專利名稱：制備和施用作為抗癌劑的喹啉衍生物的方法
制備和施用作為抗癌劑的喹啉衍生物的方法
背景技術(shù)：
從植物中分離出來的許多具有生物活性的堿性含氮化合物，特別是帶有喹啉部分 的那些化合物，提供大范圍的生物活性。例如，奎寧和奎尼丁廣泛地用于治療瘧疾和心律 失常。駱駝寧堿A和B是從駱駝蒿的氣生部分中分離出來的吡咯并喹唑啉并喹啉生物堿 (pyrroloquinazolinoquinolinealkaloid)。這種植物歷史上曾經(jīng)用在治療風(fēng)濕、膿腫和發(fā) 炎的中藥中，這種植物會特別地讓人聯(lián)想到喜樹堿，喜樹堿是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，其是臨 床上有用的抗癌劑。8-氨基喹啉，西他馬喹，(沃爾特里德陸軍研究所(WalterReed Army Institute of Research)/ 葛蘭素史克公司(GlaxoSmitGlaxoSmithKline pic))是含有喹 啉環(huán)的生物堿的實(shí)例，其被開發(fā)作為治療內(nèi)臟利什曼病的替代性口服藥物。特別地，據(jù)報 道，8-羥基喹啉及其衍生物具有良好的抗真菌性能并且能夠幫助治療神經(jīng)變性疾病。而且， 據(jù)報道，新型氫醌鐺鹽及其衍生物能夠提供抗腫瘤活性和增大的水溶性。2-取代的喹啉生物堿是天然植物產(chǎn)物，其能夠借助色譜法通過分餾和純化從馬醉 草(G. longiflora)的根皮、莖皮和葉子中分離出來。曾經(jīng)提出這些生物堿是有潛力的抗 利什曼病的藥物。2-取代的四氫喹啉構(gòu)成多數(shù)生物活性生物堿中存在的重要的結(jié)構(gòu)特征。 Angustureine最早在1999年由Jacquemond-Collet和他的合作者一起從安古樹(Galipea officinalis)中分離出來的，安古樹已經(jīng)用在中草藥中來治療消化不良、痢疾和久瀉不止 引起的發(fā)熱。另外，據(jù)報道，angustureine具有抗結(jié)核活性、抗瘧活性和細(xì)胞毒活性。但是， 非對稱的加氫為結(jié)構(gòu)改性指出了新的方向，從而探查angustureine的生物活性。近來的研 究顯示出了輕而易舉地制備具有高對映選擇性的四氫喹啉衍生物的突破。為了治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病，已經(jīng)制備并且研究了 8-羥基喹啉 衍生物。而且，據(jù)報道，這些衍生物在大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞(rMSC)的增殖方面具有活性并且 具有抗真菌性能。本發(fā)明的目的是教導(dǎo)使用作為抗癌劑的喹啉衍生物化合物的方法以及制備所述 化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了喹啉衍生物化合物的制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了施用存在于藥學(xué)上可接受的載體中的喹啉衍生物化合物用 于治療實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤的方法。本發(fā)明還提供了向?qū)嶓w瘤和非實(shí)體瘤施用包含存在于藥學(xué)上可接受的載體中的 喹啉衍生物化合物的方法。


從下面的描述、權(quán)利要求書以及附圖中可以更好地理解本發(fā)明的儀器和方法的這 些和其他特征、方面和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中圖1示出本發(fā)明針對三種人癌細(xì)胞系的劑量響應(yīng)活性。
圖2示出使用本發(fā)明的喹啉衍生物化合物導(dǎo)致的乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞收縮。圖3示出使用本發(fā)明播種的人乳腺癌細(xì)胞系。圖4示出小鼠模型中的肝細(xì)胞癌幾乎完全消失。
圖5示出圖4所示的癌基于天數(shù)的消失情況。
具體實(shí)施例方式下面對于特定的示例性實(shí)施方式的描述本質(zhì)上僅僅是示例性的，絕非意圖限制本 發(fā)明、其應(yīng)用或使用。在下面的整個描述中，術(shù)語“烷基”和“取代的烷基”表示以下基團(tuán)， 例如，具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)。這些烷基基團(tuán)是甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基，或者環(huán)己基。術(shù)語“烯基”和“取代的烯基”表示以下基團(tuán)，例如，具有至少一個C = C雙鍵的直 鏈、支鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)。這些烯基基團(tuán)是乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁 烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基_環(huán)戊烯基、1-己烯 基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、環(huán)己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、 4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、環(huán)辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、 1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4_戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1，3-己二烯基、1， 4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、1，3-環(huán)庚二烯基，以及三烯的直鏈和支 鏈。術(shù)語“酰基”和“取代的?；北硎疽韵禄鶊F(tuán)，例如，芳族、脂族或雜環(huán)酰基基團(tuán)， ?；鶊F(tuán)的實(shí)例是氨基甲酰、直鏈或支鏈烷酰基，例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?丙?；?、戊酰基、己?；?、庚?；?、辛?；?、壬?；⒐秕；?、十一?；?、十二?；?、十三酰基、 十四?；?、十五酰基、十六?；⑹啧；⑹缩；?、十九?；?；燒氧羰基，例如甲氧羰基、 乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基，或庚氧羰基；環(huán)烷基羰基，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰 基、環(huán)戊基羰基或環(huán)己基羰基；烷基磺酰基，例如，甲磺酰基或乙磺?；?；烷氧磺酰基，例 如，甲氧磺?；蛞已趸酋；?；芳?；?，例如，苯甲?；?、甲苯酰基，或萘甲?；?；芳烷?；?， 例如，苯乙?；?、苯基丙?；?、苯基丁?；?、苯基異丁基、苯基戊?；⒈交乎；?、萘基乙酰 基、萘基丙?；?、萘基丁?；环枷；?，苯基丙烯?；?、苯基戊烯?；?、苯基己烯酰 基、苯基庚烯酰基、萘基丁烯?；?、萘基戊烯酰基；芳烷氧羰基，例如，芐氧羰基；芳氧羰基， 例如，苯氧乙?；?、萘氧羰基；芳氧烷?；?，苯氧乙酰基、苯氧丙?；?；芳基氨基甲酰， 例如，苯基氨基甲酰；芳基硫代氨基甲酰，例如，苯基硫代氨基甲酰；芳基乙醛酰，例如，苯 基乙醛酰、萘基乙醛酰；芳基磺酰基，例如，苯基磺?；⑤粱酋；?