專利名稱：：用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于合成膦酸和次膦酸化合物的改進(jìn)方法。更具體地講，該方法可適于高效的大規(guī)模合成，可通過直接結(jié)晶而制備鹽的形式并使雜質(zhì)形成最少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于制備式⑴化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R2、R3、R4,R5、R6,Ζ、η和環(huán)A是如本文定義。本發(fā)明提供了一種方法，該方法適于高效的大規(guī)模合成，可通過直接結(jié)晶獲得式(I)的鹽形式并可避免形成雜質(zhì)，因而導(dǎo)致收率提高。在共同轉(zhuǎn)讓的美國專利公布2005/0176769中已經(jīng)公開了式(I)化合物并在本文中將其稱為式(Ia)化合物，藉此將該專利公布以引用的方式全文并入本文并用于所有目的。本發(fā)明還涉及用于制備式(Ia)化合物及其中間體的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式(Ia)化合物((E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)_[2_(3，4_二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸)已在美國專利公布2005/0176769中公開并在本文中將其稱為化合物17，并且按美國專利公布2005/0176769的實(shí)例6合成。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物及其鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(I)其中(^)獨(dú)立選自芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環(huán)基，任選用R2和R3取代；R2是1至3個(gè)獨(dú)立選自CV4烷基、甲氧基、C2_6烷氧基、-0CH2-C2_6鏈烯基、NH2,-MKCV6烷基)、-N(CV6)二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基的取代基，其中R2中的所述Cy烷基、C2_6鏈烯基和C2_6烷氧基取代基任選用獨(dú)立選自-NR"R12、芳基、雜芳基、1至3個(gè)鹵素以及羥基的取代基取代；R11和R12是獨(dú)立選自氫、Cp6烷基和芳基的取代基；其中R11或R12中的所述。烷基取代基任選用選自羥基、芳基、-C(=0)(^4烷氧基和-NR15R16的取代基取代；R15和R16是獨(dú)立選自氫、Cp6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；R3是1至3個(gè)獨(dú)立選自Cp6烷基、C2_6鏈烯基、Cp6烷氧基、-OCH2(C2_6)鏈烯基、NH2,-MKCV6烷基)、-N(CV6)二烷基、-NHC(=0)Cy,-N(C1^6烷基)C(=0)Cy,_C(=0)CV4烷氧基、-C(=0)NR17R18、-C(=0)NH環(huán)烷基、-C(=0)N(C1^6烷基)環(huán)烷基、-C(=0)NHCy,-C(=0)N(C1^烷基)Cy、-C(=0)Cy、_0C(=0)NR19R2°、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基的取代基，其中所述CV6烷基和Cp6烷氧基任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N((V6烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N(C1^6烷基)Cy、-NHC(O)-C1^6烷基烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-C(=0)NR23R24,-OC(=0)NR25R26,_C(=0)(C1^4)烷氧基和_C(=0)Cy的取代基取代，其中所述C2_6鏈烯基的每種情況均任選在末端碳上用芳基或_C(=0)NR27R28取代，并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基取代；R14獨(dú)立地是氫、CV6烷基、Cp6烷氧基、C2_6鏈烯基、CV6烷硫基、-NH2、-NH(C1^6)烷基、-N(Cp6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基，并且上述R14中的含CV6烷基-或Cp6烷氧基_的取代基中的任意一者任選在末端碳原子上用選自-NR29R3°、芳基、雜芳基、1至3個(gè)鹵素原子或羥基的取代基取代；R17、R18、R19、R2°、R21、R22、R23、R24、R25和R26是獨(dú)立選自氫、C^6烷基和芳基的取代基，其中Cp6烷基和芳基各自任選用羥基、芳基、芳氧基、-c(=ο)-芳基、-c(=OKh4烷氧基、NH2,-MKCV6烷基)或-N(Ch)二烷基取代；并且所述R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或R25和R26任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；R27和R28獨(dú)立地是氫；任選用羥基、芳基、-C(=0)Ch烷氧基、NH2、-NH(C1^6烷基)或-N(CV6)二烷基取代的Cp6烷基；或芳基；并且所述R27和R28任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；R29和R3°獨(dú)立地是氫；任選用羥基、芳基、-C(=0)Cp4烷氧基、NH2、-NH(C1^6烷基)或-N(CV6)二烷基取代的Cp6烷基；或芳基；并且R29和R3tl任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；Cy是任選用選自氧基、CV6烷基、-C1^烷基C(=0)C1^6烷基、-(^6烷基C(=0)C1^6烷氧基、-CV6烷基-芳基、-C1^烷基C(=0)芳基、-c(=0)(CV6)烷基、-c(=0)(C1^6)烷氧基、-c(=0)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基取代的雜環(huán)基，其中芳基和-Cu烷基c(=0)芳基、-c(=0)芳基和-SO2芳基的芳基部分任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、Ch6烷氧基、鹵素、羥基、NH2,-MKCV6烷基)和-N(CV6)二烷基的取代基取代；并且其中雜環(huán)基任選用芳基、1至3個(gè)鹵素原子或1至3個(gè)氧取代基取代；并且其中雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；R5選自氫或任選用NH2、-NH(Ch)烷基、-N(CV6)二烷基、C^6烷基羰基氧基_、C1^6烷氧基羰基氧基-、Cp6烷基羰基硫基-、(C1^6)烷基氨基羰基-、二(Ch6)烷基氨基羰基_、1至3個(gè)鹵素或羥基取代的Ci_3烷基；并且所述芳基任選用CV6烷基、CV6烷氧基、Ch6烷基硫基-、C2_6鏈烯基、NH2、-NH(Ch6)烷基、-N(CV6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基取代；或者，當(dāng)R6為CV8烷氧基時(shí)，所述R5和R6與它們所連接的原子合在一起形成5-8元單環(huán)，條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)為3，4-二氟-苯基，η為1，R6為0Η，且Z-R4為5_氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，R5不包括用二(CV6)烷基氨基-羰基-取代的CV3烷基以及，當(dāng)環(huán)系A(chǔ)為3，4-二氟-苯基，η為1，R6為CH3,且Z-R4為5-氯-苯并噻吩_3_基時(shí)，R5不包括用C^6烷基羰基硫基_取代的C"烷基；R6選自Cp6烷基、CV8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中CV6烷基任選在末端碳原子上用選自(V3烷氧基、芳基或羥基的取代基取代；并且(V8烷氧基任選在末端碳原子上用獨(dú)立選自Cp6烷基羰基氧基-和二((V6)烷基氨基羰基-的取代基取代；并且其中雜芳基和芳基任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自芳基、羥基、Ch6烷氧基和鹵素的取代基取代；Z為二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中芳基和雜芳基任選用基團(tuán)R4取代；R4是1至3個(gè)選自C^6烷基、C2_6鏈烯基、C1^6烷氧基、芳基(C2_6)鏈烯基、鹵素、-c(=0)Cy、-C(=0)NR31R32、芳基、-CO2H、氧基和氰基的取代基，其中所述Cp6烷基、C2_6鏈烯基和Cp6烷氧基任選用獨(dú)立選自-NR33R34、芳基、1至3個(gè)鹵素原子以及羥基的取代基取代，并且其中所述芳基任選用獨(dú)立選自氫、Cp6烷基、Cp6烷氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基的取代基取代；并且R31、R32、R33和R34為獨(dú)立選自氫、Cp6烷基和芳基的取代基，其中Cp6烷基任選用羥基、芳基、-c(=0)(V4烷氧基、ΝΗ2、-ΝΗ((ν6烷基)或-N(Cp6)二烷基取代；并且所述R31和R32或R33和R34任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；根據(jù)方案Α，該方法包括如下步驟方案A步驟1.使化合物Al(其中R5為C"烷基)與化合物A2反應(yīng)，其中化合物Al和化合物A2以第一比率存在于甲苯中，從而得到化合物A3(其中R5是CV3烷基)，其為式(I)化合物的代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>步驟2.在存在TMSBr的情況下在乙腈中并任選存在吡啶時(shí)，使化合物A3(其中R5為C"烷基)反應(yīng)，其中TMSBr與化合物A3處于第二比率，并且其中當(dāng)存在吡啶時(shí)TMSBr與吡啶處于第三比率，從而得到化合物A4(其中R5為氫)，其為式⑴化合物的代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>二比率中，TMSBr與化合物A3在約2.5ITMSBr化合物A3至約2ITMSBr化合物A3的范圍內(nèi)，并且其中在第三比率中，當(dāng)存在吡啶時(shí)TMSBr與吡啶在約1ITMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)；并且任選步驟3.使化合物A4(其中R5為氫)與陽離子鹽形成化合物在溶劑混合物中反應(yīng)，其中該混合物中的溶劑處于第四比率，從而得到鹽形式的化合物A5，其為式(I)化合物的代表，其中該鹽可通過直接結(jié)晶獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本發(fā)明的例子包括一種方法，其中在化合物Al與化合物A2的第一比率中，化合物Al的量超過化合物A2的量約0.2當(dāng)量。根據(jù)所述第一比率，本發(fā)明的例子包括的化合物Al的量在約1.2當(dāng)量至約1當(dāng)量的范圍內(nèi)并且包括的化合物A2的量在約1當(dāng)量至約0.8當(dāng)量的范圍內(nèi)。根據(jù)所述第二比率，本發(fā)明的例子包括的TMSBr在約2.5ITMSBr化合物A3至約2ITMSBr化合物A3的范圍內(nèi)，并且根據(jù)所述第三比率，存在的吡啶在約1ITMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)。本發(fā)明的例子包括其中在第三比率中，TMSBr與吡啶為約12TMSBr吡啶的方法。根據(jù)所述第二比率，本發(fā)明的例子包括的TMSBr在約2.5ITMSBr化合物A3至約2ITMSBr化合物A3的范圍內(nèi)，其中不存在吡啶。本發(fā)明的例子包括一種方法，其中式(I)化合物的陽離子鹽為從MeOH和EtOAc的溶劑混合物中沉淀得到的膽堿鹽，其中在所述第四比率中溶劑為約13Me0HEtOAc0上述方案A和本發(fā)明示出的其它方案是以舉例說明的方式給出；不應(yīng)該將本發(fā)明理解為受所示出的化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。方案中所使用的各種起始材料的制備方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。本發(fā)明還涉及用于制備共同轉(zhuǎn)讓的美國專利公布2005/0176769中所公開的式(I)化合物的方法，這些化合物選自化合物__1[(5-氯-1-曱基-IH-吲咮-3-基)-(萘-2-基氨甲醜基)-曱基]-曱基-次膦酸，2(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸’3[(5-氯-1-曱基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲醜基)-曱基]-膦酸，4(E)-{(5-氯-1-曱基-IH-吲咮-3-基)-[2-(4-氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸，5[(5_甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲醜基)-甲基]-膦酸，6(E)-{(5-氯-1-曱基-IH-吲哚-3-基)-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基曱基-次膦酸，7(E)-{(5-氯-1-甲基-IH-吲咮-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，8[(4-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-曱基]-膦酸，9[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨曱?