),用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌(1×50mL),硫酸鈉干燥并真空濃縮。在ISCO上純化,采用0%-100%-EtOAC-己烷梯度洗脫,獲得純的產(chǎn)物。MH+=331.1 步驟2和3 步驟2
      步驟3
      上述轉(zhuǎn)化根據(jù)實(shí)施例2步驟2和3中所述方法進(jìn)行。MH+=398.1 實(shí)施例27 4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)苯并[d]噻唑-5-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)通用流程制備。
      步驟1.2-巰基苯并[d]噻唑-5-醇的制備
      該化合物根據(jù)美國(guó)專利號(hào)4,873,346-取代的苯并噻唑、苯并咪唑和苯并噁唑;Anderson,David J.;The Upjohn Company,Kalamazoo,Michigan;1989年10月10日公開中所述方法制備。
      請(qǐng)注意,在該情況下,在油浴中于110℃回流后,反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成。MH+=184.0 步驟2.2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-5-醇的制備
      于0℃,向冷卻的2-巰基-苯并噻唑-6-醇(250mg,1.37mmol,1.0eq)的5mL DCM溶液中加入三乙胺(385μL,2.74mmol,2.0eq),隨后緩慢滴加碘甲烷(102μL,1.64mmol,1.2eq)。加入完成后,反應(yīng)物在攪拌下30分鐘內(nèi)自0℃降至室溫。真空除去溶劑,殘留物用水淬滅(約20mL),用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮,獲得需要的產(chǎn)物,其純度足以無(wú)需純化可以直接用于下一步驟。MH+=198.0 步驟3.N-甲基-4-(2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-5-基氧基)吡啶酰胺的制備
      于室溫下,向2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-5-醇(33mg,0.169mmol,1.0eq)的1mL NMP溶液中加入4-氯代-N-甲基吡啶酰胺(34mg,0.203mmol,1.2eq)和碳酸銫(165mg,0.507mmol,3.0eq)。將反應(yīng)混合物于85℃攪拌12小時(shí)。然后將混合物用水稀釋(約10mL),水層用乙酸乙酯萃取(約30mL×3)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并減壓濃縮,獲得粗品產(chǎn)物,將其在ISCO上純化,采用0%-100%乙酸乙酯-己烷混合物梯度洗脫。MH+=[332.0] 步驟4.N-甲基-4-(2-(甲基亞磺酰基)苯并[d]噻唑-5-基氧基)吡啶酰胺的制備
      于0℃,向N-甲基-4-(2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-5-基氧基)吡啶酰胺(50mg,0.151mmol,1.0eq)的10mL DCM溶液中加入mCPBA(28mg,0.166mmol,1.1eq)。將反應(yīng)物攪拌30-45分鐘。隨后,將其用水淬滅(10mL),水相用乙酸乙酯萃取(25mL×5)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并減壓濃縮,得到粗品產(chǎn)物,它是足夠純的,無(wú)需純化可以直接用于下一步驟。MH+=348.0 步驟5.4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)苯并[d]噻唑-5-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
      向N-甲基-4-(2-(甲基亞磺?;?苯并[d]噻唑-5-基氧基)吡啶酰胺(50mg,0.144mmol,1.0eq)的NMP溶液中加入(1R,2R)-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(43mg,0.288mmol,2.0eq)和DIPEA(125μL,0.720mmol,5.0eq),將反應(yīng)混合物于110℃在油浴中加熱48小時(shí)以上。隨后,產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC純化。MH+=399.0 實(shí)施例28 4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
      目標(biāo)化合物根據(jù)下列步驟制備。
      步驟1
      步驟1.4-(2-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制備 向4-(3,4-二氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(25mg,0.096mmol,1.0eq)的MeOH溶液中加入(1R,2R)-2-異硫氰氧基環(huán)己醇(15mg,0.096mmol,1.0eq),將反應(yīng)物于室溫下攪拌12小時(shí),然后向反應(yīng)混合物中加入FeCl3(23mg,0.144mmol,1.5eq),將反應(yīng)物于室溫下再攪拌3小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC分離。MH+=382。
      根據(jù)與上述實(shí)施例中所述那些方法類似的方法,如在下表方法欄中所示,制備下表5中的化合物。
      表5.





