專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療視黃醇相關(guān)性疾病的方法和化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文所述的方法和組合物涉及通過(guò)調(diào)節(jié)個(gè)體體內(nèi)血清視黃醇、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-bindingprotein,RBP)和/或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)的活性或可用性來(lái)治療所述個(gè)體的視黃醇相關(guān)性疾病。
背景技術(shù)：
：類(lèi)視黃醇是維持正常生長(zhǎng)、發(fā)育、免疫力、繁殖、視力和其它生理過(guò)程的必需物質(zhì)。相反，類(lèi)視黃醇的異常產(chǎn)生或加工則與疾病過(guò)程的表現(xiàn)相關(guān)。舉例來(lái)說(shuō)，全世界有超過(guò)一億名兒童缺乏維生素A，從而導(dǎo)致這些兒童失明和死亡。目標(biāo)器官和組織(例如眼睛)中的維生素A含量過(guò)高也可能會(huì)引起多種視網(wǎng)膜疾病，包括黃斑退化。一般稱(chēng)為玻璃體視網(wǎng)膜疾病的多種病狀可能會(huì)影響位于眼睛后部的玻璃體和視網(wǎng)膜，包括視網(wǎng)膜病變以及黃斑退化和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良。黃斑退化是一組眼病，其為美國(guó)55歲和55歲以上人群失明的主導(dǎo)原因，影響了超過(guò)一千萬(wàn)美國(guó)人。一些研究預(yù)測(cè)，在未來(lái)十年里，新增黃斑退化病例的數(shù)量將增加6倍，呈現(xiàn)出流行病特征。年齡相關(guān)性黃斑變性或營(yíng)養(yǎng)不良(一種特殊的衰竭性疾病)會(huì)導(dǎo)致視力逐漸減退，并最終嚴(yán)重?fù)p害中心視覺(jué)。年齡相關(guān)性黃斑變性可分為兩大類(lèi)濕性和干性。干性黃斑變性在所有病例中占約90%，也稱(chēng)為萎縮性、非滲出性(nonexudative)或玻璃膜疣性(drusenoid)黃斑變性。在干性黃斑變性中，玻璃膜疣(drusen)通常在視網(wǎng)膜RPE組織的下方積累。當(dāng)玻璃膜疣干擾黃斑中的光感受器功能時(shí)，則可能會(huì)出現(xiàn)視力減退。這種黃斑變性形式會(huì)導(dǎo)致視力在許多年里逐漸減退。濕性黃斑變性在病例中占約10%，也稱(chēng)為脈絡(luò)膜新血管形成、視網(wǎng)膜下新血管形成、滲出性或盤(pán)狀變性。在濕性黃斑變性中，在黃斑下方會(huì)形成異常血管生長(zhǎng)，這些血管會(huì)將血液和流體滲漏到黃斑中，并損傷光感受器細(xì)胞。研究證實(shí)，干性黃斑變性會(huì)引起濕性黃斑變性。濕性黃斑變性可能迅速進(jìn)展，并對(duì)中心視覺(jué)造成嚴(yán)重?fù)p害。
發(fā)明內(nèi)容本文提供治療人類(lèi)個(gè)體或患者的視網(wǎng)膜相關(guān)性疾病的方法、化合物和組合物。所述疾病為黃斑變性、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良，包括干性黃斑變性、地圖樣萎縮(geographicatrophy)和/或光感受器變性。本文還提供治療人類(lèi)個(gè)體或患者的高視黃醇血癥(hyperretinolemia)(血清視黃醇含量過(guò)高)的方法、化合物和組合物。本文還提供降低人類(lèi)個(gè)體或患者體內(nèi)的血清視黃醇、血清RBP(視黃醇結(jié)合蛋白)和/或血清TTR(轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白)含量的方法、化合物和組合物。本文還提供治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病以降低患者體內(nèi)的血清視黃醇含量的方法、化合物和組合物。在一些實(shí)施例中，玻璃體視網(wǎng)膜疾病是黃斑變性、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。在一些實(shí)施例中，玻璃體視網(wǎng)膜疾病是干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和/或色素性視網(wǎng)膜炎。一方面是一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；G為-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、鹵素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)燒基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是用于全身性投予式(I)化合物的口服醫(yī)藥組合物。一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物ciTlz\式(II);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H或G為-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、鹵素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)燒基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1為H或(C1-C6)烷基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是用于全身性投予式(II)化合物的口服醫(yī)藥組合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中A為0)的化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中B為-(CH2)n并且η為1到6，或B為-(C3-C8)環(huán)烷基)的化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中E為(C=0)-0R、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,-(C1-C7)烷基-(C=0)-0R或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R)的化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中A為0，B為(C3-C8)環(huán)烷基，E為(C=O)-OR,并且R為H)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，B為環(huán)己基，并且R為H。在又一個(gè)實(shí)施例中，B為環(huán)戊基，并且R為H。另一個(gè)實(shí)施例是一種具有結(jié)構(gòu)的化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種具有結(jié)構(gòu)的化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中的化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中E為(C=O)-OR)的化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中R為H)的化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種組合物，其包含選自由以下組成的群組的式(I)化合物5-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羥苯基)戊酰胺、7-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羥苯基)庚酰胺、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸、4-(3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊酰胺基)苯甲酸、5-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)戊酸、4-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)丁酸、2-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊基)乙酸、7-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)庚酸、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酰胺、3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸、3_((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷甲酸、3_((2_叔丁基-4-氯苯基氨基)甲基)環(huán)戊酰胺、4-(3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷甲酰胺基)苯甲酸和5-(2-叔丁基-4-氯苯硫基)戊酸。一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其抑制視黃醇_視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中所述抑制的IC5(I值小于約5yM。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其中抑制的IC5(I值小于約1PM。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其對(duì)細(xì)胞色素P45(l的抑制小于約50%。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其對(duì)細(xì)胞色素&5(|的抑制小于約10%。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其中所述式(I)化合物可用于治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其中所述玻璃體視網(wǎng)膜疾病選自由以下組成的群組；干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和色素性視網(wǎng)膜炎。一方面是一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2_C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2_C7)雜烷基、-(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(c3-c8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R、-(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NRiR、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是用于全身性投予式(I)化合物的口服醫(yī)藥組合物。一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是用于全身性投予式(II)化合物的口服醫(yī)藥組合物。一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中A為0，B為(C3-C8)環(huán)烷基，E為(C=O)-OR并且R為H)的化合物，或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中A為0，B為環(huán)己基并且R為H)的化合物，或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式(II)結(jié)構(gòu)(其中A為0，B為環(huán)戊基并且R為H)的化合物，或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有結(jié)構(gòu)的化合物，或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。另一個(gè)實(shí)施例是一種醫(yī)藥組合物，其包含具有結(jié)構(gòu)化合物，或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物的量足以調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇的含量或活性。一方面是一種治療有需要的患者的干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變或色素性視網(wǎng)膜炎的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種治療有需要的患者的干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和色素性視網(wǎng)膜炎的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。—方面是一種治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式⑴化合物式⑴·’其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白的含量或活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白的含量或活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中視黃醇結(jié)合蛋白為RBP4。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述玻璃體視網(wǎng)膜疾病為干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和色素性視網(wǎng)膜炎。一方面是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一方面是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述血清視黃醇結(jié)合蛋白為RBP4。一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的轉(zhuǎn)錄。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的翻譯。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白的結(jié)合。一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制視黃醇結(jié)合蛋白與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的結(jié)合。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可增加哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的清除率。一方面是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物式(I)其中A為0、ΝΗ或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述視黃醇相關(guān)性疾病為骨肥大、特發(fā)性顱內(nèi)壓增高、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和阿爾斯特倫-海爾格倫綜合癥(Alstrom-Hallgrensyndrome)。一方面是一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物不直接調(diào)節(jié)視循環(huán)中的酶或蛋白質(zhì)的活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物不直接調(diào)節(jié)視循環(huán)中的酶或蛋白質(zhì)的活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物不直接抑制或結(jié)合視循環(huán)中的酶或蛋白質(zhì)。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物不影響視紫紅質(zhì)再生速率。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物不會(huì)使暗適應(yīng)延遲惡化。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可限制地圖樣萎縮或光感受器變性的擴(kuò)散。一方面是一種治療高視黃醇血癥的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物式(I)其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(c3-c8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、_(C=0)-NRiR、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療高視黃醇血癥的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(c3-c8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、_(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療高視黃醇血癥的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物，其中高視黃醇血癥與玻璃體視網(wǎng)膜疾病有關(guān)。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療高視黃醇血癥的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物，其中高視黃醇血癥與糖尿病或阿爾茨海默氏病有關(guān)。一方面是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)化合物式(II);式(I)其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中抑制的IC5tl值小于約5μM。在一個(gè)實(shí)施例中，有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物可抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中抑制的IC5tl值小于約5μΜ。在一個(gè)實(shí)施例中，有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中抑制的IC5tl值小于約1μMo另一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，并且其中所述式(I)或式(II)化合物進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞色素P45tl的抑制小于約50%。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，并且其中所述式(I)或式(II)化合物進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞色素P45tl的抑制小于約10%。一方面是一種治療哺乳動(dòng)物的I型或II型糖尿病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物式(I)其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種治療哺乳動(dòng)物的I型或II型糖尿病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一方面是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(I)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(II)化合物其中；A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療有效量的式(II)化合物是以口服醫(yī)藥組合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述血清視黃醇或眼組織視黃醇含量降低至少20%。另一個(gè)實(shí)施例是一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，進(jìn)一步包含投予至少一種選自由以下組成的群組的額外藥劑一氧化氮產(chǎn)生誘導(dǎo)劑、消炎劑、生理學(xué)上可接受的抗氧化劑、生理學(xué)上可接受的礦物質(zhì)、帶負(fù)電荷磷脂、類(lèi)胡蘿卜素、他汀(Statin)、抗血管形成藥、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、白藜蘆醇和其它反式芪化合物，以及13-順式視黃酸。一方面是一種組合物，其包含式(I)化合物式(I);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；條件是-(C2-C7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、_0(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-0(C=0)-;D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)燒基-(C=0)_0R、_(C「C7)燒基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(O)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(0)NR2R3,-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3,條件是雜芳基不能含有氮原子；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(C1-C6)烷基；X為鹵素；條件是E不能為或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。一個(gè)實(shí)施例是一種組合物，其包含式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；條件是-(C2-C7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、_0(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-0(C=0)-;D為叔丁基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)燒基-(C=0)-OR、-(C「C7)燒基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基^1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(C1-C6)烷基；X為Cl；條件是所述式(I)化合物不能為二聚體；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物式(I);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；條件是-(C2-C7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、-O(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-O(C=0)-;D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)燒基-(C=0)-OR、-(C「C7)燒基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基^1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(C1-C6)烷基；X為鹵素；條件是所述式(I)化合物不能為二聚體；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是用于全身性投予式(I)化合物的口服醫(yī)藥組合物。一些實(shí)施例是E為(C=0)-0R、-0-(C=0)-R、-(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=OPNR1R的組合物。其它實(shí)施例是X為Cl并且D為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基的組合物。其它實(shí)施例是D為叔丁基并且X為Cl的組合物。一些實(shí)施例是B為-(CH2)n并且η為1到6或B為-(C3-C8)環(huán)烷基的組合物。一些實(shí)施例是A為0的組合物。其它實(shí)施例是A為NH或S的組合物。一些實(shí)施例是本文所述的治療方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的組合物，所述組合物具有式(I)化合物式⑴；其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；條件是-(C2-C7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、-O(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-O(C=0)-;D為叔丁基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)燒基-(C=0)-OR、-(C「C7)燒基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基^1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(C1-C6)烷基；X為Cl;條件是所述式(I)化合物不能為二聚體；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。一方面是一種式(I)化合物式(I)；其中A為0；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；條件是-(C2-C7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、_0(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-0(C=0)-;D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-O-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(CfC7)燒基-(C=0)-OR、-(C「C7)燒基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基^1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、-(C2-C7)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(C1-C6)烷基；且X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物?！?shí)施例是一種B為-(CH2)n并且η為1到6或B為-(C3-C8)環(huán)烷基的式(I)化合物。在其它實(shí)施例中，E為(C=0)-0R、羧酸生物電子等排體、-(C=O)-NR1K-(C1-C7)烷基-(C=O)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=O)-·1!。其它實(shí)施例是一種D為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基的式(I)化合物。在一些實(shí)施例中，X為Cl，并且D為叔丁基。另一方面是一種式(I)化合物式⑴；其中A為NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)燒基-(C=0)_0R、_(C「C7)燒基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3,-NR2(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、-(C2-C7)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；R1為H或(C1-C6)烷基；且X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。一些實(shí)施例是一種B為-(CH2)n并且n為1到6或B為-(C3-C8)環(huán)烷基的式(I)化合物。在其它實(shí)施例中，E為(C=0)-0R、羧酸生物電子等排體、-(C=O)-NR1K-(C1-C7)烷基-(C=O)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=O)-·1!。其它實(shí)施例是一種D為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基的式(I)化合物。在一些實(shí)施例中，X為Cl，并且D為叔丁基。本文所述的方法、化合物和組合物的其它目的、特征和優(yōu)勢(shì)將會(huì)從以下具體實(shí)施方式變得明顯。然而，應(yīng)了解，具體實(shí)施方式和具體實(shí)例盡管描述了具體實(shí)施例，但只是出于說(shuō)明目的提供。圖1.測(cè)試化合物相比于維甲酰酚胺(fenretinide；HPR)的劑量反應(yīng)關(guān)系。數(shù)據(jù)顯示，在破壞RBP4-TTR相互作用方面，測(cè)試化合物(化學(xué)結(jié)構(gòu)與式I一致)的功效約為HPR的7倍(分別為IC50=0.1與IC50=0.7)。圖2.血清視黃醇的HPLC分析。用DMSO或具有式I結(jié)構(gòu)的化合物處理小鼠。從尾靜脈收集全血，并制備血清。利用HPLC分析血清樣品。顯示接收DMSO的小鼠(圖A)和接收測(cè)試化合物的小鼠(圖B)的代表性色譜示蹤分析。視黃醇峰值和其吸收光譜以曲線(xiàn)顯不。圖3.視黃醇與測(cè)試化合物的穩(wěn)態(tài)血清濃度。對(duì)小鼠每日投予數(shù)劑具有式I結(jié)構(gòu)的測(cè)試化合物(20毫克/千克/天，腹膜內(nèi)，于DMSO中)。處理28天后，抽取血液樣品，并制備血清以進(jìn)行HPLC分析。提供代表性色譜圖，其顯示存在測(cè)試化合物(在280nm下檢測(cè)到，虛線(xiàn))和視黃醇(在325nm下檢測(cè)到，實(shí)線(xiàn))。圖4.RBP4的免疫印跡檢測(cè)和密度定量。免疫蛋白印跡(Westernblot)檢測(cè)用DMSO(上圖，第1到5道)或結(jié)構(gòu)與式I一致的測(cè)試化合物(圖A，第6到10道)處理的小鼠血清中的RBP4。測(cè)定圖A中第1到5道所示譜帶的像素密度，并將平均像素密度視為100%。也通過(guò)像素密度測(cè)定法測(cè)定用測(cè)試化合物處理的小鼠中RBP4的相對(duì)含量。這些數(shù)據(jù)是以直方圖顯示。圖5.有毒視網(wǎng)膜熒光團(tuán)的色譜分離和鑒別。提取abca4沉默突變型小鼠(abca4nullmutantmouse)(BL6/129，6個(gè)月大)眼窩中的脂溶性組分。利用HPLC分析眼窩提取物，同時(shí)進(jìn)行在線(xiàn)吸光度(實(shí)線(xiàn))和熒光(虛線(xiàn))檢測(cè)。年齡匹配的野生型小鼠中不存在所述熒光團(tuán)(A2E前體和A2E)。圖6.abcaA突變型小鼠中RBP4的遺傳調(diào)節(jié)對(duì)血清視黃醇、RBP4和有毒視網(wǎng)膜熒光團(tuán)的影響。產(chǎn)生表達(dá)RBP4和ABCA4雜合突變的小鼠品系(RBP4+/-、ABCA4+/-)，以便確定RBP4的遺傳缺失是否足以降低RPE內(nèi)的視黃醇、RBP4和有毒視網(wǎng)膜熒光團(tuán)的血清含量。與具有正常RBP補(bǔ)體的小鼠(RBP4+/+、ABCA4-/-)相比較，RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中的血清視黃醇濃度降低超過(guò)50%。此視黃醇降低程度與在用HPR處理的RBP4+/+、ABCA4-/_小鼠中所觀察到的程度相當(dāng)(圖A)。如通過(guò)免疫印跡分析所測(cè)定，血清視黃醇減少與RBP4減少直接相關(guān)。圖B中顯示各種小鼠品系中RBP4的免疫蛋白印跡鑒別。還進(jìn)行組織學(xué)分析。利用熒光顯微鏡分析RBP4+/+、ABCA4+/-小鼠(圖C)；RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠(圖D)；和RBP4+/+、ABCA4+/+小鼠(圖E)的組織切片。自此分析可看出，在RBP4和視黃醇穩(wěn)態(tài)含量較低的小鼠中，脂褐質(zhì)熒光團(tuán)(以白色箭頭指示)明顯減少。圖7.測(cè)試化合物相對(duì)于維甲酰酚胺(HPR)的劑量反應(yīng)關(guān)系。數(shù)據(jù)顯示，在破壞RBP4-TTR相互作用方面，測(cè)試化合物(測(cè)試化合物2，化學(xué)名稱(chēng)為3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸；和測(cè)試化合物3，化學(xué)名稱(chēng)為3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷甲酸)都有效(IC50=0.25-0.70μM)。圖8.測(cè)試化合物和維甲酰酚胺(HPR)的細(xì)胞色素Ρ450抑制概況。篩選一組6種細(xì)胞色素Ρ450同工酶，以研究與測(cè)試化合物(測(cè)試化合物2，化學(xué)名稱(chēng)為3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸；和測(cè)試化合物3，化學(xué)名稱(chēng)為3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷甲酸)和HPR(在本分析中以2μΜ存在)相關(guān)的潛在毒性。數(shù)據(jù)顯示測(cè)試化合物對(duì)細(xì)胞色素Ρ450同工酶具有極少抑制。圖9.用測(cè)試化合物處理后對(duì)眼部類(lèi)視黃醇的定量。對(duì)ABCA4-/-小鼠每日投予ATRP(對(duì)照物)或ATRP+SIR-1047，持續(xù)20天(η=3只小鼠/組)。給藥最后一天，對(duì)所有動(dòng)物投予100μ1含痕量[3H]ATR0L(0.32pmol,8yCi)的玉米油。5小時(shí)后，摘除眼睛。如方法中所述，使用每只動(dòng)物的一只眼睛進(jìn)行類(lèi)視黃醇分析，并使用另一只眼睛分析A2E和相關(guān)熒光團(tuán)。數(shù)據(jù)顯示用測(cè)試化合物處理的動(dòng)物中[3H]ATROL的吸收明顯降低。