專利名稱：：用于成像中的粒子和標記物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明一般涉及磁共振成像(MRI)，并更具體地涉及造影劑和標記物及其方法。相關申請的交叉引用本申請要求于2007年6月11日遞交的美國專利申請60/949，157號的優(yōu)先權。該申請于此處整體引入作為參考。政府資助研究或開發(fā)的申明無聯(lián)合研究協(xié)議的參與者名稱無序列表無
背景技術：
：磁共振成像(“MRI”)是前列腺和周邊重要器官結構的最佳成像方式。然而，采用MRI，標準鈦放射性粒子、粒子條帶(seedstrand)和針道呈現(xiàn)為黑色空洞(負造影)，并且不能在前列腺和前列腺周邊組織中準確定位。沒有放射性粒子的充分定位，基于MRI的劑量測量是不準確的，因此MRI并不用于治療計劃、治療遞送(treatmentdelivery)或植入后治療質量評價。例如，近距離放射療法鈦(brachytherapytitanium)封裝的粒子呈現(xiàn)為負造影，以及任何間隔物和針道都是如此。由此，由于沒有粒子陽性鑒定的近距離放射療法不可能準確，所述粒子限制了進行前列腺功能性成像的能力。相比單用CT，MRI-CT融合已顯示出改善了植入后質量評價，但由于不同膀胱和直腸充盈的成像導致的融合不足、成像形態(tài)間的前列腺體積差異以及將粒子、粒子條帶和針道的負造影與在CT掃描中可見的粒子相融合的困難，該結合成像方法尚不能轉移至社區(qū)(communitysetting)。Crook,J.InterobserverVariationInpostimplantComputedTomographyContouringAffectsQualityAssessmentofProstatebrachytherapy,Brachytherapy,2002,1(2):66_73。目前超聲和CT成像不足的后果則是在近距離放射療法之中和之后的主觀劑量測定評價和較差的質量保證。低質量的植入具有關鍵的臨床重要性，這是因為它們將導致治療后降低的治療率和增多的副作用。因此，迫切需要前列腺近距離放射療法劑量測定的國家標準。通過引入高對比成像能力的改進設計的粒子植入物設計將可以實現(xiàn)該目的。此外，新型MRI脈沖序列和協(xié)議已不足以辨識所有的植入放射性粒子，并且不能勝任替代CT用于評價劑量。例如，最近由Bloch等發(fā)表的文章已提出，在MRI作為植入后劑量評價的單一成像形式中，使用具有直腸內線圈的高解析度造影強化MRI(HR-CEMRI)作為T2-加權MRI數(shù)據(jù)的補充。然而，遺漏了12%(CEMRI)和29%(T2-加權MRI)的粒子，這能導致較大的劑量不確定性，因此對于準確臨床劑量報告來說應當是不被接受的。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了一種包括外殼和設置在外殼之中的新型造影劑的造影標記物，所述新型造影劑包括過渡金屬絡合物。所述造影標記物可以設置在具有或不具有治療粒子的條帶中，從而制造了可用于成像以及與近距離放射療法相關的粒子條帶。還提供了新型方法學以確定造影劑濃度的適當范圍以便于調整信號強度，這是因為信號強度與治療粒子的活性相關。本發(fā)明還提供了制造新型造影劑、造影標記物、治療粒子和粒子條帶的方法。為制造粒子條帶，將至少一種治療粒子和/或造影標記物置于條帶的孔中。在粒子條帶中，在標記物之間或治療粒子之間或者在標記物和治療粒子之間可包括任選的間隔物。粒子(seed)、條帶(strand)和造影標記物也可與放射性示蹤劑一起使用。在其它方面，提供了如下所述的粒子條帶的使用方法S卩，對有需要的患者施用造影標記物、治療粒子和/或粒子條帶，并對所述患者成像從而確定治療粒子的位置，以及促進優(yōu)化放射療法。此外，本文教導了使用MRI造影劑作為造影標記物的方法學，更一般而言，作為生物相容性裝置(治療性和非治療性的)的造影劑/標記物，從而甄別體內植入裝置的準確位置以使治療比(therapeuticaratio)最大化。已知的和新型的造影劑均被教導用于這樣的新型方法中。本文還提供了對用于諸如前列腺、頭頸部、胸部、肺部、腦部、GI惡性腫瘤、肉瘤等的各種器官中的疾病的近距離放射療法(brachytherapy)的計劃(planning)、治療和植入后評價(post-implantevalution)之中使用磁共振成像(“MRI”)的方法。這些方法包括實時進行的MRI-導引的前列腺近距離放射療法。前述內容粗略概述了本發(fā)明的特征以便于后文中本發(fā)明的詳細描述能更好地被理解。在下文中將描述本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點，這將形成本發(fā)明的權利要求書的主題。具體實施例方式當與附圖聯(lián)合閱讀時，能夠更好地理解以上概述及下面的本發(fā)明優(yōu)選實施方式的詳細描述。然而，應理解的是本發(fā)明并不局限于本文中所呈現(xiàn)的明確行文方式和手段。為更完整地了解本發(fā)明及其優(yōu)點，將參考以下描述及與其相關聯(lián)的附圖，其中圖Ia顯示了使用超聲的植入后前列腺軸向圖像。圖Ib顯示了使用CT的植入后前列腺軸向圖像。圖Ic顯示了使用MRI的植入后前列腺軸向圖像。圖2a顯示新型造影劑(CoCl2)n(C2H5NO2)^n，其中n=0.80.95。這些造影劑在本文中有時候也稱為“C4”和“C4絡合物”。圖2b顯示了造影劑L-PG-Bz-DTPA-Gd的結構。圖3a顯示了在1.5_TMRI中具有正造影的Co-類造影劑。圖3b顯示了在1.5-TMRI中具有正造影的Gd水凝膠造影劑。圖4a顯示了利用在鈦粒子_玻璃[Co類試劑]-鈦粒子條帶中的鈦粒子得到的仿真模型中的犬類前列腺。圖4b顯示了利用造影標記物得到的狗前列腺的1.5-TMRITl弧面像。圖5顯示了造影標記物的橫截面視圖。圖6顯示了具有造影標記物和治療粒子的治療條帶的圖解。圖7顯示了前列腺仿真模型，其為容納有模仿前列腺和其它結構的凝膠的透明丙烯酸盒子。圖8顯示了用于MRI-導引的前列腺治療遞送的MR-相容性會陰模板的正投影。圖9a顯示了在犬類前列腺MRT2-權重中TVT腫瘤(環(huán)繞)的MR定位。圖9b顯示了表觀彌散系數(shù)圖。圖9c顯示了經(jīng)灌注加權的動態(tài)造影增強成像。圖IOa顯示了前列腺中犬類TVT的MR圖譜。圖IOb顯示了在腫瘤生長區(qū)域中膽堿(Cho)新陳代謝提高和檸檬酸鹽/酯代謝降低的區(qū)域。圖Ila顯示了犬類前列腺的肉眼病理學。圖lib顯示了確認TVT的存在和程度以及估計的壞死區(qū)域的組織結構染色(H&E)。圖12顯示了圍繞放射性治療粒子的混合有或涂覆有聚合物的造影劑。圖13顯示了在治療粒子中的造影劑。圖14顯示了圍繞外殼混合有或涂覆有聚合物的造影劑。圖15a顯示了合成的、退火的和前體(CoCl2和甘氨酸)的X-射線衍射圖樣。圖15b顯示了退火樣品的SEM圖像。圖16a顯示了Co/甘氨酸樣品的傅立葉轉換紅外譜圖。圖16b顯示了鈷絡合物的拉曼譜圖，鑒定了其獨特的化學指紋。圖17顯示了于300K時退火樣品的磁化圖。圖18a18d描繪了退火樣品和磁滯回線的溫度依賴性。圖19顯示了各種Co/甘氨酸水溶液的水溶液pH值。圖20a20e描繪了Co/甘氨酸化合物的水溶液的磁特性。圖21a描繪了封裝造影劑標記物(ECAM)，，有時候也稱為“造影標記物”的示意圖。圖21b描繪了具有ECAM和鈦粒子的組裝條帶的示意圖。圖21c顯示具有ECAM和鈦粒子的組裝近距離放射療法條帶的照片。圖22a22d描繪了R1、R2、R2*作為C4絡合物(本文中也稱為“C4”)濃度函數(shù)的線性。圖23顯示了C4絡合物的Tl響應的時間穩(wěn)定性。圖24描繪了模擬信號vs.Tl和T2權重臨床序列的濃度，顯示了C4和前列腺組織間的相對差異。圖25顯示在仿真模型中直接測量圖24中所模擬的更高TE值下T2信號損失的影響，所述仿真模型顯示了造影如何作為濃度的函數(shù)而變化。圖26a和26b顯示了使用高解析度3DTl-權重fGRE和T2-權重FIESTA序列的仿真模型中的造影劑C4的樣品。圖27顯示了在仿真模型中于1.5T使用3DTl-權重FSPGR成像得到的含有C4的原型條帶vs.C4的對照水平(0.5%濃度)的圖像。圖28顯示了來自具有不同Tl-權重的飽和-恢復序列(左上圖)、CPMG多自旋回波序列(右上圖)和多梯度回波序列(底圖)的示意圖。圖29描繪了向馳豫模型的數(shù)據(jù)回歸。試劑的馳豫等于直線的斜率。圖30a描繪了在針的制造過程中具有置于其間的標記物的中空聚合物粒子。圖30b顯示了具有置于針內部和/或涂覆于外部的造影劑的MRI標記物。圖31a31f顯示尿道括約肌及MRI提供了負責排尿節(jié)制的這種關鍵結構的優(yōu)異成像。其由泌尿生殖膈內延伸至前列腺內的精阜(af)。McLaughlin，P.W.等，F(xiàn)unctionalAnatomyoftheProstate:ImplicationsForTreatmentPlanning,InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics,2005,63(2):479_91。圖32a32d說明了粒子設置精確度的重要性。當尿道周植入粒子出現(xiàn)平均2mm的錯位(misplacement)，200%的處方劑量與前列腺內尿道重疊(圖32a和32b)。當在外周加載的植入粒子發(fā)生23mm的錯位時，處方等劑量線受到連累從而導致較差的前列腺覆蓋。圖33a和33b顯示了具有造影劑C4的ECAM能夠明確地辨別來自體內的犬類前列腺中的鈦(Ti)植入粒子。Frank，S.J.等，ANovelMRIMarkerForProstateBrachytherapy,InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics,2008,71(1):5-8。圖34顯示了使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影劑C4的MRI可見標記物的MRI圖像。圖35a顯示了MRI近距離放射療法條帶(在本文中也稱為粒子條帶)的照片。圖35b顯示了得自仿真模型中的MRI近距離放射療法條帶的磁共振圖像。圖36顯示了通過使用吸收纖維、馬根維顯(Magnevist)造影劑和PMMA/二氯甲烷溶液制得的ECAM的MRI圖像。具體實施例方式在前列腺輪廓勾畫和諸如直腸、尿道和神經(jīng)血管結構等周圍關鍵器官中，MRI優(yōu)于超聲和CT。然而，時至今日，由于針道(needtrack)、間隔物和粒子(尤其是鈦粒子)呈現(xiàn)為負造影，單獨的治療粒子和其它醫(yī)療器件難以使用MRI來定位和/或辨別。Frank,S.J.等，ANovelMRIMarkerForProstateBrachytherapy,InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics,2008,71(1):5_8。因此，提供了造影標記物10，其可簡單地為造影劑20，或者所述造影標記物10可以是具有外殼15及設置于所述外殼15之中的造影劑20的醫(yī)療器件，如圖5和6所示。造影劑20也是一類醫(yī)療器件，其在本文中有時稱為“MR造影劑”或“MRI造影劑”，并且可單獨用作造影標記物10。造影劑20使得造影標記物MRI可見。造影標記物10允許在體內準確地辨別植入的放射療法粒子35和其它醫(yī)療器件，并且有助于建立針對前列腺近距離放射療法和其它近距離放射療法的基于MRI的近距離放射療法劑量測定法(dosimetry)?；蛘呖蛇x地，造影劑20可被置于并非MRI可穿透的外殼15中，然而在這些標記物中造影劑20將通常被置于外殼15的外表面上。在這種設置中，造影劑20可以是“涂料”的一部分，或者可加入到聚合物基質中。理想的是，外殼15的材料可被選擇為使得對造影劑20的MRI信號干擾最小。還提供了另一種醫(yī)療器件，即條帶(strand)30。條帶30能夠包含至少一個造影標記物10和/或至少一個治療粒子35，或者包含造影標記物10和治療粒子35的組合，從而得到在本文中有時被稱為粒子條帶(seededstrand)30的物體。粒子條帶30可由具有條帶孔(strandbore)40的聚合物條帶制成，所述至少一個造影標記物10設置在條帶孔40中。粒子條帶30也可包含至少一個間隔物元件45，以將造影標記物10與另一個造影標記物和/或治療粒子35隔開。類似地，間隔物元件45可將治療粒子35相互隔開。間隔物元件45可以是任何材料，包括但不限于水，固體鈦粒子，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、PTFE、聚酯、聚氨酯、聚氯乙烯、PMMA、聚醚醚酮(PEEK)或其它生物相容性聚合物在內的聚合物，或造影標記物10和/或治療粒子35。材料的選擇僅受以下要求的約束即，不妨礙造影劑20的MRI信號質量。間隔物元件45可具有在MRI圖像中允許準確尺度分配的尺寸。此外，容納有造影標記物10的條帶30的使用可用于在引入任何放射治療粒子35之前近距離放射療法策略的MRI評定。這將在下文中更詳細地描述。分別地，粒子條帶30也可單獨地或者在所述造影標記物10中僅包含造影劑20或僅包含放射劑和/或至少一個治療粒子35。粒子條帶30可包含治療粒子35和造影標記物10的組合，或者多個標記物和/或多個治療粒子35的組合。粒子條帶35也可僅單獨含有放射劑或單獨含有造影劑。此外，粒子條帶30可包含能置于載體基材50之中的放射齊U，諸如本領域中已知的原型鈦粒子。放射劑可以包含在由外殼15制成的治療粒子35之中，所述外殼15是聚合且非金屬的。因此，粒子條帶30可設計為使得條帶孔40僅由造影劑10、僅由治療粒子35、或由二者共同填充。此外，造影劑20和/或放射劑可置于條帶30中。粒子條帶30可以以任何被認為適宜的方式進行排列，并且可根據(jù)利用預定近距離放射治療方法對個體患者進行的MRI評價進行優(yōu)化(見下文)。粒子條帶30也可包括間隔物元件45。間隔物元件45可包括任何實體，所述實體(i)將治療粒子35相互隔開，(ii)將治療粒子與造影標記物10隔開，和(iii)將造影標記物10相互隔開。間隔物可以是任何材料，包括水或生物相容性聚合物粒子。間隔物元件45的材料選擇僅僅受以下要求的約束不妨礙造影劑20的MRI信號質量。聚羥基乙酸(pga)生物吸收性合成材料適用于外殼15和/或條帶30。治療粒子可包含放射劑如碘-125、鈀-103、銫-131或鐠-142和/或造影劑20。使用這類型的材料，造影劑20可用MRI來顯現(xiàn)。通常使用的放射性同位素包括碘(1-125)和鈀(Pd_103)，粒子也可以含有其它成分如X-射線成像器件，參見，例如，美國公開專利申請第2004/0109823號的第W006]段和第W007]段，此處引入作為參考。造影劑20可以是具有超順磁、順磁或鐵磁性質的溶液。通過標準FDA許可的近距離放射療法條帶的改進方法，可加入MRI可見的溶液，從而在前列腺和前列腺周圍組織中定位放射治療粒子35。pga合成條帶可在條帶30中以離散間隔來容納有治療粒子35、造影標記物10和/或MRI可見的間隔物元件45。通過允許將粒子設置于前列腺周圍組織中以覆蓋在前列腺包膜之外的微觀疾病，從而與單獨加載治療粒子35相比提高了植入物的質量。通過將治療粒子35設置于條帶30中，在治療中不會發(fā)生粒子的遷移?？梢允褂酶俚闹委熈Ｗ?5和更小的活性以實現(xiàn)與加載單獨治療粒子35相比的近距離放射治療的最佳劑量測定。例如，可通過使用植入患者前列腺中的50120個粒子的永久放射性近距離放射療法粒子條帶30來治療前列腺癌患者。MRI是顯現(xiàn)前列腺尖端、底端和后邊緣的理想成像形式。