      表5中所列出的每一個(gè)化合物均顯示對(duì)CSF-1R抑制的活性的IC50小于約10μM。多種化合物對(duì)CSF-1R抑制的活性的IC50小于約1μM或小于約0.1μM或小于約0.01μM。由此,表5的每一個(gè)化合物可以單獨(dú)和作為一組的成員優(yōu)選。
      除了CSF-1R抑制活性外,表5化合物也可以篩選用于抑制Raf(根據(jù)US 10/405,945中所述的生化篩選,該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入本文作為參考)以及其他激酶,但是它對(duì)CSF-1R的抑制顯著大于(約2至約1000倍)Raf和篩選的其它激酶。更具體的講,篩選的多種化合物對(duì)Raf抑制的活性對(duì)于約1μM,而多種相同的化合物對(duì)CSF-1R的活性小于約0.1μM。由此證明表5化合物是CSF-1R的有效的和選擇性抑制劑。
      生物學(xué)實(shí)施例 生物學(xué)實(shí)施例1 集落刺激因子-1受體(CSF-1R)的體外激酶試驗(yàn) 通過(guò)提供ATP和適當(dāng)?shù)暮幕虻鞍桌野彼岬牡孜锊⑶覝y(cè)定磷酸部分向酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)移,可以測(cè)定各種蛋白酪氨酸激酶的激酶活性。相應(yīng)于人CSF-1R胞漿結(jié)構(gòu)域的重組蛋白購(gòu)買自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA USA(#PV3249)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn),在384孔板中將測(cè)試化合物從25μM開始以3倍稀釋在DMSO中連續(xù)稀釋,然后與由50mM Hepes、5mM MgCl2、10mMMnCl2、0.1%B SA pH 7.5、1.0mM二硫蘇糖醇、0.01%Tween 80和1μM ATP組成的適當(dāng)?shù)募っ阜磻?yīng)緩沖液混合。加入激酶蛋白和50nM適當(dāng)?shù)纳锼鼗牡孜?,使得終體積為20μL,將反應(yīng)物在室溫孵育2小時(shí),通過(guò)加入10μL 45mM EDTA、50mM Hepes pH7.5終止反應(yīng)。向已終止的反應(yīng)混合物中加入30μL PT66Alphascreen珠(Perkin Elmer,Boston,MA,USA)。將反應(yīng)液孵育過(guò)夜并在Envision(Perkin Elmer)上讀數(shù)。采用涂有抗磷酸酪氨酸抗體PT66的受體珠和涂有鏈霉抗生物素的供體珠(其在非常接近時(shí)在520-620nM發(fā)射波長(zhǎng)處發(fā)射熒光信號(hào)),用AlphaScreen系統(tǒng)(Perkin Elmer)測(cè)量磷酸化的肽產(chǎn)物。每種化合物的50%抑制濃度(IC50)通過(guò)非線性回歸采用XL Fit數(shù)據(jù)分析軟件計(jì)算。
      在50mM Hepes pH 7.0、5mM MgCl2、10mM MnCl2、1mMDTT、1mg/ml BSA、1.0μM ATP和0.05μM生物素-GGGGRPRAATF-NH2(SEQ ID NO1)肽底物中對(duì)CSF-1R激酶進(jìn)行試驗(yàn)。以4nM的終濃度加入CSF-1R激酶。
      生物學(xué)實(shí)施例2 CSF-1R受體酪氨酸磷酸化在體外的抑制作用 為了測(cè)試CSF-1R受體酪氨酸磷酸化的抑制作用,采用國(guó)內(nèi)克隆到哺乳動(dòng)物附加型轉(zhuǎn)染載體中的全長(zhǎng)人CSF-1R受體轉(zhuǎn)染的HEK293H-細(xì)胞(購(gòu)買自Invitrogen,目錄號(hào)11631017),與從10μM開始以3倍稀釋的化合物系列稀釋液一起孵育1小時(shí),然后用50ng/ml MCSF刺激8分鐘。除去上清液后,將細(xì)胞在冰上用溶解緩沖液(150mM NaCl、20mM Tris、pH 7.5、1mM EDTA、1mMEGTA、1%Triton X-100和NaF、蛋白酶和磷酸酶抑制劑)裂解,然后在4℃振蕩15-20分鐘。再將溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到全部涂覆CSF-1R抗體的96孔板中,該板事先用3%Blocker A(來(lái)自Mesoscalediscovery(MSD))阻斷2小時(shí),然后洗滌。將溶解產(chǎn)物在4℃孵育過(guò)夜,然后將該板用MSD Tris Wash Buffer洗滌4次。將獲自MSD的SULFO-TAG抗-pTyr抗體在1%Blocker A(MSD)溶液中稀釋至20nM終濃度,加入到洗滌后的板上,并孵育1.5-2小時(shí),然后加入讀數(shù)緩沖液(MSD)。將該板在Sector 6000儀器(MSD)上讀數(shù)。將原始數(shù)據(jù)輸入Abase,用XL-fit數(shù)據(jù)分析軟件計(jì)算EC50。
      生物學(xué)實(shí)施例3 MNFS-60Pk/Pd模型中的CSF-1R抑制劑 將在HBSS/matrigel溶液s.q.中的5百萬(wàn)個(gè)MNFS-60細(xì)胞植入右側(cè)腹。在注射腫瘤細(xì)胞約3周后測(cè)定腫瘤,并將所選擇的小鼠根據(jù)其腫瘤大小隨機(jī)化分組(n=3,載體組n=6)。
      將以EC50<100nM的抑制MNFS-60細(xì)胞中M-CSF介導(dǎo)的增殖和CSF-1R的磷酸化的化合物在MNFS-60同基因腫瘤模型(5×106,其中在Matrigel中皮下植入并生長(zhǎng)3-4周,直至它們達(dá)到約150mm2)中試驗(yàn)。向具有MNFS-60腫瘤的動(dòng)物給予單一劑量100mg/kg的表1中所列代表性化合物;在給藥開始后的1小時(shí)至24小時(shí)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集血漿和腫瘤樣品。
      如蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot)所測(cè)定,在給藥后4小時(shí),與載體對(duì)照相比,多種本文所公開的化合物顯示其對(duì)腫瘤溶胞產(chǎn)物中CSF-1R的Tyr723磷酸化的抑制超過(guò)50%。
