專利名稱：：包含嘌呤衍生物和其他化合物的組合以及其用于治療炎性和阻塞性氣道疾病的用途的制作方法包含嘌呤衍生物和其他化合物的組合以及其用于治療炎性和阻塞性氣道疾病的用途本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物、特別是治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的用途。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于同時(shí)、先后或分別給藥來治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物，該藥物包含分開的或同在一起的(A)化合物，其選自游離形式或鹽或溶劑化物形式的((1S，2R，3S，4R)~4~{6_(2，2_二苯基_乙氨基)_2_[(S)_3_(3-吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯；((1S，2R，3S，4R)~4~{6_(2，2_二苯基_乙氨基)_2_[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯；環(huán)丙烷甲酸((15，2^35，41)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2--嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺；N-((IS,2R,3S,4R)_4_{6_(2，2_二苯基-乙氨基)_2_[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽；N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_((S)芐基_2_羥基-乙氨基)~2~{(R)-3-[3-(4-氨磺?；?苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基_乙酰胺；[(IS,2R，3S，4R)_4_(6_(2，2_二苯基-乙氨基)_2_{(R)-3-[3-(3-氨磺?；?苯基)_脲基]_吡咯烷-1-基}_嘌呤-9-基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-氨基甲酸甲酯；N,N‘"(IS,IS‘，2R，2R‘，3S，3S‘，4R，4R‘)_4，4‘-((S)-2,2'-((3R3'R)-3，3'-羰基二(氮烷二基)二(吡咯烷_3，1-二基))二(6-((S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基氨基)-9H-嘌呤-9，2二基))二(2，3-二羥基環(huán)戊烷_4，1_二基)二(2-羥基乙酰胺)；和N,N'_(1S，1S'，2R，2R'，3S，3S'，4R，4R')-4，4'-(6,6'-(1R，4R)_環(huán)己烷-1，4-二基二(氮烷二基)二(2-(2-(1-甲基-IH咪唑-4-基)乙氨基)-9H-嘌呤-9，6-二基))二(2，3-二羥基環(huán)戊烷-4，1-二基)二(2-羥基乙酰胺)；和(B)一種或多種化合物，其選自⑴皮質(zhì)類固醇，()β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，(iii)抗毒蕈堿劑，(iν)A2b拮抗劑，(ν)抗組胺劑，(vi)半胱天冬酶抑制劑，(vii)ENaC抑制劑，(viii)LTB4拮抗劑，(ix)LTD4拮抗劑，(χ)絲氨酸蛋白酶抑制劑，(xi)PDE4抑制劑，和(xii)雙重作用的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒蕈堿拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含有效量的如上文所定義的(A)和如上文所定義的(B)的混合物以及任選的至少一種可藥用載體的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供治療炎性或阻塞性氣道疾病或與調(diào)節(jié)透過上皮膜的液體丟失有關(guān)的疾病的方法，其包括向需要該治療的個(gè)體給予有效量的如上文所定義的(A)和如上文所定義的(B)。本發(fā)明還提供如上文所定義的(A)和如上文所定義的(B)在制備用于通過同時(shí)、先后或分別給予(A)和(B)來治療炎性或阻塞性氣道疾病的聯(lián)合治療的藥物中的用途。在如上所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇(B)(i)可以是GSK685698、GSK870086或者例如是式X的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其1，2-二氫衍生物，其中Ra是任選被鹵素(例如氯或氟)、羥基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代的C1-C4-烷基，或者Ra是任選被鹵素取代的C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者Ra是5-或6-元雜環(huán)基硫基，或者Ra是任選被鹵素(例如氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，Rb是酰氧基和Re是氫或C1-C4-烷基，或者Rb和Re共同表示式XI的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基和Re是氫或C1-C4-烷基，Xa和Xb各自獨(dú)立地為氫、氯或氟。當(dāng)Ra是酰氧基取代的C1-C4-烷基時(shí)，酰氧基可以是例如C1-C2tl-烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、正丙酰氧基、異丙酰氧基或十六酰氧基)或C3-C6-環(huán)烷基羰基氧基(例如環(huán)己基羰基氧基)。當(dāng)Ra是酰硫基取代的C1-C4-烷基時(shí)，酰硫基可以是例如C1-C4-烷基羰基硫基，例如乙酰硫基或正丙酰硫基。當(dāng)Ra是5-或6-元雜環(huán)基硫基時(shí)，雜環(huán)基可以是0-雜環(huán)基基團(tuán)，例如呋喃酮基。當(dāng)Rb是酰氧基時(shí)，其可以是例如C1-C4-烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基)>C3-C6-環(huán)烷基羰基氧基(例如環(huán)丙基羰基氧基)或者5-或6-元雜環(huán)基羰基氧基(例如呋喃甲酰氧基)，或者當(dāng)Rb是酰氧基時(shí)，其可以是-O-CO-T基團(tuán)，其中T是在環(huán)系統(tǒng)中具有3-15個(gè)原子的一價(jià)環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)。合適地，T是碳環(huán)基團(tuán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。當(dāng)Re是C1-C4-烷基時(shí)，其可以是α或β構(gòu)象，更通常是α構(gòu)象。當(dāng)Rb和Re共同表示式XI的基團(tuán)時(shí)，Rd作為C3-C6-環(huán)烷基可以是例如環(huán)己基。式X的皮質(zhì)類固醇及其1，2-二氫衍生物包括丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、曲安奈德、氟尼縮松、棕櫚酸羅氟奈德、丙酸布替可特、醋丁艾可米松和WO03/042229、WO03/035668,WO02/100879,WO02/088167中所述的。在以上任何地方所定義的本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇(B)(i)是布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或以下化合物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松及其制備分別記載于美國專利說明書US3929768、US4335121和US4472393中。Rb為-O-CO-T的式X的皮質(zhì)類固醇適當(dāng)?shù)厥鞘絏II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，T是在環(huán)系統(tǒng)中具有3-15個(gè)原子的一價(jià)環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)。合適地，T是碳環(huán)基團(tuán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。在以上任何地方所定義的本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，T是具有3-8個(gè)碳原子的脂肪環(huán)基團(tuán)，例如C3-C8-環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基或環(huán)庚基)，合適地是C3-C6-環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是具有5-10個(gè)環(huán)原子、其中的一個(gè)或多個(gè)是選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的至少部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)，任選地具有5-7個(gè)環(huán)原子、其中的一個(gè)或兩個(gè)是選自氮和氧的雜原子，尤其是具有一個(gè)環(huán)雜原子的5-元雜環(huán)基團(tuán)，例如四氫呋喃基或氧代四氫呋喃基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，T是在環(huán)系統(tǒng)中具有5-15個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)芳香基團(tuán)。例如，T可以是芳香基團(tuán)，其中的環(huán)系統(tǒng)是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羥基、C1-C4-?；1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰氨基、C1-C4-?；?C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷基磺?；?C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷氧羰基、或5-元雜環(huán)基，通常是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的N-雜環(huán)基。一類合適的該芳香基團(tuán)是苯基或萘基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(合適地一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))取代基取代，取代基選自氰基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-?；?氨基、C1-C4-酰基(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基(C1-C4烷基)氨基或C1-C4-烷氧基-羰基，特別合適的芳香基團(tuán)包括苯基、氰基苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基、二甲氧基-苯基、二乙氧基苯基、羥基苯基、(甲氨基)苯基、(甲磺酰基甲基氨基)-苯基和(甲氧基-羰基)苯基。另一類合適的該芳香基團(tuán)是具有6元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述6元雜環(huán)有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)環(huán)雜原子(合適地是氮)，該雜環(huán)為未取代的或被1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè))選自鹵素、氰基、羥基^1-C4-酰氧基、氨基^1-C4-烷基-氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基的取代基所取代，并且該雜環(huán)任選地與苯環(huán)稠合。合適的雜環(huán)芳香基團(tuán)包括這類基團(tuán)，其中雜環(huán)在環(huán)中有1個(gè)或2個(gè)氮原子，特別是吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪環(huán)。特別合適的雜環(huán)芳香基團(tuán)是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其任選地被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素(特別是氯)或C1-C4-烷基(特別是甲基或正丁基)的取代基取代。另一類合適的該芳香基團(tuán)是具有5元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述5元雜環(huán)有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，該雜環(huán)為未取代的或被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基,C1-C4-烷硫基、氰基或羥基-C1-C4-烷基的取代基所取代，并且該雜環(huán)任選地與苯環(huán)稠合。