專利名稱：用于階段性釋放一種或多種物質(zhì)的多部分膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥的具有兩個(gè)或更多膠囊部分的多部分膠囊，尤其是在兩 個(gè)或更多膠囊部分內(nèi)包含階段性釋放物質(zhì)的多部分膠囊。
背景技術(shù)：
膠囊，例如藥用膠囊是公知的并被廣泛用于口服給藥。這種膠囊通常包括由口服 可吸收聚合物材料制成的膠囊壁(envelope)，這種聚合物材料諸如明膠，但用于膠囊壁的 其它材料，例如淀粉、纖維素基聚合物也是公知的。這種膠囊通常具有由在膠囊模型上沉 積膜然后干燥而制成的軟壁。由例如親水聚合物-水混合物注模制成的剛性壁膠囊，通 常包括由明膠、淀粉和其它聚合物制成的膠囊，也是已知的。還已知包括這些類型的多部 分膠囊，其中不同部分可通過由不同聚合物制成而具有不同的物質(zhì)釋放特征，或可包含不 同物質(zhì)或制劑。還已知一種包括固體聚合物基質(zhì)(matrix)的膠囊，其中以固溶體形式分 散、埋置或溶解藥物。這種基質(zhì)可由注塑方法形成。參見例如W001/08666、W002/060385、 US2004/0115256, US2006/004931U W002/060384, US2003/0068369、US2004/0166153, W004/010978、US2006/0057201、W005/009380、US2005/0175687、W005/089726、 US2005/0249807, US60/968, 383 和 US61/061, 275，每個(gè)公開在此引用作為參考。本發(fā)明的目的是提供替代的和改善的多部分膠囊，其尤其提供適于患者具體給藥 需求的更大的給藥靈活性，具體地，階段性釋放其內(nèi)所含的物質(zhì)。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn) 會(huì)從以下說明中顯而易見。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種膠囊，包括多個(gè)膠囊部分，至少一個(gè)膠囊部分包含要釋放 到胃腸環(huán)境中的物質(zhì)，以及至少一個(gè)互連兩個(gè)相鄰的膠囊部分的連接構(gòu)件。至少一個(gè)膠囊 部分由可轉(zhuǎn)變聚合物(transitional polymer)形成，所述可轉(zhuǎn)變聚合物即在胃腸環(huán)境內(nèi)改 變形狀、形式或結(jié)構(gòu)的聚合物，例如當(dāng)暴露到胃PH和/或在腸pH中時(shí)其是可分散的、可分 解的、可崩解的、可破裂的、可溶脹的、部分或全部可溶解的、可破碎的，或其它可變化的，從 而暴露其內(nèi)部。所述膠囊部分以組裝好的劑型連接到一起。所述連接構(gòu)件包括與兩個(gè)相鄰 膠囊部分的內(nèi)部流體連通(flow communication)的至少一個(gè)孔以控制所述物質(zhì)的釋放。所述連接構(gòu)件中所述一個(gè)或多個(gè)孔最好允許調(diào)整和控制第二膠囊部分中的物質(zhì) 的釋放時(shí)間。一個(gè)或多個(gè)孔的數(shù)量、尺寸、幾何形狀和其它特征影響第二膠囊部分相對(duì)第一 膠囊部分的物質(zhì)的釋放時(shí)間。在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，膠囊包括由第一可轉(zhuǎn)變聚合物形成的第一膠囊部 分。所述第一膠囊部分限定了(configure)為容納第一物質(zhì)而構(gòu)造的第一內(nèi)腔。所述膠囊還包括第二膠囊部分，所述第二膠囊部分限定了為容納第二物質(zhì)而構(gòu)造的第二內(nèi)腔。所述膠囊還包括連接構(gòu)件，所述連接構(gòu)件固定互連到所述第一膠囊部分的一端和所述第二膠囊 部分的一端。所述膠囊還包括位于(dispose)所述連接構(gòu)件內(nèi)的至少一個(gè)孔。所述至少一 個(gè)孔與所述第一和第二內(nèi)腔流體連通。所述至少一個(gè)孔選定尺寸和構(gòu)造以控制所述第二物 質(zhì)通過所述至少一個(gè)孔的釋放時(shí)間。在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，制造膠囊的方法包括提供由第一聚合物形成的第一 膠囊部分。所述第一膠囊部分具有第一內(nèi)腔。所述方法還包括用第一物質(zhì)填充所述第一內(nèi) 腔，并將連接構(gòu)件固定到所述第一膠囊部分端部。所述連接構(gòu)件內(nèi)部具有與所述第一內(nèi)腔 流體連通的至少一個(gè)孔。所述方法還包括提供具有第二內(nèi)腔的第二膠囊部分。