      另外,本文所公開的多種化合物可在迅速發(fā)作的重癥關(guān)節(jié)炎小鼠模型(Terato,K等人,Journal of Immunology 1482103-2108;1992)中測(cè)試,在注射抗膠原抗體合劑然后采用LPS刺激后的第3天開始治療。在用CSF-1R抑制劑治療的全部12天內(nèi),可以對(duì)爪腫脹程度和骨吸收嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。與對(duì)照組相比,在治療組中沒有觀察到明顯的腫脹減弱;然而,出現(xiàn)了骨吸收嚴(yán)重程度有所增加的趨勢(shì)。目前還沒有報(bào)道,CSF-1R抑制劑在關(guān)節(jié)炎模型中有效。據(jù)報(bào)道,在癥狀不嚴(yán)重的、發(fā)作緩慢的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中,采用抗-MCSF抗體抑制CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo),僅僅可以成功地減緩疾病的進(jìn)程(Campbell等人,J.Leukoc.Biol.68144-150;2000)。
      生物學(xué)實(shí)施例4 在體外生物化學(xué)試驗(yàn)中RAF激酶信號(hào)的抑制作用 化合物對(duì)Raf的抑制效果利用以下生物素化試驗(yàn)進(jìn)行確定。通過(guò)提供ATP、重組激酶無(wú)活MEK底物并測(cè)定磷酸部分向MEK殘基的轉(zhuǎn)移,可以測(cè)定Raf激酶的活性。將含有無(wú)活K97R ATP結(jié)合位點(diǎn)突變(使激酶失活)的重組全長(zhǎng)MEK在大腸桿菌中表達(dá)并在純化后用生物素標(biāo)記。將MEK cDNA用N-末端(His)6標(biāo)記亞克隆并在大腸桿菌中表達(dá),然后將重組MEK底物通過(guò)鎳親和色譜法然后通過(guò)陰離子交換從大腸桿菌溶胞產(chǎn)物中純化。將最終的MEK底物制劑生物素化(Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素)并濃縮至11.25μM。通過(guò)純化,自采用相應(yīng)的人Raf重組表達(dá)載體感染的sf9昆蟲細(xì)胞純化得到重組Raf(包括c-Raf和突變體B-Raf同工型)。將重組Raf同工型通過(guò)Glu抗體相互作用或通過(guò)金屬離子色譜法純化。
      對(duì)于每個(gè)試驗(yàn),將化合物從25μM開始以3倍濃度稀釋連續(xù)稀釋在DMSO中,然后與各種Raf同工型(每種0.50nM)混合。將激酶無(wú)活生物素-MEK底物(50nM)加入含有ATP(1μM)的反應(yīng)緩沖液中。該反應(yīng)緩沖液含有30mM Tris-HCl2 pH 7.5、10mMMgCl2、2mM DTT、4mM EDTA、25mM β-甘油磷酸酯、5mM MnCl2和0-01%BSA/PBS。隨后將反應(yīng)液在室溫孵育2小時(shí),通過(guò)加入0.5M EDTA終止。將已終止的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到涂覆有Neutradavin的板(Pierce)上并孵育1小時(shí)。采用DELFIA時(shí)間分辨熒光系統(tǒng)(Wallac),以兔抗-P-MEK(Cell Signaling)作為一級(jí)抗體并用銪標(biāo)記的抗-兔作為二級(jí)抗體,測(cè)定磷酸化的產(chǎn)物。時(shí)間分辨熒光可以在Wallac 1232 DELFIA熒光計(jì)上讀數(shù)。50%抑制的化合物濃度(IC50)通過(guò)非線性回歸采用XL Fit數(shù)據(jù)分析軟件計(jì)算。
      生物學(xué)實(shí)施例5 在體外生物學(xué)試驗(yàn)中cbKIT和PDGFRb激酶信號(hào)的抑制作用 在Alphascreen模式中測(cè)定抑制RTK的IC50值,測(cè)定化合物對(duì)各種酶向底物轉(zhuǎn)移磷酸的抑制作用。簡(jiǎn)言之,將以人重組蛋白形式購(gòu)得的相應(yīng)RTK結(jié)構(gòu)域(cKIT Upstate#14-559,PDGFRbInvitrogen #P3082)與化合物系列稀釋液在底物和ATP存在下孵育,其中ATP的濃度在酶Km的3倍以內(nèi)。
      將cKIT的激酶結(jié)構(gòu)域在50mM Hepes、pH=7.5、5mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、含有0.06μM生物素化肽底物(GGLFDDPSYVNVQNL-NH2)的0.1%BSA和15μM ATP(ATP表觀KM=15μM)中試驗(yàn)。將PDGFRβ的激酶結(jié)構(gòu)域在50mM Hepes、pH=7.5、20mM MgCl2、1mM DTT、含有0.1μM生物素化肽底物(GGLFDDPSYVNVQNL-NH2)的0.1%BSA和10μM ATP(ATP表觀KM=25μM)中試驗(yàn)。將反應(yīng)液在室溫孵育3-4小時(shí),用緩沖液終止(對(duì)于PDGFRβ和cKIT,都使用20mM EDTA、0.01%Tween-20)。將Alphascreen PY20珠粒加入到被停止的cKIT反應(yīng)液中,將PY20Ab/蛋白A Alphascreen珠粒加入到PDGFRβ的終止反應(yīng)液中。將這兩種反應(yīng)液均孵育過(guò)夜并在Alphascreen讀數(shù)器上讀數(shù)。50%抑制的化合物濃度(IC50)利用非線性回歸通過(guò)XL-Fit數(shù)據(jù)分析軟件計(jì)算。作為對(duì)照化合物,在每次試驗(yàn)中測(cè)試星型孢菌素,且需要Z’>0.5以驗(yàn)證結(jié)果。