對(duì)各種類(lèi)視黃醇物質(zhì)的分析顯示，視覺(jué)發(fā)色團(tuán)生物合成(visualchromophorebiosynthesis)的前體底物(ATRE)和A2E生物合成的直接前體(AT-Ox)明顯減少。圖10.測(cè)試化合物對(duì)ABCA4-/-小鼠中總熒光團(tuán)含量降低的影響。如圖1(上文)中所述處理小鼠。研究結(jié)束時(shí)，使用每只動(dòng)物的一只眼睛測(cè)量總熒光團(tuán)含量。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在Iml磷酸鹽緩沖的生理食鹽水(50mMNa2HPO4U50mMNaCl，pH7.8)中將一只完整眼睛均質(zhì)化。均質(zhì)化后，添加Iml甲醇，并充分混合樣品。在室溫下，培育混合物5分鐘，并用2ml己烷萃取2次。將萃取液濃縮到約400μ1，以進(jìn)行熒光測(cè)量。使用在比率模式(ratiomode)下操作的斯派司氟羅格-3熒光分光光度計(jì)(SpexFluorolog-3spectrofluorimeter)(堀場(chǎng)喬平伊馮股份有限公司(JobinYvonHoriba)，新澤西州埃迪遜(Edison，NJ))獲得校正過(guò)的熒光光譜。在488nm下激發(fā)樣品，并監(jiān)測(cè)500-700m下的發(fā)射。數(shù)據(jù)顯示用測(cè)試化合物處理的小鼠中總熒光團(tuán)含量顯著降低。圖11.測(cè)試化合物對(duì)ABCA4-/-小鼠中A2E和A2E前體A2PE-H2減少的影響。如圖1(上文)中所述處理小鼠。研究結(jié)束時(shí)，使用每只動(dòng)物的一只眼睛測(cè)量A2E和A2PE-H2。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在Iml磷酸鹽緩沖的生理食鹽水(50mMNa2HPO4U50mMNaCl,ρΗ7.8)中將一只完整眼睛均質(zhì)化。均質(zhì)化后，添加Iml甲醇，并充分混合樣品。在室溫下，培育混合物5分鐘，并用2ml己烷萃取2次。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑，并使樣品殘余物在200μ1異丙醇(IPA)中復(fù)原，以進(jìn)行HPLC分析。在用磷脂移動(dòng)相(己烷IPA乙醇25mM磷酸鹽緩沖液乙酸的體積比為48537610037.50.275)平衡的佐貝斯RX-Sil5-μm管柱(ZorbaxRX-Sil5-μπιcolumn)(250X4.6mm)上，以lml/min流速分離熒光團(tuán)。數(shù)據(jù)顯示，與用媒劑處理的小鼠相比較，用測(cè)試化合物處理的小鼠中A2E和其前體都明顯減少。具體實(shí)施例方式現(xiàn)將詳細(xì)描述本文所揭示的方法和組合物的實(shí)施例。各實(shí)施例的實(shí)例將于下文實(shí)例部分中說(shuō)明。值得關(guān)注的是，使用式(I)和式(II)化合物將為罹患或易患各種玻璃體視網(wǎng)膜疾病(包括但不限于，黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良)的患者提供益處。式(I)和式(II)化合物會(huì)為所述患者提供至少一種以下益處降低血清視黃醇或RBP的含量；調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量；減少玻璃膜疣的形成；減少視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白復(fù)合物的形成；和減少視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成。如本文所使用，RBP是指蛋白質(zhì)RBP4。式⑴和式(II)化合物的使用也包括作為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的預(yù)防性療法。此外，由于式(I)和式(II)化合物另外還具有抗血管形成活性，故所述化合物進(jìn)一步對(duì)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性提供治療作用。視循環(huán)脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜含有兩種類(lèi)型的光感受器細(xì)胞_桿狀細(xì)胞和錐狀細(xì)胞。桿狀細(xì)胞專(zhuān)用于弱光條件下的視覺(jué)。錐狀細(xì)胞的敏感性較低，提供高時(shí)間和空間分辨率的視覺(jué)，并能感知顏色。在日光條件下，桿狀細(xì)胞的反應(yīng)飽和，而視覺(jué)完全是由錐狀細(xì)胞介導(dǎo)。這兩種細(xì)胞類(lèi)型都含有稱(chēng)為外節(jié)段(outersegment)的結(jié)構(gòu)，其包含膜盤(pán)堆疊。視覺(jué)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)反應(yīng)都是在這些膜盤(pán)的表面上發(fā)生。視覺(jué)的第一個(gè)步驟是視蛋白色素分子(視紫紅質(zhì))吸收光子，這涉及發(fā)色團(tuán)由11-順式異構(gòu)化成全反式。在恢復(fù)光敏感性之前，須在一個(gè)多酶過(guò)程中將所得全反式視黃醛重新轉(zhuǎn)化成11-順式視黃醛，這個(gè)過(guò)程是在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(鄰近視網(wǎng)膜的單層細(xì)胞)中發(fā)生。黃斑或視網(wǎng)膜變性和營(yíng)養(yǎng)不良黃斑變性(也稱(chēng)為視網(wǎng)膜變性)是一種涉及黃斑(視網(wǎng)膜的中心部分)退化的眼部疾病。約85%或90%的黃斑變性病例為“干性”(萎縮性或非新生血管性)類(lèi)型。在干性黃斑變性中，視網(wǎng)膜的退化與黃斑下方形成較小黃色沉積(稱(chēng)為玻璃膜疣)有關(guān)；此外，RPE中脂褐質(zhì)的積累也會(huì)導(dǎo)致光感受器變性和地圖樣萎縮。這一現(xiàn)象導(dǎo)致黃斑變薄和變性。視網(wǎng)膜中由玻璃膜疣引起的變薄的位置和量與中心視覺(jué)減退的量直接相關(guān)。視網(wǎng)膜色素層和覆蓋玻璃膜疣的光感受器變性成為萎縮性的，并且會(huì)引起中心視覺(jué)的緩慢減退。最終，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和下層光感受器細(xì)胞的減少引起地圖樣萎縮。對(duì)哺乳動(dòng)物投予至少一種具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物將減少哺乳動(dòng)物眼睛中光感受器變性和/或地圖樣萎縮的形成，或限制其擴(kuò)散。僅舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物可用于治療哺乳動(dòng)物眼睛的光感受器變性和/或地圖樣萎縮。在“濕性”黃斑變性中，形成新血管(即新血管形成)以提高視網(wǎng)膜組織、尤其黃斑(負(fù)責(zé)敏銳中心視覺(jué)的一部分視網(wǎng)膜)下方的供血。新血管極易受損，而且有時(shí)會(huì)破裂，引起出血和周?chē)M織的損傷。盡管濕性黃斑變性在所有黃斑變性病例中僅占約10%，但其引起約90%黃斑變性相關(guān)性失明。新血管形成會(huì)導(dǎo)致視覺(jué)的迅速減退，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織形成瘢痕和眼睛出血。此瘢痕組織和血液在視覺(jué)中產(chǎn)生一個(gè)變形的暗區(qū)，通常不可避免地使眼睛失明。濕性黃斑變性一般是從中心視野變形開(kāi)始。直線(xiàn)變成波狀。許多患有黃斑變性的人還報(bào)導(dǎo)視覺(jué)變模糊并且在其視野中出現(xiàn)空白點(diǎn)(盲點(diǎn))。已將觸發(fā)眼睛中此異常血管生長(zhǎng)的促生長(zhǎng)蛋白(稱(chēng)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，或VEGF)作為研究目標(biāo)。這一發(fā)現(xiàn)引起對(duì)于抑制或阻斷VEGF的實(shí)驗(yàn)藥物的積極研究。研究顯示，抗VEGF劑可阻斷和防止異常血管生長(zhǎng)。所述抗VEGF劑停止或抑制VEGF刺激，因此存在較少血管生長(zhǎng)。所述抗VEGF劑還可以成功地抗血管形成或阻斷VEGF誘導(dǎo)視網(wǎng)膜下方血管生長(zhǎng)以及血管滲漏的能力。在一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)哺乳動(dòng)物投予至少一種具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物將減少哺乳動(dòng)物眼睛中濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的形成，或限制其擴(kuò)散。僅舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)或式(II)化合物可用于治療哺乳動(dòng)物眼睛的濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。類(lèi)似地，可使用式(I)或式(II)化合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物眼睛的脈絡(luò)膜新血管形成以及黃斑下方異常血管的形成。在一個(gè)實(shí)施例中，所述治療益處是由多種作用產(chǎn)生血清視黃醇含量降低，并由此引起眼視黃醇含量降低；抗血管形成活性，和/或地圖樣萎縮的消除。斯特格氏病(StargardtDisease)是一種在兒童時(shí)期發(fā)作的表現(xiàn)為隱性黃斑變性的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良。參看例如埃里克米茲(Allikmets)等人，科學(xué)(Science)，2771805-07(1997)；李維斯(Lewis)等人，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Genet)，64422-34(1999)；斯通(Stone)等人，自然-遺傳學(xué)(NatureGenetics),20:328_29(1998)；埃里克米茲(Allikmets)，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Gen.),67793-799(2000)；柯利文寧(Klevering)等人，眼科學(xué)(Ophthalmology)，111:546_553(2004)。斯特格氏病的臨床特征為中心視覺(jué)的進(jìn)行性減退，和覆蓋黃斑的RPE的進(jìn)行性萎縮。人類(lèi)ABCA4基因中關(guān)于Rim蛋白(RmP)的突變將引起斯特格氏病。在病程早期，患者顯示出暗適應(yīng)延遲，但在其它方面顯示出正常的桿狀細(xì)胞功能。從組織學(xué)上看，斯特格氏病與RPE細(xì)胞中脂褐質(zhì)色素顆粒沉積有關(guān)。ABCA4的突變也已牽涉到隱性色素性視網(wǎng)膜炎(參看例如柯雷姆斯(Cremers)等人，人類(lèi)分子遺傳學(xué)(Hum.Mol.Genet.)，7:355_62(1998))、隱性錐-桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良(同前文)和非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(參看例如埃里克米茲(Allikmets)等人，科學(xué)(Science),2771805-07(1997)；李維斯(Lewis)等人，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am..J.Hum.Genet.),64=422-34(1999)),不過(guò)AMD中ABCA4突變的普遍程度尚不了解。參看斯通(Stone)等人，自然-遺傳學(xué)(NatureGenetics)，20:328_29(1998)；埃里克米茲(Allikmets)，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Gen.),67793-799(2000)；柯利文寧(Klevering)等人，眼科學(xué)(Ophthalmology)，111:546_553(2004)。與斯特格氏病類(lèi)似，這些疾病都與桿狀細(xì)胞暗適應(yīng)延遲有關(guān)。參看施泰因梅茨(Steinmetz)等人，英國(guó)眼科學(xué)雜志(Brit.J.Ophthalm.)，77=549-54(1993)。在AMD(參看科利芬(Kliffen)等人，顯微鏡研究與技術(shù)(Microsc.Res.Tech.),36:106_22(1997))和一些色素性視網(wǎng)膜炎病例中也明顯看出脂褐質(zhì)在RPE細(xì)胞中沉積。參看伯格斯瑪(Bergsma)等人，自然(Nature)，26562-67(1977)。此外，常染色體顯性斯特格氏病是由EL0V4基因突變引起。參看卡蘭(Karan)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2005)。另外，還存在數(shù)種類(lèi)型影響兒童、青少年或成人的黃斑變性，通常稱(chēng)為早發(fā)性或青年性黃斑變性。這些類(lèi)型中有許多是遺傳性的，并且被視為黃斑營(yíng)養(yǎng)不良而非變性。黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的一些實(shí)例包括錐-桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、角膜營(yíng)養(yǎng)不良、富奇氏營(yíng)養(yǎng)不良(Fuch'sDystrophy)、索斯比氏黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(Sorsby'sMacularDystrophy)、貝斯特氏病(BestDisease)和青年性視網(wǎng)膜分層剝離癥(retinoschisis)，以及斯特格氏病。調(diào)節(jié)維生素A含量維生素A(全反式視黃醇)是一種重要的細(xì)胞養(yǎng)分，它不能從頭合成，且因此須從飲食來(lái)源中獲得。維生素A是一種通用術(shù)語(yǔ)，其可指代具有視黃醇生物活性(包括結(jié)合活性)的任何化合物。1個(gè)視黃醇當(dāng)量(retinolequivalent,RE)為1μg全反式視黃醇(3.33IU)或6yg(10IU)β-胡蘿卜素的比生物活性。β-胡蘿卜素、視黃醇和視黃醛(維生素A醛)都具有有效而安全的維生素A活性。這些化合物都是來(lái)源于植物前體分子胡蘿卜素(稱(chēng)為類(lèi)胡蘿卜素的分子家族的成員)。β-胡蘿卜素是由兩分子視黃醛經(jīng)其醛端連接組成，也稱(chēng)為維生素A的維生素原形式。所攝取的β-胡蘿卜素在腸腔內(nèi)經(jīng)β“胡蘿卜素雙加氧酶裂解，得到視黃醛。視黃醛經(jīng)視黃醛還原酶(腸內(nèi)的一種需要NADPH的酶)還原成視黃醇，并隨后與棕櫚酸酯化。消化后，食物中的視黃醇被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟與脂質(zhì)聚集體結(jié)合。參看貝拉文諾(Bellovino)等人，醫(yī)學(xué)分子觀點(diǎn)(Mol.AspectsMed.)，24=411-20(2003)到達(dá)肝臟中后，視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)形成復(fù)合物，并隨后分泌到血液循環(huán)中。在將視黃醇-RBP全蛋白遞送到肝外目標(biāo)組織(例如眼睛)之前，其須與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)結(jié)合。贊瑞提(Zanorti)和波尼(Berni)，維生素與激素(Vitam.Horm.)，69=271-95(2004)。正是此二級(jí)復(fù)合物使得視黃醇能在循環(huán)中保持較長(zhǎng)時(shí)間。與TTR結(jié)合將促進(jìn)RBP從肝細(xì)胞釋放，并且防止RBP-視黃醇復(fù)合物被腎臟過(guò)濾。視黃醇-RBP-TTR復(fù)合物被遞送到目標(biāo)組織，在其中視黃醛被吸收，并用于各種細(xì)胞過(guò)程。利用RBP-TTR復(fù)合物經(jīng)由循環(huán)將視黃醇遞送到細(xì)胞中是細(xì)胞和組織獲取視黃醇的主要路徑。通過(guò)視黃醇-RBP-TTR復(fù)合物形式將視黃醇吸收到細(xì)胞中，是通過(guò)RBP與目標(biāo)細(xì)胞上的細(xì)胞受體結(jié)合進(jìn)行。這一相互作用引起細(xì)胞內(nèi)吞RBP-受體復(fù)合物，并隨后從所述復(fù)合物中釋放出視黃醇，或視黃醇與細(xì)胞視黃醇結(jié)合蛋白(CRBP)結(jié)合，并隨后細(xì)胞將脫輔基RBP釋放到血漿中。其它路徑涵蓋視黃醇進(jìn)入細(xì)胞中的替代機(jī)制，包括僅將視黃醇吸收到細(xì)胞中。有關(guān)綜述，請(qǐng)參看布魯霍夫(Blomhoff)(1994)。本文所述的方法、化合物和組合物適用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物個(gè)體體內(nèi)維生素A的含量。具體地說(shuō)，通過(guò)調(diào)控哺乳動(dòng)物中視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)的可用性或活性，來(lái)進(jìn)行維生素A含量的調(diào)節(jié)。本文所述的方法、化合物和組合物提供對(duì)哺乳動(dòng)物個(gè)體體內(nèi)RBP和TTR含量或活性的調(diào)節(jié)，以及隨后維生素A含量的調(diào)節(jié)。個(gè)體體內(nèi)維生素A含量的增加或降低都會(huì)影響目標(biāo)器官和組織中視黃醇的可用性。因此，提供調(diào)節(jié)視黃醇或視黃醇衍生物可用性的方式將會(huì)相應(yīng)地調(diào)節(jié)目標(biāo)器官和組織中由于局部視黃醇或視黃醇衍生物濃度偏低或過(guò)量引起的疾病病狀。此外，本文所述的治療方法可用于治療高視黃醇血癥，其中血清視黃醇含量過(guò)高導(dǎo)致玻璃體視網(wǎng)膜疾病，或與玻璃體視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的癥狀(例如形成脂褐質(zhì)或玻璃膜疣)。舉例來(lái)說(shuō)，在黃斑或視網(wǎng)膜變性或營(yíng)養(yǎng)不良，包括年齡相關(guān)性黃斑變性和斯特格氏病中，A2E(主要的脂褐質(zhì)熒光團(tuán))因A2E前體-視循環(huán)類(lèi)視黃醇全反式視黃醛的過(guò)量產(chǎn)生而形成。因此，減少視網(wǎng)膜中的維生素A和全反式視黃醛，將有益于減少A2E和脂褐質(zhì)形成，并且有益于治療年齡相關(guān)性黃斑變性。因此，通過(guò)破壞視黃醇與脫輔基RBP或全RBP(RBP+視黃醇)與其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TTR的結(jié)合，或增加RBP和TTR的腎臟排泄，來(lái)抑制視黃醇被遞送到細(xì)胞中的調(diào)節(jié)劑(例如式(I)和式(II)化合物)將適用于降低血清維生素A含量，以及減少例如眼睛等目標(biāo)組織中視黃醇和其衍生物的形成。類(lèi)似地，影響視黃醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)的可用性的調(diào)節(jié)劑將適用于降低血清維生素A的含量，以及減少例如眼睛等目標(biāo)組織中視黃醇(例如高視黃醇血癥)和其衍生物的形成和身體表現(xiàn)。舉例來(lái)說(shuō)，已顯示TTR是玻璃膜疣成分中的一種組分，表明TTR與年齡相關(guān)性黃斑變性直接關(guān)聯(lián)。RF穆林斯(Mullins，RF)，美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)雜志(FASEBJ.)14=835-846(2000)；BA普菲弗(PfefferBA)等人，分子視界(MolecularVision)10:23_30(2004)。預(yù)期相同的調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)RBP和/或TTR含量或活性的方法也可用于治療代謝病癥，例如I型或II型糖尿病(肥胖型和/或非肥胖型)、IIH；骨相關(guān)病癥，例如骨肥大；蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集疾病，例如系統(tǒng)性淀粉樣變性病和阿爾茨海默氏??；和阿爾斯特倫-海爾格倫綜合癥。因此，本文所揭示的方法、化合物和組合物的一個(gè)實(shí)施例提供通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的至少一種式⑴或式(II)化合物，來(lái)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)RBP或TTR的含量或活性。視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)視黃醇結(jié)合蛋白或RBP為單一多肽鏈，分子量為約21kD。已對(duì)RBP進(jìn)行克隆和測(cè)序，并確定其氨基酸序列?？颂m圖尼(Colantuni)等人，核酸研究(Nuc.AcidsRes·)，11:7769-7776(1983)。RBP的三維結(jié)構(gòu)揭示出設(shè)計(jì)用于結(jié)合和保護(hù)脂溶性維生素視黃醇的專(zhuān)用疏水性口袋(pocket)。紐卡姆(Newcomer)等人，歐洲分子生物學(xué)雜志(EMB0J.)，3:1451-1454(1984)。在體外實(shí)驗(yàn)中，已顯示培養(yǎng)的肝細(xì)胞可合成和分泌RBP。W.S.布蘭納(Blaner,W.S.),內(nèi)分泌評(píng)論(EndocrineRev.)，10=308-316(1989)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，許多細(xì)胞含有RBP的mRNA，表明RBP合成在體內(nèi)廣泛分布。參看布蘭納(Blaner)(1989)。肝臟所分泌的大部分RBP都以11的摩爾比含有視黃醇，并且正常RBP分泌需要視黃醇與RBP纟口口。在細(xì)胞中，RBP與視黃醇在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(發(fā)現(xiàn)其中含有高濃度RBP)中緊密結(jié)合。視黃醇與RBP的結(jié)合起始視黃醇-RBP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體(Golgicomplex)的易位，隨后視黃醇-RBP從細(xì)胞分泌出。從肝細(xì)胞分泌的RBP也幫助視黃醇從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移到星狀細(xì)胞，在此處視黃醇-RBP被直接分泌到血漿中。在血漿中，約95%的血漿RBP與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)以11的摩爾比締合，其中基本上所有的血漿維生素A都與RBP結(jié)合。TTR是一種得到充分表征的血漿蛋白質(zhì)，其由四個(gè)相同的亞基組成，分子量為54，980道爾頓(Dalton)。利用X射線(xiàn)衍射闡明其完整三維結(jié)構(gòu)，揭示出呈四面體排列的大量β折疊。布雷克(Blake)等人，分子生物學(xué)雜志(J.Mol.Biol.)，121339-356(1978)。一條通道穿過(guò)四面體的中心，其含有兩個(gè)甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)。然而，歸因于負(fù)協(xié)同效應(yīng)，故在正常情況下似乎只有一個(gè)甲狀腺素分子與TTR結(jié)合。認(rèn)為T(mén)TR與RBP-視黃醇復(fù)合會(huì)減少腎小球?qū)σ朁S醇的過(guò)濾，由此使血漿中視黃醇和RBP的半衰期增加約2倍。調(diào)節(jié)個(gè)體中的RBP或TTR結(jié)合或清除率在視黃醇與RBP的結(jié)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到血流中以便遞送到眼睛前，其須與TTR復(fù)合。正是此二級(jí)復(fù)合物使得視黃醇能在循環(huán)中保持較長(zhǎng)時(shí)間。在無(wú)TTR時(shí)，視黃醇-RBP復(fù)合物被迅速排泄到尿液中。類(lèi)似地，在無(wú)RBP時(shí)，血流中視黃醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞對(duì)視黃醇的吸收減少。因此，本文所述的另一實(shí)施例是通過(guò)降低RBP或TTR的結(jié)合特征或清除率，來(lái)調(diào)節(jié)RBP或TTR與血流中的視黃醇或視黃醇-RBP復(fù)合的可用性。如上文所述，TTR與RBP全蛋白結(jié)合可降低RBP和視黃醇的清除率。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)RBP或TTR的可用性或活性，同樣能調(diào)節(jié)有需要的個(gè)體體內(nèi)的視黃醇含量。舉例來(lái)說(shuō)，在本文所揭示的方法、化合物和組合物中，使用視黃醇與RBP結(jié)合的拮抗劑。視黃醇與RBP結(jié)合的拮抗劑包括式(I)或式(II)化合物，其將與視黃醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RBP。如上文所述，調(diào)節(jié)RBP與視黃醇的結(jié)合的一種方式是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合式(I)或式(II)化合物。因此，本文所揭示的方法和組合物的一個(gè)實(shí)施例提供通過(guò)具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物來(lái)降低RBP的含量或活性B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可調(diào)節(jié)RBP的含量或活性。本文所揭示的方法和組合物的另一個(gè)實(shí)施例提供通過(guò)具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物來(lái)降低RBP的含量或活性Y^AE式(II);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；G為-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、鹵素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)燒基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1為H或(C1-C6)烷基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物可調(diào)節(jié)RBP的含量或活性。檢測(cè)調(diào)節(jié)劑活性在一些實(shí)施例中，還將本文所揭示的化合物和組合物用于通過(guò)常規(guī)方式檢測(cè)RBP或TTR可用性擾動(dòng)的分析中。舉例來(lái)說(shuō)，用本文所揭示的任何化合物或組合物治療個(gè)體，并使用常規(guī)分析技術(shù)定量RBP或TTR含量。參看M.薩達(dá)拉姆(Sundaram，M.)等人，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)362=265-271(2002)。舉例來(lái)說(shuō)，典型的非競(jìng)爭(zhēng)性?shī)A心分析(non-competitivesandwichassay)是美國(guó)專(zhuān)利第4，486，530號(hào)中所揭示的分析，所述專(zhuān)利以引用的方式并入本文中。在此方法中，在分析介質(zhì)中形成夾心復(fù)合物，例如免疫復(fù)合物。所述復(fù)合物包含分析物、第一抗體或與分析物結(jié)合的結(jié)合成員，以及第二抗體或與分析物或分析物與第一抗體的復(fù)合物或結(jié)合成員結(jié)合的結(jié)合成員。隨后，檢測(cè)所述夾心復(fù)合物，并與樣品中分析物的存在和/或量相關(guān)聯(lián)。根據(jù)夾心復(fù)合物中標(biāo)記的存在來(lái)檢測(cè)所述復(fù)合物，其中第一抗體與第二抗體中任一者或兩者，或各結(jié)合成員，可含有標(biāo)記或能夠與標(biāo)記組合的取代基。舉例來(lái)說(shuō)，樣品為例如可用于檢測(cè)對(duì)RBP或TTR清除率的調(diào)節(jié)作用的血漿、血液、糞便、組織、粘液、眼淚、唾液或尿液。有關(guān)此方法的更詳細(xì)論述，參看美國(guó)專(zhuān)利第Re29，169號(hào)和第4，474，878號(hào)，所述文獻(xiàn)的相關(guān)揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。在上述夾心分析的變化型式中，使在合適介質(zhì)中的樣品與針對(duì)分析物的經(jīng)標(biāo)記抗體或結(jié)合成員接觸，并培育一段時(shí)間。隨后，使所述介質(zhì)與結(jié)合針對(duì)分析物的第二抗體或結(jié)合成員的載體接觸。培育一段時(shí)間后，將載體從介質(zhì)中分離，并洗滌，以去除未結(jié)合的試劑。檢查載體或介質(zhì)中標(biāo)記的存在，這與分析物的存在或量有關(guān)。有關(guān)此方法的更詳細(xì)論述，參看美國(guó)專(zhuān)利第4，098，876號(hào)，其相關(guān)揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。在一些實(shí)施例中，還將本文所揭示的調(diào)節(jié)劑用于檢測(cè)RBP或TTR活性擾動(dòng)的體外分析中。舉例來(lái)說(shuō)，將調(diào)節(jié)劑添加至包含RBP、TTR和視黃醇的樣品中，以檢測(cè)復(fù)合物的破壞。標(biāo)記一種組分，例如RBP、TTR、視黃醇或調(diào)節(jié)劑，以確定是否發(fā)生復(fù)合物形成的破壞。舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)常規(guī)方式，例如上文所揭示的夾心分析，來(lái)檢測(cè)和/或測(cè)量復(fù)合物的形成以及隨后的破壞。也可使用其它檢測(cè)系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)對(duì)RBP或TTR結(jié)合的調(diào)節(jié)，例如用FRET檢測(cè)RBP-TTR-視黃醇復(fù)合物的形成。參看美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第60/625，532號(hào)，“有關(guān)視黃醇結(jié)合調(diào)節(jié)劑的焚光分析(FluorescenceAssayforModulatorsofRetinolBinding)”，其以引用的方式并入本文中。此外，也使用上述體外檢測(cè)方法篩選其它可能的調(diào)節(jié)劑，包括(但不限于)小分子、多肽、核酸和抗體。舉例來(lái)說(shuō)，使用本文所述的方法和組合物，結(jié)合本文所揭示的教示，來(lái)篩選小分子文庫(kù)、核酸文庫(kù)、肽文庫(kù)或抗體文庫(kù)。篩選文庫(kù)(例如組合文庫(kù)和上文揭示的其它文庫(kù))的方法，例如可見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利第5，591，646號(hào)、第5，866，341號(hào)和第6，343，257號(hào)中，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文中。體內(nèi)檢測(cè)調(diào)節(jié)劑活性除上文所揭示的體外方法外，在一些實(shí)施例中，也可將本文所揭示的方法和組合物與針對(duì)TTR或RBP可用性的調(diào)節(jié)劑活性的體內(nèi)檢測(cè)和/或定量組合使用。舉例來(lái)說(shuō)，將經(jīng)標(biāo)記TTR或RBP注射到個(gè)體中，其中在注射經(jīng)標(biāo)記TTR或RBP之前、期間或之后，添加候選調(diào)節(jié)劑。個(gè)體是哺乳動(dòng)物，例如人類(lèi)；然而其它哺乳動(dòng)物，例如靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、馬、狗、綿羊、山羊、兔、小鼠或大鼠，也是個(gè)體的實(shí)例。隨后，從個(gè)體中取出生物樣品，并檢測(cè)標(biāo)記，以確定TTR或RBP的可用性。生物樣品包括(但不限于)血漿、血液、尿液、糞便、粘液、組織、眼淚或唾液。本文所揭示的經(jīng)標(biāo)記試劑的檢測(cè)是使用任何常規(guī)方式進(jìn)行，這取決于標(biāo)記的性質(zhì)。監(jiān)測(cè)化學(xué)發(fā)光、放射性標(biāo)記和其它標(biāo)記化合物的裝置的實(shí)例可見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利第4，618，485號(hào)、第5，981，202號(hào)中，所述文獻(xiàn)的相關(guān)揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。高視黃醇血癥視黃醇是一種脂溶性抗氧化維生素。適當(dāng)含量的視黃醇對(duì)于視覺(jué)和骨生長(zhǎng)至關(guān)重要，但當(dāng)其過(guò)量存在時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。高視黃醇血癥是血液中存在較高或異常的視黃醇含量，并且認(rèn)為這與多種疾病和病狀相關(guān)，例如I型和II型糖尿病；骨肥大，例如彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥(diffuseidiopathicskeletalhyperostosis,DISH)；和玻璃體視網(wǎng)膜疾病，例如黃斑變性。可使用本文所述的降低血液中視黃醇含量的方法、化合物和組合物來(lái)治療此類(lèi)疾病和病狀。另外，本文所提供的方法、化合物和組合物還能有效降低例如眼睛等目標(biāo)器官和組織中視黃醇的可用性。通過(guò)降低血液中視黃醇的濃度，例如肝臟等器官中視黃醇的可用性將能夠調(diào)節(jié)視黃醇_視黃醇結(jié)合蛋白復(fù)合物的形成和/或視黃醇_視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成。一個(gè)實(shí)施例是一種治療罹患高視黃醇血癥的患者的方法，其包含投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可降低視黃醇的血清含量或活性。代謝病癥包括I型和II型糖尿病(肥胖型和/或非肥胖型)在內(nèi)的代謝病癥也已與異常視黃醇含量關(guān)聯(lián)。I型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)I型糖尿病是較為嚴(yán)重的糖尿病形式。I型糖尿病如果不加治療，則會(huì)使患者患上酮癥，并迅速惡化。約10%到20%的糖尿病患者屬于I型糖尿病，主要包含年輕個(gè)體。不肥胖的成人中也包含I型糖尿病患者，但僅為少數(shù)。