所述方法還 包括用第二物質(zhì)填充所述第二內(nèi)腔，將所述連接構(gòu)件固定到所述第二膠囊部分端部。在本發(fā)明的第三實(shí)施方案中，給藥多種物質(zhì)的方法包括提供具有由連接構(gòu)件連接 的至少兩個(gè)部分的膠囊。所述方法包括通過改變第一膠囊部分的形式將第一物質(zhì)釋放到胃 腸環(huán)境中。所述第一膠囊部分由第一可轉(zhuǎn)變聚合物制成。所述方法還包括通過使第二物質(zhì) 的一部分流動(dòng)通過所述連接構(gòu)件的至少一個(gè)孔，將所述第二物質(zhì)的一部分從第二膠囊部分 釋放到所述胃腸環(huán)境中。所述方法還包括通過改變所述第二膠囊部分的形式，將所述第二 物質(zhì)的剩余部分釋放到所述胃腸環(huán)境中。所述第二膠囊部分由第二可轉(zhuǎn)變聚合物制成。在本發(fā)明的第四實(shí)施方案中，連接構(gòu)件包括為形成第一膠囊部分內(nèi)部的端壁而 構(gòu)造的第一端面部分。所述連接構(gòu)件還包括為形成第二膠囊部分內(nèi)部的端壁而構(gòu)造的第二 端面部分。所述連接構(gòu)件還包括為控制所述第二膠囊部分內(nèi)部?jī)?nèi)所包含的物質(zhì)釋放到胃腸 環(huán)境中而構(gòu)造的多個(gè)孔。


現(xiàn)將通過實(shí)施例說明本發(fā)明，參照?qǐng)D1示出本發(fā)明的膠囊的縱截面圖；圖2示出圖1的膠囊的橫截面圖；以及圖3示出圖1的膠囊的組裝次序。
具體實(shí)施例方式參照?qǐng)D1，示出一種可對(duì)患者給藥的劑型，例如膠囊10包括線性配置于組裝的膠 囊中的第一膠囊部分12、第二膠囊部分24和連接構(gòu)件36。膠囊部分12和24及連接構(gòu)件 36每個(gè)包括大致圓筒形外周。另一方面，膠囊部分12和24及連接構(gòu)件36每個(gè)可包括非圓 筒形外周，例如，橢圓形、蛋形、長(zhǎng)方形或其它合適形狀。第一膠囊部分12是大致桶形，并包括基壁14和大致柱形外壁16?；?4封閉外 壁16的一端，基壁14和外壁16限定第一膠囊部分12的內(nèi)腔部分(interior portion) 18。 內(nèi)腔部分18可包含物質(zhì)20。物質(zhì)20可為藥用物質(zhì)或安慰劑。未被基壁14封閉的外壁16 的一端開口并可包括凸緣22。外壁16的開口端構(gòu)造為固定到連接構(gòu)件36。另一方面，夕卜 壁16可為大致橢圓、蛋形、長(zhǎng)方形或其它合適的形狀。第二膠囊部分24可大致類似于第一膠囊部分12。第二膠囊部分24包括封閉大致 圓筒形外壁28的一端的基壁26?；?6和外壁28限定第二膠囊部分24的內(nèi)腔部分30，其中可包含物質(zhì)32。物質(zhì)32可為藥用物質(zhì)或安慰劑，并可以是與物質(zhì)20相同類型或種類 的物質(zhì)、或不與物質(zhì)20相同類型或種類的物質(zhì)。外壁28的開口端包括凸緣34，并構(gòu)造成固 定到連接構(gòu)件36。另一方面，外壁28可為大致橢圓、蛋形、長(zhǎng)方形或其它合適的形狀。膠囊部分12和24的外壁16和28可以淺錐形的方式漸漸變小，在固定到連接構(gòu) 件36的端部處橫截面最大，并可具有任何橫截面與長(zhǎng)度比。基壁14和26可為凹形，并包 括可為大致平的中部?；?4和26還可集成到外壁16和28，從而封閉其一端，并可以與 其大致同時(shí)形成、或可以不與其大致同時(shí)形成?；?4和26以及外壁16和28每個(gè)可包 含軟性或剛性壁，并可由本領(lǐng)域中任何已知方法形成，例如在浸漬桿(dip pin)或其它膠囊 模具上形成膜或由注塑而形成。膠囊部分12和24的基壁14和26和外壁16和28可具有 例如大約0. 4士0. 05mm的厚度。另外，該壁可具有在胃腸環(huán)境內(nèi)優(yōu)先破壞以露出內(nèi)腔部分18、20的薄弱區(qū)域或 點(diǎn)，并因而可確定其中所含物質(zhì)的釋放開始時(shí)間和/或釋放速率。例如，這種薄弱點(diǎn)可包括 孔，例如由在壁中通過激光鉆孔而形成的小孔，這些孔通過由在消化道的預(yù)定點(diǎn)上溶解或 崩解的聚合物材料(例如腸內(nèi)聚合物材料)制成的膜封閉和/或覆蓋。另外，例如，這種薄 弱點(diǎn)可包括在制造過程中形成在膠囊壁中的薄化部分。