      生物學(xué)實(shí)施例6 在MCSF依賴性MNFS60細(xì)胞中的細(xì)胞生存試驗(yàn) 通過(guò)普洛麥格公司(Promega)的Cell Titer Glo評(píng)價(jià)細(xì)胞生存。在加入化合物之前,將MNFS60(鼠AML細(xì)胞)以5,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在TC處理的96孔板中的RPMI-1640、10%FBS和1%青霉素/鏈霉素中。在DMSO中連續(xù)稀釋(3倍)測(cè)試化合物,稀釋到500×終濃度。對(duì)于測(cè)試化合物的每個(gè)濃度,將2μl(500×)化合物的等分試樣或100%DMSO(對(duì)照)在含有2×終濃度的生長(zhǎng)因子MCSF的500μl培養(yǎng)基中稀釋為2×濃度,接著在細(xì)胞上稀釋到1×。MCSF的終濃度為10ng/ml。將細(xì)胞在37℃、5%CO2條件下孵育72小時(shí)。孵育后,將100μl Cell Titer Glo加入各孔,測(cè)定存活的細(xì)胞。該試驗(yàn)根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明書(普洛麥格公司,Madison,WI,USA)進(jìn)行。各試驗(yàn)條件均一式三份進(jìn)行。將原始數(shù)據(jù)輸入Abase中,采用XL-fit數(shù)據(jù)分析軟件計(jì)算EC50。培養(yǎng)基中含有細(xì)胞但不含MCSF因而導(dǎo)致細(xì)胞不生長(zhǎng)的各孔,其相對(duì)光單位被定義為100%抑制。
      生物學(xué)實(shí)施例7 腫瘤誘導(dǎo)的骨質(zhì)溶解模型 腫瘤誘導(dǎo)的骨質(zhì)溶解(TIO)模型已顯示出能重現(xiàn)在患有溶骨性腫瘤轉(zhuǎn)移癌癥患者中可見的總體骨破壞,且在雙膦鹽酸類文獻(xiàn)以及新抗-溶骨性藥物試驗(yàn)的文獻(xiàn)中被廣泛報(bào)道。來(lái)自這類研究的結(jié)果與人臨床活性具有良好的關(guān)聯(lián)性(Kim S-J等,2005,Canc.Res.,65(9)3707;Corey,E等,2003,Clin.Canc.Res.,9295;Alvarez,E.等,2003,Clin.Canc.Res.,95705)。該方法包括將腫瘤細(xì)胞直接注射到脛骨近端。一旦細(xì)胞建立,它們就增殖并分泌增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性的因子,導(dǎo)致小梁和骨皮質(zhì)的再吸收。在腫瘤細(xì)胞移植后,用抗吸收藥物處理動(dòng)物并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)通過(guò)多種方法對(duì)骨組織破壞進(jìn)行測(cè)量。
      在該方法中使用的腫瘤細(xì)胞系來(lái)源于人類,代表了這類腫瘤細(xì)胞系,即它們已經(jīng)進(jìn)行了修飾因而能夠表達(dá)熒光素酶以便使用Xenogen系統(tǒng)對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行追蹤。光信號(hào)的強(qiáng)度也提供了約有多少腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)在具體位點(diǎn)上的指征。
      在細(xì)胞接種前30分鐘,對(duì)小鼠皮下注射2.5mg/kg氟尼辛葡甲胺,以提供手術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用。接著將小鼠通過(guò)吸入異氟烷麻醉(如果得不到異氟烷,可使用氯胺酮/賽拉嗪)。將已麻醉的動(dòng)物仰臥位放置,在將腫瘤細(xì)胞吸入帶有26或27號(hào)針頭的50或100μl微量注射器后,將針頭插入通過(guò)右側(cè)脛骨前結(jié)節(jié)皮質(zhì),采用“鉆探式”旋轉(zhuǎn)推進(jìn),以使皮質(zhì)斷裂的機(jī)會(huì)降至最低。針頭前進(jìn)的阻力消失,說(shuō)明針頭成功地通過(guò)皮質(zhì)并進(jìn)入骨髓。一旦穿過(guò)骨皮質(zhì),則將10-20μl細(xì)胞懸液(6×105MDA-MB-231Luc乳腺癌或3×105PC-3MLuc前列腺癌細(xì)胞)注射入脛骨骨髓中。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行觀察以確保術(shù)后復(fù)蘇(熱墊或燈),直到它們從麻醉中恢復(fù)。
      骨中的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)展可以劃分為5個(gè)階段(0-4期)。這些階段如下所定義,且可以通過(guò)與該小鼠未注射的(左)腿進(jìn)行比較來(lái)監(jiān)測(cè) 0期正常,骨中無(wú)任何改變的指征。
      1期不明確的或微小病變;皮質(zhì)/結(jié)構(gòu)正常。
      2期有限的損傷;最低程度的皮質(zhì)/結(jié)構(gòu)破壞。
      3期大量損傷;皮質(zhì)/結(jié)構(gòu)破壞。
      4期總體破壞;結(jié)構(gòu)不存在,“晚期”。達(dá)到該階段的動(dòng)物將被排除出本研究并被處以安樂死。
      在研究過(guò)程中,使用腿的光子成像來(lái)評(píng)價(jià)注射點(diǎn)和更遠(yuǎn)位置上腫瘤的生長(zhǎng),使用Xenogen系統(tǒng)定量測(cè)定脛骨中的腫瘤細(xì)胞,并確認(rèn)沒有泄露到其它區(qū)域。使用Faxitron X-ray Unit對(duì)腿進(jìn)行放射照像,每周一次直到試驗(yàn)結(jié)束,以評(píng)價(jià)注射點(diǎn)的皮質(zhì)骨破壞。在使用更多的侵襲細(xì)胞系如PC-3M-Luc的同時(shí),我們?cè)谧⑸浜笠坏絻芍芤约半S后每周一次監(jiān)測(cè)骨的損傷。對(duì)于以較慢速率形成損傷的細(xì)胞系,如MDA-MB-231Luc,其在移植后4-5周才表現(xiàn)出骨損傷,則根據(jù)模型開發(fā)試驗(yàn)研究,在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行脛骨內(nèi)移植細(xì)胞后大約4周拍攝首次放射照片,以建立基線對(duì)照,隨后從損傷開始出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)開始,每周一次測(cè)量骨損傷。例如,在注射MDA-MB-231Luc的小鼠中,將在移植后大約4周拍攝照片,之后每周拍攝一次。