I型糖尿病是一種分解代謝病癥，其中幾乎不存在循環(huán)胰島素含量，而且血漿胰高血糖素含量較高。認(rèn)為I型糖尿病為自體免疫性疾病，可能是由患病個(gè)體中胰腺B細(xì)胞的感染或有毒環(huán)境損傷引起。為了支持自體免疫理論，已與非糖尿病個(gè)體相比較，檢測(cè)I型糖尿病患者中針對(duì)胰島素和胰島細(xì)胞的自體抗體。視黃醇含量較低，同時(shí)觀察到視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)含量降低和尿液中RBP排泄增加，都與青年人的I型糖尿病相關(guān)。參看TK貝索(Basu，TK)等人，美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志(Am.J.Clin.Nutr.)50:329-331(1989)；SW杜貝(Durbey，SW)等人，糖尿病護(hù)理(DiabetesCare)20:84_89(1997)。視黃醇和RBP含量較低伴隨著鋅代謝伴隨降低，而鋅是肝細(xì)胞中合成RBP的必需因子。參看JJ卡寧漢姆(Cunningham,JJ)等人，代謝(Metabolism)421558-1562(1994)。相比之下，在I型糖尿病患者中，生育酚或維生素E的含量沒(méi)有變化。參看TK貝索(Basu,TK)等人(1989)。盡管肝貯藏細(xì)胞中維生素A的含量較高，但仍觀察到較低的視黃醇含量。參看PJ圖托克(TuitoekPJ)等人，英國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志(Br.J.Nutr.)75:615_622(1996)。研究證實(shí)維生素A狀況與胰島素分泌之間存在聯(lián)系，表明僅胰島素治療就能緩解I型糖尿病個(gè)體中維生素A含量的抑制。PJ圖托克(TuitoekPJ)等人，臨床生物化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志(J.Clin.Biochem.Nutr.)19165-169(1996)。相比之下，飲食補(bǔ)充維生素A不能使維生素A的代謝可用性正?；?。同上文。這些研究證實(shí)，維生素A與胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉和脂肪細(xì)胞中的調(diào)控之間相互關(guān)聯(lián)。其它研究通過(guò)證實(shí)正常胰島素分泌需要維生素A，有力表明這一相互關(guān)聯(lián)。參看BS查特圖(Chertow，BS)等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)79163-169(1987)。已顯示，從維生素A缺陷型灌注胰島細(xì)胞中釋放胰島素，必需視黃醇。同上文。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素A缺陷型大鼠具有減弱的葡萄糖誘導(dǎo)的快速胰島素釋放，這只能通過(guò)維生素A的充分供應(yīng)來(lái)改善。同上文。維生素A可通過(guò)激活胰島和胰島素分泌細(xì)胞中轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的活性來(lái)發(fā)揮其對(duì)胰島素分泌的作用，參看HK戴斯科爾(DriscollHK)等人，胰腺(Pancreas)1569-77(1997)，而且胎兒胰島發(fā)育和成人葡萄糖不耐受的預(yù)防也需要維生素A，參看KA馬特魯(Matthews,ΚΑ)等人，營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志(J.Nutr.)1341958-1963(2004)，進(jìn)一步有力表明維生素A和視黃醇在胰島素釋放和糖尿病患者中血糖含量調(diào)控方面的作用。本文提供使用式(I)和式(II)化合物治療I型糖尿病的方法、化合物和組合物，其中視黃醇和/或RBP的含量或活性得到調(diào)節(jié)。II型糖尿病(非胰島素依賴(lài)性糖尿病)II型糖尿病包含一組不同種類(lèi)的輕度糖尿病形式。II型糖尿病通常在成人中發(fā)生，但偶爾也會(huì)在兒童時(shí)期發(fā)病。II型糖尿病展現(xiàn)經(jīng)典的胰島素不敏感性，對(duì)應(yīng)的是血漿葡萄糖含量升高。高達(dá)85%的II型糖尿病都為肥胖型，對(duì)內(nèi)源胰島素不敏感，這肯定與存在腹部脂肪分布相關(guān)。胰島素不敏感的成因與胰島素作用的受體后缺陷(post-receptordefect)有關(guān)。這與細(xì)胞貯存庫(kù)過(guò)度擴(kuò)張(例如脂肪細(xì)胞擴(kuò)張，和肝臟和肌肉細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩)以及清除進(jìn)食后循環(huán)中的養(yǎng)分的能力降低相關(guān)。隨后發(fā)生的高胰島素血癥也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞胰島素受體的進(jìn)一步下調(diào)。此外，在連續(xù)激活后，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如GLUT4)也將下調(diào)，導(dǎo)致患者的高血糖病狀加重。與I型糖尿病相比，II型糖尿病患者選擇性地顯現(xiàn)出RBP含量升高，同時(shí)觀察到視黃醇含量增加。參看H佐佐木(Sasaki，H)等人，“美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(Am.J.Med.Sci.)310177-82(1995)；CG貝索多(BasualdoCG)等人，美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)雜志(J.AmColl.Nutr.)1639-45(1997)；MA阿貝豪薩(Abahausain,MA)等人，歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志(Eur.J.Clin.Nutr.)53:630-635(1999)。在II型糖尿病患者中，視黃酸(全反式RA和13-順式RA)的含量也降低。Y山越(Yamakoshi,Y)等人，生物學(xué)與藥學(xué)通報(bào)(Biol.Pharm.Bull)251268-1271(2002)。在糖尿病組和對(duì)照組中，包括維生素E(生育酚)和類(lèi)胡蘿卜素在內(nèi)的其它維生素的含量，以及影響維生素A代謝的鋅、白蛋白和TTR的含量都沒(méi)有改變。同上文。所述II型糖尿病患者中RBP含量的選擇性增加合并I型糖尿病患者中RBP含量的選擇性降低，支持RBP和維生素A在胰島素控制血糖含量過(guò)程中具有作用。在糖尿病患者中，RBP含量的增加歸因于胰島素含量的增加(高胰島素血癥)。貝索多(Basualdo)等人(1997)。RBP含量也已與患者高血糖癥的嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)。同上文。先前曾顯示類(lèi)視黃醇可增加人類(lèi)的胰島素敏感性。參看D.哈特曼(Hartmarm，D.)等人，歐洲臨床藥理雜志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)42:523_8(1992)。I型和II型糖尿病中RBP含量與胰島素敏感性呈反相關(guān)，指示出一種控制哺乳動(dòng)物個(gè)體胰島素敏感性的治療方式。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，其在維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)中所起的作用已得到公認(rèn)。研究顯示，血清RBP4含量升高可幫助指示早期胰島素抗性的產(chǎn)生，這是引起II型糖尿病的主要原因。參看卡恩(Kahn)等人，354新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(354NewEng.J.Med.)2552-63(2006)。利用小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也表明RBP4含量升高會(huì)引起胰島素抗性。此外，血清RBP4含量與葡萄糖耐量減低或患有II型糖尿病的肥胖個(gè)體中，以及具有較強(qiáng)II型糖尿病家族史的不肥胖、非糖尿病個(gè)體中的胰島素抗性程度相關(guān)。血清RBP4含量升高已與代謝綜合癥的組分關(guān)聯(lián)，包括體重指數(shù)、腰臀比、血清甘油三酯含量和收縮壓的增加以及高密度脂蛋白膽固醇含量的降低。研究還表明，血液中RBP4的量反映了腹部器官周?chē)镜牧?，指示RBP4可以用作心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記。隨著RBP4含量增加，與心臟病和II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加關(guān)聯(lián)的“腹內(nèi)脂肪(inter-abdominalfat)”含量也增加，因?yàn)椤案箖?nèi)脂肪”的增加與心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。研究也顯示，內(nèi)臟脂肪組織_內(nèi)部器官周?chē)闹窘M織中RBP4的基因表達(dá)相比其在皮下脂肪組織中的基因表達(dá)有所增加。因此，與具有皮下肥胖模式的人相比較，“內(nèi)臟型”肥胖的人中RPB4含量較高。本文提供降低過(guò)量血清RBP4含量的式(I)和式(II)化合物。一個(gè)實(shí)施例是一種式⑴化合物其中A為0、NH或S;B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H或G為-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、鹵素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)燒基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1為H或(C「C6)烷基;X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物可降低血清RBP4含量。另一個(gè)實(shí)施例是一種式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為G為-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、鹵素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)燒基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1為H或(C1-C6)烷基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物可降低血清RBP4含量。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療患者的糖尿病的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(II)化合物式⑴；其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2_C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2_C7)雜烷基、-(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(c3-c8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、_(C=0)-NRiR、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中投予治療有效量的式(I)化合物可降低RBP4含量。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療患者的眼部病狀(僅舉例來(lái)說(shuō)，黃斑變性)的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中RBP4的含量有所降低。另一個(gè)實(shí)施例是一種減少血清中RBP4的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物。另一實(shí)施例是一種減少組織(僅舉例來(lái)說(shuō)，脂肪組織)中RBP4的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物。—個(gè)實(shí)施例是一種治療患者的I型或II型糖尿病的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述治療有效量的式(I)或式(II)化合物可調(diào)節(jié)脂肪組織中的RBP4。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療患者的I型或II型糖尿病的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(I)或式(II)化合物，其中RBP4的含量有所降低，而RBP4含量的降低使胰島素敏感性增加。另一個(gè)實(shí)施例是一種治療患者的I型或II型糖尿病的方法，其包含對(duì)患者投予治療有效量的式(II)化合物式(II);其中A為0、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2_C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2_C7)雜烷基、-(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(c3-c8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR,_0_(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、_(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中RBP4的含量有所降低，而RBP4含量降低使胰島素敏感性增加。特發(fā)性顱內(nèi)壓增高(IIH)IIH也稱(chēng)為假性腦瘤(pseudotumorcerebri，PTC)，是一種腦周?chē)黧w呈現(xiàn)高壓的病狀，但病因不明。所述病狀主要見(jiàn)于育齡婦女。癥狀通常在體重增加期間顯現(xiàn)或加重。典型癥狀包括頭痛、脈搏同步耳鳴(pulsesynchronoustinnitus)，和視力問(wèn)題(視神經(jīng)乳頭水腫)，如果不加治療，則其可能導(dǎo)致嚴(yán)重而持久的視力減退。盡管IIH的病因尚不明了，但由于維生素A過(guò)多癥的癥狀和病征與IIH相似，故過(guò)高的維生素A含量是一個(gè)可能的原因。研究顯示，盡管在患有IIH的患者組與對(duì)照組中維生素A攝取或視黃基酯濃度并未顯示出明顯差異，但患有IIH的患者中血清視黃醇含量明顯高于對(duì)照組。參看DM雅各布森(Jacobson，DM)等人，神經(jīng)學(xué)(Neurology)，542192-3(1999)。本文中包括使用式(I)和式(II)化合物治療IIH的方法、化合物和組合物。骨相關(guān)病癥骨肥大是出現(xiàn)過(guò)度骨生長(zhǎng)的病狀。所述病狀可能會(huì)導(dǎo)致正常骨形成骨塊突起，這在許多肌肉骨骼病癥中可以見(jiàn)到。彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥(DISH)是骨肥大的一種形式，以椎體波浪形鈣化和骨化為特征。在DISH患者中，最通常會(huì)在胸椎中觀察到放射學(xué)影像異常，導(dǎo)致在脊柱前方存在不透射線(xiàn)的陰影。除由骨肥大或脊椎韌帶骨化引起的頸髓損傷外，后縱韌帶(posteriorlongitudinalligament,0PLL)的骨化也與DISH患者的頻率增加關(guān)聯(lián)。伴隨骨肥大或DISH患者發(fā)生的其它病癥包括脊骨的急性骨折和假關(guān)節(jié)形成(pseudoarthrosis)0盡管尚不了解DISH和0PLL的發(fā)病機(jī)理，但這兩種病癥都與高血清視黃醇和RBP含量有關(guān)。參看T兒玉(Kodama，T)等人，體內(nèi)(Invivo)12=339-344(1998)；RF基爾康尼(Kilcoyne,RF)，美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Acad.Dermatol.)19:212_216(1988)，提出維生素A在DISH和0PLL的發(fā)病機(jī)理中可能起到的作用。其它研究顯示，在骨肥大患者中出現(xiàn)先天性功能性RBP缺乏，以及視黃醇含量和RBP含量異常。M.德班特(DeBandt,M.)等人，風(fēng)濕病學(xué)雜志(J.Rheumatol.)221395-8(1995)。醫(yī)學(xué)報(bào)道也報(bào)導(dǎo)在老年患者中出現(xiàn)維生素A過(guò)多癥和退化性關(guān)節(jié)病。參看JB羅莫諾(RomeroJB)等人，關(guān)節(jié)病醫(yī)院通訊(BullHosp.Jt.Dis.)54169-174(1996)。因此，使用本文所述的方法、化合物和組合物，可通過(guò)使用式(I)或式(II)化合物來(lái)治療骨相關(guān)病癥，僅舉例來(lái)說(shuō)，骨肥大，其中血清視黃醇和RBP的含量得到調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集疾病已將蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集與一般稱(chēng)為淀粉樣變性病的數(shù)種疾病關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和系統(tǒng)性淀粉樣變性病。這些疾病都出現(xiàn)蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的錯(cuò)誤折疊，其中正常的可溶性蛋白質(zhì)形成呈富含0折疊的結(jié)構(gòu)的不可溶細(xì)胞外纖維沉積物，稱(chēng)為淀粉樣纖維，其會(huì)引起器官功能失調(diào)。人類(lèi)淀粉樣變性病中包括轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)在內(nèi)的20種不同的纖維蛋白都已得到描述，其各自具有不同的臨床狀況。野生型TTR蛋白涉及于老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病的發(fā)展中，所述疾病是一種由心臟組織中TTR纖維沉積引起的散發(fā)性病癥。相比之下，突變型TTR蛋白則與家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病有關(guān)，其沉積物主要影響外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)以及心臟。引起組織選擇性沉積的機(jī)制目前尚不明了。在淀粉樣變性病形成過(guò)程中，TTR與單體形式的纖維構(gòu)造締合。促進(jìn)TTR四聚體穩(wěn)定的化合物，例如小分子白藜蘆醇和二芳基胺，可在體外抑制淀粉樣纖維的形成。參看N.雷克薩奇(Reixach，N.)等人，美國(guó)科學(xué)院院刊(PNAS)，1012817-2822(2004)。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白也涉及于阿爾茨海默氏病中，但與淀粉樣變性病中淀粉樣纖維的形成相比，TTR在體外和體內(nèi)都能抑制0淀粉樣蛋白的形成。參看AL薩奇旺茲曼(Schwartzman,AL)等人，淀粉樣蛋白(Amyloid.)111-9(2004)；TD斯坦尼(Stein，TD)和JA瓊森(Johnson，JA)，神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)22=7380-7388(2002)。也已顯示，維生素A在體外顯現(xiàn)出抗淀粉樣蛋白形成和0淀粉樣纖維去穩(wěn)定化作用。參看K.小野(Ono，K.)等人，實(shí)驗(yàn)神經(jīng)學(xué)(Exp.Neurol.)189:380_392(2004)。囊腫性纖維化囊腫性纖維化是一種致命的遺傳疾病，其中死亡的主要原因是由于與綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染相關(guān)的過(guò)度肺部炎癥。囊腫性纖維化是由囊腫t生纖維Ufi^li傳導(dǎo)調(diào)^！—因(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorgene,CFTR)突變引起。這一基因的產(chǎn)物是氯離子通道，其對(duì)產(chǎn)生汗液、消化液和粘液極為重要。CFTR基因位于染色體7的q31.2基因座處，并產(chǎn)生1，480個(gè)氨基酸長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。常見(jiàn)突變AF508是三核苷酸缺失突變，其導(dǎo)致所述蛋白質(zhì)失去508位的氨基酸苯丙氨酸。隨后，AF508產(chǎn)生不能正常折疊并且被細(xì)胞降解的蛋白質(zhì)。另外，由CFTR基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可充當(dāng)連接細(xì)胞質(zhì)與周?chē)黧w的氯離子通道。CFTR蛋白突變將使氯離子限于細(xì)胞外部。不能進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的氯離子將吸引鈉離子，而此組合形成鹽，其會(huì)在患有囊腫性纖維化的個(gè)體的汗液中大量流失。一些研究表明，CFTR蛋白缺陷導(dǎo)致鈉和氯離子吸收增加，從而使水再吸收增加，由此引起脫水并使粘液變粘稠。囊腫性纖維化的治療集中在治療由粘稠粘液和感染引起的肺損傷。當(dāng)肺功能衰退時(shí)，使用抗生素，例如萬(wàn)古霉素(vancomycin)和妥布霉素(tobramycin)。曾使用鼻用類(lèi)固醇，例如氟替卡松(fluticasone)，來(lái)降低鼻部炎癥。在其它情況下，使用鼻竇手術(shù)來(lái)減輕鼻阻塞，并限制進(jìn)一步感染。神經(jīng)酰胺含量的調(diào)控似乎對(duì)有效清除受感染肺部的細(xì)菌極為重要。本文提供治療囊腫性纖維化的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物，其中所述化合物通過(guò)介導(dǎo)神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生來(lái)幫助清除細(xì)菌負(fù)荷。一些實(shí)施例是治療與囊腫性纖維化相關(guān)的細(xì)菌感染的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物幫助清除受感染的肺部的細(xì)菌。在其它實(shí)施例中，細(xì)菌是革蘭氏陰性(gram-negative)細(xì)菌。在其它實(shí)施例中，所述革蘭氏陰性細(xì)菌是綠膿桿菌。另一個(gè)實(shí)施例是治療囊腫性纖維化的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物改正囊腫性纖維化相關(guān)性器官中的神經(jīng)酰胺缺乏。在其它實(shí)施例中，囊腫性纖維化相關(guān)性器官是肺。阿爾斯特倫_海爾格倫綜合癥阿爾斯特倫_海爾格倫綜合癥(也稱(chēng)為阿爾斯特倫綜合癥)是一種影響年齡極小的兒童的罕見(jiàn)的常染色體隱性病癥。癥狀包括幼兒失明或嚴(yán)重視覺(jué)缺陷伴隨第一年期間的錐-桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、失聰、肥胖癥發(fā)作，發(fā)展II型糖尿病和嚴(yán)重胰島素抗性、黑棘皮癥(皮膚出現(xiàn)黑斑)高促性腺素性功能減退癥和甲狀腺功能減退。與阿爾斯特倫綜合癥關(guān)聯(lián)的突變位于染色體2p的14.9cM區(qū)。GB柯林(Collin，GB)等人，人類(lèi)分子遺傳學(xué)(Hum.Mol.Gen.)6:213_219(1997)。除治療所述疾病的個(gè)別癥狀表現(xiàn)外，目前還沒(méi)有可用于治療阿爾斯特倫-海爾格倫綜合癥患者的治療性治療。一些實(shí)施例是使用具有式(I)和式(II)結(jié)構(gòu)的化合物治療阿爾斯特倫-海爾格倫綜合癥的方法、化合物和組合物。定義“烷氧基”是指(烷基)0_基團(tuán)，其中烷基如本文中所定義?！巴榛笔侵钢咀鍩N基。烷基部分包括“飽和烷基”，其意思是指所述烷基不含有任何烯烴或炔烴部分。烷基部分包括“不飽和烷基”，其意思是指所述烷基含有至少一個(gè)烯烴或炔烴部分?！跋N”部分是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的基團(tuán)，而“炔烴”部分是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵組成的基團(tuán)。烷基部分不管是飽和的還是不飽和的，都包括分支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基?！巴榛辈糠职ň哂?到10個(gè)碳原子的部分(在本文中出現(xiàn)時(shí)，例如“1到10”等數(shù)字范圍是指指定范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)；例如，“1到10個(gè)碳原子”意思是指，烷基是由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等組成，最多為10個(gè)碳原子且包括10個(gè)碳原子在內(nèi)，但本定義也涵蓋出現(xiàn)未指明數(shù)字范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”)。烷基也可為具有1到5個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”。本文所述化合物中的烷基可稱(chēng)為“Ci-C；烷基”或類(lèi)似名稱(chēng)。僅舉例來(lái)說(shuō)，烷基”表示烷基鏈中具有1到4個(gè)碳原子，即烷基鏈選自由以下組成的群組甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語(yǔ)“烯基”是指烷基的前兩個(gè)原子形成雙鍵但不為芳香族基團(tuán)的一部分的一類(lèi)烷基。也就是說(shuō)，烯基是以原子-C(R)=C-R開(kāi)始，其中R是指烯基的剩余部分，其可相同或不同。烯基的非限制性實(shí)例包括-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3和_C(CH3)=CCH3。烯基部分包括分支鏈、直鏈或環(huán)狀烯基(在此情況下，其也稱(chēng)為“環(huán)烯基”)?！磅０贰笔蔷哂惺?C(0)NHR或-NHC(0)R的化學(xué)部分，其中R選自由以下組成的群組烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過(guò)環(huán)碳鍵結(jié))和雜環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳鍵結(jié))。酰胺包括氨基酸或肽分子與式(I)化合物連接，由此形成前藥。本文所述化合物上的任何胺、羥基或羧基側(cè)鏈都可酰胺化。制備此類(lèi)酰胺的程序和具體基團(tuán)參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，例如格林尼(Greene)和伍茲(Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第3版，約翰威立出版公司(JohnWiley&Sons)，紐約州紐約(NewYork,NY)，1999，其以引用的方式并入本文中。術(shù)語(yǔ)“芳香族”或“芳基”是指一種芳香族基團(tuán)，其具有至少一個(gè)具有共軛n電子系統(tǒng)的環(huán)，并且包括碳環(huán)芳基(例如“苯基”)和雜環(huán)芳基(或“雜芳基”或“雜芳香族”)(例如吡啶)。所述術(shù)語(yǔ)包括單環(huán)或稠合環(huán)多環(huán)(即共用相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”是指含有一個(gè)或多個(gè)共價(jià)閉合環(huán)結(jié)構(gòu)并且形成環(huán)主鏈的原子都為碳原子的化合物。因此，所述術(shù)語(yǔ)將碳環(huán)與環(huán)主鏈含有至少一個(gè)不同于碳的原子的雜環(huán)相區(qū)別。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指只含有碳和氫的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，并且其包括飽和、部分飽和或完全不飽和形式。環(huán)烷基包括具有3到10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括以下部分術(shù)語(yǔ)“鹵基”或者“鹵素”意思是指氟、氯、溴或碘。鹵基優(yōu)選為氟、氯和溴。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”包括任選經(jīng)取代的烷基、烯基和炔基，并且其具有一個(gè)或多個(gè)選自除碳以外的其它原子的骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或者“雜芳香族”是指包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的芳基。含有N的“雜芳香族”或“雜芳基”部分是指環(huán)中至少一個(gè)骨架原子為氮原子的芳香族基團(tuán)。多環(huán)雜芳基包括稠合或非稠合的基團(tuán)。雜芳基的說(shuō)明性實(shí)例包括以下部分,等。術(shù)語(yǔ)“部分”是指分子的特定區(qū)段或官能團(tuán)?；瘜W(xué)部分通常為嵌入或側(cè)接于分子的公認(rèn)化學(xué)實(shí)體。術(shù)語(yǔ)“鍵”或“單鍵”是指兩個(gè)原子之間的化學(xué)鍵，或當(dāng)由鍵聯(lián)接的原子被視為較大子結(jié)構(gòu)的一部分時(shí)，兩個(gè)部分之間的化學(xué)鍵。術(shù)語(yǔ)“羧酸生物電子等排體”意思是指可置換羧酸基團(tuán)的部分。生物電子等排體含有原子或原子組與另一大致相似的原子或原子組的交換，并通過(guò)模擬羧酸基團(tuán)的空間排列、電子特性或一些其它的物理化學(xué)特性而保持相似的生物活性。因此，舉例來(lái)說(shuō)，四唑、磺酸和磺酰胺都是羧酸的生物電子等排體。術(shù)語(yǔ)“任選經(jīng)取代”意思是指所述基團(tuán)包括用一個(gè)或多個(gè)個(gè)別且獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的額外基團(tuán)進(jìn)行的取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基、硅烷基和氨基(包括單取代氨基和雙取代氨基)，和其受保護(hù)的衍生物。保護(hù)基的實(shí)例見(jiàn)于參考文獻(xiàn)中，例如上文的格林尼(Greene)和伍茲(Wuts)。在一些實(shí)施例中，本文所提供的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且各中心呈R或S構(gòu)型。本文所提供的化合物包括所有非對(duì)映異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)和差向異構(gòu)形式，以及其適當(dāng)混合物。必要時(shí)，例如通過(guò)采用手性色譜管柱分離立體異構(gòu)體，來(lái)獲得各立體異構(gòu)體。本文所述的方法和調(diào)配物包括使用具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的N-氧化物、結(jié)晶形式(也稱(chēng)為多晶形物)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，以及具有相同類(lèi)型活性的這些化合物的活性代謝物。在一些情況下，化合物是以互變異構(gòu)體形式存在。所有互變異構(gòu)體都包括在本文所提供的化合物的范圍內(nèi)。此外，本文所述的化合物可以未溶劑化形式以及與醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)形成的溶劑化形式存在。認(rèn)為本文也揭示本文所提供的化合物的溶劑化形式。醫(yī)藥組合物另一方面是醫(yī)藥組合物，其包含式(I)或式(II)化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑。術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥組合物”是指式(I)化合物與其它化學(xué)組分的混合物，所述其它化學(xué)組分為例如載劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。醫(yī)藥組合物促進(jìn)將化合物投予生物體。投予化合物的技術(shù)包括靜脈內(nèi)、經(jīng)口、氣霧劑、非經(jīng)腸、經(jīng)眼、肺和局部投藥。術(shù)語(yǔ)“載劑”是指促進(jìn)將化合物并入細(xì)胞或組織中的相對(duì)無(wú)毒的化合物或藥劑。術(shù)語(yǔ)“稀釋劑，，是指用于在遞送前稀釋相關(guān)化合物的化合物。因?yàn)橄♂寗┛商峁┹^為穩(wěn)定的環(huán)境，所以其也用來(lái)使化合物穩(wěn)定。溶解于緩沖溶液中的鹽(其也提供PH值控制或保持)可用作稀釋劑，包括(但不限于)磷酸鹽緩沖的生理食鹽水溶液。術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)上可接受的”是指不會(huì)消除化合物的生物活性或特性并且無(wú)毒的物質(zhì)，例如載劑或稀釋劑。術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指不會(huì)對(duì)所投予的生物體造成明顯刺激并且不會(huì)消除化合物的生物活性和特性的化合物調(diào)配物。在一個(gè)實(shí)例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是通過(guò)使式(I)化合物與酸反應(yīng)得到，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽還可通過(guò)使式(I)化合物與堿反應(yīng)形成鹽來(lái)獲得，所述鹽為例如銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；例如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺等有機(jī)堿的鹽；和與例如精氨酸、賴(lài)氨酸等形成的鹽。本文所揭示的化合物的“代謝物”為當(dāng)化合物代謝時(shí)形成的所述化合物的衍生物。術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”是指當(dāng)化合物代謝時(shí)形成的化合物的生物活性衍生物。術(shù)語(yǔ)“代謝”是指生物體改變特定物質(zhì)的過(guò)程的總和(包括(但不限于)水解反應(yīng)和酶催化的反應(yīng))。因此，酶可使化合物產(chǎn)生特定結(jié)構(gòu)變化。舉例來(lái)說(shuō)，細(xì)胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶則催化將活化的葡糖醛酸分子轉(zhuǎn)移到芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游離硫氫基上。