該雜環(huán)芳香基團(tuán)的具體實(shí)例包括這類基團(tuán)，其中雜環(huán)在環(huán)中有1個(gè)氮、氧或硫原子或者環(huán)中有1個(gè)氧和1或2個(gè)氮原子、或者環(huán)中有1個(gè)硫和1或2個(gè)氮原子，特別是吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑環(huán)。特別合適的雜環(huán)芳香基團(tuán)是吡咯基、呋喃基和噻吩基，其任選地被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素(特別是氯或溴KC1-C4-烷基(特別是甲基或乙基)、鹵代-C1-C4-烷基(特別是三氟甲基)、C1-C4-烷氧基(特別是甲氧基)、c「c4-烷硫基(特別是甲硫基)、氰基或羥基-C1-C4-烷基(特別是羥甲基)的取代基取代；異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，其任選地被1個(gè)或2個(gè)C1-C4-烷基基團(tuán)取代；以及苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。在式XII的化合物中，在皮質(zhì)類固醇環(huán)系統(tǒng)的16位所示的甲基基團(tuán)可以是α或β構(gòu)象。16-α-甲基化合物是特別合適的。特別合適的式XII的化合物是其中所示的16-甲基基團(tuán)具有α構(gòu)象并且T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、環(huán)丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-異噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示的16-甲基基團(tuán)具有β構(gòu)象并且R是環(huán)丙基。使用國際專利申請WO02/00679中所描述的步驟可以制備其中T含有堿性基團(tuán)的式XII的化合物及其鹽。皮質(zhì)類固醇(B)(i)例如也可以是非留體類糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑，例如DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195,WO03/101932,W004/05229,WO04/18429,WO04/19935和WO04/26248中所描述的那些。說明書中所用的術(shù)語具有以下含義如本文所用的“任選地被取代”是指所述基團(tuán)能夠在一個(gè)或多個(gè)位置被下文所列的基團(tuán)中的任意一個(gè)或任意組合所取代。如本文所用的“鹵代”或“鹵素”表示屬于元素周期表中的組17(之前的第VII主族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。優(yōu)選地，鹵代或鹵素是氟或氯。如本文所用的"C1-C4-烷基”表示含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C1-C4-亞烷基”表示含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，合適地是亞乙基或甲基亞乙基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C2-C4-鏈烯基”表示含有2-4個(gè)碳原子和1個(gè)或多個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C2-C4-炔基”表示含有2-10個(gè)碳原子和1個(gè)或多個(gè)碳_碳三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C3-C6-環(huán)烷基”表示具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其任意一者能夠被1個(gè)或多個(gè)(通常是1個(gè)或2個(gè))C1-C4-烷基取代。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C1-C4-鹵代烷基”表示被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子(優(yōu)選地1、2或3個(gè)鹵素原子)取代的如上文所定義Wc1-C4-烷基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C1-C4-烷基氨基”和“二(C1-C4-烷基)氨基”表示分別被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的如上文所定義的C1-C4-烷基基團(tuán)取代的氨基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C1-C4-烷硫基”表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C1-C4-烷氧基”表示含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的“C「C4_烷氧基-C1-C4-烷基”表示被C「C4_烷氧基取代的如上文所定義的C1-C4-烷基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C1-C4-烷氧基羰基”表示通過氧原子將其連接到羰基基團(tuán)上的如上文所定義的C1-C4-烷氧基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C6-Cltl-芳基”表示含有6-10個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)芳香基團(tuán)，并且其可以是例如單環(huán)基團(tuán)(例如苯基)或二環(huán)基團(tuán)(例如萘基)。優(yōu)選的C6-C1。-芳基是C6-C8-芳基，特別是苯基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C6-Cltl-芳基磺酰基”表示通過碳原子將其連接到磺?；鶊F(tuán)上的如上文所定義Wc6-Cltl-芳基。優(yōu)選地,C6-Cltl-芳基磺?；荂6-C8-芳基磺?；?。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C7-C14-芳烷基”表示被芳基(例如如上文所定義的C6-Cltl-芳基)取代的烷基(例如如上文所定義Wc1-C4-烷基)。優(yōu)選地,C7-C14-芳烷基是C7-Cltl-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，特別是芐基或2-苯基乙基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的"C7-C14-芳烷氧基”表示被芳基(例如C6-Cltl-芳基)取代的烷氧基(例如如上文所定義的C1-C4-烷氧基)。優(yōu)選地，C7-C14-芳烷氧基是C7-Cltl-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷氧基，特別是芐氧基或2-苯基乙氧基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的“芳基”可以是例如未取代的或被1個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、或被苯基取代的C1-C4-烷基、被苯基取代的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-取代的苯基和C1-C4-烷氧基-取代的苯基的取代基所取代的亞苯基。優(yōu)選地，芳基是未取代的或被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基的取代基所取代的亞苯基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。如本文所用的“具有至少1個(gè)環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、噁嗪、嗎啉代、喹啉、異喹啉、萘啶、二氫化茚或茚。優(yōu)選的雜環(huán)包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和異噁唑。如果規(guī)定了不同的環(huán)原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解?！?至10元雜環(huán)-C1-C4-烷基”表示被如上文所定義的4至10元雜環(huán)取代的如上文所定義的烷基。如果規(guī)定了不同的碳原子或環(huán)原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。"C1-C4-烷基磺?；北硎颈蝗缟衔乃x的C1-C4-烷基取代的磺?；Ｈ绻?guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。“羥基-C1-C4-烷基”表示被1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1、2或3個(gè))羥基取代的如上文所定義的C1-C4-烷基。如果規(guī)定了不同的碳原子數(shù)，那么相應(yīng)地按照定義理解。在如上所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中，β_2腎上腺素受體激動(dòng)劑(B)(ii)可以是例如被稱為長效β_2腎上腺素受體激動(dòng)劑(通常稱為“LABA”)的化合物。根據(jù)Battram等，藥理學(xué)禾口實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志(JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics)2006,317,762-770所公開的方法可以測定藥物發(fā)揮β_2腎上腺素受體激動(dòng)劑作用的能力。合適的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑包括沙丁胺醇、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和特別是茚達(dá)特羅、福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、milveterol,NVP-QAC455、GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444、GSK678007及其可藥用鹽，以及在EP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357,US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542,US2005/215590,US2006/19991、US2006/58530、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO00/75114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/045703、WO02/66422、WO02/70490、W002/76933、WO03/093219、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/011416、WO04/16578、WO04/16601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618W004/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、W004/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897、WO06/8173、WO07/027133、WO07/027134,WO07/102771或WO07/018461中所描述的那些。抗毒蕈堿劑是抑制乙酰膽堿結(jié)合到M3毒蕈堿受體上從而抑制支氣管收縮的物質(zhì)或藥物。根據(jù)國際專利申請WO06/048225中所公開的方法可以測定藥物發(fā)揮毒蕈堿M3拮抗劑作用的能力。合適的抗毒蕈堿劑包括格隆銨鹽(特別是氫溴酸鹽)、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽、(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異噁唑-3-基氨基甲酰甲基)-1_氮鐺-二環(huán)[2.2.2]辛烷、(R)-3-((R)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1_(異噁唑-3-基氨基甲酰甲基)-1_氮鐺-二環(huán)[2.2.2]辛烷、CHF4226(Chiesi)、GSK573719、GSK233705和SVT-40776,或者在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、W002/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285、WO04/96800,W005/07736UW005/000815,WO06/066928,WO06/066929和WO06/48225中所描述的那些。本發(fā)明的組分(B)任選地包括雙重的β_2腎上腺素受體激動(dòng)劑/抗毒蕈堿劑，例如聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯、GSK961081和在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246,WO04/74812、W004/89892和WO06/23475中所描述的那些。A2b拮抗劑是抑制腺苷A2b受體活化的物質(zhì)或藥物。通常，其相對于腺苷A1和A2a受體而選擇性地抑制A2B受體的活化。在WO02/42298中所述的腺苷A2b受體報(bào)道基因測定法中可以證明其抑制性。在WO02/42298和WO03/042214中描述了合適的A2b拮抗劑。