      可以按照任何標(biāo)準(zhǔn)途徑,每日一次或兩次給予動(dòng)物小分子、單克隆抗體或蛋白。
      這項(xiàng)研究的終點(diǎn)是大多數(shù)未處理(陰性對(duì)照)動(dòng)物已經(jīng)達(dá)到疾病晚期(4期)并被處安樂死的時(shí)間點(diǎn)。在該點(diǎn),此研究中剩余的動(dòng)物不論其腫瘤處于何種階段均被處安樂死。根據(jù)細(xì)胞系不同,研究持續(xù)約5-10周。在最終x射線拍攝后,通過(guò)心臟穿刺從動(dòng)物中抽血(用于測(cè)定血清骨標(biāo)記物;見下文)。接著將終點(diǎn)x射線圖像分配給5個(gè)志愿者,他們根據(jù)以上詳述的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)各圖像進(jìn)行評(píng)分。對(duì)每只小鼠的分?jǐn)?shù)進(jìn)行平均,并以平均溶骨積分表示,或以具有嚴(yán)重骨質(zhì)溶解的動(dòng)物(積分高于2的動(dòng)物)的百分比表示。
      生物學(xué)實(shí)施例8 小鼠Trap5B試驗(yàn)(IDS INC.,F(xiàn)ountain Hills,AZ) 本試驗(yàn)是固相免疫固定酶活性試驗(yàn),用于確定小鼠血清樣品中破骨細(xì)胞衍生的抗酒石酸酸性磷酸酶5b。Trap5b是由骨質(zhì)再吸收的破骨細(xì)胞表達(dá),并被分泌進(jìn)入循環(huán)。因此,認(rèn)為血清Trap5b是破骨細(xì)胞活性、數(shù)量和骨質(zhì)再吸收的有效標(biāo)記物。
      小鼠Trap5b試驗(yàn)使用多克隆抗體,其是用重組小鼠Trap5b作為抗原制備。在該試驗(yàn)中,在涂覆有抗-兔IgG的微量滴定孔中孵育抗體。洗滌后,將標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照和稀釋的血清樣品在各孔中孵育,所結(jié)合的Trap5b活性用生色底物顯色來(lái)確定。終止反應(yīng),用微量滴定板讀數(shù)器在405nm測(cè)定反應(yīng)混合物的吸光度。光強(qiáng)度與樣品中存在的Trap5b的量和活性成正比。通過(guò)以縱坐標(biāo)的各標(biāo)準(zhǔn)品的平均吸光度對(duì)橫坐標(biāo)濃度作圖,未知樣品的數(shù)值可從該標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出,并以U/L Trap5b表示。該試驗(yàn)的分析靈敏度是0.1U/L,試驗(yàn)間和試驗(yàn)內(nèi)分析的差異低于10%。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Trap5b水平與平均熔骨分?jǐn)?shù)(通過(guò)X-射線評(píng)價(jià))具有良好的相關(guān)性。
      雖然已詳細(xì)描述了本發(fā)明的各實(shí)施方案及其變通方案,但是其他改進(jìn)和使用方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)是顯而易見的。因此,應(yīng)當(dāng)理解各種應(yīng)用、改進(jìn)和替換可以是相當(dāng)?shù)?,只要不脫離本發(fā)明主旨和本權(quán)利要求保護(hù)的范圍即可。
      表6顯示當(dāng)在生物學(xué)實(shí)施例所述的試驗(yàn)中以約1μM測(cè)試時(shí)本發(fā)明的代表性化合物的抑制活性百分比。
      表6
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      權(quán)利要求
      1.在患者中治療CSF-1R介導(dǎo)的疾病的方法,該方法包括給予所述患者式(I)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用的鹽或溶劑化物,
      其中
      A為六元環(huán),其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的每一個(gè)獨(dú)立為C-R3或N,前提是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至少一個(gè)為N,并且Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至多3個(gè)為N;
      每一個(gè)R3獨(dú)立為氫或R3a,其中R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺?;被酋;桶被驶?;或兩個(gè)相鄰的R3a基團(tuán)一起形成與環(huán)A稠合的芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基;
      HET1為雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (a)[6,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (b)[5,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (c)[6,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (d)[5,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      其中波浪線代表與X的連接點(diǎn),虛線代表與-NR1R2的連接點(diǎn);
      R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶?,或者R1和R2一起形成選自下列的基團(tuán)雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基;前提是R1和R2不均為氫;
      Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6獨(dú)立選自C-R5和N;其中每一個(gè)R5獨(dú)立為氫或R5a;