有關(guān)代謝的其它信息可從治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第9版，麥克勞-希爾公司(McGraw-Hill)(1996)獲得。在一些實(shí)施例中，通過(guò)對(duì)宿主投予本文所揭示的化合物并分析從所述宿主獲得的組織樣品，或通過(guò)在體外一起培育化合物與肝細(xì)胞并分析所得化合物，來(lái)鑒別所述化合物的代謝物。“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母藥的藥劑。由于在一些情況下，前藥比母藥更易于投予，故其通常極為有用。在一些實(shí)例中，例如前藥可通過(guò)經(jīng)口投予而被生物所利用，但母藥不行。舉例來(lái)說(shuō)，前藥在醫(yī)藥組合物中還具有優(yōu)于母藥的提高的溶解性。前藥的實(shí)例(不限于)為式(I)化合物，其是以酯(“前藥”)形式投予以促進(jìn)跨細(xì)胞膜(其中水溶性不利于遷移)傳送，但接著在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)側(cè)(其中水溶性將有益)后，立即代謝水解成為羧酸，即活性實(shí)體。前藥的另一實(shí)例是與酸基鍵結(jié)的短肽(多聚氨基酸)，其中所述肽代謝暴露出活性部分。在一些實(shí)施例中，對(duì)人類(lèi)患者投予本文所述的化合物本身，或以醫(yī)藥組合物形式投予本文所述的化合物，在所述醫(yī)藥組合物中，所述化合物與其它活性成分(當(dāng)在組合療法中時(shí))或合適載劑或賦形劑混合。有關(guān)調(diào)配和投予本申請(qǐng)案化合物的技術(shù)見(jiàn)于“雷明登氏藥學(xué)理論和實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)”，第20版(2000)。投藥途徑合適投藥途徑例如包括經(jīng)口、直腸、陰道、透粘膜、透皮、肺或經(jīng)腸投藥；非經(jīng)腸遞送，包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)注射?；蛘?，可以不同于全身方式的局部方式投予化合物，例如，通過(guò)將藥物通常以?xún)?chǔ)積器或持續(xù)釋放調(diào)配物形式直接注射到器官中。脂質(zhì)體將靶向器官，并被器官選擇性吸收。此外，舉例來(lái)說(shuō)，可以快速釋放調(diào)配物形式、延長(zhǎng)釋放調(diào)配物形式或立即釋放調(diào)配物形式提供藥物。組合物/調(diào)配物舉例來(lái)說(shuō)，可借助混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、囊封、包埋或壓縮方法，來(lái)制造包含式(I)或式(II)化合物的醫(yī)藥組合物。舉例來(lái)說(shuō)，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載劑，以常規(guī)方式調(diào)配醫(yī)藥組合物，所述生理學(xué)上可接受的載劑包含促進(jìn)將活性化合物加工成醫(yī)藥學(xué)上使用的制劑的賦形劑和佐劑。適當(dāng)調(diào)配物取決于所選投藥途徑。在一些實(shí)施例中，以包括全身(例如經(jīng)口或靜脈內(nèi))在內(nèi)的多種方式投予式(I)或式(II)化合物。適用組合物還包括幫助溶解式(I)或式(II)化合物的增溶劑。術(shù)語(yǔ)“增溶劑”一般包括引起形成所述藥劑的膠束溶液或真溶液的試劑。在一些實(shí)施例中，例如聚山梨醇酯80等某些可接受的非離子性表面活性劑都適用作增溶劑，類(lèi)似地，可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚也適用作增溶劑。適用組合物還包括一種或多種pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，包括酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；和緩沖劑，例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉和氯化銨。所述酸、堿和緩沖劑是以將組合物的PH值保持在可接受的范圍內(nèi)所需的量包括在內(nèi)。適用組合物還包括使組合物的摩爾滲透壓濃度處于可接受的范圍內(nèi)所需量的一種或多種可接受的鹽。所述鹽包括具有鈉、鉀或銨陽(yáng)離子，和氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的鹽；合適鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。其它適用組合物還包括一種或多種抑制微生物活性的可接受的防腐劑。合適防腐劑包括含汞物質(zhì)，例如硝酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；穩(wěn)定的二氧化氯；和季銨化合物，例如苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、十六烷基三甲基溴化銨和十六烷基氯化吡錠。在一些實(shí)施例中，將水性懸浮液組合物包裝于單劑量不能再密封容器中?；蛘?，使用多劑量可再密封容器，在此情況下，所述組合物中通常包括防腐劑。用于疏水性式(I)或式(II)化合物的醫(yī)藥載劑為包含苯甲醇、非極性表面活性齊IJ、水可混溶性有機(jī)聚合物和水相的共溶劑系統(tǒng)。共溶劑系統(tǒng)包括10%乙醇、10%聚乙二醇300、10%聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)和70%水溶液。此共溶劑系統(tǒng)能完全溶解疏水性化合物，并且在全身性投藥后，其本身產(chǎn)生低毒性。舉例來(lái)說(shuō)，共溶劑系統(tǒng)中的比例可在不破壞其溶解性和毒性特征的情況下顯著變化。此外，舉例來(lái)說(shuō)，共溶劑組_分的特性可變化例如，使用其它低毒性非極性表面活性劑代替PEG-40蓖麻油，改變聚乙二醇300的比率；在一些實(shí)施例中，用其它生物相容性聚合物置換聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可能在水溶液中包括其它糖或多糖?；蛘?，使用其它用于疏水性醫(yī)藥化合物的遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液為疏水性藥物的遞送媒劑或載劑的實(shí)例。在一些實(shí)施例中，還使用例如N-甲基吡咯烷酮等某些有機(jī)溶劑，但通常會(huì)帶來(lái)較高毒性。另外，例如使用持續(xù)釋放系統(tǒng)，例如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)，來(lái)遞送化合物。持續(xù)釋放膠囊可視其化學(xué)性質(zhì)而釋放化合物持續(xù)數(shù)周到100天以上。視治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性而定，可使用其它使蛋白質(zhì)穩(wěn)定的策略。本文所述的所有調(diào)配物都會(huì)受益于抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物和其它普通穩(wěn)定劑。所述穩(wěn)定劑的實(shí)例包括(但不限于)(a)約0.5%到約2%(w/v)甘油；(b)約0.到約1%(w/v)甲硫氨酸；(c)約0.到約2%(w/v)單硫代甘油；(d)約ImM到約10mMEDTA；(e)約0.01%到約2%(w/v)抗壞血酸；(f)0.003%到約0.02%(w/v)聚山梨醇酯80；(g)0.001%到約0.05%(w/v)聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；⑴肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)環(huán)糊精；(1)戊聚糖多硫酸酯和其它類(lèi)肝素；(m)二價(jià)陽(yáng)離子，例如鎂和鋅；或(m)其組合。在一些實(shí)施例中，提供呈與醫(yī)藥學(xué)上相容的平衡離子所成的鹽形式的式(I)或式(II)化合物。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上相容的鹽是與多種酸形成，所述酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸等。與相應(yīng)的游離酸或堿形式相比，鹽傾向于更易溶于水性溶劑或其它質(zhì)子溶劑中。經(jīng)口投藥在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物是以適于經(jīng)口投予的固體、半固體或液體劑型提供。如本文所使用，經(jīng)口投藥還包括經(jīng)頰、舌和舌下投藥。合適的口服劑型包括(但不限于)片劑、膠囊、丸劑、口含片、錠劑、軟錠、扁囊劑、藥丸、藥用口嚼錠(medicatedchewinggum)、顆粒劑、散裝散劑(bulkpowder)、泡騰或非泡騰散劑或顆粒劑、溶液、乳液、懸浮液、溶液、粉片、撒布劑(sprinkle)、酏劑和糖漿。在一些實(shí)施例中，除活性成分外，醫(yī)藥組合物還含有一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑，包括(但不限于)粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑和調(diào)味劑。粘合劑或造粒劑賦予片劑粘著性，以確保所述片劑在壓片后保持完整。合適粘合劑或造粒劑包括(但不限于)淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠凝化淀粉(例如善達(dá)1500(STARCH1500))；明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成膠，例如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、角叉菜(Irishmoss)提取物、潘沃膠(Panwargum)、茄替膠(ghattigum)、車(chē)前子殼粘膠(mucilageofisabgolhusk)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸鋁鎂(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃芪膠，和瓜爾膠(guargum)；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，例如艾維素-PH-101(AVICEL-PH-101)、艾維素-PH-103、艾維素RC-581、艾維素-PH-105(FMC公司(FMCCorp.)，賓夕法尼亞州馬庫(kù)斯胡克(MarcusHook,PA))；和其混合物。合適填充劑包括(但不限于)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、高嶺土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉，和其混合物。在一些實(shí)施例中，粘合劑或填充劑是以約50重量％到約99重量％存在于本文所提供的醫(yī)藥組合物中。合適稀釋劑包括(但不限于)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。某些稀釋劑，例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，當(dāng)以足量存在時(shí)，會(huì)對(duì)一些壓制片賦予允許其在口中經(jīng)咀嚼而崩解的特性。在一些實(shí)施例中，所述壓制片用作可咀嚼片劑。合適崩解劑包括(但不限于)瓊脂、膨潤(rùn)土；纖維素，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木制品’天然海綿；陽(yáng)離子交換樹(shù)脂；海藻酸；膠，例如瓜爾膠和硅酸鋁鎂HV；柑橘渣；交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)羧甲基纖維素；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚維酮(crospovidone)；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥基乙酸淀粉鈉；波拉克林鉀(polacrilinpotassium)；淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預(yù)膠凝化淀粉；粘土；aligns；和其混合物。本文提供的醫(yī)藥組合物中崩解劑的量視調(diào)配物的類(lèi)型而變化。在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物含有約0.5重量％到約15重量％或約1重量％到約5重量％崩解劑。合適潤(rùn)滑劑包括(但不限于)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質(zhì)礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，例如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅膠，例如艾若賽200(AER0SIL200)(ff.R.格雷斯公司(W.R.GraceCo.)，馬里蘭州巴爾迪摩(Baltimore，MD))和CAB-0-SIL(卡博特公司(CabotCo.)，馬薩諸塞州波士頓(Boston,MA))；和其混合物。在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物含有約0.1重量％到約5重量％的潤(rùn)滑劑。合適助流劑包括膠狀二氧化硅、CAB-0-SIL(卡博特公司，馬薩諸塞州波士頓)和無(wú)石棉滑石。著色劑包括任何獲批準(zhǔn)、經(jīng)鑒定的水溶性FD&C型染料，和懸浮于水合氧化鋁上的水不溶性FD&C型染料，和色淀，以及其混合物。色淀是通過(guò)將水溶性染料吸附到重金屬的含水氧化物上產(chǎn)生的不溶性染料的組合。調(diào)味劑包括從植物(例如水果)提取的天然香料，和產(chǎn)生愉悅味感的化合物的合成摻合物，例如薄荷和水楊酸甲酯。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油，和人工甜味劑，例如糖精和阿斯巴甜糖(aspartame)。合適乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃芪膠、膨潤(rùn)土，和表面活性劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(吐溫20(TWEEN20))、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(吐溫80)和油酸三乙醇胺。懸浮劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、硅酸鋁鎂、阿拉伯膠、羰甲基纖維素鈉(sodiumcarbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和酒精。潤(rùn)濕劑包括單硬脂酸丙二醇酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、單月桂酸二乙二醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。乳液中所用的非水性液體的實(shí)例包括礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。在一些實(shí)施例中，經(jīng)口使用的醫(yī)藥制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊，包括(僅舉例來(lái)說(shuō))由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)制成的軟密封膠囊；或硬凝膠膠囊或片劑。在一些實(shí)施例中，推入配合膠囊含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)和/或潤(rùn)滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)以及任選使用的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊的一些實(shí)施例中，將活性化合物溶解或懸浮于合適液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，在一些實(shí)施例中，還添加穩(wěn)定劑。經(jīng)口投予的所有調(diào)配物都應(yīng)為適于所述投藥的劑量。對(duì)于經(jīng)頰或舌下投藥，在一些實(shí)施例中，所述組合物呈以常規(guī)方式調(diào)配的片劑、錠劑或凝膠的形式。應(yīng)了解，在一些實(shí)施例中，許多載劑和賦形劑甚至在同一調(diào)配物內(nèi)也發(fā)揮多種功能。在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物是以壓制片、模印片(tablettriturate)、咀嚼錠、速溶片、多層片，或腸衣片、糖衣片或膜衣片。腸衣片是包覆有阻擋胃酸作用但在腸中溶解或崩解，由此保護(hù)活性成分免于胃中酸性環(huán)境影響的物質(zhì)的壓制片。腸衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲(chóng)膠、氨化蟲(chóng)膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣片是由糖衣包圍的壓制片，在一些實(shí)施例中，所述糖衣有益于掩蓋難聞的味道或氣味以及防止片劑氧化。膜衣片是覆蓋有水溶性材料薄層或膜的壓制片。膜衣包括(但不限于)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。膜衣賦予與糖衣相同的一般特征。多層片是通過(guò)一次以上壓片循環(huán)制成的壓制片，包括層狀片劑，和壓縮包衣片或干法包衣片。在一些實(shí)施例中，單獨(dú)利用呈粉末、結(jié)晶或顆粒形式的活性成分，或?qū)⑵渑c一種或57多種本文所述的載劑或賦形劑(包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑)組合，來(lái)制備片劑劑型。調(diào)味劑和甜味劑特別適用于形成咀嚼片和錠劑。在一些實(shí)施例中，提供呈軟或硬膠囊形式的本文提供的醫(yī)藥組合物，所述膠囊是由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣制成。硬明膠膠囊也稱(chēng)為干填充膠囊(dry-filledcapsule,DFC)，是由兩個(gè)部分組成，一個(gè)部分套在另一部分上，由此完全封閉活性成分。軟彈性膠囊(softelasticcapsule,SEC)是一種質(zhì)軟的球形殼，例如明膠殼，通過(guò)添加甘油、山梨糖醇或類(lèi)似多元醇使其塑性增加。在一些實(shí)施例中，軟明膠殼含有防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑。合適防腐劑為本文所述的防腐劑，包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，和山梨酸。在一些實(shí)施例中，本文提供的液體、半固體和固體劑型都是囊封在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括于碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中的溶液和懸浮液。含有所述溶液的膠囊例如是如美國(guó)專(zhuān)利第4，328，245號(hào)、第4，409，239號(hào)和第4，410，545號(hào)中所述制備而成。在一些實(shí)施例中，膠囊經(jīng)包覆以便改變或維持活性成分的溶解。在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物是以液體和半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑和糖漿。乳液是一種兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小液滴形式分散遍及另一液體中，其包括水包油型或油包水型系統(tǒng)。乳液包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。懸浮液包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的懸浮劑和防腐劑。水醇溶液包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的縮醛，例如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛(術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意思是指具有1到6個(gè)碳原子的烷基)，例如乙醛縮二甲醇；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水可混溶性溶劑，例如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清、有甜味的水醇溶液。糖漿是例如蔗糖等糖的濃水溶液，并且還含有防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，用足量的醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(例如水)稀釋聚乙二醇溶液，以便利測(cè)量以供投藥。其它適用液體和半固體劑型包括(但不限于)含有本文提供的活性成分和二烷基化單烷二醇或聚烷二醇的劑型，所述二烷基化單烷二醇或聚烷二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。在一些實(shí)施例中，這些調(diào)配物進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒(méi)食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸和其酯，和二硫代胺基甲酸酯。在一些實(shí)施例中，本文提供的供經(jīng)口投予的醫(yī)藥組合物也是以脂質(zhì)體、微胞、微球體或納米系統(tǒng)形式提供。在一些實(shí)施例中，微胞劑型是如美國(guó)專(zhuān)利第6，350，458號(hào)中所述制備。在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物是以待復(fù)原成液體劑型的非泡騰或泡騰顆粒劑和散劑形式提供。在一些實(shí)施例中，非泡騰顆粒劑或散劑中所用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑包括稀釋劑、甜味劑和潤(rùn)濕劑。在一些實(shí)施例中，泡騰顆粒劑或散劑中所用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在一些實(shí)施例中，在所有上述劑型中都使用著色劑和調(diào)味劑。在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成立即釋放或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和經(jīng)規(guī)劃釋放形式。58非經(jīng)腸投藥在一些實(shí)施例中，對(duì)于局部或全身性投藥，通過(guò)注射、輸注或植入來(lái)非經(jīng)腸投予本文提供的醫(yī)藥組合物。如本文所使用，非經(jīng)腸投藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下投藥。在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成適于非經(jīng)腸投藥的任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質(zhì)體、微球體、納米系統(tǒng)，和適于在注射前于液體中溶解或懸浮的固體形式。在一些實(shí)施例中，所述劑型是根據(jù)常規(guī)方法制備(參看例如，雷明登氏藥學(xué)理論禾口實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy))。在一些實(shí)施例中，打算非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物包括一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑，包括(但不限于)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑或防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分散劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑、螫溶劑(sequesteringagent)或螯合劑(chelatingagent)、低溫保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑、pH值調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適水性媒劑包括(但不限于)水、食鹽水(saline)、生理食鹽水(physiologicalsaline)或磷酸鹽緩沖的生理食鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringersinjection)、等滲右旋糖注射液、無(wú)菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限于)植物來(lái)源的非揮發(fā)性油類(lèi)、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油，以及椰子油的中鏈甘油三酯，和棕櫚仁油。水可混溶性媒劑包括(但不限于)乙醇、1，3_丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括(但不限于)酚類(lèi)、甲酚、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、芐索氯銨(benzethoniumchloride)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合適的等滲劑包括(但不限于)氯化鈉、甘油和右旋糖。合適的緩沖劑包括(但不限于)磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑是本文所述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括(但不限于)鹽酸普魯卡因(procainhydrochloride)。合適的懸浮劑和分散劑是本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本文所述者，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺。合適的螯溶劑或螯合劑包括(但不限于)EDTA。合適的PH值調(diào)節(jié)劑包括(但不限于)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括(但不限于)環(huán)糊精，包括a-環(huán)糊精、環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、磺基丁基醚環(huán)糊精和磺基丁基醚7-0-環(huán)糊精(卡普素(〔々!1501^)，塞德斯公司(CyDex)，堪薩斯州萊內(nèi)克薩(Lenexa,KS))。在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成用于單劑量或多劑量投藥。單劑量調(diào)配物是包裝于安瓿、小瓶或注射器中。多劑量非經(jīng)腸調(diào)配物須含有抑制細(xì)菌或抑制真菌的濃度的抗微生物劑。所有非經(jīng)腸調(diào)配物都須為無(wú)菌的。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是以即用型無(wú)菌溶液形式提供。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是以使用前用媒劑復(fù)原的無(wú)菌干燥可溶性產(chǎn)品形式提供，包括凍干粉和皮下注射片。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是以即用型無(wú)菌懸浮液形式提供。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是以在使用前用媒劑復(fù)原的無(wú)菌干燥不可溶產(chǎn)品的形式提供。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物是以即用型無(wú)菌乳液形式提供。在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成立即釋放或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和經(jīng)規(guī)劃釋放形式。在一些實(shí)施例中，將醫(yī)藥組合物調(diào)配成懸浮液、固體、半固體或觸變性液體(thixotropicliquid)，以供以植入式藥物儲(chǔ)積器形式投予。在一個(gè)實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物是分散于由外部聚合物膜包圍的固態(tài)內(nèi)部基質(zhì)中，所述聚合物膜不能溶于體液中，但允許醫(yī)藥組合物中的活性成分?jǐn)U散通過(guò)。合適的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龍(nylon)、增塑聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物(例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠)、膠原蛋白、交聯(lián)聚乙烯醇和部分水解的交聯(lián)聚乙酸乙烯酯。合適的外部聚合物膜包括聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；硅酮橡膠；聚二甲基硅氧烷；氯丁烯橡膠；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物；聚對(duì)苯二甲酸乙二酯離聚物；丁基橡膠表氯醇橡膠；乙烯/乙烯醇共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物；和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。對(duì)于靜脈內(nèi)注射，在一些實(shí)施例中，優(yōu)選利用生理學(xué)上相容的緩沖液，例如漢克氏溶液(Hank'ssolution)、林格氏溶液或生理學(xué)上可接受的生理食鹽水緩沖液，將式(I)或式(II)化合物調(diào)配成水溶液。對(duì)于透粘膜投藥，調(diào)配物中可使用適于滲透障壁的滲透劑。對(duì)于其它非經(jīng)腸注射，在一些實(shí)施例中，適當(dāng)調(diào)配物包括優(yōu)選含有生理學(xué)上相容的緩沖液或賦形劑的水性或非水性溶液。在一些實(shí)施例中，對(duì)化合物進(jìn)行調(diào)配，以便通過(guò)注射，例如快速注射或連續(xù)輸注來(lái)非經(jīng)腸投予。在一些實(shí)施例中，注射用調(diào)配物是以單位劑型于添加有防腐劑的例如安瓿或多劑量容器中提供。在一些實(shí)施例中，組合物呈例如于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，并且含有調(diào)配劑，例如懸浮齊U、穩(wěn)定劑和/或分散劑。供非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥調(diào)配物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，在一些實(shí)施例中，活性化合物的懸浮液是制備成適當(dāng)油性可注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，例如芝麻油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質(zhì)體。在一些實(shí)施例中，水性可注射懸浮液含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。懸浮液還任選含有適當(dāng)穩(wěn)定劑，或增加化合物溶解度以允許制備高濃度溶液的試劑。或者，活性成分是呈可在使用前用合適媒劑(例如無(wú)菌無(wú)熱原質(zhì)水)構(gòu)造的粉末形式。在一些實(shí)施例中，將化合物調(diào)配成例如含有例如可可脂或其它甘油酯等常規(guī)栓劑基質(zhì)的直腸組合物，例如直腸用凝膠、直腸用泡沫劑、直腸用氣霧劑、栓劑或保留灌腸劑。除先前所述的調(diào)配物外，在一些實(shí)施例中，還將化合物調(diào)配為儲(chǔ)積式制劑。在一些實(shí)施例中，通過(guò)植入(例如經(jīng)皮下或肌肉內(nèi))或肌肉內(nèi)注射來(lái)投予所述長(zhǎng)效調(diào)配物。因此，舉例來(lái)說(shuō)，將化合物與適當(dāng)聚合或疏水性材料(例如調(diào)配為在可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹(shù)脂一起調(diào)配，或調(diào)配成難溶衍生物(例如難溶鹽)形式。在一些實(shí)施例中，通過(guò)利用生物可降解聚合物形成式(I)或式(II)化合物的微膠囊化基質(zhì)(也稱(chēng)為微膠囊基質(zhì))，來(lái)制造可注射儲(chǔ)積器形式。視藥物比聚合物的比率和所用特定聚合物的性質(zhì)而定，可控制藥物釋放的速率。在一些實(shí)施例中，通過(guò)將藥物包埋于脂質(zhì)體或微乳液中，來(lái)制備儲(chǔ)積式可注射調(diào)配物。僅舉例來(lái)說(shuō)，使用后鞏膜近旁藥物儲(chǔ)積器(posteriorjuxtascleraldepot)作為一種投予具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的模式。鞏膜是薄薄的無(wú)血管層，包含高度有序的膠原網(wǎng)絡(luò)，包圍脊椎動(dòng)物眼睛的大部分。由于鞏膜無(wú)血管，故其可用作天然的存儲(chǔ)儲(chǔ)積器，可使所注射的材料不致迅速?gòu)难劬χ腥コ蚯宄?。在一些?shí)施例中，用于將化合物投予到眼睛鞏膜層中的調(diào)配物為適于通過(guò)用具有適于注射到鞏膜層中的較小直徑的導(dǎo)管注射而施用到鞏膜中的任何形式?？勺⑸涫┯眯问降膶?shí)例為溶液、懸浮液或膠狀懸浮液。局部投藥在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物局部投予皮膚、孔口或粘膜。如本文所使用，局部投藥包括經(jīng)皮膚(內(nèi))、結(jié)膜、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、經(jīng)眼、經(jīng)耳、透皮、經(jīng)鼻、陰道、尿道、呼吸和直腸投藥。