；?-曱基]-膦酸，10[(5-氟-笨并[b]噻吩-3-基)-(蔡-2-基氨曱?；?-曱基]-膦酸，11[(5-氟-1-曱基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨曱?；?-曱基]-膦酸，12(E)-[[2-(4-氣基-笨基)-乙烯基氨甲?；?(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，13[(5-溴-1-曱基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨曱?；?-曱基]-膦酸，14(E)-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-笨乙烯基氨甲?；?曱基]-甲基-次膦酸，15(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，16(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4，5-三氟-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基甲基-次膦酸，17(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-笨基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，18(E)-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-笨乙烯基氨甲?；?曱基]-膦酸，化合物___19(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氟-笨基)-乙烯基氨甲?；?甲基}-膦酸，20[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨曱酰基)-甲基]-曱基-次膦酸，21(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩基)-[2-(2-氟-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，22[(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，23[(5-溴代-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨曱醜基)-曱基]-膦酸，24(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氟-笨基)-乙烯基氨曱耽基]-曱基}-甲基-次膦酸，25(E)-[(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶_3_基-乙烯基氨曱?；?-甲基]-膦酸，26[笨并[b]噻吩-3-基-(萘-2-基氨曱?；?-曱基]-膦酸，27{(萘-2-基氨曱?；?-[1-(3-笨基-烯而基)-1Η-吲哚-3-基]-甲基}-膦酸，28〖(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-<萘-2-基氨甲?；?-甲基〗-乙基-次膦酸，29(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)-〖2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-乙基-次膦酸，30[(笨并噻唑-6-基氨甲酰基>(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基曱基]-膦酸，31[萘-1-基-(萘基氨曱?；?-曱基]-膦酸，32甲基-{(萘-2-基氨甲?；?-[2-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-曱基}-次膦酸，33甲基-[萘-1-基-(萘-2-基氨甲?；?-曱基]-次膦酸，34[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-曱基]-(3-曱氧基-丙基)-次膦酸，35[{2-[4-(4-甲氧基-笨基)-哌啶-1-羰基]-笨并[b]噻吩-3-基}-(萘-2-基氨曱?；?-曱基]-甲基-次膦酸，36[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨曱?；?-甲基]-苯乙基-次膦酸，37(E)-(萘-1-基-笨乙烯基氨曱?；?甲基)-膦酸，38(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸，39(3-笨并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-次膦酸，<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>化合物__62[(4-氯-1-曱基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，63[(苯并[b]噻分-2-基氨甲醜基)-萘-1-基-曱基]-膦酸，64[(5-氣基-1-曱基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲醜基)-甲基〗-膦酸，65(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-羥基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，66[(6-溴-萘-2-基氨曱醜基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，67[(1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-曱基]-膦酸，68[(2-氨基-苯并噻唑-6-基氨曱酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，69[(3-環(huán)己基氨基甲基-萘-2-基氨甲醜基)-萘-1-基-曱基]-騎酸，70[(5-笨基-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨曱醜基)-甲基]-膦酸，71[(3-芐基氨甲酰基氧基平基-萘-2-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，72{萘-l-基-[3-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸，73[(5-甲氧基-1-曱基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨曱醜基)-曱基]-廯酸，743-(2-萘-1-基-2-膦?；?乙酰氨基)-萘-2-羧酸甲酯，75[(6-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，76[(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，77(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氯-笨基)-乙烯基氨甲耽基]-曱基}-曱基-次膦酸，78[萘-1-基-(喹啉-6-基氨甲?；?-曱基]-膦酸，79(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-三氟甲基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-騎酸，80[(萘-2-基氨甲醜基)-(!-笨基-1H-吲咪-3-基)-甲基]-膦酸，81({3-4-(lH-吲哚-3-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨曱?；鶀-萘-1-基-曱基)-膦酸，82[(茚滿-5-基氨甲?；?-萘-1-基-曱基]-膦酸，83[(5-氯-1,1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，84{萘-1-基-3-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，85[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基甲基]-苯基-次膦酸，86({3-[(3-甲基-環(huán)己基氨基)-曱基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，87{[3-(環(huán)戊基-甲基-氨曱醜基)-萘-2-基氨曱?；鵠-萘-〗-基-曱基}-膦酸，化合物_^_88({3-[(5-曱氡基羰基)-戊-1-基氨基甲基]-萘-2-基氨曱?；鶀-萘-1-基-曱基)-膦酸，89(萘-1-基-{3-[4-(2-氧代-2,3_二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-萘_2_基氨甲?；鶀-甲基)-膦酸，90[萘-1-基-(3-笨基氨曱醜基氧基甲基-萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，91[萘-1-基-(3-笨基氨甲酰基氧基-萘-2-基-氨甲醜基)-甲基]-膦酸，92[萘-1-基-(喹啉-2-基氨曱?；?-甲基]-膦酸，93{萘-1-基-[3-(4-苯氧基-苯基氨甲?；趸谆?-萘-2-基氨甲?；鵠-甲基膦酸，94[[5-(4-氟-苯基)-1-曱基-1H-吲咮-3-基]-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，95[(4-溴-笨并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，96{P-(4-笨并三唑-1-基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-曱基}-膦酸’97{萘-〗-基-[3-(4-笨基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，98{[3-({曱基-[1-(蔡-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基}-曱基)-萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-曱基}-膦酸，99{[3-(3-笨橫?；?吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-曱基}-膦酸，100{萘-〗-基-[3-(4-氧代-1-笨基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，101{萘-1-基-[3-(萘-2-基氨甲?；趸鶗趸?-萘-2-基氨曱醜基]-甲基}-膦酸，102[(9H-芴-3-基氨曱?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，103{[3-(芐氨基-甲基)-萘-2-基氨甲醜基]-萘-1-基-曱基}-膦酸，104[(3-羥基-萘-2-基氨甲?；?-萘-1-基-曱基]-膦酸，105{[3-(2-芐基氨曱?；?乙烯基)-萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，106{萘-l-基-[3-(5-笨基-戊基氨基)-萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，107{[3-(芐基-甲基-氨甲酰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-曱基}-膦酸，108{[3-({[3-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-丙基]-曱基-氨基}-曱基)-萘基氨甲醜基-萘-1-基-甲基}-膦酸，109{[3-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，110(萘-1-基-{1-[2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基〗-萘-2-基氨甲酰基}-曱基>膦酸，111[(3-{[2-(3,4-二曱氧基-笨基)-乙基]-甲基-氨甲酰基}-萘-2-基氨曱?；?-萘-1-基-曱基]-膦酸，112[(〗-曱基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(萘-2-基氨曱?；?-甲基]-膦酸，113(丨3-[(4-羥基-環(huán)己基氨基)-曱基]-萘-2-基氨曱?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，114[(2-羧基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，115[(3-芐基氨甲?；?