每個(gè)膠囊部分12和24可由可轉(zhuǎn)變聚合物制成，并可包括相同或不同的聚合物。 可轉(zhuǎn)變聚合物是在胃腸環(huán)境中改變形狀、形式或結(jié)構(gòu)的聚合物，例如，當(dāng)暴露到胃PH和/或 腸PH中時(shí)其是可分散、可分解、可崩解、可破裂、可溶脹、部分或全部可溶解、可破碎或其它 可變形式，從而露出其內(nèi)腔部分。用于膠囊部分12和24的合適的聚合物包括聚乙烯醇 (PVA)、天然聚合物(例如多糖，如支鏈淀粉、角叉菜聚糖、黃原膠、殼聚糖或瓊脂膠)、聚乙 二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO) ,PEGS和PEOS的混合物、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit E 、 Eudragit L 和 / 或Eudragit S )、甲基丙烯酸銨共聚物(如 Eudragit RL 和 / 或Eudragit RS )、羧甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇化的(polyglycolysed)甘油 酯(如 Gelucire 44/14 、Gelucire 50/02 、Gelucire 50/13 和 Gelucire 53/10 )、羧 乙烯基聚合物(如Carbopols )、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如Poloxamer 188 )、和基 于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物。上述Eudragit 聚合物例如可擠壓并可由例如用檸 檬酸三乙酯或甘油單硬脂酸酯增塑。優(yōu)選的聚合物是口服可吸收聚合物，包括醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMC-AS)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、和其它纖維素基聚合物。優(yōu)選的聚合物還包括在 消化道不同位置優(yōu)先溶解或崩解的聚合物材料。這種聚合物包括已知的在腸液中轉(zhuǎn)變的 基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，例如，Eudragit系列可商業(yè)購得的聚合物。這些 例子包括Eudragit E ,例如在胃中較酸性pH優(yōu)先溶解的Eudragit E 100 或Eudragit 4135F ,或在腸中較堿性pH優(yōu)先溶解的腸溶聚合物如Eudragit L 和/或Eudragit S , 優(yōu)選的聚合物還包括慢速溶解，例如，在消化道中以預(yù)定速率溶解的聚合物，諸如Eudragit RL 如Eudragit RL 100 ，和 / 或Eudragit RS 如 Eudragit R100 ，和 /或這種 Eudragit 聚合物的混合物。所述聚合物可包括其它物質(zhì)以改進(jìn)其性質(zhì)并將其適用于各種應(yīng)用，包括例如，以 下幾種類型的物質(zhì)表面活性劑，如Polysorbate 80 ，月桂基硫酸鈉和Polyoxyl 40 氫化蓖麻油；吸收增加劑，如Labrasol ，Transcutol ；助流劑，如硬脂醇、滑石、硬脂酸鎂、二氧 化硅、無定形硅酸、熱解法二氧化硅、Simeticone ;增塑劑，如檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕?三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□?、單硬脂酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、丙二醇、三醋精和蓖麻油；用于改進(jìn)釋放的物質(zhì)，如乙基纖維素和醋酸鄰苯二 甲酸纖維素；崩解劑，如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯基 吡咯烷酮)、著色劑、香味劑和甜味劑。膠囊部分12和24還可包括用以提高焊接或者連接到連接構(gòu)件36的容易度的聚 合物材料，例如遮光劑材料，諸如碳(如0. 2-0. 5%),氧化鐵或二氧化鈦(如0. 5-1. 0%), 以幫助聚合物吸收激光能量。