利用MRI也可顯現(xiàn)直腸的前端部分和前列腺界面以及精囊和前列腺界面的底端?？蛇M行MRI-導引的前列腺近距離放射療法，以便對治療進行優(yōu)化。治療后，MRI-可見的粒子條帶30將有助于通過證實劑量測定結果與前列腺癌癥治療計劃相符從而確定植入的質量。有利的是，MRI可見的粒子優(yōu)化了采用近距離放射療法的圖像指導放射療法，并且將通常與近距離放射療法相關的不合意的副作用減至最少。本文提供的某些新型造影劑具有一般組成(CoCl2)n(C2H5NO2)(其中n=0.80.95)，并也被稱為“C4”或“C4絡合物”。通過氯化鈷絡合物造影劑(“C4”)，我們已經(jīng)開發(fā)出封裝的造影劑標記物(“ECAM”)，使用MRI顯示了體內植入放射粒子的位置。MRI造影標記物將為臨床醫(yī)生提供用于更準確的放射治療遞送的工具，并且是能用于其它治療的裝置，例如用于高_、低_或脈沖劑量率的婦科、胸部、顱內、眼睛、肉瘤、頭頸部和胃腸道治療。MRI在臨床MRI中，來自于活體組織中水質子的核磁共振信號用于3D成像器官和疾病位置諸如腫瘤。該MR信號的強度取決于三個重要的固有組織因素質子密度、縱向馳豫時間T1和橫向馳豫時間Τ2。因此，已開發(fā)各種數(shù)學技術以突出T1或T2之間的差異從而得到良好的造影，即在MR圖像中不同組織外觀上的差異。否則，由于身體各器官中水的含量并不明顯變化，MR圖像將相當沒有特點。(BalajiSitharamanandLonJWilsonIntJNanomedicine.2006S印tember；1(3)291295.)MRI造影劑通過提高靈敏度和診斷把握從而主要用于改善疾病檢測。幾乎所有當前可供使用的CA都是胞外分布并專門通過腎臟排泄的ECF試劑。有多種類型的MRICA，包括胞外流體空間(ECF)試劑、延長血管內駐留試劑(血池)和組織(器官)_特異性試劑。通過改變在其附近的水分子的質子核自旋馳豫時間從而使用在臨床MRI方法中使用的造影劑，增強了組織中檢測到的MR信號(Lauffer1987；Caravan等，1999；Merbachetal2001；KrauseandEditors2002)。因此，最常使用的臨床造影劑降低了順磁造影劑附近的活體組織中水質子的馳豫時間T1(也稱為自旋-晶格馳豫)。因為順磁造影劑在該造影劑的緊鄰區(qū)域中產(chǎn)生非常大的晶格場(T1馳豫中質子與其相互作用的磁和核環(huán)境)，這顯著縮短了接近順磁中心的任何水分子的T1，所以所有造影劑都是順磁的。術語“馳豫率”(對T1馳豫來說，為巧)是評價任何MRI造影劑功效的決定因素。水馳豫時間的減少通常與濃度成線性關系，斜率被稱為馳豫率，是揭示由ImM造影劑溶液造成的水的縱向(1/\，Γι)或橫向(1/T2，r2)馳豫率的凈增加的量度。其定義為每摩爾濃度的順磁造影劑的水質子馳豫率變化，并以單位Hir1sec-1進行表示。目前臨床使用中采用的釓造影劑的“馳豫率”巧約為AmM—Y1。高自旋順磁釓(Gd3+)金屬離子是最有效的T1馳豫劑。其具有七個未配對f_電子(任何原子或離子所能出現(xiàn)的最大未配對電子數(shù)目)，較大的磁矩(μ2=63μB2，其中μB是玻爾磁子)和高對稱、慢馳豫的基態(tài)(8S-態(tài))，這造成接近1H拉莫爾頻率的強振蕩，從而造成強T1效果。已知Gd-類MRI造影劑的結構包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>水合Gd3+離子是有毒的，因此對于醫(yī)療用途，通常通過用多齒(線性和大環(huán))配體螯合作用將其毒性螯合隔離(Lauffer1987；Caravanetal1999；Merbachetal2001)。對Solomon、Bloembergen和Morgan提出的順磁馳豫理論的更深刻理解能有助于重要的馳豫率提高。一般而言，理論提出，為提高馳豫率，必須增加金屬離子第一配位層中的水分子數(shù)(q，水合數(shù))、縮短其旋轉相關時間(τ。)、促進配合體上更快的水交換(kj、或者以上這些情形的組合。盡管在用于高級CA用途的Gd3+螯合物的設計和合成中的顯著進展，但所得到的Gd3+絡合物仍存在局限。因為鈷是維生素B12的天然成分，所以新型鈷類MRI造影劑(C4)比Gd類試劑的毒性更小，所述新型鈷類MRI造影劑具有高Tl信號和約1.2的馳豫率比例(r2/ri)，這使之成為良好的Tl造影劑。因此，MRI造影劑可用作生物相容性植入裝置(治療性和非治療性)的標記物以鑒定體內植入裝置的準確位置從而使治療率最大(即，在設置放射藥劑的地方，明確地鑒定放射性粒子的位置至毫米級)。具體而言，MRI造影劑能鑒定植入的放射性粒子，并且并不限于所述新型C4試劑。正如本文所討論的，通過使用本文描述的算法，其它常用的造影劑采用對適當?shù)腡l馳豫時間來說必需的適當計算濃度以便對植入的放射性粒子或與該粒子相鄰的標記物的正造影進行優(yōu)化。Tl是縱向馳豫時間。T2是橫向馳豫時間。R1(1/T1)是馳豫率。R2(l/T2)是馳豫率。為確定正確的濃度，重要的是Tl時間(ms)。Tl越短，與水(具有更高的Tl)之間的正造影越大。此處，每種造影劑同樣具有各自不同的T2馳豫時間。如果Tl過分縮短，這可隨之使得T2過分縮短從而導致失去正造影。因此，在減少Tl與不使得T2過分減少之間存在平衡。由此，每個MR成像方案能針對所選擇的造影劑進行優(yōu)化。概括之，馳豫率是試劑的特征。一旦C4試劑的Tl馳豫時間確定，實現(xiàn)相似Tl馳豫時間所需的Gad試劑的濃度也確定。隨后該濃度經(jīng)測試并發(fā)現(xiàn)在聚合物外殼(PEEK、PMMA)中具有正造影。盡管已知使用馳豫度(relaxivity)和馳豫率(relaxationrate)(1/馳豫時間)以提出適合的濃度范圍從而優(yōu)化靜脈(IV)造影劑，但該做法并未用于優(yōu)化感興趣的器官及其周圍結構之間的造影差異。以前并未這么做的一個原因在于這種技術及目標都非常難。例如，釓及其衍生物主要用作IV造影劑，但現(xiàn)在利用本文所提供的方法學，則可作為封裝標記物用作MRI正造影劑。無疑，未知的是確定釓及其衍生物的適宜濃度范圍從而得到與所述新型C4試劑相似的Tl馳豫時間和正造影。盡管這對于諸如錳等遵循SolomoruBloembergen和Morgan原則的造影劑而言是正確的，但釓納米管并不遵循Solomon、Bloembergen和Morgan原則，進一步的研究將確定最佳濃度范圍和順序方案。迄今為止，利用在聚合物外殼中的封裝標記物的Tl馳豫時間實現(xiàn)正造影信號所必需的濃度還并未被充分地界定。相似地，我們能理解，由于氣囊偽影(ballooningartifact)以及磁化性偽影導致的信號損失，你不能將造影MRI標記物設置于聚合物外殼中。因此，為開發(fā)MRI可見的放射性粒子，必須使用具有MRI標記物與外殼相鄰、位于外殼之中或者包圍外殼的聚合物放射性粒子，或者具有MRI標記物與粒子相鄰的鈦放射性粒子。此外，為優(yōu)化MR造影劑的濃度，采用C4試劑的Tl馳豫時間，并通過逆向作業(yè)，確定了產(chǎn)生相似Tl馳豫時間的其它正造影劑的適宜濃度。取決于它們的固有特性和T2馳豫時間，其它造影劑可能具有或者可能不具有強正造影信號。簡言之，開發(fā)了作為正MR造影劑的C4。由于(我們現(xiàn)在知道)所測試的濃度不適宜，其它試劑最初是不可見的。如Grimm等所示，由于除掉正造影信號的氣囊偽影，不可能將MRI造影劑設置在鈦粒子中。為了鑒別鈦粒子，封裝MRI標記物(ECAM-封裝造影劑標記物)必須與所沭鈦粒子相鄰。為鑒別聚合物粒子，造影劑必須與聚合物粒子相鄰、位于聚合物粒子之中或包圍聚合物粒子(作為糊劑、涂料或溶液)。于1.5T、3.0T和7T對C4試劑進行MRI表征之后，我們確定了C4試劑的Tl馳豫時間及其固有馳豫率。許多人將認為我們的馳豫率相對于釓(“Gad”)或其它釓衍生物太低，這意味著我們將需要更高的C4試劑濃度以獲得相似的Tl正造影。然而，提高的濃度并不是問題，因為鈷的毒性特征與釓不同，而且鈷是維生素B12的天然補充物。參見，ToxicologicalProfileforCobalt,U.S.DepartmentofHealthandHumanSciences,PublicHealthService,April2004。通過鑒定Tl馳豫時間，將確定能提供相似Tl馳豫時間的Gad及其衍生物以及作為封裝造影劑的馬根維顯(Magnevist)的濃度。該方法學為采用MRI造影劑標記物鑒別體內可植入物體的提供了基礎，尤其是在如果造影劑從膠囊漏到周圍組織中被視為無毒的濃度時。本文公開了在MRI中利用造影劑使植入的放射性粒子可視的方法，所述方法各自使用了C4絡合物和其它造影劑、聚合物外殼、在聚合物外殼中的C4、在外殼外的C4、在治療(放射性或化療試劑)聚合物粒子中的造影劑、在治療(放射性或化療試劑)聚合物粒子外的造影劑和C4試劑(具有的性質使之成為具有r2/rl=1.2的理想造影劑)。用外殼封裝造影劑如上所述，造影劑20可用外殼15封裝以形成造影標記物10。本文中，造影劑標記物也稱為“封裝造影劑標記物”或“ECAM”。外殼15可由玻璃或一種或多種聚合物制成，所述聚合物諸如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、PTFE、聚酯、聚氨酯、聚氯乙烯、PMMA、聚醚醚酮(PEEK)，每種均報道為可生物相容的。Woo,R.K.等，BiomaterialshistoricalOverviewandCurrentDirections，Nanoscale，In:R.S.GrecoFBPaRLS,ed·CRCPress，2004，1-24。這些聚合物良好的機械性質和高熔點使得它們成為用于可植入生物醫(yī)療用途構建材料的極好選擇，所述可植入生物醫(yī)療用途包括假體和牙科材料、植入體、敷料和體外裝置(每種均被USFood&DrugAdministration(“FDA”)視為醫(yī)療器件)。Lee,H.B.等，PolymericBiomaterials,In:J.D.BronzinoBR,ed.TheBiomedicalEngineeringHandbook-CRCPress，1995?？傮w而言，聚合生物材料表現(xiàn)出幾個關鍵優(yōu)點。包括容易制造生產(chǎn)為具有各種各樣形狀的產(chǎn)品、合理的成本、廣泛適用性和各種各樣的機械和物理性質。Shasti，V.P.,Non-DegradableBiocompatiblePolymersinMedicine:Past，PresentandFuture，CurrentPharmaceuticalBiotechnology，2003，4(5):331_37。對于MRI應用，這些類型聚合物的低導電性使得膠囊對高射頻信號透明。在圖5中顯示了所提出的造影標記物10的示意圖。聚合物管能夠被加工得到至多長度為5.5mm、外徑(OD)為0.8mm且內徑(ID)為0.6mm的中空柱體。一個聚合物塞25可被固定在管端之一。所述塞子可經(jīng)局部加熱至300°C以使其結合牢固。所選擇的造影劑20可注入到聚合物中。第二塞子可固定至粒子并加熱以防止造影劑20的泄露。構建的造影劑標記物10的原型在高磁場和低磁場中由臨床性和研究性MRI單元進行評價。于1.5T、3.0Τ、4.7Τ和7.0Τ，在各種濃度以及在使條帶30中的粒子和/或標記物之間的間隙空間中存在的信號強度最大(有助于粒子的鑒別和定位)的濃度下，對新型造影劑20的馳豫率進行量化。依照Solomon-Bloembergen-Morgan模型，由其天然馳豫率以及造影劑20的馳豫率(lmMol/s)和濃度來確定溶液的總體馳豫率(R1=1/1\，R2=1/T2)οBloembergen，N.等，ProtonRelaxationTimesinParamagneticSolutions.EffectsofElectronSpinRelaxation,TheJournalofChemicalPhysics，1961，34(3):842_50;Solomon,I.,RelaxationProcessesinaSystemofTwoSpins,PhysicsReview，1955，99:559-65o「0104R=R+r·οlv_v·」1λ1，post—contrastivI,nativex1,agentagentR2，post-contrast—native~'~^2,agent*Pagent將造影劑20投入特殊NMR管中，后者固定在馳豫水(relaxedwater)浴中從而將磁化性錯配(susceptibilitymismatch)對測量的影響降至最小。采用飽和-恢復試驗評價溶液的Tl。采用多回波梯度-和自旋-回波序列測量T2和T2*。使用Matlab(TheMathworks,Natick,ΜΑ)，以最小的均方誤差將馳豫對比造影劑20濃度的數(shù)據(jù)擬合到上述等式中。粒子條帶制造粒子條帶30的方法包括提供具有條帶孔40的聚合物條帶，并將至少一個治療粒子35和/或造影標記物10置于所述條帶孔40中。典型的治療粒子35包括設置于載體基材50中的放射性試劑。此外，在認為適宜時，可將至少一個造影劑標記物10以及間隔物元件45置于所述條帶中。為將造影標記物10緊鄰治療粒子35形成整體，有利的是使用撓性的、可生物降解的(聚乙醇酸)近距離放射療法條帶，諸如可由BrachySciencesInc，Oxford，CT購買的那些條帶。標準條帶通常具有0.9mm的內徑。該尺寸適于讓造影標記物10和治療粒子35穿過條帶孔40。通過使用具有0.84mm內徑的針頭可將粒子固定。圖6顯示了裝有治療粒子35(其中鈦用作外殼15)和造影標記物10的裝填種子條帶的示意圖。如美國公開專利申請第2004/0109823號第W030]至W049]段中所討論的，近距離放射治療條帶和制造方法描述如下Brachytherapystrandstypicallyhaveasizeandshapesuitableforpassingthroughtheboreofaneedlehavinganinteriordiameteroflessthanabout2.7millimeters(IOgauge),lessthanabout1.4millimeters(15gauge),lessthanabout0.84millimeters(18gauge)，orlessthanabout0.56millimeters(24gauge).Inoneversion,thestrandisshapedintoacylinderhavingadiameterofbetweenabout0.5to3millimetersandalengthof20，30，40centimetersormore.(近距離放射治療條帶通常具有適于穿過內徑小于約2.7毫米(IOgauge)、小于約1.4毫米(15gauge)、小于約0.84毫米(18gauge)或小于約0.56毫米(24gauge)的針頭孔的尺寸和形狀。在一種版本中，條帶成形為具有約0.5至3毫米直徑和20、30、40厘米或更長的長度的柱體。)Anyappropriatebiocompatiblematerialcanbeusedtoformthebrachytherapyseeds.PreferredmaterialsincludepolymericmaterialswhichareapprovedbytheFoodandDrugAdministrationforimplantation.(任何適宜的生物相容性材料可用以形成近距離放射治療粒子。優(yōu)選材料包括由食品藥物管理局批準用于植入的聚合材料。)