在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成適于局部投藥以供局部或全身作用的任何劑型，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、油膏、撒粉劑(dustingpowder)、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫劑、藥膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片。在一些實(shí)施例中，本文提供的醫(yī)藥組合物的局部調(diào)配物還包含脂質(zhì)體、微胞、微球體、納米球體或納米粒子，和其混合物。適用于投予具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的另一調(diào)配物使用透皮遞送裝置(“貼片”)。在一些實(shí)施例中，使用此類(lèi)透皮貼片來(lái)連續(xù)或不連續(xù)輸注受控量的本文提供的化合物。有關(guān)用于遞送醫(yī)藥劑的透皮貼片的構(gòu)造和用途的實(shí)例見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利第5，023，252號(hào)中。在一些實(shí)施例中，所述貼片是構(gòu)造成連續(xù)、脈沖或按需遞送醫(yī)藥劑的形式。另外，在一些實(shí)施例中，借助于離子導(dǎo)入貼片(iontophoreticpatch)等來(lái)實(shí)現(xiàn)式(I)或式(II)化合物的透皮遞送。透皮貼片可控制遞送所述化合物。在一些實(shí)施例中，通過(guò)使用速率控制膜，或通過(guò)將化合物截留在聚合物基質(zhì)或凝膠內(nèi)，來(lái)減慢吸收速率。相反，在一些實(shí)施例中，使用吸收增強(qiáng)劑來(lái)增加吸收。在一些實(shí)施例中，適于透皮投予的調(diào)配物呈不連續(xù)貼片形式，并且為溶解和/或分散于聚合物或粘附劑中的親脂性乳液或緩沖水溶液。適用于本文提供的局部調(diào)配物中的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑包括(但不限于)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑或防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分散劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑、螯溶劑或螯合劑、滲透增強(qiáng)劑、低溫保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑和惰性氣體。在一些實(shí)施例中，通過(guò)電穿孔、離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入(phonophoresis/sonophoresis)，和微針或無(wú)針注射，例如鮑德杰克特(P0WDERJECT)(奇隆公司(ChironCorp.)，加利福尼亞州埃默里維爾(Emeryville,CA))和拜爾杰克特(BI0JECTtm)(拜爾杰克特醫(yī)藥技術(shù)有限公司(BiojectMedicalTechnologiesInc.)，俄勒岡州圖阿拉廷(Tualatin,OR))，局部投予醫(yī)藥組合物。61在一些實(shí)施例中，提供呈油膏、乳膏和凝膠形式的本文提供的醫(yī)藥組合物。合適的油膏媒劑包括油性或烴媒劑，包括例如豬油、加苯甲酸的豬油、橄欖油、棉籽油和其它油類(lèi)、白礦脂；可乳化或吸收媒劑，例如親水性礦脂、硫酸羥基硬脂精和無(wú)水羊毛脂；可用水去除的媒劑，例如親水性油膏；水溶性油膏媒劑，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液媒劑，油包水型(W/0)乳液或水包油型(0/W)乳液，包括十六醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂，和硬脂酸(參看雷明登氏藥學(xué)理論和實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),見(jiàn)上文)。這些媒劑都是潤(rùn)膚劑，但一般需要添加抗氧化劑和防腐劑。在一些實(shí)施例中，合適的乳膏基質(zhì)為水包油或油包水型。在一些實(shí)施例中，乳膏媒劑是可用水洗掉的，并且含有油相、乳化劑和水相。油相也稱(chēng)為“內(nèi)”相，其一般包含礦脂和脂肪醇(例如十六醇或硬脂醇)。水相的體積通常(但非必需)超過(guò)油相，并且一般含有保濕劑。乳膏調(diào)配物中的乳化劑包括非離子性、陰離子性、陽(yáng)離子性或兩性表面活性劑。凝膠是半固體、懸浮型系統(tǒng)。單相凝膠含有實(shí)質(zhì)上均勻分布于整個(gè)液體載劑中的有機(jī)大分子。合適膠凝劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物，例如卡波姆(carbomer)、羧基聚烯烴、卡伯波(Carbopol)；親水性聚合物，例如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素；膠，例如黃芪膠和黃原膠；海藻酸鈉；和明膠。在一些實(shí)施例中，為了制備均勻的凝膠，可添加分散劑，例如醇或甘油，或通過(guò)研磨、機(jī)械混合和/或攪拌來(lái)分散膠凝劑。在一些實(shí)施例中，經(jīng)直腸、尿道、陰道或陰道周?chē)队璩仕▌?、子宮托、桿劑(bougies)、泥罨劑(poultice)或泥敷劑(cataplasm)、糊劑、散劑、敷料、乳膏、硬膏劑、避孕藥、油膏、溶液、乳液、懸浮液、棉條、凝膠、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑形式的本文提供的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，使用如雷明登氏藥學(xué)理論和實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)(同上文)中所述的常規(guī)方法，來(lái)制造這些劑型。直腸、尿道和陰道栓劑是插入身體孔口中的固態(tài)實(shí)體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔化或軟化以在孔口內(nèi)釋放出活性成分。直腸和陰道栓劑中所用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑包括基質(zhì)或媒劑，例如硬化劑，當(dāng)將其與本文提供的醫(yī)藥組合物一起調(diào)配時(shí)，會(huì)產(chǎn)生接近體溫的熔點(diǎn)；和本文所述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適媒劑包括(但不限于)可可脂(可可豆油)、甘油明膠、卡波蠟(carbowax)(聚氧乙二醇)、鯨蠟油、石蠟、白蠟和黃蠟，以及脂肪酸單_、二-和三甘油酯的適當(dāng)混合物、水凝膠(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯酸)；甘油酸化明膠。在一些實(shí)施例中，使用多種媒劑的組合。在一些實(shí)施例中，利用壓制法或模制法制備直腸和陰道栓劑。直腸和陰道栓劑的典型重量為約2到約3g。在一些實(shí)施例中，經(jīng)眼投予呈溶液、懸浮液、油膏、乳液、成凝膠溶液、供以溶液形式使用的散劑、凝膠、眼部插入物、和植入物形式的本文提供的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，經(jīng)鼻內(nèi)或通過(guò)呼吸道吸入來(lái)投予本文提供的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所提供的醫(yī)藥組合物是使用單獨(dú)加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(例如使用電水動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生薄霧的霧化器)或噴灑器，或使用其與例如1，1，1，2_四氟乙烷或1，1，1，2，3，3,3-七氟丙烷等合適推進(jìn)劑的組合遞送的氣霧劑或溶液的形式。在一些實(shí)施例中，所提供的醫(yī)藥組合物是呈單獨(dú)供吹入的干粉形式，或所述干粉與例如乳糖或磷脂等惰性載劑組合的形式；和滴鼻劑形式。對(duì)于鼻內(nèi)使用，在一些實(shí)施例中，所述粉末包含生物粘附劑，包括殼聚糖或環(huán)糊精。在一些實(shí)施例中，將用于加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中的溶液或懸浮液調(diào)配成含有乙醇、乙醇水溶液，或適于分散、溶解或延長(zhǎng)釋放本文提供的活性成分的代替試劑、作為溶劑的推進(jìn)劑；和/或表面活性劑，例如三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳酸。在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物微粉化成適于經(jīng)吸入遞送的尺寸，例如約50微米或更小，或約10微米或更小。在一些實(shí)施例中，使用粉碎法，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理以形成納米粒子、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥，來(lái)制備所述尺寸的粒子。在一些實(shí)施例中，將用于吸入器或吹入器中的膠囊、發(fā)泡藥和藥包調(diào)配成含有以下各物的粉末混合物本文提供的醫(yī)藥組合物；合適粉末基質(zhì)，例如乳糖或淀粉；和性能改進(jìn)劑，例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂。乳糖包括無(wú)水形式或單水合物形式。其它合適的賦形劑或載劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。在一些實(shí)施例中，本文提供的供吸入/鼻內(nèi)投予的醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含合適調(diào)味劑，例如薄荷腦和左薄荷腦；或甜味劑，例如糖精或糖精鈉。在一些實(shí)施例中，將本文提供的供局部投予的醫(yī)藥組合物調(diào)配成立即釋放或改良釋放形式，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和經(jīng)規(guī)劃釋放形式。改良釋放在一些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成改良釋放劑型。如本文所使用，“改良釋放”是指當(dāng)通過(guò)相同途徑投予時(shí)，活性成分釋放的速率或位置不同于立即釋放劑型的劑型。改良釋放劑型包括延遲釋放、延長(zhǎng)釋放、長(zhǎng)期釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、加速釋放和快速釋放、靶向釋放、經(jīng)規(guī)劃釋放和胃保留劑型。醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型是使用多種改良釋放裝置和方法制備，包括(但不限于)基質(zhì)型控制釋放裝置、滲透型控制釋放裝置、多顆粒型控制釋放裝置、離子交換樹(shù)脂、腸包衣、多層包衣、微球體、脂質(zhì)體，和其組合。在一些實(shí)施例中，通過(guò)改變活性成分的粒度和多形性來(lái)改良活性成分的釋放速率。改良釋放的實(shí)例包括(但不限于)以下美國(guó)專(zhuān)利中所述者第3，845，770號(hào)、第3，916，899號(hào)、第3，536，809號(hào)、第3，598，123號(hào)、第4，008，719號(hào)、第5，674，533號(hào)、第5，059，595號(hào)、第5，591，767號(hào)、第5，120，548號(hào)、第5，073，543號(hào)、第5，639，476號(hào)、第5，354，556號(hào)、第5，639，480號(hào)、第5，733，566號(hào)、第5，739，108號(hào)、第5，891，474號(hào)、第5，922，356號(hào)、第5，972，891號(hào)、第5，980，945號(hào)、第5，993，855號(hào)、第6，045，830號(hào)、第6，087，324號(hào)、第6，113，943號(hào)、第6，197，350號(hào)、第6，248，363號(hào)、第6，264，970號(hào)、第6，267,981號(hào)、第6，376,461號(hào)、第6,419,961號(hào)、第6，589，548號(hào)、第6，613，358號(hào)和第6，699，500號(hào)。1.基質(zhì)型控制釋放裝置在一些實(shí)施例中，使用基質(zhì)型控制釋放裝置，制造呈改良釋放劑型的本文提供的醫(yī)藥組合物(參看例如高田(Takada)等人，“受控藥物遞送大全(EncyclopediaofControlledDrugDelivery),“第2卷，馬松維茲(Mathiowitz)編，威立公司(Wiley),1999)。在一個(gè)實(shí)施例中，使用易蝕基質(zhì)型裝置將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配成改良釋放劑型，所述易蝕基質(zhì)型裝置為水可膨脹、易蝕或可溶性的聚合物，包括合成聚合物，和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白質(zhì)。適用于形成易蝕基質(zhì)的材料包括(但不限于)甲殼質(zhì)、殼聚糖、葡聚糖和普魯蘭多糖(pullulan)；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、槐豆膠、黃芪膠、角叉菜膠、茄替膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖(scleroglucan)；淀粉，例如糊精和麥芽糊精；親水性膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原蛋白；和纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP,HPMCAS,乙酸偏苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)和乙基羥基乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(尤特奇(EUDRAGIT)，美國(guó)羅姆有限公司(RohmAmerica,Inc.)，新澤西州皮斯卡塔維(Piscataway，NJ))；聚(2_羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸交酯；L-天冬氨酸和乙基-L-天冬氨酸酯的共聚物；可降解乳酸_乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在其它實(shí)施例中，用不易蝕基質(zhì)型裝置調(diào)配醫(yī)藥組合物。將活性成分溶解或分散于惰性基質(zhì)中，并主要通過(guò)在投藥后立即擴(kuò)散穿過(guò)惰性基質(zhì)來(lái)釋放。適用作不易蝕基質(zhì)型裝置的材料包括(但不限于)不可溶塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物；和親水性聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯(lián)聚維酮和部分水解的交聯(lián)聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，例如巴西棕櫚蠟(carnaubawax)、微晶蠟和甘油三酯。在基質(zhì)型控制釋放系統(tǒng)中，所需釋放動(dòng)力學(xué)是可控制的，例如通過(guò)所用的聚合物類(lèi)型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分比聚合物的比率和組合物中的其它賦形劑或載劑進(jìn)行控制。在一些實(shí)施例中，通過(guò)包括直接壓制、干法或濕法造粒并隨后壓制、熔融造粒并隨后壓制在內(nèi)的方法，制備呈改良釋放劑型的本文提供的醫(yī)藥組合物。2.滲透型控制釋放裝置在一些實(shí)施例中，使用滲透型控制釋放裝置，包括單室系統(tǒng)、兩室系統(tǒng)、不對(duì)稱(chēng)膜技術(shù)(asymmetricmembranetechnology，AMT)禾口擠壓核心系統(tǒng)(extrudingcoresystem,ECS)，制造呈改良釋放劑型的本文提供的醫(yī)藥組合物。一般說(shuō)來(lái)，此類(lèi)裝置具有至少兩個(gè)組件(a)核心，其含有活性成份；和(b)具有至少一個(gè)遞送孔的半滲透膜，其囊封核心。半滲透膜控制水從水性使用環(huán)境流入核心中，以便可通過(guò)擠壓通過(guò)遞送孔來(lái)釋放藥物。除活性成分外，滲透型裝置的核心任選包括滲透劑，其產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力以將水從使用環(huán)境轉(zhuǎn)運(yùn)到裝置的核心中。一類(lèi)滲透劑是水可膨脹親水性聚合物，也稱(chēng)為“滲透聚合物(osmopolymer)”和“水凝膠”，包括(但不限于)親水性的乙烯基與丙烯酸的共聚物、多糖(例如海藻酸鈣)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2_羥基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水性單體(例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含較長(zhǎng)PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波菲(polycarbophil)、明膠、黃原膠和羥基乙酸淀粉鈉。其它類(lèi)滲透劑為滲透原(osmogen)，其能夠吸水以影響跨周?chē)抡媳诘臐B透壓梯度。合適的滲透原包括(但不限于)無(wú)機(jī)鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機(jī)酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edeticacid)、谷氨酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。在一些實(shí)施例中，使用溶解速率不同的滲透劑，以影響最初活性成分迅速?gòu)膭┬歪尫诺乃俣取Ｅe例來(lái)說(shuō)，使用非晶形糖，例如曼諾吉姆EZ(Mann0gemeEZ)(SPI制藥公司(SPIPharma)，特拉華州劉易斯(Lewes，DE))，以在前兩個(gè)小時(shí)期間較快遞送以促進(jìn)產(chǎn)生所需的治療作用，并逐漸地持續(xù)釋放剩余量，以在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)保持所需的治療或預(yù)防作用水平。在此情況下，活性成分是以可置換所代謝和排泄的活性成分的量的速率釋放。在一些實(shí)施例中，核心還包括多種如本文所述的其它賦形劑和載劑，以增強(qiáng)劑型的性能，或促進(jìn)穩(wěn)定或加工。適用于形成半滲透膜的材料包括各種等級(jí)的丙烯酸系物、乙烯系物質(zhì)、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，其能透過(guò)水，而且在生理學(xué)相關(guān)PH值下不溶于水，或易于通過(guò)化學(xué)變化(例如交聯(lián))而變成不溶于水。適用于形成包衣的合適聚合物的實(shí)例包括增塑、未增塑和增強(qiáng)的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、氨基甲酸乙酯乙酸纖維素、CAP、氨基甲酸甲酯乙酸纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、乙酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、二甲基氨基乙酸乙酸纖維素、碳酸乙酯乙酸纖維素、氯乙酸乙酸纖維素、草酸乙酯乙酸纖維素、磺酸甲酯乙酸纖維素、磺酸丁酯乙酸纖維素、對(duì)甲苯磺酸乙酸纖維素、乙酸瓊脂、直鏈淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆膠的三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP,HEC、HPC、CMC、CMEC,HPMC,HPMCP,HPMCAS,HPMCAT、聚(丙烯酸)禾口酯，以及聚(甲基丙烯酸)及其酯和共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。在一些實(shí)施例中，半透膜是疏水性微孔膜，其中各孔實(shí)質(zhì)上充填有氣體，并且不能被水性介質(zhì)潤(rùn)濕，但能透過(guò)水蒸氣，如美國(guó)專(zhuān)利第5，798，119號(hào)中所揭示。所述疏水性但可透過(guò)水蒸氣的膜通常是由疏水性聚合物構(gòu)成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。在一些實(shí)施例中，半透膜上的遞送孔是涂覆后通過(guò)機(jī)械或激光鉆孔形成。在一些實(shí)施例中，通過(guò)腐蝕水溶性材料塞，或通過(guò)破壞核心中壓痕上方所述膜的較薄部分，當(dāng)場(chǎng)形成遞送孔。此外，在涂覆過(guò)程中形成遞送孔，如美國(guó)專(zhuān)利第5，612，059號(hào)和第5，698，220號(hào)中所揭示的類(lèi)型的不對(duì)稱(chēng)膜涂層的情形。在一些實(shí)施例中，通過(guò)半透膜的厚度和孔隙率、核心的組成以及遞送孔的數(shù)量、尺寸和位置，實(shí)質(zhì)上調(diào)節(jié)所釋放的活性成分的總量和釋放速率。在一些實(shí)施例中，滲透型控制釋放劑型的醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含本文所述的常規(guī)賦形劑或載劑，以促進(jìn)調(diào)配物的性能或加工。在一些實(shí)施例中，所述滲透型控制釋放劑型是根據(jù)常規(guī)方法和技術(shù)制備(參看例如，雷明登氏藥學(xué)理論和實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)；薩圖斯(Santus)和貝克爾(Baker)，控制釋放雜志(J.ControlledRelease)1995，35，1-21；維瑪(Verma)等人，藥物研發(fā)和工業(yè)制藥學(xué)(DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy)2000,26,695-708；維瑪(Verma)等人，控制釋放雜志(J.ControlledRelease)2002，79，7-27)。在某些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配為AMT控制釋放劑型，其包含不對(duì)稱(chēng)滲透膜，所述膜涂覆包含活性成分和其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的核心。參看美國(guó)專(zhuān)利第5，612，059號(hào)和WO2002/17918。在一些實(shí)施例中，使用例如直接壓制、干法制粒、濕法制粒和浸漬涂覆法等方法，制備AMT控制釋放劑型。在某些實(shí)施例中，將本文提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配為ESC控制釋放劑型，其包含滲透膜，所述膜涂覆包含活性成分、羥乙基纖維素和其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的核心。3.多顆粒型控制釋放裝置在一些實(shí)施例中，使用多顆粒型控制釋放裝置，來(lái)制造呈改良釋放劑型的本文提供的醫(yī)藥組合物，所述多顆粒型控制釋放裝置包含多種粒子、顆?；蚯蛄?。直徑范圍為約10μm到約3mm、約50μm到約2.5mm,或約100μm到約1mm。在一些實(shí)施例中，通過(guò)例如濕法和干法制粒、擠壓/滾圓、碾壓、熔融_冷凝和噴涂種子核心等方法，制造所述多顆粒。參看例如多顆粒口服藥物遞送(MultiparticulateOralDrugDelivery)；默克戴克公司(MarcelDekker)1994；禾口圓粒制造技術(shù)(PharmaceuticalPelletizationTechnology)；默克·戴克公司(MarcelDekker):1989。對(duì)于經(jīng)吸入投藥，宜使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當(dāng)氣體等合適推進(jìn)劑，從加壓包裝或噴灑器以氣霧劑噴霧形式遞送式(I)或式(II)化合物。在加壓氣霧劑的情況下，通過(guò)提供閥遞送定計(jì)量，來(lái)確定劑量單位。用于吸入器或吹入器中的膠囊和藥包(例如由明膠制成)調(diào)配成含有化合物與適當(dāng)粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。治療方法、劑量和組合療法術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”意思是指所有哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)。哺乳動(dòng)物包括(僅舉例來(lái)說(shuō))非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬、兔類(lèi)動(dòng)物、大鼠、小鼠和兔。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指將在一定程度上緩解所治療的疾病、病狀或病癥的一種或多種癥狀的所投予的化合物的量。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“間接調(diào)節(jié)”是指降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量，由此使哺乳動(dòng)物眼睛中視黃醇含量降低的作用。所述眼視黃醇含量降低將引起對(duì)視循環(huán)蛋白質(zhì)活性的調(diào)節(jié)。這種調(diào)節(jié)(由降低眼中血清視黃醇含量所引起)形式在本文中稱(chēng)為間接調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施例中，投予含有本文所述化合物的組合物以進(jìn)行預(yù)防性和/或治療性治療。術(shù)語(yǔ)“治療”用于指預(yù)防性和/或治療性治療。在治療性應(yīng)用中，將足以治愈或至少部分阻止疾病、病癥或病狀的癥狀的量的所述組合物投予已罹患所述疾病、病狀或病癥的患者。對(duì)此使用有效的量將視疾病、病癥或病狀的嚴(yán)重程度和病程、先前療法、患者的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷而定。在預(yù)防性應(yīng)用中，將含有本文所述化合物的組合物投予易患特定疾病、病癥或病狀或另外有患特定疾病、病癥或病狀風(fēng)險(xiǎn)的患者。所述量定義為“預(yù)防有效量或劑量”。在此使用中，確切量也視患者的健康狀況、體重等而定。術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”意思是增加或延長(zhǎng)所需作用的效力或持續(xù)時(shí)間。因此，就增強(qiáng)治療劑的作用來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”是指增加或延長(zhǎng)其它治療劑對(duì)系統(tǒng)的作用效力或持續(xù)時(shí)間的能力。如本文所使用，“增強(qiáng)有效量”是指適于增強(qiáng)所需系統(tǒng)中另一治療劑的作用的量。當(dāng)用于患者時(shí)，對(duì)此使用有效的量將視疾病、病癥或病狀的嚴(yán)重程度和病程、先前療法、患者的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷而定。在醫(yī)生自行處置后，患者的病狀未得到改善的情況下，需長(zhǎng)期投予化合物，也就是說(shuō)，投藥一段較長(zhǎng)時(shí)間，包括患者終生，以便減輕或者另外控制或限制患者的疾病或病狀的癥狀。在醫(yī)生自行處置后，患者的狀況得到改善的情況下，可持續(xù)或臨時(shí)暫停投予化合物某一時(shí)間段(即，“藥物假期”)。在患者的病狀出現(xiàn)改善后，必要時(shí)，投予維持劑量。在一些實(shí)施例中，隨后根據(jù)癥狀，將投藥的劑量或頻率或二者降低到能夠維持獲改善的疾病、病癥或病狀的水平。在一些實(shí)施例中，患者需要針對(duì)癥狀的任何復(fù)發(fā)進(jìn)行長(zhǎng)期間歇式治療。對(duì)應(yīng)于所述量的指定藥劑的量將視例如特定化合物、疾病病狀和其嚴(yán)重程度、需要治療的個(gè)體或宿主的特性(例如體重)等因素而變化，但可根據(jù)病例周?chē)奶囟ōh(huán)境決定，包括例如所投予的具體藥劑、投藥途徑、所治療的病狀和所治療的個(gè)體或宿主。然而，一般來(lái)說(shuō)，用于治療成人的劑量通常在每天約0.02到約5000mg的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施例中，用于治療成人的劑量在每天約1到約1500mg的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所需劑量宜以單劑量形式提供，或者同時(shí)(或經(jīng)較短時(shí)間段)或以適當(dāng)時(shí)間間隔(例如每天2次、3次、4次或更多分劑量)投予的分劑量形式提供。在某些情況下，宜投予至少一種本文所述化合物(或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、前藥或溶劑化物)與另一治療劑的組合。僅舉例來(lái)說(shuō)，如果患者在接收一種本文化合物后所經(jīng)歷的一種副作用是炎癥，則宜投予消炎劑與初始治療劑的組合?；蛘?，僅舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)投予佐劑來(lái)增強(qiáng)一種本文所述化合物的治療功效(即，佐劑本身具有極小治療益處，但與另一治療劑組合時(shí)，對(duì)患者的總體治療益處增強(qiáng))?；蛘撸瑑H舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)投予一種本文所述化合物和也具有治療益處的另一治療劑(其也包括治療方案)，來(lái)增加患者所得到的益處。僅舉例來(lái)說(shuō)，在涉及投予一種本文所述化合物的針對(duì)黃斑變性的治療中，通過(guò)對(duì)患者投予其它黃斑變性治療劑或療法，也能增加治療益處。在任何情況下，不管所治療的疾病、病癥或病狀如何，患者所得到的總體益處都是兩種治療劑的簡(jiǎn)單加和，或者所述患者經(jīng)歷協(xié)同益處。本文還提供組合療法，其包括使用式(I)或式(II)化合物與血清視黃醇含量或活性的調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述組合包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物式(III)其中X1選自由NR2、0、S、CHR2組成的群組；R1為(CHR2)^L1-R3,其中χ為0、1、2或3；L1為單鍵或-C(O)-；R2為選自由以下組成的群組的部分H、(C1-C4)烷基、F、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(0)0H、-C(O)-NHy-(C1-C4)烷基胺、-C(0)-(C1-C4)烷基、-C(0)-(C1-C4)氟烷基、-C(0)-(C1-C4)烷基胺和-C(0)-(C1-C4)烷氧劑；并且R3為H，或任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立選擇的取代基取代的部分，其選自由(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)烯基和雜環(huán)組成的群組；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥或溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述組合包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物，其中所述組合可調(diào)節(jié)血清視黃醇含量或活性。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物(其中X1為NR2，并且R2為H或(C1-C4)烷基)的組合。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物(其中χ為0)的組合。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式⑴或式(II)化合物和式(III)化合物(其中χ為1，并且L1為-C(O)-)的組合。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物(其中R3為任選取代的雜芳基)的組合。另一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物的組合，其中所述式(III)化合物為^\或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥或溶劑化物。一個(gè)實(shí)施例是一種包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物的組合，其中所述式(III)化合物為4-羥苯基維甲酰胺。組合療法的具體非限制性實(shí)例包括使用至少一種式(I)或式(II)化合物與一氧化氮(NO)誘導(dǎo)劑、他汀、帶負(fù)電荷磷脂、抗氧化劑、礦物質(zhì)、消炎劑、抗血管形成劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和類(lèi)胡蘿卜素。在數(shù)種情況下，合適的組合藥劑屬于多個(gè)類(lèi)別(僅舉例來(lái)說(shuō)，黃體素(lutein)是抗氧化劑和類(lèi)胡蘿卜素)。另外，在一些實(shí)施例中，將式(I)或式(II)化合物與可對(duì)患者提供益處的其它藥劑一起投予，包括(僅舉例來(lái)說(shuō))環(huán)孢素A(cyclosporinA)。此外，在一些實(shí)施例中，將式(I)或式(II)化合物與對(duì)患者提供額外或協(xié)同益處的程序組合使用，包括(僅舉例來(lái)說(shuō))使用體外凈化療法(extracorporealrheopheresis)(也稱(chēng)為膜差異過(guò)濾)、使用可植入式微型內(nèi)窺鏡(implantableminiaturetelescope)、玻璃膜疣的激光凝固和微電流刺激療法(microstimulationtherapy)。已顯示，使用抗氧化劑有益于患黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的患者。參看例如眼科學(xué)紀(jì)要(Arch.Ophthalmol),1191417-36(2001)；斯帕羅(Sparrow)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，27818207-13(2003)?？膳c至少一種具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物組合使用的合適抗氧化劑的實(shí)例包括維生素C、維生素Ε、β-胡蘿卜素和其它類(lèi)胡蘿卜素、輔酶Q、4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基(也稱(chēng)為坦波爾(Tempol))、黃體素、丁基化羥基甲苯、白藜蘆醇、曲洛克(trolox)類(lèi)似物(PNU-83836-E)和歐洲越橘提取物。