專利名稱：用于遞送治療藥物的針陣列組件和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的說(shuō)來(lái)，本發(fā)明公開的實(shí)施方式涉及用于將治療藥物引入生物組織并隨后評(píng)價(jià) 的裝置和方法，特別涉及將多種藥物同時(shí)引入體內(nèi)組織。
背景技術(shù)：
很多癌癥相關(guān)療法進(jìn)行了 I期或II期臨床試驗(yàn)及在任何特定時(shí)間進(jìn)行了驗(yàn)證 ’然 而，它們中的大部分將不能得到進(jìn)一步的進(jìn)展。實(shí)際上，估計(jì)超過(guò)90 %的癌癥相關(guān)療法不 能完成I期或II期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。III期臨床試驗(yàn)的失敗率幾乎為50%，而新藥從發(fā)現(xiàn)到 III期試驗(yàn)的開發(fā)成本為$8億至$17億，且花費(fèi)8至10年的時(shí)間。此外，許多患者甚至對(duì)已經(jīng)證明有效的標(biāo)準(zhǔn)藥物也沒有反應(yīng)。由于當(dāng)前還不能很 好地理解或簡(jiǎn)單地評(píng)價(jià)的原因，個(gè)體患者可能對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療沒有反應(yīng)。腫瘤學(xué)領(lǐng)域中的 一個(gè)重要挑戰(zhàn)是具有為對(duì)候選藥物的細(xì)胞自主抗藥性(cell autonomous resistance)的 個(gè)體患者排除藥物選擇以減少引起非必要的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)相關(guān)的問(wèn)題是對(duì)于許多腫 瘤候選藥物來(lái)說(shuō)，為了在腫瘤部位達(dá)到所需濃度需要過(guò)量的全身濃度，這一問(wèn)題由于許多 未血管化腫瘤(under-vascularized tumor)的不良藥物滲透而進(jìn)一步復(fù)雜化(Tunggal等 人，1999 Clin. Cane. Res. 5 1583)。顯然，本領(lǐng)域需要改進(jìn)的用于測(cè)試和提供癌癥治療的裝置和方法，包括用于進(jìn)行 候選腫瘤藥物的高效臨床前和臨床研究的改進(jìn)方法，和用于鑒別對(duì)個(gè)體患者具有更高的有 益可能性的療法的改進(jìn)方法。本發(fā)明滿足了這些和相似的需要，并且提供了其它相關(guān)的優(yōu)
點(diǎn)ο

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供向?qū)嶓w組織遞送流體的裝置，包括排列在陣列中的多 個(gè)針；多個(gè)貯庫(kù)，各貯庫(kù)與所述多個(gè)針中相應(yīng)的一個(gè)針流體連通；和與所述多個(gè)貯庫(kù)中相 應(yīng)的貯庫(kù)可操作地連接并被配置為控制貯庫(kù)內(nèi)的流體壓力的多個(gè)致動(dòng)器。在某些實(shí)施方 式中，所述多個(gè)致動(dòng)器各包括多個(gè)柱塞中的一個(gè)柱塞，所述多個(gè)柱塞中各柱塞的第一末端 容納于所述多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)中；而在另外的某些實(shí)施方式中，所述多個(gè)柱塞中 的柱塞在相應(yīng)的第二末端可操作地連接在一起以可同時(shí)壓下。進(jìn)一步的某些實(shí)施方式包 括被配置成以選擇性的可變速度壓下所有的所述多個(gè)柱塞的柱塞驅(qū)動(dòng)器。在其它實(shí)施方 式中，所述多個(gè)致動(dòng)器中包括多個(gè)具有第一和第二末端的液力傳送線中的一個(gè)液力傳送 線(fluid transmission line)，多個(gè)液力傳送線中各個(gè)液力傳送線的第一末端與所述 多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)連接。在其它實(shí)施方式中，所述裝置包括流體壓力源，且所述多個(gè)致動(dòng)器各在流體壓力源和所述多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)之間包括一個(gè)液力聯(lián)軸節(jié) (fluid coupling)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，流體壓力源包括壓縮機(jī)、真空蓄力器(vacuum accumulator)、蠕動(dòng)泵、主缸、微流體泵和閥中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述多個(gè) 針各包括沿其長(zhǎng)度分布的多個(gè)口。 在另一實(shí)施方式中，提供了一種向?qū)嶓w組織遞送流體的裝置，其包括分配器和柱 塞驅(qū)動(dòng)器，所述分配器包括具有沿其長(zhǎng)度分布的多個(gè)口的針，與分配針流體連通的貯庫(kù)， 和具有位于貯庫(kù)中的第一末端的柱塞；所述柱塞驅(qū)動(dòng)器與柱塞的第二末端連接并被配置成 以選擇性的可變速度壓下柱塞。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，分配器是排列于分配器陣列 中的多個(gè)分配器中的一個(gè)，各分配器包括針、貯庫(kù)和具有第一和第二末端的柱塞。在某些進(jìn) 一步的實(shí)施方式中，柱塞驅(qū)動(dòng)器與多個(gè)分配器中各分配器柱塞的第二末端連接并被配置成 同時(shí)壓下各柱塞。在其它的某些實(shí)施方式中，所述裝置包括排列于與分配器陣列對(duì)應(yīng)的陣 列中的多個(gè)圓柱形管，多個(gè)圓柱形管中的各個(gè)圓柱形管形成容納多個(gè)分配器中相應(yīng)的一個(gè) 分配器的針的尺寸和位置。在其它某些實(shí)施方式中，柱塞驅(qū)動(dòng)器包括與柱塞連接并具有螺紋區(qū)域的傳動(dòng)軸， 柱塞驅(qū)動(dòng)器配置為使傳動(dòng)軸沿第一方向旋轉(zhuǎn)而使得柱塞壓下與螺紋區(qū)域的螺距和傳動(dòng)軸 的轉(zhuǎn)數(shù)相對(duì)應(yīng)的距離。在進(jìn)一步的某些實(shí)施方式中，所述裝置包括具有與柱塞驅(qū)動(dòng)器的傳 動(dòng)軸相連的轉(zhuǎn)子以使得轉(zhuǎn)子和傳動(dòng)軸可旋轉(zhuǎn)地相對(duì)于彼此固定的電動(dòng)機(jī)，所述電動(dòng)機(jī)可進(jìn) 行控制以使轉(zhuǎn)子以選擇性的可變速度旋轉(zhuǎn)。在進(jìn)一步的某些實(shí)施方式中，所述裝置包括具 有與柱塞驅(qū)動(dòng)器的傳動(dòng)軸相連的轉(zhuǎn)子以使轉(zhuǎn)子和傳動(dòng)軸可旋轉(zhuǎn)地相對(duì)于彼此固定的電動(dòng) 機(jī)，所述電動(dòng)機(jī)可進(jìn)行控制以使轉(zhuǎn)子以可選擇的旋轉(zhuǎn)角旋轉(zhuǎn)。進(jìn)一步的某些實(shí)施方式包括 與電動(dòng)機(jī)連接的控制器，所述控制器是可編程的以控制轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)方向和速度并控制從旋 轉(zhuǎn)開始到旋轉(zhuǎn)結(jié)束的度數(shù)。在上述裝置的其它實(shí)施方式中，所述分配器包括分配器筒，該分 配器筒的第一部分形成貯庫(kù)；且該分配器筒的第二部分形成針。在另一實(shí)施方式中，多個(gè)口 被制成所需的尺寸并沿著針長(zhǎng)度定位以在沿著針長(zhǎng)度的任何給定位置遞送基本等量的流 體。在另一實(shí)施方式中，多個(gè)口沿著針長(zhǎng)度的一部分均勻分布。在某些實(shí)施方式中，所述多個(gè)口中各個(gè)口的尺寸與相應(yīng)的口到針的尖端的距離負(fù) 相關(guān)。在其它的某些實(shí)施方式中，多個(gè)口的分布密度與相應(yīng)的口到針的尖端的距離負(fù)相關(guān)。 在其它的某些實(shí)施方式中，多個(gè)口沿著針長(zhǎng)度以螺旋模式分布。在其它某些實(shí)施方式中，多 個(gè)口在針的相對(duì)側(cè)設(shè)置為成對(duì)的口，各對(duì)孔相對(duì)于沿著針長(zhǎng)度的相鄰對(duì)的口旋轉(zhuǎn)90度。根據(jù)本文公開的其它某些實(shí)施方式，提供了一種方法，包括將藥物放置于多個(gè)分 配器針的各個(gè)分配器針的貯庫(kù)中；將多個(gè)分配器針中各個(gè)分配器針插入選擇的實(shí)體組織區(qū) 域；和通過(guò)同時(shí)對(duì)多個(gè)分配器針中的各個(gè)分配器針進(jìn)行超壓將貯庫(kù)中的藥物引入選擇的 實(shí)體組織區(qū)域中。在進(jìn)一步的某些實(shí)施方式中，所述引入包括從沿著多個(gè)分配器針中各個(gè) 分配器針的多個(gè)口將貯庫(kù)中的藥物引入到選擇的實(shí)體組織區(qū)域中。其它某些進(jìn)一步的實(shí) 施方式包括在插入之前對(duì)實(shí)體組織成像、在插入的同時(shí)對(duì)實(shí)體組織成像和在插入之后對(duì)實(shí) 體組織成像中的至少一個(gè)步驟。在其它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述插入包括將穿刺針 (introducing needle)陣列插入到對(duì)象體內(nèi)；將多個(gè)分配器針中的各個(gè)分配器針插入到穿 刺針陣列中相應(yīng)的穿刺針中；和使多個(gè)分配器針中各個(gè)分配器針的尖端伸出穿刺針陣列中 相應(yīng)的一個(gè)穿刺針的尖端并進(jìn)入選擇的組織區(qū)域。某些進(jìn)一步的實(shí)施方式包括在插入多個(gè)分配器針之前從陣列的穿刺針取出管心針。在某些實(shí)施方式中，選擇的組織區(qū)域是對(duì)象中腫瘤的一部分，且在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，對(duì)象是臨床前模型和人類患者中之一。在其它某些實(shí)施方式中，所述方法包括 在引入后切除至少所述腫瘤部分。某些進(jìn)一步的實(shí)施方式包括在切除前對(duì)腫瘤成像、在切 除的同時(shí)對(duì)腫瘤成像和在切除之后對(duì)腫瘤成像中的至少一個(gè)步驟。在其它某些實(shí)施方式 中，所述切除包括在引入藥物后所選擇的一段時(shí)間切除至少所述腫瘤部分。在某些進(jìn)一步 的實(shí)施方式中，所選擇的一段時(shí)間是時(shí)間范圍、用于切除的最少時(shí)間段和用于切除的特定 的時(shí)間段中之一。在某些實(shí)施方式中，所選擇的一段時(shí)間是超過(guò)48小時(shí)的一段時(shí)間。在某 些實(shí)施方式中，所選擇的一段時(shí)間是約72和約96小時(shí)之間的范圍。在某些實(shí)施方式中，所 選擇的一段時(shí)間是超過(guò)一周的一段時(shí)間。根據(jù)上述方法的其它某些實(shí)施方式，所述藥物包括多種藥物，并且所述放置包括將多種藥物中的各種藥物放置到多個(gè)分配器針中相應(yīng)的一個(gè)分配器針的貯庫(kù)中。在某些進(jìn) 一步的實(shí)施方式中，多種藥物包括陰性對(duì)照組合物和陽(yáng)性對(duì)照組合物中的至少一種。在其 它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，多種藥物包括至少一種位置標(biāo)記物。在其它某些進(jìn)一步的實(shí) 施方式中，多種藥物中至少一種是候選有效藥物。在其它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，多種藥 物中至少一種包括效力指示劑，其在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中包括納米顆粒、納米結(jié)構(gòu)和 指示劑染料中至少之一。在其它某些實(shí)施方式中，根據(jù)相應(yīng)藥物的臨床證實(shí)的效力選擇多 種藥物中的至少一種藥物。在上述方法的其它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述方法包括對(duì) 于多種藥物中的至少一種評(píng)定該藥物的效力、活性和毒性中至少之一。在另一實(shí)施方式中，提供了一種確定多種藥物治療對(duì)象的相對(duì)效力的方法，包括 將多種候選有效藥物中的各種藥物注射到對(duì)象實(shí)體組織的注射部位的相應(yīng)位置中；從對(duì)象 切除至少實(shí)體組織的注射部位；和評(píng)價(jià)切除的注射部位在各相應(yīng)位置處的改變的生理狀 態(tài)，從而由此確定多種藥物的相對(duì)效力。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述切除包括注射后 至少48小時(shí)切除、注射后至少72小時(shí)切除、注射后72至96小時(shí)切除和注射后至少一周切 除中的一個(gè)步驟。在另一實(shí)施方式中，提供了一種治療裝置的操作方法，包括將多個(gè)針中各個(gè)針的 貯庫(kù)裝入多種藥物中相應(yīng)的一種藥物；同時(shí)將多種藥物中的各種藥物注射到實(shí)體組織的相 應(yīng)區(qū)域中；和評(píng)價(jià)多種藥物中各種藥物對(duì)相應(yīng)區(qū)域的作用。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所 述注射包括在體內(nèi)將多種藥物注射到實(shí)體組織中，和在一些再進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述 方法包括在評(píng)價(jià)前切除實(shí)體組織。在某些實(shí)施方式中，所述方法包括對(duì)實(shí)體組織進(jìn)行成像， 其在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中包括對(duì)體內(nèi)實(shí)體組織進(jìn)行成像。在其它某些實(shí)施方式中，所 述注射包括將多種藥物中各種藥物沿著組織的相應(yīng)區(qū)域的軸分配到實(shí)體組織中。在其它某 些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括對(duì)于多種藥物中的至少一種藥物評(píng)定該藥物的效力、 活性和毒性中的至少一種。根據(jù)某些實(shí)施方式，本文還提供了一種確定癌癥治療方案的效力的方法，包括在 體內(nèi)將藥物同時(shí)引入到對(duì)象實(shí)體腫瘤中的多個(gè)位置；從對(duì)象除去腫瘤；和在體外評(píng)價(jià)藥物 對(duì)腫瘤的作用。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述藥物包括多種藥物，并且所述引入包括將 多種藥物中的各種藥物分配到腫瘤的多個(gè)位置中相應(yīng)的一個(gè)位置。在另一實(shí)施方式中提供 了一種方法，包括通過(guò)在體內(nèi)將藥物分配到沿著實(shí)體組織區(qū)域的軸的多個(gè)位置而將藥物引入到對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域中；從對(duì)象除去實(shí)體組織區(qū)域；和在體外評(píng)價(jià)藥物對(duì)實(shí)體組織區(qū) 域的作用。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，實(shí)體組織區(qū)域包括腫瘤。在某些實(shí)施方式中，所述軸為實(shí)體組織區(qū)域中多個(gè)平行軸之一，并且其中所述引 入包括將藥物沿著多個(gè)平行軸中的各個(gè)平行軸分配。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述 引入包括沿著多個(gè)平行軸中的各個(gè)平行軸同時(shí)分配藥物，并且在其它某些實(shí)施方式中，多 個(gè)平行軸排列成陣列。在其它某些實(shí)施方式中，所述方法包括將至少兩個(gè)位置標(biāo)記物沿 著多個(gè)平行軸中相應(yīng)的一個(gè)平行軸引入到實(shí)體組織區(qū)域中，并且在某些進(jìn)一步的實(shí)施方 式中，所述引入至少兩個(gè)位置標(biāo)記物包括沿著實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)相應(yīng)的平行軸分配至少兩 個(gè)位置標(biāo)記物。在其它某些實(shí)施方式中，至少兩個(gè)位置標(biāo)記物各包含可檢測(cè)的標(biāo)記物， 其選自放射標(biāo)記物、輻射不透性標(biāo)記物(radio-opaque label)、熒光標(biāo)記物、比色標(biāo)記物 (colorimetric label)、染料、酶標(biāo)記物、GCMS標(biāo)簽、抗生物素蛋白和生物素。在上述方法的其它某些實(shí)施方式中，所述藥物是多種藥物中的一種，并且所述軸是在實(shí)體組織區(qū)域中排列成陣列的多個(gè)平行軸中之一，并且其中所述引入包括沿著多個(gè)平 行軸中相應(yīng)的一個(gè)軸將多種藥物中的各種藥物分配到多個(gè)位置。在其它某些實(shí)施方式中， 所述方法包括在引入之前對(duì)實(shí)體組織成像、在引入的同時(shí)對(duì)實(shí)體組織成像和在引入之后對(duì) 實(shí)體組織成像中的至少一個(gè)步驟。在其它某些實(shí)施方式中，所述評(píng)價(jià)包括垂直于平行軸將 實(shí)體組織區(qū)域切割成多個(gè)切片。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述評(píng)價(jià)包括在實(shí)體組織內(nèi) 檢測(cè)由多種藥物中的至少一種藥物引起的生理狀態(tài)改變。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所 述檢測(cè)包括對(duì)于多種藥物中的至少一種藥物檢測(cè)藥物通過(guò)實(shí)體組織的滲透程度、檢測(cè)藥物 對(duì)組織的物理化學(xué)作用和檢測(cè)藥物對(duì)組織的藥理學(xué)作用中至少之一。在其它某些實(shí)施方式 中，所述評(píng)價(jià)包括確定多種藥物中至少兩種藥物對(duì)實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)相同位置的作用。在其它某些實(shí)施方式中，所述評(píng)價(jià)包括確定多種藥物中至少兩種藥物對(duì)實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)鄰近位 置的作用。在其它某些實(shí)施方式中，所述評(píng)價(jià)包括根據(jù)實(shí)體組織不同切片的不同性質(zhì)來(lái)區(qū)分 多種藥物中至少一種藥物對(duì)實(shí)體組織不同切片的作用水平。在其它某些實(shí)施方式中，所述 評(píng)價(jià)包括比較多種藥物中至少第一種藥物對(duì)實(shí)體組織的第一種作用和多種藥物中至少第 二種藥物對(duì)實(shí)體組織的第二種作用。在其它某些實(shí)施方式中，所述評(píng)價(jià)包括對(duì)于多種藥物 中的至少一種藥物評(píng)定其對(duì)實(shí)體組織區(qū)域的效力、活性和毒性中至少之一。在其它某些實(shí) 施方式中，所述方法包括根據(jù)所述評(píng)價(jià)淘汰多種藥物中的至少一種藥物。在其它某些實(shí)施 方式中，所述方法包括根據(jù)所述評(píng)價(jià)選擇多種藥物中的至少一種藥物。在其它某些實(shí)施方 式中，所述方法包括根據(jù)所述評(píng)價(jià)確定多種藥物中至少兩種藥物的優(yōu)先次序。在其它某些 實(shí)施方式中，所述方法包括將多種藥物分配到多個(gè)位置，各沿著多個(gè)對(duì)象中各個(gè)對(duì)象的實(shí) 體組織區(qū)域內(nèi)的多個(gè)平行軸中相應(yīng)的一個(gè)平行軸。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述方法 包括下面的至少一個(gè)步驟(i)根據(jù)評(píng)價(jià)選擇多種藥物中的至少一種藥物，(ii)根據(jù)評(píng)價(jià) 淘汰多種藥物中的至少一種藥物和(iii)根據(jù)評(píng)價(jià)確定多種藥物中至少兩種藥物的優(yōu)先 次序。在某些其它實(shí)施方式中，所述方法包括下面的一個(gè)步驟(i)根據(jù)評(píng)價(jià)選擇多個(gè)對(duì)象 中的至少一個(gè)對(duì)象，( )根據(jù)評(píng)價(jià)淘汰多個(gè)對(duì)象中的至少一個(gè)對(duì)象和(iii)根據(jù)評(píng)價(jià)確定 多個(gè)對(duì)象中至少兩個(gè)對(duì)象的優(yōu)先次序。在其它某些實(shí)施方式中，所述評(píng)價(jià)包括確定靠近多 個(gè)平行軸中至少一個(gè)平行軸的實(shí)體組織的生理狀態(tài)改變水平。