在活體內(nèi)，通過組氨酸脫羧形成組胺。在例如花粉癥的變態(tài)反應(yīng)期間釋放組胺并且引起平滑肌收縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張?？菇M胺劑通過阻斷其作用部位來抑制組胺的作用。合適的抗組胺藥包括鹽酸西替立嗪、左西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在JP2004107299、W003/099807和WO04/026841中所公開的那些。半胱天冬酶抑制劑是抑制半胱天冬酶的活性的物質(zhì)或藥物，半胱天冬酶是一類涉及在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的酶家族。根據(jù)國際專利申請WO99/06367和WO99/65451中所公開的方法可以測定藥物發(fā)揮半胱天冬酶抑制劑作用的能力。合適的半胱天冬酶抑制劑(包括白介素-IP轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑)包括在加拿大專利說明書2109646(對-硝基酰苯胺肽)、歐洲專利說明書EP519748(肽基衍生物)；EP547699(肽基衍生物)；EP590650(環(huán)丙烯衍生物)；EP628550(噠嗪)；EP644197(肽膦氧基-甲基酮)；ΕΡ644198(α-雜芳氧基甲基酮)；國際專利申請TO93/05071(肽基衍生物)；WO93/14777(肽基衍生物)；WO93/16710(肽基衍生物)；WO94/00154(肽基衍生物)；WO94/03480(肽基4-氨基-2，2-二氟-3-氧代-1，6-己二酸衍生物)；WO94/21673(α-酮-酰胺衍生物)；WO95/05152(取代的酮衍生物)；W095/35308(包含氫鍵基團(tuán)、疏水性基團(tuán)和負(fù)電基團(tuán)的抑制劑)；1097/^22618(氨基酸或者二肽或三肽酰胺衍生物)；WO97/22619(N-酰氨基化合物)、WO98-41232、WO99/06367(靛紅磺酰胺)；WO99/65451、W001/119373、美國專利說明書US5411985(γ-吡喃酮-3-乙酸化合物)；US5416013(肽基衍生物)；US5430128(三肽基衍生物)；US5434248(三肽基衍生物)；US5565430(N,N'-二?；莼姿峄衔?；US5585357(吡唑基衍生物)；US5656627(包含氫鍵基團(tuán)、疏水性基團(tuán)和負(fù)電基團(tuán)的抑制劑)；US5677283(吡唑基衍生物)；US6054487、US6531474、US20030096737和英國專利說明書GB2，278，276(γ-吡喃酮-3-醋酸化合物)中所公開的那些，以及在國際專利申請WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129和W003/32918中所公開的那些。ENaC抑制劑是抑制上皮鈉離子通道的活性的物質(zhì)或藥物。這些通道控制吸收進(jìn)入血流的液體從而調(diào)節(jié)氣道表面液體體積。如果以某種方式阻斷這些通道，液體將聚集在管腔中，其促進(jìn)粘液前體水化并且刺激粘液清除。ENaC抑制劑能夠增強(qiáng)粘液清除從而可以用于治療與粘膜纖毛清除缺陷有關(guān)的疾病。已知吡嗪羰酰胺(例如阿米洛利、benzamil和二甲基-阿米洛利(DMA))阻斷人上皮鈉通道。阿米洛利已經(jīng)在臨床上用作利尿劑，但是其短的半衰期使其不適用于治療氣道疾病。通過用Baucher等在Am.J.Respir.Crit.CareMed.150=221-281(1994)中所述的方法測量經(jīng)上皮的短路電流或者通過使用WO2002/087306或WO2004/72645中所述的測定法能夠測定ENaC抑制劑活性。合適的ENaC抑制劑包括BAY39-9437以及在國際專利申請WO07/071400和WO07/071396中所公開的那些。白三烯B4拮抗劑抑制LTB4受體。該化合物用于治療對LTB4受體的抑制有應(yīng)答的情況，特別是炎癥或過敏。合適的LTB4拮抗劑包括BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY29311ULY255283、CGS025019C、CP-195543、0N0_4057、SB209247,SC-53228和在US5451700和WO04/108720中所描述的那些。白三烯是源自作用于平滑肌的花生四烯酸的產(chǎn)物，并且其能夠?qū)粑到y(tǒng)疾病和炎性疾病(例如哮喘和關(guān)節(jié)炎)負(fù)有責(zé)任。白三烯D4拮抗劑抑制LTD4受體。該化合物用于治療對LTD4受體的抑制有應(yīng)答的情況，特別是炎癥或過敏。合適的LTD4拮抗劑包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK_571、LY_171883、Ro24-5913和L-648051。絲氨酸蛋白酶抑制劑是抑制絲氨酸蛋白酶的物質(zhì)或藥物。絲氨酸蛋白酶包括胰蛋補(bǔ)體因子、類胰蛋白酶、HNE、激肽釋放酶(血漿和組織)、matriptase和TRMPSS3和4。絲氨酸蛋白酶抑制劑也包括通道激活蛋白酶抑制劑，例如抗痛素、抑酞酶、芐脒、卡莫司他、加貝酯、亮肽素、萘莫司他、胃酶抑素A、利巴韋林、司匹司他和烏司他丁。合適的胰蛋白酶抑制劑包括帕莫司他甲磺酸鹽和一般地或具體地記載于US6469036(例如RWJ-58643(J&J))、EP556024(例如T0-195(Torii))、US6469036(例如RWJ-56423(Ortho-McNeil))、JP96020570(例如TT-S24(TeikokoChemical))、EP588655和W00181314中的那些化合物。已知Matriptase和prostasin(raSS8)抑制劑作為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑。合適的Xa抑制劑包括磺達(dá)肝素鈉、rivaroxaban、依達(dá)肝素鈉、apixaban和otamixaban和一般地或具體地記載于US6469036(特別是RWJ-58643(J&J))、US6022861、US6211154(特別是MLN-1021(Millenium))、FR2773804(例如SR123781(Sanofi-Aventis))、DE19829964(例如tanogitran)、US6469026、WO00/01704(例如BIBR-1109(BoehringerIngelheim))、DE19829964(例如BIBT-0871、BIBT-1011和BIBT-0932CL(BoehringerIngelheim))和DE19816983中的那些化合物。用于本發(fā)明的其他的因子Xa抑制劑包括明確地在綜述文章ExpertOpin.Ther.Patents(2006)16(2):119_145中公開的那些化合物，例如DX_9065a、DPC-423、Razaxaban,BAY59-7938和5-153號化合物。合適的凝血酶抑制劑包括阿戈托班、甘草酸(配體)、odiparci1、corthrombin、一般地或具體地記載于US5523308(J&J)、WO91/02750(例如Hirulog-I(Biogen))、DE19706229(例如dabigratan和dabigratanetexilate)、AU8551553(例如依非加群硫酸鹽水合物)、WO93/11152(例如伊諾加群)、US2003134801(例如LB-30870(LGChem)、0rg42675(AkzoNobel))、EP559046(例如奈沙加群)、WO01/070736(例如SSR-182289)、EP615978(例如S-18326(Servier))、WO95/13274(例如UK-156406(Pfizer))、EP0918768(例如AT-1362(C&CResearchLabs))、WO00/55156(例如AT_1459(C&CResearchLabs))、JP1999502203(例如BCH-2763(NatResCouncilofCanada))、EP623596(例如BMS-189090(BMS))、CA2151412(例如BMS-191032(BMS))、US5037819(例如BMY-43392-1(BMS))、GB2312674(例如CGH-1484A(Novartis))、EP739886(例如CI-1028、LB-30057和PD-172524(LGChem))、DE4115468(例如CRC-220(DadeBehringMarburg))、AU8817332(例如DuP_714(BMS))、JP96333287(例如F_1070(FujiYakuhin))、WO97/01338(例如L-373890、L-374087和L-375052(Merck))、W097/40024(例如L-375378(Merck))、WO98/42342(例如L-376062(Merck))、WO02/51824(例如LK-658和LK-732(Lek))、WO97/05160(例如LR-D/009(Guidotti))、EP479489(例如LY-293435(Lilly))、AU8945880(例如MDL-28050(SanofiAvenits))、EP195212(例如MDL-73756(SanofiAvenits))、AU9059742(例如MDL-74063(SanofiAvenits))、JP90289598(例如CyclotheonamideA)、WO99/65934(例如NAPAP-PS(Organon))、E0858464(例如0rg-37432(Organon))、WO98/47876(例如0rg-37476(Organon))、WO98/07308(例如0rg-39430(Organon))、EP217286(例如0S-396)、CA2152205(例如S-30266(Adir))、EP792883(例如S-31214和S-31922(Servier))、EP471651(例如SDZ-217766和SDZ-MTH-958(Novartis))、WO%/13274(例如UK-I79OM(Pfizer))、W097/l6444(例如UK-2859M(Pfizer))、WO98/01428(例如XU-817(BMS))、JP96020597、US5510369、WO97/36580、WO98/47876、W098/47876,WO97/46553、WO98/42342、WO97/46553、EP863755、US5891909、WO99/15169、EP0815103、US6117888、WO00/75134、WO00/75134、WO01/38323、EP00944590、WO02/64140、EP1117660、EP0944590和EP0944590中的那些化合物。合適的類胰蛋白酶抑制劑包括肥大細(xì)胞類胰蛋白酶抑制劑，例如一般地或具體地記載于WO94/20527中的那些化合物(特別是APC-366(Celera))，和化合物APC-2059(Bayer)、AVE-8923(Sanofi-Aventis)、M0L_6131(Molecumetics)和M-58539(Mochida)。合適的激月太釋放酶抑制劑包括西曲酸酯和ecalIantide。合適的PDE4抑制劑是例如西洛司特(ArifloGlax0SmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、Kff-4490(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast,Glenmark)、GSK256066、和在W092/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、W003/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、W004018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、W004/018465、WO04/019944,WO04/019945,WO04/045607,WO04/037805,WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、W005012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中所描述的那些。含有堿性中心的本發(fā)明的化合物(S卩A和/或B的化合物)能夠形成酸加成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明的化合物的可藥用的酸加成鹽包括無機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；和有機(jī)酸，例如脂肪族單羧酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、馬尿酸)、脂肪族羥基酸(例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、葡糖酸、扁桃酸)、二羧酸(例如馬來酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、煙酸、二苯乙酸或三苯乙酸)、芳香族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸)、和磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基-乙磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或?qū)妆交撬岬柠}。通過已知的成鹽方法可以由本發(fā)明的化合物制備這些鹽。含有酸性基團(tuán)(例如羧基)的本發(fā)明的化合物也能夠與堿成鹽，具體地講是可藥用的堿，例如本領(lǐng)域中所熟知的那些；合適的該類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽(如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或者與氨或可藥用的有機(jī)胺或雜環(huán)堿(例如乙醇胺、芐胺或吡啶、精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、二乙醇胺、4-(2_羥基-乙基)嗎啉、1-(2_羥基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨基丁三醇)形成的鹽。