還顯示，使用某些礦物質(zhì)有益于患黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的患者。參看例如眼科學(xué)紀(jì)要(Arch.Ophthalmol)，1191417-36(2001)。可與至少一種具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物組合使用的合適礦物質(zhì)的實(shí)例包括含銅礦物質(zhì)，例如氧化銅(僅舉例來(lái)說(shuō))；含鋅礦物質(zhì)，例如氧化鋅(僅舉例來(lái)說(shuō))；和含硒化合物。還顯示，使用某些帶負(fù)電荷磷脂有益于患黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的患者。參看例如沙本(Shaban)和瑞奇特(Richter)，生物化學(xué)(Biol.Chem.)，383=537-45(2002)；沙本(Shaban)等人，實(shí)驗(yàn)眼科研究(Exp.EyeRes.)，75:99_108(2002)?？膳c至少一種具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物組合使用的合適的帶負(fù)電荷磷脂的實(shí)例包括心磷脂和磷脂酰甘油。在一些實(shí)施例中，帶正電和/或中性磷脂當(dāng)與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物組合使用時(shí)，也可對(duì)患黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的患者提供益處。某些類(lèi)胡蘿卜素的使用已與維持光感受器細(xì)胞中所必需的光保護(hù)作用相關(guān)。類(lèi)胡蘿卜素是天然存在的具有類(lèi)萜基的黃色到紅色色素，其可在植物、藻類(lèi)、細(xì)菌和某些動(dòng)物(例如鳥(niǎo)類(lèi)和甲殼類(lèi)動(dòng)物)中發(fā)現(xiàn)。類(lèi)胡蘿卜素是一個(gè)較大的分子種類(lèi)，其中已鑒別出超過(guò)600種天然存在的類(lèi)胡蘿卜素。類(lèi)胡蘿卜素包括烴(胡蘿卜素)和其經(jīng)氧化的醇衍生物(葉黃素)。其包括?？t素(actinioerythrol)、蝦青素(astaxanthin)、角黃素(canthaxanthin)、辣椒紅素(capsanthin)、辣椒玉紅素(capsorubin)、β-8‘-阿卜胡蘿卜醛(阿卜胡蘿卜醛(apo-carotenal))、β-12‘-阿卜胡蘿卜醛、α-胡蘿卜素、胡蘿卜素、“胡蘿卜素”(α-禾Πβ-胡蘿卜素的混合物)、β-胡蘿卜素、β-隱黃素(β-cyrptoxanthin)、黃體素、番爺紅素(Iycopene)、紫黃素(violerythrin)、玉米黃素(zeaxanthin)，和其含羥基或含羧基的成員。許多類(lèi)胡蘿卜素在自然界都是以順式和反式異構(gòu)體形式存在，而合成化合物通常為外消旋混合物。在人類(lèi)中，視網(wǎng)膜主要選擇性積累兩種胡蘿卜素玉米黃素和黃體素。由于這兩種類(lèi)胡蘿卜素是有效的抗氧化劑并且能吸收藍(lán)光，故認(rèn)為其能幫助保護(hù)視網(wǎng)膜。利用鵪鶉進(jìn)行的研究確定，如通過(guò)用大量凋亡的光感受器細(xì)胞所證實(shí)，用缺乏類(lèi)胡蘿卜素的飲食飼養(yǎng)的群組的視網(wǎng)膜中玉米黃素的濃度較低，并且受到嚴(yán)重光損傷，而具有較高玉米黃素濃度的群組具有最小損傷。適于與至少一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物組合的類(lèi)胡蘿卜素的實(shí)例包括黃體素和玉米黃素，以及任何上文提及的類(lèi)胡蘿卜素。合適的一氧化氮誘導(dǎo)劑包括刺激內(nèi)源性N0;或在體內(nèi)增加內(nèi)源性?xún)?nèi)皮細(xì)胞源性舒張因子(endothelium-derivedrelaxingfactor,EDRF)的含量；或?yàn)橐谎趸铣擅傅牡孜锏幕衔?。此?lèi)化合物包括例如L-精氨酸、L-高精氨酸和N-羥基-L-精氨酸，包括其亞硝化和亞硝基化類(lèi)似物(例如亞硝化L-精氨酸、亞硝基化L-精氨酸、亞硝化N-羥基-L-精氨酸、亞硝基化N-羥基-L-精氨酸、亞硝化L-高精氨酸和亞硝基化L-高精氨酸)、L-精氨酸的前體和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，包括例如瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、包含至少一種所述氨基酸的多肽、精氨酸酶抑制劑(例如N-羥基-L-精氨酸和2(S)_氨基-6-硼己酸)，和一氧化氮合成酶底物、細(xì)胞因子、腺苷、緩激肽(bradykinin)、鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin)、比沙可啶(bisacodyl)和酚酞(phenolphthalein)。EDRF是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒張因子，并且鑒別為一氧化氮或其密切相關(guān)的衍生物(帕爾瑪(Palmer)等人，自然(Nature),327=524-526(1987)；伊格納羅(Ignarro)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，84:9265_9269(1987))。他汀可用作降脂劑和/或合適的一氧化氮誘導(dǎo)劑。此外，已證實(shí)他汀的使用與延遲黃斑變性的發(fā)作或發(fā)展之間存在關(guān)系。G.邁克格文(G.McGwin)等人，英國(guó)眼科學(xué)雜志(BritishJournalofOphthalmology)，871121-25(2003)。因此，他汀當(dāng)與式(I)或式(II)化合物組合投予時(shí)，可對(duì)患有眼病(例如黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良，以及視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良)的患者提供益處。合適的他汀包括(僅舉例來(lái)說(shuō))羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、E^ftktT(pitivastatin)>Φ^ftktT(simvastatin)>^ftktT(pravastatin)>伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、韋羅他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)(compactin)^ftktT(Iovastatin)>ii^ftktT(dalvastatin)>氟吲哚他汀(fluindostatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿托伐他汀鈣(其為阿托伐他汀的半鈣鹽)和二氫康白丁(dihydrocompactin)。在一些實(shí)施例中，與式⑴或式(II)化合物組合使用的合適消炎劑包括(僅舉例來(lái)說(shuō))阿司匹林(aspirin)和其它水楊酸鹽、色甘酸(cromolyn)、奈多羅米(nedocromil)、茶堿(theophylline)、齊留通(zileuton)、扎魯司特(zafirlukast)>]￡#司特(montelukast)、普魯司特(pranlukast)、吲哚美辛(indomethacin)和脂氧合酶抑制劑；非類(lèi)固醇消炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrug,NSAID)(例如布洛芬(ibuprofen)禾口普洛辛(naproxin))；撥尼松(prednisone)、地塞米豐公(dexamethasone)、環(huán)加氧酶抑制劑(即，C0X-1和/或C0X-2抑制劑，例如那普洛辛(Naproxen)或西樂(lè)葆(Celebrex))；他汀(僅舉例來(lái)說(shuō)，羅蘇伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、韋羅他汀、氟伐他汀、康白丁、洛伐他汀、達(dá)伐他汀、氟吲哚他汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀鈣(其為阿托伐他汀的半鈣鹽)和二氫康白丁)；和不相關(guān)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施例中，將合適的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑與式⑴或式(II)化合物組合投予，以治療眼病或與黃斑或視網(wǎng)膜變性相關(guān)的癥狀。MMP可水解細(xì)胞外基質(zhì)的大部分組分。這些蛋白酶在許多生物過(guò)程中都起到關(guān)鍵作用，例如正常組織重塑、胚胎形成、創(chuàng)傷愈合和血管形成。然而，在包括黃斑變性在內(nèi)的許多疾病病況中都觀察到MMP的過(guò)量表達(dá)。已鑒別出許多MMP，其中大部分都為多結(jié)構(gòu)域鋅內(nèi)肽酶。已知多種金屬蛋白酶抑制劑(關(guān)于MMP抑制劑的綜述，參看例如M.維爾塔克(WhirtakerM.)等人，化學(xué)綜述(ChemicalReviews)99(9):2735_2776(1999))。MMP抑制劑的代表性實(shí)例包括金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)(例如TIMP-I、TIMP-2、TIMP-3或TIMP-4)、α2-巨球蛋白、四環(huán)素(tetracycline)(例如四環(huán)素、米諾環(huán)素(minocycline)和去氧環(huán)素(doxycycline))、羥肟酸鹽(hydroxamate)(例如巴馬司他(BATIMASTAT)、馬立馬司他(MARIMISTAT)和曲卡德(TROCADE))、螯合劑(例如EDTA、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、D-青霉胺和金鹽)、合成MMP片段、琥珀?；鶐€基嘌呤、氨基磷酸酯和羥氨酸(hydroxaminicacid)。與式(I)或式(II)化合物組合使用的MMP抑制劑的實(shí)例包括(僅舉例來(lái)說(shuō))任何上述抑制劑。也已顯示，使用抗血管形成藥或抗VEGF藥可對(duì)患黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的患者提供益處。可與至少一種具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物組合使用的合適抗血管形成藥或抗VEGF藥的實(shí)例包括蘭尼單抗V2(RhufabV2)(盧森提斯TM(LuCentisTM))、色氨酰-tRNA合成酶(TrpRS)、眼用001(EyeOOl)(抗VEGF聚乙二醇化適體)、鯊胺(squalamine)、雷塔&TM(RetaaneTM)15mg(以?xún)?chǔ)積式懸浮液形式使用的乙酸阿奈可他(anecortaveacetate)；愛(ài)康有限公司(Alcon，Inc.))、康布瑞他汀A4前藥(CombretastatinA4Prodrug，CA4P)、馬庫(kù)吉(MacugenTM)、米福(Mif印rex)(米非司酮(mif印ristone)_ru486)、結(jié)膜下曲安奈德(subtenontriamcinoloneacetonide)、玻璃體內(nèi)結(jié)晶曲安奈德(intravitrealcrystallinetriamcinoloneacetonide)、普利司他(Prinomastat)(AG3340-合成基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，輝瑞公司(Pfizer))、醋酸膚輕松(fluocinoloneacetonide)(包括膚輕松(fluocinolone)眼內(nèi)植入物，博世和羅姆/控制遞送系統(tǒng)公司(Bausch&Lomb/ControlDeliverySystems))、VEGFR抑制劑(蘇格公司(Sugen))和VEGF-Trap(雷吉龍/阿萬(wàn)提斯公司(Regeneron/Aventis))。可從胡桃或紅提果皮中提取得到的白藜蘆醇已顯示出抗血管形成活性，并且在一些實(shí)施例中，可用作本文所述組合療法中的第二或額外藥劑。此外，預(yù)期其它反式芪化合物可展現(xiàn)類(lèi)似活性。在一些實(shí)施例中，已用于緩解視覺(jué)減退的其它醫(yī)藥療法可與至少一種式(I)或式(II)化合物組合使用。所述治療包括(但不限于)同時(shí)使用非熱激光的藥劑，例如維速達(dá)爾(VisudyneTM)；PKC412；恩多維隆(Endovion)(神經(jīng)研究公司(NeuroSearchA/S))；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括例如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和纖毛神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；迪心贊(diatazem)；多佐胺(dorzolamide)；費(fèi)托普(Phototrop)；9-順式視黃醛；眼睛醫(yī)藥治療(包括二乙氧膦酰硫膽堿療法(EchoTherapy))，包括碘化膦硫酰膽堿(phospholineiodide)或二乙氧膦酰硫膽堿(echothiophate)或碳酸酐酶抑制劑；AE-941(愛(ài)特納實(shí)驗(yàn)有限公司(AEternaLaboratories,Inc.))；西恩納-027(Sirna-027)(西恩納生物藥物有限公司(SirnaTherapeutics,Inc.))；哌加他尼(pegaptanib)(尼斯達(dá)醫(yī)藥/吉拉德科技有限公司(NeXstarPharmaceuticals/GileadSciences))；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(包括，僅舉例來(lái)說(shuō)，NT-4/5(基因泰克公司(Genentech))；坎德5(Cand5)(艾庫(kù)提制藥公司(AcuityPharmaceuticals))；蘭尼單抗(基因泰克公司(Genentech))；INS-37217(因斯派制藥公司(InspirePharmaceuticals))；整合素拮抗劑(包括獲自AG杰瑞尼與阿伯特實(shí)驗(yàn)室(JeriniAGandAbbottLaboratories)者)；EG-3306(埃克生物技術(shù)有限公司(ArkTherapeuticsLtd.))；BDM-E(拜爾代姆有限公司(BioDiemLtd·))；沙立度胺(thalidomide)(如所使用的例如恩特醫(yī)藥有限公司(EntreMed，Inc.)生產(chǎn)者)；心營(yíng)養(yǎng)素-Kcardiotrophin-l)(基因泰克公司(Genentech))；2-甲氧基雌二醇(沃勒根/奧庫(kù)雷公司(Allergan/Oculex))；DL-8234(托雷實(shí)業(yè)公司(TorayIndustries))；NTC_200(紐羅泰克公司(Neurotech))；四硫鉬酸鹽(密歇根大學(xué)(UniversityofMichigan))；LYN_002(萊庫(kù)斯生物技術(shù)公司(LynkeusBiotech))；微藻化合物(艾曲研究/阿貝尼公司(Aquasearch/Albany)、梅納制藥公司(MeraPharmaceuticals))；D-9120(賽爾泰克集團(tuán)(CelltechGrouppic))；ATX-S10(濱松光子學(xué)株式會(huì)社(HamamatsuPhotonics))；TGF-i32(基贊姆/賽爾雷斯公司(Genzyme/Celtrix))；酪氨酸激酶抑制劑(沃勒根公司(Allergan)、蘇格公司(SUGEN)、輝瑞公司(Pfizer))；NX-278-L(尼斯達(dá)醫(yī)藥/吉拉德科技有限公司(NeXstarPharmaceuticals/GileadSciences))；奧普特-24(Opt-24)(法國(guó)奧普提斯公司(OPTISFranceSA))；視網(wǎng)膜細(xì)胞神經(jīng)節(jié)神經(jīng)保護(hù)劑(科吉特神經(jīng)科學(xué)公司(CogentNeurosciences))；N-硝基吡唑衍生物(德州農(nóng)工大學(xué)系統(tǒng)(TexasA&MUniversitySystem))；KP-102(克雷提斯制藥公司(KrenitskyPharmaceuticals))，和環(huán)孢素A。參看美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第20040092435號(hào)。在一些實(shí)施例中，在任何情況下，都可以任何次序或甚至同時(shí)投予多種治療劑(其中一種為一種本文所述化合物)。如果同時(shí)投予，則在一些實(shí)施例中，以單一、整體形式或以多種形式(僅舉例來(lái)說(shuō)，以單一藥丸或兩個(gè)分開(kāi)的藥丸形式)提供多種治療劑。在一些實(shí)施例中，一種治療劑可給予多次劑量，或兩種治療劑可以多劑量形式給予。如果不同時(shí)投予，則各多次劑量之間的時(shí)程可在大于零周到小于4周變化。此外，組合方法、組合物和調(diào)配物不局限于使用僅兩種藥劑；預(yù)計(jì)可使用多種治療組合。僅舉例來(lái)說(shuō)，將具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種抗氧化劑和至少一種帶負(fù)電荷磷脂一起提供；或?qū)⒕哂惺?I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種抗氧化劑和至少一種一氧化氮產(chǎn)生誘導(dǎo)劑一起提供；或?qū)⒕哂惺?I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種一氧化氮產(chǎn)生誘導(dǎo)劑和至少一種帶負(fù)電荷磷脂一起提供，等等。另外，在一些實(shí)施例中，將式(I)或式(II)化合物與對(duì)患者提供額外或協(xié)同益處的程序組合使用。緩解視覺(jué)減退的程序包括(但不限于)“局限性視網(wǎng)膜易位”、光動(dòng)力療法(包括，僅舉例來(lái)說(shuō)，靶向受體的PDT、百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb,Co.)；注射用卟吩姆鈉(porfimersodium)和PDT;維替泊芬(vert印orfin)，QLT有限公司(QLTInc.)；羅培泊芬(rostaporfin)和PDT，米拉維特醫(yī)藥技術(shù)公司(MiraventMedicalTechnologies)；他拉泊芬鈉(talaporfinsodium)和PDT，新日石油公司(NipponPetroleum)；莫特沙芬镥(motexafinlutetium)，法瑪賽力克有限公司(Pharmacyc1ics，，Inc.))、反義寡聚核苷酸(包括，僅舉例來(lái)說(shuō)，法國(guó)諾瓦利制藥公司(NovagaliPharmaSA)測(cè)試的產(chǎn)品和ISIS_13650(埃斯制藥公司(IsisPharmaceuticals))、激光凝固、玻璃膜疣激光照射、黃斑裂孔手術(shù)、黃斑易位手術(shù)、可植入式微型內(nèi)窺鏡、高速循環(huán)血管造影術(shù)(Phi-MotionAngiography)(也稱(chēng)為顯微激光療法和滋養(yǎng)血管治療(FeederVesselTreatment))、質(zhì)子束療法、微電流刺激療法、視網(wǎng)膜脫離和玻璃體手術(shù)、鞏膜扣帶術(shù)(ScleralBuckle)、黃斑下手術(shù)、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?TranspupillaryThermotherapy)>光系統(tǒng)I療法、使用干擾RNA(RNAi)、體外凈化療法(也稱(chēng)為膜差異過(guò)濾和流變療法(Rheotherapy))、微型芯片植入、干細(xì)胞療法、基因置換療法、核酶(ribozyme)基因療法(包括針對(duì)低氧反應(yīng)元件的基因療法，牛津生物醫(yī)藥公司(OxfordBiomedica)；蘭提帕克(Lentipak)，吉尼提斯公司(Genetix)；PDEF基因療法，捷維柯公司(GenVec))、光感受器/視網(wǎng)膜細(xì)胞移植(包括可移植視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞，迪阿克林有限公司(Diacrin，Inc.)；視網(wǎng)膜細(xì)胞移植物，賽爾吉塞斯有限公司(CellGenesys,Inc.))和針灸療法(acupuncture)。所用對(duì)個(gè)體有益的其它組合包括使用遺傳測(cè)試來(lái)確定所述個(gè)體是否攜帶與某些眼病相關(guān)的突變型基因。僅舉例來(lái)說(shuō)，認(rèn)為人類(lèi)ABCA4基因缺陷與五種不同的視網(wǎng)膜表型關(guān)聯(lián)，包括斯特格氏病、錐-桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、年齡相關(guān)性黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。參看例如埃里克米茲(Allikmets)等人，科學(xué)(Science),2771805-07(1997)；李維斯(Lewis)等人，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Genet)，64:422-34(1999)；斯通(Stone)等人，自然-遺傳學(xué)(NatureGenetics),20:328_29(1998)；埃里克米茲(Allikmets)，美國(guó)人類(lèi)遺傳傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Gen.)，67793-799(2000)；柯利文寧(Klevering)等人，眼科學(xué)(Ophthalmology)，111=546-553(2004)。此外，常染色體顯性斯特格氏病是由EL0V4基因突變引起。參看卡蘭(Karan)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2005)。預(yù)期具有任何所述突變的患者都能從本文所述的方法中獲得治療和/或預(yù)防益處。此外，在一些實(shí)施例中，還將式(I)或式(II)化合物或者使血清視黃醇含量降低的其它藥劑與治療或減輕由血清視黃醇降低引起的副作用的藥劑一起(意思指在投予所述藥劑之前、期間或之后)投予。所述副作用包括皮膚干燥和干眼病。因此，在一些實(shí)施例中，將減輕或治療皮膚干燥或干眼病的藥劑與式(I)或式(II)化合物或者降低血清視黃醇含量的其它藥劑一起投予。實(shí)例以下實(shí)例將提供合成式(I)或式(II)化合物的說(shuō)明性方法。這些實(shí)例只是出于說(shuō)明的目的提供，并且不對(duì)本文提供的權(quán)利要求書(shū)的范圍構(gòu)成限制。分析型LC/MS方法方法A儀器沃特世(Waters)UPLC/MS系統(tǒng)，具有UV檢測(cè)器(220nM)和MS檢測(cè)器(ESI)。HPLC柱沃特世?？?Acquity)BEH色譜柱C181.7μm2.ImmX50mm。HPLC梯度0.6mL/min，1.5分鐘內(nèi)從955的20mM甲酸銨緩沖液(用氫氧化銨調(diào)到PH7.4)乙腈到2080的甲酸銨緩沖液乙腈，保持1.3分鐘。方法B儀器沃特世LC/MS系統(tǒng)，具有DAD檢測(cè)器(220nM和254ηΜ)和MS檢測(cè)器(ESI)。HPLC柱默克(Merck)李奇洛卡特30-4(LiChroCART30-4)明星家族色譜柱(PurospherSTAR)RP-18，封端，3μm4.6mmX50mm。HPLC梯度1.5mL/min，2.5分鐘內(nèi)從955的20mM甲酸銨緩沖液(用氫氧化銨調(diào)到PH7.4)乙腈到595的甲酸銨緩沖液乙腈，保持1.8分鐘。方法C儀器沃特世愛(ài)利安斯(Alliance)色譜系統(tǒng)，具有UV檢測(cè)器(220nM)和MS檢測(cè)器(ESI)。HPLC柱沃特世斯特拉MS色譜柱(XTerraMS)C18，5μm,4.6mmX50mm。HPLC梯度2mL/min，0.5分鐘內(nèi)從955的水+5%甲酸乙腈+5%甲酸，隨后5分鐘內(nèi)達(dá)到595的水溶液有機(jī)溶液，保持0.5分鐘。實(shí)例1合成5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酸將5-溴戊酸甲酯(1.5211^，2.098，10.7匪01)、2-叔丁基-4-氯-苯酚(2.48，13mmol)和碳酸鉀(1.4g，10.Immo1)懸浮于無(wú)水DMF(IOmL)中，并在120°C下攪拌2小時(shí)。向所得混合物中添加水(80mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。用10%氫氧化鈉(20mL)洗滌有機(jī)層2次，用水(20mL)洗滌1次，用硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)。得到3.46g(定量)粗品la，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。1H匪R(400MHz，CDC13)5ppm7.21(d,J=2.6Hz,1H)，7·10(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)，6·75(d,J=8.6Hz,1H)，3.97(t,J=5.8Hz,2H)，2·46(t,J=6.9Hz，2H)，1.84-1.94(m，4H)，1.36(s，9H)。在室溫下，攪拌Ia(3.46g)、10%氫氧化鈉(IOmL)于二噁烷(50mL)中的混合物整夜。在真空中去除二噁烷，用水稀釋剩余混合物，并用乙酸乙酯(20mL)萃取2次。用濃鹽酸將水層的PH值調(diào)整到4，并用氯仿(20mL)萃取1次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，并在真空中蒸發(fā)。用己烷濕磨產(chǎn)物，得到1.87g(61%，由5-溴戊酸甲酯計(jì)算)白色結(jié)晶1-1。熔點(diǎn)95.4-96.40Cj1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.21(d,J=2·6Ηζ，1Η)，7·10(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)，6·75(d,J=8.6Hz,1H)，3.97(t,J=5.8Hz，2H)，2·46(t,J=6.9Hz，2H)，1.84-1.94(m，4H)，1.36(s，9H)。使用2-叔丁基-4-氯苯酚和適當(dāng)甲烷磺酸酯，通過(guò)上述程序制備以下化合物。通過(guò)上述程序，使用2-叔丁基-4-氯苯酚、適當(dāng)溴酯，并在第一步驟中使用碳酸銫作為堿且在第二步驟中使用氫氧化鋰作為堿，來(lái)制備以下化合物。實(shí)例2合成5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)_N_(4_羥苯基)戊酰胺1-12-1攪拌1-1(0.3g,1.05mmol)與羰基二咪唑(0.18g,1.llmmol)于二氯乙烷(2.5mL)中的混合物30分鐘，隨后添加4-氨基苯酚(0.136g，1.25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(220yL，1.25mmOl)。將所得溶液再攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并用20mL乙醚稀釋剩余混合物，并用IM鹽酸(20mL)洗滌1次，用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑。用二異丙基醚濕磨產(chǎn)物，得到2-l(6mg,25%)0實(shí)例3合成4-(5-(2_叔丁基_4_氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸甲酯在室溫下，攪拌1-1(0.25g,0.88mmol)和草酰氯(0.12g,0.95mmol)于二氯乙烷(5mL)中的混合物48小時(shí)。在真空中去除溶劑，并將殘余物溶解于二氯乙烷中。向所述溶液中添加4-氨基苯甲酸甲酯(0.146g，0.96mmol)和N，N-二異丙基乙胺(350μL,2.Ommo1)，并在室溫下攪拌整夜。用20mL10%鹽酸洗滌混合物，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在真空中去除溶劑，得到0.25g(69%)3-1。LCMS方法A，Rt1.85min,M+H=418。通過(guò)上述程序，使用草酰氯或亞硫酰氯制備以下化合物。實(shí)例4:合成3-(3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷-甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸甲酯在室溫下，攪拌1-2(0.109g,0.354mmol)、N_羥基苯并三唑(0.053g,0.35mmol)和EDCHCl(0.067g，0.35mmol)的無(wú)水DMF溶液40分鐘，隨后添加3-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(0.075g,0.385mmol)和三乙胺(54μL，0.385mmol)，并持續(xù)攪拌4小時(shí)。用5%碳酸氫鈉(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷(20mL)萃取3次。用10%鹽酸(lX20mL)、鹽水(2X20mL)洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，利用在卡斯基爾60H(Kieselgel60H)硅膠柱上使用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行的快速色譜法純化油狀殘余物，得到0.Ig(63%)呈淺黃色油狀的4-1。LCMS方法A，Rt1.98min,M+H=450)。通過(guò)上述程序，使用適當(dāng)胺制備以下化合物。實(shí)例5合成4-(5-(2-叔丁基_4_氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸在室溫下，攪拌3-1(0.25g，0.59mmol)和氫氧化鈉(1M，3mL)于二噁烷(4mL)中的溶液整夜。用IM鹽酸將pH值調(diào)整到4，并用20mL二氯甲烷萃取溶液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在真空中去除溶劑，得到5-1(0.2g,83%)。LCMS方法B，Rt2.08min，M+H20=421。通過(guò)上述程序，由適當(dāng)酯制備以下化合物。通過(guò)上述程序，由適當(dāng)酯制備以下化合物，其中在水解步驟期間，在50°C下加熱。實(shí)例6合成N-(4-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)丁基)_4_羥基_3_(N-嗎啉基甲基)_苯甲酰胺在0°C下，向Boc-4-氨基丁醇(5.07g，26.8mmol)和三乙胺(7.5mL，53.6mol)于二氯乙烷(60mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(2.3mL,29.5mmol)。添加完成后，再攪拌混合物10分鐘。用30mL冷飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)混合物，并用硫酸鎂干燥有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑，得到9.9g呈黃色油狀的粗6a。將此粗產(chǎn)物用于下一步驟中。60°C下，向2-叔丁基-4-氯苯酚(4.0g,21.7mmol)和碳酸鉀(6.Og,43.4mol)于無(wú)水DMF(40mL)中的混合物中逐滴添加24a((9.9g，mmol)于無(wú)水DMF(40mL)中的溶液。在60°C下，攪拌所得混合物過(guò)夜。將混合物傾入水中，用20mL乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在真空中去除溶劑。利用管柱色譜法，使用己烷/二氯甲烷(11)，隨后二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，來(lái)純化粗產(chǎn)物(8.3g)，得到2.41g(31%)6b。攪拌6b(2.41g，6.8mmol)和鹽酸的二噁烷溶液(15mL，6.5M)于乙酸乙酯中的混合物過(guò)夜。蒸發(fā)混合物，并從乙醚與乙酸乙酯的混合物中再結(jié)晶殘余物，得到1.41g(81%)6c。在室溫下，將4-(2-叔丁基-4-氯-苯氧基)_丁胺鹽酸鹽(0.102g，0.35mmol)、4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸(0.091g，0.385mmol)、三乙胺(54yL，0.385mmol)、N-羥基苯并三唑(0.059g，0.385mmol)、EDCHCl(0.074g，0.385mmol)于無(wú)水DMF中的混合物攪拌3小時(shí)。添加20mL5%碳酸氫鈉溶液，并用二氯甲烷(20mL)萃取反應(yīng)物3次。用10%鹽酸(lX20mL)、鹽水(2X20mL)洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，用乙醚與乙酸乙酯的混合物濕磨殘余物。利用快速色譜(卡斯基爾60H硅膠柱)法，使用氯仿甲醇(103)作為洗脫劑，來(lái)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)量0.070g(42%)6-1。LCMS方法A,Rt1.80min,M+H=475)。通過(guò)上述程序，使用適當(dāng)酸制備以下化合物。實(shí)例7合成4-(4-(2-叔丁基_4_氯苯氧基)丁基氨甲酰基)苯甲酸在室溫下，將6c(0.117g，0.40mmol)、對(duì)苯二甲酸單叔丁酯(0.098g，0.44mmol)、三乙胺(62μL,0.44mmol)、N-羥基苯并三唑(0.067g,0.44mmol)和EDCHCl(0.084g,0.44mmol)于無(wú)水DMF(5mL)中的混合物攪拌1小時(shí)。添加5%碳酸氫鈉溶液(20mL)，并用二氯甲烷(20mL)萃取混合物3次。用10%鹽酸(lX20mL)、鹽水(2X20mL)洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，得到0.246g粗7a。將酯7a溶解于5mL二噁烷中，添加6.5M鹽酸的二噁烷溶液4mL，并在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，并用二氯甲烷(20mL)萃取2次。用水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層1次，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。從乙醚/己烷中結(jié)晶產(chǎn)物7-1，過(guò)濾并用乙醚/己烷洗滌數(shù)次，得到0.127(59%)白色結(jié)晶25-1。LCMS方法A，Rt1.36min,M+H=404。通過(guò)上述程序制備以下化合物。實(shí)例8通過(guò)本文所述的程序制備以下化合物。以下實(shí)例將提供測(cè)試式(I)或式(II)化合物的功效和安全性的說(shuō)明性方法。這些實(shí)例只是出于說(shuō)明的目的提供，并且不對(duì)本文提供的權(quán)利要求書(shū)的范圍構(gòu)成限制。小鼠和大鼠研究使用標(biāo)準(zhǔn)劑量遞增研究，測(cè)定阻斷abca47_小鼠中A2E形成的式⑴或式(II)化合物的最佳劑量。