膠囊部分12和24中包含的物質(zhì)20和32可以任何合適或常規(guī)的方式出現(xiàn)，例如 粉末、顆粒、粉粒(compact)、微膠囊、膠質(zhì)體、糖漿或液體，條件是膠囊壁材料對(duì)于后三種形 式的液體內(nèi)容物足夠惰性。物質(zhì)20和32可用任何常規(guī)手段，例如給藥針、模具填充或本領(lǐng) 域已知的其它任何方法導(dǎo)入內(nèi)腔部分18和20中。另一方面，內(nèi)腔部分18和20可基本沒 有物質(zhì)20和32。連接構(gòu)件36包括大致圓筒形外壁48，構(gòu)造成封閉膠囊部分12的外壁16的開口端 的第一側(cè)壁38，以及構(gòu)造成封閉膠囊部分24的外壁28的開口端的第二側(cè)壁40。連接構(gòu)件 36包括槽42和44，各自位于其相對(duì)端部并分別大致位于第一和第二側(cè)壁38和40的圓周 上。槽42和44與外壁16和28的凸緣22和34形狀互補(bǔ)，以與之相應(yīng)并相互作用。連接 構(gòu)件36可為實(shí)心部件并可例如用粉末壓縮工藝形成或從內(nèi)部分散、埋置或溶解有藥物的 固體聚合物基質(zhì)形成。連接構(gòu)件36可由直鏈淀粉、交聯(lián)直鏈淀粉(cross-linkedamylose，) 或直鏈淀粉_果膠混合物或以上對(duì)膠囊部分12和24所述的任何材料制成。另一方面，夕卜 壁48可為大致橢圓、蛋形、長(zhǎng)方形或其它合適形狀。連接構(gòu)件36可為相對(duì)垂直于其縱軸50 的平面對(duì)稱或非對(duì)稱。通過例如在連接構(gòu)件36的槽42和44分別與凸緣22和34相互作用的位置的焊 接，連接構(gòu)件36可連接到第一膠囊部分12的一端并連接到第二膠囊部分24的一端。例 如，該焊接可包括熱焊接，超聲波或感應(yīng)焊接，或者粘合劑焊接(adhesive weld)(例如，可 固化粘合劑，如UV可固化粘合劑)。可例如是通過使連接構(gòu)件36與膠囊部分12和24相鄰 接觸并在兩個(gè)相鄰部分接觸的區(qū)域局部加熱，例如通過控制激光束或熱氮?dú)獾募?xì)噴射流而 實(shí)現(xiàn)熱焊接。熱、感應(yīng)、超聲波焊接通常熔化劑型互相接觸的相鄰部分的局部部位，通過后 續(xù)的材料固化，在相鄰部分之間形成連接。粘合劑焊接可通過在組裝劑型時(shí)對(duì)劑型的接觸 的部分施用粘合劑(例如可固化粘合劑，如UV可固化粘合劑)，然后使粘合劑固化而實(shí)現(xiàn)。 連接構(gòu)件36可額外地或可選地經(jīng)由搭扣配合(snap fit)、過盈配合、螺紋配合或其它任何 合適的接合而連接到膠囊部分12和24。本發(fā)明的膠囊特別適于用超聲波焊接來制造。超聲波焊接是已知技術(shù)，涉及使用 高頻聲能以在需要接合材料的位置軟化或熔化熱塑性材料。要被接合的部分被在壓力下保 持在一起，然后受到通常頻率在20-40kHz的超聲波振動(dòng)。另外，本發(fā)明的膠囊也很適于用搭扣配合，過盈配合，或粘合劑連接來制造，其中 第一和第二膠囊部分12、24由暴露到胃腸環(huán)境時(shí)溶脹的可轉(zhuǎn)變聚合物制成。例如，這種連 接可提供適當(dāng)?shù)慕雍弦栽谀z囊10未暴露到胃腸環(huán)境時(shí)在第一和第二內(nèi)腔部分(interiorportions) 18,20內(nèi)按需要包含第一和第二物質(zhì)20、32，并在第一或第二膠囊部分12、24溶 脹時(shí)提供合適的釋放特征，從而在膠囊10暴露到胃腸環(huán)境時(shí)分開接合?？蛇B接部分，即槽42和44和凸緣22和34的尺寸、形狀和長(zhǎng)度可有助于由焊接或 其它合適的接合實(shí)現(xiàn)的結(jié)合強(qiáng)度。附加地或可選地，在焊接前和準(zhǔn)備好焊接時(shí)，例如通過過 盈配合、搭扣配合、螺紋配合或在可連接部分之間的其它類型的配合，可連接部分可幫助將 膠囊的相鄰部分保持在一起，并可有助于將相鄰部分保留在一起。從而，可連接部分可便于 以優(yōu)選結(jié)構(gòu)組裝相鄰部分，例如可使得一個(gè)或更多相鄰部分上的可連接部分只與其它所選 相鄰部分上相應(yīng)的可連接部分連接，而不與其它部分上不相應(yīng)的可連接部分連接。連接構(gòu)件36還可在其中包括一個(gè)或多個(gè)孔46?？?6可具有從第一側(cè)壁38延伸 到第二側(cè)壁40的通孔，并可至少與第一膠囊部分12的內(nèi)腔部分18流體連通?？?6可包 括任何數(shù)量的通孔，可為任何形狀，任何尺寸，并可相對(duì)連接構(gòu)件36的縱軸50位于任何位 置?？?6可包括在第一和第二側(cè)壁38和40之間具有大致圓筒形的通孔，例如，孔46a和 46b。另一方面，孔46可包括在第一和第二側(cè)壁38和40之間具有大致錐形或漸縮形的通 孔，并可在第一或第二側(cè)壁38或40上具有較大的橫截面。另一方面，孔46可包括具有大 致圓筒形的孔和具有大致錐形的孔的組合。參照?qǐng)D2，孔46可包括大致圓孔，例如，孔46a_b，或長(zhǎng)孔，例如孔46e_f，可包括相 對(duì)較大尺寸的孔，例如，孔46a和46c，或相對(duì)較小尺寸的孔，例如孔46b和46d?？?6可相 對(duì)縱軸50對(duì)稱或不對(duì)稱取向。另外，孔46的尺寸和形狀可相同或不相同。