通過已知的成鹽方法可以由本發(fā)明的化合物制備這些鹽。含有酸性基團(tuán)(例如羧基)的本發(fā)明的化合物也可以是具有季銨中心的兩性離子。用常規(guī)的方法，游離形式的本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物能夠以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物的形式被得到。用常規(guī)的方法能夠從反應(yīng)混合物回收并純化本發(fā)明的化合物。用常規(guī)的方法(例如通過分餾結(jié)晶或者相應(yīng)的不對稱取代的(例如光學(xué)活性的)起始材料進(jìn)行不對稱合成)可以得到異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體)。本發(fā)明的某些化合物含有至少一個(gè)不對稱碳原子并且因此其以光學(xué)活性異構(gòu)體或其混合物(例如外消旋混合物)而存在。在存在另外的不對稱中心的情況下，本發(fā)明也包括各個(gè)光學(xué)活性異構(gòu)體及其混合物(例如非對映異構(gòu)的混合物)。本發(fā)明包括全部這類形式，具體地講純的異構(gòu)形式。通過常規(guī)的方法可以將不同的異構(gòu)形式彼此分離或者拆分，或者通過常規(guī)的合成方法或者立體選擇性合成或不對稱合成可以得到任何給定的異構(gòu)體。由于本發(fā)明的化合物是為了用于藥物組合物，容易理解其優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如至少60%純、更合適地至少75%純和優(yōu)選地至少85%、尤其至少98%純(％是基于重量比)?；衔锏牟患兊闹破房梢杂糜谥苽溆糜谒幬锝M合物的更純的形式；這些化合物的較不純的制品應(yīng)該含有至少1%、更合適地至少5%和優(yōu)選地10-59%的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明包括所有可藥用的同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，其中1個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界通常所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。適合包含于本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素(例如2H和3H)、碳的同位素(例如"C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和1251)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(150、170和18O)和硫的同位素(例如35S)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物(例如摻雜有放射性同位素的那些化合物)用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-H(14C)由于其易于摻入和容易檢測而特別用于該目的。用較重的同位素(例如氘(2H))取代可以提供一定的由更高的代謝穩(wěn)定性所帶來的治療益處(例如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)，因此在某些情況下其可以是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素(例如"C、18F、15O和13N)取代，能夠用于檢驗(yàn)底物受體占有率的正電子發(fā)射體層攝影(PET)研究。通常能夠通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)的技術(shù)，或者通過與所附的實(shí)施例中所述的用合適的同位素標(biāo)記的藥物代替之前所用的未標(biāo)記的藥物的方法相類似的方法制備同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。根據(jù)本發(fā)明的可藥用的溶劑包括那些溶劑，其中結(jié)晶的溶劑可以被同位素標(biāo)記取代，例如D20、d6-丙酮或d6-DMS0。(A)的化合物激活腺苷A2a受體，即其是A2a受體激動(dòng)劑。用L.J.Murphree等在MolecularPharmacology61，455-462(2002)中所述的方法可以證明其作為A2a激動(dòng)劑的性質(zhì)。下文的實(shí)施例的化合物在以上的試驗(yàn)中具有在Ι.ΟμM以下的Ki值。例如，實(shí)施例1的化合物具有0.004μM的Ki值?？紤]到(A)的化合物激活腺苷A2a受體，根據(jù)本發(fā)明的藥物或者藥物組合物(在下文中或者指“本發(fā)明的藥物”)用于治療至少部分地對腺苷A2a受體的激活有應(yīng)答的病癥，特別是炎癥或過敏。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是針對癥狀的或者預(yù)防性的。因此，本發(fā)明的藥物用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如減少組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進(jìn)展。如上文所述的藥物或藥物組合物(即混在一起的或分開的(A)和(B))合適地通過吸入進(jìn)行給藥，即(A)和(B)或其混合物是可吸入的形式。例如，藥物(即(A)和/或(B))的可吸入形式可以是包含在溶液中或分散于拋射劑中的活性成分(即分開的或混在一起的(A)和(B))的微粉化的組合物(例如氣霧劑)，或者是包含在水、有機(jī)或水/有機(jī)介質(zhì)中的活性成分的溶液或分散液的可霧化的組合物。例如，藥物的可吸入形式可以是包含在溶液中或分散于拋射劑中的(A)和(B)的混合物的氣霧劑，或者是含有在溶液中或分散于拋射劑中的(A)的氣霧劑和含有在溶液中或分散于拋射劑中的(B)的氣霧劑的組合。在另一個(gè)實(shí)施例中，可吸入形式是包含在水、有機(jī)或水/有機(jī)介質(zhì)中的(A)和(B)的分散液、或者在該介質(zhì)中的(A)的分散液和在該介質(zhì)中的(B)的分散液的組合的可霧化的組合物。適合于用作可吸入形式的藥物的氣霧劑組合物可以包含在溶液中或分散于拋射劑中的活性成分，拋射劑可以選自本領(lǐng)域中已知的任何拋射劑。合適的拋射劑包括烴類(例如正丙烷、正丁烷或異丁烷)或2種或多種該烴類的混合物、和鹵代烴(例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFCll)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或特別地1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227))或2種或多種該鹵代烴的混合物。當(dāng)活性成分存在于在拋射劑中的混懸液之中時(shí)，即當(dāng)其以微粒形式分散于拋射劑中時(shí)，氣霧劑組合物也可以含有潤滑劑和表面活性劑，其可以選自本領(lǐng)域中已知的那些潤滑劑和表面活性劑。其他的合適的氣霧劑組合物包括無表面活性劑或基本上無表面活性劑的氣霧劑組合物。氣霧劑組合物可以含有占拋射劑的重量約5%重量、例如0.0001-5%,0.001-5%,0.001-3%,0.001-2%,0.001-1%,0.001-0.1%、或0.001-0.01%重量的活性劑。如果存在，潤滑劑和表面活性劑的量分別可以達(dá)到占?xì)忪F劑組合物的重量的5%和0.5%。氣霧劑組合物也可以含有達(dá)到組合物重量的30%的量的共溶劑(例如乙醇)，特別是對于來自加壓定量吸入裝置的給藥。氣霧劑組合物可以進(jìn)一步含有例如多達(dá)組合物的重量的20%、通常0.001-1%的量的填充劑，例如糖類(例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可吸入的形式是干粉，S卩(A)和/或(B)存在于干粉中，所述的干粉包含精細(xì)粉碎的(A)和/或(B)和任選的至少一種微?？伤幱玫妮d體，其可以是1種或多種已知的作為可藥用的載體的材料，任選地選自已知的在干粉吸入組合物中作為載體的材料，例如糖類，包括單糖、二糖、多糖和糖醇(例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、右旋糖酐、甘露醇或山梨糖醇)。特別合適的載體是乳糖。用于干粉吸入裝置的干粉可以以單位劑量包含在膠囊(例如明膠或塑料的膠囊)或泡罩(例如鋁或塑料的泡罩)中，干粉吸入裝置可以是單劑量的或多劑量的裝置，合適地，(A)和/或(B)的劑量單位和載體的量使每個(gè)膠囊的粉末總重量達(dá)到5mg至50mg?；蛘?，干粉可以包含在適合于每次啟動(dòng)可遞送例如3-25mg干粉的多劑量干粉吸入裝置的貯器中。在藥物的精細(xì)粉碎的微粒形式中和在活性成分以微粒形式存在的氣霧劑組合物中，活性成分的平均粒徑最多為約1(^!11、例如0.1-5μm、優(yōu)選1-5μm。如果存在的話，微粒載體通常的最大粒徑達(dá)到300μm、優(yōu)選地212μm,并且適宜地具有40-100μm、例如50-75μm的平均粒徑。通過常規(guī)的方法(例如通過在空氣噴射研磨機(jī)、球磨機(jī)或振動(dòng)研磨機(jī)中研磨、過篩、微量沉淀、噴霧干燥、冷凍干燥或者從常規(guī)溶劑或從超臨界介質(zhì)中受控結(jié)晶)，能夠使活性成分的粒徑和存在于干粉組合物中的微粒載體的粒徑減小到需要的水平?？晌氲乃幬锟梢杂眠m合于可吸入形式的吸入裝置進(jìn)行給藥，該裝置是本領(lǐng)域中熟知的。因此，本發(fā)明也提供了包含如上文所述的可吸入形式的如上文所述的藥物或藥物組合物以及一種或多種吸入裝置的藥物產(chǎn)品。在另一方面，本發(fā)明提供吸入裝置，或者2個(gè)或多個(gè)吸入裝置的包裝，其含有如上文所述的可吸入形式的藥物或藥物組合物。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時(shí)，吸入裝置可以是適合于遞送定量(例如10-100μ1，例如25-50μ1)的組合物的有閥門的氣霧劑瓶，即已知作為定量吸入器的裝置。合適的該氣霧劑瓶和在其中含有加壓氣霧劑組合物的方法為吸入療法領(lǐng)域中的技術(shù)人員所熟知。例如，氣霧劑組合物可以由有涂層的罐給藥，例如如ΕΡ-Α-0642992中所述。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可霧化的水、有機(jī)或水/有機(jī)分散液時(shí)，吸入裝置可以是已知的噴霧器，例如常規(guī)的氣動(dòng)噴霧器(例如空氣噴射噴霧器)或超聲噴霧器，噴霧器可以含有例如l_50ml、通常I-IOml的分散液；或者是手提式噴霧器，有時(shí)是指柔和的煙霧或柔和的噴霧吸入器，例如電子控制裝置(例如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen))或機(jī)械裝置(例如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)噴霧器，其能獲得比常規(guī)噴霧器小得多的噴霧體積(例如10-100μ1))。當(dāng)活性成分的可吸入形式是精細(xì)粉碎的微粒形式時(shí)，吸入裝置可以是例如干粉吸入裝置(其適合于從包含含有單位劑量的(A)和/或(B)的干粉的膠囊或泡罩遞送干粉)，或者多劑量干粉吸入(MDPI)裝置(其適合于每次啟動(dòng)可遞送例如3-25mg的包含單位劑量的(A)和/或(B)的干粉)。干粉組合物合適地含有稀釋劑或載體(例如乳糖)和幫助保護(hù)產(chǎn)品功效不因濕氣而退化的化合物(例如硬脂酸鎂)。合適的該類干粉吸入裝置是熟知的。例如，用于遞送包囊形式的干粉的合適裝置記載于US3991761中，而合適的MDPI裝置記載于WO97/20589中。本發(fā)明的藥物合適地是藥物組合物，所述的藥物組合物包含如上文所定義的(A)和如上文所定義的(B)的混合物，以及任選的至少一種如上文所述的可藥用的載體。化合物(A)與甾體(B)的摩爾比通?？梢允?001至1300、例如501至1100或201至150、優(yōu)選101至120、更優(yōu)選51至110、31至17或21至12。組分(A)和組分(B)可以以同樣的比例分別給藥。用于吸入的(A)的合適的每日劑量可以是IOyg至5000yg、例如20至4000yg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200yg或50至100μg?；衔?A)與LABA(B)的摩爾比通?？梢允?001至1300、例如1001至1100或501至150、優(yōu)選201至120、更優(yōu)選101至110、51至15或21至12。組分㈧和組分⑶可以以同樣的比例分別給藥。化合物(A)與LAMA(B)的摩爾比通?？梢允?001至1300、例如1001至1100或501至150、優(yōu)選201至120、更優(yōu)選101至110、51至15或21至12。組分㈧和組分⑶可以以同樣的比例分別給藥。當(dāng)⑶是A2b拮抗劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20yg至5000yg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo當(dāng)⑶是抗組胺劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20yg至5000yg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo當(dāng)⑶是半胱天冬酶抑制劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20yg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo當(dāng)⑶是ENaC抑制劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20μg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。