另一個(gè)實(shí)施方式提供了一種流體藥物遞送裝置，包括(i)排列在陣列中的多個(gè)針，所述針各獨(dú)立地具有沿著其長(zhǎng)度分布的一個(gè)或多個(gè)口，其中至少一個(gè)針具有所述的多 個(gè)口，(ii)含有流體藥物的多個(gè)貯庫(kù)，所述貯庫(kù)各與多個(gè)針中相應(yīng)的一個(gè)針流體連通，和 (iii)多個(gè)柱塞，各柱塞的第一末端容納于多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)中，并且各柱塞的第 二末端是可壓下的從而使壓下各柱塞導(dǎo)致流體藥物經(jīng)由多個(gè)針中相應(yīng)的一個(gè)針注射。在目前公開的本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供了一種將流體藥物選擇性遞送到實(shí) 體組織的方法，包括(a)將流體藥物遞送裝置的多個(gè)針引入到實(shí)體組織中；和(b)通過(guò)經(jīng)所 述針的注射將流體藥物施用到實(shí)體組織中。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，實(shí)體組織從對(duì)象 移除。在其它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，實(shí)體組織在對(duì)象體內(nèi)。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式 中，將藥物以治療有效量遞送到實(shí)體組織。在某些更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，藥物在實(shí)體組織 外是⑴無(wú)法檢測(cè)的，或(ii)如果在實(shí)體組織外是可以檢測(cè)的，則藥物的存在小于最小劑 量。在某些實(shí)施方式中，實(shí)體組織包括腫瘤。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，腫瘤選自良性腫 瘤和惡性腫瘤。在其它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，腫瘤選自原發(fā)性腫瘤、侵襲性腫瘤和轉(zhuǎn)移 性腫瘤。在其它某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，腫瘤包括選自前列腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸 癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞中的至少一種癌細(xì)胞。在其它某些進(jìn)一步的實(shí)施 方式中，腫瘤包括選自腺瘤、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞未分化癌、軟 骨肉瘤和纖維肉瘤的癌癥。在其它某些實(shí)施方式中，實(shí)體組織選自腦、肝、肺、腎、前列腺、卵 巢、脾、淋巴結(jié)、甲狀腺、胰腺、心臟、骨骼肌、腸、喉、食管和胃。在其它某些實(shí)施方式中，流體藥物包括選自以下的藥物(a)基因治療劑；(b)化 療藥物；(c)小分子；(d)抗體；(e)蛋白質(zhì)；(f)小的干擾RNA及其編碼多核苷酸之一 ；(g) 反義RNA及其編碼多核苷酸之一；(h)核酶及其編碼多核苷酸之一；(i)可檢測(cè)的標(biāo)記物； 和(j)治療性蛋白質(zhì)、多肽和擬肽之一。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可檢測(cè)的標(biāo)記物選 自放射標(biāo)記物、輻射不透性標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、比色標(biāo)記物、染料、酶標(biāo)記物、GCMS標(biāo)簽、抗 生物素蛋白和生物素。在某些實(shí)施方式中，藥物選自(i)包含至少一個(gè)可操作地連接的啟 動(dòng)子的基因治療劑；(ii)包含至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的小干擾RNA的編碼多核苷 酸；(iii)包含至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的反義RNA的編碼多核苷酸；和(iv)包含 至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的核酶的編碼多核苷酸。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可 操作地連接的啟動(dòng)子選自組成型啟動(dòng)子和可調(diào)控啟動(dòng)子。在某些更進(jìn)一步的實(shí)施方式中， 可調(diào)控啟動(dòng)子選自誘導(dǎo)型啟動(dòng)子、緊密調(diào)控啟動(dòng)子和組織特異性啟動(dòng)子。在其它某些實(shí)施方式中，提供了一種改變實(shí)體組織中的生理狀態(tài)的方法，包括
(a)將流體藥物遞送裝置的多個(gè)針引入到實(shí)體組織中；和(b)通過(guò)經(jīng)所述針的注射將流體 藥物施用到實(shí)體組織中。在某些實(shí)施方式中，提供了一種從實(shí)體組織中的多個(gè)位置獲取生物樣品的方法， 包括(a)將多針裝置引入到實(shí)體組織中，從而將多個(gè)針置于組織中的多個(gè)位置處；和(b)在 足以從所述組織中的多個(gè)位置將多個(gè)生物樣品吸進(jìn)所述針中的條件和一段時(shí)間下在所述 多針裝置中各針的口處產(chǎn)生負(fù)壓，從而從組織中的多個(gè)位置獲取生物樣品。在某些實(shí)施方式中，提供了一種從沿著實(shí)體組織的軸的多個(gè)位置獲取生物樣品的 方法，包括(a)將多針裝置引入到實(shí)體組織中，從而將多個(gè)針置于組織中的多個(gè)位置處；和
(b)在足以從所述組織中的多個(gè)位置將多個(gè)生物樣品吸進(jìn)所述針中的條件下和時(shí)間內(nèi)在沿著所述多針裝置的各個(gè)針長(zhǎng)度設(shè)置的多個(gè)口處產(chǎn)生負(fù)壓，從而從沿著組織的軸的多個(gè)位置 獲取生物樣品。在某些實(shí)施方式中，提供了一種篩選適合參與一種或多種藥物的臨床試驗(yàn)的對(duì)象的方法，包括(a)通過(guò)將所述藥物中的各種藥物分配到沿著各個(gè)對(duì)象實(shí)體組織區(qū)域的軸的 多個(gè)位置而在體內(nèi)將所述一種或多種藥物引入到一個(gè)或多個(gè)對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域中；(b) 從各個(gè)所述對(duì)象中移除實(shí)體組織區(qū)域；和(c)對(duì)于步驟(b)中移除的各個(gè)區(qū)域評(píng)價(jià)各種藥 物對(duì)沿著區(qū)域內(nèi)軸的相應(yīng)位置的作用，其中(i)對(duì)于任何給定的一種或多種藥物，存在所 述一種或多種藥物對(duì)來(lái)自對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域的可檢測(cè)的作用，表明該對(duì)象適合參與該一 種或多種藥物的臨床試驗(yàn)，或(ii)對(duì)于任何給定的一種或多種藥物，不存在所述一種或多 種藥物對(duì)來(lái)自對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域的可檢測(cè)的作用，表明該對(duì)象不適合參與該一種或多種 藥物的臨床試驗(yàn)，或者(iii)同時(shí)(i)和(ii)兩種情況。在某些實(shí)施方式中，提供了一種評(píng)定用于開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的治療劑的候選藥物 的方法，包括(a)通過(guò)將一種或多種候選藥物中的各藥物分配到沿著各對(duì)象實(shí)體腫瘤區(qū)域 內(nèi)的軸的多個(gè)位置，而將所述候選藥物引入到具有已知腫瘤類型的腫瘤的一個(gè)或多個(gè)對(duì)象 中的已知腫瘤類型的實(shí)體腫瘤區(qū)域中；(b)從各所述對(duì)象移除實(shí)體腫瘤部位；和(C)對(duì)于步 驟(b)中移除的各區(qū)域，比較各候選藥物對(duì)沿著區(qū)域內(nèi)的軸的相應(yīng)位置的作用，其中在引 入到腫瘤中時(shí)引起較大的有益效果的藥物得到用于開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的治療劑的較高評(píng) 分，而在引入到腫瘤中時(shí)引起較小的有益效果的藥物得到用于開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的治療劑 的較低評(píng)分。參照以下具體描述和附圖，本發(fā)明的這些和其它方面將變得顯而易見。


圖1是根據(jù)各種實(shí)施方式用于將治療藥物注射到生物組織的針陣列組件的示意 圖。圖2A-2D和圖3表示根據(jù)各個(gè)實(shí)施方式的輸送針。圖4A和4B表示分別在插入位置和輸送位置的輸送針和插入針的部分。圖5是根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式的遞送組件的圖解視圖。圖6表示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式針陣列(包括貯庫(kù))的一部分。圖7表示根據(jù)另一實(shí)施方式的遞送組件的元件。圖8是根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)施方式的遞送組件的圖解視圖。圖9示意性地顯示說(shuō)明本發(fā)明原理的腫瘤部分。圖10是根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的示意圖。
具體實(shí)施例方式在本文描述的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及向?qū)嶓w組織(并且在特別的實(shí)施方式 中，向?qū)嶓w腫瘤)遞送流體的裝置和方法。本文描述的實(shí)施方式部分地涉及在某種程度上 令人驚奇的和迄今未被認(rèn)識(shí)的優(yōu)點(diǎn)(其在下文將更詳細(xì)地描述)，這些優(yōu)點(diǎn)源于對(duì)向?qū)嶓w 組織的流體遞送的位置、量和時(shí)間的精密控制。這些和相關(guān)的實(shí)施方式特征在于輸送針出 口孔的精確定位，包括空間形成的多針陣列和/或在限定位置處具有多個(gè)出口孔的針的定位，并且進(jìn)一步包括使用提供對(duì)流體遞送事件的非常精密的控制的流體構(gòu)造。本發(fā)明為篩 選治療化合物如用于治療實(shí)體腫瘤的抗癌劑提供了改進(jìn)的準(zhǔn)確度和通用性，并允許及早排 除腫瘤細(xì)胞可能抵抗的那些候選藥物的篩選程序或治療方案。因此，例如，某些實(shí)施方式包括以具有低剪切力的低流速將藥物遞送到實(shí)體組織， 其消除或減小了對(duì)組織的機(jī)械化學(xué)損傷，同時(shí)允許靶向治療藥物的精確遞送到規(guī)定的病灶 部位。這些和相關(guān)的實(shí)施方式允許有利地和選擇性地將治療藥物以治療有效量體內(nèi)遞送到 實(shí)體組織，而在進(jìn)一步的相關(guān)實(shí)施方式中，藥物在實(shí)體組織外是無(wú)法檢測(cè)的或以小于最小 劑量的量存在。因此，本發(fā)明公開的實(shí)施方式克服了與施用過(guò)度高的全身濃度以在所需的 實(shí)體組織達(dá)到治療有效濃度相關(guān)的問(wèn)題(如毒性、有害副作用等)。因此，某些實(shí)施方式包括將多種藥物、候選藥物、顯象劑、位置標(biāo)記物、效力指示劑和適宜的對(duì)照組合物直接遞送至沿著實(shí)體組織(如實(shí)體腫瘤)中的平行軸的多個(gè)空間限 定的位置，接下來(lái)在所需時(shí)間間隔后切除治療的組織并評(píng)價(jià)或分析組織的治療效果。效力 指示劑可以是例如，可檢測(cè)的指示化合物、納米顆粒、納米結(jié)構(gòu)或包含報(bào)道分子的其它組合 物，所述報(bào)道分子提供指示細(xì)胞的生理狀態(tài)的可檢測(cè)的信號(hào)，如活體染料(例如，臺(tái)盼藍(lán))、 比色PH指示劑、可隨著多種細(xì)胞生理參數(shù)(例如，pH、細(xì)胞內(nèi)Ca2+或其它生理相關(guān)離子濃 度、線粒體膜電位、質(zhì)膜電位等，參見 Haugland，The Handbook :A Guide toFluorescent Probes and Labeling Technologies(第 10片反)2005，Invitrogen Corp. ,Carlsbad,CA)中 任何一種的變化顯示出明顯熒光的熒光化合物、酶底物、特異性寡核苷酸探針、報(bào)道基因， 等等。對(duì)照組合物可以是例如先前已經(jīng)被證明不引起統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的生理狀態(tài)改變的陰性對(duì) 照，如偽注射、鹽水、DMSO或者其它載體或緩沖液對(duì)照、無(wú)活性的對(duì)映體、亂序肽(scrambled peptide)或核苷酸等；和先前已經(jīng)被證明引起統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的生理狀態(tài)改變的陽(yáng)性對(duì)照，如 FDA批準(zhǔn)的治療化合物。通常地和在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，可以將切除的組織沿著與平行軸基本垂直(例 如，垂直或從垂直偏離 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35 或更大度 數(shù))的平行平面切割成多個(gè)連續(xù)組織切片，以用于通過(guò)許多已知的組織學(xué)、組織化學(xué)、免 疫組織學(xué)、組織病理學(xué)、顯微學(xué)(包括形態(tài)測(cè)量分析和/或三維重建)、細(xì)胞學(xué)、生物化 學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、免疫化學(xué)、成象或其它分析技術(shù)(該技術(shù)是相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員已知的)中任一種來(lái)進(jìn)行分析。參見，例如，Bancroft和Gamble，Theory and Practice ofHistological Techniques(第 6 片反)，2007 Churchill Livingstone,Oxford, UK ；Kieman,Histological and Histochemical Methods :Theory andPractice,2001 Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY ;M. A. Hayat (編著)，Cancer Imaging-第1和2卷，2007 AcademicPress, NY。成像可以在分配器針插入到實(shí)體組織之 前、期間和之后進(jìn)行。位置標(biāo)記物是已知的并且作為非限制性的實(shí)例包括金屬或塑料片 (clip)、熒光量子點(diǎn)、墨、金屬或塑料珠、染料、著色劑、腫瘤涂料(Veiseh等人，2007 Cane. Res. 67:6882)或其它位置標(biāo)記物，并且可以在所需的部位引入。標(biāo)記物可以包括隨后可定 位的可檢測(cè)信號(hào)源，其可以是可見的、光學(xué)的、色度的、染料、酶的、GCMS標(biāo)簽、抗生物素蛋 白、生物素、放射的(包括放射活性放射標(biāo)記和輻射不透性的)、熒光或其它可檢測(cè)的信號(hào)。因此可檢測(cè)的標(biāo)記物可以包括獨(dú)特的和易于識(shí)別的氣相色譜/質(zhì)譜(GCMS)標(biāo)記 分子。許多這種GCMS標(biāo)記分子對(duì)于本領(lǐng)域是已知的并且可以被選擇作為可檢測(cè)的鑒別部分單獨(dú)使用或組合使用。只是舉例說(shuō)明而不是限制性的，可以將一種、兩種或多種這種GCMS 標(biāo)記物的各種不同組合以允許各個(gè)貯庫(kù)的內(nèi)容物基于獨(dú)特的GCMS “標(biāo)志”進(jìn)行鑒別的方式 加入到本文描述的裝置的單個(gè)貯庫(kù)中，從而允許隨后從注射部位回收的任何樣品可追溯到 其來(lái)源針而用于鑒別目的。GCMS標(biāo)記的實(shí)例包括α，α , α-三氟甲苯、α -甲基苯乙烯、 ο-茴香胺、多種明顯不同的可卡因類似物中的任一種或在規(guī)定的條件下具有易于鑒別的 GCMS標(biāo)志的其它GCMS標(biāo)記化合物，例如，可以從SPEXCertiPr印Inc. (Metuchen,NJ)或從 SigmaAldrich (St. Louis, MO)得到的，包括Supelco 2005氣相色譜目錄中描述的和可以