；雜環(huán)羰基、雜環(huán)烷酰 基，例如，噻吩基乙?；?、噻吩基丙?；?、噻吩基丁?；?、噻吩基戊?；?、噻吩基己?；?、噻唑 基乙?；⑧缍蚧阴；?，或四唑基乙?；?；雜環(huán)烯?；?，例如，雜環(huán)丙烯?；?、雜環(huán)丁烯 ?；?、雜環(huán)戊烯?；螂s環(huán)己烯?；换蛘?，雜環(huán)乙醛酰，例如，噻唑基乙醛酰，或者噻吩基 乙醛酰。術(shù)語“芳基”和“取代的芳基”表示以下基團(tuán)，例如，碳環(huán)芳族體系或雜環(huán)芳族體系， 例如，苯基、萘基、四氫萘基、茚滿，或聯(lián)苯。這些體系可以是未取代的，或者可以被一個或多 個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)例如是鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代，或者硫代烷基。術(shù)語“雜環(huán)”和“取代的雜環(huán)”表示含有至少一個雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，例如，含氮的飽和和不飽和雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吡咯基、 吡咯啉基、咪唑基、批唑基、批啶基、嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、Π引哚基、異氮 雜茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基，或四唑并噠嗪基； 含氧的飽和和不飽和雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡喃基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、嗎啉 基、苯并噁唑基，或苯并噁二唑基；含硫的飽和和不飽和雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基、噻唑基、噻 二唑基，或噻唑烷基。術(shù)語“鹵”和“鹵素”表示氟、氯、溴或碘原子，可以是一個或多個鹵原子。術(shù)語“羥基”表示結(jié)合至氧原子的氫鍵，術(shù)語“取代的羥基”表示被一個或多個基 團(tuán)取代的羥基，所述基團(tuán)例如是商素、被保護(hù)的羥基、氰基、硝基、烷基或取代的烷基、烯基 或取代的烯基、?；蛉〈孽；⒎蓟蛉〈姆蓟?、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、烷氧基或取代 的烷氧基、酰氧基或取代的酰氧基、羧基或被保護(hù)的羧基、羧甲基或被保護(hù)的羧甲基、羥甲 基或被保護(hù)的羥甲基、氨基或被保護(hù)的氨基、羧酰胺或被保護(hù)的羧酰胺。術(shù)語“烷氧基”和“取代的烷氧基”表示包含氧原子和烷基的直鏈或支鏈基團(tuán)，例 如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，以及四丁氧基。術(shù)語“硫代”和“取代的硫代”表示含有-SH或-S-的基團(tuán)，例如，甲硫基、乙硫基、 丙硫L·基、丁硫L·基、己硫L·基。術(shù)語“磺?；焙汀叭〈幕酋；北硎竞?S(O)2-的基團(tuán)，例如，甲磺?；?、乙磺 ?；⒈酋；?、三氟甲磺?；?、三氯甲磺?；蛘咂渌畸u素取代的烷基磺?；蚍蓟?磺?；?。術(shù)語“亞磺?；焙汀叭〈膩喕酋；北硎竞衉S( = 0)-的基團(tuán)，例如，甲基亞
磺?；?、乙基亞磺?；?、丁基亞磺?；⒓夯鶃喕酋；Ａ硗?，如本文中所使用的，術(shù)語“實(shí)體瘤”表示通常不包含包囊或液體區(qū)域的不正 常組織，包括良性和惡性腫瘤。術(shù)語“非實(shí)體瘤”表示涉及造血細(xì)胞的血液腫瘤，所述細(xì)胞 自然地遷移到血液和淋巴系統(tǒng)中。本發(fā)明包括制備喹啉衍生物化合物的方法以及這些喹啉衍生物化合物在癌癥治 療方面的用途。根據(jù)本發(fā)明，被制備和使用的化合物包括由通式I-IV表示的那些化合物及其鹽。 其中，每個通式中的A、B、C、D和W、X、Y以及ζ能夠獨(dú)立地選自CH_、CH2_、0、N、P 和S原子，并且它們可以是這些化合物的特定的手性點(diǎn)(用符號*表示)；每個通式中的R1 和R2可以選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、取代的 羥基、氨基、取代的氨基、硫代、取代的硫代、磺?；?、取代的磺酰基、亞磺?；?、取代的亞磺 酰基、磺?；被?、取代的磺?；被?、鹵素、SO3H、胺、CN、CF3、酰基或取代的芳基、雜環(huán)基或 取代的雜環(huán)基、烷氧基或取代的烷氧基、醛或取代的醛、或取代的膦；COR3、CSR3和C0NHR3， 其中R3可以選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、羥基、取代的羥基、芳基、取代的芳 基、雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基；0R4、SR4或NR4R5,其中R4和R5可以獨(dú)立地選自H、烷基、取代 的烷基、烯基、取代的烯基、?；⑷〈孽；㈦s環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及CN ；C1-C4NR6R7, HCNNR6R7或HCN0R6，其中R6和R7可以是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、?；?、取代的酰 基、雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基；SR8、0R8或NR8R9,其中R8和R9可以獨(dú)立地選自H、烷基、取代 的烷基、烯基、取代的烯基、酰基、取代的酰基、雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基；以及SO2NRkiR11, 其中Rki和R11可以獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、?；⑷〈孽；?雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基。R7R2在AB⑶和WXYZ環(huán)部分中可以出現(xiàn)一次以上，并且R7R2 均可以是特定的手性取代基。在具有通式I-IV的化合物的合成或制備中，通常，向喹啉化合物的醚溶液中加入 試劑溶液，例如存在于己烷中的正丁基鋰。然后加熱該溶液，優(yōu)選地，加熱至合適的溫度并 且攪拌合適的時間，例如，加熱至18°C -23°C并且攪拌0. 5-3小時?？梢韵蛟撊芤褐屑尤肫?他溶劑，例如，酮或鹵代烷(其可以包含Br-或I-)。在制備所需的化合物的過程中，額外的 處理可以包括但不限于攪拌、水解、氫化、分離、萃取、洗滌、干燥、稀釋和純化。根據(jù)本發(fā)明制備的基于通式I-IV的化合物的實(shí)例包括但不限于2-乙基-喹啉
CCu1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 40(t,3H, J = 8. 5Hz)，3· 02 (q，2H，J = 8· OHz)，
7.31(d，lH，J = 9. 0Hz)，7. 47-7. 52(m，1Η)，7. 67-7. 70(m，1Η)，7. 78(d，1Η，J = 8. 5Hz)，