當(dāng)⑶是LTB4拮抗劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20μg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。當(dāng)⑶是LTD4拮抗劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20μg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。當(dāng)(B)是絲氨酸蛋白酶抑制劑時(shí)，用于吸入的合適的每日劑量可以是20yg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是藥物組合物，所述的藥物組合物是在含有單位劑量的(A)和(B)的膠囊中的干粉，例如用于從單個(gè)的膠囊吸入器吸入，所述膠囊合適地含有單位劑量的如上文所述的(A)和單位劑量的如上文所述的(B)、以及如上文所述的可藥用的載體，其量使每個(gè)膠囊的干粉的總重量在5mg和50mg之間，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mgo在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是藥物組合物，所述的藥物組合物是用于從多劑量干粉吸入器的貯器給藥的干粉，多劑量干粉吸入器適合于每次啟動(dòng)可遞送例如3mg至25mg的含有單位劑量的(A)和(B)粉末，例如，當(dāng)(A)是鹽形式時(shí)，按重量計(jì)，粉末包含20至2000份、例如60至1000份、100至500份、或100至300份的(A)；25至800份、例如25至500份、50至400份、或100至400份的(B)；禾口2000至25000份、例如4000至15000份或4000至10000份的如上文所述的可藥用的載體。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是用于從定量吸入器給藥的藥物組合物，所述的藥物組合物是氣霧劑，氣霧劑在如上文所述的拋射劑中包含例如如上文所述的比例的㈧和(B)，任選地還包含如上文所述的表面活性劑和/或填充劑和/或共溶劑(例如乙醇)，所述的吸入器適合于每次啟動(dòng)可遞送含有單位劑量的(A)和單位劑量的(B)或者已知份數(shù)的單位劑量的㈧和已知份數(shù)的單位劑量的⑶的氣霧劑。因此，例如，如果吸入器每次遞送單位劑量的(A)和(B)的一半，那么能夠通過吸入器噴2次來給予單位劑量。根據(jù)以上內(nèi)容，本發(fā)明也提供藥物藥盒，所述的藥物藥盒包含分離的單位劑量形式的如上文所定義的(A)和(B)，所述的形式適合于(A)和(B)以有效量給藥。該藥盒合適地進(jìn)一步包含1個(gè)或多個(gè)用于(A)和(B)給藥的吸入裝置。例如，藥盒可以包含1個(gè)或多個(gè)適合于從膠囊遞送干粉的吸入裝置、以及含有包含單位劑量的(A)的干粉的膠囊和含有包含單位劑量的(B)的干粉的膠囊。在另一個(gè)實(shí)例中，藥盒可以包含在其貯器中含有包含(A)的干粉的多劑量干粉吸入裝置和在其貯器中含有包含(B)的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在進(jìn)一步的實(shí)例中，藥盒可以包含含有在拋射劑中包含(A)的氣霧劑的定量吸入器和含有在拋射劑中包含(B)的氣霧劑的定量吸入器。本發(fā)明的藥物有利于治療炎性或阻塞性氣道疾病，其表現(xiàn)為高效的支氣管擴(kuò)張和抗炎性質(zhì)。例如，與單獨(dú)用皮質(zhì)類固醇治療所需的劑量相比，使用本發(fā)明的聯(lián)合療法可能降低一定療效所需的皮質(zhì)類固醇的劑量，從而使不需要的副作用降到最低。具體地講，這些組合(特別是在相同的組合物中的(A)和(B))幫助實(shí)現(xiàn)高度的抗炎作用，以致于可以降低一定抗炎作用所需的皮質(zhì)類固醇的量，當(dāng)以本發(fā)明的組合形式應(yīng)用時(shí)，這類形式可減少至少一種組分(B)的量，從而降低因反復(fù)使用治療炎性或阻塞性氣道疾病所用的留類而帶來不需要的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。而且，使用本發(fā)明的組合，特別是使用含有(A)和(B)的組合物，可以制備快速起效的和長效的藥物。此外，使用該聯(lián)合療法，可以制備導(dǎo)致肺功能顯著改善的藥物。在另一個(gè)方面，使用本發(fā)明的聯(lián)合療法，可以制備有效控制阻塞性或炎性氣道疾病或減少這些疾病惡化的藥物。在另一個(gè)方面，使用本發(fā)明的含有(A)和(B)的組合物，可以制備減少或消除對短效急救藥物(例如沙丁胺醇或特布他林)的需求的藥物；因此本發(fā)明的含有(A)和(B)的組合物幫助用單一的藥物治療阻塞性或炎性氣道疾病。根據(jù)本發(fā)明的炎性或阻塞性氣道疾病的治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括慢性阻塞性的肺部、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎和肺氣腫，各種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)引發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后引發(fā)的哮喘。哮喘的治療也理解為包括對表現(xiàn)出喘鳴癥狀并且診斷為或可診斷為“喘鳴嬰兒”的個(gè)體(例如小于4或5歲)的治療，“喘鳴嬰兒”是主要的醫(yī)療關(guān)注的確定的患者分類并且目前經(jīng)常確認(rèn)為初期或早期的哮喘。(為了方便起見，該特定的哮喘狀況稱為“喘鳴嬰兒綜合征”。)治療哮喘的預(yù)防性功效由降低癥狀發(fā)作(例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作)的頻率和嚴(yán)重性、改善肺功能或改善氣道高反應(yīng)性來證明。其可以進(jìn)一步由對其他的對癥治療(即當(dāng)癥狀發(fā)作時(shí)，用來限制或中止癥狀發(fā)作的治療，例如抗炎(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張治療)的需求降低來證明。對哮喘的預(yù)防性作用在易于發(fā)生“晨降(morningdipping)，，的個(gè)體中特別明顯?！俺拷怠北徽J(rèn)為是哮喘綜合征，常見于很大百分比例的哮喘患者并且以哮喘發(fā)作為特征，例如在約早上4-6點(diǎn)鐘的時(shí)間，即在任何預(yù)先給藥的哮喘對癥療法正常必須間隔的某段時(shí)間內(nèi)發(fā)作。本發(fā)明適用的其他的炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張和由其他藥物治療、特別是其他吸入的藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明適用的其他的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型或起源的塵肺病(通常是職業(yè)性的肺部炎性疾病，不論是慢性還是急性，經(jīng)常伴隨著氣道阻塞并且是由反復(fù)的粉塵吸入引起的)，包括例如肺纖維化、礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙草肺(tobacosis)和棉塵肺。制備化合物(A)的合成方法記載于以下的實(shí)施例部分。實(shí)施例表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在實(shí)驗(yàn)部分中使用了以下縮寫RT室溫DMF二甲基甲酰胺DIPEA二異丙基乙胺NMPN-甲基吡咯烷THF四氫呋喃MeOH甲醇DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇LCMS液相色譜質(zhì)譜TEA三乙胺TFA三氟乙酸HPLC高效液相色譜HCl鹽酸⑶I羰二咪唑已經(jīng)使用了在熟練的化學(xué)家的普通常識范圍內(nèi)的以下標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)試劑Himig堿。該類化合物的制備方法是熟知的。此外，已經(jīng)使用了可以獲得的各種商品試劑和材料。該試劑和材料包括Isolute(從Biotage可獲得)，并且能夠從所指出的供應(yīng)商容易地獲得。使用通常所用的非系統(tǒng)命名或用AutoNom軟件所產(chǎn)生的命名來確定化合物。質(zhì)譜在使用電噴射離子化的LCMS系統(tǒng)上運(yùn)行。這些是Agilent1100HPLC/微質(zhì)量平臺質(zhì)譜儀(MicromassPlatformMassSpectrometer)組合或者具有SQD質(zhì)譜儀(SQDMassSpectrometer)的WatersAcquityUPLC0[M+H]+是指單同位素分子量。核磁共振譜在使用ICON-NMR的BrukerAVANCE400核磁共振儀上運(yùn)行。在298K測量核磁共振譜并且用溶劑峰進(jìn)行參照。實(shí)施例1((IS,2R,3S,4R)土|6~(2，2~二苯基-乙氨基)「(R)~3~(3~吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基1-嘌呤-9-基丨-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1:((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)_2_[(R)_3_(3_吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸芐基酯三氟乙酸鹽包含在THF(2ml)中的{(1S，2R，3S，4R)-4_[2_((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸芐基酯(中間體C)(0.lg，0.15mmol)、吡啶-3-異氰酸酯(0.02g,0.17mmol)和TEA(0.017g,0.17mmol)的溶液在室溫下進(jìn)行攪拌過夜。在真空中除去溶劑并且用反相柱色譜(IsoluteC18，在水-0.TFA中的0-100%乙腈)進(jìn)行純化。收集流分并在真空中除去MeCN。剩余的水部分用飽和的碳酸氫鈉溶液進(jìn)行堿化并用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(MgSO4)和真空濃縮從而得到標(biāo)題產(chǎn)物。[M+H]+769。步驟21-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)_6_(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲在氬氣環(huán)境下，向在乙醇(Iml)中的((化，21，35，410-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)_氨基甲酸芐基酯三氟乙酸鹽(步驟1)(35mg，46μmol)的溶液加入10%鈀/炭(iomg)。反應(yīng)混合物用氬氣進(jìn)行凈化并置于氫氣環(huán)境下過夜，然后混合物通過celite(過濾材料)進(jìn)行過濾并用乙醇洗滌催化劑。合并有機(jī)部分并在真空中濃縮從而得到標(biāo)題化合物。[M+H]+635步驟3:((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)_2_[(R)_3_(3_吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯鹽酸鹽在室溫下用DIPEA(7mg)處理1_{(R)-1_[9_((1R，2S，3R，4S)_4_氨基_2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6_(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3_吡啶-3-基-脲(11π^，17μπι01)在THF(0.5ml)中的溶液，然后加入作為在THF中10%溶液的氯甲酸甲酯(1.8mg)。反應(yīng)混合物變混濁，加入NMP(0.1ml)用來幫助溶解。最終的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在真空除去溶劑。粗固體溶解于MeOH(Iml)中，用NaHCO3(5當(dāng)量)處理并且在室溫下放置過夜。所得的混合物通過反相柱色譜(IsoluteC18，在水-0.1%HCl中的0-100%乙腈)的純化得到標(biāo)題化合物。[M+H]+693。實(shí)施例Ia((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)_2_「(S)~3~(3~吡啶_3_基-脲某)-吡咯烷-1-某1-卩票呤-9-某丨-2,3-二羥某-環(huán)戊某)-氡某甲酸甲酯與實(shí)施例1類似地，通過用合適的異構(gòu)體起始材料代替{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸芐基酯(中間體C)來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例2環(huán)丙烷甲酸((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-「(R)~3~(3-吡啶-3-某-脲某)-吡咯烷-1-某1-嘌呤-9-某-2，3-二羥某-環(huán)戊某)-酰胺與實(shí)施例1類似地，用環(huán)丙烷甲酰氯代替氯甲酸甲酯來制備該化合物。