尺寸、形狀、幾 何形狀、數(shù)量或其它特征可相對(duì)釋放第一物質(zhì)20的時(shí)刻影響第二物質(zhì)32的釋放速率。例 如，更高數(shù)量或更大尺寸的孔46可比更少或更小尺寸的孔46提供更大的第二物質(zhì)32釋放 速率。預(yù)期一個(gè)或更多孔46可用材料覆蓋或堵塞，以臨時(shí)或永久地封堵膠囊部分12和 24內(nèi)部之間通過各自孔的流體連通。例如，一個(gè)或更多孔46可通過由以上針對(duì)膠囊部分 12和24所述的材料制成的材料片或其它遮蓋物覆蓋，并構(gòu)造成在胃或腸pH內(nèi)轉(zhuǎn)變，例如 崩解或破裂，繼而打開各自的孔并使膠囊部分12和24內(nèi)部之間的流體連通。另外，一個(gè)或 更多孔46可用構(gòu)造成在胃或腸pH內(nèi)轉(zhuǎn)變(例如崩解或破裂)的致密粉末材料或固體材料 堵塞，繼而打開各自的孔并使膠囊部分12和24內(nèi)部之間的流體連通。預(yù)期可選擇覆蓋和 /或堵塞材料的轉(zhuǎn)變時(shí)刻，從而在胃腸道內(nèi)預(yù)定位置打開一個(gè)或更多先前覆蓋或堵塞的孔， 以允許流動(dòng)通過一個(gè)或更多孔，并由此還影響第一和/或第二物質(zhì)20、32的釋放時(shí)間。每個(gè)膠囊部分12和24可包含相同的物質(zhì)，但該物質(zhì)可在患者的胃腸道中在對(duì)患 者給藥后的不同的時(shí)間，以不同的速率，或在患者胃腸系統(tǒng)中的不同位置釋放。另一方面， 每個(gè)膠囊部分可包含不同的物質(zhì)，每種物質(zhì)以相同或不同的速率、或給藥后時(shí)間、或在患者 胃腸系統(tǒng)中的位置釋放。膠囊部分12和24在其物質(zhì)釋放特征上可互不相同，這可用各種方式實(shí)現(xiàn)。例如，第一膠囊部分12可構(gòu)造成大致立刻釋放，即口服時(shí)或在到達(dá)胃部時(shí)大致立即釋放物質(zhì)20。 這可例如通過基壁14或外壁16的可轉(zhuǎn)變聚合物的分散、溶解、崩解、溶脹、破裂或其它改變 方式而實(shí)現(xiàn)以大致立即釋放第一物質(zhì)20。確定物質(zhì)釋放的時(shí)間或胃腸道內(nèi)的位置可通過例如組成材料對(duì)于所需釋放位置 內(nèi)的環(huán)境條件(例如PH值)的性質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。由優(yōu)先在下胃腸道轉(zhuǎn)變的聚合物形成膠囊部分。另外，膠囊的不同的(例如相鄰的)部分的壁可由不同的或者其轉(zhuǎn)變特征不同的聚合物制成，從而賦予不同部分不同的物質(zhì)釋放特征。附加或可選地，膠囊部分之間的壁材料厚 度可不同，使得較厚壁的膠囊部分比較薄壁的部分轉(zhuǎn)變較慢。預(yù)期壁的薄弱點(diǎn)可通過增加 暴露到轉(zhuǎn)變環(huán)境的部分的表面積而增加物質(zhì)釋放特征，例如第一膠囊部分12中的薄弱點(diǎn) 估計(jì)在第一膠囊部分12的剩余部分改變形狀或形式之前胃PH進(jìn)入第一內(nèi)腔部分18。另外，孔46的特征可影響確定第一和第二物質(zhì)20和32的釋放時(shí)間或位置。例如， 第一膠囊部分12可包括構(gòu)造成在胃pH中轉(zhuǎn)變的可轉(zhuǎn)變聚合物，而連接構(gòu)件36和第二膠囊 部分24可構(gòu)造成在腸pH中轉(zhuǎn)變。因此在第一膠囊部分12部分或完全轉(zhuǎn)變從而露出孔46 后，孔46可使一部分第二物質(zhì)32從中流動(dòng)。因此，在連接構(gòu)件36和/或第二膠囊部分24 轉(zhuǎn)變之前，一部分第二物質(zhì)可釋放到患者的胃腸道中?？?6的特征，例如橫截面積、長(zhǎng)度、 形狀或本領(lǐng)域中已知的其它流動(dòng)控制特征可通過例如使物質(zhì)32通過孔46緩慢釋放而控制 釋放第二物質(zhì)，繼而在例如第二膠囊部分24轉(zhuǎn)變時(shí)使物質(zhì)32的剩余部分釋放。預(yù)期可調(diào) 整和/或改變孔46的特征，從而提供釋放第一和第二物質(zhì)20和32的任何適當(dāng)或所需長(zhǎng)效 (timed)釋放和暴露孔46的任何適當(dāng)或所需時(shí)間。另外，可預(yù)期盡管第一膠囊部分12、第 二膠囊部分24和/或連接構(gòu)件36在患者胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)變以分別暴露內(nèi)腔部分18、30從而釋 放內(nèi)含物質(zhì)20、32，第一膠囊部分12、第二膠囊部分24和/或連接構(gòu)件36在患者的胃腸道 內(nèi)可以是、也可以不是可溶或者可崩解的。