從 SigmaAldrich 得到的 Supelco 產(chǎn)品。通過(guò)使用本文描述的包括按照允許方便地鑒別在組織部位從特定針釋放的內(nèi)容 物在特定部位的效果(如果有的話)的方式的多針配置(例如，通過(guò)將至少一種位置標(biāo)記 物置于一個(gè)或多個(gè)已知部位)的裝置，因此這些和相關(guān)的實(shí)施方式包括同時(shí)比較大量候選 治療藥物的相對(duì)治療效力和/或毒性的方法。這種應(yīng)用可用于藥物篩選和藥物發(fā)現(xiàn)的方法 中，如用于臨床前動(dòng)物模型中以鑒別和功能性地表征潛在的新治療藥物。例如，可以在腫瘤 內(nèi)施用多種siRNA并可以比較它們抑制所需靶基因的表達(dá)的相對(duì)能力。其它相似的實(shí)施方 式可以用于臨床環(huán)境中，例如，“淘汰”或在考慮中排除對(duì)特定的腫瘤沒有作用的已知治療 藥物，從而通過(guò)避免可能與施用無(wú)效的治療方案相關(guān)的時(shí)間損失和不期望的副作用而有利 地推進(jìn)患者的治療安排。本發(fā)明提供用于對(duì)象或患者群的分類和/或分級(jí)的組合物和方法，包括用于藥物 發(fā)現(xiàn)和藥理基因組學(xué)(pharmacogenomics)研究中。在這些和相關(guān)的實(shí)施方式中，生理狀態(tài) 改變的一種或多種指標(biāo)與給定候選藥物注入到腫瘤中的位置之間的相互關(guān)系可用于判斷 對(duì)象對(duì)特定治療處理的反應(yīng)性或特定治療處理的潛在效力；相關(guān)的實(shí)施方式包括“淘汰”或 在考慮中將在引入腫瘤中的部位沒有檢測(cè)到生理狀態(tài)改變的證據(jù)的候選藥物排除作為潛 在的治療的方法。如本文所述，確定改變的生理狀態(tài)的至少一種指標(biāo)的水平也可用于對(duì)患者群參與 臨床試驗(yàn)的適合性進(jìn)行分級(jí)。這些以及相關(guān)的實(shí)施方式被認(rèn)為有利地提供與在比當(dāng)前的情 況更早的開發(fā)階段評(píng)價(jià)候選治療化合物相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。例如，在III期研究前建立生物標(biāo)志 物參數(shù)(其可能是對(duì)象排除的基礎(chǔ))不是目前的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)做法，而本文描述的實(shí)施方 式即使在缺乏建立的生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)時(shí)(例如，在II期階段)也可以提供有益的結(jié)果。因 此，預(yù)想通過(guò)某些本發(fā)明公開的實(shí)施方式的實(shí)踐，可以在實(shí)體腫瘤藥物開發(fā)程序中比之前 的情況更早地獲得與候選藥物性質(zhì)有關(guān)的信息，包括可以基于對(duì)象對(duì)特定候選藥物無(wú)反應(yīng) 的結(jié)果而時(shí)間上高效地和成本上經(jīng)濟(jì)地從臨床試驗(yàn)中排除預(yù)期可能沒有反應(yīng)或益處的對(duì) 象。例如，如本文所述確定的，根據(jù)改變的生理狀態(tài)的至少一個(gè)指標(biāo)的水平對(duì)患者群的分級(jí)可以提供與癌癥對(duì)象使用的任何候選治療藥物的效力相關(guān)聯(lián)的和/或?qū)?duì)象分成 反應(yīng)者、無(wú)反應(yīng)者或可能反應(yīng)者的有用標(biāo)志。參照?qǐng)D1，顯示了針陣列組件100，包括多個(gè)針112、多個(gè)貯庫(kù)114、多個(gè)遞送致動(dòng)器 如在本實(shí)施例中的柱塞116、和控制器102。多個(gè)針112各相對(duì)于多個(gè)針中的其它針固定在 適當(dāng)位置處，柱塞同樣可操作地連接以被固定在適當(dāng)位置并可同時(shí)致動(dòng)(actuable)。多個(gè) 針112各與多個(gè)貯庫(kù)114中相應(yīng)的一個(gè)流體連通，并且多個(gè)柱塞各包括定位在多個(gè)貯庫(kù)114中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)中的第一末端?？刂破?02與多個(gè)柱塞116中的各個(gè)柱塞的第二末端可 操作地連接?？刂破鞅慌渲贸蓪?duì)于移動(dòng)的速度、距離和方向控制柱塞在貯庫(kù)內(nèi)的活動(dòng)。多個(gè)柱塞116沿第一方向的移動(dòng)在相應(yīng)的貯庫(kù)114內(nèi)產(chǎn)生負(fù)壓，將治療藥物或其 它流體經(jīng)由相應(yīng)的針112吸進(jìn)貯庫(kù)中，從而充填貯庫(kù)。各貯庫(kù)114可加載不同的藥物，或者 一部分或所有貯庫(kù)可加載共同的藥物。多個(gè)柱塞116沿第二方向的移動(dòng)在相應(yīng)的貯庫(kù)114 內(nèi)產(chǎn)生正壓或超壓，迫使貯庫(kù)的內(nèi)容物經(jīng)由相應(yīng)的針112壓出。在該配置中，相對(duì)少量的多種治療藥物可同時(shí)直接遞送到實(shí)體組織106區(qū)域用于 評(píng)價(jià)和分析。在一些實(shí)施方式中，遞送到組織的治療藥物的量小于每針1 μ 1。對(duì)組織106 和遞送到該組織的不同治療藥物的效力的評(píng)價(jià)可用于，例如，篩選用于隨后的臨床試驗(yàn)的 潛在治療藥物或基于治療藥物在組織106中的相對(duì)效力而做出患者特異性的治療決定。根據(jù)各種實(shí)施方式，可使用任 何數(shù)目的針。例如，可使用少至1、2或3個(gè)針，且根 據(jù)一些實(shí)施方式，可使用超過(guò)一千個(gè)針。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，各針包括沿著針長(zhǎng)度排列的多 個(gè)口或孔。現(xiàn)參照?qǐng)D2A-2D，顯示了針120的各種不同配置。圖2Α顯示了在針的對(duì)側(cè)包括多 個(gè)成對(duì)的口 122的輸送針120a，成對(duì)的口沿著針長(zhǎng)度均勻間隔。各對(duì)口相對(duì)于沿著針120a 長(zhǎng)度的相鄰成對(duì)的口旋轉(zhuǎn)90度。當(dāng)與針120a流體連通的貯庫(kù)中的流體經(jīng)受超壓時(shí)，流體 經(jīng)由多個(gè)孔122從針壓出。如從圖中看到的，由于貯存流體的貯庫(kù)在針120a的右側(cè)，所以 貯庫(kù)中的超壓將導(dǎo)致最大體積的流體從最右面的口 122壓出，從而使流體以沿著長(zhǎng)度朝向 尖端124逐漸減小的體積被遞送。從沿著針120a的多個(gè)孔122中的各個(gè)孔分配的流體的 相對(duì)體積可能受許多因素的影響，包括例如，流體粘度、流體中懸浮的固體的大小和濃度、 密度、滲透性和針?biāo)ㄎ坏慕M織的可濕性、超壓的程度、口的大小等等。圖2B顯示了根據(jù)另一實(shí)施方式的輸送針120b，其中口 122在靠近針120b的尖端 124處最大，并且多個(gè)口中的各個(gè)口的相對(duì)大小與相應(yīng)的口與針的尖端的距離負(fù)相關(guān)。因 此，盡管流體在針中的超壓在最右面的口 122處最大，但該口也是最小的，而相反地，盡管 超壓在最左面的口 122處最低，該口也是最大的。通過(guò)適當(dāng)?shù)卮_定各個(gè)口 122的大小，針 120b可配置成在沿其軸的任何給定位置遞送基本等量的流體，或者可替代地，可通過(guò)適當(dāng) 地選擇相應(yīng)口 122的尺寸將針配置成根據(jù)任何所選擇的沿其軸的分布曲線遞送流體?？椎?尺寸可以沿著針長(zhǎng)度在從約0. Olmm或更小至約0. 25mm或更大的范圍內(nèi)變化。圖2C顯示了根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式的輸送針120c，其中多個(gè)口 122的分布密度與相應(yīng) 口到針120c的尖端的距離負(fù)相關(guān)。換句話說(shuō)，與針120c的尖端124最接近的口 122間隔 最密集，而口之間的間距隨著距尖端的距離增加而逐漸變大。因此，當(dāng)相關(guān)貯庫(kù)中的流體經(jīng) 受超壓時(shí)，經(jīng)口 122的流體體積在最右側(cè)的孔最大，但經(jīng)口的較小的流體體積通過(guò)朝向左 側(cè)逐漸緊密的口間距彌補(bǔ)。因此，可通過(guò)如上所述分布口 122使流體沿著針120c長(zhǎng)度的整 體分配基本一致，或者可以通過(guò)適當(dāng)選擇口沿著針的分布密度使流體沿著針120c長(zhǎng)度的 整體分配符合另一種選擇的分布曲線。參照?qǐng)D2D，顯示了根據(jù)另一實(shí)施方式的輸送針120d。針120d的口 126形成螺旋 模式，各口相對(duì)于相鄰的口旋轉(zhuǎn)90°。在圖2D中所示的實(shí)施方式中，通過(guò)電火花金屬絲電 極力口工(wire-electrodeelectrical discharge machining)(金屬絲 EDM)形成口 126。在 切割口 126中，可選擇每次切割的深度和長(zhǎng)度以控制口尺寸，同時(shí)可選擇螺旋的螺距以控制分布密度。因此，如圖2D中所示配置的口 126可以與參照?qǐng)D2B和2C所述的口具有不同尺寸或間隔。除了金屬絲EDM之外，可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄐ纬舍?20的口 122、126，包括例如， 激光切割、水射流切割、化學(xué)蝕刻、機(jī)械鉆孔或磨削等。針120的尖端124顯示為封閉的和尖的。根據(jù)一些研究，“鉛筆尖”針(例如，如 Sprotte和Whitacre針)可比斜尖針(bevel-tipped needle)更少地?fù)p傷生物組織。此 夕卜，使用鉛筆尖側(cè)孔針注射到組織中的流體傾向于保持在組織中而不是通過(guò)由針形成的通 道從組織漏出。在美國(guó)專利申請(qǐng)第2004/0191225號(hào)中更詳細(xì)地研究了這種想法，也可以參 見美國(guó)專利5，848，996號(hào)，其通過(guò)引用的方式全部并入本文。然而，本發(fā)明的范圍不限于鉛 筆尖針。根據(jù)各種實(shí)施方式也能采用斜尖針和鈍尖針。特別是，本發(fā)明者已經(jīng)使用具有鈍 尖針的樣機(jī)進(jìn)行了試驗(yàn)，其能令人滿意地完成任務(wù)。圖3顯示了具有多個(gè)環(huán)形槽132的實(shí)芯輸送針130。針130是“被動(dòng)遞送”裝置， 意思是治療藥物不是在壓力下從貯庫(kù)中遞送，而是在槽132中被帶到組織中。其它被動(dòng)遞 送型針包括，例如，在其表面具有微凹陷的針、包覆有納米金屬絲的針和由多孔材料制成的 針。將這種針浸入到液體藥物中足夠長(zhǎng)的時(shí)間以加料，然后將其插入到靶組織中。在圖3 的針130的情況中，可通過(guò)將針短時(shí)間地浸入到藥物中對(duì)針進(jìn)行加料。多孔針會(huì)攜帶更多 的藥物，但可能需要更多時(shí)間來(lái)加料，并且同樣可能需要留在組織中的適當(dāng)位置較長(zhǎng)的時(shí) 間以遞送其負(fù)載。本文主要描述使用主動(dòng)輸送針(即主動(dòng)在迫使流體進(jìn)入周圍組織中的針)的實(shí)施 方式描述。然而，根據(jù)給定應(yīng)用的設(shè)計(jì)參數(shù)，也可以采用被動(dòng)輸送針如上述的那些。圖4A和4B顯示了插入針140的一部分和與參照?qǐng)D2A-2D描述的相似的輸送針 120的一部分。在圖4A中，插入針140的位置使得輸送針120的尖端124稍微延伸超出插 入針140的末端。在這種配置中，針120和插入針140可通過(guò)對(duì)象(如患者或試驗(yàn)?zāi)Ｐ? 的皮膚插入。針120和插入針140的組合配置成具有足夠的硬度以穿過(guò)皮膚而不彎曲，并 且尖端124的錐形尖有助于穿透。因此，插入針140覆蓋針120的口 122并防止針的內(nèi)容 物被非靶組織污染，反之亦然。當(dāng)針的尖端124已穿透到靶組織中一小段距離時(shí)，插入針保 持在原位，而針120繼續(xù)插入直到其被正確地定位于靶組織中。如圖2B所示，可選擇插入 針140的插入距離，以使得一旦所有的口 122脫離插入針時(shí)針120被正確定位。用這種方 法，可對(duì)針120提供最大的保護(hù)和支撐，并且污染的可能性減到最小。根據(jù)可替代的實(shí)施方式，在插入針中設(shè)置管心針以增強(qiáng)針并防止在插入過(guò)程中產(chǎn) 生組織栓塞。一旦插入針140定位，移走管心針并插入輸送針120。圖5是根據(jù)另一實(shí)施方式的遞送組件的圖解視圖。遞送組件150包括針陣列152、 插入器裝置154、致動(dòng)器裝置156、驅(qū)動(dòng)器裝置158、控制裝置160和框架162?？蚣?62提 供組件150的其它元件連接于其上的基本剛性的結(jié)構(gòu)。針陣列152包括多個(gè)針筒166和針座(needle block) 168。在所示的實(shí)施方式中， 針座168與框架162為一整體。多個(gè)針筒166各在第一末端170接入針座168中延伸的相 應(yīng)針孔174中，并且包括針筒166的基本整個(gè)長(zhǎng)度內(nèi)延伸具有0. 15mm的公稱直徑(在所示 的實(shí)施方式中)的內(nèi)腔176。各針筒166包括在朝向第一末端170的區(qū)域中的貯庫(kù)178、 在朝向第二末端180的區(qū)域中的針120和在針筒166的第二末端180處的尖端124。在所示的實(shí)施方式中，尖端124朝向針尖逐漸變細(xì)。各輸送針120形成沿其長(zhǎng)度分布的多個(gè)口 122。多個(gè)針筒166中各個(gè)針筒的長(zhǎng)度 和相應(yīng)的針120的長(zhǎng)度根據(jù)實(shí)施方式改變。在一個(gè)實(shí)施方式中，各個(gè)針筒166長(zhǎng)于15cm，而 根據(jù)其它實(shí)施方式，各針筒分別長(zhǎng)于10cm、在5cm至IOcm之間和短至2cm。類似地，根據(jù)各 個(gè)不同實(shí)施方式，多個(gè)輸送針120中的各個(gè)輸送針長(zhǎng)于1cm、長(zhǎng)于2cm、長(zhǎng)于4cm和長(zhǎng)于8cm， 所述輸送針由口 122沿其間隔開的相應(yīng)針筒166的部分限定。插入器裝置154包括在相應(yīng)的插入器孔190中與插入器座192連接的多個(gè)插入針140，插入針以對(duì)應(yīng)于針筒166在針座168中的排列的構(gòu)型在插入器孔中延伸，從而如圖5 中所示，多個(gè)針筒166中的各個(gè)針筒可定位于多個(gè)插入針140的相應(yīng)的一個(gè)插入針內(nèi)。插 入器裝置154可在第一位置至第二位置之間在針筒166上軸向滑動(dòng)，在所述第一位置中，只 有各針筒166的尖端124從多個(gè)插入針140的相應(yīng)的一個(gè)插入針中伸出，在所述第二位置 中，各針筒166的第二末端180從相應(yīng)的插入針140伸出足以露出相應(yīng)輸送針120的所有 口 122的距離。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，提供了一種隔離物，其被設(shè)置為定位在插入器座192和針座 168之間，其尺寸使得當(dāng)插入器座和針座都與隔離物接合時(shí)，插入器座保持在第一位置。移 走隔離物允許插入器座192和針座168相對(duì)于彼此移動(dòng)，以允許插入器座相對(duì)于針座位于
第二位置。以一定的構(gòu)造致動(dòng)器裝置156包括多個(gè)在相應(yīng)的第一末端204與柱塞座206連接 的柱塞200，所述柱塞的構(gòu)型對(duì)應(yīng)于針筒166和插入針140的排列對(duì)應(yīng)，從而如所示的多個(gè) 柱塞200中的各個(gè)柱塞的第二末端208定位于多個(gè)針筒166中相應(yīng)的一個(gè)針筒的貯庫(kù)178 內(nèi)。在多個(gè)柱塞200中的各個(gè)柱塞的第二末端208處設(shè)置0形環(huán)210以密封接合相應(yīng)內(nèi)腔 176的壁。致動(dòng)器裝置156還包括與致動(dòng)器座214連接的致動(dòng)器212，致動(dòng)器座214又與柱 塞座206剛性連接。在所示的實(shí)施方式中，致動(dòng)器212包括具有如本領(lǐng)域公知的套筒222、 圓筒224和心軸228的測(cè)微計(jì)裝置220。圓筒224與框架162剛性連接而心軸228與致動(dòng) 器座568可旋轉(zhuǎn)地連接，以控制致動(dòng)器座相對(duì)于框架162的平移運(yùn)動(dòng)。測(cè)微計(jì)裝置568以 0. Olmm增量標(biāo)定刻度，套筒222每轉(zhuǎn)一圈心軸移動(dòng)0. 5mm,最大行程15mm。因此，套筒每完 整地轉(zhuǎn)一圈使多個(gè)柱塞中的各個(gè)柱塞在各自的針筒166的內(nèi)腔178內(nèi)移動(dòng)0. 5mm,并且每次 旋轉(zhuǎn)排代約0. OOlcm3體積或0. InL0因此，給定15mm的最大行程，多個(gè)針120中的各個(gè)針 的最大分配容量為約3nL。驅(qū)動(dòng)器裝置158包括如在本領(lǐng)域公知的步進(jìn)電動(dòng)機(jī)230，步進(jìn)電動(dòng)機(jī)包括電機(jī)殼 232、與電動(dòng)機(jī)230的轉(zhuǎn)子連接的電機(jī)軸234和如本領(lǐng)域公知的其它元件。電機(jī)殼232與框 架162剛性連接，而電機(jī)軸234與測(cè)微計(jì)裝置568的套筒222可滑動(dòng)地連接，同時(shí)可放置地 與其鎖定在一起，如通過(guò)例如花鍵聯(lián)接。因此，來(lái)自電機(jī)軸234的旋轉(zhuǎn)力被傳送到套筒222， 而套筒的軸向運(yùn)動(dòng)不受電機(jī)軸的限制。這些聯(lián)接是機(jī)械領(lǐng)域公知的。所示的實(shí)施方式中的 步進(jìn)電動(dòng)機(jī)230被配置成將各次旋轉(zhuǎn)分成125步。因此，電動(dòng)機(jī)230的各遞增旋轉(zhuǎn)步使套 筒旋轉(zhuǎn)約3°，使每貯庫(kù)178排代約0. SpL的體積?？刂破餮b置160包括控制器240和從控制器延伸至步進(jìn)電動(dòng)機(jī)230的控制電纜 242?？刂齐姍C(jī)軸234的旋轉(zhuǎn)方向、速度和旋轉(zhuǎn)度的信號(hào)以這種電動(dòng)機(jī)所屬領(lǐng)域中公知的方 式經(jīng)由控制電纜242從控制器240傳送到步進(jìn)電動(dòng)機(jī)230。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，控制器是可編程的。使用者能對(duì)控制器進(jìn)行編程，以通過(guò)選擇旋轉(zhuǎn)速度控制流體從輸送針120的遞送 速度，和通過(guò)選擇轉(zhuǎn)子的部分和完全旋轉(zhuǎn)次數(shù)控制被遞送的流體的體積。根據(jù)另一實(shí)施方 式，手動(dòng)操縱控制器以使使用者實(shí)時(shí)控制電動(dòng)機(jī)230的旋轉(zhuǎn)速度和方向。根據(jù)第三實(shí)施方 式，省略驅(qū)動(dòng)器和控制器裝置，使用者通過(guò)手動(dòng)旋轉(zhuǎn)致動(dòng)器裝置212的套筒222控制流體遞送。