實(shí)施例3N-((IS,2R,3S,4R)~4~|6_(2，2_二苯基-乙氨基)「(R)~3~(3~吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基1_嘌呤-9-基丨-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽步驟1{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3_二羥基_4_丙酰氨基-環(huán)戊基)_6_(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}_氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽包含在DMSO(8ml)中的N-{(1S，2R，3S，4R)-4_[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(中間體A)(2.5g，4.SOmmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的反應(yīng)混合物在100°C加熱過夜。所得混合物通過反向柱色譜純化(IsoluteC18，在水-0.1%TFA中的0-100%甲醇)得到標(biāo)題化合物，其用于下一步驟。步驟2:N-{(IS,2R，3S，4R)~4~[2_((R)_3_氨基-吡咯烷基)_6_(2，2-二苯基_乙氨基)~嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰氨基_環(huán)戊基)_6_(2，2_二苯基_乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽(步驟1)(3.22g，4.80mmol)溶解于1.25MHCl在Me0H(60ml，75mmol)中的溶液中，并且在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑并且將粗產(chǎn)物溶解于最小體積的EtOH/飽和碳酸鈉溶液中，并且通過反相柱色譜(IsoluteC18，在水中的0-100%Me0H)進(jìn)行純化從而得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟3:N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)_2_[(R)_3_(3_吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽用氯甲酸苯基酯(36mg，230μmol)處理在DMSO(300μ1)中的N-{(IS,2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}_丙酰胺(步驟2)(0.12mg,230ymol)和碳酸氫鈉(27mg，253μmol)的混懸液，然后在室溫下攪拌3個(gè)小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到2-吡啶甲基胺(4.lmg，38ymol)并且在80°C攪拌5個(gè)小時(shí)。通過用乙腈水TFA(0.1%)(0-100%乙腈的梯度)洗脫的C-18反相柱色譜對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化從而得到標(biāo)題化合物。[Μ+ΗΓ705。實(shí)施例4N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_((S)芐基_2_羥基-乙氨基)_2_{(R)-3-[3-(4-氨磺?；?苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基_乙酰胺包含在DMSO(0.4ml)中的N-{(1S，2R，3S，4R)~4~[6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體B)(200mg)和3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)_苯磺酰胺(中間體E)(480mg)的混合物在80°C加熱6個(gè)小時(shí)。通過用乙腈水NH3(0.1%)(0-100%乙腈的梯度)洗脫的C-18反相柱色譜對反應(yīng)混合物進(jìn)行純化從而得到標(biāo)題化合物。[M+H]+647。實(shí)施例5[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_(2，2_二苯基-乙氨基)_2_{(R)_3_[3_(3_氨磺?；?苯基)_脲基]_吡咯烷-1-基}_嘌呤-9-基)-2，3_二羥基-環(huán)戊基]-氨基甲酸甲酯與N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-((S)_l-芐基_2_羥基-乙氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺?；?苯基)_脲基]-吡咯烷-1-基}_嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺(實(shí)施例4)類似地，通過用{(13，2札35，41)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸甲酯(中間體F)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-I-芐基-2-羥基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]_2，3-二羥基_環(huán)戊基}-2-羥基_乙酰胺(中間體B)和用1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體D)代替3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺(中間體E)來制備該化合物。[M+H]+771。實(shí)施例6N,N‘-(IS,IS‘，2R，2R‘，3S，3S‘，4R，4R‘)_4，4‘-((S)-2,2'-((3R3'R)-3，3'-羰基二(氮烷二基)二(吡咯烷_3，1-二基))二(6-((S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基氨基)-9H-嘌呤-9，2-二基))二(2，3-二羥基環(huán)戊烷_4，1-二基)二(2-羥基乙酰胺)用無水碳酸鈉(49mg)處理在DMS0(0.3ml)中的N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-I-芐基-2-羥基-乙氨基)-2_氯-嘌呤-9-基]_2，3_二羥基-環(huán)戊基}-2-羥基-乙酰胺(中間體B)(140mg，0.29mmol)和1，3_二(R)-吡咯烷_3_基-脲(中間體G)(70mg,0.35mmol)的溶液并且在100°C加熱過夜。通過用乙腈水TFA(0.1%)(0-100%乙腈的梯度)洗脫的C-18反相柱色譜對最終的混合物進(jìn)行純化從而得到標(biāo)題化合物。[M+2H]2+540實(shí)施例7N,N'_(1S，1S'，2R，2R'，3S，3S'，4R，4R')-4，4'-(6,6'-(1R，4R)_環(huán)己烷-1，4-二基二(氮烷二基)二(2-(2-(1-甲基-IH咪唑-4-基)乙氨基)-9H-嘌呤-9，6-二基))二(2，3-二羥基環(huán)戊烷-4，1-二基)二(2-羥基乙酰胺)步驟1用二胺(反式_1，4)環(huán)己烷(56.6mg，0.446mmol)禾PDIPEA(0.432ml,2.48mmol)處理在IPA(5ml)中的(化，21，35，510-3-(二-80(3-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-1，2-二醇(步驟A4)(0.5g，0.992mmol)?；鞈乙涸?3°C加熱過夜并且在冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑。最終的固體與水/MeOH研磨從而得到米色的固體產(chǎn)物。[M+H]+1049/1052。步驟2將步驟1的產(chǎn)物(0.2932g，0.279mmol)溶解于MeOH(5ml)中并用在二噁烷中的4MHCl(3ml)進(jìn)行處理。最終的橙色混合物處于室溫2個(gè)小時(shí)，然后在真空中濃縮從而得到想要的鹽酸鹽產(chǎn)物。[Μ+ΗΓ651。步驟3在THF(Iml)和MeOH(Iml)中的步驟2的產(chǎn)物(0.Ig,0.119mmol)用TEA(0.25ml,1.78mmol)進(jìn)行處理并且在室溫下攪拌1個(gè)小時(shí)。然后加入乙酰氧基乙酰氯(0.0.384ml,0.714mmol)并繼續(xù)攪拌14天。在真空中除去溶劑并且最終的殘余物用MeOH和在水(0.5ml)中的碳酸鉀(20mg)進(jìn)行處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后通過反相柱色譜(IsoluteC18，100%水、然后100%MeOH)進(jìn)行純化從而得到想要的產(chǎn)物。[M+H]+765/767。步驟4與實(shí)施例6類似地，由步驟3的產(chǎn)物和C-(l-甲基-IH-咪唑_4_基)-甲胺制備該化合物。用碳酸鉀代替無水碳酸鈉。[M+2H]2+472。中間體AN-{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}_丙酰胺步驟Al:(1S,4R)_4_(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯醇將2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(IS,4R)-順式4_乙酰氧基_2_環(huán)戊烯-1-醇(10g.70.40mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.20g,3.50mmol)和聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.OOmmol)置于在氬氣環(huán)境下的烘干的燒瓶中。加入無水的去氧的THF(SOml)并將反應(yīng)混合物輕柔攪拌5分鐘。加入三乙胺(20ml)并且反應(yīng)混合物在50°C攪拌。在1小時(shí)之后由LCMS顯示反應(yīng)完成。使反應(yīng)混合物冷卻、過濾并且在真空中除去溶齊U。在通過快速柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇251)的純化之后得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(CDCl3,400MHz)；8.30(s,1H),6.40(m,1H)，5.90(m,1H),5.50(m,1H),4.95(m,1H)，3.05(m,1H),2.10(m，lH)，[M+H]+271。步驟A2碳酸(lS，4R)-4_(2，6-二氯-嘌呤-9-基)_環(huán)戊-2-烯基酯乙酯將(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(9.5g,35.05mmol)置于處于氬氣環(huán)境下的烘干的燒瓶中。加入無水THF(200mL)，然后加入無水吡啶(5.54g，70.lmmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(15.21g,140.2mmol)以便溫度不升高到40°C以上并且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。在1小時(shí)之后由LCMS顯示反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑并將殘余物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之間分配。有機(jī)層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且在真空中除去溶劑。在從甲醇結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(CDClS^OOMHz)；8.20(s，1H),6.45(m,1H),6.25(m,1H)，5.75(m,1H)，5.70(m,1H)，4.25(q，2H)，3·20(m,1H)，2.05(m,1H)，1.35(t，3H)，[M+H]+343。步驟A3二-Boc-[(1S，4R)_4_(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯基]-胺將碳酸(1S，4R)-4-(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯基酯乙酯(2.5g，7.29mmol)、亞氨基二甲酸二-叔丁基酯(1.74g,8.02mmol)和三苯基膦(0.29g,1.09mmol)置于處于氬氣環(huán)境下的烘干的燒瓶中。加入無水的去氧的THF(30ml)，然后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.33g，0.36mmol)并且反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在3小時(shí)之后由LCMS顯示反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑并且在通過快速柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/異己烷41)的純化之后得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m,1H)，5.80(m,1H)，5.40(m,1H)，3.20(m,1H)，2.15(m,1H)，1.55(s,18H)，[M+H]+470。步驟A4(1S，2R，3S，5R)_3_(二-Boc-氨基)_5_(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊-1，2-二醇用四氧化鋨(1.5ml，在水中4%w/w)處理包含在叔丁醇/水(20ml的11混合物)中的二-Boc-[(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺(1.30g，2.77mmol)(1.49g，3.17mmol)、甲磺酰胺(0.30g，3.17mmol)和AD-mix-α(6.75g,1.5g/mmol)的混合物。