8.05 (d, 1Η, J = 8. 5Ηζ)，8· 08 (d, 1Η, J = 8. OHz) ； 13C-WR(125MHz，CDCl3) δ 14. 26,32. 56，121. 08,125. 88,126. 96,127. 71,129. 04,129. 57,136. 58,148. 09,164. 26 ；質(zhì)譜(ESI) 158. 09[M+H]+ ；產(chǎn)率=90%。2-丙基-喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 03 (t, 3Η, J = 7. OHz) , 1. 84-1. 88 (m, 2H), 2. 96-3. 07 (m, 2H)，7. 30 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 47-7. 49 (m, 1H)，7. 61-7. 69 (m, 1H)， 7. 77-7. 79 (m, 1H), 8. 06 (t, 2H, J = 9. OHz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 14. 24,23. 52, 41. 51，121. 63，125. 89，126. 96，127. 71，129. 04，129. 57，136. 44，148. 11，163. 14 ；質(zhì)譜 (ESI) :172· 15[Μ+Η]+；產(chǎn)率=89%。2- 丁基-喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, 3Η, J = 7. 5Hz) , 1. 41-1. 49 (m, 2Η), 1. 77-1. 83 (m, 2Η)，2. 98 (t,2H, J = 8. OHz)，7. 32 (d, 1Η, J = 8. 5Ηζ)，7. 48 (t, 1Η, J = 8. OHz)，7. 67-7. 69 (m, 1Η)，7. 78 (d, 1H, J = 8. OHz)，8. 06 (t,2H, J = 8. 5Hz)； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 14. 23,22. 91,32. 44,39. 29，121. 62，125. 90，126. 95，127. 71， 128. 98，129. 59，136. 49，148. 05，163. 35 ；質(zhì)譜(ESI) :186· 14[M+H]+ ；產(chǎn)率=88%。2-(3-丁烯基)_ 喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 2. 60-2. 72 (m，2H)，3. 07-3. 09 (m，2H)，4. 95-5. 01 (m， 1H)，5. 07-5. 16 (m, 1H)，5. 90-5. 96 (m, 1H)，7. 30 (d, 1H, J = 9. OHz)，7. 49 (t, 1H, J = 7. 5Hz)， 7. 62-7. 69 (m, 1H), 7. 77 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，8. 05-8. 09 (m，1H) ； 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ 34. 04,38. 71，115. 50，121. 66，126. 02，127. 00，127. 74，129. 01，129. 65，136. 53，137. 91， 148. 08，162. 24 ；質(zhì)譜(ESI) 184. 11[Μ+Η]+ ；產(chǎn)率=92%。2-戊基-喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 0. 90 (t, 3Η, J = 6. OHz) , 1. 35-1. 42 (m, 4Η), 1. 79-1. 85 (m, 2Η)，2. 98 (t,2H, J = 8. OHz)，7. 30 (d, 1Η, J = 8. 5Ηζ)，7. 48 (t, 1Η, J = 8. 0Hz)，7. 67-7. 70 (m, 1Η)，7. 77 (d, 1H, J = 8. OHz)，8. 07 (t,2H, J = 8. 5Hz)； 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ 14. 26，22. 81，30. 02，31. 99，39. 53，121. 62，125. 91，126. 95， 127. 72，128. 96，129. 61，136. 52，148. 01，163. 36 ；質(zhì)譜(ESI) :200· 16[M+H]+ ；產(chǎn)率=91%。
2-苯乙基-喹啉 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 3. 17(t,2H, J = 7· OHz)，3· 30 (t，2H，J = 7. 5Hz)，
7.20-7. 38 (m, 6H), 7. 52 (t, 1Η, J = 7. 5Hz)，7. 71 (t，1Η，J = 8. OHz)，7. 78 (d，1H，J =
8.0Hz) ,8. 05(dd，2H，J = 8. 0，16. OHz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 36. 19,41. 19，121. 82， 126. 08，126. 25，127. 05，127. 78，128. 65，128. 77，129. 04，129. 70，136. 55，141. 73，148. 14， 162.04 ；質(zhì)譜(ESI) :234. 13[M+H]+；產(chǎn)率=90%。2-甲基-1_(喹啉-2-基)-丙醇 1H-WR(SOC)MHz, CDCl3) δ 1. 20(s，6H)，3· 04(s，2H)，6· 09 (s, 1H)，7· 19 (d, 1H, J = 2. OHz)，7. 45 (t, 1H, J = 8. OHz)，7. 64 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 73 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 96 (d, 1H, J = 8. 0Hz)，8· 04 (d, 1H, J = 8. 5Hz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 29. 87,49. 26,71. 21， 123. 09,126. 42,126. 96,127. 79,128. 96,130. 06,137. 06,147. 09,161. 00.質(zhì)譜(ESI) 202. 15[M+H]+ ；產(chǎn)率=83%01，1-二苯基-2_(喹啉-2-基)_乙醇 1H-NMR (500MHZ, CDCl3) δ 3. 89(s，2H)，7· 12-7. 15(m，2H)，7· 19-7. 26 (m, 4Η)，
7.46-7. 52 (m, 5Η), 7. 66 (t, 1Η, J = 8. OHz)，7. 72 (d，1Η，J = 8. 5Hz)，7. 97 (d，1H，J =
8.0Hz) ,8. 01 {d, 1H, J = 8. 5Hz)，8. 13 (s，1H) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 47. 77,78. 88, 123. 06，126. 42，126. 50，126. 74，126. 83，127. 77，128. 21，128. 74，130. 08，137. 18，147. 54， 160. 33 ；質(zhì)譜(ESI) 326. 21[M+H]+ ；產(chǎn)率=79%。l-(喹啉-2-基甲基)_環(huán)己醇 1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 1· 32—1. 71 (m，10Η)，3· 09 (s，2Η)，7· 25 (d，1Η，J = 8. 5Hz)，7. 48-7. 52 (m, 1H)，7. 67-7. 69 (m, 1H)，7. 69-7. 71 (m, 1H)，7. 78-7. 79 (m, 1H)， 8.01(d，lH，J = 8. 5Hz) ,8. 09 (d, 1H, J = 8. OHz) ； 13C-WR(125MHz，CDCl3) δ 22. 58,26. 16， 38. 29,47. 94,72. 17，123. 21,126. 32，126. 92，127. 75，129. 01,129. 95，136. 88，147. 22， 160. 80 ；質(zhì)譜(ESI) 242. 19[M+H]+ ；產(chǎn)率=90%。