      R5a獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和鹵素或者任選當(dāng)m至少為2時(shí),兩個(gè)R5a與它們所連接的碳原子一起形成C=O或C=S基團(tuán);
      m為0、1、2、3、4或5;
      Z1和Z2獨(dú)立選自下列基團(tuán)C(-R5)2、O、N-R6、S和S(O);其中每一個(gè)R6獨(dú)立選自氫、烷基和取代的烷基;并且
      X選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2和N-R4,其中R4為氫、烷基或取代的烷基;前提是當(dāng)X為O時(shí),HET1不為
      2.權(quán)利要求1的方法,其中CSF-1R介導(dǎo)的疾病選自骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎小球腎炎。
      3.權(quán)利要求2的方法,其中CSF-1R介導(dǎo)的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
      4.權(quán)利要求1的方法,其中CSF-1R介導(dǎo)的疾病為腫瘤疾病,而該腫瘤疾病不是由Raf激酶所介導(dǎo)的。
      5.權(quán)利要求4的方法,其中腫瘤疾病為選自下列的癌癥髓細(xì)胞白血病、特發(fā)性骨髓纖維化、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、腎癌和骨癌。
      6.式(II)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中
      A為六元環(huán),其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的每一個(gè)獨(dú)立為C-R3或N,前提是Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至少一個(gè)為N,并且Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中至多3個(gè)為N;
      每一個(gè)R3獨(dú)立為氫或R3a,其中R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或兩個(gè)相鄰的R3a基團(tuán)一起形成與環(huán)A稠合的芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基或取代的雜芳基;
      HET為雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (a)[6,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (b)[5,6]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (c)[6,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      (d)[5,5]稠合的雙環(huán)環(huán),它選自下列基團(tuán)
      其中波浪線代表與X的連接點(diǎn),虛線代表與-NR1R2的連接點(diǎn);
      R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶蛘逺1和R2一起形成選自下列的基團(tuán)雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基;前提是R1和R2不均為氫;
      Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6獨(dú)立選自C-R5和N;
      W1、W2和W3獨(dú)立選自C-R5和N,前提是W1、W2和W3中至少一個(gè)為N;
      每一個(gè)R5獨(dú)立為氫或R5a;
      R5a獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和鹵素或者任選當(dāng)m至少為2時(shí),兩個(gè)R5a與它們所連接的碳原子一起形成C=O或C=S基團(tuán);
      m為0、1、2、3、4或5;
      Z1和Z2獨(dú)立選自下列基團(tuán)C(-R5)2、O、N-R6、S和S(O);其中每一個(gè)R6獨(dú)立為選自氫、烷基和取代的烷基;并且
      X選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2和N-R4,其中R4為氫、烷基或取代的烷基;前提是當(dāng)X為O時(shí),HET不為
      7.權(quán)利要求6的化合物,其中HET選自下列基團(tuán)
      其中每一個(gè)雙環(huán)環(huán)任選被1-4個(gè)R5a基團(tuán)取代,R5a如權(quán)利要求6所定義。
      8.權(quán)利要求6的化合物,其中HET選自下列基團(tuán)
      其中每一個(gè)雙環(huán)環(huán)任選被1-3個(gè)R5a基團(tuán)取代,其中R5a、Y1和Z1如權(quán)利要求6所定義。
      9.權(quán)利要求6的化合物,其中HET選自下列基團(tuán)
      其中Y1和Z1如權(quán)利要求6所定義。
      10.權(quán)利要求6的化合物,其中HET選自下列基團(tuán)
      其中每一個(gè)雙環(huán)環(huán)任選被1-2個(gè)R5a基團(tuán)取代,其中R5a和R6如權(quán)利要求6所定義。
      11.權(quán)利要求6的化合物,它為式(III)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中
      Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X、R1、R6和R5a如權(quán)利要求6所定義;并且
      n為0、1或2。