Inthepreferredembodiment，theseedsareformedofabiodegradablematerial.Examplesofsuitablematerialsincludesyntheticpolymerssuchaspolyhydroxyacids(polylacticacid,polyglycolic-lacticacid),polyanhydrides(poly(bis(p-carboxyphenoxy)propaneanhydride,poly(bis(p-carboxy)methaneanhydride)，copolymerofpoly-carboxyphenoxypropaneandsebacicacid)；polyorthoesters；polyhydroxyalkanoates(polyhydroxybutyricacid)；andpoly(isobutylcyanoacrylate).Otherexamplesincludeopencellpolylacticacid；co-polymersofafatyaciddinnerandsebacicacid；poly(carboxyphenoxy)hexane；poly-1,4-phenylenedipropionicacid；polyisophthalicacid；polydodecanedioicacid；poly(glycol-sebacate)(PGS)；orotherpolymersdescribedbelow.See，e.g.，BiomaerialsEngineeringandDevicesHumanApplicaions-FundamentalsandVascularandCarrierApplications，DonaldLWiseetal.(eds)，HumanaPress，2000;BiomaterialsScience:AnIntroductiontoMaerialsinMedicine，BuddyD.Ratneretal.(eds.)，AcademicPress,1997；andBiomaerialsandBioengineeringHandbook，DonaldL.WiseiMarcelDekker，2000.(在優(yōu)選實施方式中，所述粒子由可生物降解材料形成。合適材料的例子包括合成聚合物諸如聚羥基酸(聚乳酸、聚乙醇酸-乳酸)、聚酐(聚(二(對羧基苯氧基)丙烷酐、聚(二(對羧基)甲烷酐)、聚羧基苯氧基丙烷和癸二酸的共聚物)；聚原酸酯；聚羥基鏈烷酸酯(聚羥基丁酸)；和聚(異丁基氰基丙烯酸酯)。其它例子包括幵路聚乳酸；脂肪酸二聚體和癸二酸的共聚物；聚(羧基苯氧基)己烷、聚-1，4-亞苯基二丙酸；聚間苯二甲酸；聚十二烷二酸；聚(乙二醇-癸二酸酯)(PGS)；或以下描述的其它聚合物。參見，例如BiomaterialsEngineeringandDevicesHumanApplicaionsFundamentalsandVascularandCarrierApplications,DonaldLWise等(eds)，HumanaPress，2000；BiomaterialsScience:AnIntroductiontoMaterialsinMedicine，BuddyD.Ratner等(eds.),AcademicPress,1997；andBiomaerialsandBioengineeringHandbook，DonaldL.Wise,MarcelDekker，2000o)ThesepolymerscanbeobtainedfromsourcessuchasSigmaChemicalCo.，St.Louis，Mo.；Polysciences，Warrenton,Pa.；Aldrich，Milwaukee,Wis.；Fluka，Ronkonkoma,N.Y.；andBioRad，Richmond，Calif.，orcanbesynthesizedfrommonomersobtainedfromtheseorothersuppliersusingstandardtechniques.(這些聚合物可由例如密蘇里州圣路易斯的西格瑪化學公司；賓夕法尼亞州Warrenton的Polysciences公司；威斯康星州密爾沃基的奧德里奇公司；紐約州Ronkonkoma的Fluka公司；以及加利福尼亞州Richmond的BioRad公司等來源獲得，或者釆用標準技術由獲得自這些或其它供應商的單體合成而得。)Inadditiontosyntheticpolymers,naturalpolymersmayalsobeused.Inthepreferredembodiment，thenaturalpolymersarebiodegradable.Forexample,tissuesuchasconnectivetissuefromthewallsofbloodvesselsorextracellularmatrixmaybeusedasabiodegradablecarrierfordeliveryofradiationoranothertherapeuticsubstance.See,forexample,U.S.Pat.No.5,429,634toNarcisco.Tissuemaybeautologous,heterologous,engineered，orotherwisemodifiedsolongasitisbiocompatiblewiththetargettissue.Apatientmaydonatehisowntissuetoserveasacarrierforthetherapeuticsubstanceand/orradionuclide.Othertissuesornaturalpolymersmayserveasthedegradablecarriermatrices.Forexample,polysaccharidessuchasstarchanddextran，proteinssuchascollagen,fibrin(Perka,etal.，TissueEng.7359-361(2001)andSenderoff，etal.,J.ParenteralSci.45:2_6(1991))，andalbumin(see，forexample,U.S.Pat.No.5,707,644toIlum),e1astin-likepeptides,lipids，andcombinationsthereof.Thesematerialscanbederivedfromanyofthesourcesknowntothoseskilledintheart，includingthepatient'sowntissuesorblood.(除合成聚合物之外，也可以使用天然聚合物。在優(yōu)選實施方式中，所述天然聚合物是可生物降解的。例如，諸如來自血管壁或胞外基質的結締組織等組織可用作可生物降解的載體以輸送放射物質或其它治療物質。參見，例如授予Narcisco的美國專利第5，429，634號。組織可以是自源的、異源的、工程化的或經(jīng)其它方式改性從而使之與目標組織生物相容?；颊呖删璜I他自己的組織用作治療物質和/或放射性核素的載體。其它組織或天然聚合物可用作所述可降解載體。例如，聚糖諸如淀粉和葡聚糖，蛋白質諸如膠原蛋白、纖維蛋白(Perka等，TissueEng.7359-361(2001)和Senderoff等，J.ParenteralSci.452-6(1991))和白蛋白(參見，例如授予Ilum的美國專利第5，707，644號)、彈性蛋白樣肽、脂質及其組合。這些材料也可由本領域技術人員已知的任何來源包括患者自身的組織或血液衍生而得。)Seedsorstrandscanalsobemadefromsyntheticornaturalbiocompatiblenon-polymericand/orinorganicmaterials，whicharepreferablybiodegradable.Seeforexample,WO99/53898describingbioabsorbableporoussiliconseedsandWO00/50349describingbiodegradableceramicfibersfromsilicasols.Otherexamplesofnon-polymericand/ororganicmaterialsinclude:U·S.Pat.No.5，640，705toKorugadescribingradiation-containingfullerenemolecules；WO02/34959A2byYedaResearchandDevelopmentCo.Ltd.describinginorganicfullerene_likenanoparticIesorstructures；EP1205437A1toOsawadescribingnano-sizeparticulategraphiteandmulti-layerfullerene；U.S.Pat.No.5，766，618toLaurencindescribingapolymeric-hydfoxyapatitebonecomposite；GB235140AtoAsakoMatsushimadescribingaceramiccompositesuchashydroxyapatiteforsustainedrelease；andU.S.Pat.No.5，762，950toAnttiYli-Urpodisclosingacalciumphosphate，e.g.hydroxyapatite,bioactiveceramicfortimedrelease.(粒子或條帶也可由合成或天然生物相容性非聚合性和/或無機材料制成，其優(yōu)選為可生物降解的。參見例如，WO99/53898描述了可生物吸收的多孔硅粒子和WO00/50349描述了來自硅膠的可生物降解陶瓷纖維。非聚合和/或有機材料的其它例子包括授予Koruga的美國專利第5，640，705號描述了放射性含富勒烯分子；授予YedaResearchandDevelopmentCo.Ltd.的WO02/34959A2描述了無機富勒烯樣納米微粒或結果；授予Osawa的EP1205437A1描述了納米尺寸微粒子石墨和多層富勒烯；授予Laurencin的美國專利第5，766，618號描述了聚合羥磷灰石骨骼復合材料；授予AsakoMatsushima的GB235140A買偶數(shù)了陶瓷復合材料諸如持續(xù)釋放的羥磷灰石；和授予AnttiYli-Urop的美國專利第5，762，950號公開了定時釋放的磷酸鈣，例如羥磷灰石，生物活性陶瓷。)Inthecaseofradioactiveseeds，itcanbelefttothecliniciantoselectfromanynumberofbiodegradablecarriermatriceswhichcontaintheradionuclide,solongasthedegradationcharacteristicsofthecarriersubstanceareconsistentwiththedesiredabsorptionprofile.Thisisbecausethecarriermatrixitselfwillbesequesteredfromthesurroundingtargettissuealongwiththeradionuclideuntiltheradionuclidehasdecayedtoaninsignificantactivity.Atthattimeorafterwards,thebiodegradablelayeroverlyingtheradioactivematrixwillbeerodedaway,thusbeginningasimilarprocessforthenownon-radioactiveornearlyspentradioactivecarrier.(^M14^Wf§下，可由臨床醫(yī)生從任何數(shù)目的含有放射性核素的可生物降解載體基質中進行選擇，只要所述載體物質的降解特性與所希望的吸收特征相一致。這是因為載體基質自身連同放射性核素將與周圍目標組織相隔離直至所述放射性核素已經(jīng)衰減至可忽略的活性。在那時或之后，覆蓋放射性基質的可生物降解層將侵蝕，因此開始與當前非放射性或幾乎消耗光的放射性載體相似的過程。)此外，可任選地使用放射性示蹤劑，如美國公開專利申請2004/0109823，第至段描述如下Optionally,brachytherapyseedorstrandcanbeimpartedwithameansoftracingtheradioactivecontentsshouldthosecontentsbereleasedinadvertently.Unforeseenproblemsassociatedwithleakageofradioactivematerial,whetheritbeintothesurroundingtissuesinapatient，inapathologylab，inanuclearmedicinelab，orintheoperatingroomhavebeenrecentIydiscoveredastheyrelatetopolymerseeds.Theseed/strandshouldcontainameansoftracingtheircontentsshouldthosecontentsbereleasedinadvertently.Thismechanismcanrelyoninclusionoffluorescent，luminescent，colored,pigmentedorotherapproachesfortagging，detecting，orotherwiseidentifyingtheseed/strandcontentseithervisuallyorwithinstrumentassistance.(任選地，近距離放射性療法粒子或條帶中可引入示蹤手段，放射性成分應當是非故意釋放的那些成分。由于與聚合物粒子有關，日前已發(fā)現(xiàn)與放射性材料的泄露相關的不可預見的問題，無論所述放射性材料是否泄露到患者的周圍組織中，在病理實驗室、在核醫(yī)學實驗室或者在手術室中。所述粒子/條帶應當含有示蹤其成分的手段，這些成分應當是非故意釋放的成分。該機制可依賴于包含熒光、發(fā)光、有色、染色或其它途徑以用于通過視覺觀察或利用儀器協(xié)助進行標記、檢測或以其它方式鑒別所述粒子/條帶。)Fluorescencecanbeimpartedusingtheappropriatepolymerorotherbiodegradablesubstance,suchasdescribedbySunginU.S.Pat.No.4,885,254,BryaninU.S.Pat.No.6,416,960BLBarbera-GuilleminU.S.Pat.No.6，548，171B1，orGreinerinU.S.patentapplicationSer.No.2003/0010508A1.(可采用適宜的聚合物或其它可生物降解物質引入熒光，諸如Sung在美國專利4，885，254，Bryan在美國專利6，416，960B1,Barbera-Guillem在美國專利6，548，171B1或Greiner在美國專利申請2003/0010508A1中描述的那些。)Luminescencecanbeimpartedusingtheappropriatepolymerorotherbiodegradablesubstance，suchasdescribedbyTownsinWO01/49768A2，SakakibarainEP1311138Al，BryaninU.S.Pat.No.6，436，682B1，HancockinU.S.patentapplicationSer.No.2003/0134959A1,orWoodinU.S.Pat.No.6，552，179BLBioluminescencematerialsaredescribedinU.S.Pat.No.5，670，356.Inaddition，chemiluminescentandelectroluminescentsubstancesmightbeutilized,aswellasothertypesofluminescentsubstancesaswouldbeknowntooneskilledintheart.