乙酸喹啉-2-基甲醚 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 2. 20 (s，3H)，5. 40 (s，2H)，7. 48 (d，1H，J = 9· OHz)， 7· 53-7. 57(m，1H)，7· 71-7. 74(m，1H)，7· 83(d，1H，J = 8. 5Hz)，8. 08 (d，1H，J = 8.0Hz)， 8. 18(d，lH，J = 9.0Hz) ； 13C-WR (125MHz，CDCl3) δ 21. 18，67. 68，119. 74，126. 93，127. 77， 127. 83，129. 41，130. 09，137. 23，147. 87，156. 37，170. 94 ；質(zhì)譜(ESI) -.202. 09[M+H]+ ；產(chǎn)率 =96%。8-羥基-2-喹啉甲醛 1H-WR(SOC)MHz, C6D6) δ 6. 76-6. 79 (m, 1H)，7· 05 (d, 1H, J = 4. OHz)，7· 12 (s，1Η)， 7. 33 (d, 1H, J = 9. OHz)，7. 63 (d, 1H, J = 9. OHz)，8. 02 (s, 1H)，9. 79 (s, 1H) ； 13C-NMR(125MHz, C6D6) δ 111. 81，118. 33，118. 49，130. 98，131. 35，137. 81，138. 54，150. 99，154. 19，192. 58 ； 質(zhì)譜(ESI) 174. 05[M+H]+。8-甲氧基-2-甲基喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 2. 79 (s，3H)，4. 08 (s，3H)，7. 02 (d，1H，J = 8· OHz)， 7· 27-7. 41 (m，3H)，8· 01 (d，1H，J = 8. 5Hz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 25. 94,56. 20, 107. 81，119. 63，122. 82，125. 90，127. 78，136. 33，139. 90，155. 02，158. 35 ；質(zhì)譜(ESI) 174. 09[Μ+Η]+ ；產(chǎn)率=84%。8-乙氧基-2-甲基喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 63(t,4H, J = 7. OHz) , 2. 80(s,3H) ,4. 34(q, 2H, J = 7. 0Hz) ,7. 04 (d, 1H, J = 7. 0Hz)，7. 30-7. 40 (m，3H)，8. 01 (d，1H，J = 8. 5Hz)； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 14. 80,26. 01,64. 54，108. 96，119. 51,122. 70，125. 92，127. 93， 136. 33，140. 08，154. 34，158. 33 ；質(zhì)譜(ESI) :188· 10[M+H] +。8-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基喹啉
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 1· 46 (bs，2Η)，1· 70 (bs，4Η)，2· 71 (bs，7Η)，3· 04 (bs， 2H)，4· 34(bs，2H)，6· 99(d，1H，J = 7. 0Hz), 7. 24 (d, 1H, J = 9. OHz)，7. 28-7. 33 (m，2H)， 7. 95 (d, 1H, J = 8. 5Hz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 23. 81,24. 88,25. 31,54. 46,57. 31, 64. 31,109. 36，120. 26，122. 95，125. 94，127. 98，136. 58，139. 62，153. 83，158. 46 ；質(zhì)譜 (ESI) :271· 21[M+H] +。8-(芐氧基)-2-甲基喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 2. 82 (s，3H)，5. 47 (s，2H)，7. OO (d，1H，J = 7. 5Hz)， 7. 27-7. 38(m，6H)，7. 53(d，2H，J = 8. OHz)，7. 99 (d，1H，J = 8. 5Hz) ； 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ 26. 07,71. 06，110. 78，120. 09，122. 76，125. 76，127. 09，127. 85，128. 00，128. 77， 136. 28，137. 57，140. 38，154. 12，158. 39 ；質(zhì)譜(ESI) :250· 12[M+H]+。2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 13(d,3H, J = 6. 5Hz) , 1. 47-1. 55 (m, 1H), 1. 83-1. 88 (m, 1H)，2. 62-2. 79 (m, 3H)，3. 29-3. 35 (m, 1H)，6. 40 (d, 1H, J = 8. OHz)，6. 53 (t, 1H, J = 7. OHz)，6. 87-6. 90(m，2H) ； 13C-匪R(125MHz，CDCl3) δ 22. 83，26. 83，30. 36，47. 43， 114. 31,117. 29,121. 41,126. 94,129. 53,144. 94 ；質(zhì)譜(ESI) 148. 14[Μ+Η]+；95 % ee ； HPLC(OJ-H，洗脫液己烷 / 異丙醇=95/5，檢測器254nm，流速0. 5mL/min)，(S)、= 25. 6min, (R) t2 = 28. 7min。2-乙基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 02 (t, 3Η, J = 7. 5Hz) , 1. 53-1. 66 (m, 3Η), 1. 98-2. 03 (m, 1Η)，2. 74-2. 88 (m, 2Η)，3. 17-3. 22 (m, 1Η) ,6. 51 (d, 1Η, J = 8. OHz)，6. 63 (t,1H, J = 7. 5Hz)，6· 99(t，2H，J = 7. 5Hz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 10. 32,26. 67,27. 83， 29. 65,53. 29，114. 28，117，15，121. 66，126. 96，129. 49，144. 97 ；質(zhì)譜(ESI) :161· 94[M+H]+ ； 92% ee ；HPLC(OJ-H，洗脫液己烷 / 異丙醇=95/5，檢測器254nm，流速0. 5mL/min)，(S) ti = 22. lmin, (R) t2 = 24. 8min。