專利名稱：：治療耳鳴的間隔療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及間隔和/或維持療法，使用1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生(neramexane)或其藥學(xué)可接受的鹽)治療受耳鳴困擾的個(gè)體。
背景技術(shù)：
：耳鳴一般是指“耳朵中的鳴叫”-在無外源性聲信號(hào)的時(shí)候感覺到有聲音。耳鳴已被定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)單獨(dú)導(dǎo)致的對(duì)聲音的感覺，而在耳蝸內(nèi)沒有任何相應(yīng)的機(jī)械性、震動(dòng)活動(dòng)，也就是說，耳鳴是耳朵的幻覺”(JastrebofT等人，JAmAcadAudiol2000；11(3):162-177)。耳鳴通常與聲耐受性降低(即，聽覺過敏)有關(guān)。主觀性耳鳴的病理生理學(xué)的了解不多，耳鳴確定的發(fā)病機(jī)理還未知。很多環(huán)境和物質(zhì)誘導(dǎo)的因素會(huì)導(dǎo)致耳鳴。最常引用的因素是急性聲損傷、職業(yè)所涉及的噪聲和娛樂音樂。一般地，耳鳴是聽傳導(dǎo)通路中神經(jīng)功能障礙的結(jié)果。這種功能障礙會(huì)誤解為更高聽覺中樞的聲音，導(dǎo)致聽神經(jīng)系統(tǒng)中的功能性改變。皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中的病理性功能改變會(huì)導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞之間的平衡被打破，導(dǎo)致更嚴(yán)重的耳鳴。在所有病例中，聽傳導(dǎo)通路和聽覺皮層中潛在的機(jī)能障礙與額前皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的活動(dòng)有關(guān)。在多數(shù)病例(95%)中，感覺性耳鳴純粹是本身的主觀感覺，例如，鑒定不到聲信號(hào)的物理源，因此，不可能是從外部聽到的。進(jìn)行物理檢查排除客觀性耳鳴，例如患者的聲覺是由聲波的真實(shí)來源所導(dǎo)致的，例如血管中渦流的聲音到達(dá)耳蝸。耳鳴可以根據(jù)耳鳴的持續(xù)時(shí)間和耳鳴表達(dá)的程度(例如耳鳴的嚴(yán)重度或煩惱)來分類(McCombe等人，ClinOtolaryngol2001；26(5):388_393禾口Davis等人，EpidemiologyofTinnitus.InTylerR,editor.TinnitusHandbook.SanDiego:SingularPublishingGroup；2000.p.1-23)。至于耳鳴的影響，耳鳴會(huì)嚴(yán)重困惱患者，并會(huì)伴發(fā)社會(huì)性和心理性并發(fā)癥。當(dāng)前耳鳴還沒有公認(rèn)的、特別的醫(yī)學(xué)治療法能夠可相對(duì)于安慰劑效果重復(fù)地減輕耳鳴和由耳鳴導(dǎo)致的煩惱(Dobie,Laryngoscope1999；109(8)1202-1211；Eggermont等人，TrendsNeurosci2004；27(11):676_682；以及Patterson等人，IntTinnitusJ2006；12(2)149-159).因此，需要藥物和療法來有效地治療或預(yù)防耳鳴。Huynh等人(ArmPharmacother1995；29(3):311_312)也披露了在開發(fā)新的耳鳴藥物時(shí)需要研究維持療法的必要性和不治療的間隔期(“停藥期”)的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，1-氨基-烷基環(huán)己烷例如奈洛美生(也稱作1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)可以用于各種疾病，特別是某些神經(jīng)學(xué)疾病，包括阿爾茨海默病和神經(jīng)性疼痛的治療。在美國專利6，034，134和6，071，966中詳細(xì)披露了1_氨基-烷基環(huán)己烷例如奈洛美生，將該專利的主題通過參考引入本文。據(jù)信，ι-氨基-烷基環(huán)己烷例如奈洛美生的治療作用與抑制神經(jīng)細(xì)胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的過量谷氨酸的效果有關(guān)，出于此種原因，這類化合物也分類為NMDA拮抗劑，或者NMDA受體拮抗劑。也有公開稱，奈洛美生顯示α9/α10煙堿受體拮抗劑的活性(Plazas等人，EurJPharmacol.，2007Jul2；566(1-3):11-19)。美國專利6，034，134公開了由于具有NMDA受體拮抗劑的活性，1_氨基-烷基環(huán)己烷可以用于治療耳鳴。本發(fā)明人也已經(jīng)公開了使用1-氨基-烷基環(huán)己烷，例如奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽的間隔和/或維持療法可能是治療耳鳴的有效途徑。通過施用劑量較低的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽例如甲磺酸奈洛美生)，維持療法可以防止在具有足夠或穩(wěn)定治療效果的患者中耳鳴復(fù)發(fā)。與這種治療有關(guān)的益處是顯著減少藥物的接觸，同時(shí)仍然有足夠的抗耳鳴效果。如果耳鳴復(fù)發(fā)，那么用1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽例如甲磺酸奈洛美生)治療得到足夠效果的機(jī)會(huì)就會(huì)比第一次發(fā)病時(shí)低，因?yàn)槁犛X系統(tǒng)的不可逆改變就有時(shí)間發(fā)展并且變成慢性。但是，如果在接受維持治療(例如，20-75%的治療有效劑量)的患者中耳鳴癥狀復(fù)發(fā)，則這種復(fù)發(fā)更為緩和，并且與未維持治療的患者相比，對(duì)1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽例如甲磺酸奈洛美生)給藥的立即釋放乃至治療有效劑量(例如，對(duì)于體重90kg以上的患者25mg甲磺酸奈洛美生b.i.d.或37.5mgb.i.d.)的應(yīng)答更為敏感。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及用于治療耳鳴的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中在至少三⑶個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物在制備在需要的患者中治療耳鳴的藥物中的應(yīng)用，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，用于在需要的患者中治療1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答性疾病，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中給所述患者每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物在制備在需要的患者中治療1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中給所述患者每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物以及本文所述的藥物是根據(jù)上述定義的施用方案來施用的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該衍生物/藥物特別適合提供關(guān)于患者施用方案的各自的信息。關(guān)于具體施用方案的各自的信息可以通過例如包裝、劑型中或上的各自信息來提供，例如其外觀，例如通過片劑顏色或片劑形狀，和/或包裝說明書和/或患者信息。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面中，在至少三(3)個(gè)月的時(shí)間中每日施用治療有效量的該ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一個(gè)月的時(shí)間，其中以治療有效劑量的>0-75%，例如20-75%(例如25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%或70%)，或者例如25-50%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。在施用治療有效劑量和施用治療有效劑量的0-75%，例如大于0-75%，或20-75%，例如25-50%之間的該1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽例如甲磺酸奈洛美生)的劑量減小可以是逐步進(jìn)行的。每日50mg甲磺酸奈洛美生的劑量可以，例如以每步12.5mg減小至25mg的劑量，其中例如37.5mg的劑量施用至少一周。每日75mg甲磺酸奈洛美生的劑量可以，例如減小至25mg/天的劑量。這可以通過每步12.5mg來進(jìn)行，其中62.5mg/天，50mg/天和37.5mg/天的劑量可以，例如分別施用至少一周?？商娲兀咳?5mg甲磺酸奈洛美生的劑量可以，例如減小至50mg/天的劑量。這可以通過每步12.5mg來進(jìn)行，其中62.5mg/天的劑量可以，例如施用至少一周。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每日75mg甲磺酸奈洛美生的劑量可以，例如減小至12.5mg/天的劑量。