能以多種方式完成對(duì)貯庫(kù)178加料。例如，能設(shè)置加料容器，其包括與針筒166的 排列對(duì)應(yīng)設(shè)置的多個(gè)杯或隔室。使用者首先將所選的流體藥物或藥物的組合放入各個(gè)杯 中。圖5中的遞送組件150的位置使得針筒如圖中所示指向下，且致動(dòng)器212的心軸228 完全延伸。降低框架162直到針120完全浸入到相應(yīng)杯中的流體中。然后控制電動(dòng)機(jī)230 沿相反的方向旋轉(zhuǎn)，向內(nèi)拉動(dòng)心軸228并向上拉柱塞200。這隨之在貯庫(kù)178中產(chǎn)生相對(duì)于 周圍環(huán)境的負(fù)壓，從而經(jīng)由針口 122將流體吸進(jìn)針筒166中。當(dāng)貯庫(kù)充分裝料時(shí)，停止轉(zhuǎn)子 的旋轉(zhuǎn)并從加料容器中收回針陣列152。為了遞送負(fù)載，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，將針陣列152的各針筒166置于插入器裝置 154的插入針140中相應(yīng)的一個(gè)插入針中，以使針120的尖端178從插入針140中伸出，基 本如參照?qǐng)D4A所述的。然后將遞送組件150與對(duì)象的靶組織區(qū)域軸向?qū)R定位并軸向平移 以使針120的尖端穿透對(duì)象的皮膚。遞送組件150繼續(xù)軸向平移直到針筒166的尖端124 穿透到靶組織區(qū)域選定距離內(nèi)。然后插入器裝置154保持在原位，而框架162和與其連接 的元件繼續(xù)軸向移動(dòng)，以使針120延伸至靶組織區(qū)域中。當(dāng)針120被正確定位時(shí)，遞送組件 150的移動(dòng)中止，并且框架162相對(duì)于對(duì)象保持在原位。然后控制步進(jìn)電動(dòng)機(jī)230以使套筒 222以向前的方向旋轉(zhuǎn)，以引起心軸228延伸，將柱塞200推進(jìn)到針筒166中并在相應(yīng)貯庫(kù) 178中產(chǎn)生超壓，從而迫使流體經(jīng)由輸送針120的口 122從貯庫(kù)到達(dá)靶組織區(qū)域中。遞送能在幾秒鐘內(nèi)完成，或者在相對(duì)低的超壓下延長(zhǎng)至幾分鐘或幾小時(shí)以利于流 體完全吸收進(jìn)周圍組織中。根據(jù)參照?qǐng)D5描述的實(shí)施方式，可控制步進(jìn)電動(dòng)機(jī)230以足夠 快地使轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)，從而在不到一秒鐘內(nèi)壓下柱塞200完全15mm的行程，或者足夠慢地使轉(zhuǎn) 子旋轉(zhuǎn)，從而使單圈旋轉(zhuǎn)可花費(fèi)多個(gè)小時(shí)的時(shí)間。圖6顯示根據(jù)另一實(shí)施方式的針陣列的一部分。顯示了針筒166的一部分和針座 252的一部分。針筒166的第一末端170與在針座252中延伸的孔256的第一部分254連 接。孔256包括大小形成為容納針筒166的第一部分254和具有更大直徑的第二部分258。 在所示實(shí)施方式中，第二部分258的直徑為0. 75mm。第二部分258形成了與針筒166流體 連通的貯庫(kù)。柱塞260的第二末端位于第二部分258中，其中0形環(huán)262與其密封接合。在參照?qǐng)D5的遞送組件150描述的配置中，多個(gè)柱塞200中的各個(gè)柱塞的第二末 端位于相應(yīng)的一個(gè)針筒166，并且貯庫(kù)178由針筒構(gòu)成。因此，多個(gè)柱塞200中的一個(gè)柱塞 在相應(yīng)針筒166的內(nèi)腔176內(nèi)的軸向移動(dòng)排代了等于內(nèi)腔的橫截面積乘以柱塞移動(dòng)距離的 體積。相反，由于圖6的孔徑256的第二部分258的直徑相對(duì)于內(nèi)腔176的直徑，對(duì)于給定 的移動(dòng)距離，柱塞260的軸向移動(dòng)排代了比被圖5的柱塞200排代的體積大25倍的體積。 反過(guò)來(lái)說(shuō)，為了排代等體積的貯庫(kù)178，圖5的柱塞200必須移動(dòng)25倍于柱塞260在孔的 第二部分258中移動(dòng)的距離。因此，假定其它元件相同，圖5的遞送組件150能夠比具有參 照?qǐng)D6構(gòu)造的貯庫(kù)和柱塞的相似組件準(zhǔn)確地定量遞送更小量的流體，而對(duì)于給定的柱塞行 程長(zhǎng)度，后者能夠遞送更大量的流體；即對(duì)于15mm的行程高至75nL，而圖5的實(shí)施方式為3nL。當(dāng)然，給定的值是示例性的；普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到能選擇針尺寸以及貯庫(kù)尺寸以適應(yīng)特殊的要求。現(xiàn)參照?qǐng)D7，顯示了根據(jù)另一實(shí)施方式的遞送組件270的元件。針座272包括在其 中延伸的大量針孔274，其排列成密集間隔的陣列。針筒166以各種不同的長(zhǎng)度和數(shù)目、尺 寸以及孔間隔獨(dú)立地提供。在使用中，使用者選擇用于特定程序的許多個(gè)針，并選擇特定的針筒166，按照選 擇用于特定程序的排列將各針筒置于針座的多個(gè)孔274的相應(yīng)的一個(gè)孔中。使用者可能只 需要少量的針，如一至五個(gè)，或者可能需要上百或上千個(gè)針。而且，針筒166可以具有不同 的長(zhǎng)度和構(gòu)型。使用者至少部分地根據(jù)如對(duì)象體內(nèi)靶組織區(qū)域的尺寸、形狀和部位、流體在 靶組織區(qū)域中所需的分布密度、靶組織的滲透性等的因素選擇針筒166在針座272中的排 列及其相應(yīng)的長(zhǎng)度和構(gòu)型。可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆绞綄⑨樛?66固定在孔274中，包括，例如，軟焊接、硬焊接和 通過(guò)粘合劑。可選擇地，可將針筒166制成所需的尺寸和構(gòu)型以通過(guò)過(guò)盈配合固定在適當(dāng) 位置，以至于例如各針筒的第一末端具有微小增加的外徑。使用者使各針筒下降到各自的 孔中，首先是尖端，然后從針座的另一側(cè)將針筒拉到孔中直到第一末端牢固地接合在孔中。 還提供了柱塞座和插入器座，使得相應(yīng)的多個(gè)孔徑形成對(duì)針座的針孔陣列對(duì)應(yīng)的陣列。使 用者與針筒166同時(shí)裝入柱塞200和插入針140，以用于在與參照?qǐng)D5描述的相似遞送組件 中操作。假定用于將針筒166附著于適當(dāng)位置的方法是可逆的，則針座272可重復(fù)用于不 同的程序。圖7中顯示的針座272直徑為約5cm、厚度為1cm，并具有間隔約Imm的大約1600 個(gè)孔。根據(jù)其它實(shí)施方式，針座可以具有任何適當(dāng)?shù)男螤詈统叽?，從小?或2厘米跨度到 大至10厘米或更大的跨度，并且可具有從10個(gè)或更少至幾千個(gè)的任何數(shù)目的孔。根據(jù)各 種不同的實(shí)施方式，針座具有例如200、400和800個(gè)孔。大量的孔對(duì)使用者控制針之間的 間隔以及陣列的特定模式提供了很大的自由度。顯示了具有孔的六邊形網(wǎng)格陣列的針座 272?？滓部膳帕谐善渌W(wǎng)格構(gòu)型，例如，矩形和梅花形。顯示的針筒長(zhǎng)度為約5cm，但這也 僅是示例性的。前述實(shí)施方式的遞送致動(dòng)器已被描述為柱塞。然而，可使用任何適當(dāng)?shù)闹聞?dòng)器控 制從貯庫(kù)遞送到針中的治療藥物的量。例如，可使用如由壓縮空氣或加壓液體產(chǎn)生的流體 壓力控制經(jīng)由貯庫(kù)和針遞送到生物組織區(qū)域的治療藥物的量。現(xiàn)參照?qǐng)D8，顯示了根據(jù)另一實(shí)施方式的遞送組件300。遞送組件300包括多個(gè)針筒302，針筒302包括各自的貯庫(kù)178和針120。液力聯(lián)軸節(jié)312使針筒302與歧管304流 體連通。流體壓力源306和流體真空源308各通過(guò)閥310的操作與歧管304流體連通。根據(jù)圖8的實(shí)施方式，針筒302相對(duì)于彼此不是固定的，而是例如可被單獨(dú)地安置 于靶組織區(qū)域中。通過(guò)將輸送針120置于所選的流體(如一種治療劑藥物)或各自的治療 劑中而首先對(duì)貯庫(kù)進(jìn)行加料，且流體真空源與歧管流體連通，從而將負(fù)壓吸進(jìn)貯庫(kù)中并將 藥物吸進(jìn)針中。使用者然后將針120定位于靶組織區(qū)域中。當(dāng)它們均處于適當(dāng)位置時(shí)，歧 管304加壓，從而經(jīng)由相應(yīng)輸送針的口 122將流體從各針筒166的貯庫(kù)壓出。盡管圖8顯 示了簡(jiǎn)單的流體回路，但可以理解，在實(shí)踐中這一回路可包括閥、壓力調(diào)節(jié)器、蠕動(dòng)泵、微流 體泵、真空蓄力器、壓縮機(jī)、控制器等中的任一種，所有這些在本領(lǐng)域中是公知的，并且普通技術(shù)人員可對(duì)于給定的應(yīng)用進(jìn)行選擇和配置。 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，多種治療藥物已被遞送到其中的實(shí)體組織隨后被從對(duì)象切除 并進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，在靶組織是癌性腫瘤的情況中，注射到其中的多種藥物可以包括其對(duì)這 種腫瘤的效力或作用正處于研究中的一些物質(zhì)。通過(guò)體內(nèi)注射各種藥物，然后在切除腫瘤 前等待選定的一段時(shí)間，可以原位研究藥物對(duì)腫瘤的作用。這保持了腫瘤的微環(huán)境并使該 方法區(qū)別于目前的離體(ex vivo)或活體外(in vitro)治療評(píng)價(jià)方法。假定所用的針被 配置成在沿其長(zhǎng)度的任何給定的位置遞送基本等量的流體，如上面參照?qǐng)D2B-2D所述，則 由各個(gè)針遞送的藥物沿著相應(yīng)的針120在藥物遞送到腫瘤320的過(guò)程中定位于其上的軸均 勻分布到周圍組織中。隨著時(shí)間的過(guò)去，各種藥物從其遞送軸或多或少地向外滲透，滲透程 度取決于例如下列的因素如周圍組織的密度、藥物的粘度和組成、相應(yīng)藥物對(duì)組織的可濕 性等等。典型地，藥物擴(kuò)散到其中的組織部分是與相應(yīng)的遞送軸同軸的近似柱型區(qū)域。根據(jù)各種不同實(shí)施方式，組織區(qū)域在被切除之前保持在原位一段時(shí)間。例如，據(jù)認(rèn) 為遞送后的48-72小時(shí)通常對(duì)于腫瘤表現(xiàn)出可檢測(cè)的反應(yīng)是足夠的。在其它情況中，等待 時(shí)間可以是幾小時(shí)、幾天或幾周。根據(jù)一些實(shí)施方式，使用已知方法對(duì)組織區(qū)域進(jìn)行成像以 在插入針之前準(zhǔn)確地對(duì)組織的靶區(qū)域進(jìn)行定位?？梢栽谙蚪M織區(qū)域遞送多種藥物之前和之 后對(duì)該區(qū)域重復(fù)成像。根據(jù)其它實(shí)施方式，在切除組織部分后，經(jīng)由針陣列的多個(gè)針中的相應(yīng)的針將多 種藥物遞送到組織的部分?，F(xiàn)參照?qǐng)D9，顯示了在注射程序和隨后的切除之后的腫瘤320的一部分。已經(jīng)將腫 瘤320沿著基本與遞送軸垂直的平面切成多個(gè)切片332。柱形遞送區(qū)域324限定了相應(yīng)藥 物的滲透區(qū)域，并垂直于切片322的平面延伸。許多區(qū)域324對(duì)于使用者可能是不易于檢測(cè)的，因此通常藥物中在遠(yuǎn)遠(yuǎn)分開的位 置注射至少兩種易于檢測(cè)的位置標(biāo)記物324a、324b。然后使用者可以疊置其上標(biāo)記有各 個(gè)遞送軸的位置的模板，使模板標(biāo)示的標(biāo)記物位置與給定切片322的可檢測(cè)位置標(biāo)記物 324a、324b對(duì)準(zhǔn)，從而定位其余的遞送區(qū)域324。位置標(biāo)記物324a、324b可以是使用者可檢 測(cè)到的任何組合物。在本公開中的其它地方詳細(xì)描述了各種示例性位置標(biāo)記物。根據(jù)一個(gè) 實(shí)施方式，選擇不滲透和擴(kuò)散到周圍組織并保持集中在窄的柱狀區(qū)域(例如在324a處所 示)的位置標(biāo)記物，從而在注射程序后的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可檢測(cè)并為放置模板提供精確的指引。除了位置標(biāo)記物之外，藥物中也可以注射對(duì)照藥物。例如，陰性對(duì)照可包括用作其 它藥物的載體的物質(zhì)，陽(yáng)性對(duì)照可包括在其它遞送軸單獨(dú)遞送的大部分或所有藥物的化合 物。將腫瘤320切片后，使用者對(duì)腫瘤320的各個(gè)切片322的遞送區(qū)域324進(jìn)行所選 擇的分析，如稍后更詳細(xì)描述的。本文公開的裝置和方法的一個(gè)益處是，除了評(píng)價(jià)給定藥物 對(duì)腫瘤的效力之外，可以評(píng)價(jià)和比較藥物在各個(gè)不同遞送區(qū)域324的效力。另外，可以縱向 或橫向地評(píng)價(jià)給定藥物對(duì)腫瘤各個(gè)不同部分的作用。例如，通過(guò)將藥物在切片322a的遞 送區(qū)域324c中的作用與其在切片322b和322c的相同區(qū)域324c中的作用比較，可以區(qū)分 該藥物對(duì)可能縱向存在的不同組織組成的作用。相似地，可在陣列中的幾個(gè)遞送軸處(例 如，324c和324d)遞送相同的藥物，然后可以比較給定切片322中那些位置的相對(duì)作用，從 而提供了橫向區(qū)分。如在本領(lǐng)域中公知的，生物組織即使在相對(duì)小的距離內(nèi)也很少是同質(zhì)的。給定藥物可能對(duì)腫瘤的一些組織結(jié)構(gòu)基本沒有作用，但是另一方面，可能對(duì)其它組織結(jié) 構(gòu)特別有效。可以如上所述檢測(cè)和評(píng)價(jià)這種差別效應(yīng)?？杀辉u(píng)價(jià)的另一有價(jià)值的方面是多種藥物在它們?cè)诮M織內(nèi)相互作用的區(qū)域中的 作用。遞送區(qū)域324e和324f比其它遞送區(qū)域間隔更近，導(dǎo)致相應(yīng)的藥物在相應(yīng)遞送區(qū)域 重疊的區(qū)域324ef中相互作用。如在本公開的背景部分所討論的，用于癌癥相關(guān)療法的臨床試驗(yàn)是令人難以置信 地花費(fèi)大和費(fèi)時(shí)。因此，在該過(guò)程中盡可能早地有效篩選具有相對(duì)更大潛力的物質(zhì)是非常 重要的。進(jìn)行這種篩選的物質(zhì)有時(shí)被稱為候選有效藥物。一種篩選方法包括將各個(gè)候選藥 物放置于具有生長(zhǎng)培養(yǎng)基的相應(yīng)皮氏培養(yǎng)皿中。癌性腫瘤被粉碎成漿液中并被分布在皮氏 培養(yǎng)皿中進(jìn)行培養(yǎng)。隨后評(píng)價(jià)培養(yǎng)皿的細(xì)胞生長(zhǎng)指征。表現(xiàn)出阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)可繼 續(xù)用于進(jìn)一步研究。然而，由于幾個(gè)原因，這種方法只是有時(shí)有效的。首先，已知許多癌細(xì)胞由于如缺 少血液供應(yīng)等原因在活體外不能存活并且在任何環(huán)境下也不能體外生長(zhǎng)。因此，象所描述 的那些篩選試驗(yàn)對(duì)于這些癌癥是無(wú)效的。在一些情況中，在進(jìn)行試驗(yàn)之前并不知道特定的 細(xì)胞株屬于這類。結(jié)果昂貴的和費(fèi)時(shí)的試驗(yàn)是無(wú)確定結(jié)果的，并且腫瘤不能被再用于替代 試驗(yàn)。如果腫瘤是稀有株系，則得到另一腫瘤用于替代試驗(yàn)之前可能需要一些時(shí)間。其次，粉碎過(guò)程能改變腫瘤的反應(yīng)特性。所述過(guò)程包括主要將腫瘤勻漿，其完全破 壞了任何結(jié)構(gòu)差異，并且可以使癌癥對(duì)一些在體內(nèi)對(duì)相同細(xì)胞系沒有作用的物質(zhì)敏感，導(dǎo) 致假陽(yáng)性，盡管這些物質(zhì)可能對(duì)治療患者體內(nèi)的癌癥無(wú)用。結(jié)果是在已經(jīng)花費(fèi)更多的金錢 和勞動(dòng)后，許多這種物質(zhì)直到研究的后期才被排除。第三，相同的粉碎過(guò)程也可能產(chǎn)生假陰性，其中一些物質(zhì)可能不能在體外阻止細(xì) 胞生長(zhǎng)，但是在體內(nèi)治療相同的癌癥是有效的。這導(dǎo)致過(guò)早排除一些在其它情況下可能已 變成有效的治療選擇的藥物。在目前的離體或活體外領(lǐng)域產(chǎn)生許多假陽(yáng)性或假陰性，這是由于腫瘤細(xì)胞與其微 環(huán)境(例如，周圍非癌性細(xì)胞、血液、激素、旁分泌因子、氧張力、細(xì)胞間通信和宿主免疫功 能(分離，所有這些因素可影響特定治療藥物在癌細(xì)胞中具有或不具有活性。第四，即使在精確的情況中，也只能從這些研究中收集最一般的信息，因?yàn)樵囼?yàn)條 件不很類似癌癥正常存活和生長(zhǎng)的條件及其被治療的條件。將試驗(yàn)藥物注射到腫瘤中，然后從對(duì)象切除用于隨后的檢查也是已知的。然而，在 這種試驗(yàn)中通常注射單一藥物，因此它們對(duì)于早期篩選是不可行的，而是通常用于已被證 明具有顯著潛力的藥物。即使在動(dòng)物模型中，誘導(dǎo)腫瘤并使其生長(zhǎng)至實(shí)用尺寸也是昂貴的 和費(fèi)時(shí)的，這使通過(guò)這種方法進(jìn)行大量的早期篩選不可行。最后，即使在藥物治療特定癌癥類型、亞型、變體、株系等的一般效力已被證實(shí)的 情況中，特定患者的癌癥對(duì)于該藥物完全無(wú)反應(yīng)也不是很少見的。因此，患者承受治療的通 常極端不適和毒性而沒有明顯益處，更不用說(shuō)費(fèi)用。更壞的是，由于藥物的無(wú)效可能長(zhǎng)期不 知道而治療持續(xù)進(jìn)行，因此可能失去轉(zhuǎn)換至可能已獲得完全成功的不同治療的機(jī)會(huì)。如果在藥物研究的對(duì)象中出現(xiàn)相似的特異性反應(yīng)_或缺失，研究結(jié)果可能被歪 曲。為了避免這種情況，通常需要尋求較大的試驗(yàn)組以使無(wú)反應(yīng)的研究對(duì)象的統(tǒng)計(jì)學(xué)影響 最小化，其進(jìn)一步增加了這種研究的成本。