即，第一膠囊部分12、第二膠囊部分24和/或連 接構(gòu)件36可構(gòu)造成互相可脫離的，例如，通過第一和第二膠囊部分12，24可溶脹，從而將一 個(gè)或更多物質(zhì)釋放到胃腸環(huán)境中，并在其整個(gè)剩余部分中維持大致不變。圖3示出典型的組裝圖1的膠囊的方法。該組裝方法包括以下步驟(1)第一膠囊部分12放置并被支撐于合適的保持器件(未示出)中，開口端指向 上，內(nèi)腔部分18由適當(dāng)量的第一物質(zhì)20填充。(2)連接構(gòu)件36插入第一膠囊部分12的開口端以封閉第一膠囊部分12的開口端。(3)指向下的超聲波變幅桿(ultrasonic horn)(未示出)軸向施加于連接構(gòu)件 36的第二表面40，如箭頭所示，并在連接構(gòu)件36與第一膠囊部分12之間形成超聲波焊接。(4)連接構(gòu)件36中形成的一個(gè)或更多孔由膜覆蓋或用材料堵塞，以臨時(shí)或永久封 堵膠囊部分12與各自孔之間的流體連通。預(yù)期被覆蓋或堵塞的孔可被相對(duì)臨時(shí)覆蓋或堵 塞以促進(jìn)膠囊的組裝過程、例如使得膠囊部分12內(nèi)的藥物在后續(xù)的組裝步驟期間不會(huì)過 早流動(dòng)通過一個(gè)或更多孔，或可被相對(duì)永久覆蓋并如上所述構(gòu)造成在胃腸環(huán)境內(nèi)轉(zhuǎn)變。(5)所形成的第一膠囊部分12與連接構(gòu)件36的組件被顛倒，使得第一膠囊部分 12指向上。(6)第二膠囊部分24放置并被支撐在適當(dāng)?shù)谋３制骷?未示出)中，開口端指向 上，以與步驟1相似的方式，第二膠囊部分24的內(nèi)腔部分30由適當(dāng)量的第二物質(zhì)32填充。(7)與第一膠囊部分12組裝的連接構(gòu)件36被插在第二膠囊部分24的開口端。(8)超聲波變幅桿(未示出)軸向施加于第二膠囊部分24的外表面，如箭頭所示， 并在連接構(gòu)件36與第二膠囊部分24之間形成超聲波焊接。在步驟(8)所示可選的焊接模式中，超聲波變幅桿(未示出)如箭頭所示橫向施 加到連接構(gòu)件36與第一和第二膠囊部分12和24的每一個(gè)之間接觸的區(qū)域的側(cè)面。在另一可選模式(未示出)中，可在連接構(gòu)件36與第一和第二膠囊部分12和24的每一個(gè)之間 形成熱、激光或粘接劑焊接。
考慮到以上所公開的本發(fā)明的說明書和實(shí)踐，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說是顯而易見的。說明書和實(shí)施例應(yīng)只被認(rèn)為示例性的，本發(fā)明的真正范圍和精 神由所附權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
膠囊，包括第一膠囊部分，其由第一可轉(zhuǎn)變聚合物形成，所述第一膠囊部分限定了為容納第一物質(zhì)而構(gòu)造的第一內(nèi)腔；第二膠囊部分，所述第二膠囊部分限定了為容納第二物質(zhì)而構(gòu)造的第二內(nèi)腔；連接構(gòu)件，所述連接構(gòu)件固定互連到所述第一膠囊部分的一端和所述第二膠囊部分的一端；以及位于所述連接構(gòu)件內(nèi)的至少一個(gè)孔，所述的至少一個(gè)孔與所述第一和第二內(nèi)腔流體連通，并且所述的至少一個(gè)孔選定尺寸和布置以控制所述第二物質(zhì)通過所述至少一個(gè)孔的釋放速率。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述第二物質(zhì)的釋放速率作為所述至少一個(gè)孔的 尺寸或幾何形狀中的至少一個(gè)的函數(shù)而受到控制。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述至少一個(gè)孔是多個(gè)孔，所述第二物質(zhì)的釋放 作為所述多個(gè)孔的數(shù)量的函數(shù)而受到控制。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述第一物質(zhì)和所述第二物質(zhì)是藥用物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述第二膠囊部分由第二可轉(zhuǎn)變聚合物形成，所 述第一和第二可轉(zhuǎn)變聚合物構(gòu)造成在胃腸環(huán)境內(nèi)轉(zhuǎn)變。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊，其中所述第一和第二可轉(zhuǎn)變聚合物的每一個(gè)構(gòu)造成 可溶解、崩解、溶脹、分散、破碎或破裂的，以將第一和第二內(nèi)腔部分各自暴露到所述胃腸環(huán)境 ο