在室溫下劇烈攪拌過夜之后，反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)部分，用水洗滌，干燥(MgSO4)和在真空中濃縮從而得到標(biāo)題化合物，其不需進(jìn)一步的純化就用于下一步驟。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m,1H)，3.85(m,1H)，3.75(m,1H)，3.10(m,1H)，2.75(m,1H)，2.55(m,1H)，1.55(s,18H),[M+H]+504。步驟A5(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_1，2_二醇三氟乙酸鹽用TFA(2ml)處理在DCM(4ml)中的(1S，2R，3S，5R)_3_(二-Boc-氨基)_5_(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-1，2-二醇(0.55g,1.09mmol)的溶液并且在室溫下攪拌。在2個(gè)小時(shí)后，在真空中除去溶劑從而得到標(biāo)題化合物，其不需進(jìn)一步的純化就用于下一步驟。[M+H]+304。步驟A6力-「(15，2札35，4!0-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)虎基]-丙酰胺用DIPEA(0.387g，3.0mmol)、然后用丙酰氯(0.093g,1.Ommol)處理在THF(IOml)中的(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊-1，2-二醇三氟乙酸鹽(0.304g，1.Ommol)的溶液。在室溫下攪拌2個(gè)小時(shí)之后，在真空中除去溶劑，在通過反相柱色譜(IsoluteC18，在水-0.1%TFA中的0-100%乙腈)純化后得到標(biāo)題化合物。[M+H]+360。步驟A7:N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺在氬氣環(huán)境下，將N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]_丙酰胺(160mg，0.44mmol)(步驟A6)溶解于THF(5ml)中。加入DIPEA(69mg，0.53mmol)，然后加入2，2_二苯基乙胺(96mg，0.49mmol)并且反應(yīng)混合物在50°C進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)之后由LCMS顯示反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑并且在通過反相柱色譜(IsoluteC18，在水-0.1%TFA中的0-100%乙腈)純化后得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m,10H)，4.75(m,1H)，4.60(m,1H)，4.50(m,1H)，4.20(m,3H),3.95(m,1H)，2.85(m,1H)，2.40(q,2H),2.10(m,1H)，1.20(t，3H)，[M+H]+521。用以下方法也可以制備中間體A:Mi:{2-氯-9-[(lR，4S)-4_(二-Boc-氨基)-環(huán)戊_2_烯基]_9H_嘌呤-6-基}-(2，2_二苯基-乙基)-胺在氬氣環(huán)境下，將(lS，2R，3S，5R)-3_(二-Boc-氨基)-5-(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-1，2-二醇(根據(jù)WO2006/045552的第55頁上的實(shí)施例4步驟4所列舉的方法制備)(13.Og,27.66mmol)溶解于THF(250ml)中。加入二異丙胺(4.28g，33.19mmol)，然后加入2，2-二苯基乙胺(6.0g，30.43mmol)并且反應(yīng)混合物在50°C進(jìn)行攪拌。在18小時(shí)之后由LCMS顯示反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑并且反應(yīng)混合物在二氯甲烷(250ml)和0.IMHCl(250ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和在真空中除去溶劑從而得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(⑶Cl3，400MHz)；8.05(s,1H)，7.30-7.10(m,10H)，6.00(m,1H)，5.70(m,2H)，5.60(m,1H)，5.20(m,1H)，4.30(m,1H)，4.20(m,1H)，3.65(m,1H)，3.05(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,1H)，1.40(s,18H)，[M+H]+631。AA2(lR,2S,3R,5S)-3~r2~氯_6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]_5-(二-Boc-氨基)_環(huán)戊-1，2-二醇用4-甲基嗎啉N-氧化物(1.Ig,9.3mmol)和四氧化鋨(在水中的4%溶液)(6ml)處理在THF(60ml)中的{2-氯_9_[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2_二苯基-乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)的溶液并且混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑并且殘余物通過在硅膠上用從甲醇二氯甲烷(0100按體積計(jì))逐漸變?yōu)榧状级燃淄?496按體積計(jì))的梯度系統(tǒng)洗脫的柱色譜進(jìn)行純化從而得到標(biāo)題化合物。[M+H]+665.34。AM:(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5_[2_氯-6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯_6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。加入TFA(25ml)并且反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)之后由LCMS顯示反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑從而得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(MeOD,400MHz)；7.90(s,1H)，7.30-7.10(m,10H)，4.65(m,1H)，4.50(m,1H)，4.40(m,1H)，4.20(m,1H)，4.10(m,2H)，3.50(m,1H)，2.75(m,1H)，2.15(m,1H)，[M+H]+465。AM=N-{(IS,2R，3S，4R)~4~[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤_9_基]_2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基_5-[2_氯-6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-1，2-二醇三氟乙酸鹽(9.50g,16.42mmol)和二異丙基乙胺(6.36g，49.27mmol)置于裝有無水THF(150ml)的燒瓶中。逐滴加入丙酰氯(1.52g，16.42mmol)并且反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑并且殘余物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和在真空中除去溶劑。固體從1，2_二氯乙烷中重結(jié)晶從而得到標(biāo)題化合物。1Hnmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m,1H)，4.20(m,3H)，3.95(m,1H)，2.85(m,1H)，2.40(q,2H)，2.10(m,1H)，1.20(t,3H),[M+H]+521。中間體BN-{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-((S)_l-芐基_2_羥基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-羥基-乙酰胺Bl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>與N-{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤_9_基]_2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(中間體A)類似地，通過用(lS，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-1，2-二醇(中間體A4)代替N_[(1S，2R，3S，4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(中間體A6)(步驟A7)和用(4Z，6Z)-(S)_苯丙醇胺代替2，2_二苯基乙胺(步驟A7)來制備該化合物。[M+H]+619。B2:(1S,2R，3S，5R)_3_氨基_5_[6_((S)芐基_2_羥基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-1，2-二醇鹽酸鹽將步驟Bl的產(chǎn)物(409mg，0.62mmol)溶解于MeOH(3ml)和在二噁烷中的4MHCl(2ml)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3個(gè)小時(shí)，然后在真空中濃縮從而得到標(biāo)題化合物，其不需進(jìn)一步純化就用于下一步驟。[Μ+ΗΓ419。I乙酸{(化，21，35，410-4-[6-((5)-1-芐基-2-羥基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基氨基甲?；鶀-甲酯將(lS，2R，3S，5R)-3_氨基-5-[6-((S)_l-芐基-2-羥基-乙氨基)-2_氯-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體B2)(320mg,0.7mmol)溶解于THF(3ml)中并且用TEA(0.98ml)和乙酰氧基乙酰氯(79μ1，0.74mmol)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1個(gè)小時(shí)。在真空中除去溶劑并且在通過反相柱色譜(IsoluteC18，在水-0.TFA中的0-100%乙腈)純化后得到標(biāo)題化合物。[M+H]+519。B4=N-{(IS,2R,3S,4R)~4~[6~((S)芐基_2_羥基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-羥基-乙酰胺將乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-((S)_l-芐基-2-羥基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基氨基甲?；鶀-甲酯(中間體B3)(122mg,0.19mmol)溶解于MeOH(4ml)中并且用碳酸鉀(53mg)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，其不需進(jìn)一步純化就可使用。[Μ+ΗΓ477。中間體C{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_((R)_3_氨基-吡咯烷基)_6_(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸芐基酯￡1^亞氨基二碳酸二芐基酯在氬氣的惰性環(huán)境下，歷經(jīng)10分鐘分批地用氫化鉀(3.28的在油中的35%/分散液，28mmol)處理在THF(100ml)中的氨基甲酸芐基酯(4.0g,27mmol)的冷卻溶液(0°C)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫超過30分鐘，然后加入氯甲酸芐基酯(5.0g，29mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，用水(20ml)終止反應(yīng)。在真空中除去THF并且最終的混合物在EtOAc和2MHCl之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)部分并用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和在真空中濃縮。最終的油通過用13Et0Ac/異己烷洗脫的硅膠色譜進(jìn)行純化，從DCM/異己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。[M+H]+286。^中間體C2的制備Pr0Y0</NXlο丫NI6_包含在THF(20ml)中的碳酸(1S，4R)_4_(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯基酯乙酯(根據(jù)WO2006/045552的第54頁實(shí)施例4步驟2所列舉的方法制備)(2.Og,5.83mmol)、亞氨基二碳酸二芐基酯(中間體Cl)(2.2g，7.58mmol)和三苯膦(229mg，0.9mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(238mg,0.3mmol)并且最終的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在真空中除去溶劑并且粗產(chǎn)物通過在二氧化硅上用MeOH/DCM(0-1%MeOH的梯度)洗脫的色譜進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+538。