這可以通過每步12.5mg來進(jìn)行，其中62.5mg/天的劑量，50mg/天的劑量，37.5mg/天的劑量和25mg/天的劑量可以，例如分別施用至少一周。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及受耳鳴困擾的個(gè)體的治療方案，包括給該個(gè)體施用治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽例如甲磺酸奈洛美生)，其中在至少三(3)個(gè)月的期間中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的期間，其中以治療有效劑量的0-75%例如大于0-75%，或20-75%或25-50%的劑量來施用該1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，在耳鳴復(fù)發(fā)后重復(fù)該治療方案。根據(jù)本發(fā)明，耳鳴已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者繼續(xù)至少三個(gè)月例如至少一年的治療有效劑量，然后劑量減小至維持劑量?？商娲兀谝欢翁囟〞r(shí)間后，例如在施用治療有效劑量的0-75%例如大于0-75%，或20-75%或25-50%的劑量三(3)至六(6)月(例如3，4，5或6個(gè)月)后，可以重復(fù)該治療方案。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面中，在至少三(3)個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一個(gè)月的第二期，例如至少三(3)個(gè)月，其中不施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，在所述(第二)期后重復(fù)該治療方案，即在第三期中進(jìn)行與第一期相同的治療，而在第四期(與第二期一樣)不施用ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。治療和不治療時(shí)期的所述順序可以重復(fù)幾次，通常取決于所治療患者的情況的進(jìn)展。在特定時(shí)間后，例如在三(3)至六(6)個(gè)月(例如3，4，5，或6個(gè)月)的時(shí)間后，可以重復(fù)該治療方案。根據(jù)本發(fā)明，劑量減小以及劑量增加可以是逐步進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明，在施用的第一期前，可以有一個(gè)或多個(gè)劑量的初始施用，以便將劑量增加至達(dá)到第一期的治療有效劑量。如果進(jìn)行這種初始施用，通常是以逐步的方式(即，逐步增加)進(jìn)行的。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面中，給患者施用治療有效量的奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽，例如甲磺酸奈洛美生，其中在至少三(3)個(gè)月的期間中每日施用治療有效量的該化合物，然后是至少一(1)個(gè)月的期間，其中以治療有效劑量的0-75%或大于0-75%的劑量來施用所述化合物，必要時(shí)重復(fù)該治療。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面中，給所述患者施用治療有效量的奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽，例如甲磺酸奈洛美生，其中在至少三(3)個(gè)月的期間中每日施用治療有效量的該化合物，然后是至少一(1)個(gè)月的期間，其中以治療有效劑量的20-75%的劑量來施用所述化合物，必要時(shí)重復(fù)該治療。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面中，在至少三(3)個(gè)月的期間中每日施用治療有效量的奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽，例如甲磺酸奈洛美生，然后是至少一(1)個(gè)月的(第二)期，其中不施用所述化合物，在所述(第二)期后重復(fù)該治療方案。治療和不治療時(shí)期的所述順序可以重復(fù)幾次，通常取決于所治療患者的情況的進(jìn)展。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及一種在需要的患者治療耳鳴的方法，包括給所述患者施用治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第二期期間該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是以治療有效劑量的大于0-75%的劑量施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第二期期間該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是以治療有效劑量的20-75%的劑量施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第二期期間該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是以治療有效劑量的25-50%的劑量施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第二期期間不施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，在第二期后重復(fù)治療。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第二期后劑量增加以達(dá)到治療有效劑量是逐步進(jìn)行的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中耳鳴復(fù)發(fā)后，在第二期后給患者施用治療有效量的ι-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中耳鳴復(fù)發(fā)后，施用治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物持續(xù)至少1年。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中第二期為三(3)至六(6)個(gè)月。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第一和第二期之間有一個(gè)過渡期，在此期間逐步減小劑量。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是甲磺酸奈洛美生。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中在第一期中，甲磺酸奈洛美生是以約5mg-約150mg/天的范圍施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中甲磺酸奈洛美生是以約5mg-約IOOmg/天的范圍施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中甲磺酸奈洛美生是以約5mg-約75mg/天施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中甲磺酸奈洛美生是以約50mg/天施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中甲磺酸奈洛美生是以約75mg/天施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽是以每日1次，每日2次(b.i.d.)或每日3次施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽每日施用2次。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽是以立即釋放制劑施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及這樣一種方法，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽是以緩釋(modifiedrelease)制劑施用的。本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面涉及一種在需要的患者中治療1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答性疾病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。附圖簡(jiǎn)述附圖1顯示的是奈洛美生的耳鳴先導(dǎo)研究的數(shù)據(jù)，顯示了基線到所有基線后就診的Tinnitus-BeeintrachtigungS-Fragebogen(TBF-12)(即，耳鳴障礙目錄或THI的德國修正和確定版的12個(gè)項(xiàng)目)評(píng)分的變化。發(fā)明詳述如本文所述，術(shù)語耳鳴包括主觀性和客觀性耳鳴的所有現(xiàn)象以及急性、亞急性和慢性形式。它也包括耳蝸耳鳴以及與聽覺損傷或輕度聽覺損傷有關(guān)的耳鳴。如本文所述，術(shù)語聽覺損傷與聽力損害是同義詞，包括各種級(jí)別的聽覺損傷(例如輕度聽覺損傷、中度聽覺損傷、重度聽覺損傷、深度聽覺損傷和耳聾)以及各種具體形式，例如聲損傷、噪聲誘發(fā)的聽覺損傷、感覺神經(jīng)性聽覺損傷、混合性聽覺損傷、非特定性聽覺損傷、耳毒性聽覺損傷、藥物誘發(fā)的聽覺損傷、突然性(原發(fā)性)聽覺損傷、聽覺處理障礙、老年性耳聾、環(huán)境化學(xué)品誘發(fā)的聽覺損傷、手術(shù)誘發(fā)的聽覺損傷、癌癥誘發(fā)的聽覺損傷、放射誘發(fā)的聽覺損傷和感染誘發(fā)的聽覺損傷。