(可采用適宜的聚合物或其它可生物降解物質引入發(fā)光，正如諸如Towns在TO01/49768A2，Sakakibara在EP1311138Al，Bryan在美國專利6，436，682Bl，Hancock在美國專利申請2003/013495941或100(1在美國專利6，552，179B1中所描述。生物發(fā)光材料在美國專利5，670，356中描述。此外，可采用化學發(fā)光和電發(fā)光物質，以及本領域技術人員已知的其它類型發(fā)光物質。)Quantumdotsmayalsobeloadedintotheseedsandutilizedtolocatespilledsubstancesfromrupturedseeds/strands,likethosedescribedinU.S.patentapplicationSer.No.2003/012931IAlorDobsoninWO95/13891(seealsoJaiswal等，NatureBiotechnology2003；21:47_51，andQuantumDotCorporation'sQdot.TM.biotinconjugate).(在粒子中也可以裝入量子點并用于定位從破裂的粒子/條帶中流出的物質，像在美國專利申請2003/0129311A1中或Dobson在WO95/13891中描述的那些(也參見Jaiswal等，NatureBiotechnology2003；21:47_51，andQuantumDotCorporation'sQdot.TM.biotinconjugate)。)Dyedbiodegradablepolymericmaterialmaybeused，asdescribedbyBurkhardinEP1093824A2.Otherdyescanbeusedasindicated.UltravioletlightcanbeutilizedtodetectatherapeuticagentlikeradioactivesubstancesordrugsusingaformatdescribedbyKoshiharainU.S.Pat.No.6,456,636Bi，orbyNakashimainWO00/53659.Infrareddyesmaybeused，asdescribedbyPaulusinU.S.Pat.No.5，426，143.(也可以使用染色的聚合材料，如Burkhard在EP1093824A2中所描述。如文也可使用其它染料。釆用Koshihara在美國專利6，456，636B1，或Nakashima在WO00/53659中所描述的形式，紫外光可用于檢測治療劑如放射性物質或藥物。也可以使用紅外染料，如Paulas在美國專利5，426，143中所述。)Thoseskilledintheartwillbefamiliarwithlabeling，doping，ortaggingthecontentsoftheseeds/strandswithagentsthatcanbeidentifiedwithoutmodification,orpro-agentsthatcanbeidentifiedbytheadditionofanactivatingsubstanceorothermeans，suchaslabeledantibodiesandthelike.(本領域技術人員非常熟悉利用未經(jīng)修飾而被鑒別的試劑，或通過加入活化物質或其它手段諸如標記抗體等而被鑒定的原試劑(pro-agent)對所述粒子/條帶的成分進行標注、摻雜或標記。)此外，與條帶相結合可以使用其它非放射性藥物。正如美國專利申請2004/0109823，第-段所描述[p]olymerscanbeusedtoform,ortocoat,drugdeliverydevicessuchasstrandsorstrandscontaininganyofawiderangeoftherapeuticanddiagnosticagents.Anyofawiderangeoftherapeutic，diagnosticandprophylacticmaterialscanbeincorporatedintothestrands,includingorganiccompounds,inorganiccompounds,proteins,polysaccharides,andnucleicacids,suchasDNA,usingstandardtechniques.(聚合物可用于形成或涂覆藥物輸送裝置，諸如條帶或含有任意治療劑和診斷劑的條帶。采用標準書，可將各種任意治療性、診斷性和預防性材料加入到條帶中，所述材料包括有機化合物、無機化合物、蛋白質、聚糖和核酸，諸如DNA。)Thenon-radioactivedrugcantaketheformofstimulatingandgrowthfactors；genevectors；viralvectors；anti-angiogenesisagents；cytostatic,cytotoxic,andcytocidalagents；transformingagents；apoptosis-inducingagents；radiosensitizers；radioprotectants；hormones；enzymes；antibiotics；antiviralagents；mitogens；cytokines；anti-inflammatoryagents；immunotoxins；antibodies；orantigens.Forexample,thenon-radioactivetherapeuticcanbeananti-neoplasticagentsuchaspaclitaxel,5-fluorouracil,orcisplatin.Itcanalsobearadiosensitizingagentsuchas5-fluorouracil,etanidazole,tirapazamine，bromodeoxyuridine(BUdR)andiododeoxyuridine(IUdR).(非放身寸性藥物可以采取刺激和生長因子；基因載體；病毒載體；抗血管新生劑；細胞抑制劑、細胞毒素劑和殺細胞劑；轉化劑；細胞凋亡誘導劑；放射致敏劑；輻射防護劑；荷爾蒙；酶；抗生素；抗病毒劑；促細胞分裂劑；細胞因子；抗炎劑；免疫毒素；抗體或抗原的形式。例如，所述非放射性治療劑可以是抗抗瘤劑，諸如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉬。也可以是放射致敏劑諸如5-氟尿嘧啶、依他硝唑、替拉扎明、溴代脫氧尿苷(BUdR)和碘代脫氧尿苷(IUdR)。)最后，在一些方面，可如上所述以及如圖13所顯示，可向治療粒子35中加入造影劑20。塑料治療粒子35在本領域中是已知的，且造影劑20可被加入到這樣的FDA批準的治療粒子35中。另外一種方式，造影劑20也可以涂覆在這樣的治療粒子35的外表面上。因此，通過加入造影劑20可以產(chǎn)生MRI-可見的治療粒子35，使之能直接檢測治療粒子35。如上所述，MIR可見的粒子條帶30通過代理使用利用合股材料(strandingmaterial)與治療粒子35緊鄰設置的造影標記物10，從而使得治療粒子35由于與造影標記物10相鄰而在MRI下可容易地被鑒別。造影標記物的總長度可以在Imm至2.Ocm之間，從而使得治療粒子35加上造影標記物10的單元可以變化，而連續(xù)治療粒子之間的距離也可以變化。在其中造影劑20是治療粒子35的一部分時，可以將約0.31μL的造影劑加入到典型的塑料放射性粒子中。無需額外的造影標記物10。治療粒子35具有約4.5mm長度的標準尺寸。治療粒子35可單獨植入或以在如上述公開的粒子條帶(即，具有預定間隔物的放射性粒子)中的形式植入。在其它結構中，治療粒子35可由造影劑20涂覆，或者造影劑20可加入到經(jīng)制造以涂覆治療粒子35個體的合股材料(即，聚乙醇酸基質)中。在該涂覆工藝中，額可以使用約15μL的造影劑20。治療粒子35可單獨植入或者在粒子條帶30中與更多的治療粒子35和間隔物元件45—起植入。造影標記物10和/或治療粒子35也可包括設置在外殼15中的載體基材50。載體基材50可由納米顆粒制成，或者由占所述外殼15的空體積中相當部分的單塊材料制成。載體基材50可以是可被加入放射治療劑用于放射療法的任何材料。可與本發(fā)明主題聯(lián)合使用的放射性治療劑包括但不限于鈀-103、碘-125、銫-131和鐠-142。同樣，造影劑20可吸收到載體基材50的表面上。可能的是將放射性治療劑加入到外殼15本體中，從而避免需求載體基材50，除非對其有需要，即，作為造影劑20的載體。本文描述的粒子和標記物可用于治療對包括心臟、腹部、頭頸部、前列腺、胰臟、肝臟、肺、大腦和胸部在內的各種器官造成損傷的各種疾病以及用于婦科治療。在所述粒子和標記物可用于治療在這些器官中發(fā)現(xiàn)的不同類型的癌癥的同時，所述標記物和試劑或者一起或者單獨也可用于診斷應用和其它治療應用。在適宜時，對于所用應用，造影劑可涂覆到所述裝置上、設置在與所述裝置相鄰的造影標記物中和/或設置在裝置中。例如，造影劑可以涂覆到粒子、活檢針或熱治療(即激光誘導、RF誘導和cyromediated程序)的MR-指導監(jiān)測探針上并用于腦部。相似地，冠狀動脈支架、血管內、IV導管、導絲鉤和氣囊導管也可用所述造影劑涂覆。前列腺應用包括前列腺內造影劑、聚合物針、聚合物導管、在導管或針末端的基準標點、涂覆速度(coatingspeed)、涂覆間隔物、幾乎看見的基準標點和HDR置放器。為進行胸部成像，造影劑可以與導管(HDR、PDR和LDR)、氣囊導管(HDR療法)聯(lián)合使用并用作基準標點。同樣，在其它婦科應用中，造影劑可以與串聯(lián)HDR置放器、或HDR或⑶R導管置放器一起使用。造影劑也可與腹部引流一起使用。造影劑可用于插入性放射應用，諸如氣囊、過濾器、引流器和支架。沂距離放射療法近距離放射療法，也稱為密封源放射療法或內分泌療法，是一種放射療法形式，其中放射源置于需要治療的區(qū)域內或相鄰。近距離放射療法通常用于治療局部前列腺癌、胸部癌癥和頭頸部癌癥。前列腺近距離放射療法是用于前列腺癌治療的非手術護理標準方法。選擇前列腺近距離療法的患者如此選擇是因為治療由1日門診過程所構成，而治愈率如果不比手術或體外放射療法中所觀察到的治愈率高的話也與之相近。Butler，W.Μ.等，IntroductiontoProstateBrachytherapy,In:Β·R.ThomadsenMJR,W.Μ.Butler,ed.BrachytherapyPhysics2ndEd，2005，538:42。此外，用前列腺近距離放射療法進行治療的病人幾乎總是體驗到比手術治療的患者更高的生活質量，伴隨更少的失禁和更好的勃起功能。Frank，S.J.等，AnAssessmentofQualityofLifeFollowingRadicalProstatectomy,High-DoseExternalBeamRadiationTherapy,andBrachytherapyIodineImplantationasMonotherapiesforLocalizedProstateCancer，TheJournalofUrology2007，177(6):2151-2156。診斷患有癌癥的男性尋求前列腺近距離放射療法。前列腺放射性粒子植入也稱為近距離放射療法，其是每年被診斷患有前列腺癌的210，000名男性中大約30%的一日門診治療護理標準。近距離放射療法后結果良好，但根據(jù)植入質量可顯著變化，對于高質量和低質量植入而言，8年PSA無復發(fā)存活率分別為93%vs.76%。Zelefsky，M.J.等，Multi-InstitutionalAnalysisofLong-TermOutcomeForStagesTl_T2ProstateCancerTreatedWithPermanentSeedImplantation，InternationalJournalofRadiationOncology，Biology，Physics，2007，67(2):327_333。因此，高質量前列腺近距離放射療法植入的結果是良好的，然而在植入質量方面，放射腫瘤學家機構之間存在實質性不均勻性(heterogeneity)。盡管機構間前列腺近距離放射療法處方劑量是統(tǒng)一的，但在前列腺治療長短、計劃治療體積、粒子強度、劑量均勻性和囊外粒子設置方面存在顯著可變性。Merrick，G.S.等，VariabilityofProstateBrachytherapyPre—implantDosimetry:AMulti—institutionalAnalysis,Brachytherapy，2005，4(4):241_51。專家對于是否采用預先計劃或手術期間計劃方法，如何用基于CT的劑量測定評價手術后植入，以及那些患者是相比組合使用體外放射療法和近距離放射療法而言單獨使用近距離放射療法的適宜候選人都有著不同觀點。Shah，J.N.等，ImprovedBiochemicalControlandClinicalDisease-freeSurvivalwithIntraoperativeVersusPreoperativePreplanningforTransperinealInterstitialPermanentProstateBrachytherapy,CancerJournal，2006，12(4):289_97；Matzkin，H.等，ComparisonBetweenTwoIodine-125BrachytherapyImplantTechniquesPre-planningandIntra-OperativebyVariousDosimetryQualityIndicators，RadiotherapyandOncology，2003，68(3):289_94;Han，B.H.等，TheEffectofInterobserverDifferencesinPost-implantProstateCTImageInterpretationonDosimetricParameters，MedicalPhysics，2003，30(6):1096_102；Frank，S.J.等，InterstitialImplantAloneorinCombinationwithExternalBeamRadiationTherapyforIntermediate-RiskProstateCancer:ASurveyofPracticePatternsinTheUnitedStates,Brachytherapy,2007,6(1):2_8。由于采用基于CT的劑量測定的植入后質量評價的主觀性，一些社區(qū)醫(yī)師難以評價他們的植入質量，由此他們將其植入后劑量測定外包給諸如位于Seattle，Washington的ProQura等公司以得到在該領域中專家的反饋(SeattleProstateInstitute)。在這些外包植入后劑量測定的醫(yī)師中(他們這樣做表明他們關注質量并且認識到植入后評價的困難)，多至25%的植入被發(fā)現(xiàn)質量較差。Merrick，G.S.