發(fā)明者已認(rèn)識(shí)到在現(xiàn)有技術(shù)不能準(zhǔn)確地將藥物定位于體內(nèi)組織中、特別是相對(duì)于其它藥物，并且不能隨后鑒別藥物在組織中的位置，妨礙了更廣泛和有利地使用體內(nèi)注射， 并且發(fā)明者同樣認(rèn)識(shí)到，如果能獲得這種準(zhǔn)確性，則在研究和治療中可獲得重要的益處。上面已經(jīng)注意到由各個(gè)輸送針遞送的流體體積可以是小至趨向于零，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于在 成人體內(nèi)產(chǎn)生可檢測(cè)的效果所需的最小劑量。取決于藥物，仍可以在遞送部位周圍的非常 小的區(qū)域內(nèi)檢測(cè)到效果。因此，能將候選有效藥物注射(例如原位注射)到腫瘤中而沒有 損傷對(duì)象的危險(xiǎn)。另外，能將非常多的不同藥物同時(shí)遞送到腫瘤內(nèi)相應(yīng)的遞送軸上。采用上述方法可解決造成開發(fā)有效癌癥療法的成本和延遲的許多問(wèn)題和困難。例 如，由于體內(nèi)遞送候選藥物，腫瘤沒有另外受到干擾，所以其對(duì)各種藥物的反應(yīng)傾向于指示 其暴露于治療有效量的藥物時(shí)的反應(yīng)。這顯著降低了假陽(yáng)性和假陰性的發(fā)生率。第二，由于可以將相對(duì)大量的藥物遞送到腫瘤中而對(duì)于對(duì)象沒有明顯危險(xiǎn)，使用 所述方法在試驗(yàn)過(guò)程的早期篩選大量的候選藥物是實(shí)用的，從而可能排除顯示最小希望的 那些藥物，標(biāo)記最有希望的藥物用于另外的研究，或者確定候選物用于進(jìn)一步研究的優(yōu)選 次序。第三，又由于能被遞送到腫瘤的大量的藥物，可以篩選潛在的研究對(duì)象對(duì)于特定 藥物的反應(yīng)，以減少或排除具有特異性反應(yīng)的對(duì)象數(shù)目。第四，當(dāng)用于治療環(huán)境中時(shí)，可測(cè)試患者對(duì)大量治療的反應(yīng)和可在過(guò)程的早期確 定最有希望的治療方法，從而減少經(jīng)受無(wú)效治療的患者數(shù)并提高患者將接受最有效的可用 治療的可能性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，基本如上所述，將多種候選有效藥物沿著多個(gè)相互平行的軸 體內(nèi)遞送到實(shí)體組織區(qū)域。隨后從對(duì)象切除實(shí)體組織區(qū)域并評(píng)價(jià)多種藥物中的各種對(duì)實(shí)體 組織的作用。基于評(píng)價(jià)，確定多種藥物中的一種或多種用于進(jìn)一步研究的優(yōu)先次序。根據(jù)替代的實(shí)施方式，基于評(píng)價(jià)，選擇或排除多種藥物中的一種或多種用于進(jìn)一 步研究。根據(jù)另一實(shí)施方式，將已顯示出具有治療益處的多種藥物沿著相互平行的軸體內(nèi) 遞送到實(shí)體組織區(qū)域。隨后從對(duì)象切除實(shí)體組織區(qū)域并評(píng)價(jià)多種藥物中的各種對(duì)實(shí)體組織 的作用?；谠u(píng)價(jià)，確定多種藥物中的一種或多種用于對(duì)象的治療處理的優(yōu)先次序。根據(jù) 替代的實(shí)施方式，基于評(píng)價(jià)，選擇或排除多種藥物中的一種或多種用于對(duì)象的治療處理。根據(jù)另一實(shí)施方式，將目前處于療效研究中的多種藥物沿著相互平行的軸體內(nèi)遞送到多個(gè)對(duì)象中的各個(gè)對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域中。隨后從各個(gè)對(duì)象切除相應(yīng)的實(shí)體組織區(qū)域 并評(píng)價(jià)多種藥物中的各種對(duì)相應(yīng)實(shí)體組織區(qū)域的作用?；谠u(píng)價(jià)，選擇多種藥物中的一種 或多種作為用于一種或多種藥物的進(jìn)一步療效研究的候選物。根據(jù)替代的實(shí)施方式，排除 多種藥物中的一種或多種作為用于一種或多種藥物的進(jìn)一步療效研究的候選物。根據(jù)一些實(shí)施方式，采用針陣列將治療藥物有效地和廣泛地遞送到對(duì)象中的有生命的和存活的組織(例如，實(shí)體組織)中，其中不需要成像并且隨后不切除組織?？筛鶕?jù)用 于評(píng)價(jià)臨床改善的適當(dāng)?shù)呐R床標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控對(duì)象。在這些和相關(guān)實(shí)施方式中，可以理解，與全身 遞送藥物的情況相比在實(shí)體組織內(nèi)將獲得明顯更高水平的治療藥物，盡管隨后可在實(shí)體組 織外(例如，在循環(huán)系統(tǒng)中)識(shí)別到可檢測(cè)量的治療藥物。作為非限制性實(shí)例，一個(gè)這種實(shí) 施方式包括將用于治療肌肉萎縮癥的基因治療劑(例如，工程化治療病毒、攜帶治療劑的納米顆粒等)直接肌內(nèi)注射到對(duì)象的一個(gè)或多個(gè)骨骼肌注射部位，而不需要成像、外科手術(shù)或活檢標(biāo)本的組織學(xué)檢查。當(dāng)然，也可考慮定期監(jiān)控循環(huán)系統(tǒng)中滲漏的治療藥物和/或 隨后分析活檢標(biāo)本，例如為了評(píng)價(jià)藥物對(duì)靶組織的作用。在其它實(shí)施方式中，可以包括使用已知技術(shù)對(duì)實(shí)體組織中的靶區(qū)域進(jìn)行成像以評(píng) 價(jià)藥物的作用?？赏ㄟ^(guò)任何適當(dāng)?shù)倪^(guò)程或方法進(jìn)行成像，包括，例如，放射照相成像、核磁共 振成像、正電子發(fā)射斷層顯像、生物光子成像，等等。在一些實(shí)施方式中，可在遞送過(guò)程之 前、期間和之后對(duì)靶區(qū)域重復(fù)成像。根據(jù)圖10的實(shí)施方式，數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)350用于實(shí)施或指導(dǎo)操作，并且包括處理器 354和存儲(chǔ)器356。處理器354經(jīng)由地址/數(shù)據(jù)總線360與存儲(chǔ)器356通訊，并且還與針陣 列組件362和患者掃描裝置364通訊。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，患者掃描裝置364用于幫助將 針陣列組件362的針置于患者體內(nèi)，并用于使用成像技術(shù)(如放射照相成像或核醫(yī)學(xué)分析) 對(duì)靶組織區(qū)域位進(jìn)行非侵入性分析。處理器354可以是可商購(gòu)的或是定制的微處理器、微 控制器、信號(hào)處理器等。存儲(chǔ)器356可以包括含有用于實(shí)施功能工序和模塊的軟件和數(shù)據(jù) 的任何存儲(chǔ)設(shè)備和/或存儲(chǔ)介質(zhì)。存儲(chǔ)器356可以包括用于數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的幾類軟件和數(shù)據(jù)中的任一種，例如，操 作系統(tǒng)366、應(yīng)用程序368 ；輸入/輸出設(shè)備驅(qū)動(dòng)程序370 ；和數(shù)據(jù)372。根據(jù)一些實(shí)施方 式，應(yīng)用程序368是說(shuō)明實(shí)現(xiàn)工序和模塊的各種特征的程序，并且數(shù)據(jù)372代表被應(yīng)用程序 368、操作系統(tǒng)366、輸入/輸出設(shè)備驅(qū)動(dòng)程序370和可貯存于存儲(chǔ)器356中的其它軟件程序 使用的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方式，數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)350可以包括幾個(gè)模塊，包括陣列控制器376、 掃描儀控制器378等?？蓪⒛K配置成單個(gè)模塊或另外配置成實(shí)現(xiàn)本文描述的操作的其 它模塊。例如，可將陣列控制器376配置成通過(guò)控制致動(dòng)器116來(lái)控制圖1的針陣列組件 100，和隨后控制治療劑經(jīng)由針112從貯庫(kù)114的釋放?？梢詫呙鑳x控制器378配置成控 制患者掃描裝置364。本文描述的某些實(shí)施方式涉及將藥物引入到對(duì)象的實(shí)體組織中，和/或從對(duì)象切 除實(shí)體組織的全部或部分，和/或從可能位于對(duì)象中的實(shí)體組織獲取一個(gè)或多個(gè)生物樣 品，和/或篩選一個(gè)或多個(gè)對(duì)象對(duì)于臨床試驗(yàn)的適合性，和/或可涉及對(duì)象的任何數(shù)目的其 它方法，包括對(duì)象或生物源。對(duì)象或生物源可以是人或非人動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因的或克隆的或組織工程的(包括通過(guò) 使用干細(xì)胞)生物體，原代細(xì)胞培養(yǎng)或培養(yǎng)適應(yīng)細(xì)胞系(culture adapted cell line)，包 括但不限于可包含整合染色體或附加體重組核酸序列(印isomal recombinant nucleic acid)的基因工程細(xì)胞系、永生化或可永生細(xì)胞系、體細(xì)胞雜種細(xì)胞系、分化的或可分化細(xì) 胞系、轉(zhuǎn)化細(xì)胞系等。在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，對(duì)象或生物源可能被懷疑具有或處 于具有惡變情況的危險(xiǎn)，并且在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，對(duì)象或生物源可能已知不 存在這種疾病或沒有患有這種疾病的危險(xiǎn)。某些優(yōu)選的實(shí)施方式包括人類對(duì)象(如根據(jù)本領(lǐng)域接受的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診 斷為具有癌癥或處于發(fā)展或獲得癌癥的危險(xiǎn)中的患者)的對(duì)象或生物源，所述診斷標(biāo) 準(zhǔn)如美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(U. S. NationalCancer Institute)(貝塞斯達(dá)，馬里蘭州， 美國(guó))中的那些，或如 DeVita, Hellman, and Rosenberg ‘ s Cancer principles andPractice of Oncology (2008, Lippincott, Williams and ffilkins, Phi ladelphia/Ovid, New York) ；Pizzo 禾口 Poplack, Principles and Practice of Pediatric Oncology (第 四版，2001， Lippincott, Williams and ffilkins, Philadelphia/Ovid, New York)和 Vogelstein禾口Kinzler,The Genetic Basis of Human Cancer(第二版，2002,McGraw Hill Professional, New York)中所描述的；某些實(shí)施方式包括按照這些標(biāo)準(zhǔn)已知不存在具有、 發(fā)生或獲得癌癥的危險(xiǎn)的人類對(duì)象。某些其它實(shí)施方式包括非人類對(duì)象或生物源，例如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如獼猴、黑猩 猩、大猩猩、黑長(zhǎng)尾猴、猩猩、狒狒或其它非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，包括可能本領(lǐng)域已知作為臨床前 模型(包括用于實(shí)體腫瘤和/或其它癌癥的臨床前模型)的這種非人類對(duì)象。某些其它 實(shí)施方式包括哺乳動(dòng)物的非人類對(duì)象，例如，小鼠、大鼠、兔、豬、綿羊、馬、牛、山羊、沙鼠、 倉(cāng)鼠、豚鼠或其它哺乳動(dòng)物；許多的這種哺乳動(dòng)物可能是本領(lǐng)域已知作為用于某些疾病或 障礙(包括實(shí)體腫瘤和/或其它癌癥)的臨床前模型的對(duì)象(例如，Talmadge等人，2007 Am. J. Pathol. 170 793 ；Kerbel, 2003 Cane. Biol. Therap. 2 (4 Suppl 1) :S134 ;Man 等人， 2007 Cane. Met. Rev. 26 737 ；Cespedes 等人，2006 Clin. Trans 1. Oncol. 8 318)。實(shí)施方式 的范圍不意欲被如此限制，而是還包括其它實(shí)施方式，其中對(duì)象或生物源可以是非哺乳類 脊椎動(dòng)物，例如，另外的高級(jí)脊椎動(dòng)物、或鳥類、兩棲動(dòng)物或爬行動(dòng)物類、或另外的對(duì)象或生 物源?？赏ㄟ^(guò)獲取血液樣品、活檢標(biāo)本、組織外植塊、器官培養(yǎng)、生物流體或來(lái)自于對(duì)象 或生物源的任何其它組織或細(xì)胞制劑提供生物樣品。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，可使用本 文描述的裝置從實(shí)體組織(例如，實(shí)體腫瘤)獲取生物樣品，例如通過(guò)向?qū)嶓w組織中引入多 針裝置，從而將多個(gè)針置于組織中的多個(gè)位置處，并在足以將多個(gè)生物樣品從組織中的多 個(gè)位置吸進(jìn)針中的條件下和時(shí)間內(nèi)在多針裝置的各個(gè)針的一個(gè)或多個(gè)口處產(chǎn)生負(fù)壓。根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方式，本文公開的裝置和方法可用于將藥物引入到實(shí)體組織 和/或從實(shí)體組織吸取生物樣品，所述實(shí)體組織可存在于對(duì)象體內(nèi)，包括可進(jìn)一步進(jìn)行外 科操作的實(shí)體組織，或可被切除(例如易于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐進(jìn)行外科操作)的實(shí)體組織。實(shí)體組織對(duì)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是被公知的，并且可包括任何粘聚的、空間不連續(xù)的非流 體限定的解剖學(xué)隔室，其基本上是多細(xì)胞、細(xì)胞間、組織和/或器官結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，如可包括 或從關(guān)聯(lián)的結(jié)締組織得到其結(jié)構(gòu)完整性且可通過(guò)薄膜(例如，腦膜、圍心膜、胸膜、粘膜、基 底膜、網(wǎng)膜、器官包膜等)與其它身體區(qū)域分隔的三維限定的隔室。非限制性的示例性實(shí)體 組織可包括腦、肝、肺、腎、前列腺、卵巢、脾、淋巴結(jié)(包括扁桃體)、甲狀腺、胰腺、心臟、骨 骼肌、腸、喉、食管和胃。解剖學(xué)位置、形態(tài)學(xué)特性、組織學(xué)特征以及通對(duì)這些和其它實(shí)體組 織的侵入性和/或非侵入性接觸對(duì)于那些熟悉相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的。如本文公開的某些特別優(yōu)選的實(shí)施方式涉及將流體相藥物選擇性遞送到實(shí)體組織的方法。如同樣在上面說(shuō)明的，這種選擇性遞送為在所需實(shí)體組織中獲得治療有效濃度 不需要治療或候選藥物的過(guò)量全身濃度，從而避免對(duì)無(wú)關(guān)組織產(chǎn)生臨床有害的毒性并且還 避免不需要的副作用。相關(guān)實(shí)施方式包括通過(guò)這種對(duì)實(shí)體組織的選擇性遞送對(duì)目前未被認(rèn) 可的候選藥物進(jìn)行測(cè)試。不希望被理論束縛，根據(jù)這些實(shí)施方式，可以通過(guò)體內(nèi)施用隨后體 外分析切除的組織評(píng)價(jià)候選藥物對(duì)實(shí)體組織(例如，實(shí)體腫瘤)的直接作用而不威脅到對(duì) 象的健康，這是因?yàn)橛糜谥苯邮┯玫綄?shí)體組織中的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于在其它情況下全身施用的最小劑量。(最小劑量是藥物在對(duì)象中產(chǎn)生所需的生理作用的最小的量。)在本流體施用 模式的微小體積和低壓力及實(shí)體組織完全或部分開放性作為促進(jìn)施用的流體保留的物理 特性(也可通過(guò)現(xiàn)有的方法確定的，例如通過(guò)成像和/或通過(guò)使用可檢測(cè)的指示物作為示 蹤劑)的情況下，根據(jù)本公開選擇性施用到實(shí)體組織的藥物在實(shí)體組織外是無(wú)法檢測(cè)的， 或者如果在實(shí)體組織外可檢測(cè)，則藥物以小于(以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的方式)最小劑量的量存 在。 這種考慮適于相關(guān)的實(shí)施方式，其中在引入一種藥物或多種藥物之后檢測(cè)實(shí)體組 織中改變的生理狀態(tài)包括檢測(cè)藥物穿過(guò)實(shí)體組織的滲透程度、檢測(cè)藥物在組織中的吸收程 度、檢測(cè)藥物對(duì)組織的物理化學(xué)作用和/或檢測(cè)藥物對(duì)組織的藥理學(xué)作用。分析(包括熒 光分析)藥物在實(shí)體組織中的滲透或穿透在本領(lǐng)域中是已知的，并且已被描述(例如，Kerr 等人，1987 Cane. Chemother. Pharmacol. 19 1 和其中引用的文獻(xiàn)；Nederman 等人，1981 In Vitro 17290 ；Durand,1981 Cane. Res. 41 3495 ；Durand,1989 JNCI 81 146 ；Tunggal 等 人，1999 CHn. Cane. Res. 5 :1583)，并且可根據(jù)本公開被進(jìn)一步設(shè)計(jì)，例如通過(guò)檢測(cè)組織連 續(xù)切片中在切除和切片之前與試驗(yàn)藥物一起被施用到實(shí)體組織中的可檢測(cè)標(biāo)記物。在這些實(shí)施方式中，滲透或穿透指藥物在緊鄰針的實(shí)體組織中的保留區(qū)域，藥物 從所述針引入，不包括灌注(經(jīng)由任何血管進(jìn)入并分散)，并且可包括藥物在細(xì)胞外間隙或 細(xì)胞外基質(zhì)中保留或者與細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的保留。滲透可能不同于意指由針插入或流 體注射本身導(dǎo)致的、或者是由藥物引起的非生物學(xué)的機(jī)械或化學(xué)組織破壞導(dǎo)致的(例如， 對(duì)細(xì)胞膜的破壞或細(xì)胞間連接的分解)的可用顯微鏡檢測(cè)的組織機(jī)械破壞的物理化學(xué)作 用。藥理作用包括細(xì)胞或組織生理狀態(tài)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改變，其可作為藥物作用的分子機(jī) 制(例如，細(xì)胞骨架的重組、細(xì)胞過(guò)程的延長(zhǎng)或退出或者生物信號(hào)傳導(dǎo)的證據(jù))的結(jié)果進(jìn) 行檢測(cè)，如使用許多已知的細(xì)胞學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)或其它讀出技術(shù)中的任何一種檢 測(cè)。連續(xù)切片的比較可以允許區(qū)分被組織學(xué)檢測(cè)的作用的性質(zhì)。特別優(yōu)選的實(shí)施方式包括實(shí)體組織包括腫瘤的那些實(shí)施方式，其中可向?qū)嶓w腫瘤 進(jìn)行藥物遞送，和/或從實(shí)體腫瘤提取樣品。對(duì)本領(lǐng)域熟悉的技術(shù)人員從本公開可以理解， 在實(shí)施本文描述的某些實(shí)施方式的過(guò)程中，所選擇的腫瘤區(qū)域可包括目前描述的裝置中的 針被插入、引入或以其它方式與腫瘤接觸的位置?？