如本文所述，術(shù)語患者包括哺乳動(dòng)物，即動(dòng)物和人。術(shù)語1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物在本文中是用于描述1-氨基-烷基環(huán)己烷或由I"氨基_烷基環(huán)己烷衍生的化合物，例如，I"氨基_烷基環(huán)己烷的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物也稱作“1-氨基環(huán)己烷衍生物”。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可以用通式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m_NR8R9，其中n+m=0，1，或2，其中R1至R7獨(dú)立地選自氫和Cp6烷基，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和CV6烷基，或者一起表示低級(jí)烷撐-(CH2)x-,其中χ是2至5，包括其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、水合物和藥學(xué)可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明所使用的1-氨基_烷基環(huán)己烷的非限制性的例子包括1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，I-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1(順式)，3(順式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(奈洛美生)，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-順式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基_(1S，5S)順式-3-乙基_1，5，5_三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基_(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-環(huán)己烷，^(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲胺，1氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(中軸氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)_三甲基_3(順式)_丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，順式-3-乙基-1(反式)_3(反式)-5-三甲基環(huán)己胺，I-氨基-1，3(反式)_二甲基環(huán)己烷，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，I-氨基-I-甲基_3(反式)_丙基環(huán)己烷，I-甲基_3(順式)_丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基_3(反式)_乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基_5(順式)_乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基_5(反式)_乙基環(huán)己烷，順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5_五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基環(huán)己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)乙胺，2-甲基-l-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基_2_胺，2-(1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己基)_乙胺半水合物，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)~吡咯烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)_三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(順式)，5(順式)_三甲基環(huán)己烷，1-氨基_(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3_三甲基環(huán)己烷，1-氨基_(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)_異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基_3(順式)_乙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基_3(順式)_甲基-環(huán)己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(l，3，5-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N_[l，3(反式)，5(反式)_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N_[l，3(順式)，5(順式)_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，^(1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，5，5-三甲基_3，3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N_[(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N_[(1R，5S)反式_5_乙基，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l-乙基-3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，^(1-丙基_3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，^(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，及其旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體、水合物、它們藥學(xué)可接受的鹽，及其混合物。在美國專利U.S.6，034,134和6，071,966中公開了1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)。根據(jù)本發(fā)明，可以使用藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、軛合物和前藥的任一形式的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)，在本說明書中提及的任何1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)都應(yīng)當(dāng)理解為也涉及這些鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、軛合物和前藥。藥物可接受的鹽包括但不限于酸加成鹽例如用鹽酸、甲磺酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、甲酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制成的那些。所有這些鹽(或其他類似的鹽)可以通過常規(guī)方式制備。鹽的性質(zhì)并不是關(guān)鍵的，只要它們沒有毒性并且基本上不會(huì)干擾所期望的藥理學(xué)活性即可。術(shù)語“類似物”或“衍生物”在本文中是以常規(guī)的藥學(xué)含義使用的，涉及結(jié)構(gòu)與參照分子(例如奈洛美生)類似的分子，但以靶向和可控方式修飾用替換的取代基取代了參照分子的一個(gè)或多個(gè)特定取代基，因此產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)與參照分子類似的分子。類似物的合成和篩選(例如，使用結(jié)構(gòu)和/或生化分析)、鑒定已知化合物的性質(zhì)改善或偏轉(zhuǎn)(對(duì)于特定的靶受體類型的有效性和/或選擇性更高，穿透哺乳動(dòng)物血腦屏障的能力更大、副作用更小等)的輕微修飾版是一種藥物化學(xué)中公知的藥物設(shè)計(jì)方法。術(shù)語“治療”在本文中是指緩解或減輕患者疾病的至少一種癥狀。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“治療”也指阻止、延遲發(fā)病(即，疾病臨床表現(xiàn)前的時(shí)期)和/或減小疾病發(fā)展或惡化的危險(xiǎn)。用于劑量或量的術(shù)語“治療有效”是指當(dāng)施用于需要的哺乳動(dòng)物時(shí)，化合物或藥物組合物的量適合使已有的耳鳴或與耳鳴有關(guān)的癥狀改善。