萘-2-基氨曱酰基)-萘-1-基-曱基]-膦酸，116{萘-1-基-[3-(3-笨基-烯丙氧基)-萘-2-基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸，117[(3-芐氧基-萘-2-基氨曱醜基>-萘-1-基-甲基]-膦酸，118[(3-曱氧基羰基甲氧基-萘-2-基氨曱酰基)-萘-1-基-曱基]-膦酸，119[(3-環(huán)戊基氣基曱基-萘-2-基氨曱醜基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，120[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-1-(萘-2-基氨曱?；?-乙基]-膦酸，121({3-[(曱基-笨乙基-氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲耽基}-萘-1-基-曱基)-膦酸，122[(2-芐基氨曱?；?笨并[b]噻吩-3-基；)-(萘-2-基氨甲?；鶗趸鵠-曱基-次膦酸，123[(萘-2-基氨曱醜基)-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，124〖(1H-吲哚-5-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，125(萘-1-基-{1-[(3-苯基-丙基氨甲酰基)-曱氧基]-萘-2-基氨曱?；鶀-曱基膦酸，126{萘-1-基-[3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨曱酰基]-曱基}-膦酸，127[(3-萘-2-基氨曱酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，128({3-[(5-羥基-戊基氨基)-甲基]-萘-2-基氨曱?；鶀-萘-1-基-曱基)-膦酸，129{[(1-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基)氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，130[(笨并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨曱?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，131[(異喹啉-3-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，132[萘-1-基-(3-笨氧基-笨基氨曱?；?-甲基]-膦酸，133{[(3-異丙基氧基羰基-萘-2-基)氨甲酰基]-萘-1-基-甲基膦酸，134[(苯并[b]噻吩-2-基)-(萘-2-基氨曱酰基甲基]-膦酸，135[(3-{[1-(萘-2-羰基哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨曱?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，33化合物__136({3-[(芐基-甲基-氨基)-曱基〗-萘-2-基氨曱醜基}-萘-1-基-甲基)-膦酸，137{(萘-2-基氨曱?；?-[6-(4-戊基-苯基)-笨并[b]噻吩-3-基]-甲基}-膦酸，138[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(2-笨基-反式-環(huán)丙基氨甲?；?-曱基]-曱基-次膦酸，139(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基甲基-次膦酸，140[(苯并呋喃-2-基氨曱酰基)-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基曱基]-甲基-次膦政，141(E)-{(5-氯-苯并[b〗噻吩-3-基)-[2-(2-硝基-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，142(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲基羰基氡基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸，143(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基H2-(2-羥基-笨基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，144(E)-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-甲基-次膦酸，145(E)-[[2-(2-氨基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，146(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲基-笨基)-乙烯基氨曱?；?曱基甲基-次膦酸，147(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基曱基-次膦酸，148(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基甲基-次膦酸，149(E)-〖(5-氯-笨并[b〗噻吩_3_基)-(2-鄰曱笨基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-甲基-次膦酸，150(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸，151(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氰基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，152(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-脲基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-曱基-次膦酸，化合物__153(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氨曱?；睍貂；被?笨基)-乙烯基氨甲醜基]-甲基曱基-次膦酸，154(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-曱基-次膦酸，155(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，156(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸，157(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2_(2,3-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基)-甲基-次膦酸，158(E)-[[2-(2-溴-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-曱基]-曱基-次膦酸，159(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩基)-[2_(2,3-二甲氧基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸，160(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩基)-[2-(3-硝基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸，161(E)-[[2-(3-溴-笨基)-乙烯基氨甲?；?(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-曱基]-甲基-次膦酸，162(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-曱基-次膦酸，.163(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙婦基氨甲?；鵠-甲基}-曱基-次膦酸，164(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，165(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-笨基)-乙烯基氨曱醜基]-甲基}-曱基-次膦酸，166(E)-[[2-(3-氨基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-曱基]-曱基-次膦酸，167(E)-2-(苯乙烯基氨甲酰基-萘-1-基-甲基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，168(E)-(笨乙烯基氨曱醜基)-萘-〗-基-曱基-膦酸(3-曱氧基-丙基)酯，化合物__169(E)-(苯乙烯基氨曱?；?-萘-1-基-甲基-膦酸雙-(3-曱氧基-丙基)酯，170(E)-(苯乙烯基氨曱?；?-萘-1-基-曱基-膦酸單-(2-笨并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2-基-乙基)酯，171(E)-(笨乙烯基氨甲醜基)-萘-1-基-曱基-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，172(E)-2-(笨乙烯基氨曱?；?萘-1-基-甲基)-〗，3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，173(E)-(苯乙烯基氨甲醜基)-萘-1-基-曱基-膦酸雙-(2-二甲基氨基-乙基)酯，174(E)-(苯乙烯基氨甲醜基)-萘-1-基-甲基-膦酸雙-(二乙基氨基羰基甲基)酯，175(E)-(笨乙烯基氨甲醜基)-萘-1-基-甲基-膦酸雙-(2-叔丁基羰基硫乙基)酯，176(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)醋，177(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸(2-二甲基氨基乙基)酯，178(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸(2-氨基乙基)醋，179(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩_3_基)-[2_(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸(2-二乙基氨基-2-氧代-乙基)醋，180(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，181(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，182(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙-(2-二乙基氨基-2-氧代-乙基)酯，183(E)-2_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-1,3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，184(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸[(甲基羰基氧基)-曱基]酯，185(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙晞基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸[(異丙氡基羰基氧基)-甲基]酯，186(E)-5-氯-笨并[b]噻吩-3-基>-[2-(2-曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸，187(E)-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨曱?；?