稍谠S多基礎(chǔ)上進(jìn)行區(qū)域選擇，包括基于 可在針插入、引入或接觸的步驟之前、期間或之后進(jìn)行的成像，或基于在從對(duì)象切除實(shí)體組 織之前、期間或之后進(jìn)行的成像，或基于包括但不限于解剖學(xué)定位、外科操作過(guò)程中的可實(shí) 現(xiàn)性、血管化程度的其它標(biāo)準(zhǔn)，或基于其它標(biāo)準(zhǔn)。 認(rèn)為任何類型的實(shí)體腫瘤均適于使用本文公開的裝置介入。在某些優(yōu)選的實(shí)施 方式中，實(shí)體腫瘤可以是良性腫瘤或惡性腫瘤，其可進(jìn)一步是原發(fā)性腫瘤、侵襲性腫瘤或 轉(zhuǎn)移性腫瘤。某些實(shí)施方式包括包含前列腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、 腦癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞中的一種的實(shí)體腫瘤，但是本發(fā)明不意欲被如此限制，而是可以使 用其它實(shí)體腫瘤類型和癌細(xì)胞類型。例如，腫瘤可以包括選自腺瘤、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基 底細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞未分化癌、軟骨肉瘤和纖維肉瘤等的癌癥。如還在本文其它 地方說(shuō)明的，已經(jīng)建立了用于這些和其它癌癥類型的本領(lǐng)域接受的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，如由美 國(guó)國(guó)家癌癥研究所(貝塞斯達(dá)，馬里蘭州，美國(guó))發(fā)表的那些，或如在DeVita，Hellman, and Rosenberg' s Cancer -Principles and Practice ofOncology(2008， Lippincott，Williams and ffilkins, Philadelphia/Ovid, New York) ；Pizzo 禾口 Poplack, Principles and Practice of PediatricOncology (第 四 版，2001, Lippincott, Williams and ffilkins,Philadelphia/Ovid,New York) ；Pizzo 禾口 Poplack,Principles and Practiceof Pediatric Oncology (第四版，2001, Lippincott, Williams and ffilkins, Philadelphia/ Ovid, New York)以及 Vogelstein 禾口 Kinzler, The GeneticBasis of Human Cancer (第 二版，2002，McGraw Hill Professional, NewYork)中所描述的。特殊癌癥的分型和鑒定 的其它非限制性實(shí)例描述于例如Ignatiadis等人(2008 Pathobiol. 75 104) ；Kunz (2008 Curr. DrugDiscov. Technol. 5 9)禾口 Auman 等人(2008 Drug Metab. Rev. 40 303)中。“改變的生理狀態(tài)”可以是任何可檢測(cè)的參數(shù)，其直接涉及實(shí)體組織(并且在優(yōu) 選的實(shí)施方式中，實(shí)體腫瘤)中的條件、過(guò)程、途徑、動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)、狀態(tài)或其它活動(dòng)，并且其允 許檢測(cè)來(lái)自于對(duì)象或生物源的生物樣品的改變的(例如，相對(duì)于適宜的對(duì)照以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著 的方式可測(cè)量地改變的)結(jié)構(gòu)或功能，所述實(shí)體組織包括其區(qū)域或其部分，進(jìn)一步包括由 其得到的生物樣品。因此本發(fā)明的方法部分涉及這種相關(guān)性，其中改變的生理狀態(tài)的指標(biāo) 可以是，例如，細(xì)胞或生物化學(xué)活動(dòng)，作為進(jìn)一步的非限制性實(shí)例，包括細(xì)胞生存力、細(xì)胞增 殖、細(xì)胞凋亡、對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)的細(xì)胞抗性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、結(jié)締組織降解酶的細(xì)胞表達(dá)或加工、 血管發(fā)生的細(xì)胞募集或如本文提供的其它標(biāo)準(zhǔn)。“改變的生理狀態(tài)”可以指任何條件或功能，其中直接或間接與實(shí)體組織功能相關(guān) 的結(jié)構(gòu)或活性相對(duì)于對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)已發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改變，并且可在實(shí)體組織成分和引入 的藥物之間的直接或間接相互作用中找到其來(lái)源，或在以可作為這種相互作用的結(jié)果形成 的中間體之間的相互作用的結(jié)果出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)或功能改變中找到其來(lái)源，所述中間體包括代 謝產(chǎn)物、異化產(chǎn)物、底物、前體、輔助因子等。另外，改變的生理狀態(tài)可包括對(duì)象或生物源的一些或所有細(xì)胞或組織中改變的信 號(hào)傳導(dǎo)、呼吸、代謝、遺傳、生物合成或其它生物化學(xué)或生物物理活動(dòng)，在優(yōu)選的實(shí)施方式中 是在實(shí)體組織的一些或所有細(xì)胞中，在更優(yōu)選的實(shí)施方式中是在腫瘤(如實(shí)體組織中的實(shí) 體腫瘤)的一些或所有細(xì)胞中。作為非限制性實(shí)例，改變的生物信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞生存力、細(xì) 胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)的抗性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、結(jié)締組織降解酶的細(xì)胞表達(dá)或 加工、血管發(fā)生的細(xì)胞募集、或其它標(biāo)準(zhǔn)，包括細(xì)胞凋亡途徑的誘導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)非典型化學(xué)和 生物化學(xué)交聯(lián)物質(zhì)的形成，不論是由酶或非酶機(jī)制，均可被認(rèn)為是改變的生理狀態(tài)的指標(biāo)。 這些和其它非限制性實(shí)例中的某些在本文中被更詳細(xì)地描述。根據(jù)某些本發(fā)明包括的實(shí)施方式，候選藥物的效力可通過(guò)檢測(cè)如本文所提供的 生理狀態(tài)改變確定，包括通過(guò)評(píng)價(jià)癌癥細(xì)胞的許多生物參數(shù)特征中的任何一種，如那些由 Hanahan和Weinberg(2000 CelllOO :57)所綜述的以及其中所引用的文獻(xiàn)中的。其中公開 了用于確定候選藥物對(duì)癌細(xì)胞所表現(xiàn)出的一個(gè)或多個(gè)性狀的作用的方法，并且可通過(guò)本領(lǐng) 域已知的多種用于確定以下一個(gè)或多個(gè)性狀的技術(shù)中的任一種檢測(cè)(i)避免細(xì)胞凋亡的 能力，(ii)生長(zhǎng)信號(hào)自足性的獲得，(iii)對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)的不敏感性，(iv)組織侵入性和 轉(zhuǎn)移性表型的獲得，(v)不受限制的復(fù)制潛力和(vi)持續(xù)的血管發(fā)生。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 對(duì)檢測(cè)這些生理狀態(tài)改變的存在的多種方法是熟悉的，其可適用于特殊的被切除的腫瘤系 統(tǒng)。參見，例如，Bonificano 等人(編輯)CurrentProtocols in Cell Biology, 2007 John Wiley & Sons，NY ;Ausubel 等人(編輯)Current Protocols in Molecular Biology, 2007John Wiley & Sons, NY ;Coligan 等人(編輯)，Current Protocols in Immunology, 2007 Johnffiley & Sons, NY ;Robinson 等人(編輯)，Current Protocols inCytometry, 2007 John Wiley & Sons，NY?？蛇M(jìn)行分析以確定生理狀態(tài)改變的參數(shù)的非限制性例子包括對(duì) 細(xì)胞生存力、細(xì)胞分裂、細(xì)胞凋亡、壞死、細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)、細(xì)胞活化狀態(tài)、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)成分或ECM-降解酶的細(xì)胞內(nèi)加工、形態(tài)測(cè)量分析、細(xì)胞過(guò)程的延伸或收縮、細(xì)胞骨架 重組、基因表達(dá)改變的分析，例如通過(guò)免疫組織化學(xué)的原位雜交(例如，Shibata等人，2002 J.Anat. 200 309)和細(xì)胞內(nèi)磷蛋白定位(例如，Gavet 等人，1998 J Cell Sci 111 3333)寸。相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以了解和決定已知藥物或候選腫瘤藥物的選擇 (參見，例如，Berkow 等人編輯，The Merck Manual，第 16 版，Merck and Co.，Rahway, N. J. , 1992 ；Goodman 等人編輯，Goodmanand Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，Pergamon Press, Inc. , Elmsford, N. Y. , (2001) ；DeVita, Hellman, andRosenberg ' s Cancer :Principles and Practice of Oncology(2008, Lippincott, Williams and ffilkins, Philadelphia/Ovid, New York) ；Pizzo 禾口 Poplack, Principles and Practice of Pediatric Oncology(M 4 2001,Lippincott,Williams and ffilkins, Philadelphia/Ovid, New York) ；Avery' s Drug Treatment :Principles and Practice of ClinicalPharmacology and Therapeutics, 3 ADIS Press, LTD., ffilliamsand ffilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brownand Co. ,Boston, (1985) ；Osolci 等人編輯，Remington' s PharmaceuticalSciences,第 18版， Mack Publishing Co. , Easton, PA(1990) ；Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT(1992))。候選藥物可選自公開了研究性藥物列表的來(lái) 源，例如，在其“ClinicalTrials. gov”網(wǎng)站上維持正在進(jìn)行的和計(jì)劃進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的數(shù) 據(jù)庫(kù)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(the National Institutes of Health)(貝塞斯達(dá)，馬里蘭 少H ) 0可以提供作為“文庫(kù)”或者化合物、組合物或分子的集合的用于篩選方法和評(píng)價(jià)候 選藥物用于開發(fā)成治療藥物(如治療實(shí)體瘤的治療藥物)的方法中的候選藥物。這些分子 一般包括在本領(lǐng)域中被認(rèn)為是“小分子”并且具有小于105道爾頓的分子量、優(yōu)選小于104 道爾頓、和更優(yōu)選小于103道爾頓的分子量的化合物。例如，通過(guò)將各候選藥物分配到沿著各對(duì)象區(qū)域內(nèi)的軸多個(gè)位置將測(cè)試化合物文 庫(kù)中的多個(gè)成員作為候選藥物引入到患有已知類型的腫瘤的一個(gè)或多個(gè)對(duì)象的已知腫瘤 類型的實(shí)體瘤區(qū)域中，并且可在選定的一段時(shí)間(例如，一個(gè)時(shí)間范圍、最小的時(shí)間段或特 定的時(shí)間段)后對(duì)候選藥物已被注入的實(shí)體瘤區(qū)域成像或?qū)⑵鋸母鱾€(gè)對(duì)象中切除，和通過(guò) 檢測(cè)各藥物對(duì)區(qū)域內(nèi)的相應(yīng)位置的作用(如果有的話)(例如相對(duì)于區(qū)域中用如本文提供 的不產(chǎn)生反應(yīng)(陰性對(duì)照)或產(chǎn)生易于檢測(cè)的作用(陽(yáng)性對(duì)照)的對(duì)照藥物處理的位置確 定是否存在如本文提供的生理狀態(tài)改變)比較各個(gè)區(qū)域?？蛇M(jìn)一步提供作為組合文庫(kù)的成員的候選藥物，其優(yōu)選包括根據(jù)在多個(gè)反應(yīng)容器 中進(jìn)行的多個(gè)預(yù)定化學(xué)反應(yīng)制備的合成物質(zhì)。例如，可采用固相合成、記載的隨機(jī)混合方 法(random mix methodologies)和記載的允許給定組分可跟蹤地經(jīng)歷反應(yīng)條件的多次置 換和/或組合的反應(yīng)分解技術(shù)(reaction split technique)中的一種或多種制備各種起始化合物。得到的產(chǎn)物包括可進(jìn)行篩選，隨后進(jìn)行重復(fù)選擇和合成過(guò)程的文庫(kù)，如肽的合 成組合文庫(kù)(參見例如，PCT/US91/08694、PCT/US91/04666，其通過(guò)引用的方式全部并入本 文)或可包括如本文提供的小分子的其它合成物(參見例如，PCT/US94/08542、EP0774464、 U. S. 5，798，035,U. S. 5，789，172,U. S. 5，751，629，其通過(guò)引用的方式全部并入本文)。本領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員可以理解，可根據(jù)已被建立的程序制備多種多樣的這種文庫(kù)，并根據(jù)本 發(fā)明測(cè)試其對(duì)改變的線粒體功能的指標(biāo)的影響。其它候選藥物可以是蛋白質(zhì)(包括治療蛋白質(zhì))、肽、擬肽、多肽和基因治療藥物 (例如，質(zhì)粒、病毒載體、人工染色體和含有治療基因或編碼治療性產(chǎn)物的多核苷酸的類似 物質(zhì)，包括小干擾RNA(SiRNA)、核酶和反義RNA的編碼序列)，其在某些進(jìn)一步的實(shí)施方式 中可包括可操作地連接的啟動(dòng)子如組成型啟動(dòng)子和可調(diào)控啟動(dòng)子，例如誘導(dǎo)型啟動(dòng)子(例 如，IPTG-誘導(dǎo)型)、緊密調(diào)控啟動(dòng)子(例如，允許在不存在其同源誘導(dǎo)物或去阻抑子的情 況下很少或沒有可檢測(cè)的轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子)和組織特異性啟動(dòng)子。制備、測(cè)試和使用這些及 相關(guān)藥物的方法在本領(lǐng)域中是已知的。參見，例如，Ausubel (編輯)，CurrentProtocols in Molecular Biology (2007 John Wiley & Sons, NY) ；Rosenzweig 禾口 Nabel (編輯)， Current Protocols in Human Genetics (esp. Ch. 13 therein, " Delivery Systems for Gene Therapy" ,2008 John ffiley& Sons,NY) ；Abel1,Advances in Amino Acid Mimetics andPeptidomimetics,1997 Elsevier, NY。其它候選藥物可以是抗體，包括天然存在的、免疫誘導(dǎo)的、嵌合體的、人源化的、 重組的和其它工程化抗原特異性免疫球蛋白和人工形成的抗原結(jié)合片段及其衍生物，如 單鏈抗體、小抗體(minibodieshFab片段、雙特異性抗體等。參見，例如，Coligm等人 (編輯)，CurrentProtocols in Immunology (2007 John Wiley & Sons，NY) ；Harlow 禾口 Lane，Antibodies :A Laboratory Manual(1988 Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，NY) ；Harlow 禾口 Lane，Using Antibodies(1999 ColdSpring Harbor Press，Cold Spring Harbor，NY)。用于治療用途的藥學(xué)上可接受的載體在藥學(xué)領(lǐng)域是公知的，并在例如Remimrtons Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro 編輯· 1985)中被描述。例 如，可以使用生理PH的無(wú)菌鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。可在藥物組合物中提供防腐劑、穩(wěn)定 齊U、染料和其它輔助劑。例如，苯甲酸鈉、山梨酸和對(duì)羥基苯甲酸酯可被用作防腐劑加入。同 前，1449。此外，可以使用抗氧化劑和助懸劑。同前?！八帉W(xué)上可接受的鹽”指由藥物化合物 與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(酸加成鹽)或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(堿加成鹽)復(fù)合得到的藥物化合物的 鹽。被考慮用于本文的物質(zhì)(包括藥物)可以以游離堿或鹽形式使用，兩種形式均被認(rèn)為 在本發(fā)明某些實(shí)施方式的范圍內(nèi)。含有一種或多種藥物的藥物組合物可以是允許將該藥物組合物施用給患者的任 何形式。根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方式，組合物是液體形式并且施用途徑包括向本文描述的實(shí) 體組織施用。本文所用的術(shù)語(yǔ)腸道外包括經(jīng)皮或皮下注射，及肌內(nèi)、髓內(nèi)和胸骨內(nèi)技術(shù)。藥物組合物配制為使得在將組合物施用給如人類患者的對(duì)象時(shí)，其中含有的活性 成分是可生物利用的。