為了測(cè)定所用劑量的范圍，已開(kāi)發(fā)出一種高通量體外分析來(lái)檢測(cè)抑制RBP-TTR相互作用的調(diào)節(jié)劑。由所述數(shù)據(jù)計(jì)算出引起RBP-TTR相互作用50%抑制的藥物濃度(IC5tl值)。由于已知維甲酰酚胺是一種有效的RBP-TTR相互作用抑制劑，故在這些實(shí)驗(yàn)中，將其用作陽(yáng)性對(duì)照。由典型劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)得到的代表性數(shù)據(jù)顯示于圖1中。下文將提供一種利用具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行的說(shuō)明性體內(nèi)方法。以包括人類(lèi)治療劑量的劑量測(cè)定式(I)或式(II)化合物對(duì)來(lái)自光適應(yīng)小鼠的視網(wǎng)膜中全反式視黃醛的作用。本方法包括用單次晨起腹膜內(nèi)劑量處理小鼠。在一些實(shí)施例中，需要增加注射頻率，以使視網(wǎng)膜中的全反式視黃醛全天保持較低含量。ABCA4基因敲除小鼠。ABCA4編碼rim蛋白(RmP)，一種位于桿狀和錐狀光感受器細(xì)胞外節(jié)段膜盤(pán)中的ATP結(jié)合盒(ATP-bindingcassette,ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體。RmP的所轉(zhuǎn)運(yùn)底物還不清楚。所產(chǎn)生的具有abca4基因敲除突變的小鼠(參看文格(Weng)等人，細(xì)胞(Cell)，98:13-23(1999))可用于研究RmP功能，而且還可用于體內(nèi)篩選候選物質(zhì)的功效。這些動(dòng)物都表現(xiàn)出復(fù)雜的眼部表型(i)緩慢的光感受器變性；(ii)曝光后，桿狀細(xì)胞敏感性恢復(fù)延遲；(iii)光褪色后，光感受器外節(jié)段中atRAL升高，并且atROL降低；(iv)外節(jié)段中磷酰基乙醇胺(PE)組成性升高；和(ν)脂褐質(zhì)在RPE細(xì)胞中積累。參看文格(Weng)等人，細(xì)胞(Cell),9813-23(1999)。利用兩種技術(shù)，監(jiān)測(cè)經(jīng)處理和未經(jīng)處理的野生型和abca47_小鼠中光感受器變性的速率。一種技術(shù)是在不同時(shí)間利用ERG分析來(lái)研究小鼠，并且改編自臨床診斷程序。參看文格(Weng)等人，細(xì)胞(Cell)，98:13_23(1999)。將電極置放于經(jīng)麻醉小鼠的角膜表面上，并記錄下視網(wǎng)膜對(duì)閃光的電反應(yīng)。α-波的振幅(由光誘導(dǎo)的光感受器超極化引起)是光感受器變性的靈敏指標(biāo)。參看科茲爾斯奇(Kedzierski)等人，眼科研究與視力學(xué)(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci)，38=498-509(1997)對(duì)活動(dòng)物進(jìn)行ERG。在一些實(shí)施例中，在時(shí)程研究期間，對(duì)同一小鼠進(jìn)行反復(fù)分析。定量光感受器變性的權(quán)威技術(shù)是對(duì)視網(wǎng)膜切片進(jìn)行組織學(xué)分析。通過(guò)計(jì)數(shù)視網(wǎng)膜外核層中光感受器細(xì)胞核的行數(shù)，來(lái)測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)時(shí)保留在視網(wǎng)膜中的光感受器數(shù)量。組織提取。在冰上，在ImlPBS(pH7.2)中將眼睛樣品解凍，并使用杜埃爾(Duall)玻璃勻漿器均質(zhì)化。添加Iml氯仿/甲醇(2l，v/v)后，再將樣品均質(zhì)化。將樣品轉(zhuǎn)移到硼硅酸鹽管(boroscilicatetube)中，并將脂質(zhì)萃取到4ml氯仿中。用3ml水洗滌有機(jī)萃取液，隨后在3，OOOxg下將樣品離心10分鐘。傾析氯仿相，并再用4ml氯仿再萃取水相。離心后，合并氯仿相，并在氮?dú)庀拢箻悠犯稍?。將樣品殘余物懸浮?00μ12-丙醇中，并如下文所述利用HPLC進(jìn)行分析。HPLC分析。在安捷倫(Agilent)佐貝斯(Zorbax)Rx-Sil柱(5μm，4.6X250mm)上，使用裝備有熒光和二極管陣列檢測(cè)器的安捷倫1100系列液相色譜儀實(shí)現(xiàn)色譜分離。在每分鐘確定體積的所需速率下，遞送移動(dòng)相。通過(guò)與可靠標(biāo)準(zhǔn)品的滯留時(shí)間和吸收光譜相比較，來(lái)鑒別樣品峰值。數(shù)據(jù)是以從熒光檢測(cè)器中獲得的峰值熒光度(L.U.)報(bào)導(dǎo)。對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠投予式(I)或式(II)化合物，而對(duì)對(duì)照組小鼠僅投予DMS0，并分析A2E的積累情況。對(duì)實(shí)驗(yàn)組每天給予約10到約25μ1含約2.5到約20mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMS0。如果未觀察到作用，則測(cè)試較高劑量，并且最高劑量為約50mg/kg。對(duì)照組僅給予10到25μ1DMSO注射液。在長(zhǎng)期給藥方案期間，經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)注射投予小鼠實(shí)驗(yàn)或?qū)φ瘴镔|(zhì)。為了分析abca4-廠(chǎng)小鼠RPE中A2E的積累情況，對(duì)2個(gè)月大的abCa4_廠(chǎng)小鼠每天經(jīng)腹膜內(nèi)注射2.5到20mg/kg式(I)或式(II)化合物。預(yù)定時(shí)間段后，殺死實(shí)驗(yàn)組小鼠和對(duì)照組小鼠，并利用HPLC測(cè)量RPE中A2E的含量。實(shí)例9測(cè)試化合物對(duì)桿狀細(xì)胞死亡或桿狀細(xì)胞功能減退的影響對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠投予式⑴或式(II)化合物，并且對(duì)對(duì)照組小鼠僅投予DMS0，并分析測(cè)試化合物對(duì)桿狀細(xì)胞死亡或桿狀細(xì)胞功能減退的影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)組每天給予約10到約25μ1含約2.5到約20mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMSO0如果未觀察到作用，則測(cè)試較高劑量，并且最高劑量為約50mg/kg。對(duì)照組僅給予約10到約25μ1DMSO注射液。在各種實(shí)驗(yàn)時(shí)間段中，經(jīng)腹膜內(nèi)注射對(duì)小鼠投予實(shí)驗(yàn)或?qū)φ瘴镔|(zhì)。或者，將在各種實(shí)驗(yàn)時(shí)間段內(nèi)以約0.25ul/hr的速率遞送實(shí)驗(yàn)或?qū)φ瘴镔|(zhì)的泵植入小鼠中。通過(guò)監(jiān)測(cè)ERG記錄和進(jìn)行視網(wǎng)膜組織學(xué)研究，分析在約8周內(nèi)每天用約2.5到約20mg/kg式(I)或式(II)化合物處理的小鼠中式(I)或式(II)化合物對(duì)桿狀細(xì)胞死亡或桿狀細(xì)胞功能減退的影響。實(shí)例10測(cè)試對(duì)光損傷的防護(hù)以下研究改編自P.A.西文格(Sieving，P.A.)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，981835-40(2001)。在長(zhǎng)期曝光研究中，將7周齡的斯普拉-道來(lái)(Sprague-Dawley)雄性白化鼠圈養(yǎng)于51ux白色熒光燈光的1212小時(shí)白天/黑夜循環(huán)環(huán)境中。每天3次對(duì)長(zhǎng)期大鼠經(jīng)腹膜內(nèi)注射0.18ml含約20到約50mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMS0注射液，持續(xù)8周。對(duì)照組經(jīng)腹膜內(nèi)注射0.18mlDMS0。最后一次注射后2天，殺死大鼠。如果未觀察到作用，則測(cè)試較高劑量，并且最高劑量為約50mg/kg。在短期曝光研究中，使大鼠適應(yīng)黑暗整夜，并在昏暗的紅光下，經(jīng)腹膜內(nèi)給予一劑0.18ml含約20到約50mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMS0注射液，并在黑暗中保持1小時(shí)，隨后曝露于白光(bleachinglight)，接著進(jìn)行ERG測(cè)量。大鼠曝露于2，OOOlux白色熒光燈光48小時(shí)。此后7天，記錄下ERG，并立即進(jìn)行組織學(xué)研究。對(duì)大鼠實(shí)施安樂(lè)死，并取出眼睛。測(cè)量?jī)蓚€(gè)半球上每200ym處外核層厚度和桿狀細(xì)胞外節(jié)段(R0S)長(zhǎng)度的柱細(xì)胞計(jì)數(shù)，并對(duì)所得數(shù)字取平均值，獲得整個(gè)視網(wǎng)膜上細(xì)胞改變的度量值。記錄下處理4周和8周時(shí)長(zhǎng)期大鼠的ERG。在短期嚙齒動(dòng)物中，通過(guò)使用使錐狀細(xì)胞無(wú)效的刺激物進(jìn)行的暗適應(yīng)ERG，來(lái)追蹤由白光引起的桿狀細(xì)胞恢復(fù)。用明視ERG(photopicERG)追蹤錐狀細(xì)胞恢復(fù)。在ERG前，在昏暗的紅光下準(zhǔn)備動(dòng)物，并麻醉。擴(kuò)大瞳孔，并使用金線(xiàn)角膜回路(gold-wirecornealloop)同時(shí)記錄兩只眼睛的ERG。實(shí)例11包含維甲酰酚胺的組合療法以實(shí)例8和實(shí)例9中所述的方式，測(cè)試小鼠和/或大鼠，但具有額外兩個(gè)分步驟。在一個(gè)分步驟中，用每天約5mg/kg到約每天50mg/kg的遞增劑量的維甲酰酚胺處理各組小鼠和/或大鼠。在另一分步驟中，用每天約20mg/kg測(cè)試化合物與每天約5mg/kg到約每天50mg/kg的遞增劑量的維甲酰酚胺的組合，處理各組小鼠和/或大鼠。如實(shí)例8和實(shí)例9中所述，分析組合療法的益處。實(shí)例12測(cè)試化合物對(duì)abca4沉默突變型小鼠中脂褐質(zhì)(和/或A2E)積累的功效第I階段_劑量反應(yīng)和對(duì)血清視黃醇的影響。式⑴或式(II)化合物對(duì)降低動(dòng)物和人類(lèi)個(gè)體體內(nèi)血清視黃醇含量的作用，使得人們開(kāi)始研究降低脂褐質(zhì)和有毒雙-類(lèi)視黃醇結(jié)合物A2E的可能性。本方法的基本原理是基于兩條獨(dú)立的科學(xué)證據(jù)1)通過(guò)抑制已知的視循環(huán)酶(11-順式視黃醇脫氫酶)降低眼中維生素A的濃度，使脂褐質(zhì)和A2E明顯減少；2)利用缺乏維生素A的飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物顯示出脂褐質(zhì)積累的明顯減少。因此，本實(shí)例的目的在于，檢查式⑴或式(II)化合物在眼組織展現(xiàn)脂褐質(zhì)和A2E大量積累的動(dòng)物模型(abca4沉默突變型小鼠)中的作用。最初研究開(kāi)始于檢查式(I)或式(II)化合物對(duì)血清視黃醇的影響。將動(dòng)物分成數(shù)組，并給予DMS0、約20mg/kg式⑴或式(II)化合物，持續(xù)至少14天。在研究期結(jié)束時(shí)，從動(dòng)物收集血液，制備血清，并通過(guò)反相LC/MS分析血清的乙腈萃取物。進(jìn)行UV-可見(jiàn)光譜和質(zhì)量/電荷分析，以確定所洗脫的峰的身份。圖9中提供代表性色譜數(shù)據(jù)，其顯示出用DMS0或具有式I結(jié)構(gòu)的化合物處理的小鼠體內(nèi)的血清視黃醇含量。也利用HPLC測(cè)定測(cè)試化合物(結(jié)構(gòu)與式I一致)的穩(wěn)態(tài)血清濃度(參看圖3)。另外，利用免疫印跡定量血清中RBP4的含量(參看圖4)。預(yù)期投予一種或多種降低患者體內(nèi)血清視黃醇含量但不調(diào)節(jié)視循環(huán)中至少一種酶的藥劑，可治療黃斑和/或視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和變性或與其相關(guān)的癥狀。在一些實(shí)施例中，使用分析(例如本文所述的分析)來(lái)選擇具有此作用的其它藥劑，包括選自具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的藥劑。實(shí)例13測(cè)試化合物對(duì)abca4沉默突變型小鼠中脂褐質(zhì)(和/或A2E)積累的功效第II階段-abca4沉默突變型小鼠的長(zhǎng)期治療。進(jìn)行評(píng)估式(I)或式(II)化合物對(duì)降低abca4沉默突變型小鼠中A2E和A2E前體的作用的研究。每天對(duì)abca4沉默突變型小鼠(BL6/129，2個(gè)月大)投予含式(I)或式(II)化合物的DMS0(約20mg/kg，腹膜內(nèi))，持續(xù)至少28天。年齡/品種匹配的對(duì)照組小鼠僅接收DMS0媒劑。在0、第14天和第28天時(shí)對(duì)小鼠取樣(n=3只/組)，摘除眼睛，并萃取出可溶于氯仿的成分(脂質(zhì)、類(lèi)視黃醇和脂質(zhì)-類(lèi)視黃醇結(jié)合物)。利用頸椎脫白法處死小鼠，摘除眼睛并分別于冷凍小瓶中速凍。隨后，通過(guò)HPLC，利用在線(xiàn)熒光檢測(cè)，來(lái)分析樣品萃取物。圖5中顯示從abca4沉默突變型小鼠的眼窩萃取物中獲得的代表性色譜示蹤分析。進(jìn)行類(lèi)似研究，以確定用式(I)或式(II)化合物處理對(duì)視網(wǎng)膜電圖表型(electroretinographicphenotype)和形態(tài)表型的影響。實(shí)例14包含測(cè)試化合物和他汀的組合療法以實(shí)例8和實(shí)例9中所述的方式，測(cè)試小鼠和/或大鼠，但具有額外兩個(gè)分步驟。在一個(gè)分步驟中，根據(jù)體重，用最佳劑量的合適他汀處理各組小鼠和/或大鼠，例如立普妥(Lipitor)(阿托伐他汀)、美降脂(Mevacor.)(洛伐他汀)、普拉固(Pravachol)(普伐他汀鈉)、佐克(ZOCOrTM)(辛伐他汀)、利斯固(Leschol)(氟伐他汀鈉)等。在第二額外分步驟中，用每天約20mg/kg式(I)或式(II)化合物與遞增劑量的前一步驟中所用的他汀的組合處理各組小鼠和/或大鼠。所述他汀的推薦人類(lèi)劑量為例如立普妥(阿托伐他汀)約10到約80毫克/天、美降脂(洛伐他汀)約10到約80毫克/天、普拉固(普伐他汀鈉)約10到約40毫克/天、佐克(辛伐他汀)約5到約80毫克/天、利斯固(氟伐他汀鈉)約20到約80毫克/天。用于小鼠和/或大鼠個(gè)體的他汀的劑量應(yīng)根據(jù)體重計(jì)算。如實(shí)例8和實(shí)例9中所述，分析組合療法的益處。實(shí)例15包含測(cè)試化合物、維生素和礦物質(zhì)的組合療法以實(shí)例13中所述的方式，測(cè)試小鼠和/或大鼠，但利用選定維生素和礦物質(zhì)。經(jīng)口或非經(jīng)腸投予有效抑制黃斑變性發(fā)展或復(fù)發(fā)的量的式(I)或式(II)化合物與維生素和礦物質(zhì)的組合。測(cè)試劑量的范圍最初為每天約20mg/kg式⑴或式(II)化合物與約100到約lOOOrng維生素C、約100到約600mg維生素E、約10，000到約40，000IU維生素A、約50到約200mg鋅和約1到約5mg銅，持續(xù)15到20周。如實(shí)例8和實(shí)例9中所述，分析組合療法的益處。實(shí)例16分析血清視黃醇與測(cè)試化合物濃度的關(guān)系每天給予ABCA4沉默突變型小鼠含指定劑量式(I)或式(II)化合物的DMS0(腹膜內(nèi))，持續(xù)28天(n=4只小鼠/劑量組)。研究期結(jié)束時(shí)，獲取血液樣品并制備血清。用乙腈沉淀血清蛋白質(zhì)后，利用LC/MS測(cè)定可溶相中視黃醇和式⑴或式(II)化合物的濃度。利用UV-可見(jiàn)光吸收光譜以及將樣品峰與可靠標(biāo)準(zhǔn)品共洗脫，來(lái)確定所洗脫的化合物的身份(參看圖2)。實(shí)例17鑒別與TTR結(jié)合和/或抑制TTR基因表達(dá)的化合物將包含谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)的經(jīng)純化TTR多肽吸附到96孔微量滴定盤(pán)中經(jīng)谷胱甘肽衍生化的孔上，使其與含來(lái)自小分子文庫(kù)的測(cè)試化合物的生理緩沖溶液(PH7.0)接觸。所屬領(lǐng)域中已描述經(jīng)純化TTR多肽。參看美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第20020160394號(hào)，以引用的方式并入本文中。在一些實(shí)施例中，測(cè)試化合物包含熒光標(biāo)簽。將樣品培育5分鐘到1小時(shí)。在無(wú)測(cè)試化合物情況下培育對(duì)照樣品。洗滌各孔中含測(cè)試化合物的緩沖溶液。通過(guò)用熒光測(cè)量各孔的內(nèi)含物，來(lái)檢測(cè)測(cè)試化合物與TTR多肽的結(jié)合。將使孔中熒光度相對(duì)于未培育測(cè)試化合物的孔中的熒光度增加至少15%的測(cè)試化合物，鑒別為與TTR多肽結(jié)合的化合物。在一些實(shí)施例中，將經(jīng)鑒別的測(cè)試化合物投予用TTR表達(dá)構(gòu)筑體轉(zhuǎn)染的人類(lèi)細(xì)胞的培養(yǎng)物，并在37°C下培育10到45分鐘。在無(wú)測(cè)試化合物情況下，將未經(jīng)轉(zhuǎn)染的相同類(lèi)型細(xì)胞的培養(yǎng)物培育相同時(shí)間，以提供陰性對(duì)照。隨后，如查格文(Chirgwin)等人，生物化學(xué)(Biochem.)18，5294-99，1979)中所述，從兩種培養(yǎng)物中分離出RNA。使用20到30iig總RNA制備RNA印跡(Northernblot)，并與標(biāo)記32P的TTR特異性探針雜交。先前已描述用于檢測(cè)TTRmRNA轉(zhuǎn)錄物的探針。將使TTR特異性信號(hào)相對(duì)于在無(wú)測(cè)試化合物情況下獲得的信號(hào)有所降低的化合物鑒別為T(mén)TR基因表達(dá)抑制劑。實(shí)例18鑒別與RBP結(jié)合和/或抑制RBP基因表達(dá)的化合物使經(jīng)純化脫輔基RBP與含來(lái)自小分子文庫(kù)的測(cè)試化合物的生理緩沖溶液(pH7.0)接觸。所屬領(lǐng)域中已描述經(jīng)純化脫輔基RBP。參看美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第20030119715號(hào)，以引用的方式并入本文中。在一些實(shí)施例中，測(cè)試化合物包含熒光標(biāo)簽。將樣品培育5分鐘到1小時(shí)。在無(wú)測(cè)試化合物情況下培育對(duì)照樣品。在一些實(shí)施例中，還在全RBP(RBP與視黃醇復(fù)合)存在下進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)分析。洗滌各孔中含測(cè)試化合物的緩沖溶液。通過(guò)用熒光測(cè)量各孔的內(nèi)含物，來(lái)檢測(cè)測(cè)試化合物與脫輔基RBP的結(jié)合。將使孔中的熒光度相對(duì)于未培育測(cè)試化合物的孔中的熒光度增加至少15%的測(cè)試化合物，鑒別為與脫輔基RBP結(jié)合的化合物。將經(jīng)鑒別的測(cè)試化合物投予用RBP表達(dá)構(gòu)筑體轉(zhuǎn)染的人類(lèi)細(xì)胞的培養(yǎng)物，并在37°C下培育10到45分鐘。在無(wú)測(cè)試化合物情況下，將未經(jīng)轉(zhuǎn)染的相同類(lèi)型細(xì)胞的培養(yǎng)物培育相同時(shí)間，以提供陰性對(duì)照。隨后，如查格文(Chirgwin)等人，生物化學(xué)(Biochem.)18，5294-99，1979)中所述，從兩種培養(yǎng)物中分離出RNA。使用20到30iig總RNA制備RNA印跡，并與標(biāo)記32p的RBP特異性探針雜交。將使RBP特異性信號(hào)相對(duì)于在無(wú)測(cè)試化合物情況下獲得的信號(hào)有所降低的化合物鑒別為RBP基因表達(dá)抑制劑。實(shí)例19另一關(guān)于測(cè)試化合物對(duì)血清視黃醇、眼窩類(lèi)視黃醇和A2E含量的影響的分析式⑴或式(II)化合物處理。對(duì)ABCAA-/-小鼠每天投予式⑴或式(II)化合物(約1.5到約15iig/ill，于25illDMS0中，腹膜內(nèi))，持續(xù)28天。研究開(kāi)始時(shí)，小鼠為1到2個(gè)月大，并且是有色(129/SV)或白化(BALB/c)品種。治療期間，在12小時(shí)光/暗(30-501ux)循環(huán)下飼養(yǎng)小鼠，并通過(guò)腹膜內(nèi)注射氯胺酮(ketamine)(約200mg/kg)加甲苯噻嗪(xylazine)(約10mg/kg)進(jìn)行麻醉，隨后通過(guò)頸椎脫臼法將其處死。血清視黃醇分析。給予最后一劑測(cè)試化合物(即，第28天)后18小時(shí)，從用測(cè)試化合物處理的小鼠的尾靜脈收集全血。在l，500xg下離心10分鐘后，從全血中獲得血清。通過(guò)添加等體積的冰冷乙腈，使血清蛋白質(zhì)沉淀，并離心(10，OOOxg,lOmin)。從可溶相中取出一份等分試樣，并通過(guò)HPLC，使用裝備有二極管陣列檢測(cè)器的安捷倫1100系列毛細(xì)管液相色譜儀進(jìn)行分析。如上文所述進(jìn)行色譜分析。提取和分析類(lèi)視黃醇和A2E。在每天投予(28天)式(I)或式(II)化合物后，測(cè)定ABCA4-/-小鼠的眼窩中類(lèi)視黃醇和A2E的穩(wěn)態(tài)含量。處死小鼠，摘除眼睛，并使用每只眼睛的后部進(jìn)行類(lèi)視黃醇或A2E的提取。已描述用于從眼組織中提取類(lèi)視黃醇和A2E的方法和HPLC分析技術(shù)。參看例如NL馬塔(MataNL)，J文格(WengJ),GH.特維斯(TravisGH.)患有ABCR介導(dǎo)的視網(wǎng)膜和黃斑變性的小鼠和人類(lèi)中主要脂褐質(zhì)熒光團(tuán)白勺生物合成(BiosynthesisofamajorlipofuscinfluorophoreinmiceandhumanswithABCR-mediatedretinalandmaculardegeneration).美國(guó)國(guó)家禾斗學(xué)院院干丨J(ProcNatlAcadSciUSA.)2000；97:7154_7159;J文格(WengJ)等人，細(xì)胞(Cell).1999；9813-23；NL馬塔(MataNL)等人，眼科與視力學(xué)研究(Invest.Ophthalmol.VisualSci.)2001；42:1685-1690。利用HPLC，使用吸光度和熒光檢測(cè)，來(lái)分析所有樣品。在這些分析中，使用柱溫箱(columnthermostat)將溶劑和柱溫保持在40°C。利用在線(xiàn)光譜分析和與可靠標(biāo)準(zhǔn)品共洗脫，來(lái)確定指定化合物的身份。血清視黃醇、眼類(lèi)視黃醇與A2E之間的相關(guān)性。所收集的數(shù)據(jù)顯示，哺乳動(dòng)物眼窩中血清視黃醇的降低與類(lèi)視黃醇含量和A2E含量降低之間直接相關(guān)。很明顯，血清視黃醇含量與眼中類(lèi)視黃醇含量和眼中A2E含量同時(shí)以劑量依賴(lài)性方式降低。舉例來(lái)說(shuō)，式(I)或式(II)化合物降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量，顯示出血清視黃醇的減少會(huì)影響與視網(wǎng)膜病變和黃斑變性/黃斑營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的物質(zhì)(例如A2E)的含量。因此，在一些實(shí)施例中，也使用引起血清視黃醇減少的藥劑，例如本文所述的藥劑，來(lái)降低眼中A2E和類(lèi)視黃醇的含量，而且另外其可用于治療哺乳動(dòng)物的基于脂褐質(zhì)的視網(wǎng)膜疾病，例如視網(wǎng)膜病變和黃斑變性/黃斑營(yíng)養(yǎng)不良。實(shí)例20:RBP作為阻止A2E積累的治療目標(biāo)的驗(yàn)證為了驗(yàn)證基于患者體內(nèi)RBP含量降低的治療方法，將對(duì)用于減少脂褐質(zhì)熒光團(tuán)的非藥理學(xué)方式進(jìn)行研究。在本研究中，將通過(guò)遺傳操作來(lái)降低RBP蛋白質(zhì)的含量。產(chǎn)生兩個(gè)表達(dá)視黃醇結(jié)合蛋白(RBP4)雜合突變的新小鼠品系。第一個(gè)品系僅在RBP基因座上攜帶雜合突變(RBP+/-)；另一品系在ABCA4和RBP4基因座上都攜帶雜合突變(RBP4+/-、ABCA4+/-)。RBP+/-小鼠的ABCA4基因座將為野生型的，因此將不會(huì)積累過(guò)量的A2E熒光團(tuán)。然而，ABCA4+/-小鼠積累的A2E熒光團(tuán)的含量是在ABCA4-/-(沉默突變純合子)小鼠中所觀察的含量的約50%。RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中RBP表達(dá)減少是否會(huì)影響有毒視網(wǎng)膜熒光團(tuán)(例如A2E)的積累仍存在爭(zhēng)議。圖6(圖A)說(shuō)明與RBP4+/+、ABCA4-/-小鼠相比，RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中血清視黃醇明顯減少(大于50%)。RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中視黃醇減少的程度與在連續(xù)28天投予HRP的RBP4+/+、ABCA4-/_小鼠中所觀察到的結(jié)果相當(dāng)。這些小鼠的血清中RBP4含量的免疫印跡分析與視黃醇數(shù)據(jù)一致(圖6，圖B)。3個(gè)月內(nèi)每月監(jiān)測(cè)通過(guò)遺傳方式減少RBP4表達(dá)的小鼠(RBP4+/-、ABCA4+/-)中A2E和前體熒光團(tuán)(A2PE和A2PE-H2)的含量，并與RBP4+/+、ABCA4_/_小鼠中熒光團(tuán)的含量相比較?？偟膩?lái)說(shuō)，RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中總熒光團(tuán)含量相對(duì)于ABCA4+/-小鼠中呈現(xiàn)的含量顯示減少約70%(分別為圖D和圖C)。事實(shí)上，在RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中所測(cè)量的熒光團(tuán)含量接近野生型小鼠中所觀察到的含量(比較圖D與圖E)。這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了RBP是降低眼中熒光團(tuán)含量的治療目標(biāo)。此外，這些數(shù)據(jù)還顯示，抑制患者體內(nèi)RBP轉(zhuǎn)錄或翻譯的藥劑或方法也能(a)降低所述患者體內(nèi)血清視黃醇的含量；和(b)對(duì)本文所述的視黃醇相關(guān)疾病提供治療益處。此外，增強(qiáng)患者體內(nèi)RBP清除率的藥劑或方法也可產(chǎn)生此類(lèi)作用和益處。實(shí)例21；定量眼中類(lèi)視黃醇對(duì)ABCA4-/-小鼠每天投予ATRP(對(duì)照物)或ATRP+測(cè)試化合物，持續(xù)20天(n=3只小鼠/組)。給藥最后一天，對(duì)所有動(dòng)物投予100ill含痕量[3H]ATR0L(0.32pmol,8uCi)的玉米油。5小時(shí)后，摘除眼睛。如所述方法中所述，使用每只動(dòng)物的一只眼睛進(jìn)行類(lèi)視黃醇分析，并且使用另一只眼睛分析A2E和相關(guān)熒光團(tuán)。數(shù)據(jù)顯示用測(cè)試化合物處理的動(dòng)物中[3H]ATR0L的吸收明顯降低[圖9]。對(duì)各種類(lèi)視黃醇物質(zhì)的分析顯示，視覺(jué)發(fā)色團(tuán)生物合成的前體底物(ATRE)和A2E生物合成的直接前體(AT_0x)明顯減少。實(shí)例22測(cè)試化合物對(duì)于降低總熒光團(tuán)含量的作用測(cè)試化合物對(duì)降低ABCA4-/-小鼠中總熒光團(tuán)含量的作用。如上文實(shí)例13中所述處理小鼠。研究結(jié)束時(shí)，使用每只動(dòng)物的一只眼睛測(cè)量總熒光團(tuán)含量。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在lml磷酸鹽緩沖的生理食鹽水(50mMNa2HP04U50mMNaCl，pH7.8)中將一只完整眼睛均質(zhì)化。均質(zhì)化后，添加lml甲醇，并充分混合樣品。在室溫下，培育混合物5分鐘，并用2ml己烷萃取2次。將萃取液濃縮到約400yl，以進(jìn)行熒光測(cè)量。使用在比率模式下操作的斯派司氟羅格-3熒光分光光度計(jì)(SpexFluorolog-3spectrofluorimeter)(堀場(chǎng)喬平伊馮股份有限公司(JobinYvonHoriba)，新澤西州埃迪遜(EdiSon，NJ))獲得校正過(guò)的熒光光譜。在488nm下激發(fā)樣品，并在500_700m下監(jiān)測(cè)發(fā)射。數(shù)據(jù)顯示用測(cè)試化合物處理的小鼠中總熒光團(tuán)含量顯著降低[圖10]。實(shí)例23測(cè)試化合物對(duì)減少A2E和A2E前體的作用如上文實(shí)例13中所述處理小鼠。研究結(jié)束時(shí)，使用每只動(dòng)物的一只眼睛測(cè)量A2E和A2PE-H2。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在lml磷酸鹽緩沖的生理食鹽水(50mMNa2HP04、150mMNaCl，pH7.8)中將一只完整眼睛均質(zhì)化。均質(zhì)化后，添加lml甲醇，并充分混合樣品。在室溫下，培育混合物5分鐘，并用2ml己烷萃取2次。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑，并使樣品殘余物在200u1異丙醇(IPA)中復(fù)原，以進(jìn)行HPLC分析。在用磷脂移動(dòng)相(己烷IPA乙醇25mM磷酸鹽緩沖液乙酸的體積比為48537610037.50.275)平衡的佐貝斯RX_Sil5_ym柱(250X4.6mm)上，以lml/min流速分離熒光團(tuán)。數(shù)據(jù)顯示，與媒劑處理的小鼠相比較，用測(cè)試化合物處理的小鼠中A2E和其前體都明顯減少[圖11]。人類(lèi)研究檢測(cè)黃斑或視網(wǎng)膜變性。用例如血管造影術(shù)進(jìn)行眼中異常血管的鑒別。這一鑒別可幫助確定哪位患者能成為使用候選物質(zhì)或其它治療方法阻止或預(yù)防進(jìn)一步視覺(jué)減退的候選人。血管造影術(shù)適用于隨訪(fǎng)治療以及未來(lái)對(duì)任何新血管生長(zhǎng)的評(píng)估。熒光素血管造影(fluoresceinangiogram)(熒光素血管照相術(shù)(fluoresceinangiography)、焚光素血管鏡法(fluoresceinangioscopy))是一禾中使眼后脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜循環(huán)顯象的技術(shù)。經(jīng)靜脈內(nèi)注射熒光素染料，隨后進(jìn)行多幀照相(multiframephotography)(血管照才匿術(shù))、目艮底鏡i平估(ophthalmoscopicevaluation)(血管鏡法)或海德堡視網(wǎng)膜血管造影(Heidelbergretinaangiogrph)(激光共聚焦掃描系統(tǒng))。此外，利用OCT(—種獲得高分辨率視網(wǎng)膜截面影像的非侵入性方式)檢查視網(wǎng)膜。使用熒光素血管造影，通過(guò)分析供給視網(wǎng)膜的血管的滲漏或可能的損傷，來(lái)評(píng)估多種視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病。貝克羅(Berkow)等人，美國(guó)眼科學(xué)雜志(Am.J.Ophthalmol.)97143-7(1984)也已將其用于評(píng)估視神經(jīng)和虹膜異常。類(lèi)似地，將使用吲哚菁綠(indocyaninegreen)進(jìn)行的血管造影用于使眼后的循環(huán)顯象。其中熒光素對(duì)于研究視網(wǎng)膜循環(huán)較為有效，而吲哚菁對(duì)于觀察較深的脈絡(luò)膜血管層較好。當(dāng)只使用熒光素染料無(wú)法觀察到新血管形成時(shí)，使用吲哚菁血管造影將很有幫助。具有式⑴結(jié)構(gòu)的化合物的適當(dāng)人類(lèi)劑量將使用標(biāo)準(zhǔn)劑量遞增研究測(cè)定。實(shí)例24檢驗(yàn)測(cè)試化合物治療黃斑變性的功效的臨床試驗(yàn)測(cè)試前，所有人類(lèi)患者都將經(jīng)歷常規(guī)眼科檢查，包括熒光素血管照相，視力、電生理學(xué)參數(shù)以及生化和流變參數(shù)的測(cè)量。納入標(biāo)準(zhǔn)如下至少一只眼睛的視力介于20/160與20/32之間，以及AMD病征，例如玻璃膜疣、輪狀萎縮(areolaratrophy)、色素塊、色素上皮細(xì)胞脫離或視網(wǎng)膜下新血管形成。研究中排除懷孕患者或處于哺乳期的兒童。其它排除標(biāo)準(zhǔn)包括先前接受玻璃體切除術(shù)或其它AMD手術(shù)干預(yù)、嚴(yán)重瘢痕或嚴(yán)重的并發(fā)眼病(失控青光眼)。將診斷患有黃斑變性或者眼中進(jìn)行性形成A2E、脂褐質(zhì)或玻璃膜疣的一組患者分成對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。每天對(duì)實(shí)驗(yàn)組投予式(I)或式(II)化合物。以與對(duì)實(shí)驗(yàn)組投予測(cè)試化合物相同的方案，對(duì)對(duì)照組投予安慰劑。經(jīng)口或非經(jīng)腸投予有效抑制黃斑變性發(fā)展或復(fù)發(fā)的量的式(I)或式(II)化合物或安慰劑。有效劑量的范圍為約1到約4000mg/m2，一天最多3次。一種測(cè)量對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組中黃斑變性進(jìn)展的方法是，使用劃線(xiàn)評(píng)定(lineassessment)和強(qiáng)迫選擇法，利用糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯?EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy,ETDRS)圖表(萊特浩斯公司(Lighthouse)，紐約長(zhǎng)島(LongIsland,NY))測(cè)量最佳矯正的視力(費(fèi)瑞斯(Ferris)等人，美國(guó)眼科學(xué)雜志(AmJOphthalmol)，94:97-98(1982))。以logMAR紀(jì)錄視力。在ETDRS圖表上一條線(xiàn)的變化等于0.1logMAR.測(cè)量對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組中黃斑變性進(jìn)展的其它典型方法包括使用視野檢查，包括(但不限于)漢弗萊視野檢查(Humphreyvisualfieldexamination)、微視野檢查(使用例如NIDEK公司的微視野計(jì)(MicroPerimeter)MP-1)，和測(cè)量/監(jiān)測(cè)患者眼中某些化合物的自體熒光。