-甲基]-膦酸，36化合物__188(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸，189(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸，190(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，191(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-膦酸，192(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，193(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，194(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，195(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-膦酸，196(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸，197(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸，198(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-膦酸，199(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基膦酸，200(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-膦酸，201(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，202(E)-{(5-氯-苯并[b〗噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸，203(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氛基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸，204(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱醜基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，205(E)-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨曱酰基)-甲基]-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，206(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，207(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，208(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，209(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，210(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，211(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，212(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，213(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，214(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苳基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氣基甲基)酯，215(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-稍基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，216(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，217(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>化合物___233(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，234(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸雙叔丁基羰基氧基甲基)酯，235(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二甲氧基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，236(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，237(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3>二氯-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，238(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸雙叔丁基羰基氧基甲基)酯，239(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，240(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨曱醜基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，241(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶基-乙烯基氨曱?；?-甲基]-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，242(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，243(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-曱氧基-笨基)-乙烯基氨甲醜基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，244(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，245(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，246(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-笨基)-乙烯基氨甲醜基]-曱基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，247(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-笨基)-乙烯基氨曱醜基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，化合物__248(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，249(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲醜基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，250(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，251(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，252(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，253(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，254(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，255(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，256(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2,4-二氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，257(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，258(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；?曱基}-1,3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，259(E)-2-[(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶_2_基乙烯基氨曱酰基)-甲基]-1，3，2-二氡磷雜環(huán)己烷2-氧化物，260(E)-2-U5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，261(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-1，3，2-二氡磷雜環(huán)己烷2-氧化物，262(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；?曱基}-1,3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，化合物__263(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，264(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；?曱基}-1，3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，265(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-1，3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，266(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，267(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氣甲酰基]-甲基}-1,3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，268(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)-[2-(2，3-二甲氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，269(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-笨基)-乙烯基氨甲酰基]-曱基}-1,3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，270(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，271(E)-2_{(5_氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2_(3，5-二甲氧基-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-1,3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，272(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-1，3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，273(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-1，3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，274(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氣曱酰基]-曱基}-1,3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，275(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-笨基)-乙烯基氨甲?；?甲基}-1,3，2-二氣磚雜環(huán)己烷2-氧化物，276(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲笨基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基‘膦酸(異丙基氧基羰基氧基曱基)酯，277(E)-[(5-氯-笨并[b]噻吩基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?