施用給患者的組合物可采取一個(gè)或多個(gè)劑量或者劑量單位的形式， 其中例如，預(yù)先測(cè)量過(guò)的流體體積可包含單劑量單位，并且液體形式的一種或多種組合物 (例如，藥物)的容器可容納多個(gè)劑量單位。藥物的劑量包括以足以獲得或維持所需的藥物濃度范圍(例如，在實(shí)體組織中輸送針緊鄰區(qū)域的所需的藥物濃度范圍)的方式和時(shí)間內(nèi)施用的治療有效量的特定藥物的全部或一部分，并且其中構(gòu)成該劑量的藥物的絕對(duì)量將根 據(jù)藥物、對(duì)象、實(shí)體組織和專業(yè)人員相對(duì)于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)以及相關(guān)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)已知的其 它標(biāo)準(zhǔn)而發(fā)生變化。在某些實(shí)施方式中，可以施用至少兩個(gè)藥物劑量，并且在其它某些實(shí)施 方式中，可以施用3、4、5、6、7、8、9、10或更多的劑量。如本文所用的液體藥物組合物，無(wú)論以溶液、混懸液或其它類似形式，可包括以下 助劑中的一種或多種無(wú)菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液(優(yōu)選生理鹽水)、林格氏液、鹽 水溶液(例如，生理鹽水、或者等滲、低滲或高滲氯化鈉)、如可作為溶劑或懸浮介質(zhì)的不揮 發(fā)油如合成的甘油一酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑，如苯甲醇 或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩 沖液，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。可將非腸道 制劑封閉于安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。生理鹽水是優(yōu)選的 助劑?？勺⑸涞乃幬锝M合物優(yōu)選是無(wú)菌的。在制劑中包括其它成分也可能是理想的，如遞 送載體，包括但不限于鋁鹽、油包水乳液、可生物降級(jí)的油載體、水包油乳液、可生物降解的 微囊、水凝膠和脂質(zhì)體。盡管可以在本發(fā)明的藥物組合物中使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何適宜 的載體，但是載體的類型將根據(jù)施用的模式和是否還需要常規(guī)的持續(xù)藥物釋放而變化。對(duì) 于腸道外施用，如藥物的補(bǔ)充注射(supplemental injection)，載體優(yōu)選包括水、鹽水、醇、 脂肪、蠟或緩沖液。也可以使用可生物降解的微球(例如，聚乳酸半乳交酯(polylactic galactide))作為用于本發(fā)明的藥物組合物的載體。適宜的可生物降解的微球被公開于例 如美國(guó)專利4，897，268和5，075，109中。在這一點(diǎn)上，根據(jù)某些實(shí)施方式優(yōu)選微球大于約 25微米，而其它實(shí)施方式不局限于此并且包括其它尺寸。藥物組合物還可以含有稀釋劑如緩沖液、抗氧化劑如抗壞血酸、低分子量(小于 約10個(gè)殘基)的多肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、包括葡萄糖、蔗糖或糊精的碳水化合物類、螯合劑如 EDTA、谷胱甘肽以及其它穩(wěn)定劑和賦形劑。中性緩沖鹽水或與非特異性血清白蛋白混合的 鹽水是示例性的適宜稀釋劑。優(yōu)選地，使用適宜的賦形劑溶液(例如，蔗糖)作為稀釋劑將 藥物(例如，治療藥物或候選藥物)配制成凍干產(chǎn)物。為了方便起見，已經(jīng)將各個(gè)實(shí)施方式的元素描述為許多獨(dú)立組件的部件。然而，在 實(shí)踐中，一些組件中的元件可以被省略或與其它組件組合。因此，上面公開的實(shí)施方式的特 定的配置并不是將相似的結(jié)構(gòu)強(qiáng)加于其它實(shí)施方式或權(quán)利要求。當(dāng)被用于指由針遞送的藥物時(shí)，術(shù)語(yǔ)流體應(yīng)廣義地理解為指能夠經(jīng)這種針流過(guò)的 任何物質(zhì)，包括液體、氣體、膠體、懸浮固體等。提供本發(fā)明公開內(nèi)容的總結(jié)作為根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式的本發(fā)明的一些原理的簡(jiǎn)短 概述，而不意欲完全的或限定性的描述其任何實(shí)施方式，也不應(yīng)依賴于其對(duì)說(shuō)明書或權(quán)利 要求中所使用的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行定義。該總結(jié)不限制權(quán)利要求的范圍。在沒有偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，能將上面描述的各個(gè)實(shí)施方式的元素 組合，和對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步修改，以提供進(jìn)一步的實(shí)施方式。在本說(shuō)明書中引用的和/或在申 請(qǐng)資料表中所列出的全部美國(guó)專利、美國(guó)專利申請(qǐng)公開、美國(guó)專利申請(qǐng)、外國(guó)專利、外國(guó)專 利申請(qǐng)和非專利出版物通過(guò)引用的方式以其全部?jī)?nèi)容并入本文。如果需要的話，可采用各個(gè)專利、申請(qǐng)和出版物中的設(shè)計(jì)修改實(shí)施方式的一些方面以提供更進(jìn)一步的實(shí)施方式。 根據(jù)上面詳細(xì)的說(shuō)明書，可以對(duì)實(shí)施方式進(jìn)行這些和其它方面的改變。通常，在以 下的權(quán)利要求中，所用的語(yǔ)句不應(yīng)被理解為將權(quán)利要求限制成說(shuō)明書中公開的特定的實(shí)施 方式，而是應(yīng)被理解為包括這些權(quán)利要求所享有的所有可能的實(shí)施方式和等同物的全部范 圍。因此，權(quán)利要求不局限于本公開。
權(quán)利要求
一種用于向?qū)嶓w組織遞送流體的裝置，其包括排列成陣列的多個(gè)針；多個(gè)貯庫(kù)，各與所述多個(gè)針中相應(yīng)的一個(gè)針流體連通；和與所述多個(gè)貯庫(kù)中的相應(yīng)貯庫(kù)可操作連接并被配置為控制貯庫(kù)內(nèi)的流體壓力的多個(gè)致動(dòng)器。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述多個(gè)致動(dòng)器中各包括多個(gè)柱塞中的一個(gè)，所 述多個(gè)柱塞中的第一末端各容納于所述多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述多個(gè)柱塞中的柱塞在各自的第二末端可操作 地連接在一起而可同時(shí)壓下。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的裝置，其包括被構(gòu)造成以選擇性可變的速度壓下所述多個(gè)柱 塞的所有柱塞的柱塞驅(qū)動(dòng)器。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述多個(gè)致動(dòng)器中各包括多個(gè)具有第一和第二末 端的液力傳送線中的一個(gè)，所述多個(gè)液力傳送線中的第一末端各與所述多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的 一個(gè)貯庫(kù)連接。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其包括流體壓力源，并且其中所述多個(gè)致動(dòng)器中各在 流體壓力源和所述多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)之間包括一個(gè)液力聯(lián)軸節(jié)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述流體壓力源包括壓縮機(jī)、真空蓄力器、蠕動(dòng) 泵、主缸、微流體泵和閥中至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述多個(gè)針各包括沿其長(zhǎng)度分布的多個(gè)口。
9.一種用于向?qū)嶓w組織遞送流體的裝置，其包括分配器，所述分配器包括具有沿其長(zhǎng)度分布的多個(gè)口的針，與分配針流體連通的貯庫(kù)，和具有位于貯庫(kù)中的第一末端的柱塞；和與柱塞的第二末端連接并被配置成以選擇性可變速度壓下柱塞的柱塞驅(qū)動(dòng)器。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述分配器是排列于分配器陣列中的多個(gè)分配 器中的一個(gè)，各分配器包括針、貯庫(kù)和具有第一和第二末端的柱塞。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述柱塞驅(qū)動(dòng)器與所述多個(gè)分配器中各分配器 的柱塞第二末端連接并被配置成同時(shí)壓下各個(gè)柱塞。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其包括排列于與分配器陣列對(duì)應(yīng)的陣列中的多個(gè)圓 柱形管，所述多個(gè)圓柱形管中的各個(gè)圓柱形管形成容納所述多個(gè)分配器中相應(yīng)的一個(gè)分配 器的針的尺寸和位置。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述柱塞驅(qū)動(dòng)器包括與柱塞連接并具有螺紋區(qū) 域的傳動(dòng)軸，柱塞驅(qū)動(dòng)器配置為使傳動(dòng)軸沿第一方向的旋轉(zhuǎn)將柱塞壓下與螺紋區(qū)域的螺距 和傳動(dòng)軸的轉(zhuǎn)數(shù)對(duì)應(yīng)的距離。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其包括具有與柱塞驅(qū)動(dòng)器的傳動(dòng)軸相連的轉(zhuǎn)子的電 動(dòng)機(jī)，以使轉(zhuǎn)子和傳動(dòng)軸可旋轉(zhuǎn)地相對(duì)于彼此固定，所述電動(dòng)機(jī)是可控制的以按照選擇性 的可變速度轉(zhuǎn)動(dòng)轉(zhuǎn)子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其包括具有與柱塞驅(qū)動(dòng)器的傳動(dòng)軸相連的轉(zhuǎn)子的電動(dòng)機(jī)，以使轉(zhuǎn)子和傳動(dòng)軸可旋轉(zhuǎn)地相對(duì)于彼此固定，所述電動(dòng)機(jī)是可控制的以按照可選擇 的旋轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)動(dòng)轉(zhuǎn)子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其包括與電動(dòng)機(jī)連接的控制器，所述控制器是可編 程序的以控制轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)方向和速度并控制從旋轉(zhuǎn)開始到旋轉(zhuǎn)結(jié)束的度數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中 所述分配器包括分配器筒，該分配器筒的第一部分形成所述貯庫(kù)；和 該分配器圓筒的第二部分形成所述針。
18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述多個(gè)口的尺寸和沿著針長(zhǎng)度的位置形成為 使得在沿著針長(zhǎng)度的任何給定位置遞送基本等量的流體。
19.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述多個(gè)口沿著針長(zhǎng)度的一部分均勻分布。
20.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述多個(gè)口中各口的尺寸與相應(yīng)的口距針的尖 端的距離負(fù)相關(guān)。
21.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述多個(gè)口的分布密度與相應(yīng)的口距針的尖端 的距離負(fù)相關(guān)。
22.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述多個(gè)口沿著針長(zhǎng)度以螺旋模式分布。
23.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述多個(gè)口以成對(duì)的口在針的相對(duì)側(cè)上排列，各 對(duì)口相對(duì)于沿著針長(zhǎng)度相鄰對(duì)的口旋轉(zhuǎn)90度。
24.一種方法，其包括將藥物放置于多個(gè)分配器針中各個(gè)分配器針的貯庫(kù)中； 將所述多個(gè)分配器針各插入實(shí)體組織的選定部位；和通過(guò)同時(shí)對(duì)所述多個(gè)分配器針中的各個(gè)分配器針同時(shí)進(jìn)行超壓將貯庫(kù)中的藥物引入 實(shí)體組織的選定部位。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述引入包括將貯庫(kù)中的藥物從沿著所述多個(gè) 分配器針中的各個(gè)分配器針的多個(gè)孔引入到實(shí)體組織的選定部位。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其包括在插入之前對(duì)實(shí)體組織成像、在插入的同時(shí) 對(duì)實(shí)體組織成像和在插入之后對(duì)實(shí)體組織成像中的至少一個(gè)步驟。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述插入包括 將穿刺針陣列插入到對(duì)象中；將所述多個(gè)分配器針各插入到穿刺針陣列中相應(yīng)的一個(gè)穿刺針中；和 使所述多個(gè)分配器針中各個(gè)分配器針的尖端伸出穿刺針陣列中相應(yīng)的穿刺針的尖端 并進(jìn)入組織的選定部位。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其包括在插入多個(gè)分配器針之前從陣列的穿刺針移 除管心針。
29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述組織的選定部位是對(duì)象的腫瘤的一部分。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述對(duì)象是臨床前模型或者人類患者。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其包括在所述引入步驟后切除至少所述的腫瘤部分。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其包括在切除前對(duì)腫瘤成像、在切除的同時(shí)對(duì)腫瘤成像和在切除之后對(duì)腫瘤成像中的至少一個(gè)步驟。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述切除包括在引入所述藥物后所選擇的時(shí)間 段內(nèi)的時(shí)間切除至少所述的腫瘤部分。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述所選擇的時(shí)間段是時(shí)間范圍、用于切除的 最小時(shí)間段和用于切除的特定時(shí)間段之一。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述所選擇的時(shí)間段是超過(guò)48小時(shí)的一段時(shí)間。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述所選擇的時(shí)間段是約72和約96小時(shí)之間 的范圍。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述所選擇的時(shí)間段是超過(guò)一周的一段時(shí)間。
38.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物包括多種藥物，并且所述放置包括將 多種藥物各放置到所述多個(gè)分配器針中相應(yīng)的一個(gè)分配器針的貯庫(kù)中。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述多種藥物包括陰性對(duì)照組合物和陽(yáng)性對(duì)照 組合物中至少之一。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述多種藥物包括至少一種位置標(biāo)記物。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述多種藥物中至少一種是候選有效藥物。
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述多種藥物中至少一種包括效力指示劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述效力指示劑包括納米顆粒、納米結(jié)構(gòu)和指 示劑染料中的至少一種。
44.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述多種藥物中至少一種根據(jù)相應(yīng)藥物的臨床 證實(shí)的效力進(jìn)行選擇。
45.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其包括對(duì)于所述多種藥物中的至少一種評(píng)價(jià)該藥物 的效力、活性和毒性中的至少一種。
46.一種確定多種藥物用于治療對(duì)象的相對(duì)效力的方法，其包括將多種候選的有效藥物中的各種藥物注射到對(duì)象實(shí)體組織的注射部位的相應(yīng)位置； 從對(duì)象切除實(shí)體組織的至少所述注射部位；和評(píng)價(jià)切除的注射部位在各個(gè)所述相應(yīng)位置處的改變的生理狀態(tài)，從而由此確定所述多 種藥物的相對(duì)效力。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述切除包括注射后至少48小時(shí)切除、注射后 至少72小時(shí)切除、注射后72至96小時(shí)切除和注射后至少一周切除中的一種。
48.一種治療裝置的操作方法，其包括在多個(gè)針中各針的貯庫(kù)中裝入多種藥物中相應(yīng)的一種藥物； 同時(shí)將所述多種藥物中的各種藥物注射到實(shí)體組織的相應(yīng)區(qū)域中；和 評(píng)價(jià)多種藥物中的各種對(duì)相應(yīng)區(qū)域的作用。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述注射包括將所述多種藥物注射到體內(nèi)實(shí)體 組織中。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其包括在評(píng)價(jià)前切除所述實(shí)體組織。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其包括對(duì)所述實(shí)體組織成像。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述成像包括對(duì)體內(nèi)實(shí)體組織成像。