2-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 0. 99 (t, 3Η, J = 7. 5Hz) , 1. 42-1. 53 (m, 4H), 1. 58-1. 67 (m, 1Η)，1. 95-2. 00 (m, 1Η)，2. 72-2. 87 (m, 2H)，3. 25-3. 29 (m, 1H)，6. 50 (d, 1H, J = 8.0Hz)，6.62(t，lH，J = 7.0Hz)，6.98(t，2H，J = 7.5Hz) ； 13C-WR (125MHz，CDCl3) δ 14.45， 19. 15,26. 67,28. 35,39. 12,51. 55，114. 31，117. 17，121. 66，126. 94，129. 50，144. 93 ；質(zhì)譜 (ESI) 175. 94[Μ+Η]+ ；88% ee ；HPLC(0J-H，洗脫液己烷 / 異丙醇=95/5，檢測器254nm， 流速0. 5mL/min)，(S)、= 20. 3min, (R) t2 = 26. 4min。2-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉 1HNMR(500MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, 3Η, J = 7. 5Hz, ) , 1. 37-1. 46 (m, 4Η), 1. 51-1. 53 (m, 2Η)，1. 60-1. 65 (m, 1Η)，1. 97-2. 00 (m, 1Η)，2. 73-2. 89 (m, 2H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，6. 50(d, 1H, J = 7. 5Hz) ,6. 62(t, 1H, J = 7. 5Hz) ,6. 98(t，2H，J = 7. 5Hz)； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 14. 35,23. 10,26. 68,28. 17,28. 36,36. 66,51. 83, 114. 30， 117. 15，121. 66，126. 94，129. 50，144. 96 ；質(zhì)譜(ESI) :189· 99[M+H]+ ；90 % ee ；HPLC(OJ-H, 洗脫液己烷 / 異丙醇=95/5，檢測器254nm，流速0. 5mL/min)，(S)、= 17. 7min，(R) t2 =21. lmin。2-戊基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 0. 83 (t, 3Η, J = 6. 5Hz, ) , 1. 18-1. 43(m,9H), 1. 48-1. 56 (m, 1Η)，1. 86-1. 91 (m, 1Η)，2. 62-2. 77 (m, 2H)，3. 13-3. 18 (m, 1H)，6. 40 (d, 1H, J = 8. OHz), 6. 52 (t, 1H, J = 7. 5Ηζ), 6. 88 (t, 2H, J = 7. OHz) ； 13C-WR(125MHz，CDCl3) δ 14.32， 22. 91,25. 65,26. 69,28. 36,32. 22,36. 92,51. 85，114. 30,117. 15，121. 66，126. 94，129. 50， 144.96 ；質(zhì)譜(ESI) 204. 01[M+H]+;91% ee ；HPLC (0J-H，洗脫液己烷 / 異丙醇=95/5，檢 測器254nm，流速0. 5mL/min)，(S)、= 15. 7min, (R) t2 = 17. 3min。2，6-二甲基-1，2，3，4_ 四氫喹啉
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 22(d,3H, J = 6. 5Hz) , 1. 56-1. 64 (m, 1Η), 1. 91-1. 96 (m, 1Η)，2. 23 (s,3H)，2. 69-2. 87 (m, 2Η)，3. 36-3. 40 (m, 1H)，6. 43 (d, 1H, J = 8· OHz)，6· 80(d，2H，J = 8. OHz) ； 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 20. 66,22. 83,26. 83,30. 59, 47. 57，114. 53，121. 51，126. 55，127. 46，130. 07，142. 64 ；質(zhì)譜(ESI) :162· 15[Μ+Η]+ ；92 % ee ；HPLC(OJ-H，洗脫液己烷 / 異丙醇=90/10，檢測器:254nm，流速0. 5inL/min), (S)、 =24. 2min, (R) t2 = 29. 8min。6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 13(d,3H, J = 6. OHz) , 1. 46-1. 54 (m, 1H), 1. 82-1. 87 (m, 1H)，2. 61-2. 66 (m, 1H)，2. 73-2. 80 (m, 1H)，3. 24-3. 28 (m, 1H)，3. 65 (s,3H)， 6. 39 (d, 1H, J = 8· 5Ηζ)，6· 51 (t，2H，J = 8. 5Hz) ； 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ 22. 74, 27. 13,30. 51,47. 76,56. 04,113. 09,114. 87,115. 67,122. 87,138. 97,152. 17 ；質(zhì)譜(ESI) 178. 13[M+H]+ ；94% ee ;朋冗(0_!1，洗脫液己烷/異丙醇=90/10，檢測器:254nm，流速
0.5mL/min)，(S)、= 35. 2min, (R) t2 = 42. 7min。2-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 71-1. 79 (m, 1H)，1. 86-1. 96 (m，2H)，2. 05-2. 08 (m, 1H)，2. 79-2. 92 (m, 4H)，3. 34-3. 39 (m, 1H)，3. 77 (bs, 1H)，6. 53 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，6. 69 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 04 (t,2H, J = 8. OHz)，7. 28 (t,3H, J = 6. 5Hz)，7. 38 (t,2H, J = 6. 5Hz) ；13C-NM[R(125MHz, CDCl3) δ 26. 51,28. 25,32. 47,38. 50,51. 46，114. 54，117. 44， 121. 66，126. 28，127. 05，128. 67，128. 80，128. 86，129. 56，142. 15，144. 72 ；質(zhì)譜(ESI) 237. 99[Μ+Η]+ ；90 % ee ；HPLC(0J，洗脫液己烷 / 異丙醇=90/10，檢測器:254nm，流速