      12.權(quán)利要求6的化合物,它為式(IV)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中
      Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X、R1和R5a如權(quán)利要求6所定義;并且
      p為0或1。
      13.權(quán)利要求6的化合物,它為式(V)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中
      Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X、R1和R5a如權(quán)利要求6所定義;并且
      q為0、1、2或3。
      14.權(quán)利要求6的化合物,它為式(VI)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中
      Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、R1、R4和R5a如權(quán)利要求6所定義;并且
      q為0、1、2或3。
      15.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中X為O。
      16.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中X為N-R4,其中R4如權(quán)利要求1所定義。
      17.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中X為S。
      18.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中X為S(O)。
      19.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中X為S(O)2。
      20.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中R1選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?;桶被驶?。
      21.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物,其中R1為L(zhǎng)-R7,
      其中
      L選自共價(jià)鍵、亞烷基、取代的亞烷基、-C(O)和-C(O)-NH-;并且
      R7選自下列基團(tuán)烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
      22.權(quán)利要求21的化合物,其中L為共價(jià)鍵。
      23.權(quán)利要求21的化合物,其中L為C1-3亞烷基,該亞烷基被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。
      24.權(quán)利要求21的化合物,其中L選自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2-CH2-。
      25.權(quán)利要求21的化合物,其中L為-C(O)-或-C(O)-NH-。
      26.權(quán)利要求21的化合物,其中R7為任選取代的環(huán),該環(huán)選自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2,3-二氫苯并呋喃、噻唑基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、嗎啉代、萘基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、1,2,3,4-四氫萘、2,3-二氫-1H-茚、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基和氮雜環(huán)庚-2-酮。
      27.權(quán)利要求26的化合物,其中R7選自下列基團(tuán)
      28.權(quán)利要求21的化合物,其中R7為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
      29.權(quán)利要求28的化合物,其中R7選自下列基團(tuán)
      30.權(quán)利要求29的化合物,其中R7為
      31.權(quán)利要求21的化合物,其中L-R7選自下列基團(tuán)
      32.權(quán)利要求21的化合物,其中R7為選自下列的環(huán)
      其中所述環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基、
      33.權(quán)利要求32的化合物,其中R7選自下列基團(tuán)
      34.權(quán)利要求33的化合物,其中L-R7選自下列基團(tuán)
      35.權(quán)利要求21的化合物,其中L-R7選自下列基團(tuán)
      36.權(quán)利要求6的化合物,該化合物選自
      37.式(VII)化合物、其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物
      其中
      Y為N或CH;
      R1a選自下列基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、?;桶被驶?;并且
      R3a選自下列基團(tuán)鹵素、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺?;桶被驶?;
      前提是R1a不為
      38.權(quán)利要求37的化合物,其中R1a為環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
      39.權(quán)利要求38的化合物,其中R1a為環(huán)己基或環(huán)戊基,其中所述環(huán)己基和環(huán)戊基任選被獨(dú)立選自羥基和氨基的1-4個(gè)取代基取代;或兩個(gè)相鄰的取代基一起結(jié)合形成與環(huán)己基或環(huán)戊基稠合的苯環(huán)。