與本發(fā)明的組合物結(jié)合使用的短語“藥學(xué)可接受的”是指，當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物(例如，人)時(shí)生理上耐受并且典型地不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的分子體和這些組合物的其他成分。典型地，術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的，或者如美國藥典或其他一般公認(rèn)的藥典中所列用于哺乳動(dòng)物，更特別地用于人的。用于本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語“載體”是指與活性化合物(例如，奈洛美生)施用的稀釋劑、賦形劑或載體。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油類，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、麻油等。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體在A.R.Gennaro，20th版的〃Remington'sPharmaceuticalSciences"中進(jìn)行了描述。術(shù)語“約，，或“大約，，一般是指在給定值或范圍的20%內(nèi)，可替代地10%內(nèi)，包括5%內(nèi)?？商娲?，特別是在生物學(xué)系統(tǒng)中，術(shù)語“約”是指在給定值的約一個(gè)log(即一個(gè)數(shù)量級(jí))內(nèi)，包括兩倍以內(nèi)。與本發(fā)明的方法相結(jié)合，也提供包含治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可以還包含載體或賦形劑(都是藥學(xué)可接受的)。該組合物可以配制成用于每日1次施用，每日2次施用或每日3次施用。該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生，例如甲磺酸奈洛美生)或包含它的藥物組合物可以用于根據(jù)本發(fā)明的施用方案治療耳鳴。在一個(gè)實(shí)施方案中，該衍生物和/或藥物組合物(藥物)適合或適當(dāng)?shù)刂苽涑捎糜诒疚乃龅奶囟ㄊ┯?例如，間隔治療、維持治療、每日1次、每日2次施用或每日3次施用)。出于此目的，包裝和/或包裝說明書和/或患者信息和/或劑型本身可以包含相應(yīng)的信息。本發(fā)明的活性成分(例如，奈洛美生例如甲磺酸奈洛美生)或組合物可以用于制備治療耳鳴的藥物，其中該藥物適合或適當(dāng)?shù)刂苽涑捎糜诒疚乃龅奶囟ㄊ┯?例如，間隔治療、維持治療、每日1次、每日2次施用或每日3次施用)。出于此目的，包裝說明書和/或患者信息包含相應(yīng)的信息。根據(jù)本發(fā)明，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)的劑型可以是根據(jù)下文的固體、半固體或液體制劑。本發(fā)明的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可以在包含常規(guī)的無毒性的藥學(xué)可接受的載體的劑量單元制劑中口服、局部、胃腸外或經(jīng)粘膜(例如，含化、通過吸入或直腸)施用。在施用于兒科患者的另一實(shí)施方案中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可以配制成有味的液體(例如，薄荷味)。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可以以膠囊、片劑等，或半固體，或液體制劑的形式口服(參見Remington'sPharmaceuticalSciencesJOtHA.R.Gennaro編著)。對(duì)于以片劑或膠囊的形式口服，可以將本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)與無毒性的、藥學(xué)可接受的賦形劑例如粘合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和其他還原糖和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸鈉、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鈣等)；崩解劑(例如，土豆淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或潤濕劑(例如，月桂硫酸鈉)、著色和調(diào)味劑、明膠、增甜劑、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鹽)、緩沖鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。可以用包含例如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等的糖濃溶液將片劑包衣?？商娲兀梢杂萌苡谝讚]發(fā)有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物的聚合物將片劑包衣。在具體的實(shí)施方案中，將奈洛美生配制成立即釋放(IR)或緩釋(MR)片劑。立即釋放的固體劑型允許大多數(shù)或所有活性成分在短時(shí)間例如60分鐘或更少的時(shí)間內(nèi)釋放，并使得快速吸收藥物成為可能(1-氨基-烷基環(huán)己烷例如奈洛美生的立即釋放制劑在美國公開申請(qǐng)2006/0002999和2006/0198884中進(jìn)行了描述，將其主題通過參考引入本文)。緩釋的固體口服劑型允許在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放活性成分，以努力實(shí)現(xiàn)在類似的較長時(shí)間間隔內(nèi)維持治療有效的血漿水平和/或改善活性成分的其他藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(奈洛美生的緩釋制劑在美國公開申請(qǐng)2007/0141148中進(jìn)行了描述，將其主題通過參考引入本文)。例如，可以將甲磺酸奈洛美生配制成緩釋劑型(包括緩釋片劑)以提供50mg劑量的甲磺酸奈洛美生。對(duì)于軟明膠膠囊制劑，可以將本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)與例如，植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可以包含活性物質(zhì)的顆粒，使用上述的片劑賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如，土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠。同時(shí)，藥物的液體或半固體可以填充到硬明膠膠囊中。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)也可以置于例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球或微囊中(參見，例如，美國專利號(hào)5，814，344；5,100,669和4，849，222;PCT公開WO95/11010和WO93/07861)。可以使用生物相容性聚合物以實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚氨基乙酸己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、縮醛樹脂、polyhydropyran、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。也可以使用半固體或液體形式的本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的制劑。該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)可以占制劑的0.1-99%重量，更具體地對(duì)于注射用制劑為0.5-20%重量，而對(duì)于適合口服的制劑為0.2-50%重量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)是以緩釋制劑施用的。緩釋劑型為改善患者的順應(yīng)性和通過降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率確保有效和安全地治療提供了一種手段。與立即釋放劑型相比，緩釋劑型可以用于在施用后延長藥理作用，減少在整個(gè)給藥間隔中藥物血漿濃度的變化，因此消除或減少了尖峰。緩釋劑型可以包含用藥物包衣或包含藥物的芯。然后用藥物分散于其中的緩釋聚合物將芯包衣。該緩釋聚合物逐漸分解，隨著時(shí)間不斷釋放出藥物。因此，組合物的最外層有效地緩慢分解，因此當(dāng)該組合物暴露于水性環(huán)境，即胃腸道時(shí)，可以調(diào)節(jié)藥物通過包衣層的擴(kuò)散。藥物擴(kuò)散的凈速率主要取決于胃液滲透過包衣層或基質(zhì)的能力和藥物本身的溶解性。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)配制成口服液體制劑?？诜囊后w制劑可以采用，例如溶液、糖漿、乳液或混懸液的形式，或者它們可以作為使用前用水或其他適當(dāng)?shù)妮d體重新溶解的干燥產(chǎn)品而存在?？梢赃m當(dāng)?shù)嘏渲圃摽诜苿┮詫?shí)現(xiàn)活性化合物的控制或延期釋放。