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊，其中所述第一可轉(zhuǎn)變聚合物構(gòu)造成在所述胃腸環(huán)境中 比所述第二可轉(zhuǎn)變聚合物較早轉(zhuǎn)變。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的膠囊，其中在所述第一可轉(zhuǎn)變聚合物轉(zhuǎn)變以將所述至少一個(gè) 孔暴露到所述胃腸環(huán)境之后，并在所述第二可轉(zhuǎn)變聚合物轉(zhuǎn)變以將所述第二內(nèi)腔部分暴露 到所述胃腸環(huán)境之前，所述第二物質(zhì)可經(jīng)由所述至少一個(gè)孔釋放到所述胃腸環(huán)境中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述連接構(gòu)件由第三可轉(zhuǎn)變聚合物形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述至少一個(gè)孔由可釋放到所述胃腸環(huán)境中的 物質(zhì)堵塞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，還包括由可轉(zhuǎn)變聚合物制成的膜，所述膜以第一模式 構(gòu)造，以在胃腸環(huán)境內(nèi)轉(zhuǎn)變之前覆蓋所述的至少一個(gè)孔，以第二模式構(gòu)造，以在所述胃腸環(huán) 境內(nèi)轉(zhuǎn)變之后打開所述至少一個(gè)孔。
12.一種制造被填充的膠囊的方法，包括提供由第一聚合物形成的第一膠囊部分，所述第一膠囊部分具有第一內(nèi)腔； 用第一物質(zhì)填充所述第一內(nèi)腔；將連接構(gòu)件固定到所述第一膠囊部分的端部，所述連接構(gòu)件內(nèi)部具有與所述第一內(nèi)腔 流體連通的多個(gè)孔；提供具有第二內(nèi)腔的第二膠囊部分； 用第二物質(zhì)填充所述第二內(nèi)腔；以及 將所述連接構(gòu)件固定到所述第二膠囊部分的端部。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述第二膠囊部分由第二聚合物形成，所述第一和第二聚合物在胃腸環(huán)境內(nèi)轉(zhuǎn)變。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一和第二可轉(zhuǎn)變聚合物的每一個(gè)構(gòu)造成 可溶解、崩解、溶脹、分散、破碎或破裂的，以將第一和第二內(nèi)腔部分各自暴露到所述胃腸環(huán)鏡。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中將所述連接構(gòu)件固定到所述第一膠囊部分的一 端的步驟包括焊接所述連接構(gòu)件與所述第一膠囊部分。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中將所述連接構(gòu)件固定到所述第一膠囊部分的一 端的步驟包括提供構(gòu)造成當(dāng)所述第一膠囊部分在胃腸環(huán)境內(nèi)溶脹時(shí)可分離的過盈配合。
17.一種給藥多種物質(zhì)的方法，包括提供具有由連接構(gòu)件連接的至少兩個(gè)部分的膠囊；通過改變第一膠囊部分的形式將第一物質(zhì)釋放到胃腸環(huán)境中，所述第一膠囊部分由第 一可轉(zhuǎn)變聚合物制成；通過使第二物質(zhì)的一部分流動(dòng)通過所述連接構(gòu)件的至少一個(gè)孔，將所述第二物質(zhì)的一 部分從第二膠囊部分釋放到所述胃腸環(huán)境中；以及通過改變所述第二膠囊部分的形式，將所述第二物質(zhì)的剩余部分釋放到所述胃腸環(huán)境 中，所述第二膠囊部分由第二可轉(zhuǎn)變聚合物制成。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中釋放所述第一物質(zhì)的步驟包括在胃pH內(nèi)暴露所 述第一內(nèi)腔部分。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中釋放所述第二物質(zhì)的其余部分的步驟包括在腸 PH內(nèi)暴露所述第二內(nèi)腔部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中釋放所述第二物質(zhì)的一部分的步驟大致在暴露 所述第一內(nèi)腔部分時(shí)開始。