      40.權(quán)利要求38的化合物,其中R1a選自下列基團(tuán)
      41.權(quán)利要求37的化合物,其中R1a為四氫吡喃、哌啶基或取代的哌啶基。
      42.權(quán)利要求37的化合物,其中R1a為烷基或取代的烷基。
      43.權(quán)利要求42的化合物,其中R1a為被1-4個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基和取代的雜芳基。
      44.權(quán)利要求42的化合物,其中R1a為被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的烷基羥基、環(huán)丙基、環(huán)己基、嗎啉代、苯基、取代的苯基、噻唑和取代的噻唑。
      45.權(quán)利要求37的化合物,其中R1a為?;?br> 46.權(quán)利要求37的化合物,其中R1a為-CO-R8或-CO-NH-R8,其中R8為任選取代的苯基或任選取代的環(huán)己基。
      47.權(quán)利要求37的化合物,其中R3a選自氫、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、氨基、取代的氨基、?;被?、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺?;?、氨基磺酰基和氨基羰基。
      48.權(quán)利要求37的化合物,其中R3a選自下列基團(tuán)氫、吡唑基、取代的吡唑基、咪唑基、取代的咪唑基、吡啶基、取代的吡啶基、?;被桶被驶?。
      49.權(quán)利要求37的化合物,其中R3a基團(tuán)獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、
      50.權(quán)利要求37的化合物,選自
      或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物。
      51.化合物,該化合物選自
      或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物。
      52.化合物,該化合物選自
      或其氧化物、酯、前藥、可藥用鹽或溶劑化物。
      53.藥用組合物,當(dāng)給予該組合物時(shí)它能夠在患者中有效抑制CSF-1R活性,該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求6-14和36-52中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
      54.權(quán)利要求53的組合物,其中所述化合物對(duì)CSF-1R抑制的IC50值小于1μM。
      55.權(quán)利要求54的組合物,該組合物還包含其他成分。
      56.權(quán)利要求55的組合物,其中所述其他成分為雙膦酸鹽。
      57.權(quán)利要求6-14和36-52中任一項(xiàng)的化合物,其中所述化合物對(duì)CSF-1R的抑制優(yōu)選超過(guò)對(duì)Raf激酶的抑制。
      58.權(quán)利要求57的化合物,其中就IC50值而言,所述化合物對(duì)CSF-1R活性的抑制是對(duì)Raf激酶活性抑制的約5倍。
      59.權(quán)利要求58的化合物,其中就IC50值而言,所述化合物對(duì)CSF-1R活性的抑制是對(duì)Raf激酶活性抑制的約10倍、約20倍、約30倍或約50倍。
      60.權(quán)利要求59的化合物,其中就IC50值而言,所述化合物對(duì)CSF-1R活性的抑制是對(duì)Raf激酶活性抑制的約100倍、約250倍、約500倍、約750倍、約1000倍或約2000倍。
      61.在患者中治療CSF-1R介導(dǎo)的疾病的方法,該方法包括給予患者能夠在患者中有效抑制CSF-1R活性的權(quán)利要求6-14和36-52中任一項(xiàng)的化合物。
      62.權(quán)利要求61的方法,其中所述化合物選擇性抑制CSF-1R。
      63.權(quán)利要求62的方法,其中CSF-1R介導(dǎo)的疾病選自癌癥、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎小球腎炎。
      64.權(quán)利要求63的方法,其中CSF-1R介導(dǎo)的疾病為選自下列的癌癥髓細(xì)胞白血病、特發(fā)性骨髓纖維化、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、腎癌和骨癌。
      65.權(quán)利要求63的方法,其中CSF-1R介導(dǎo)的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
      66.抑制CSF-1R的方法,該方法包括使得細(xì)胞與權(quán)利要求6-14和36-52中任一項(xiàng)的化合物接觸。
      全文摘要
      本公開涉及化合物及其氧化物、酯、前藥、溶劑化物和可藥用鹽、所述化合物的組合物,該組合物可以僅含有所述化合物或者與至少一種其它治療成分組合,還可以含有可藥用載體,還涉及化合物的應(yīng)用,它可以單獨(dú)使用或者與至少一種其它治療成分聯(lián)合使用。實(shí)施方案用于抑制細(xì)胞增生、抑制腫瘤生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移,治療或預(yù)防癌癥、治療或預(yù)防退行性骨疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和/或抑制分子例如CSF-1R。
      文檔編號(hào)A61K31/429GK101801379SQ200880106381
      公開日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月18日
      發(fā)明者J·薩頓, M·森齊克, 王為波 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司
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