ι-氨基-烷基環(huán)己烷，例如奈洛美生的口服液體制劑在PCT國際申請(qǐng)PCT/US2004/037026中進(jìn)行了描述，將其主題通過參考引入本文。對(duì)于液體劑型的口服施用，可以將本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)與無毒性的、藥學(xué)可接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)、防腐劑(例如，尼泊金甲酯或丙酯，或山梨酸)等混合。也可以加入穩(wěn)定劑例如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)，以穩(wěn)定該劑型。例如，溶液可以包含約0.2%-約20%重量的奈洛美生，用糖與乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物實(shí)現(xiàn)平衡。任選地，這些液體制劑可以包含著色劑、調(diào)味劑、糖精或作為增稠劑的羧甲基纖維素或其他賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)是以口服溶液施用的，該溶液包含防腐劑、甜味劑、增溶劑和溶劑。該口服溶液可以包含一種或多種緩沖劑、調(diào)味劑或其他賦形劑。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可以將薄荷或其他調(diào)味劑加入到奈洛美生衍生物的口服液體制劑中。對(duì)于通過吸入施用，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)可以以噴霧劑的形式方便地遞送，其包裝為加壓包裝或噴霧器，并使用適當(dāng)拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當(dāng)氣體。在加壓噴霧劑的情況下，該劑量單元可以通過提供閥門來確定，以遞送計(jì)算量。可以制造在吸入器或吸氣器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒，其包含化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物?？梢栽诨钚晕镔|(zhì)的水溶性藥學(xué)可接受的鹽的水溶液中制備通過注射胃腸外使用的溶液，例如以約0.5%-約10%重量的濃度。這些溶液也可以包含穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，可以方便地提供于各種劑量單元安瓿中。本發(fā)明的制劑可以從胃腸外遞送，即通過靜脈內(nèi)(i.v.)、腦室內(nèi)(i.e.v.)、皮下(S.C.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、肌內(nèi)(i.m.)、皮下(S.d.)或真皮內(nèi)(i.d.)施用，通過直接注射，通過例如快速推注或連續(xù)輸注施用。注射用制劑可以以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中，并加入防腐劑?？商娲?，活性成分可以是粉末形式，在使用前，用適當(dāng)?shù)妮d體例如無菌無熱原水重新溶解。本發(fā)明也提供一種藥物包裝或試劑盒，包含一個(gè)或多個(gè)包含1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)和任選的制劑的其他成分的容器。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，奈洛美生是作為口服溶液(2mg/ml)提供的，使用容量為2茶匙的灌注器(dosageK0RC)施用。各口腔灌注劑具有藍(lán)色口標(biāo)記用于測(cè)定，灌注器右邊的線(頂端以下)代表tsp單位，左邊的線代表ml單位。可以通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的治療有效量，要考慮施用的確切模式、藥物從何處施用、施用所涉及的適應(yīng)癥、所涉及的患者(例如，體重、健康、年齡、性別等)以及負(fù)責(zé)的醫(yī)生或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗(yàn)。直腸用藥的劑量單元可以是溶液或混懸液，或者可以制成包含奈洛美生和中性脂肪基質(zhì)的混合物的栓劑或保留灌腸劑的形式，或者包含活性物質(zhì)與植物油或液狀石蠟的混合物的明膠直腸膠囊?？梢栽趯?shí)驗(yàn)動(dòng)物中通過標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法來確定本發(fā)明的組合物的毒性和治療有效性，例如確定LD5tl(使群體的50%致死的劑量)和ED5tl(群體的50%治療有效時(shí)的劑量)。治療和毒性效果之間的劑量比是治療指數(shù)，可以表示為比率LD5(i/ED5(i。優(yōu)選顯示較大治療指數(shù)的組合物。在人的治療中，本發(fā)明的活性化合物的適當(dāng)每日劑量，口服為約0.Ol-lOmg/kg體重，胃腸外施用為0.001-10mg/kg體重。例如，對(duì)于成人，甲磺酸奈洛美生的適當(dāng)?shù)拿咳談┝吭诿咳占s5mg-約150mg的范圍內(nèi)，例如每日約5mg-約120mg，約5mg-約lOOmg，或約5mg-約75mg，或約5mg-約50mg，例如25mg或50mg。作為本發(fā)明的治療有效量，施用的甲磺酸奈洛美生的每日劑量在約20mg-150mg的范圍內(nèi)，例如25mg-100mg(例如30mg，35mg,40mg,45mg,50mg,55mg,60mg,65mg,70mg,75mg,80mg,85mg,90mg,或95mg),例如50mg-75mg。等摩爾量的其另一種藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、扼合物、前藥或衍生物例如鹽酸奈洛美生也是適當(dāng)?shù)?。?duì)于4-14歲的兒科患者，奈洛美生(例如甲磺酸奈洛美生)可以以口服液體劑型施用，約0.5mg/天，最大劑量高達(dá)IOmg/天。本文所指的每日劑量可以，例如以1個(gè)或2個(gè)給藥單位，每日1次、2次或3次施用。因此，每個(gè)劑量單元的適當(dāng)劑量是根據(jù)每日施用的劑量單元的數(shù)量來拆分每日劑量(例如，等量地)，因此典型地約等于每日劑量或?yàn)槠湟话?、三分之一、四分之一或六分之一。因此可以由本文所示的各每日劑量來?jì)算每個(gè)劑量單位的劑量。5mg的每日劑量，例如可以看做是以例如約5mg，2.5mg,1.67mg,1.25mg和0.83mg的每劑量單位的劑量提供的，這取決于所選擇的給藥方案。相應(yīng)地，每日150mg的劑量對(duì)應(yīng)的是，根據(jù)對(duì)應(yīng)的給藥方案，由例如約150mg,75mg,50mg,37.5mg和25mg的每劑量單位的劑量提供。本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生)可以作為單一療法施用，或者與建議用于治療耳鳴的另一種藥物聯(lián)合施用。用于活性成分的術(shù)語“組合”在本文中是用于定義包含兩種活性劑的單個(gè)藥物組合物(制劑)(例如，包含1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，例如奈洛美生和建議用于治療耳蝸性耳鳴的另一種藥物的一種藥物組合物)或兩種分開的藥物組合物，分別包含活性劑(例如，包含1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，例如奈洛美生或建議用于治療耳蝸性耳鳴的另一種藥物的藥物組合物)，以聯(lián)合施用。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“聯(lián)合施用”是指施用1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，例如奈洛美生和第二活性劑(例如建議用于治療耳蝸性耳鳴的另一種藥物)同時(shí)以一種組合物，或同時(shí)以不同組合物，或連續(xù)施用。但是，對(duì)于連續(xù)施用的所謂“聯(lián)合”，ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，例如奈洛美生和第二活性劑必須以一定時(shí)間間隔分別施用，結(jié)果仍能在哺乳動(dòng)物中得到治療耳鳴的有益效果。代表性制劑的實(shí)施例在一般使用的溶劑、佐劑和載體的幫助下，可以將活性成分制成片劑、包衣片、膠囊、滴注用溶液、栓劑、注射劑和輸注制劑等，可以通過口服、直腸、胃腸外和其他途徑在治療中使用。適合口服的片劑可以通過常規(guī)的壓片技術(shù)來制備。下面的實(shí)施例僅是以解釋的方式給出，而不能認(rèn)為是限制。制劑實(shí)施例1:甲磺酸奈洛美生立即釋放片劑下表提供12.5，25.0,37.5和50.Omg劑量的奈洛美生立即釋放片劑的組成，包括活性組分、包衣劑和其他賦形劑。表1-甲磺酸奈洛美生，12.5mg薄膜包衣片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例下面的實(shí)施例是解釋本發(fā)明，而非限制其范圍。實(shí)施例1勒各似臺(tái)瓶_雙胃麵徹照肅該試驗(yàn)計(jì)劃的目的是進(jìn)行臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)奈洛美生作為耳鳴治療劑的有效性。該研究的主要目的是在至少中度的主觀性耳鳴的患者中比較3種不同劑量(25，50或75mg/天)的甲磺酸奈洛美生與安慰劑的有效性、耐受性和安全性。