等，InitialAnalysisofPro-Qura:AMulti-institutionalDatabaseofProstateBrachytherapyDosimetry,Brachytherapy,2007,6(1):9_150目前，利用標準成像形式如超聲和計算斷層攝影術(CT)，用于針對腫瘤和普通關鍵器官結構的前列腺近距離放射療法的鈦放射性粒子的定位仍不清楚(圖Iab)。鈦粒子在CT上的正造影使之能準確定位粒子以用于植入后劑量測定。然而，這些在治療計劃時、治療進行時和植入后治療質量評價時使用的標準成像形式提供了前列腺和周圍關鍵器官結構的劣質形象，這導致對治療質量的主觀判斷。泌尿失禁是治療后的主要健康問題。治療后，如果他們滲漏尿液，弄濕他們的褲子以及穿戴尿布/尿墊常常使得男性面臨尷尬。最近的數(shù)據(jù)表明在近距離放射療法之后，大約15%的男性將在他們的治療后經(jīng)歷2年和更長時間的失禁。Sanda，M.G.等，QualityofLifeandSatisfactionWithOutcomeAmongProstate-CancerSurvivors,NewEnglandJournalofMedicine,2008,358(12)1250-61；Frank,S.J.φ,AnAssessmentofQualityofLifeFollowingRadicalProstatectomy,High-DoseExternalBeamRadiationTherapy,andBrachytherapyIodineImplantationasMonotherapiesForLocalizedProstateCancer,TheJournalofUrology,2007,177(6)；2151-6。在目前用于治療的標準成像形式(即超聲、CT或熒光檢查)中不能充分地鑒別內外括約肌，但這些結構在MRI中很好地看見(圖30和31)。在計劃時、治療時和治療后評價時使用MRI優(yōu)異成像將提高治愈率并降低近距離放射療法后的并發(fā)癥。利用MRI提高粒子設置的精度將改善結果。目前用于近距離放射療法的標準成像解決方案不是最理想的(圖30)Frank，S.J.等，ANovelMRIMarkerForProstateBrachytherapy,InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics,2008,71(1):5-8。利用MRI的最佳成像將提高粒子設置的精度從而使療效最大，并且使由于對尿道括約肌的不必要的放射劑量而導致的治療相關并發(fā)癥減至最少(圖32a-32d)。MRI是理想的成像解決方案，但目前由于粒子技術而受到限制。MRI是用于針對近距離放射療法的計劃、治療和植入后評價的最佳成像，并且其功效已得到很好的描述。Tempany，C.Μ.等，MR-GuidedProstateInterventions,JournalofMagneticResonanceImaging，2008，27:356_367；D^Amico，A.V.等，ComparingPSAOutcomeAfterRadicalProstatectomyorMagneticResonanceImagingGuidedPartialProstaticIrradiationinSelectPatientsWithClinicallyLocalizedAdenocarcinomaoftheProstate，Urology，2003，62:1063-1067。然而，由于沒有能力準確地鑒別植入的放射性粒子，MRI的使用還受到限制。Roberson，P.L.等，UseandUncertaintiesofMutualInformationForComputedTomography/MagneticResonance(CT/MR)RegistrationPostPermanentImplantoftheProstate,MedicalPhysics,2005，32(2):473_82。在美國，所有植入粒子具有包圍在順磁鈦殼中的放射性。在MRI下，在前列腺和前列腺周圍組織中的植入粒子顯現(xiàn)為負造影，不能與針道和植入粒子間隔物相區(qū)分(圖30)。此外，經(jīng)過選定MR脈沖序列方案產(chǎn)生的偽影也不能緩解該問題。已嘗試通過與植入后CT相融合而將MRI加入到植入后的評價之中。Crook，J.等，InterobserverVariationinPostimpIantComputedTomographyContouringAffectsQualityAssessmentofProstateBrachytherapy，Brachytherapy，2002，1(2):66_73。然而，基于成像形式的前列腺尺寸差異、由于不同顯像床(硬件)導致的圖像匹配變化以及膀胱和直腸的充盈，以及過高的成本和不便降低了在植入后環(huán)境中對MRI/CT融合的熱情。基于MRI的近距離放射療法將治療由“藝術”轉變?yōu)椤翱茖W”。表面上，似乎創(chuàng)新不大，但本文中提出的方法和裝置實際上是近距離放射療法中的技術進步，具有潛力通過改進每次進行的植入質量顯著地改變該領域。在未來，臨床醫(yī)生將更少地擔心所提供的治療質量以及治療中的MRI評價，如果前列腺癌沒有被充分地覆蓋，可以植入更多的粒子以優(yōu)化治療。MRI近距離放射療法的系統(tǒng)使用向臨床醫(yī)生提供了始終進行高質量植入的工具。MRI與ECAM的使用提高了治愈率，減少了并發(fā)癥，并且對于前列腺近距離放射療法的國家標準的發(fā)展是理想的。對于近距離放射療法中的應用，所希望的是造影標記物10具有與本領域中已知的典型放射性治療粒子35相似的空間尺寸，從而使得造影標記物10和治療粒子35能設置于條帶30之中，形成粒子條帶30。由于可植入造影標記物10的受限尺寸(典型尺寸為長為5.5mm，外徑(OD)為0.8mm)，在造影標記物10之中的造影劑20的體積應少于1μL。用作造影標記物10的造影劑20具有以下性質(i)它應當具有強MRI信號以將由于造影劑20的泄露導致的破壞降至最?。?ii)具有低導電性以對高射頻充分地透明；以及(iii)應當與人類生物化學生物相容?；贛RI的劑量測定方法學以下技術用于前列腺植入但并不局限于此-采用MRI可對GYN、胸部、肺部、腦部、心臟或腎臟程序進行相似的計劃、治療和評價。itM計劃可進行為“預先計劃”(即患者抵達手術室/程序室)或“手術過程中計劃”(即MRI執(zhí)行套件)。標準和/或功能性MRI在低場(0.5T、1.5T、3T)或者在高場(4.7Τ、7Τ)，使用直腸內線圈或不使用直腸內線圈而進行。得到有造影或者沒有造影(即Tl-和Τ2-加權導數(shù))的各種MRI方案和程序順序從而優(yōu)化治療體積和正常器官結構的鑒別?？傻玫匠暬駽T并轉移到治療計劃系統(tǒng)與MRI相融合。DICOM圖像轉移到治療計劃軟件系統(tǒng)中。將進行模板匹配。勾勒出目標體積和正常器官結構(直腸、膀胱、陰莖球、尿道、神經(jīng)血管束)。將確定每個粒子的活性量(毫居里)。所使用的放射性類型將確定(Pd-103、I-125、Cs-131等)。粒子類型(廠商指定)將確定。粒子材料的類型將確定(或者鈦、塑料、玻璃等)從而確定MRI標記物固定于何處以接近粒子從而優(yōu)化粒子的鑒別。MRI標記物位于其中，粒子本身是MRI可見的。MRI標記物與粒子的比率將被確定，或者為11或者為12。MRI標記物與放射性粒子中心的距離將被確定并輸入?；蛘呤謩踊蛘咄ㄟ^逆向計劃，伴有MRI標記物的粒子經(jīng)優(yōu)化以實現(xiàn)目標體積的劑量測定覆蓋，同時將對關鍵器官結構的用量降至最少。通過觀察對所有目標和器官結構進行計劃優(yōu)化的劑量，得到質量體積直方圖(DVH)。每目標體積的活性量將被評價以確定將要進行的適宜治療。針單元和MRI可見的粒子/條帶將充分地消毒。所述針單元將裝入由治療計劃所確定的放射性粒子和MRI標記物。所述針可由金屬或聚合物制成。MRI可見的放射性粒子可以是單一單元或者為由條帶材料連接在一起的一列粒子。為確保質量，在將MRI可見的粒子裝入針單元之前，可進行MRI成像以驗證MRI標記物與粒子的比例與治療計劃相一致。針單元裝填可以是預先裝填(即在進入手術室/程序室之前)或者手術中裝填。如果預先裝填，包裝應當使得有針對配送的足夠防護。所述針單元可以是MRI相容或者MRI不相容的。如果植入處于MRI環(huán)境中，針單元應當是MRI相容的。jtiX將患者帶到手術室/程序室?；颊咭崖樽砘蛭绰樽?。進行質量保證程序以驗證患者和治療，并驗證治療計劃與患者和程序相一致。用計劃好的每粒子的MRI標記物比率或MRI可見粒子驗證針的裝填。患者的會陰部位將按照標準方式進行準備和包裹。患者將被置入直腸內MRI線圈或者超聲探頭，以及臨近會陰設置的模板?？赡艿氖腔颊吣芡ㄟ^超聲進行針植入，然后在設置MRI可見粒子之前用MRI驗證針的位置。通過使用MRI和前列腺規(guī)范的方法學，針能實時植入到由治療計劃所確定的希望位置。實時植入提供了所有針按照治療計劃所確定的進行插入，并在活體進入時立即鑒別MRI可見粒子。可針對膀胱、直腸、尿道、陰莖球、射精管、精囊、神經(jīng)血管束等的位置驗證針的設置從而避免對這些正常結構的創(chuàng)傷以使發(fā)病風險減至最小。帶有MRI標記物的鑒別，將MRIDICOM圖像立即轉移到治療軟件。將進行劑量測定評價從而優(yōu)化患者治療。治療后評價依照程序，在植入后第0天和第30天進行標準和/或功能性MRI。也可進行CT以與MRI相融合。抓取的DICOM圖像將轉移到治療系統(tǒng)，勾勒出目標體積和正常器官結構的輪廓。MRI標記物將手動或自動鑒別。劑量測定線將接近放射性粒子，根據(jù)MRI標記物與放射性粒子中心的距離已預先確定了放射性粒子。將進行劑量測定評價以驗證目標體積(targetvolume)已經(jīng)按照治療計劃所確定的進行充分治療。如果對目標體積的劑量不足，將用治療軟件進行優(yōu)化以確定更多粒子與所需的MRI標記物的位置。如果粒子植入太過于接近關鍵器官結構，MRI相容的粒子取出裝置將用于移除MRI可見粒子。鈷造影標記物本文提供了能產(chǎn)生高強度T1-加權MRI信號的新型造影標記物。該試劑可用于鑒別前列腺近距離放射治療中的放射性鈦和塑料粒子。本文提供的造影劑是基于氯化鈷(II)-甘氨酸化合物，其具有基本式(CoCl2)n(C2H5NO2)h，其中η=0.50.95，由VSM、XRD、SEM和MRI表征。將(0.3-10%)的(CoCl2)a9(C2H5NO2)ai的水溶液加入到玻璃和聚合物膠囊中，對于低至0.3μL的量，也可由1.5Τ、3Τ和7ΤMRI很好地見到。Tl-降低試劑產(chǎn)生對比正常組織背景非常亮的信號的能力是(a)造影劑的馳豫率和濃度；(b)背景組織的特征性馳豫時間常數(shù)；和(C)MR成像序列的采集參數(shù)。在確定新型試劑的馳豫率性質以后，我們還能采用鈷絡合物和諸如馬根維顯的臨床可用MRI造影劑來顯示封裝標記物和周圍組織之間的相似造影。與馬根維顯相比，新型試劑的馳豫率較低，因此需要更大濃度以實現(xiàn)所需的Tl信號。新型造影劑的構津和開發(fā)造影標記物10包括為金屬絡合物如[(CoCl2)M(C2H5NO2)aJPL-PG-Bz-DTPA-Gd的造影劑20。已構建某些造影劑20，并發(fā)現(xiàn)其可用于在MRI中具有高信號強度的MRI-可見的造影標記物10。圖2顯示了化合物[Co(C2H5NO2)2(H2O)2C12]n和L-PG-Bz-DTPA-Gd(平均分子量101，000)的結構。為開發(fā)這些造影劑20，研究了大量試劑的順磁、超順磁和弱鐵磁性。適合于本發(fā)明的造影劑包括OptiMARK、馬根維顯(Magnevist)、ProHance和MultiHanceFERIDEXI.V.(AdvancedMagnetics,Inc.，Cambridge，ΜΑ)禾口CoFe2O4、Mn-Zn、M-Zn-鐵氧體、氯化鈷、氯化Fe-Co配合物和氯化鈷(II)-甘氨酸的不同濃度的膠體納米顆粒溶液。已經(jīng)研究了鈷-甘氨酸絡合物如[C2H5NOJCoCI2·2Η20和[Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n。Stenzel,K.等，Poly[[[diaquacobalt(II)]-di_μ-glycine]dichloride],ActaCrystallographica,2004,60(10):ml470-m72；Clegg,W.等，StructureofThreeGlycine-bridgedPolymericComplexes[Mn(glycine)(H20)2C12],[Co(glycine)(H20)2C12]and[Co(glycine)(H20)4](N03)2.ActaCrystallographica,1987,C43794-97。化合物[Co(C2H5NO2)2(H2O)2C12]n的主要結構特征是位于倒反中心的Co原子的配位多面體(圖2a)。采用無水氯化鈷(II)和甘氨酸反應物與化學計量的化合物(CoCl2)ο.8(C2H5NO2)ο.2來制備基于Co2+離子的MRI造影劑20。將反應物溶解在去離子水中并于60°C用磁力攪拌棒進行攪拌。經(jīng)過緩慢水蒸發(fā)而合成化合物(CoCl2)a8(C2H5NO2)a2的晶體。為驗證產(chǎn)物的同質性純度和磁有序性，利用XRD和SEM纖維分析對產(chǎn)物進行表征。制備具有不同氯化鈷(II)/甘氨酸比率的水溶液(l_10wt%)用于MRI測試。鈷類化合物的合成采用無水氯化鈷(II)(CoCl2)和氨基酸(H2N(CH2)CO2H)前體制備Co2+-類化合物。純度(99+)的前體購自于SigmaAldrich并按收到的原樣使用，無需進一步純化。反應物間的比率設定為符合化合物(CoCl2)n(C2H5NO2)H的化學計量，其中η=0.50.95。方法1.將(1.94-1.26g)的氯化鈷CoCl2(14.95-9.76mmol)加入到在IOOmL厄倫美厄燒瓶中的20mL雙蒸水中，溶液為紫色。然后，將(0.732-0.059g)的甘氨酸(9.76-0.78mmol)溶解在50mL燒瓶中的IOmL水中。以1分鐘的時間，將氯化鈷溶液加入到氨基酸溶液中。混合物溶液在50°C攪拌30分鐘。在溶液緩慢蒸發(fā)兩天后，得到淺紫色長方形晶體。方法2.在Ih里，將反應物(1.94-1.26g)的CoCl2和(0.732-0.059g)甘氨酸[H2N(CH2)CO2H]在氮氣氛圍下混合并加熱至160°C。合成得到至多為5mm的化合物晶體。材料表征通過X-射線衍射(SiemensD5000diffractometer),CuKa輻射(λ=1.54056A)來測定產(chǎn)物的組成和晶體結構。通過固定在石墨盤上的松散粉末的掃描電子顯微鏡(SEMJE0LJAX8600,Japan)確定顆粒形態(tài)特征和微觀分析。樣品經(jīng)石墨濺射以增大表面導電性。使用附帶KBr分光片和MCT檢測器的PerkinElmer1600光譜儀進行分析。解析度為4cm—1，對單光束背景和樣品光譜進行64共疊加(co-added)掃描。光譜范圍為4000-40001^。使用配備顯微鏡、陷波濾波器和液氮冷卻CXD檢測器的HR640光譜儀于室溫測量如合成時原樣(as-synthesized)的固體樣品的拉曼散射光譜。488nm激光線，用X50倍物鏡聚焦于樣品表面上(5μπι)直徑的點，從而用于進行激發(fā)。通過Brookfield數(shù)字粘度計DV-II于室溫測量造影劑溶液的粘度。使用Fisher21張力計測量造影劑的表面張力，精確度在士0.25%以內。通過將IOmg的每種化合物溶解在一毫升11的辛醇與水的混合物中測量辛醇-水分配系數(shù)(p。。t/wat)。所得兩相溶液劇烈晃動兩小時，此時，移取400μL辛醇層和400μL水層。減壓下除去每份樣品中的溶劑，在辛醇樣品中的化合物質量除以水樣品中的化合物質量。