-曱基]-膦酸(異丙基氧基羰基氧基曱基)酯，化合物___278(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，279(EM(5-氯-苯并[b]噻紛-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基曱基)酯，280(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，281(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基曱基)酯，282(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-笨基)-乙烯基氨甲醜基]-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，283(Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基曱基)酯，284(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，285(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，286(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二曱氧基-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，287氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-賄基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，288(Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-曱基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，289(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，290(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩_3_基)-[2-(2，5-二氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，291(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基曱基)酯，292(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氣基曱基)酯，化合物___293(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，294(石)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-曱基-次膦酸，295(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸，296(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基甲基-次膦酸，297(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基甲基-次膦酸，298(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩基)-[2-(3,5-二溴-笨基)-乙烯基氨甲?；?曱基}-曱基-次膦酸，299(E)-{(5-氯-苯并[b]噻哈基)-[2_(3_氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸，300(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-笨基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，301(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩_3_基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-笨基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-甲基-次膦酸，302(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨曱酰基]-曱基}-膦酸，303(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，304(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩基)-[2-(3-氯-4-氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸，305(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸’306(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，307(E>-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，化合物__308(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-己烯基氨甲醜基]-甲基}-膦酸，309(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基丨-膦酸，310(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，311(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，312(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基曱基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，313(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，314(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-曱基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，315(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)-[2-(3_氰基-笨基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，316(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-笨基)-乙烯基氨甲醜基]-甲基}-甲基-次膦酸(叔丁基羰基氣基甲基)酯，317(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩_3-基)-[2_(3-氟-5-三氟曱基-笨基)-乙烯基氨曱?；谆鵯·甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)醋，318(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，319(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，320(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，321(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-騎酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)醋，322(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基氨曱耽基]-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，化合物_^^_323(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，324(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨曱醜基]-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基曱基)酯，325(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟曱基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，326(E)-{(5-氯-苯并[b〗噻吩-3-基)-[2_(3_氟_5_氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，327(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟_3·氯-苯基)-乙烯基氨甲醜基]-甲基}-膦酸C叔丁基羰基氧基曱基)酯，328(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，329(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，330(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，331(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，332(Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基曱基)酯，333(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩_3_基)-[2-(3-氟-5-三氟曱基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，334(E>-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，335(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-曱基}-1,3,2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，336(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1,3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，337(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基>-[2-(2-氟-5-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，化合物__338(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，339(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基〗-曱基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，340(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-笨基)-乙烯基氨甲?；?曱基}-1,3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，341(E)-2-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1,3,2-二氡碑雜環(huán)己烷2-氧化物，342(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-曱基膦酸(異兩基氧基羰基氧基甲基)酯，343(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基膦酸(異兩基氧基羰基氧基甲基)酯，344(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，345(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-甲基膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，346(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，347(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-笨基)-乙烯基氨曱?；鵠-曱基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，348(E)-{(5-氯-笨并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氡基羰基氧基甲基)酯，以及349(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3_基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-笨基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯。本發(fā)明還涉及用于制備選自如下的式(I)化合物的方法2(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_二氟-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，17(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_二氟-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，164(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二氯-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，181(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_二氟-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，185(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_二氟-苯基)_乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸[(異丙氧基羰基氧基)_甲基]酯，201(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸，255(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二氯-苯基)_乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，以及291(E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二氯-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯。對方法改講的論述方案B描述了一種反應(yīng)體系，其中鋰與化合物Bl的膦?；?亞甲基配位，使得該位置適于與異氰酸酯反應(yīng)，因而使得化合物Β2能與化合物Β3在溶劑THF中偶聯(lián)。然而，由于可從前體中間體化合物Β4形成脲雜質(zhì)化合物Β6，該反應(yīng)中化合物Β5的收率為約45%，因而提供了發(fā)展適于大規(guī)模生產(chǎn)的更有效的合成的機(jī)會。方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>如文獻(xiàn)中所描述的，可通過使用配位性較差、極性較低的溶劑體系(例如甲苯/乙醚的溶劑/共溶劑混合物)代替甲苯/THF體系可增加乙烯基異氰酸酯與多種格氏試劑或有機(jī)鋰物質(zhì)之間的反應(yīng)收率，因而減少由于過量的異氰酸酯進(jìn)一步與所需的酰胺產(chǎn)物反應(yīng)而形成服畐1J產(chǎn)物(KuramochiK，WatanabeHandKitaharaT，SyntheticStudyonOximidines:AConciseSynthesisof(Z)-Enamides，Synlett，2000，397-399)。然而，Kuramochi等人既沒有提出使用單溶劑體系也沒有提出使用低于化學(xué)計(jì)量量的異氰酸酯來增加所需產(chǎn)物的收率以及提供極佳的直接結(jié)晶的可能性。在本發(fā)明的方法中，我們推理認(rèn)為，Kuramochi通過在溶劑/共溶劑體系中使用配位性較低、極性較低的溶劑增加了收率。盡管本發(fā)明沒有采用這種溶劑/共溶劑體系，但我們將美國專利公布2005/0176769所公開的合成方法中所使用的溶劑THF替換為溶劑甲苯并將所需產(chǎn)物化合物B5的收率從約45%增加至約57%的較高收率。另外，為了獲得具有減少的化合物B6和通過經(jīng)由化合物B7的異氰酸酯取代而獲得的其他脲副產(chǎn)物雜質(zhì)的化合物B5，我們還減少了異氰酸酯化合物B3相對于化合物Bl的量，使用0.8當(dāng)量的化合物B3和1當(dāng)量的化合物Bl。采用這兩種改進(jìn)，化合物B5然后能夠通過后續(xù)的直接結(jié)晶，從溶劑混合物(例如，使用EtOAc和庚烷的混合物)作為固體得以分離，收率為約60%至約65%，純度大于約97%。因而，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)異氰酸酯以低于化學(xué)計(jì)量量存在并且取代的有機(jī)金屬物質(zhì)存在于單種溶劑甲苯中時(shí)，所需化合物B5的收率可通過使化合物B6和其他聚合物型脲副產(chǎn)物的形成最少而改善。此外，終產(chǎn)物化合物B5的直接結(jié)晶因而成為可能，使得能成為適于大規(guī)模生產(chǎn)的高效合成。方案C描述了一種反應(yīng)體系，其中吡啶溶液中的TMSBr用于使次膦酸乙酯化合物B5脫烷基，使該位置適于水解而獲得化合物式(la)。然而，該反應(yīng)中式(Ia)的收率僅為約60%，因而提供了優(yōu)化該方法的另一機(jī)會。方案CNHNH好?！?如文獻(xiàn)中所描述的，用TMSBr代替三甲基氯硅烷(TMSCl)用于使純膦酸二烷基酯脫烷基為相應(yīng)的膦酸可改善反應(yīng)收率(McKermaCE,HigaMT,CheungNH和McKennaM-C,TheFacileDealkylationofPhosphonicAcidDialkylEstersbyBromotrimethylsilane,TetrahedronLetters,1977,2,155-158)。盡管McKerma表明因?yàn)橛肨MSBr代替TMSCl而增加反應(yīng)收率，但沒有提出在該反應(yīng)使用的溶劑可對收率有影響。此外，因?yàn)镸cKerma的展示是有關(guān)純的膦酸二烷基酯，所以沒有提出該反應(yīng)體系可有效用于次膦酸烷基酯或者溶劑和TMSBr用于與這種次膦酸反應(yīng)可增加收率。在本發(fā)明的方法中，將TMSBr與次膦酸烷基酯在ACN溶液中進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，式(Ia)化合物的收率增加至約83%至約95%的范圍；較于前述收率有所改善。雖然不愿受理論的束縛，但申請人認(rèn)為，盡管較于其它溶劑(例如TMSC1)而使用TMSBr已顯示可改善從二烷基酯獲得膦酸的反應(yīng)收率，但本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)為，除此之外，使用諸如ACN之類的溶劑可起到促進(jìn)劑的作用，因而使TMSBr相當(dāng)更具反應(yīng)性。本發(fā)明的方法還涉及制備式(Ia)化合物(上述化合物17)及其鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>根據(jù)方案D，該方法包括如下步驟方案D步驟1.使化合物Bl與化合物B3反應(yīng)，其中化合物Bl和化合物B3以第一比率存在于甲苯中，從而獲得化合物B5，其為式(I)化合物的代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中在第一比率中，化合物Bl的量超過化合物B3的量約0.2當(dāng)量；步驟2.在存在TMSBr的情況下在乙腈中并任選存在吡啶時(shí)，使化合物B5反應(yīng)，其中TMSBr與化合物B5處于第二比率，并且其中在存在吡啶時(shí)，TMSBr與吡啶處于第三比率，從而得到式(Ia)化合物其中在第二比率中，TMSBr與化合物B5在約2.5lTMSBr化合物B5至約21TMSBr化合物B5的范圍內(nèi)，并且其中在第三比率中，當(dāng)存在吡啶時(shí)，TMSBr與吡啶在約1lTMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)；以及步驟3.使式(la)化合物與氫氧化膽堿在MeOH和EtOAc的溶劑混合物中反應(yīng)，其中MeOH與EtOAc為第四比率，從而得到鹽形式的化合物D1，其為式⑴化合物的代表，其中所述鹽可通過直接結(jié)晶獲得其中在第四比率中，MeOH與EtOAc為約13Me0HEtOAc。根據(jù)所述第一比率，本發(fā)明的例子包括的化合物B1的量在約1.2當(dāng)量至約1當(dāng)量的范圍內(nèi)并且包括的化合物B3的量在約1當(dāng)量至約0.8當(dāng)量的范圍內(nèi)。根據(jù)所述第二比率，本發(fā)明的例子包括的TMSBr在約2.5lTMSBr化合物B5至約2lTMSBr化合物B5的范圍內(nèi)，并且根據(jù)所述第三比率，存在的吡啶在約1lTMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)。本發(fā)明的例子包括其中在第三比率中，TMSBr與吡啶為約12TMSBr吡啶的方法。根據(jù)所述第二比率，本發(fā)明的例子包括的TMSBr在約2.5lTMSBr化合物B5至約2lTMSBr化合物B5的范圍內(nèi)，其中不存在吡啶?；瘜W(xué)定義和侖名從取代基變量伸入環(huán)體系的鍵合線指示該取代基可連接至任意可取代的環(huán)原子。如本文所用的，下列術(shù)語旨在具有如下定義。本文的定義可以說明化學(xué)術(shù)語具有51指定化學(xué)式。給出的特定化學(xué)式并非要限制本發(fā)明的范圍，而僅用于對術(shù)語進(jìn)行說明。術(shù)語的定義本身的范圍旨在包括本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員預(yù)計(jì)可包括的多種變型形式。化學(xué)術(shù)語要從右到左讀取，其中最右邊的基團(tuán)連接至核心分子而最左邊的基團(tuán)為端基。描述術(shù)語的化學(xué)式要從左到右讀取，其中最左邊的基團(tuán)連接至核心分子，如由短劃線所指示的，而最右邊的基團(tuán)為端基。術(shù)語“Ci_8烷基”意指飽和的脂族支鏈或直鏈烴基或連接基團(tuán)，其具有1至最多8個(gè)以直鏈或支鏈排列的碳原子，其中所述烴基是通過從碳原子移除一個(gè)氫原子而衍生得到，而連接基團(tuán)是通過從鏈中的兩個(gè)碳原子的每一者移除一個(gè)氫原子而衍生得到。術(shù)語“(V8烷基”還包括分別具有1至最多6個(gè)碳原子和1至最多4個(gè)碳原子的“(^_6烷基”和“Ch烷基”基團(tuán)或連接基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等等。烷基可經(jīng)由末端碳原子或經(jīng)由鏈中的碳原子連接至核心分子。類似地，在可用的化合價(jià)允許時(shí)，取代基變量可連接至烷基連接基。術(shù)語“C2_6鏈烯基”意指具有2至最多6個(gè)以直鏈或支鏈排列的碳原子的烷基或連接基，其具有至少一個(gè)碳碳雙鍵。術(shù)語“C2_6鏈烯基”還包括具有2至最多4個(gè)碳原子的“C2_4鏈烯基”基團(tuán)或連接基，例如乙烯基團(tuán)(也稱為乙烯基)、異丙烯基、烯丙基(也稱為丙烯基)、亞丙基等等。術(shù)語“C2_6炔基”意指具有2至最多6個(gè)以直鏈或支鏈排列的碳原子的烷基或連接基，其具有至少一個(gè)碳碳三鍵。術(shù)語“C2_8炔基”也包括具有2至最多4個(gè)碳原子的“C2_4炔基”基團(tuán)或連接基，例如乙炔、丙炔等等。術(shù)語“(^_6烷氧基”意指具有1至最多6個(gè)以直鏈或支鏈排列的碳原子的烷基或連接基，其中所述基或連接基通過氧連接原子連接，如下式所示-0-Ch烷基。術(shù)語“(^_6烷氧基”也包括分別具有2至最多6個(gè)碳原子和1至最多4個(gè)碳原子的“C2_6烷氧基”和“Ch烷氧基”基團(tuán)或連接基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。烷氧基可連接至核心分子并且在指出的地方可進(jìn)一步被取代為連接基。術(shù)語“環(huán)烷基”意指飽和或部分不飽和的環(huán)狀的烴環(huán)系基。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括c3_8環(huán)烷基、c3_1(1環(huán)烷基、c5_6環(huán)烷基、c5_8環(huán)烷基、c5_12環(huán)烷基、c9_13環(huán)烷基或苯并稠合的環(huán)烷基環(huán)系基等等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、茚滿基、9H-芴基、1，2，3，4-四氫-萘、苊基、金剛烷基等等。術(shù)語“苯并稠合的環(huán)烷基”意指在環(huán)系的相鄰碳上具有稠合的苯環(huán)的C3_12環(huán)烷基環(huán)系基。本發(fā)明代表性化合物中的苯并稠合的環(huán)烷基的例子包括苯并稠合的環(huán)烷基環(huán)系基等，例如1H-茚基、茚滿基等。術(shù)語“芳基”意指不飽和的芳香烴環(huán)系基。芳基環(huán)系包括苯基、萘基、甘菊環(huán)基、蒽基等等。本發(fā)明代表性化合物中的芳基的例子包括苯基或萘基。當(dāng)用作環(huán)系的前綴時(shí)，術(shù)語“雜”指該環(huán)系中的至少一個(gè)碳原子環(huán)員被選自N、0、S、S(0)或雜原子置換。雜環(huán)可具有被氮原子置換的1、2、3或4個(gè)碳原子環(huán)員。作為另外一種選擇，環(huán)可具有1、2、或3個(gè)氮原子環(huán)員和1個(gè)氧或硫原子環(huán)員。或者，環(huán)可具有1個(gè)氧或硫原子環(huán)員?；蛘?，最多兩個(gè)相鄰的環(huán)員可以為雜原子，其中一個(gè)雜原子為氮，而另一個(gè)雜原子選自13或0。52術(shù)語“雜環(huán)基”意指飽和的或部分飽和的“雜”環(huán)系基。雜環(huán)基環(huán)系包括氮雜環(huán)丁烷基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷基、四唑基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二氧己環(huán)基、嗎啉基、1，4-二噻烷、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、六氫-1，4-二氮雜革基、六氫-1，4-氧代氮雜環(huán)庚烷基(oxaz印anyl)、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、四氫-吡喃基、四氫-噠嗪基等等。術(shù)語“雜環(huán)基”還包括苯并稠合的雜環(huán)基環(huán)系基等，例如二氫吲哚基(也稱為2，3-二氫-吲哚基)、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3_二氫-1，4-苯并二噁英基、2，3_二氫-苯并呋喃、1，2-二氫-酞嗪基等等。術(shù)語“苯并稠合的雜環(huán)基”意指在環(huán)系的相鄰碳上具有稠合的苯環(huán)的雜環(huán)基環(huán)系基。本發(fā)明代表性化合物中的苯并稠合的雜環(huán)基的例子包括苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基和2，3-二氫-吲哚基。