研究設(shè)計(jì)在雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的、平行組的研究中，在患至少中度的耳鳴的患者中評(píng)價(jià)奈洛美生的有效性。約100位患者滿足特定的選擇標(biāo)準(zhǔn)并且不滿足任何特定淘汰標(biāo)準(zhǔn)，將他們隨機(jī)分到4個(gè)雙盲治療組(甲磺酸奈洛美生25，50，75mg/天或安慰劑)中的任一組中，結(jié)果總共約有400位患者。雙盲的16-周治療期由4周的劑量增加和以不變的維持b.i.d.給藥的12周的固定劑量治療期組成。但是，在耐受性差的情況下，研究者可以考慮以25mg/天降低劑量(或安慰劑，分別地)。在治療期后，有4周的隨訪期，不進(jìn)行活性治療并限制伴行治療?？偠灾?，該研究包括7個(gè)研究訪問篩選、基線和第4，8，12，16和20周結(jié)束時(shí)。(參與者接受甲磺酸奈洛美生(例如50mg，25mg立即釋放片劑，每日給藥2次)或安慰劑，每日2次，共16周。在固定劑量的12周治療期之前的4周劑量增加期中，每周逐步以12.5或25mg增加甲磺酸奈洛美生的劑量。治療后是4周的隨訪期)。評(píng)價(jià)各患者的預(yù)定訪問如下訪問1(篩選)在征得同意后，患者進(jìn)行身體檢查和臨床實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。通過選擇/淘汰標(biāo)準(zhǔn)的檢查來評(píng)估患者對(duì)于該試驗(yàn)的合格性。進(jìn)行初始的耳鳴檢查?；颊咭惨瓿?5個(gè)項(xiàng)目的耳鳴障礙目錄中的Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen(TBF-12)(即12-個(gè)項(xiàng)目的德國修正和確定版(GreimelKV等人，Tinnitus-BeeintrachtigungS-Fragebogen(TBF-12).Manual.FrankfurtamMainSwets&ZeitlingerB.V.；2000)THI(NewmanCffφΛ·DevelopmentoftheTinnitusHandicapInven-tory.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg1996;122(2):143-148;NewmanCW等人·PsychometricadequacyoftheTinnitusHandicapInventory(THI)forevaluatingtreatmentoutcome.JAmAcadAudiol1998；9(2)153-160.))>醫(yī)院焦慮和抑郁量表-抑郁子量表(HADS-D)調(diào)查表和聽覺過敏(GerSuschuberempfindlichkeit-Fragenbogen(GtjF))調(diào)查表(如果適用)。訪問2(基線)詢問患者的不利事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，其記錄事件/變化。根據(jù)對(duì)選擇/淘汰標(biāo)準(zhǔn)的檢查來評(píng)價(jià)患者對(duì)于研究的合格性。與患者復(fù)述研究方法以及允許和禁止的聯(lián)用藥物。進(jìn)行初始的耳鳴檢查。患者也完成TBF-12、HADS-D調(diào)查表和GtFF調(diào)查表(如果適用)。將患者登記到研究中并如下所述分配研究藥物(安慰劑或奈洛美生)。訪問3(第4周)這次訪問發(fā)生在4-周劑量增加期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不利事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄事件/變化。進(jìn)行隨訪的耳鳴檢查?；颊咭餐瓿蒚BF-12、HADS-D調(diào)查表和GtjF調(diào)查表(如果適用)。評(píng)價(jià)藥物順應(yīng)性，如下所述分發(fā)接下來4周的藥物。訪問4(第8周)這次訪問發(fā)生在第一個(gè)4-周固定劑量的雙盲治療期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不利事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄事件/變化。收集血樣以確定奈洛美生的前劑量濃度。進(jìn)行隨訪的耳鳴檢查?；颊哌€完成TBF-12、HADS-D調(diào)查表和GtjF調(diào)查表(如果適用)。評(píng)價(jià)藥物順應(yīng)性，如下所述分發(fā)接下來4周的藥物。訪問5(第12周)這次訪問發(fā)生在第二個(gè)4-周固定劑量的雙盲治療期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不利事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄事件/變化。進(jìn)行隨訪的耳鳴檢查?；颊哌€完成TBF-12、HADS-D調(diào)查表和GtjF調(diào)查表(如果適用)。評(píng)價(jià)藥物順應(yīng)性，如下所述分發(fā)接下來4周的藥物。訪問6(第16周，治療結(jié)束)這次訪問發(fā)生在12-周固定劑量的雙盲治療期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不良事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄該變化。進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)。進(jìn)行隨訪的耳鳴檢查，患者完成TBF-12、HADS-D調(diào)查表和GtjF調(diào)查表(如果適用)。也進(jìn)行純音聽力測(cè)定(空氣傳導(dǎo))。訪問7(第20周)這次訪問發(fā)生在最后研究藥物給藥后4-周的隨訪期結(jié)束時(shí)。與患者進(jìn)行最后一次訪問以來聯(lián)用藥物以及不利事件發(fā)生的回顧。進(jìn)行隨訪的耳鳴檢查，患者完成TBF-12、HADS-D調(diào)查表和GtiF調(diào)查表(如果適用)。奈洛美生的施用甲磺酸奈洛美生立即釋放片劑(12.5mg和25mg)和匹配的安慰劑片劑是以薄膜包衣片施用的。藥物是在泡罩盒中提供的，在訪問2-訪問5中分發(fā)。每個(gè)泡罩盒中包含用于4個(gè)治療周的4張泡罩卡和作為儲(chǔ)備的1張泡罩卡。通過治療周鑒定泡罩卡。每天鑒定泡罩卡內(nèi)的每日用藥物。每個(gè)研究日的研究藥物包括4個(gè)單獨(dú)的片劑。一個(gè)泡罩卡包含32片(7X4片，每日4片，4片的儲(chǔ)備可用一天)。每個(gè)患者的一個(gè)藥物包裝包括5個(gè)盒。加入第2盒是作為第1盒(劑量增加期)的儲(chǔ)備藥物，僅在患者丟失第1盒的泡罩卡或丟失整個(gè)盒時(shí)分發(fā)。在訪問2(基線，第O天)時(shí)分發(fā)研究藥物。每位患者接受一個(gè)泡罩盒，包含雙盲研究藥物的5張泡罩卡(包括1張儲(chǔ)備泡罩卡)(即，32片)。指示患者每天兩次，每次2片(4片/天)，在分發(fā)該研究藥物的次日開始，直至他們回來進(jìn)行下一次研究訪問(訪問3)。對(duì)于指定接受活性藥物的那些患者，將安慰劑片劑摻入到給藥方案中以確保在劑量增加期為雙盲。在雙盲治療的第5周開始施用25，50，或75mg甲磺酸奈洛美生/天的目標(biāo)固定劑量。在隨后的每次訪問(訪問3，4和5，對(duì)應(yīng)于第4，8和12周結(jié)束時(shí))中，患者接受另一個(gè)包含5張泡罩卡的泡罩盒，用于4周的間隔期，雙盲藥物用于該介于治療期之間的時(shí)期，直至下一次研究訪問。給藥方案如表5所示。在整個(gè)雙盲治療期期間，患者繼續(xù)以12小時(shí)的固定間隔每日服用2X2片的藥物。在患者在訪問4和6(第8周和16周)時(shí)已服用早劑量，則無需取預(yù)定的血樣。研究者必須再分發(fā)足夠量的研究藥物?；颊邞?yīng)當(dāng)繼續(xù)以12小時(shí)的固定間隔每日服用2X2片的藥物，并返回在訪問4和6的時(shí)間窗內(nèi)再取前劑量的奈洛美生血樣。表5-甲磺酸奈洛美生的施用<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>xx/xx是指分別單位為mg的早劑量/晚劑量。在耐受性差的情況下，研究者考慮通過省去早晨的較大片劑將劑量減小25mg/天，這僅在75mg/天和50mg/天甲磺酸奈洛美生組中造成有效劑量減小。在省去早劑量的較大片劑(分別為25mg或安慰劑)后，這些患者按照指示繼續(xù)研究過程，同時(shí)僅接受一個(gè)較小的片劑作為早劑量(分別為12.5mg或安慰劑)和不同形狀的2片(分別為12.5mg，25mg或安慰劑)作為晚劑量。劑量保持穩(wěn)定，直至研究結(jié)束。指示患者只要可能，在整個(gè)研究過程中總是在個(gè)人方便但穩(wěn)定的時(shí)間點(diǎn)，并以12小時(shí)的固定給藥間隔服用研究藥物(例如，6:00和18:00，或者8:00和20:00)。在各研究訪問中，研究者詢問前一天攝取研究藥物的時(shí)間點(diǎn)。在第4，8，12和16周結(jié)束時(shí)(或在結(jié)束前)，患者帶著他們包含5張泡罩卡的泡罩盒返回研究點(diǎn)來評(píng)價(jià)藥物順應(yīng)性。有效性主要結(jié)果-從基線(訪問2)到終點(diǎn)訪問(訪問6，即第16周)的TBF-12總分變化是該研究的主要有效性終點(diǎn)。次要結(jié)果-除終點(diǎn)訪問以外所有基線后訪問的TBF-12總分(值及相對(duì)于基線的絕對(duì)變化)。-從第16周至第20周TBF-12總分的變化(值及絕對(duì)變化)。-所有基線后訪問的TBF-12階乘分(值及相對(duì)于基線的絕對(duì)變化，包括從第16周至第20周的變化)。