該實驗重復三次，將結果平均之后得到Log(P。。t/wat)值。所有化合物都完全溶解在辛醇和水的化合物中。磁特征超導量子干涉裝置(SQUID):Co-類化合物的磁特征，諸如飽和磁化、阻擋溫度、矯頑性、頑磁和初始磁導率于較寬溫度范圍(5至300K，磁場高至5特斯拉)內在QuantumDesignMPMSSQUID磁力計內進行測量。為消除樣品中顆粒的相互作用，粉末分散在石蠟中。于室溫和高至1.5T的磁場中由VSM(振動樣品磁力計)測定造影劑溶液的磁性質。Co/甘氨酸化合物的結構和性質通過使用方法1(前體含有0.76mmol的CoCl2和0.78mmol的甘氨酸)制得的如合成原樣的樣品的X-射線圖(圖1，a)顯示了產(chǎn)物幾乎具有無定形結構，沒有記錄到反射撿取信號(picks)。然而，在溫度80°C的進一步退火將出現(xiàn)良好的晶體結構。退火產(chǎn)物的形態(tài)學顯示在圖1，b中。正如所期，粉末為具有0.3至3μπι的較寬粒徑的晶體。退火樣品的傅里葉變換紅外(FTIR)譜顯示在圖2中。通過解讀紅外吸收譜，可以確定分子中的化學鍵。純化合物的FTIR譜通常是如此的獨特使得它們就像分子“指紋”。盡管有機化合物具有非常豐富詳細復雜的圖譜，但無機化合物通常會簡單得多。固體化合物的磁性質如圖17中所示，如合成時原樣的樣品和退火樣品在300Κ的磁化M(H)圖(圖17)顯示了順磁性質。退火樣品的磁化溫度依賴性和磁滯回線顯示在圖18中。測量顯示在溫度低于23Κ時的反鐵磁性行為，Curie-Weiss方法進行有效磁矩的計算證實Prff=4.34MB。磁滯回線證實在低磁場中由順磁性至反鐵磁性的變磁性轉變。造影劑性質為制備造影劑的水溶液，將如合成原樣的鈷/甘氨酸微晶溶解在蒸餾水中(0.3IOwt%)，并用磁力棒于室溫攪拌1小時，隨后超聲處理30分鐘。圖19顯示了濃度為0.3至10%的不同造影劑的水溶液的pH值。pH值在2.6至6.5間變化。圖20a20d顯示了濃度為1、3、5、8和10%的Co/甘氨酸的不同水溶液的磁性質。Co類化合物的濃度增加提高了順磁行為。下表總結了Co-類造影劑的基本性質<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>封裝造影劑標記物ffiCAM)/造影標記物制造經(jīng)微膜過濾器過濾Co-類溶液以除去任何雜質，并分別連同0.32μL的造影劑一起注入客戶定制的玻璃毛細管(圖21a)中。通過使用高強度防水聚氨酯類粘合劑將多種組合的含有造影劑的玻璃粒子與鈦粒子進行組裝。圖21b顯示了具有ECAM和鈦粒子的組裝條帶的示意圖。在低磁場和高磁場中鈷絡合物的MR成像MRI起雙重作用。首先，鈷絡合物(C4)經(jīng)定量成像以確立馳豫參數(shù)，所述馳豫參數(shù)有助于定量模擬、方案優(yōu)化以及將所述絡合物與其它馳豫劑相比較的能力。第二作用是粒子或條帶原型中的配合物的定量可視化。C4絡合物的定量分析于進行C4化學的每次新修飾之后，在1.5T臨床掃描儀(ExciteHD，GEHT,Waukesha,WI)中進行MR成像測量以表征馳豫性質。在獲得穩(wěn)定樣品前，進行多次重復。一旦C4絡合物的設計穩(wěn)定后，進行更多在3.OT的測量(ExciteHD,GEHT,Waukesha,WI)。每一期或每一次重復(η=5)花費大約2小時以收集所有馳豫數(shù)據(jù)。絡合物濃度制備為UHgroup提供的0.1%、0.3%、0.5%、0.75%和1.0%溶液。這些溶液設置在水浴中并在室溫成像(23°C)。采用volumeknee線圈激發(fā)并接受MR信號進行試驗以確定在1.5T和3T的自旋晶格馳豫率(R1)、自旋自旋馳豫率(R2)和真實自旋自旋馳豫率(R2*)。采用自旋-回波反轉恢復(SE-IR)序列及以下參數(shù)進行Rl測量反轉時間(Tl)={0.05,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0}秒，脈沖重復時間(TR)=5000，回波時間(TE)=10毫秒，層厚=3mm，獲取矩陣(acquisitionmatrix)=256(頻率)X128(相)，接受寬度(rBW)=士15kHz，且激發(fā)數(shù)(NEX)=1。采用SE序列及以下參數(shù)進行R2測量TE={15、20、40、60、100、150、200、250、300和500毫秒}，TR=5000毫秒，層厚=3mm，矩陣大小=256X128，rBW=士15kHz，且NEX=1。采用多回波快速梯度回波(fGRE)序列及以下參數(shù)進行R2*測量TR=600毫秒，TE由2.2變化至5.7毫秒，回波間隔3.3毫秒(16回波)，層厚=3mm，矩陣大小=256X128，rBW=士15kHz，且NEX=1。圖22a顯示了在水仿真模型中不同濃度的鈷絡合物的排列。弛豫時間經(jīng)轉換得到R1、R2和R21則量。正如預期，這些測量顯示出與鈷濃度的線性關系(圖22b22d)。圖23顯示了相隔54天進行的兩次鈷絡合物的Rl測量的結果。目的是看隨時間是否有任何絡合物中的降解或分解，然而并沒有觀察到統(tǒng)計學上顯著的差異。Rl和R2曲線相比濃度的斜率用于確定以πιΤ、—1為單位的馳豫率(rl和r2)，如下表所示。在MATLAB中書寫加權最小線性二乘擬合算法以計算擬合參數(shù)以解釋說明不確定性，以及計算在派生測量中的凈不確定性。注意到在最終定量分析中，R21則量被排除在外是因為樣品似乎具有會改變結果的干擾磁效應。表1在1.OT(a)和3.OT(b)下C4絡合物的測量弛豫時間(a)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>(b)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2在1.OT(a)和3.OT(b)下C4絡合物的測量馳豫率(rl,r2)(a)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>(b)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>1.5T時的馳豫率是rl=0.086士0.006(mM*s)_1和r2=0.097士0.010(mM*s)^10作為參考(DeBazelaireCMJ，等，Radiology，2004)，Gd-DTPA在1.5T的馳豫率(23°C)是rl=4.68士0.06(mM*s)_1和r2=5.57士0.07(mM*s)_1,對應于r2/rl=1.12士0.01(與表2中的C4絡合物響應相似)。比率的相似表明對信號增強的T2作用是相似的。馳豫率之間的差異表明為達到相同的信號增強需要更高的C4濃度。應當注意的是在這些測量中，rl靈敏度在3.OT時下降，而Τ2靈敏度似乎并不下降，這導致如下可能性，即在3Τ時的方案中可需要考慮Τ2作用(在JimBankson于7Τ測量的初始測量中也觀察到該rl趨勢)。顯然，如以上數(shù)據(jù)和以下C4絡合物的仿真模型圖像所示，采用密封源可容易地實現(xiàn)這些濃度。已知馳豫率，針對Tl-加權和T2加權序列，對腺壯前列腺組織的造影模擬通常在臨床中使用。注意到，以下圖中的Tl增強由于T2對信號的作用而開始降低約0.75%濃度。使用MRI的C4絡合物定件可視化在可供使用后，對包含C4絡合物和各種參考標記物(諸如Gd-DTPA)的原型和測試容器進行成像。最早的試驗之一顯示在以下圖中，其中C4增強顯示在使用3DTORE和3DFIESTA(類似T2的加權)的瓊脂糖仿真模型中和來自體內的犬類前列腺樣品中。定性成像過程已經(jīng)過原型裝置的多次重復以評價容器的影響(含量和尺寸)和將C4與釓進行對比。制備0.5mm和0.35mm直徑的多種樣品，形成0.3%至0.75%的鈷濃度(參見圖24)，并在瓊脂糖仿真模型中單一水平上成行排列。這些樣品中的一些含有鈦間隔物將保持有鈷絡合物的片段分隔開來。含有這些樣品的仿真模型以及含有相同濃度的釓或蒸餾水的對照樣品經(jīng)過多次高解析度3DFSE、SPGR和FIESTA掃描。這些掃描能任意地重定格式化至任何平面以使這些標記物可見。目前，我們仍在評價給予我們的不同標記物原型的過程之中。圖27顯示了同時含有鈷絡合物和釓仿真模型的SPGR掃描。鈷顯示在圖像中的第二部分。定性成像實驗顯示含有造影劑的外殼極大地影響了我們看到它的能力。在成像前容器整體性受到破壞而留給我們減少量的造影劑進行成像時，對這些結果進行去卷積化是極其困難的。當外殼不干擾成像時，C4絡合物的響應似乎與定量測量所預期的相同。Gd造影標記物制造并評價了兩類型的Gd填充造影標記物10:低分子量Gd-螯合馬根維顯(DTPA-GD)和高分子量聚合Gd-螯合物。馬根維顯在臨床中經(jīng)常使用。其馳豫率在1.5T下磷酸鹽緩沖鹽水中為4.Imr1S-1OUngerjE.C.S.D.等，Gadolinium-ContainingCopolymericChelates—ANewPotentialMRContrastAgent.MAGMA,1999,8(3):154_62。高分子量聚合Gd螯合物通常具有增加的旋轉相關時間，并因此具有提高的每個釓原子的馳豫率。申請人已經(jīng)合成并表征了基于可生物降解的生物相容性聚(L-谷氨酸)(L-PG)骨架的Gd-螯合聚合MRI造影劑20。Wen，X.等，SynthesisandCharacterizationofPoly(L-GlutamicAcid)GadoliniumChelate:ANewBiodegradableMRIContrastAgent,BioconjugateChemistry,2004，15(6):1408-15。為制備含有L-PG-Bz-DTPA-Gd的原型造影標記物10，可以將L-PG-Bz-DTPA-Gd溶液就地交聯(lián)而在膠囊中形成水凝膠。這可以通過將L-PG-Bz-DTPA-Gd的水溶液與諸如己二胺等雙官能交聯(lián)劑和作為偶聯(lián)劑的水溶性碳化二亞胺相混合而實現(xiàn)。先前的試驗顯示L-PG-Bz-DTPA-Gd能在交聯(lián)劑的存在下容易地形成水凝膠。通過改變L-PG-Bz-DTPA-Gd與交聯(lián)劑的摩爾比例而改變交聯(lián)密度。也合成并表征了基于可生物降解的生物相容性聚(L-谷氨酸)(L-PG)骨架的Gd-螯合聚合MRI造影劑20(Gd水凝膠)。所得聚合物L-PG-Bz-DTPA-Gd由L-PG和單官能對氨基苯甲基-DTPA(乙酸-叔丁基醚)直接合成，在1.5T表現(xiàn)出ZSmT1iT1的T1馳豫率，這比Gd-DTPA的T1馳豫率高6倍。圖3b描繪了在聚合物外殼15中低濃度下的正造影，但由于T2M乍用在更高濃度下的負造影。當造影劑20由鈦封裝并由于磁敏感性偽影而不可見時，利用MR成像出現(xiàn)“圖像模糊”。為表征造影劑20，將其過濾并以0.5IyL的體積注入具有4mm長度和OD=0.8mm，ID=0.5mm的玻璃毛細管中。在不同溫度(278335K)，作為磁場(1.5T、3T、4.7T和7Τ)的函數(shù)測量水_質子馳豫率。在不同場強度下這些試劑的馳豫率之間的細微差別將要求略微不同的濃度以得到這些場強度下的最佳可視性。根據(jù)質子馳豫率的PH依賴性，我們將評價用于PH響應MRI造影劑20應用的合成CAM。盡管4.7T通常不與臨床MRI相關系，它也是對在更臨床相關的場強度下收集的數(shù)據(jù)的補充，并有助于判定試劑馳豫率的變化趨勢。仿真模型中含有2SyL(CoCl2)a8(C2H5NO2)aWjC溶液(10的壓克力和玻璃中空造影標記物10在1.5TMRI(T1)下很好地可見，相對信號強度為1075132767。治療粒子35的各種[塑料/玻璃]-鈦-[塑料/玻璃]和鈦_[塑料/玻璃]-鈦列組合在狗前列腺中可見，計算驗證了到鈦治療粒子35的中心的距離(圖4)。本文已表明，新型的和FDA批準的Gd-類試劑成功地加入到諸如PEEK和PMMA等聚合物之中和包圍這些聚合物從而實現(xiàn)高正造影信號。同樣地，C4造影劑和FDA批準的Gd-類試劑已經(jīng)加入到聚合物之中以及包圍這些聚合物并實現(xiàn)高正造影信號。在7T下的C4絡合物的表征方法將濃度為0mM、8.25mM、24.76mM、41.27mM、61.9mM和85.23mM的鈷絡合物樣品轉移到NMR樣品管中，浸沒于經(jīng)馳豫的水中，并用BiospecUSR30/70小動物NMR/MRI系統(tǒng)在7T進行掃描。在每個濃度下測量制劑的特征性T1、T2和T2*弛豫時間。采用快速自旋_回波飽和-恢復序列(TE=63毫秒；TR=400毫秒、500毫秒、1000毫秒、1500毫秒、2500毫秒、500毫秒；FOV=3.2cmX3.2cm；矩陣=64X64；回波鏈(echotrain)長度=12；層厚=Imm)進行Tl測量。采用CPMG多自旋-回波序列(TE=nX15毫秒，1彡η彡24;TR=1100毫秒)進行T2測量。采用多梯度回波序列(TE=1.5毫秒+ηX3.25納秒，0^η^15;TR=500毫秒，4000毫秒)進行Τ2則量。所有測量的成像矩陣和層規(guī)定(sliceprescription)保持恒定。每個容器的特征性T1、T2和T2*弛豫時間常數(shù)用Paravision4.O進行測量，通過使用Matlab將測量數(shù)據(jù)擬合至Solomon-Bloembergen-Morgan模型從而估計造影劑的馳豫率。結果在圖28中可以看到代表性圖像，其中最小濃度的制劑在位于圖像最底部的容器中，而濃度以逆時針方式增加。Tl測量對馳豫模型的線性回歸可以在圖29中看到，而表1列出了對每個樣品測量的特征性弛豫時間，以及Tl、T2和T2*馳豫估計值。鈷絡合物的Tl馳豫率經(jīng)測量為0.0979(mM·s)-1，而其T2和T2*馳豫率分別測量為0.502(mM·s)-1和0.618(mM·S)—1。作為參考，在7T，馬根維顯的Tl馳豫率約為5.3(mM·s)—1。馬根維顯是FDA批準的在臨床實踐中廣泛使用的Tl-減小MRI造影劑。Tl-減小造影劑對比正常組織北京產(chǎn)生高亮度信號的能力是造影劑的馳豫率和濃度、背景組織的特征性弛豫時間常數(shù)和MR成像序列采集參數(shù)的函數(shù)。使用鈷絡合物或臨床可用的試劑諸如馬根維顯可以實現(xiàn)封裝標記物和周圍組織間的相同造影，但因為鈷絡合物的馳豫率更低，將需要更高的濃度。在鈷絡合物中觀察到依賴于濃度的化學位移，這可導致不同程度的圖像匹配錯誤，這取決于試劑的濃度和MR成像序列的采集參數(shù)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>7T=5.13)。因此，使用Gd模型y=mx+b，優(yōu)化了Gd濃度范圍。因此，一定濃度范圍的C4具有正造影。對于鈷的該濃度范圍為0.l%-8.25mM，這對應于782毫秒的Tl馳豫時間，和10%-825mM，這對應于61毫秒的Tl弛豫時間。通過采用與Gd或其它任何造影劑的相近弛豫時間(Tl)或馳豫率(Rl=1/T1)一致的濃度，我們可以使用該方法計算能提供相似信號強度的濃度。實施例以下實施例涉及新型造影劑C4。實施例1該實施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.75%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PMMA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.3mm，且長度(1)=3mm。PMMA塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號(參見圖34)。