術(shù)語“雜芳基”意指單價(jià)的不飽和芳香“雜”環(huán)系基。雜芳基環(huán)系的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等等。術(shù)語“雜芳基”還包括苯并稠合的雜芳基環(huán)系基等等，例如吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮雜吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉、1，8_萘啶基、蝶啶基等等。術(shù)語“苯并稠合的雜芳基”意指在環(huán)系的相鄰碳上具有稠合的苯環(huán)的雜芳基環(huán)系基。本發(fā)明代表性化合物中的苯并雜芳基的例子包括吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并咪唑基。術(shù)語“(^_6烷氧基羰基氧基”意指式-0-C(0)-0-C^e烷基表示的基團(tuán)。術(shù)語“((^_6)烷基氨基羰基”意指式^C^PNH-Ch烷基表示的基團(tuán)。術(shù)語“二沁_(dá)6)烷基氨基羰基”意指式^C^-MCh烷基)2表示的基團(tuán)。術(shù)語“(^_6烷基羰基氧基”意指式-0-C(0)-Cm烷基表示的基團(tuán)。術(shù)語“(^_6烷基羰基硫基”意指式-S-C(0)-C^e烷基表示的基團(tuán)。術(shù)語“(^_6烷基硫基”意指式-S-Cm烷基表示的基團(tuán)。術(shù)語“芳基沁_(dá)6)烷基”意指式-Ch烷基_芳基表示的基團(tuán)。術(shù)語“芳基(C2_6)鏈烯基”意指式_C2_6鏈烯基_芳基表示的基團(tuán)。術(shù)語“芳氧基”是指式-0_芳基表示的基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”意指氯代基、溴代基、氟代基或碘代基。術(shù)語“雜芳氧基”意指式-O-雜芳基表示的基團(tuán)。術(shù)語“硝基”意指式-N02表示的基團(tuán)。術(shù)語“氧代”意指式_C(0)表示的基團(tuán)。術(shù)語“脲基”意指式-NH-C(0)-NH-表示的連接基。術(shù)語“取代的”意指用可利用的化合價(jià)所允許的量的取代基獨(dú)立地取代基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氫原子。一般來說，本文采用IUPAC命名規(guī)則。53化合物形式對于本文所給出的定量表示無論是否明確使用術(shù)語“約”，均意指本文所給定的每個(gè)量都用該術(shù)語限定，或者說是既指實(shí)際的給定值又指根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)將可合理推理得到的這些給定值的近似值，包括這些給定值的由實(shí)驗(yàn)和/或測量條件所引起的近似值。術(shù)語“形式”意指本發(fā)明的化合物，其可作為(但不限于)鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、晶體、多晶型物、無定形物、溶劑化物、水合物、酯、前藥或代謝物形式存在。本發(fā)明涵蓋所有這些化合物形式以及它們的混合物。當(dāng)涉及本發(fā)明的化合物時(shí)，術(shù)語“分離的形式”意指其可以基本純化的狀態(tài)，例如(但不限于)對映體、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體(例如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體混合物等的狀態(tài)存在。本發(fā)明涵蓋所有這些化合物形式以及它們的混合物。本發(fā)明化合物可以可藥用鹽的形式存在。針對藥物用途，本發(fā)明化合物的“可藥用鹽”指無毒的酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽形式。合適的鹽形式包括酸加成鹽，其可(例如)通過將根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液與諸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、鹽酸、馬來酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等之類的酸的溶液混合而形成。此外，如果本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分，則其合適的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性的鹽包括如下鹽醋酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、右旋樟腦磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、膽堿(或膽堿鹽)、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、糖精酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽等等。在用于制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，可能有必要和/或需要保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感基團(tuán)或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)，如在一下文獻(xiàn)中描述的那些保護(hù)基團(tuán)-ProtectiveGroupsinOrRanicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，J.F.ff.McOmie編輯，PlenumPress，1973；以及T.ff.Greene&amp；P.G.M.ffuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，第3版，JohnWiley&Sons，1999。保護(hù)基團(tuán)可在方便的后續(xù)階段用本領(lǐng)域已知的方法除去。本發(fā)明的范圍涵蓋所有的經(jīng)保護(hù)的化合物形式以及它們的混合物。本發(fā)明包括多種異構(gòu)體化合物以及它們的混合物。術(shù)語“異構(gòu)體”指具有相同的組成和分子量但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。此類物質(zhì)具有相同數(shù)目和種類的原子，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可在于構(gòu)造(幾何異構(gòu)體)或使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力(光學(xué)異構(gòu)體)。術(shù)語“立體異構(gòu)體”指具有相同的分子式并且共價(jià)鍵合的原子的順序相同，但具有不同空間取向的異構(gòu)體。術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”意指構(gòu)造相同而僅它們基團(tuán)的空間排布不同的異構(gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體可使偏振光的平面以不同的方向旋轉(zhuǎn)。術(shù)語“旋光度”意指光學(xué)異構(gòu)體使偏振光平54面旋轉(zhuǎn)的程度。術(shù)語“外消旋物”或“外消旋混合物”意指兩種對映體物質(zhì)的等摩爾混合物，其中每一種分離的物質(zhì)使偏振光平面以相背的方向旋轉(zhuǎn)，使得該混合物沒有旋光性。術(shù)語“對映體”意指具有不可疊合的鏡像圖像的異構(gòu)體。術(shù)語“非對映體”意指不是對映體的立體異構(gòu)體。術(shù)語“手性”意指為給定構(gòu)型時(shí)不能疊合至其鏡像圖像上的分子。這與非手性分子相反，非手性分子可以疊合至它們的鏡像圖像。取決于它們使偏振光旋轉(zhuǎn)的方式，手性分子的這兩種截然不同的鏡像圖像形式也稱為左旋的(向左旋轉(zhuǎn)的)，縮寫為L，或右旋的(向右旋轉(zhuǎn)的)，縮寫為D。符號“R”和“S”代表立構(gòu)源碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。術(shù)語“幾何異構(gòu)體”意指與碳_碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋接雙環(huán)體系相關(guān)的取代基原子取向不同的異構(gòu)體。根據(jù)優(yōu)先規(guī)則，在碳-碳雙鍵兩邊的取代基原子(除氫外)可以為E或Z構(gòu)型。在“E”構(gòu)型中，具有較高優(yōu)先權(quán)的取代基在相對于碳-碳雙鍵的相對側(cè)。在“Z”構(gòu)型中，具有較高優(yōu)先權(quán)的取代基取向?yàn)樵谙鄬τ谔?碳雙鍵的同側(cè)。連接至環(huán)系的取代基原子(除氫外)可以為順式或反式構(gòu)型。在“順式”構(gòu)型中，相對于環(huán)的平面，取代基在同一側(cè)；在“反式”構(gòu)型中，相對于環(huán)的平面，取代基在相反側(cè)。具有“順式”和“反式”物質(zhì)的混合物的化合物稱為“順/反物(cis/trans)”。異構(gòu)體描述符號(“R”、“S”、“E”和“Z”)指示原子的構(gòu)型，并旨在如本文中所定義的那樣應(yīng)用?？赏ㄟ^異構(gòu)體特異性合成或從異構(gòu)體混合物拆分而制備本發(fā)明化合物的各異構(gòu)體。常規(guī)的拆分技術(shù)包括用光學(xué)活性酸(或堿)與異構(gòu)體對的各異構(gòu)體的游離堿(或游離酸)化合來形成光學(xué)活性鹽(隨后進(jìn)行分級結(jié)晶和游離堿再生)、通過與適當(dāng)?shù)氖中灾鷦┓磻?yīng)形成異構(gòu)體對的各異構(gòu)體的酯或酰胺(隨后進(jìn)行分級結(jié)晶或色譜分離并移除手性助劑)或采用多種熟知的色譜法對中間體或最終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物進(jìn)行分離。此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型或無定形結(jié)晶形式，并因此旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，某些化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物(如有機(jī)酯，例如乙醇化物等)，并且這些也旨在包涵在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合成實(shí)例用于描述本發(fā)明的術(shù)語是常用的，并為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。當(dāng)在本文中使用時(shí)，以下縮寫具有指定的含義<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>縮寫_±x_MeOH曱醇「^n-BuLi正丁基鋰RT/rt/r.t.室溫THF四氫呋喃TMSBr三甲基溴硅烷實(shí)例1(Ε)-(5_氯苯并「blPJI吩-3-某)-「2-(3，4_二氟-苯某)_乙烯某t[甲酰基1-甲基丨-甲基-次膦酸式(Ia)OO二苯基磷?；B氮化，1aTEA,曱笨F^^1b1.3-(3,4-二氟+-苯某)_丙烯酰疊氮,化物(化合物1lb)將3，4-二氟肉桂酸化合物Ia(70.00g,380mmol)加入裝配有頂置式機(jī)械攪拌器、內(nèi)部溫度探針和氮?dú)馊肟诘?L三頸燒瓶中。在用氮?dú)獯祾吆?，加入甲?700mL)并將漿料攪拌冷卻至10°C。然后加入三乙基胺(TEA)(53.OmL,380mmol)，反應(yīng)物變?yōu)榫?。在冷卻至5°C后，用15分鐘加入二苯基磷?；B氮化物(81.9mL，380mmOl)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌15小時(shí)。當(dāng)根據(jù)HPLC顯示反應(yīng)完成時(shí)，加入碳酸氫鈉(3%水溶液，650mL)并劇烈攪拌該混合物。在分層后，用Et0Ac(2X700mL)萃取水層。通過HPLC顯示，開始的兩次有機(jī)萃取物含有大量的化合物lb。合并萃取物并濾過填料管，該填料管頂部為硫酸鎂(173g)而底部為硅膠(345g)。用2L的50%EtOAc/己烷洗滌該填料管。在不超過32°C的溫度下低壓濃縮濾液。進(jìn)一步在高真空下移除殘余的溶劑得到化合物Ib的黃色固體(77.7g，收率為98%)ο1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=15.9Hz，2H)，7.3(m，1H)，7·2(m，1H)，7.14(m,1H)，6.26(d，J=16.OHz，1H)。步驟2.甲基膦酸二乙酯(化合物Id)乙醇’N,N-二曱基革胺MePCI2-^MeP(OEt)2戊烷，2。C“1cW向裝配有熱電偶、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)馊肟诘?L3頸圓底燒瓶加入戊烷(590mL)、乙醇(108.4mL,1.860mol)和N，N-二甲基苯胺(235.8mL,1.860mol)。將該混合物冷卻至0°C并在氮?dú)夥障聰嚢?。