&中間體C3的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>與2-氯-9-[(1R，4S)_4_(二-Boc-氨基)-環(huán)戊_2_烯基]_9H_嘌呤_6_基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(AAl)類似地，通過用中間體C2代替(lS，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-1，2-二醇(中間體A4)來制備該化合物。[M+H]+699。C4中間體C4的制備與(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯_6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-1，2-二醇(AA2)類似地，通過用中間體C3代替{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)_環(huán)戊_2_烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)_胺來制備該化合物。[M+H]+733。C5^{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)~4~芐氧基羰基氨基_2，3_二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯用碘化鈉(約2mg)處理在乙腈(2ml)中的中間體C4(1.03g,1.4mmol)禾口(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(1.03g,5.5mmol)的混懸液，然后在PersonalChemistryEmrysOptimizer微波反應(yīng)器中用微波輻射在160°C加熱1小時(shí)。在真空中除去溶劑并且粗殘余物在DCM和0.2MHCl之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)層并且水部分用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和在真空中濃縮從而得到棕色油狀的標(biāo)題化合物。[M+H]+745。C6:{(1S,2R,3S,4R)~4~[2~((R)_3_氨基-吡咯烷基)~6~(2，2_二苯基-乙氨基)_嘌呤-9-基]_2，3-二羥基-環(huán)戊基}-氨基甲酸芐基酯用在二噁烷中的4MHCl(5ml)處理在MeOH(3ml)中的{(R)-1_[9_((1R，2S，3R，4S)-4-芐氧羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2_二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(中間體C5)(1.24g,1.7mmol)的溶液并在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑并且通過反相柱色譜(IsoluteC18，在水-0.HCl中的0-100%乙腈)進(jìn)行純化。收集流分并且在真空中除去MeCN。剩余的水部分用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行堿化并用DCM進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(MgSO4)和在真空中濃縮從而得到標(biāo)題產(chǎn)物。[Μ+ΗΓ649。中間體D3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺DU(3"氨磺?；鵢苯基)_氨基甲酸苯酯將在DCM(20ml)和吡啶(IOml)中的氯甲酸苯基酯(3.64ml，29mmol)的混懸液冷卻至0°c，然后用在DCM(IOml)和吡啶(20ml)中的3-氨基-苯磺酰胺(5g，29mmol)的溶液逐滴地對其進(jìn)行處理?；旌衔镞M(jìn)行攪拌并且使其升溫至室溫過夜。在真空中除去溶劑并且將最終的油溶解于IMHCl和DCM中。通過過濾收集白色固體沉淀物并用水洗滌。固體在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+293。D2=3-[3-((R)芐基-吡咯烷_3_基)-脲基]-苯磺酰胺將在甲醇(IOOmL)中的(R)_N_芐基_3_氨基吡咯烷(14.9g，0.084mol)的溶液加入到(3-氨磺?；?苯基)_氨基甲酸苯酯(中間體Dl)(25g，0.084mol)的混懸液中。最終的淡橙色溶液回流攪拌2個(gè)小時(shí)，然后使其冷卻到室溫，隨后減壓除去揮發(fā)性組分。橙色的漿狀物通過快速柱色譜(二氧化硅；DCM/甲醇101)進(jìn)行純化從而得到用于下一步驟的米色的泡沫固體。D3=3-((R)_3_吡咯烷_3_基脲基)-苯磺酰胺用氮?dú)鈨艋谝掖?250mL)中的3_[3_((R)芐基-吡咯烷_3_基)-脲基]-苯磺胺(中間體D2)(25g，0.067mol)的溶液，并且加入氫氧化鈀(2.5g,20%w/w)。用氫氣凈化混懸液并且混懸液在氫氣的正壓下攪拌24小時(shí)。用Celite(過濾材料)過濾并且減壓除去溶劑，得到無色的蠟狀固體產(chǎn)物。[M+H]+285。中間體E1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲與中間體D類似的，通過用4-氨基-苯磺酰胺代替3-氨基-苯磺酰胺來制備該化合物。[M+H]+285。中間體F{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤_9_基]_2，3_二羥基-環(huán)戊基}_氨基甲酸甲酯與N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(2,6-二氯-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(中間體A6)類似的，通過用氯甲酸甲酯代替丙酰氯來制備該化合物。[M+H]+523。中間體G1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲GUI，3-二-((R)芐基-吡咯烷_3_基)-脲用CDI(2.3g，14.2mmol)處理包含在DCM(IOml)中的(R)芐基-吡咯烷_3_基胺(5.0g，28.4mmol)的溶液并且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。在真空中除去溶劑并且將最終的殘余物溶解于乙酸乙酯中。該部分先用水、然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和在真空中濃縮從而得到淡橙色的固體的標(biāo)題化合物。該固體不需進(jìn)一步的純化就用于下一步驟。迎1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲在氬氣的惰性環(huán)境下，將碳上的氫氧化鈀(1.07g)加入到在乙醇(80ml)中的1，3-二-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲(中間體Gl)(5.34g，14.lmmol)的溶液中。用氬氣凈化反應(yīng)混合物并且將反應(yīng)混合物置于氫氣環(huán)境下2天，然后過濾混合物和用乙醇洗滌催化劑。合并有機(jī)部分并且在真空中濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物。[M+H]+199。權(quán)利要求用于同時(shí)、先后或分別給藥來治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物，該藥物包括分開的或同在一起的(A)化合物，其選自游離形式或鹽或溶劑化物形式的((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯；((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯；環(huán)丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺三氟乙酸鹽；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-((S)-1-芐基-2-羥基-乙氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺?；?苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺?；?苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-氨基甲酸甲酯；N，N′-(1S，1S′，2R，2R′，3S，3S′，4R，4R′)-4，4′-((S)-2，2′-((3R3′R)-3，3′-羰基二(氮烷二基)二(吡咯烷-3，1-二基))二(6-((S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基氨基)-9H-嘌呤-9，2-二基))二(2，3-二羥基環(huán)戊烷-4，1-二基)二(2-羥基乙酰胺)；和N，N′-(1S，1S′，2R，2R′，3S，3S′，4R，4R′)-4，4′-(6，6′-(1R，4R)-環(huán)己烷-1，4-二基二(氮烷二基)二(2-(2-(1-甲基-1H咪唑-4-基)乙氨基)-9H-嘌呤-9，6-二基))二(2，3-二羥基環(huán)戊烷-4，1-二基)二(2-羥基乙酰胺)；和(B)一種或多種化合物，其選自(i)皮質(zhì)類固醇，(ii)β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，(iii)抗毒蕈堿劑，(iv)A2B拮抗劑，(v)抗組胺劑，(vi)半胱天冬酶抑制劑，(vii)ENaC抑制劑，(viii)LTB4拮抗劑，(ix)LTD4拮抗劑，(x)絲氨酸蛋白酶抑制劑，(xi)PDE4抑制劑，和(xii)雙重作用的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒蕈堿拮抗劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中⑶選自皮質(zhì)類固醇、β_2腎上腺素受體激動(dòng)劑和抗毒蕈堿劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中⑶選自福莫特羅、茚達(dá)特羅、格隆溴銨、(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異噁唑-3-基氨基甲酰甲基)-1-氮鐺-二環(huán)[2.2.2]辛烷和(R)-3-((R)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)(異噁唑_3_基氨基甲酰甲基)-1_氮鐺-二環(huán)[2.2.2]辛烷。4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物，其中(A)是((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2_:苯基-乙氨基)-2-[(R)_3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)_氨基甲酸甲酯或其鹽或溶劑化物。5.藥物組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(A)和如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(B)的混合物以及任選的至少一種可藥用的載體。6.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(A)和如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(B)在制備藥物中的用途，所述藥物用于通過同時(shí)、先后或分別施用(A)和(B)的聯(lián)合療法來治療炎性或阻塞性氣道疾病。7.藥物藥盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物和用于組合物給藥的吸入裝置。8.藥物藥盒，其包含分開的單位劑量形式的如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(A)和如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(B)以及一個(gè)或多個(gè)用于(A)和(B)給藥的吸入裝置，所述的劑量形式適合于以有效量施用(A)和(B)。9.治療炎性或阻塞性氣道疾病的方法，其包括向需要該治療的個(gè)體同時(shí)、先后或分別施用有效量的如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的(A)和如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所定義的⑶。全文摘要用于同時(shí)、先后或分別給藥來治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物，該藥物包括分開的或同在一起的組分(A)，其是如說明書中所定義的腺苷A2a受體激動(dòng)劑；和組分(B)，其是選自(i)皮質(zhì)類固醇、(ii)β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、(iii)抗毒蕈堿劑、(iv)A2B拮抗劑、(v)抗組胺劑、(vi)半胱天冬酶抑制劑、(vii)ENaC抑制劑、(viii)LTB4拮抗劑、(ix)LTD4拮抗劑、(x)絲氨酸蛋白酶抑制劑、(xi)PDE4抑制劑和(xii)雙重作用的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒蕈堿拮抗劑的一種或多種化合物。文檔編號A61P11/00GK101827596SQ200880112188公開日2010年9月8日申請日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日發(fā)明者R·A·費(fèi)爾赫斯特申請人:諾瓦提斯公司