實施例2該實施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.3%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PMMA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm，且長度(1)=4mm。PMMA塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例3該實施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.75%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PEEK毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=3mm。PEEK塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出良好的正MRI信號。實施例4該實施例用于描述使用玻璃和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.15%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的玻璃毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=3mm。PEEK塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例5該實施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.5%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PMMA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。PMMA塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例6該實施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.5%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PEEK毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm，內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。PEEK塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例7該實施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影劑馬根維顯制造新型MRI可見標記物。馬根維顯以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PEEK毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。PEEK塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例8該實施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影劑馬根維顯制造新型MRI可見標記物。馬根維顯以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PMMA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。PMMA塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例9該實施例用于描述使用生物相容性聚四氟乙烯、(PTFE)或特氟龍和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為1.0%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PMMA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。PTFE塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例10該實施例用于描述使用生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)、(PMMA)和造影劑OptiMark制造新型MRI可見標記物。OptiMark以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PMMA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。PMMA塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出良好的正MRI信號。實施例11該實施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影劑ProHance制造新型MRI可見標記物。ProHance以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PEEK毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=5.5mm。PEEK塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出良好的正MRI信號。實施例12該實施例用于描述使用生物相容性聚醚醚酮、(PEEK)和造影劑MultiHance制造新型MRI可見標記物。MultiHance以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PEEK毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=5.5mm。PEEK塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出良好的正MRI信號。實施例13該實施例用于描述使用生物相容級別聚丙烯和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.3%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚丙烯毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。聚丙烯塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例14該實施例用于描述使用生物相容性聚丙烯和造影劑馬根維顯制造新型MRI可見標記物。馬根維顯以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚丙烯毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.6mm且長度(1)=4.5mm。聚丙烯塞子被固定在毛細管末端并用激光束局部加熱以使結合牢固并防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例15該實施例用于描述使用生物相容級別聚酰胺和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.3%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚酰胺毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.7mm,內徑(ID)=0.5mm且長度(1)=4mm。聚酰胺塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例16該實施例用于描述使用生物相容級別聚酯和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.75%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚酯毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.3mm且長度(1)=3mm。聚酯塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例17該實施例用于描述使用生物相容級別聚氨酯和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.5%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚氨酯毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.3mm且長度(1)=4.5mm。聚氨酯塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例18該實施例用于描述使用生物相容級別聚氯乙烯和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.5%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚氯乙烯毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.7mm，內徑(ID)=0.5mm且長度(1)=4mm。聚氯乙烯塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例19該實施例用于描述使用生物相容級別聚氯乙烯和造影劑馬根維顯制造新型MRI可見標記物。馬根維顯以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的聚氯乙烯毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.7mm,內徑(ID)=0.5mm且長度(1)=4mm。聚氯乙烯塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例20該實施例用于描述使用生物相容級別聚乙醇酸、(PGA)和造影劑C4制造新型MRI可見標記物。濃度為0.5%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PGA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.3mm且長度(1)=3mm。PGA塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。實施例21該實施例用于描述使用生物相容級別聚乙醇酸、(PGA)和造影劑馬根維顯制造新型MRI可見標記物。馬根維顯以1/20的比例溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并注入一端封閉的PGA毛細管。毛細管的大小是外徑(OD)=0.8mm,內徑(ID)=0.3mm且長度(1)=3mm。PGA塞子被固定在毛細管末端以防止造影劑泄露。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出優(yōu)異的正MRI信號。制造和測試MRI可見標記物的實施例總結列在以下表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例22本發(fā)明用于描述通過使用標準可生物降解(聚乙醇酸)近距離放射療法條帶將新型MRI可見標記物(如實施例2所述進行制造)緊挨著鈦粒子形成整體。圖6顯示了用鈦粒子和MRI可見標記物裝填的條帶的示意圖。圖35a顯示了制造好的近距離放射療法條帶的照片MRI可見標記物與模擬鈦粒子整合在一起。圖35b顯示了MRI可見標記物使得能正MRI鑒定近距離放射療法條帶中的鈦粒子。實施例23該實施例用于描述使用吸收性纖維(棉繩)、造影劑C4和溶解在二氯甲烷中的生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)_(PMMA)聚合物制造新型MRI可見標記物。濃度為0.5%的C4水溶液經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并浸透到吸收性纖維中。纖維的大小是外徑(OD)=0.6mm且長度(1)=20mm。在C4試劑進入到吸附性纖維飽和后，用聚合物(25%-PMMA/85%-二氯甲烷)溶液涂覆所述纖維。在外敷層干燥后，聚合物溶液被包裹其中。通過浸入聚合物溶液中的纖維數(shù)目調節(jié)涂層的厚度。在我們的實驗中，帶有聚合物涂層的纖維的最終OD是0.8mm。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出良好的正MRI信號。實施例24該實施例用于描述使用吸收性纖維(棉繩)、造影劑馬根維顯和溶解在二氯甲烷中的生物相容性聚(甲基丙烯酸甲酯)_(PMMA)聚合物制造新型MRI可見標記物。馬根維顯以1/20的比率溶解在水中并經(jīng)微膜過濾器過濾除去任何雜質并浸透到吸收性纖維中。纖維的大小是外徑(OD)=0.6mm且長度(1)=20mm。在C4試劑進入到吸附性纖維飽和后，用聚合物(25%-PMMA/85%-二氯甲烷)溶液涂覆所述纖維。在外敷層干燥后，聚合物溶液被包裹其中。通過浸入聚合物溶液中的纖維數(shù)目調節(jié)涂層的厚度。在我們的實驗中，帶有聚合物涂層的纖維的最終OD是0.8mm。制造好的標記物設置于瓊脂糖仿真模型中并用臨床1.5TMRI進行測試。結果顯示出良好的正MRI信號。圖36顯示了使用吸收性纖維、馬根維顯和PMMA/二氯甲烷溶液制造的ECAM的MRI圖像。用于體外評價的另一預示實施例造影標記物10可植入前列腺仿真模型中以測試造影標記物10的成像性能，并優(yōu)化體外基于MRI的前列腺和周圍關鍵器官結構的劑量測定評價。為測試造影標記物10對于協(xié)助體外基于MRI的帶有腫瘤的犬前列腺和關鍵器官結構的劑量測定的性能，進行了使用造影標記物10的MRI灌注、擴散和光譜的初步研究。人們能夠確定在大型動物活體內癌癥模型中，造影標記物10是否使之能使用功能性MRI以增強前列腺近距離放射療法的實施和劑量測定評價。為測試造影標記物10對于協(xié)助基于MRI的前列腺和前列腺中關鍵器官結構的劑量測定評價，用造影標記物10預先裝填含有非放射性鈦粒子(用作間隔物元件45)的條帶30并將條帶30植入前列腺仿真模型。可以進行基于MRI的前列腺和周圍關鍵器官結構的劑量測定的優(yōu)化。可以采用針對劑量測定計算的任意固定活性和前列腺劑量處方進行劑量測定。為了進行系統(tǒng)的初步測試，可以使用用后可棄的前列腺仿真模型(型號M53F，ComputerizedImagingReferenceSystem,Inc.，Norfolk,VA)，如圖7所不。所述仿真模型含有液體介質包圍著Zerdine水基聚合物凝膠前列腺和用于導管插入的可穿透“會陰”。盡管是用來進行超聲成像，但所述仿真模型組件也是CT和MR-相容的，并在CT和MR圖像中很容易地可視化。在臨床前列腺近距離放射療法中日常使用的位置網(wǎng)格模板可固定在仿真模型前端以用于位置測量。