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中釋放所述第二物質(zhì)的一部分的步驟包括在暴露 所述第一內(nèi)腔部分之后直到暴露所述第二內(nèi)腔部分，通過所述至少一個(gè)孔大致連續(xù)地將第 二物質(zhì)釋放到所述胃腸環(huán)境中。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述第二物質(zhì)的剩余部分大于通過所述至少一 個(gè)孔釋放的所述第二物質(zhì)的一部分。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，還包括在通過使第二物質(zhì)的一部分流動(dòng)通過所述連 接構(gòu)件的至少一個(gè)孔而將所述第二物質(zhì)的一部分從第二膠囊部分釋放到所述胃腸環(huán)境中 之前，將第三物質(zhì)的形式從構(gòu)造成大致封堵所述至少一個(gè)孔的第一模式改變成構(gòu)造成打開 所述至少一個(gè)孔的第二模式。
24.一種用于多部分膠囊的連接構(gòu)件，包括為形成第一膠囊部分內(nèi)部的端壁而構(gòu)造的第一端面部分；為形成第二膠囊部分內(nèi)部的端壁而構(gòu)造的第二端面部分；以及為控制所述第二內(nèi)腔內(nèi)包含的物質(zhì)釋放到胃腸環(huán)境中而構(gòu)造的多個(gè)孔。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的連接構(gòu)件，其中所述多個(gè)孔中的至少一個(gè)包括形狀上大致 細(xì)長(zhǎng)的橫截面。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的連接構(gòu)件，其中所述多個(gè)孔的至少一個(gè)是從所述第一端面 部分到所述第二端面部分的大致圓筒形。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的連接構(gòu)件，其中所述多個(gè)孔的至少一個(gè)包括形狀上大致圓 形的橫截面。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的連接構(gòu)件，其中所述多個(gè)孔包括至少第一子系統(tǒng)和第二子 系統(tǒng)，所述第一子系統(tǒng)包括多個(gè)孔，每個(gè)孔具有小于所述第二子系統(tǒng)的每個(gè)孔的橫截面。
29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的連接構(gòu)件，其中當(dāng)連接到所述連接構(gòu)件的第一膠囊部分在 所述環(huán)境內(nèi)溶解、崩解、溶脹、分散、破碎或破裂時(shí)，所述多個(gè)孔暴露到所述環(huán)境中。
30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的連接構(gòu)件，其中所述第一和第二膠囊部分各自由選自以下 的可轉(zhuǎn)變聚合物形成羥丙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙烯醇、羥丙基 甲基纖維素、和基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種劑型，例如由多部分組成的膠囊，包括多個(gè)膠囊部分，至少一個(gè)膠囊部分包含要釋放到胃腸環(huán)境中的物質(zhì)，以及至少一個(gè)互連兩個(gè)相鄰的膠囊部分的連接構(gòu)件。至少一個(gè)膠囊部分由可轉(zhuǎn)變聚合物形成，所述可轉(zhuǎn)變聚合物是例如在胃腸環(huán)境內(nèi)改變形狀、形式或結(jié)構(gòu)的聚合物，例如當(dāng)暴露到胃pH和/或在腸pH中時(shí)其是可分散的、可分解的、可崩解的、可破裂的、可膨脹的、部分或全部可溶解的，或其它可變的，從而釋放所述物質(zhì)。所述膠囊部分以組裝好的劑型連接到一起。所述連接構(gòu)件包括至少一個(gè)與兩個(gè)相鄰膠囊部分的內(nèi)部流體連通的孔以控制所述物質(zhì)的釋放。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101827586SQ200880111718
公開日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日
發(fā)明者斯蒂芬·M·麥卡利斯特, 韋恩·M·馬修斯 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司