53.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述注射包括將所述多種藥物中的各種藥物沿 著所述組織的相應(yīng)區(qū)域的一個(gè)軸分配到所述實(shí)體組織中。
54.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其包括對(duì)于所述多種藥物中的至少一種藥物評(píng)價(jià)該 藥物的效力、活性和毒性中的至少一種。
55.一種確定癌癥治療方案的效力的方法，包括將藥物在體內(nèi)同時(shí)引入到對(duì)象的實(shí)體腫瘤的多個(gè)位置中；從所述對(duì)象移除腫瘤；和在體外評(píng)價(jià)所述藥物對(duì)腫瘤的作用。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述藥物包括多種藥物，并且所述引入包括將 所述多種藥物中的各種藥物分配到腫瘤的多個(gè)位置中相應(yīng)的一個(gè)位置。
57.一種方法，其包括通過(guò)在體內(nèi)將藥物沿著實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)的一個(gè)軸分配到多個(gè)位置而將該藥物引入到 對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域；從對(duì)象除去所述實(shí)體組織區(qū)域；和在體外評(píng)價(jià)藥物對(duì)實(shí)體組織區(qū)域的作用。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述實(shí)體組織區(qū)域包括腫瘤。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述軸為所述實(shí)體組織區(qū)域中多個(gè)平行軸之 一，并且其中所述引入包括沿著所述多個(gè)平行軸中的各個(gè)平行軸分配所述藥物。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述引入包括沿著所述多個(gè)平行軸中的各個(gè)平 行軸同時(shí)分配所述藥物。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述多個(gè)平行軸排列成陣列。
62.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其包括沿著所述多個(gè)平行軸中相應(yīng)的一個(gè)平行軸將 至少兩個(gè)位置標(biāo)記物引入到所述實(shí)體組織區(qū)域中。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述引入至少兩個(gè)位置標(biāo)記物包括沿著所述實(shí) 體組織區(qū)域內(nèi)相應(yīng)的平行軸分配所述至少兩個(gè)位置標(biāo)記物。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述至少兩個(gè)位置標(biāo)記物各包括選自放射標(biāo)記 物、輻射不透性標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、比色標(biāo)記物、染料、酶標(biāo)記物、GCMS標(biāo)簽、抗生物素蛋白 和生物素的可檢測(cè)標(biāo)記物。
65.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述藥物是多種藥物中的一種，并且所述軸是 在所述實(shí)體組織區(qū)域中排列成陣列的多個(gè)平行軸之一，并且其中所述引入包括沿著所述多 個(gè)平行軸中相應(yīng)的一個(gè)軸將所述多種藥物中的每種藥物分配到多個(gè)位置。
66.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其包括在所述引入之前對(duì)實(shí)體組織成像、在所述引 入的同時(shí)對(duì)實(shí)體組織成像和在所述引入之后對(duì)實(shí)體組織成像中的至少一個(gè)步驟。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括將所述實(shí)體組織區(qū)域垂直于所述 平行軸切割成多個(gè)切片。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括在所述實(shí)體組織內(nèi)檢測(cè)由所述多 種藥物中的至少一種引起的改變的生理狀態(tài)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述檢測(cè)包括對(duì)于所述多種藥物中的至少一種 檢測(cè)該藥物通過(guò)所述實(shí)體組織的滲透程度、檢測(cè)該藥物對(duì)所述組織的物理化學(xué)作用和檢測(cè)該藥物對(duì)所述組織的藥理學(xué)作用中的至少一種。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括確定所述多種藥物中的至少兩種 對(duì)所述實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)相同位置的作用。
71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括確定所述多種藥物中的至少兩種 對(duì)所述實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)鄰近位置的作用。
72.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括根據(jù)所述實(shí)體組織不同切片的不 同性質(zhì)來(lái)區(qū)分所述多種藥物中的至少一種對(duì)所述實(shí)體組織不同切片的作用強(qiáng)度。
73.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括比較所述多種藥物中至少第一種 藥物對(duì)所述實(shí)體組織的第一種作用和所述多種藥物中至少第二種藥物對(duì)所述實(shí)體組織的 第二種作用。
74.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括對(duì)于所述多種藥物中的至少一種 評(píng)定其對(duì)所述實(shí)體組織區(qū)域的效力、活性和毒性中的至少一種。
75.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其包括根據(jù)所述評(píng)價(jià)淘汰所述多種藥物中的至少一種。
76.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其包括根據(jù)所述評(píng)價(jià)選擇所述多種藥物中的至少一種。
77.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其包括根據(jù)所述評(píng)價(jià)確定所述多種藥物中的至少兩 種的優(yōu)先次序。
78.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其進(jìn)一步包括將所述多種藥物分配到多個(gè)位置，各沿著多個(gè)對(duì)象中各個(gè)對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)的多 個(gè)平行軸中相應(yīng)的一個(gè)平行軸。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其進(jìn)一步包括下面的至少一個(gè)步驟(i)根據(jù)所述評(píng) 價(jià)選擇所述多種藥物中的至少一種，( )根據(jù)所述評(píng)價(jià)淘汰所述多種藥物中的至少一種和 (iii)根據(jù)所述評(píng)價(jià)確定所述多種藥物中至少兩種的優(yōu)先次序。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其進(jìn)一步包括下面的一個(gè)步驟(i)根據(jù)所述評(píng)價(jià)選 擇所述多個(gè)對(duì)象中的至少一個(gè)，( )根據(jù)所述評(píng)價(jià)淘汰所述多個(gè)中的至少一個(gè)和(iii)根 據(jù)所述評(píng)價(jià)確定所述多個(gè)對(duì)象中至少兩個(gè)對(duì)象的優(yōu)先次序。
81.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述評(píng)價(jià)包括確定靠近所述多個(gè)平行軸中至少 一個(gè)的實(shí)體組織的生理狀態(tài)改變的水平。
82.一種流體藥物遞送裝置，其包括(i)排列成陣列的多個(gè)針，所述針各獨(dú)立地具有沿著其長(zhǎng)度分布的一個(gè)或多個(gè)口，其中 至少一個(gè)針具有所述的多個(gè)口，( )含有所述流體藥物的多個(gè)貯庫(kù)，所述貯庫(kù)各與所述多個(gè)針中相應(yīng)的一個(gè)針流體連 通，和(iii)多個(gè)柱塞，各柱塞的第一末端容納于所述多個(gè)貯庫(kù)中相應(yīng)的一個(gè)貯庫(kù)中，并且各 柱塞的第二末端是可壓下的，從而使壓下各個(gè)柱塞導(dǎo)致所述流體藥物通過(guò)所述多個(gè)針中相 應(yīng)的一個(gè)針注射。
83.一種將流體藥物選擇性遞送到實(shí)體組織的方法，其包括 (a)將流體藥物遞送裝置的多個(gè)針引入到實(shí)體組織中；和(b)通過(guò)經(jīng)所述針的注射將所述流體藥物施用到所述實(shí)體組織中。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述實(shí)體組織從對(duì)象移除。
85.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述實(shí)體組織在對(duì)象體內(nèi)。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中將所述藥物以治療有效量遞送到所述實(shí)體組織 ο
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述藥物在所述實(shí)體組織外(i)是無(wú)法檢測(cè)的， 或(ii)如果在實(shí)體組織外是可檢測(cè)的，則該藥物的存在低于最小劑量。
88.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述實(shí)體組織包括腫瘤。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述腫瘤選自良性腫瘤和惡性腫瘤。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述腫瘤選自原發(fā)性腫瘤、侵襲性腫瘤和轉(zhuǎn)移 性腫瘤。
91.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述腫瘤包括選自前列腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、 結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞中的至少一種癌細(xì)胞。
92.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述腫瘤包括選自腺瘤、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基 底細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞未分化癌、軟骨肉瘤和纖維肉瘤中的癌癥。
93.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述實(shí)體組織選自腦、肝、肺、腎、前列腺、卵巢、 脾、淋巴結(jié)、甲狀腺、胰腺、心臟、骨骼肌、腸、喉、食管和胃。
94.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述流體藥物包括選自以下的藥物(a)基因治療劑；(b)化療藥物；(c)小分子；(d)抗體；(e)蛋白質(zhì)；(f)小的干擾RNA或其編碼多核苷酸；(g)反義RNA或其編碼多核苷酸；(h)核酶或其編碼多核苷酸；(i)可檢測(cè)的標(biāo)記物；和(j)治療性蛋白質(zhì)、多肽或擬肽。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記物選自放射標(biāo)記物、輻射不 透性標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、比色標(biāo)記物、染料、酶標(biāo)記物、GCMS標(biāo)簽、抗生物素蛋白和生物素。
96.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述藥物選自 (i)包含至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的基因治療劑；( )包含至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的小干擾RNA的編碼多核苷酸；(iii)包含至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的反義RNA的編碼多核苷酸；和(iv)包含至少一個(gè)可操作地連接的啟動(dòng)子的核酶的編碼多核苷酸。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述可操作地連接的啟動(dòng)子選自組成型啟動(dòng)子 和可調(diào)控啟動(dòng)子。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述可調(diào)控啟動(dòng)子選自誘導(dǎo)型啟動(dòng)子、緊密調(diào) 控啟動(dòng)子和組織特異性啟動(dòng)子。
99.一種改變實(shí)體組織中的生理狀態(tài)的方法，包括(a)將流體藥物遞送裝置的多個(gè)針引入到實(shí)體組織中；和(b)通過(guò)所述針的注射將所述流體藥物施用到實(shí)體組織。
100.一種從實(shí)體組織的多個(gè)位置獲取生物樣品的方法，包括(a)將多針裝置引入到實(shí)體組織，從而將多個(gè)針置于所述組織中的多個(gè)位置處；和(b)在足以從所述組織中的多個(gè)位置將多個(gè)生物樣品吸進(jìn)所述針中的條件和一段時(shí)間 下在所述多針裝置的各針的口處產(chǎn)生負(fù)壓，從而從所述組織的多個(gè)位置獲取生物樣品。
101.一種從沿著實(shí)體組織的軸的多個(gè)位置獲取生物樣品的方法，包括(a)將多針裝置引入到所述實(shí)體組織中，從而將多個(gè)針置于所述組織中的多個(gè)位置處；禾口(b)在足以從所述組織的多個(gè)位置將多個(gè)生物樣品吸進(jìn)所述針中的條件和一段時(shí)間下 在沿著所述多針裝置的各針長(zhǎng)度定位的多個(gè)口處產(chǎn)生負(fù)壓，從而從沿著所述組織的軸的多 個(gè)位置獲取生物樣品。
102.一種篩選適合參與一種或多種藥物的臨床試驗(yàn)的對(duì)象的方法，包括(a)通過(guò)將所述藥物中的各藥物分配到沿著各個(gè)對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域內(nèi)的軸的多個(gè)位 置而在體內(nèi)將所述一種或多種藥物引入到一個(gè)或多個(gè)對(duì)象的實(shí)體組織區(qū)域中；(b)將所述實(shí)體組織區(qū)域從各個(gè)所述對(duì)象移除；和(c)對(duì)于步驟(b)中移除的各個(gè)實(shí)體組織區(qū)域評(píng)價(jià)各藥物對(duì)沿著區(qū)域內(nèi)的軸的相應(yīng) 位置的作用，其中(i)對(duì)于任何給定的一種或多種藥物，所述一種或多種藥物對(duì)來(lái)自對(duì)象 的實(shí)體組織區(qū)域存在可檢測(cè)的作用表明該對(duì)象適合參與所述一種或多種藥物的臨床試驗(yàn)， 或者(ii)對(duì)于任何給定的一種或多種藥物，所述一種或多種藥物對(duì)來(lái)自對(duì)象的實(shí)體組織 區(qū)域不存在可檢測(cè)的作用表明該對(duì)象不適合參與所述一種或多種藥物的臨床試驗(yàn)，或者 (iii)同時(shí)存在⑴和( )兩種情況。
103.一種評(píng)估用于開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的治療劑的候選藥物的方法，包括(a)通過(guò)將所述候選藥物各分配到沿著各對(duì)象實(shí)體腫瘤區(qū)域內(nèi)的軸的多個(gè)位置，而將 一種或多種候選藥物引入到具有已知腫瘤類型的腫瘤的一個(gè)或多個(gè)對(duì)象中的各對(duì)象的已 知腫瘤類型的實(shí)體腫瘤區(qū)域中；(b)從各個(gè)所述對(duì)象移除所述實(shí)體腫瘤區(qū)域；和(c)對(duì)于步驟(b)中移除的各區(qū)域，比較各個(gè)候選藥物對(duì)沿著區(qū)域內(nèi)的軸的相應(yīng)位置 的作用，其中在引入到腫瘤中時(shí)產(chǎn)生較大的有益效果的藥物得到用于開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的 治療劑的較高評(píng)分，而在引入到腫瘤中時(shí)產(chǎn)生較小的有益效果的藥物得到開發(fā)治療實(shí)體腫 瘤的治療劑的較低評(píng)分。
全文摘要
流體遞送裝置包括針的陣列，各個(gè)針與各自的貯庫(kù)流體連通。各自的致動(dòng)器被可操作地連接以經(jīng)由針口推動(dòng)來(lái)自貯庫(kù)的流體。各個(gè)針可具有多個(gè)口，并且所述口可設(shè)置為在沿著其長(zhǎng)度的任何給定位置遞送基本等量的流體。驅(qū)動(dòng)器與致動(dòng)器連接以選擇性地控制流體通過(guò)針的速度、體積和流動(dòng)方向。所述裝置能在體內(nèi)實(shí)體組織中沿著相應(yīng)的軸同時(shí)遞送多種流體藥物。如果之后被切除，可將組織切開用于評(píng)價(jià)各種藥物對(duì)組織的作用，并且可根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果選擇或不選擇候選藥物用于臨床試驗(yàn)或治療，和選擇或不選擇受試對(duì)象用于臨床試驗(yàn)或治療。
文檔編號(hào)A61M5/32GK101801445SQ200880107108
公開日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日
發(fā)明者J·奧爾森, M·維瑟, S·B·巴拉米 申請(qǐng)人:弗雷德哈欽森癌癥研究中心