1.OmL/min)，(S)、= 18. 8min, (R) t2 = 20. 5min。1-(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基甲基)_環(huán)己醇 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 23-1. 27 (m, 1Η)，1. 38-1. 68 (m, 13Η)，1. 74-1. 79 (m, 1H)，2. 63-2. 68 (m, 1H)，2. 76-2. 83 (m, 1H)，3. 48-3. 53 (m, 1H)，6. 42 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 52 (t, 1H, J = 8. 5Hz) ,6. 87(t，2H，J = 8. 5Hz) ； 13C-WR(125MHz，CDCl3) δ 22. 39,22. 45， 25. 97,26. 83,30. 11,36. 00,40. 83,47. 40,48. 11,72. 81,114. 80，117. 07，121. 29，126. 93， 129. 47，144. 65 ；質(zhì)譜(ESI) 246. 07[Μ+Η]+ ；96 % ee ；HPLC(0J，洗脫液己烷 / 異丙醇= 85/15，檢測器254nm，流速1. OmL/min), (S)、= 7. 9min, (R) t2 = 5. lmin。6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 21 (d, 3H, J = 6. OHz) , 1. 53-1. 61 (m, 1H), 1. 90-1. 95 (m, 1H)，2. 68-2. 75 (m, 1H)，2. 79-2. 88 (m, 1H)，3. 29-3. 49 (m, 1H)，6. 37-6. 42 (m, 1H) ,6. 64-6. 70(m，2H) ； 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ 22. 71,26. 94，30. 11,47. 54,113. 30， 113. 47，114. 94，115. 00，115. 53，115. 70，122. 73，141. 18，154. 81，156. 67 ；質(zhì)譜(ESI) 165. 90 [Μ+Η]+ ；90 % ee ；HPLC(OD_H，洗脫液己烷 / 異丙醇=94/6，檢測器:254nm，流速 1. OmL/min)，(S)、= 5. 2min, (R) t2 = 6. 4min。2-甲基-1-(1，2，3，4-四氫喹啉 _2_ 基)-丙 _2_ 醇 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 25(d,7H, J = 5. 5Hz) , 1. 50-1. 69 (m, 3Η), 1. 75-1. 80 (m, 1Η)，2. 63-2. 68 (m, 2Η)，2. 77-2. 84 (m, 1Η)，3. 48-3. 52 (m, 1H)，6. 43 (d, 1H, J = 8. OHz)，6. 53 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 88 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ； 13C-WR(125MHz，CDCl3) δ 26. 78， 28. 04，29. 96,33. 02,48. 56,49. 12,72. 20，114. 85，117. 15，121. 33，126. 96，129. 51， 144.62 ；質(zhì)譜(ESI) 205. 84[M+H]+;95% ee ；HPLC (OD-H，洗脫液己烷 / 異丙醇=94/6，檢 測器254nm，流速1. OmL/min)，(S)、= 9. Omin, (R) t2 = 11. lmin。1，2，3，4-四氫-2-甲基-8-羥基喹啉 1H-NMR (500MHz, DMSO) δ 1. 20 (d, 3H, J = 6. 5Hz)，1. 43-1. 52 (m, 1H)， 1. 86-1. 89 (m, 1H)，2. 62-2. 67 (m, 1H)，2. 73-2. 79 (m, 1H)，3. 29-3. 35 (m, 1H)，4. 48 (s, 1H)， 6. 33 (t, 1H, J = 7. 5Hz) ,6. 42 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 51 (d，1H，J = 7. 5Hz) ,9. 04 (s, 1H)； 13C-NMR(125MHz, DMSO) δ 22. 99,26. 59,30. 53,46. 81,112. 14,115. 76，120. 40，120. 95， 134. 39，143. 80 ；質(zhì)譜(ESI) :164· 05[Μ+Η]+ ；97% ee ;朋冗(0_!1，洗脫液己烷/異丙醇=90/10，檢測器254nm，流速1· OmL/min)，(S)、= 22. 33min, (R) t2 = 24.69min。而且，根據(jù)本發(fā)明，具有通式I-IV的化合物適用于哺乳動物，例如人，用于治療癌 癥，包括實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤。特別地，本發(fā)明的化合物適用于治療乳腺癌、肝細(xì)胞癌以及慢 性粒細(xì)胞性白血病?？梢詫⑦@些化合物應(yīng)用在藥學(xué)上可接受的載體中，所述載體例如是蒸 餾水、去離子水、藥學(xué)上可接受的鹽水、葡萄糖、二甲基亞砜，等等。所應(yīng)用的化合物的有效量可以是8mg/kg哺乳動物體重/天至約12mg/kg哺乳動 物體重/天，優(yōu)選持續(xù)連續(xù)周期，例如5至10天?？梢酝ㄟ^瘤內(nèi)注射、靜脈注射、口服、經(jīng)由 粘膜、吸入、攝取，等等方式來應(yīng)用。針對癌癥的類型，認(rèn)為這些化合物對于大范圍的癌細(xì) 胞，例如但不限于Hs578+和T97D乳腺癌細(xì)胞、K562細(xì)胞，以及H印3B細(xì)胞，是有效的治療 藥物。實(shí)施例實(shí)施例1 8-羥基-2-喹啉甲醛的合成 在容積為1升的圓底燒瓶中，將8-羥基-2-甲基喹啉(2g，12.4mmol.)、二氧化硒 (1. 74g，15. 8mmol) ,300ml預(yù)先干燥的1，4_ 二噁烷以及1. 5ml的水混合在一起并且攪拌。 然后將得到的溶液回流24小時。使用TLC方法對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，直至反應(yīng)完全。然后過濾 反應(yīng)混合物，使用二氯甲烷洗去硒金屬，然后減壓下蒸發(fā)合并的濾液。通過減壓下升華或者 通過硅膠柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到純的黃色針狀晶體。實(shí)施例2 化合物(通式I)的合成 在0°C下，歷時30分鐘，向喹哪啶(5mmol.，716mg)在15mL乙醚中的溶液中加入正 丁基鋰在己烷中的1. 6M溶液(5. 5mmol,3. 5mL)。將該溶液加熱至室溫并攪拌1小時。歷時15分鐘，伴隨劇烈攪拌，向上述混合物中逐滴加入酮(5mmol)在15mL醚中的 溶液，同時溫度冷卻至o°c。然后攪拌該混合物過夜，并使用飽和的氯化銨水溶液進(jìn)行水解。 分離出來有機(jī)層，使用醚(3x50mL)進(jìn)一步萃取水層。使用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并且用 無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，通過硅膠柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到油狀產(chǎn)物。實(shí)施例3 乙酸喹啉-2-基甲醚的合成 在室溫下，向2-喹啉甲醛在甲醇中的攪拌下的溶液中，按份加入NaBH4。通過 TLC對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。在反應(yīng)完全后，減壓下除去溶劑，將殘余物倒入水中，使用二氯甲烷(3X10mL)進(jìn)行萃取。