測(cè)量對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組中黃斑變性進(jìn)展的其它方法包括在隨訪(fǎng)開(kāi)始、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，獲取眼底照片、使用海德堡視網(wǎng)膜血管造影(或者，M.哈穆?tīng)?M.Hammer)等人，眼科學(xué)(Ophthalmologe)2004年4月7日[前述專(zhuān)利的電子版]中所述的技術(shù))觀察自體熒光隨時(shí)間的變化，以及獲取熒光素血管造影片。形態(tài)改變的紀(jì)錄包括以下改變(a)玻璃膜疣尺寸、特性和分布；(b)脈絡(luò)膜新血管形成的發(fā)展和進(jìn)展；(c)其它時(shí)間間隔眼底改變或異常；(d)閱讀速度和/或閱讀分辨能力；(e)盲點(diǎn)尺寸；或(f)地圖樣萎縮病變的尺寸和數(shù)量。此外，任選投予阿姆斯勒方格表測(cè)試(AmslerGridTest)和顏色測(cè)試。為了評(píng)定投藥期間視覺(jué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)改進(jìn)，檢查人員使用ETDRS(LogMAR)圖表和標(biāo)準(zhǔn)化屈光狀態(tài)和視力方案。評(píng)估通過(guò)可用治療后間歇隨訪(fǎng)得到的自基線(xiàn)開(kāi)始的平均ETDRS(LogMAR)最佳矯正視力(BCVA)，將有助于測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)視覺(jué)改進(jìn)。為了評(píng)定對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組之間的AN0VA(各組之間的方差分析)，使用兩組AN0VA利用重復(fù)測(cè)量分析，比較通過(guò)可用治療后間歇隨訪(fǎng)得到的ETDRS(LogMAR)視力自基線(xiàn)開(kāi)始的平均改變與使用SAS/STAT軟件(SAS有限公司(SASInstitutesInc)，北卡羅萊納州凱里(Cary，NorthCarolina))得到的非結(jié)構(gòu)化協(xié)方差。血清視黃醇含量評(píng)定如下用乙腈沉淀血清蛋白質(zhì)后，利用LC/MS測(cè)定可溶相中視黃醇的濃度?；蛘撸绲氯鹚箍茽?Driskell)等人，色譜學(xué)雜志(JChromatogr),1982,231,439-444或福特曼(Futterman)等人，眼科與視力學(xué)雜志(Invest.OphthalmolVisSci)，1975，14，125中所述，評(píng)定血清視黃醇含量。研究開(kāi)始后的毒性評(píng)估包括在隨后的一年期間每三個(gè)月、一年后每四個(gè)月以及接下來(lái)每六個(gè)月進(jìn)行體檢。在所述隨訪(fǎng)期間，也評(píng)定測(cè)試化合物和其代謝物的血漿含量、血清視黃醇和/或RBP含量。毒性評(píng)估包括使用式(I)或式(II)化合物的患者以及對(duì)照組患者o實(shí)例25非類(lèi)固醇調(diào)節(jié)劑對(duì)RBP-TTR和CYP45(1的活性表1；NT未測(cè)試表1顯示具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的代表性化合物的IC5(I值和細(xì)胞色素P45(l抑制概況。實(shí)例26測(cè)試式(I)或式(II)化合物減少A2E產(chǎn)生的功效也使用與實(shí)例24中所述相同的方案設(shè)計(jì)，包括測(cè)試準(zhǔn)備、投藥、劑量和毒性評(píng)估方案，來(lái)測(cè)試式(I)或式(II)化合物減少或以其他方式限制患者眼中A2E產(chǎn)生的功效。測(cè)量或監(jiān)測(cè)A2E形成的方法包括測(cè)量/監(jiān)測(cè)患者眼中某些化合物的自體熒光、使用視力和視野檢查(包括例如微視野檢查)、閱讀速度和/或閱讀分辨能力的檢查、盲點(diǎn)和/或地圖樣萎縮病變的尺寸和數(shù)量的測(cè)量，如實(shí)例23中所述。使用實(shí)例23中所述的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)例27測(cè)試式(I)或式(II)化合物減少脂褐質(zhì)產(chǎn)生的功效也使用與實(shí)例24中所述相同的方案設(shè)計(jì)，包括測(cè)試準(zhǔn)備、投藥、劑量和毒性評(píng)估方案，來(lái)測(cè)試式(I)或式(II)化合物減少或以其他方式限制患者眼中脂褐質(zhì)產(chǎn)生的功效。使用實(shí)例24中所述的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用作特定治療的功效的替代性標(biāo)記的測(cè)試包括使用視力和視野檢查(包括例如微視野檢查)、閱讀速度和/或閱讀分辨能力的檢查、盲點(diǎn)和/或地圖樣萎縮病變的尺寸和數(shù)量的測(cè)量，以及患者眼中某些化合物的自體熒光的測(cè)量/監(jiān)測(cè)，如實(shí)例24中所述。實(shí)例28測(cè)試式(I)或式(II)化合物減少玻璃膜疣產(chǎn)生的功效也使用與實(shí)例24中所述相同的方案設(shè)計(jì)，包括測(cè)試準(zhǔn)備、投藥、劑量和毒性評(píng)估方案，來(lái)測(cè)試式(I)或式(II)化合物減少或以其他方式限制患者眼中玻璃膜疣產(chǎn)生或形成的功效。使用實(shí)例24中所述的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。測(cè)量對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組中玻璃膜疣的進(jìn)行性形成的方法包括在隨訪(fǎng)開(kāi)始、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)獲取眼底照片和熒光素血管造影片。形態(tài)改變的紀(jì)錄包括以下改變(a)玻璃膜疣尺寸、特性和分布；(b)脈絡(luò)膜新生血管形成的發(fā)展和進(jìn)展；和(c)其它時(shí)間間隔眼底改變或異常。用作特定治療的功效的替代性標(biāo)記的其它測(cè)試包括使用視力和視野檢查(包括例如微視野檢查)、閱讀速度和/或閱讀分辨能力的檢查、盲點(diǎn)和/或地圖樣萎縮病變的尺寸和數(shù)量的測(cè)量，以及患者眼中某些化合物的自體熒光的測(cè)量/監(jiān)測(cè)，如實(shí)例23中所述。實(shí)例29黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的遺傳測(cè)試認(rèn)為人類(lèi)ABCA4基因缺陷與五種不同的視網(wǎng)膜表型關(guān)聯(lián)，包括斯特格氏病、錐-桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、年齡相關(guān)性黃斑變性(干性和濕性)和色素性視網(wǎng)膜炎。參看例如埃里克米茲(Allikmets)等人，科學(xué)(Science)，2771805-07(1997)；李維斯(Lewis)等人，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Genet),64422~34(1999)；斯通(Stone)等人，自然-遺傳學(xué)(NatureGenetics),20=328-29(1998)；埃里克米茲(Allikmets)，美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志(Am.J.Hum.Gen.),67793-799(2000)；柯利文寧(Klevering)等人，眼科學(xué)(Ophthalmology)，111=546-553(2004)。此外，常染色體顯性斯特格氏病是由EL0V4基因突變引起。參看卡蘭(Karan)等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2005)。通過(guò)以下任一分析實(shí)例將患者診斷為患有斯特格氏病-直接測(cè)序突變檢測(cè)策略，其涉及對(duì)ABCA4或EL0V4所有外顯子和側(cè)接內(nèi)含子區(qū)序列中的序列突變進(jìn)行測(cè)序；_基因組DNA雜交分析(GenomicSouthernanalysis)；-包括所有已知ABCA4或EL0V4變異體的微陣列分析；和-液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析耦合使用抗體進(jìn)行的免疫細(xì)胞化學(xué)以及免疫蛋白分析。眼底照相、熒光素血管造影和掃描激光眼底鏡成像以及患者和其家族病史也是預(yù)測(cè)和/或確定診斷的方法。實(shí)例30調(diào)配物實(shí)例30a口服組合物為了制備經(jīng)口遞送的醫(yī)藥組合物，將100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物與750mg淀粉混合。將混合物并入適于口服的口服單位劑型(例如硬明膠膠囊)中。實(shí)例30b非經(jīng)腸組合物為了制備適于注射投予的非經(jīng)腸醫(yī)藥組合物，將100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物的水溶性鹽溶解于DMS0中，并隨后與10mL0.9%無(wú)菌生理食鹽水混合。將混合物并入適于注射投予的單位劑型中。實(shí)例30c舌下(硬錠)組合物為了制備經(jīng)頰遞送的醫(yī)藥組合物，例如硬錠，將100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物與420mg砂糖、1.6mL稀玉米糖漿、2.4mL蒸餾水和0.42mL薄荷提取物混合。小心摻合混合物，并傾入模具中，以形成適于經(jīng)頰投藥的錠劑。實(shí)例30d吸入組合物為了制備經(jīng)吸入遞送的醫(yī)藥組合物，將20mg式⑴或式(II)中任一式的化合物與50mg無(wú)水檸檬酸和100mL0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物并入適于吸入投藥的吸入遞送單元(例如噴灑器)中。實(shí)例30e肓腸凝膠組合物為了制備經(jīng)直腸遞送的醫(yī)藥組合物，將100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物93與2.5g甲基纖維素(1500mpa)、100mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL純水混合。隨后將所得凝膠混合物并入適于直腸投藥的直腸遞送單元(例如注射器)中。實(shí)例30f局部凝膠組合物為了制備局部凝膠醫(yī)藥組合物，將lOOmg式(I)或式(II)中任一式的化合物與1.75g羥丙基纖維素、10mL丙二醇、10mL十四烷酸異丙酯和lOOmLUSP級(jí)純乙醇混合。隨后將所得凝膠混合物并入適于局部投藥的容器(例如管)中。實(shí)例30e眼用溶液組合物為了制備眼用溶液醫(yī)藥組合物，將100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物與含0.9gNaCl的100mL純水混合，并使用0.2微米過(guò)濾器過(guò)濾。隨后將所得等滲溶液并入適于眼部投藥的眼用遞送單元(例如滴眼液容器)中。本文所述各實(shí)例和實(shí)施例只是用于說(shuō)明的目的，并且所提出的各種修改或改變都包括在本申請(qǐng)案的精神和范圍以及隨附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物其中A為O、NH或S；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C＝O)-OR、-O-(C＝O)-R、-(C＝O)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C＝O)-NR1R、NR1-(C＝O)-R、-(C1-C7)烷基-(C＝O)-OR或-(C1-C7)烷基-(C＝O)-NR1R；R為H或G為-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、鹵素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C1-C6)烷基-NHR1、-(C＝O)NHR1、-(C1-C6)烷基-(C＝O)NHR1、-NHR1(C＝O)R1或-(C1-C6)烷基-NHR1(C＝O)R1；R1為H或(C1-C6)烷基；且X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。FPA00001064272400011.tif,FPA00001064272400012.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其具有式(II)的結(jié)構(gòu)其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；G為-OR1、-(CrC6)烷基、_(C「C6)烷基-OR1、鹵素、-C02R\-(CrC6)烷基-C02R\式(II);NHR1、-(CrC6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\-(CrC6)燒基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1或-(C「C6)烷基-NHR1(C=0)R1；且R1為H或(CrC6)烷基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。3根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中A為0。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中B為-(CH2)n并且n為1到6，或B為-(C3_C8)環(huán)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中E為(C=0)-0R、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NRiR、-(CrC7)烷基-(C=0)-OR或-(CfC》烷基-(C=0)-NR1!。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中R為式⑴7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中E為(C=0)-0R。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其中R為H。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的群組5-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羥苯基)戊酰胺、7-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羥苯基)庚酰胺、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸、4-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊酰胺基)苯甲酸、5_(2_叔丁基-4-氯苯氧基)戊酸、4-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)丁酸、2-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊基)乙酸、7-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)庚酸、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酰胺、3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸、3_((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷甲酸、3-((2_叔丁基-4-氯苯基氨基)甲基)環(huán)戊酰胺、4-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)環(huán)戊烷甲酰胺基)苯甲酸和5-(2-叔丁基-4-氯苯硫基)戊酸。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中所述抑制的IC5(I小于約5iiM。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其中所述抑制的IC5(I小于約1yM。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其對(duì)細(xì)胞色素P45(1的抑制小于約50%。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其對(duì)細(xì)胞色素P45(l的抑制小于約10%。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述式(I)化合物用于治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述玻璃體視網(wǎng)膜疾病選自由以下組成的群組干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和色素性視網(wǎng)膜炎。16.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物A為0、NH或SB為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其具有式(II)的結(jié)構(gòu)其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物的量足以降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇的含量或活性。19.一種治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)式(II);化合物式丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白的含量或活性，且其中所述視黃醇結(jié)合蛋白為RBP4。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述玻璃體視網(wǎng)膜疾病選白干性黃斑變性、光感受器變性、地圖樣萎縮、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、濕性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變或色素性視網(wǎng)膜炎。23.一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物調(diào)節(jié)所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物調(diào)節(jié)所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述血清視黃醇結(jié)合蛋白為RBP4。26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的轉(zhuǎn)錄。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的翻譯。28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白的結(jié)合。29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制視黃醇結(jié)合蛋白與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的結(jié)合。30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物增加所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的清除率。31.一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物式(II)；其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-0R、-0-(C-0)-R、-(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-殿卞、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述視黃醇相關(guān)性疾病為骨肥大、特發(fā)性顱內(nèi)壓增高、淀粉樣變性病、阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和阿爾斯特倫-海爾格34.一種降低罹患干性年齡相關(guān)性黃斑變性的哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇含量的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物不直接調(diào)節(jié)視循環(huán)中的酶或蛋白質(zhì)的活性。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物不直接調(diào)節(jié)所述視循環(huán)中的酶或蛋白質(zhì)的活性。36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物不直接抑制或結(jié)合所述視循環(huán)中的酶或蛋白質(zhì)。37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物不影響視紫紅質(zhì)再生速率。38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物不會(huì)在主觀上使暗適應(yīng)延遲39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物限制地圖樣萎縮、盲點(diǎn)、所述盲點(diǎn)或病變周?chē)淖泽w熒光環(huán)帶或光感受器變性的擴(kuò)散。40.一種治療高視黃醇血癥的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其包含投予治療有效量的式(II)化合物B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或-(C3-C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中高視黃醇血癥與玻璃體視網(wǎng)膜疾病相關(guān)。43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中高視黃醇血癥與糖尿病或阿爾茨海默氏病相關(guān)。44.一種治療哺乳動(dòng)物的視黃醇相關(guān)性疾病的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予有效量的式⑴化合物D式(I)其中；B為鍵、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物抑制視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中抑制的IC5(1小于約5iiM。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予有效量的式(II)化合其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物抑制所述視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白復(fù)合物的形成，其中所述抑制的IC5(I小于約5yM。46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述抑制的IC5(I小于約1yM。47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述式(I)化合物進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞色素P45(l的抑制小于約50%。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述式(I)化合物進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞色素P45(l的抑制小于約10%。49.一種治療哺乳動(dòng)物的I型或II型糖尿病的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C-0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(I)化合物調(diào)節(jié)所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予有效量的式(II)化合式(II)；其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物；其中所述式(II)化合物調(diào)節(jié)所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量或活性。51.一種降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇或眼組織視黃醇含量的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(c3-c8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。式(I)52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物投予有效量的式(II)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R為H、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述血清視黃醇或眼組織視黃醇含量降低至少20%。55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其進(jìn)一步包含投予至少一種選自由以下組成的群組的額外藥劑一氧化氮產(chǎn)生誘導(dǎo)劑、消炎劑、生理學(xué)上可接受的抗氧化劑、生理學(xué)上可接受的礦物質(zhì)、帶負(fù)電荷磷脂、類(lèi)胡蘿卜素、他汀(statin)、抗血管形成藥、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、白藜蘆醇和其它反式芪化合物，以及13-順式視黃酸。56.一種組合物，其包含式(I)化合物其中A為0、NH或S；B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或_(C3_C8)雜環(huán)烯基；條件是_(C2_C7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-s-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、_(C=0)NR1-,S(=0)^R1-,-■、(=0)2、-0(C=0)NR-.-NR1(C=0)0-、-0(C=0)0-,-NR1(C=0)NR-,-(C=0)0-或_0(。=o)-；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR-(C=0)-R、-(C「C7)烷基_(C=0)-0R,-(CrC7)烷基_(C=0)-NRiR^fC；烷基、C2_C4式(II);式(I);炔基、C3-C6環(huán)烷基、CrC4烷基-(C3_C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、_C(0)R2、羥基-(Q-C；烷基)、芳氧基、鹵基、CrC6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1或-S02NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、CrC6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(CrC6)烷基；X為鹵素；條件是所述式(I)化合物不能為二聚體；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中E為(C=0)-0R、_0_(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR'R.NR1-^=0)-R,-(CrC7)烷基_(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NRiR。58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中X為C1并且D為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基。59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中A為0。60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中B為-(CH2)n并且n為1到6，或B為-(C3_C8)環(huán)烷基。61.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。62.一種治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物。63.一種式(I)化合物，其中B為鍵、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)環(huán)烷基、_(C2_C7)雜烷基、_(C3_C8)雜環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基或-(c3-c8)雜環(huán)烯基；條件是-(c2-c7)雜烷基不能含有氮原子、-c(=o)-、-s-、-s(=o)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、_(C=0)NR1-,S(=0)^R1-,-■、(=0)2、-0(C=0)NR-.-NR1(C=0)0-、-0(C=0)0-,-NR1(C=0)NR-,-(C=0)0-或_0(。=o)-；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1!、NR-(C=0)-R、-(C「C7)烷基_(C=0)-0R,-(CrC7)烷基_(C=0)-NRiR^fC；烷基、C2_C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、CrC4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羥基-(CfQ烷基)、芳氧基、鹵基、&-(；鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、-(C2-C7)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基，條件是當(dāng)B為-S-時(shí)，R不能為嘧啶；并且當(dāng)B為-(C2-C7)烷基時(shí)，R不能為咪唑；R1為H或(C1-C6)烷基；且X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中B為-(CH2)n并且η為1到6，或B為-(C3-C8)環(huán)烷基。65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中E為(C=0)-0R、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R066.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中E為(C=0)-0R。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中D為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基。68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中X為Cl，并且D為叔丁基。69.一種式(I)化合物，式(I);其中A為NH或S；B為鍵、-(C2-C27)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C2-C7)雜烷基、-(C3-C8)雜環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基或-(C3-C8)雜環(huán)烯基；D為異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基或亞甲基環(huán)戊基；E為(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R^-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR、-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1KC1-C4烷基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基-(C3-C6環(huán)烷基)、芳基、經(jīng)取代芳基、芳基烷基、-C(O)R2、羥基-(C1-C6烷基)、芳氧基、鹵基A1-C6鹵烷基、氰基、羥基、硝基、-O-C(0)NR2R3、-NR2(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；R為H、-(C2-C7)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；R1為H或(C1-C6)烷基；且X為鹵素；或其活性代謝物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或溶劑化物。70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中B為-(CH2)n并且η為1到6，或B為-(C3-C8)環(huán)烷基。71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中E為(C=0)-0R、羧酸生物電子等排體、-(C=0)-NR1R,-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R072.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中E為(C=0)-0R。73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中D為異丙基、叔丁基或環(huán)丙基。74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中X為Cl，并且D為叔丁基。全文摘要降低血清視黃醇含量的化合物可用來(lái)治療與在視循環(huán)過(guò)程期間積累的廢物過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)的眼病。本發(fā)明描述用來(lái)治療例如黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良或減輕與所述眼病有關(guān)的癥狀的方法、化合物和組合物。文檔編號(hào)A61K31/21GK101873852SQ200880107835公開(kāi)日2010年10月27日申請(qǐng)日期2008年9月16日優(yōu)先權(quán)日2007年9月27日發(fā)明者內(nèi)森·L·馬塔,塔姆·V·布伊,穆斯塔法·哈達(dá)赫,金·B·潘申請(qǐng)人:銳視醫(yī)藥公司