-如果存在聽覺過敏，聽覺過敏調(diào)查表GtiF("Gerauschtlberempfindlichkeits-Fragebogen")，值及相對(duì)于基線的絕對(duì)變化，包括從第16周至第20周的變化，所有基線后訪問的總分和階乘分-變化的臨床總體印象在任何改善(第1，2，3個(gè)值)與無改善(第4，5，6，7個(gè)值)以及明顯改善(第1，2個(gè)值)與不明顯的改善(第3，4，5，6，7個(gè)值)任一的應(yīng)答后，概述耳鳴隨訪檢查的27個(gè)項(xiàng)目。-所有基線后訪問的HADS-D總分以及抑郁和焦慮子量表得分(值及相對(duì)于基線的絕對(duì)變化以及從第16周至第20周的變化)。-所有基線后訪問的耳鳴檢查(初始和隨訪)值；隨訪檢查的第8，9，10，19，20，21，24，25和26項(xiàng)相對(duì)于基線的絕對(duì)變化以及從第16周至第20周的變化。數(shù)據(jù)分析使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)法對(duì)ITT群體進(jìn)行所有有效性分析。為達(dá)到靈敏性目的，另外還要進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)組和所觀察病例的分析。用于檢驗(yàn)主要有效性(確定性試驗(yàn))和次要有效性標(biāo)準(zhǔn)(探索性)的所有統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)和用于探索性分析的所有其他統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)是以5%的顯著性水平進(jìn)行的雙向假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于所有變量，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)的描述統(tǒng)計(jì)學(xué)。用雙因素ANCOVA模型，用治療組和研究中心作為因子，基線TBF-12總分作為相關(guān)變量，分析TBF-12總分從基線(訪問2)至第16周的變化。對(duì)于次要有效性參數(shù)，如果適當(dāng)，使用雙因素ANC0VA，用治療組和研究中心作為因子，次要有效性參數(shù)的相關(guān)基線值作為相關(guān)變量，進(jìn)行奈洛美生和安慰劑的比較。討論該臨床研究顯示了在有效性和安全性方面充滿希望的結(jié)果。在用50或75mg甲磺酸奈洛美生的最終每日劑量進(jìn)行16-周的雙盲治療(訪問6)后，如TBF-12所測(cè)定，患者報(bào)告了他們的耳鳴有明顯的改善，這與用安慰劑或低劑量(25mg)甲磺酸奈洛美生治療組是不同的。治療期是在4周不用任何藥的清洗期后。顯然，先前用50或75mg甲磺酸奈洛美生治療的患者報(bào)告了他們的耳鳴有進(jìn)一步相關(guān)的改善，而接受安慰劑或低劑量奈洛美生的患者則沒有報(bào)告。這是完全意料不到的臨床觀測(cè)結(jié)果。在4周清洗期結(jié)束時(shí)(第20周，訪問7)，50mg和安慰劑組的TBF-12改善差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這些結(jié)果如下表6和附圖1所示。表6-基線至所有基線后訪問的TBF-12總分變化(ITT-LOCF)奈-械劑_<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>^Lsmeans和ρ-值是由ANCOVA模型得到的，用治療和中心作為因子，基線TBF-12作為相關(guān)變量這些發(fā)現(xiàn)表明，奈洛美生甚至在停藥后仍具有持續(xù)改善耳鳴的能力。因此，奈洛美生可以用作耳鳴治療的間隔治療，這使得患者有停藥間隔而他們的耳鳴不會(huì)惡化，或者可以在治療耳鳴中作為維持治療，以通過施用劑量減小的奈洛美生預(yù)防耳鳴復(fù)發(fā)。實(shí)施例1勒各似臺(tái)瓶_雙胃麵艦照i式駘該項(xiàng)目的目的是進(jìn)行臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)奈洛美生作為耳鳴治療劑的持續(xù)效果。該研究的主要目的是在首次發(fā)病、頑固性、單側(cè)或雙側(cè)主觀性耳鳴的患者中，比較奈洛美生和安慰劑的有效性、耐受性和安全性。研究設(shè)計(jì)在雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的、平行組的研究中，在患耳鳴的患者中評(píng)價(jià)奈洛美生的有效性。將滿足特定的選擇標(biāo)準(zhǔn)并且不滿足任何特定淘汰標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分到雙盲治療組中?；颊哂媚温迕郎虬参縿┲委?7周，包括4個(gè)步驟。5周的劑量增加期，這取決于研究藥物的劑量，然后是12周的停藥觀察期以研究治療停止后藥物的持續(xù)效果。使用50mg甲磺酸奈洛美生(<90kg體重)的目標(biāo)每日劑量的患者在4周后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，使用75mg甲磺酸奈洛美生(彡90kg體重)的目標(biāo)每日劑量的患者在治療5周后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。對(duì)于75mg劑量而發(fā)生劑量極限性不利事件的患者，可以通過將患者轉(zhuǎn)變?yōu)?0mg/天來減少劑量。不能耐受50mg/天的最低劑量的患者則停藥。評(píng)價(jià)各患者的預(yù)定訪問如下訪問1(篩選)在簽署知情同意書后，患者進(jìn)行身體檢查和臨床實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。通過選擇/淘汰標(biāo)準(zhǔn)的檢查來評(píng)估患者對(duì)于該研究的合格性。訪問2(基線)詢問患者的不良事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄該事件/變化。根據(jù)對(duì)選擇/淘汰標(biāo)準(zhǔn)的檢查來評(píng)價(jià)患者對(duì)于研究的合格性。與患者復(fù)述研究方法以及允許和禁止的聯(lián)用藥物。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。將患者登記到研究中并如下所述分配研究藥物(安慰劑或奈洛美生)。訪問3(第5周)這次訪問發(fā)生在劑量增加期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不良事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄該事件/變化。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。如下所述分發(fā)藥物。訪問4(第9周)這次訪問發(fā)生在第一個(gè)4-周固定劑量的雙盲治療期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不良事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄該變化。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。如下所述分發(fā)藥物。訪問5(第13周)這次訪問發(fā)生在第二個(gè)4-周固定劑量的雙盲治療期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不良事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄該變化。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。如下所述分發(fā)藥物。訪問6(第17周，治療結(jié)束)這次訪問發(fā)生在12周固定劑量的雙盲治療期結(jié)束時(shí)。詢問患者的不良事件和聯(lián)用藥物/疾病的變化，記錄該變化。進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。訪問7(第21周)這次訪問發(fā)生在最后一次研究藥物給藥4周后。與患者進(jìn)行聯(lián)用藥物以及上一次訪問后不良事件發(fā)生的回顧。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。訪問8(第25周)這次訪問發(fā)生在最后一次研究藥物給藥8周后。與患者進(jìn)行聯(lián)用藥物以及上一次訪問后不良事件發(fā)生的回顧。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。訪問9(第29周)這次訪問發(fā)生在最后一次研究藥物給藥12周隨訪期結(jié)束時(shí)。與患者進(jìn)行聯(lián)用藥物以及上一次訪問后不良事件發(fā)生的回顧。評(píng)價(jià)安全性和有效性參數(shù)。奈洛美生的施用甲磺酸奈洛美生立即釋放片劑(12.5mg和25mg)和匹配的安慰劑片劑是以薄膜包衣片施用的。藥物是在訪問2-訪問5中分發(fā)的。每個(gè)研究日的研究藥物包括4個(gè)不同的片劑。給藥方案如表7所示。在整個(gè)雙盲治療期中，患者每天以12小時(shí)的恒定間隔持續(xù)服用2X2片的藥物。表7-甲磺酸奈洛美生的施用<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>χχ/χχ分別表示mg為單位的早/晚劑量。在劑量極限性不良事件的情況下，研究者考慮僅在75mg/天組中將劑量減小25mg/天。不能耐受50mg/天的最低劑量的患者則停藥。