使用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑， 通過凝膠柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到定量產(chǎn)率的呈無色油狀物的醇產(chǎn)物。向攪拌下的醇溶液中，加入乙酸酐和三乙胺。在室溫下攪拌得到的混合物24小 時。通過加入水來猝滅反應(yīng)，使用鹽水來萃取混合物，并且用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑， 然后對粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)率為96%的產(chǎn)物。實(shí)施例4 8-烷氧基取代的喹哪啶的合成 在攪拌下，向2-甲基-8-羥基喹啉(3mmol，477mg)的溶液中加入存在于IOmL DMF 中的鹵代烷(RX，3mmol，其中X = Br_或Cl)和K2CO3。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行并且使用TLC進(jìn) 行監(jiān)控。反應(yīng)完全之后，使用Na2CO3來洗滌混合物，使用氯仿進(jìn)行萃取，然后用無水硫酸鈉 干燥。減壓下除去溶劑，通過硅膠柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到純凈的產(chǎn)物。實(shí)施例5 化合物(通式II)的合成 1.配體可以是手性的或非手性的2.配體可以是吡啶基膦(P-Phos)及其衍生物或者其他膦配體或者任何可能類型 的配體在手套箱中，將[Ir(COD) Cl]2(1. Omg, 0. 0015mmol)和配體(0. 003mmol)在無水溶 劑(LOmL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后使用注射器將混合物轉(zhuǎn)移到不銹鋼高 壓釜中，在高壓釜中事先裝有I2(4mg，0.015mmol)和存在于0. 5mL無水溶劑中的反應(yīng)基質(zhì) (0.3mmol)。在H2氣氛中，于室溫下進(jìn)行氫化反應(yīng)達(dá)20小時。小心地釋放氫氣，然后使用 飽和的碳酸鈉溶液(2. OmL)猝滅反應(yīng)持續(xù)15分鐘。使用EtOAc (3x3mL)萃取水層。使用硫 酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過采用己烷/EtOAc洗脫的硅膠柱進(jìn)行 純化，得到純態(tài)的雜環(huán)化合物。通過采用手性柱(0J-H、0D-H或0J)的手性HPLC測定對映 體過量(ee)。實(shí)施例6 體外細(xì)胞毒活性試驗(yàn)使用人乳腺癌細(xì)胞系T47D和慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)K562來進(jìn)行對于所選擇 的生物堿的初步抗癌篩選。制備在96孔微量滴定板中播種24小時的癌細(xì)胞(每個孔1 X IO4 個)，用于生物堿的篩選。制備化合物a至g(圖1)，使其在二甲基亞砜(DMSO)中的儲備濃 度為50mg/ml，并且以50 μ g/ml的濃度加入這些化合物，再溫育48小時。未經(jīng)處理的對照 接收徹底的完全培養(yǎng)基或者0. 的DMS0。順鉬(⑶DP，濃度也是50 μ g/ml)是正參比。之 后，通過一步ATP發(fā)光檢測試劑盒(One Step ATP lite assay，從PerkinElmer購得)，根據(jù) 所提供的技術(shù)手冊，檢查對于這些生物堿的可能的抗增殖或細(xì)胞毒性的評估。在每個實(shí)驗(yàn) 中進(jìn)行三個測試，進(jìn)行了三個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。所示的結(jié)果是與未經(jīng)處理的對照相比時ATP含量的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。表2示出所測試的生物堿相關(guān)化合物的細(xì)胞毒性試驗(yàn)。順 鉬(⑶DP)用作正參比。所有試驗(yàn)化合物和⑶DP的濃度都是50 μ g/ml。對于三個實(shí)驗(yàn)，所 示的結(jié)果都是平均值士SD。圖1示出化合物c對三種人癌細(xì)胞系的劑量響應(yīng)活性，這三種人癌細(xì)胞系包括乳 腺癌T47D和Hs578t，還進(jìn)一步顯示了化合物c對CML K562的劑量響應(yīng)活性。同樣，⑶DP 用作正參比。
~~~ R1 = CH3 并且 R2 = OH ；
~ R1 = CH3 并且 R2 = OCH3 ；
~ R1 = CHO 并且 R2 = OH ；
~~Z R1 = CN 并且 R2 = OH ；
~~R1 = H 并且 R2 = OH ；
~ , R1 = CH3 并且 R2 = OCH2CH3 ；
~~g^ R1 = CH3 并且 R2 = OCH2CH2-(1-哌啶)表 1_T-47DK562對照100 士 6. 49100 士 5. 96DMSO109. 64 士 6. 73 93. 39 士 9. 59a46. 54 士 9. 40 34. 46 士 5. 67b37. 92 士 3. 57 27. 15 士 2. 46c8. 37 士 3. 467. 00 士 1.95d72. 92 士 12. 01 23. 08 士 1.00e52. 60 士 2. 3626. 66 士 6. 28f63. 43 士 4. 81 21. 38 士 3. 79g69. 20 士 13. 36 27. 43 士 2. 84CDDP30. 50 士 4. 83 4. 17 士 1.10
_表 2實(shí)施例7 化合物c對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用的體外形態(tài)學(xué)研究使用人乳腺癌細(xì)胞系T47D和慢性粒細(xì)胞性白血病K562用于形態(tài)學(xué)研究。制備在 培養(yǎng)板中播種24小時的癌細(xì)胞(每個孔1 X IO5個)，用于生物堿的篩選。以25 μ g/ml的 濃度加入來自表1的化合物c，再溫育48小時。未經(jīng)處理的對照接收0. 05%的DMS0。在倒 置式顯微鏡中記錄任何形態(tài)學(xué)變化。如圖2所示，所有三種癌細(xì)胞系都表現(xiàn)出細(xì)胞收縮，其 中兩種乳腺癌細(xì)胞系還喪失粘著性能，并且觀察到細(xì)胞變圓(d、e和f)，其中在DMSO對照 中觀察到正常生長(a、b和C)。實(shí)施例8 體外克隆形成試驗(yàn)(colony formation assay)如圖3所示，以lX105/ml的濃度在培養(yǎng)皿中播種人乳腺癌細(xì)胞系T47D24小 時。之后，加入不同濃度的化合物C。未經(jīng)處理的對照(0)接收0. 的DMS0。繼續(xù)溫 育24小時之后，去除所有的培養(yǎng)基，并且加入新鮮的完全培養(yǎng)基。將培養(yǎng)板進(jìn)一步溫育7 天。最后，將形成的群體固定并且用亞甲基藍(lán)染色并照相。結(jié)果顯示，化合物c能夠以劑 量依賴性方式有效地抑制T47D細(xì)胞的貼壁依賴性克隆形成潛力(anchorage dependent clonogenicitypotential)。實(shí)施例9 體內(nèi)無胸腺裸鼠的異種移植物實(shí)驗(yàn)無胸腺裸鼠是從香港中文大學(xué)的動物館購買的，平均體重為25g，向這些裸鼠皮下 注射人肝細(xì)胞癌(HCC)細(xì)胞系H印3B。讓它們居住在無菌條件下。每天使用電子測徑器測 量腫瘤的尺寸。當(dāng)腫瘤尺寸達(dá)到約150mm3的平均體積時，其中借助公式(長度X寬度X 寬度)/2計算腫瘤體積，將它們隨機(jī)地分為兩組。來自表1的化合物c以10mg/Kg體重/ 天的濃度通過腹膜內(nèi)注射來施用，連續(xù)施用8天。