含有非放射性粒子(間隔物元件45)和造影標記物10的條帶30能準確地被確定在該網(wǎng)格中的任何一個網(wǎng)格處位置。超聲Endo-PII探針(型號G20，Sonoline，SiemensMedicalSystems,MountView,CA)可插入仿真模型中的直腸開口，在仿真模型中每5mm拍取超聲圖像。通常由前列腺的底部至頂點拍取圖像。輸出屏幕具有重疊在所有圖像上的電子網(wǎng)格以模擬針(即條帶30插入)的位置。然后，這些拍取的圖像能轉移到前列腺近距離放射療法治療計劃系統(tǒng)Variseed7.2中(VarianMedicalSystems,Charlottesville,VA)可以勾勒出仿真模型中的器官結構。根據(jù)治療粒子35的不同的預定幾何形狀能夠形成多個治療計劃。基于每個治療粒子35的假設活性為lmCi，可以計算劑量分布和劑量體積直方圖(DVH’S)。根據(jù)模擬治療計劃，間隔物元件45和造影標記物10可物理地設置在仿真模型中由指定治療計劃所確定的位置。仿真模型可置于標準頭線圈中并插入到1.5T和3T超導MRI掃描儀(Signa，GEMedicalSystems,Waukesha,WI)的敞口中。可使用臨床MRI序列方案獲取一系列圖像。獲取的多幅圖片組可轉移到放射腫瘤學DICOM存儲服務器Evercore(TeraMedica,Milwaukee,WI)中，由此它們能導入Variseed7.2。由獲取的圖像可以勾勒出仿真模型中的前列腺和器官結構。在鑒別造影標記物10之后，能確定治療粒子35的位置并計算每個治療計劃的劑量。為了說明使用造影標記物10鑒別治療粒子35的能力，將不帶有造影標記物10的非放射性粒子(間隔物元件45)植入單獨的前列腺仿真模型。粒子可植入到與帶有造影標記物10的仿真模型完全相同的坐標位置。帶有或者不帶有造影標記物10的仿真模型的MR成像數(shù)據(jù)組隨后可定性地對比。為了說明采用造影標記物10的基于MR的劑量測定相比基于CT的劑量測定的優(yōu)越性，進行了基于MR和基于CT的劑量測定間的定性比較。采用GE多層面CT掃描儀(GEMedicalSystems，Pewaukee，WI)，可以獲得相同仿真模型的CT數(shù)據(jù)組。在將CT數(shù)據(jù)組轉移到Variseed7.2后，可以勾勒出前列腺和關鍵器官結構從而產(chǎn)生基于CT的劑量測定?？梢赃M行基于MR的劑量測定與基于CT的劑量測定的定性比較。用于體內評價的再一個預示實施例總共4條雄性雜種狗可用于這些研究。出于確認使用MRI解剖學在活體內大型動物模型中對粒子成像并獲得有用的治療計劃的目的，在MR指導下將帶有造影標記物10的非放射性粒子(間隔物元件45)植入兩只動物。另外兩只動物則使用無菌技術將傳染性花柳性腫瘤(TVT)接種到前列腺中(TVT來源由SCID小鼠收獲的新鮮組織或冷凍組織，腫瘤永久存在于所述SCID小鼠中，或者來自于之前的狗)。Rivera,B.等，CanineTransmissibleVenerealTumor:ALarge-AnimalTransplantableTumorModel,ComparativeMedicine,2005,55(4):335_43。出于研究使用MRI跟蹤植入治療條帶進行治療的能力的目的，可以使用MR可見粒子對這些腫瘤進行治療。所有動物試驗均遵循德克薩斯大學M.D.安德森癌癥中心內部動物護理和使用委員會條例(UniversityofTexasΜ.D.AndersonCancerCenter'sInternalAnimalCareandUseCommitteeGuidelines)并受之監(jiān)督。所有MR程序均可在臨床1.5T掃描儀(ExciteHD，Waukesha，WI)中進行，在過去其已經(jīng)廣泛用于大型動物模型中的最小侵襲性程序幵發(fā)。McNich0lS，R.J.等，PercuteneousMRIGuidedLaserThermalTherapyinCanineProstate，SPIE，2005，5686:214；Diederich，C.J.等，TransurethralUltrasoundApplicatorswithDirectionalHeatingPatternsforProstateThermalTherapy:InVivoEvaluationUsingMagneticResonanceThermometry,MedicalPhysics,2004,31(2)405~13；Kangasaniemi,Μ.等，DynamicGadoliniumUptakeinThermalIyTreatedCanineBrainTissueandExperimentalCerebralTumors,InvestigativeRadiology,2003,38(2)102-07；Kangasniemi,Μ.等，MultiplanarMRTemperature-sensitiveImagingofCerebralThermalTreatmentUsingInterstitialUltrasoundApplicatorsinaCanineModel,JMRI，2002，16(5):522_31；Hazle，J.D.等，MRI—GuidedThermalTherapyofTransplantedTumorsintheCanineProstateUsingaDirectionalTransurethralUltrasoundApplicator,JMRI，2002，15(4):409_17。動物將被麻醉(在MR系統(tǒng)中維持1%-5%異氟烷)并置于MR系統(tǒng)進行成像?？稍O置四通道相陣列線圈用于成像(GEHT，Waukesha,WI)。集成直腸內探針(型號BPX-15，MedRad,Inc.，Indianola,PA)將用液體碳氟化合物材料(Fluorinert,3MCo,St.Paul,MN)充滿以提供適宜的裝填并增強合適地使磁場勻場的能力。MRI方案在設置粒子條帶30之前，基線T2加權結構，擴散(基于單發(fā)快速自旋-回波的技術以減小鈦粒子b=0,500的影響)，3D波譜圖像(PR0SE，僅用于非金屬粒子)，高解析度3DTl-加權成像(短回波-時間，rf-擾相梯度回返采集)和3D動態(tài)造影增強(使用馬根維顯，0.2ml/kg的快速rf-擾相梯度回返采集技術)?？梢允褂肨2-加權圖像(快速自旋-回波)以計劃治療實施。將研究采用平行成像的3D快速恢復快速自旋回波采集以在合理的時間里提供前列腺解剖的各向同性解析度T2-加權圖像。如果該序列失敗，則可以使用標準2D快速自旋-回波成像(例如圖3a)?？梢岳迷煊皹擞浳?0指導記錄于MR坐標系統(tǒng)的放射性粒子的經(jīng)皮設置，使用適用于犬前列腺的網(wǎng)格模板覆蓋(圖8)進行治療計劃圖像(Biotex,Inc,Houston,TX)McNichols，R.J.等，PercutaneousMRIGuidedLaserThermalTherapyinCanineProstate,SPIE,2005,5686:214。在粒子條帶30設置后，可以立即使用MRI對前列腺重新成像以評價在將動物從桌子上移走之前對設置在動物體內的粒子的定位能力。隨后理解可在獸醫(yī)研究實驗室進行CT成像。MR-和CT-數(shù)據(jù)組圖像將輸入Variseed7.2處理計劃系統(tǒng)。為了說明使用造影標記物10的基于MR的劑量測定相比基于CT的劑量測定的優(yōu)越性，可以進行對前列腺和關鍵器官結構的基于MR或基于CT的劑量測定的定性比較?？梢赃M行基于MR的劑量測定與基于CT的劑量測定的定性比較。在30天和60天時的后續(xù)MR-和CT-成像可有助于在解決前列腺水腫和前列腺內出血之后跟蹤帶有造影標記物10的粒子。鈀放射性治療粒子35，其中(Pd-103)選作放射性試劑，這是由于其相對短的半衰期(17天)、臨床適用性以及能在已經(jīng)實施大約90%的放射劑量之后的30天和60天利用功能性MR-成像對前列腺進行評價。將傳染性花柳性腫瘤(TVT)引入犬前列腺是因為在類似人類大小的大型動物中沒有可供使用的可靠腫瘤模型(Rivera等ComparativeMedicine2005)。為了使試驗性腫瘤在犬前列腺中生長，用環(huán)孢霉素對每只狗進行免疫抑制(IOmg/kgperosb.i.d.進行兩周，然后s.i.d.直至動物被宰殺)。免疫抑制療法在腫瘤接種前7-10天開始。對于腫瘤接種，在專用于大型動物手術程序并為之進行恰當配置的手術室中將狗麻醉。采用16-20G的針頭通過腹中線剖腹術用TVT(0.25cc至0.5cc)接種前列腺的一葉。允許腫瘤生長5-10周以達到在前列腺中10-15mm的最大尺寸。每天監(jiān)視所有動物的健康并定期地觸檢腫瘤生長和尺寸。在腫瘤生長期間可定期(多至每周)麻醉并成像以評價腫瘤生長和尺寸并得到治療粒子35植入前的基準MR圖像。MR成像將使用8通道相陣列線圈。使用MR-擴散、灌注和光譜成像評價腫瘤生長(圖9-10)。從植入后3DTl-加權圖像中使已經(jīng)設置好的粒子條帶30中的每個造影標記物10可見并進行解讀的能力將在60天和90天進行評價。我們將評價使用Variseed7.2軟件手動定位治療粒子35的能力，并且將評價來自3DTl-加權圖像的治療計劃。通過用于手動分段的融合T2-加權解剖圖像將確定針對解剖和關鍵器官結構的劑量。立即在植入后以及在60天和90天，將對非放射性粒子(間隔物元件45)對MR成像質量的影響進行評價。可以進行解剖評價以定性地評價偽影和成像質量的變化。隨后擴散和動態(tài)造影增強了成像，定性地評價由于存在治療條帶而帶來的偽影和成像質量變化。表觀擴散系數(shù)的定性分析、DCE的曲線下初始面積(IAUC)和曲線下總面積(AUC)將被記錄，但將預料到的是由于程序(即發(fā)炎和出血)導致的生理變化將限制這些結果的定性性質。在譜圖后，通過考慮用于序列的相關校準參數(shù)(勻場后初始線寬和水抑制百分比)和所得譜圖的質量(譜圖解析度以及對前列腺體積的水和液體抑制)將注意到治療條帶的影響。結果將被跟蹤以觀察前列腺治療的效果。臨床前研究已經(jīng)顯示0.32微升造影劑20溶液的正造影(圖4b)。具有有限量(0.5微升)的造影劑20的小尺寸造影標記物10可需要多個造影標記物10以用于MRI評價。幾何變形將是對MR治療計劃的妨礙，但采用近距離放射療法，由于放射藥劑靠近等深點(isocenter)，可將其影響降至最小。金屬治療粒子35的磁敏感性將降低我們進行MR譜圖的能力。因此，在此環(huán)境中塑料放射性治療劑35將更加適宜。理想的是，造影劑20化合物是生物相容的并且對人體無害。在由美國衛(wèi)生及公共服各部于2004年出版的鈷毒件特征中，標明鈷是日常消耗必需元素并為維牛素12所必需。在造影標記物10的膠囊被破壞的情形下，不會有鈷誘發(fā)的毒性。采用造影標記物10的該創(chuàng)新性基于MRI的前列腺近距離放射治療方法將使之能立即在手術后進行植入質量的MRI劑量測定評價?？梢栽谌珖魏文苁褂肕RI的中心進行基于MRI劑量測定。如果向前列腺癌實施的劑量不足，患者將重新回到手術室并植入更多的治療粒子35/治療條帶30以有效地治療癌癥。在未來，采用造影標記物10的MRI-知道前列腺近距離放射療法將有助于前列腺癌和周圍關鍵器官結構的手術中劑量測定評價。采用MRI于手術中優(yōu)化劑量將確保每名患者收到最高質量的植入并能導致更高的治愈率，減少副作用以及改善患者生活質量。造影標記物10使之能在前列腺近距離放射療法植入時以及隨后的后續(xù)過程中使用MRI進行放射性治療粒子35的準確定位。此外，由MRI獲得的數(shù)據(jù)將為建立近距離放射療法植入質量的國家標準提供客觀分析。一旦開發(fā)出MRI可見的造影標記物10，基于MRI的前列腺近距離放射療法劑量測定將能夠精確地確定施于前列腺和周圍關鍵器官結構的放射劑量。具有準確的劑量測定，癌癥治愈率將提高且副作用將減少，意味著生活質量的改善。MRI可見的造影標記物10使之能進行使用基于MRI的劑量測定的可轉移一貫的高質量前列腺近距離放射療法植入。因此，基于MRI的前列腺近距離放射療法劑量測定將立即替代基于CT的劑量測定并使之能建立前列腺近距離放射療法的質量國家標準。盡管已經(jīng)表明并詳細描述了具體實施方式以說明本發(fā)明的原理的應用，但應當理解的是本發(fā)明能在其它方面得到體現(xiàn)而不背離這些原理。例如，這些造影標記物可用于其它用途；支架、排液管、過濾器、用于最小侵襲性過程的氣囊、用于低劑量率(LDR)、脈沖劑量率(PDR)和高劑量率(HDR)放射療法的導管、用于婦科腫瘤治療的施用器、用于胸部和頭頸部腫瘤治療的導管、用于圖像指導放射療法的基準標記物、熱治療(即激光誘導、RF誘導和冷介導過程)的MR指導監(jiān)視探針、活體切片針頭、用于MRI指導血管介入的血管內造影齊U、準線、前列腺內造影劑。權利要求一種在磁共振成像中可見的具有造影劑的聚合治療粒子，其中所述造影劑涂覆在所述治療粒子上。2.一種造影標記物，所述標記物包括外殼；和設置在所述外殼中的包含至少一種過渡金屬絡合物溶液的造影劑，所述過渡金屬絡合物能夠是(CoCl2)n(C2H5NO2)η,小其中η=0.80.95。3.如權利要求2所述的造影劑，其還包括位于所述外殼中的載體基材。4.如權利要求2所述的造影劑，其還包括設置于所述外殼中的放射治療劑。5.一種條帶，其包括位于條帶中的至少一個如權利要求2所述的造影標記物。6.如權利要求5所述的條帶，其還包括至少一個治療粒子，其中所述造影標記物和所述治療粒子位于所述條帶內。7.如權利要求5所述的條帶，其還包括至少一個間隔物元件。8.一種條帶，其包括至少一個如權利要求2所述的造影標記物和選自鈀-103、碘-125和銫-131的放射劑，其中所述標記物和所述治療劑位于條帶內。9.一種條帶，其包括位于條帶中的(CoCl2)n(C2H5NO2)lri和治療粒子，其中η=0.80.95。10.一種制造條帶的方法，所述方法包括提供具有條帶孔的聚合物條帶；將包括設置在載體基材之中的放射劑的至少一個治療粒子置于所述條帶孔中；并將至少一個造影標記物以與所述治療粒子相間隔的關系置于所述條帶孔中。11.如權利要求10所述的方法，其還包括將間隔物元件置于所述條帶孔中。12.一種造影劑，其包括[(CoCl2)n(C2H5NO2)1J,其中η=0.80.95。13.—種包括放射劑的治療粒子，其中所述粒子還包括設置于所述粒子中的造影標記物。14.一種包括放射劑的治療粒子，其中所述粒子還包括如權利要求12所述的造影劑。15.如權利要求14所述的治療粒子，其中所述治療粒子用所述造影劑涂覆。16.一種造影標記物，所述標記物包括外殼；和包括(CoCl2)n(C2H5NO2)lri的造影劑，其中η=0.80.95，其中所述造影劑圍繞所述外殼來涂覆。17.一種用于放置體內治療粒子的方法，所述方法包括以下步驟提供在粒子里或粒子上的造影劑；使用磁共振成像對體內粒子的放置進行成像；并向臨床醫(yī)生實時提供圖像以進行評價，其中所述臨床醫(yī)生能調整所述粒子的放置并提高治療率。18.—種制造用于磁共振成像的造影劑的方法，所述方法包括以下步驟測定第一造影劑的Tl弛豫時間，并提供第二造影劑，其中所述第二造影劑的濃度被調節(jié)為使得產(chǎn)生與第一造影劑基本相似的磁共振成像的Tl弛豫時間。全文摘要本發(fā)明提供了一種具有外殼和包含金屬絡合物的新型MRI造影劑的造影標記物，所述新型MRI造影劑設置在外殼周圍、外殼之中或者毗鄰所述外殼。該造影標記物可被置于具有或不具有治療粒子的條帶中，從而制造可用于成像并與近距離放射療法相關的粒子條帶。文檔編號A61N5/10GK101827631SQ200880106695公開日2010年9月8日申請日期2008年7月11日優(yōu)先權日2007年7月11日發(fā)明者卡倫·馬蒂羅斯延,史蒂文·J·弗蘭克申請人:得克薩斯系統(tǒng)大學董事會