指示患者只要可能，在整個(gè)研究過程中總是在個(gè)人方便但穩(wěn)定的時(shí)間點(diǎn)，并以12小時(shí)的固定給藥間隔服用研究藥物(例如，6:00和18:00，或者8:00和20:00)。有效性主要結(jié)果-從基線(訪問2)到治療結(jié)束時(shí)的TBF-12總分變化是該研究的主要有效性終點(diǎn)。次要結(jié)果-所有基線后訪問的TBF-12和TBF-12階乘分(值及相對(duì)于基線的絕對(duì)變化)。-耳鳴響度(11-點(diǎn)Likert級(jí))。-耳鳴的煩惱程度(11-點(diǎn)Likert級(jí)).-耳鳴對(duì)生活的影響程度(11-點(diǎn)Likert級(jí))。-耳鳴響度、耳鳴的煩惱程度和耳鳴對(duì)生活的影響程度的總分(T-評(píng)分)。數(shù)據(jù)分析使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)法對(duì)ITT群體進(jìn)行所有的有效性分析。用于檢驗(yàn)主要有效性(確定性試驗(yàn))和次要有效性標(biāo)準(zhǔn)(探索性)的所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)和用于探索性分析的所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)是以5%的顯著性水平進(jìn)行的雙向假設(shè)檢驗(yàn)。討論該臨床研究進(jìn)一步揭示，奈洛美生具有甚至在停藥后持續(xù)改善耳鳴的能力，因此，奈洛美生可以用于耳鳴的間隔治療，其允許有停藥的間隔期，同時(shí)患者的耳鳴不會(huì)惡化，或者可以作為治療耳鳴的維持療法，以通過施用劑量減小的奈洛美生來預(yù)防患者耳鳴復(fù)發(fā)。實(shí)施例3奈洛美牛治療聽覺損傷的安慰劑對(duì)照試騎試驗(yàn)設(shè)計(jì)該研究的主要目的是研究與安慰劑相比，以高達(dá)75mg的每日劑量施用的甲磺酸奈洛美生治療聽覺損傷的安全性和有效性。奈洛美生的施用甲磺酸奈洛美生25mg緩釋片劑和相匹配的安慰劑片劑是以薄膜包衣片施用的。甲磺酸奈洛美生(或安慰劑)逐步增加至每日最大劑量為75mg，從25mg的每日劑量共一周開始，以周為間隔每步增加25mg的劑量。在第一研究日的晚上開始治療。開始時(shí)的每日劑量是睡前每劑量25mg甲磺酸奈洛美生，共用藥7天。在第8天，將甲磺酸奈洛美生的每日劑量增加至50mg，再用藥7天(晚上2片，共1周)。在第15天，患者增加至75mg甲磺酸奈洛美生。患者繼續(xù)服用奈洛美生13周(晚上每日1次，3片，共13周)。不能適應(yīng)每日75mg的患者可以在總預(yù)定治療期的剩余時(shí)間里將甲磺酸奈洛美生的劑量減小25mg，至50mg。例如，不能適應(yīng)75mg劑量的患者可以逐步退回到50mg的劑量。然后要求患者在總預(yù)定治療期的剩余的7周時(shí)間里保持50mg的劑量。該給藥方案如表8所示。表8-甲磺酸奈洛美生的施用<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>ΦΦΦΦΦ本發(fā)明并不限于本文所述的具體實(shí)施方案所限定的范圍。實(shí)際上，除了本文所述的那些以外，在上述說明書的基礎(chǔ)上，本文的各種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。這些改變也落在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。將本文引用的所有專利、申請(qǐng)、出版物、試驗(yàn)方法、文獻(xiàn)和其他材料都通過參考引入本文。權(quán)利要求用于治療耳鳴的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75％的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。2.1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物在制備在需要的患者中治療耳鳴的藥物中的應(yīng)用，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中每日施用治療有效量的該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。3.權(quán)利要求1或2的衍生物/應(yīng)用，其中在第二期期間，以治療有效劑量的大于0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，或者以治療有效劑量的20-75%的劑量來施用，或者以治療有效劑量的25-50%的劑量來施用。4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/應(yīng)用，其中在第二期期間不施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，而在第二期后進(jìn)行重復(fù)治療。5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/應(yīng)用，其中在第二期后將劑量增加至達(dá)到治療有效劑量是逐步進(jìn)行的。6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/應(yīng)用，其中第二期后，在耳鳴復(fù)發(fā)后給患者施用治療有效量的ι-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物。7.權(quán)利要求6的衍生物/應(yīng)用，其中在耳鳴復(fù)發(fā)后施用治療有效量的1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物持續(xù)至少1年。8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/應(yīng)用，其中第二期是三(3)至六(6)個(gè)月。9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/應(yīng)用，其中第一和第二期之間有個(gè)過渡期，在此期間逐步降低劑量。10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的衍生物/應(yīng)用，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽。11.權(quán)利要求10的衍生物/應(yīng)用，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物是甲磺酸奈洛美生。12.權(quán)利要求11的衍生物/應(yīng)用，其中甲磺酸奈洛美生在第一期是以約5mg-約150mg/天的范圍，或者在第一期是以約5mg-約IOOmg/天的范圍施用的，或者在第一期是以約5mg-約75mg/天的范圍，或者在第一期是以約50mg/天，或者在第一期是以約75mg/天施用的。13.權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)的衍生物/應(yīng)用，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽是以每日1次，每日2次(b.i.d.)，或每日3次施用的。14.權(quán)利要求12的衍生物/應(yīng)用，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽是以每日2次施用的。15.權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)的衍生物/應(yīng)用，其中奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽是以立即釋放制劑施用的，或者是以緩釋制劑施用的。16.用于在需要的患者中治療1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答性疾病的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中給所述患者每日施用治療有效量的該ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。17.1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物在制備在需要的患者中治療1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物應(yīng)答性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中在至少三(3)個(gè)月的第一期中給所述患者每日施用治療有效量的該ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物，然后是至少一(1)個(gè)月的第二期，其中以治療有效劑量的0-75%的劑量來施用該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。全文摘要本發(fā)明涉及間隔和/或維持療法，使用1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈洛美生或其藥學(xué)可接受的鹽)治療受耳鳴困擾的個(gè)體。文檔編號(hào)A61K31/13GK101801365SQ200880106925公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日發(fā)明者B·埃萊斯-倫茨,H·克呂熱,H·呂斯,M·阿爾托斯,T·羅森貝格申請(qǐng)人:莫茨藥物股份兩合公司