對照組僅僅接收載體。每個組由5只鼠 組成。如圖4和圖5所示，在從施用藥物開始第9天，在接受化合物c的鼠中觀察到肝細(xì)胞 癌Hep3B異種移植物幾乎完全消失。已經(jīng)參考附圖描述了本系統(tǒng)的實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)理解，本系統(tǒng)并不限于這些明確的 實(shí)施方式，在不背離權(quán)利要求書所限定的范圍或精神的前提下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以 對本系統(tǒng)進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。在理解權(quán)利要求書時，應(yīng)當(dāng)理解a)術(shù)語“包括”并不排除給定權(quán)利要求中列出的元素或動作以外的其他元素或動 作的存在；b)元素前面的術(shù)語“一”并不排除存在多個所述元素的情況；c)權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記并不限制其范圍；d)除非另外具體指明，任何公開的設(shè)備或其部件可以組合在一起或者分離成更多的部件；以及e)除非另外具體指明，并不需要遵循動作或步驟的特定順序。
權(quán)利要求
一種治療哺乳動物的癌癥的方法，包括向所述哺乳動物施用有效量的存在于藥學(xué)上可接受的載體中的喹啉衍生物化合物，所述喹啉衍生物化合物選自其中，A、B、C、D和W、X、Y以及Z能夠獨(dú)立地選自CH-、CH2-、O、N、P和S原子；R1和R2可以選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、取代的羥基、氨基、取代的氨基、硫代、取代的硫代、磺?；?、取代的磺?；喕酋；⑷〈膩喕酋；?、磺酰基氨基、取代的磺酰基氨基、鹵素、SO3H、胺、CN、CF3、?；蛉〈姆蓟?、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基、烷氧基或取代的烷氧基、醛或取代的醛、酮或取代的酮，或取代的膦；OSO2R3、COR3或CSR3，其中R3可以選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、羥基、取代的羥基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基；OR4、SR4或NR4R5，其中R4和R5可以獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、酰基、取代的酰基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，以及CN；C1-C4NR6R7、HCNNR6R7或HCNOR6，其中R6和R7可以是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、?；?、取代的酰基、雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基；SR8、OR8或NR8R9，其中R8和R9可以獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、?；?、取代的?；?、雜環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基；以及SO2NR10R11，其中R10和R11可以獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、?；⑷〈孽；㈦s環(huán)基，以及取代的雜環(huán)基。FPA00001084416800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述喹啉衍生物化合物選自2_乙基-喹啉、2-丙 基-喹啉、2- 丁基-喹啉、2-(3_ 丁烯基)_喹啉、2-戊基-喹啉、2-苯乙基-喹啉、2-甲 基-1-(喹啉-2-基)-丙醇、1，1_二苯基-2-(喹啉-2-基)-乙醇、1-(喹啉-2-基甲基)-環(huán) 己醇、乙酸喹啉-2-基甲醚、8-羥基-2-喹啉甲醛、2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、2-乙基-1， 2，3，4-四氫喹啉、2-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉、2-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉、2-戊基-1，2， 3，4_四氫喹啉、2，6_ 二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、6-甲氧基-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉、 2-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹啉、1-(1，2，3，4_四氫喹啉_2_基甲基)-環(huán)己醇、6-氟-2-甲 基-1，2，3，4-四氫喹啉、2-甲基-1- (1，2，3，4-四氫喹啉_2_基)-丙-2-醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是實(shí)體瘤或非實(shí)體瘤。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中以8mg/kg所述哺乳動物體重/天至約12mg/kg所述哺乳動物體重/天的量施用所述喹啉衍生物化合物，并且所述藥學(xué)上可接受的載體是聚 乙二醇、CMC或任何永久結(jié)合的載體試劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中持續(xù)5至10天的連續(xù)周期施用所述喹啉衍生物化 合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、肝細(xì)胞癌，或者慢性粒細(xì)胞性 白血病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述喹啉衍生物化合物選自8_羥基-2-喹啉甲 醛、8_ (芐氧基)-2-甲基喹啉、8-巰基喹啉鹽酸鹽(8-Quinolinethiol hydrochloride)以 及手性或非手性四氫喹啉衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述手性或非手性四氫喹啉衍生物是1，2，3， 4，-四氫-2-甲基-8-羥基喹啉或8-(芐氧基)-1，2，3，4-四氫-2-甲基喹啉。
9.制備喹啉衍生物化合物的方法，包括以下步驟-向喹啉化合物的溶液中加入試劑溶液；-加熱所述試劑/喹啉溶液至合適的溫度；-攪拌合適的時間，直至反應(yīng)完全；-向該溶液中加入其他試劑；以及-提供一種或多種額外的處理，所述處理選自攪拌、水解、氫化、分離、萃取、洗滌、干 燥、稀釋和純化。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備喹啉衍生的化合物的方法，以及在實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤特別是在肝癌的治療中施用所述化合物的方法。
文檔編號A61P35/00GK101868447SQ200880110440
公開日2010年10月20日 申請日期2008年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日
發(fā)明者張斐怡, 徐忠憲, 林劍虹, 羅伯托·甘巴里·費(fèi)拉拉, 鄧焯安, 鄭楚卿, 郭漢龍, 陳新滋, 陳秀馨 申請人:香港理工大學(xué)