用約1.8小時(shí)通過加料漏斗加入甲基二氯磷化合物Ic(100g，855mmOl)。加料完成后，將混合物在0°C下另外攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濾過600mL的中等孔隙度濾片(frit)。用1.5L的戊烷洗滌濾餅。在0°C下將渾濁的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，然后蒸餾。分離得到產(chǎn)物化合物Id(蒸餾頭溫度為20-22°C時(shí)在300和400mTorr之間收集得到)的澄清油狀物(70.89g，62%)并直接用于下一步。步驟3.(5-氯,-苯并「bl噻吩-3-某甲某)_甲某-次膦酸乙酯(化合物Bi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將3-溴甲基-5-氯-苯并[b]噻吩化合物Ie(46.45g，178mmol)加入裝配有氮?dú)馊肟?、回流冷凝器、加熱套和熱電偶探針?L3頸圓底燒瓶中。在用氮?dú)獯祾吆螅尤爰妆?464mL)或甲基膦酸二乙酯化合物Id(41.6mL,275mmol)。用25分鐘將混合物從室溫加熱至回流，然后保持回流1小時(shí)。讓混合物冷卻并加入額外的甲基膦酸二乙酯化合物ld(2.ImL,13.8mmol)。將反應(yīng)從60°C重新升溫至回流。在回流15分鐘后，讓混合物冷卻并在室溫下攪拌過夜。過濾后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮(60°C下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮2小時(shí)，然后在高真空下于室溫濃縮48小時(shí))。獲得的產(chǎn)物化合物Bl為油狀物，其污染物為小量的殘余甲苯和含磷雜質(zhì)(55.Og，107%)，將其用于下一步驟而無需進(jìn)行另外的純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=L9Hz,1H)，7·76(d,J=8.6Hz,1H)，7·46(d,J=3.7Hz,1H)，7·33(dd,J=8.6,2.OHz,1Η)，4·04(m，2H)，3·35(m,2Η)，1.42(d,J=13.7Hz,1Η)，1.28(d,J=7.OHz，3Η)。4.1,2-二氟-4-(2-異氰酸根合-乙烯某)-苯(化合物Β3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向裝配有攪拌棒、溫度計(jì)、加熱套和冷凝器的IL3頸圓底燒瓶加入化合物Ib(39.84g,190.5mmol)。在用氮?dú)獯祾吆?，加入甲?500mL)并用18分鐘將反應(yīng)燒瓶升溫至67°C。當(dāng)開始排排氣時(shí)，在6分鐘的周期內(nèi)將溫度進(jìn)一步升至78°C以控制排氣。用17分鐘將混合物小心地加熱至100°C，然后保持在該溫度下另外45分鐘直到排氣停止。將甲苯中含有化合物B3的混合物冷卻至_78°C，以用于下一步。步驟5.丨(5-氯苯并「bl噻吩-3-某)-「2-(3，4_二氟-苯某)_乙烯某氨甲酰某1-甲某丨-甲某-次膦酸乙酯(化合物B5)q<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>用氮?dú)鈱ρb配有攪拌棒、氮?dú)馊肟诤蜔犭娕继结槻⒀b有化合物Bl(55.Og，190.5mmol)的3L1頸圓底燒瓶進(jìn)行吹掃。加入甲苯(500mL)并將該溶液冷卻至_70°C。然后用12分鐘加入n-BuLi(在己烷中為2.5M，76.2mL，190.5mmol)。另外攪拌15分鐘，在12分鐘內(nèi)經(jīng)由插管加入預(yù)先冷卻的化合物B3的溶液。將該均相混合物攪拌1.25小時(shí)并將飽和的含水氯化銨(600mL)加入混合物中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫。加入水(400mL)并對層進(jìn)行混合和分離。將水層用EtOAc(lXIL和lX500mL)另外萃取兩次。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，然后過濾并濃縮。將所得的殘余物用65%EtOAc/己烷吸收，上樣至硅膠(590g)填料管上并用65%EtOAc/己烷(3L)洗滌。將洗脫液濃縮為黃色泡沫，其含有化合物B5的非對映體的混合物(65.04g，粗收率為73%)。MS(電噴)計(jì)算得到的C21H19ClF2NO3PS的確切分子量為469.05；發(fā)現(xiàn)m/z為470.2[MH]+。非對映體#1=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(d,J=10.2Hz,1H),8.15(d,J=3.7Hz,1H)，7.92(d,J=L8Hz,1H)，7.84(d,J=8.6Hz,1H)，7.35(dd,J=8.6，1.8Hz,1H)，7.2(dd,J=14.7,10.4Hz,1H)，6.8至7.0(m,3H)，6.03(d,J=14.7Hz,1H)，5.09(d,J=22.8Hz,1Η)4·2至4.4(m，2H)，1.82(d,J=14.4Hz，3H)，1.30(t,J=7.1Ηζ，3Η)。非對映體#2:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(d,J=10.3Hz,1H),8.05(d,J=3.IHz,1Η)，7.92(d,J=L8Hz,1Η)，7.84(d,J=8.6Hz,1Η)，7.35(dd,J=8.6，1.8Ηζ,1Η)，7.2(dd,J=14.7，10.4Hz,1Η)，6.8至7.0(m,3Η)，6.10(d,J=14.7Hz,1Η)，4.99(d,J=16.2Hz,1Η)，4·1至4.2(m,2Η)，1.60(d,J=14.0Ηζ，3Η)，1.41(t,J=7.1Ηζ，3Η)。步驟6.(E)-丨(5-氯-苯并舊噻吩-3-基)-「2-(3,4-二氟-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-甲基丨-甲基-次膦酸式(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向裝配有攪拌棒、氮?dú)馊肟诤蜔犭娕继结樀?L圓底燒瓶加入化合物Β5(60.0g，127.7mmol)。在用氮?dú)鈴氐状祾吆?，加入吡?51.6mL，638.5mmol)，然后加入三甲基溴硅烷(42.ImL,319.2mmol)。在氮氛下將混合物于室溫?cái)嚢杓s3.6小時(shí)，直到HPLC分析表明反應(yīng)完成。將混合物在40°C減壓濃縮，然后用甲醇吸收三次(900mL、900mL、650mL)并每次于40°C在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物在INHCl(SOOmL)中機(jī)械攪拌2.5小時(shí)從而得到白色固體?；蛘?，將粗產(chǎn)物首先用MeOH(ISOmL)吸收，然后滴加進(jìn)機(jī)械攪拌的INHCl(1350mL)從而得到白色固體。將漿料濾過中等濾片并用INHCl(200mL)洗滌，然后用水(500mL)洗滌。將濾餅在高真空下干燥過夜從而得到固體(114.82g)，將其吸收于甲醇(171mL)中并機(jī)械攪拌3小時(shí)。將所得的漿料冷卻至0°C并另外攪拌一小時(shí)，然后濾過中等過濾片并用75mL甲醇洗滌。將濾餅又一次在高真空下干燥從而得到固體(42.09g)，將其再次吸收于甲醇(200mL)中并機(jī)械攪拌2小時(shí)。讓所得的漿料通過中等過濾片并用75mL的甲醇洗滌。第三次將濾餅在高真空下干燥從而得到式(Ia)標(biāo)題化合物(35.47g，計(jì)算得到的收率為59%)與MeOH的11加合物(93重量％的產(chǎn)物，7質(zhì)量％的臨0禮32.998產(chǎn)物)。MS(電噴)計(jì)算得到的C19H15ClF2NO3PS的確切分子量為441.02；發(fā)現(xiàn)的m/z為442.1[MH]+.1HNMR(400MHz,DMS0)δ10.53(d,J=10.1Ηζ，1Η)，8·06(d,J=8.6Hz，1H)，8.01(d，J=3.4Ηζ，1Η)，7·98(d,J=2.OHz,1Η)，7.52(ddd,J=12.4，7.8，2.OHz,1Η)，7.43(dd,J=8.5，2.OHz,1Η)，7.42(dd,J=14.5，10.2Hz,1Η)，7·32(m,1Η)，7.23(m,1Η)，6·19(d,J=14.7Hz,1Η)，4·79(d,J=21.OHz,1Η)，1.42(d,J=14.6Ηζ,3Η)。實(shí)例2(Ε)-(5_氯,-苯并「blPJI吩-3-某)-「2_(3，4-二氟-苯某)_乙烯某t[甲酰某1-甲某丨-甲某-酸乙酯(化合物B5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向裝配有機(jī)械攪拌器、熱電偶和氮?dú)馊肟诘?2L4頸圓底燒瓶加入n-BuLi(在己烷中為2.5M，560mL，1.40mol，1.28當(dāng)量)和甲苯(1.5L)。將該溶液冷卻至-72°C并用1.5小時(shí)逐滴加入甲苯(2.8L)中的化合物附(396.48，93%重量％，1.28!1101)。在于-60至-70°C下攪拌1小時(shí)后，在_72°C下用2.5小時(shí)通過插管緩慢加入甲苯(1.75L)中的化合物83(183.(^，95%重量％，0.9611101，0.75當(dāng)量)的冷溶液(_66°C)。留下反應(yīng)混合物過夜以升溫至大約20°C。在溫度為20°C時(shí)，將反應(yīng)混合物用4L的飽和NH4Cl猝滅(以將雙酰胺化合物B6轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物化合物B5)。分離層并用水(5.0L)對有機(jī)層進(jìn)行洗滌，然后在減壓下用Et0Ac(5-7L)進(jìn)行交換。蒸發(fā)EtOAc得到所需產(chǎn)物化合物B5、化合物Bl和聚合物型雜質(zhì)混合物的黃色固體。將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯(1.7L)和庚烷(4.0L)結(jié)晶得到化合物B5(282g，由于存在化合物B6，收率為62%)的灰白色固體。雖然上述說明書教授了本發(fā)明的原則，并且提供了實(shí)例以用于舉例說明目的，但應(yīng)該理解，本發(fā)明的實(shí)踐涵蓋所有常規(guī)的變型形式、調(diào)整形式和修改形式，并在本權(quán)利要求書及其等價(jià)內(nèi)容的范圍內(nèi)。在整篇本申請案中，引用了多篇出版物。藉此將這些出版物全文以引用的方式并入本申請案中以更全面描述本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的現(xiàn)狀。權(quán)利要求一種用于制備式(I)化合物及其鹽的方法其中獨(dú)立選自芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環(huán)基，任選用R2和R3取代；R2是1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-4烷基、甲氧基、C2-6烷氧基、-OCH2-C2-6鏈烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基的取代基，其中R2中的所述C1-4烷基、C2-6鏈烯基和C2-6烷氧基取代基任選用獨(dú)立選自-NR11R12、芳基、雜芳基、1至3個(gè)鹵素以及羥基的取代基取代；R11和R12是獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基；其中所述R11或R12中的C1-6烷基取代基任選用選自羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基和-NR15R16的取代基取代；R15和R16是獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；R3是1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)鏈烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基的取代基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy的取代基取代，其中所述C2-6鏈烯基的每一者均任選在末端碳上用芳基或-C(＝O)NR27R28取代，并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基取代；R14獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基，并且上述R14中的含C1-6烷基-或C1-6烷氧基-的取代基中的任意一者任選在末端碳原子上用選自-NR29R30、芳基、雜芳基、1至3個(gè)鹵素原子或羥基的取代基取代；R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26是獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基和芳基各自任選用羥基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且所述R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或R25和R26任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；R27和R28獨(dú)立地是氫；任選用羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且所述R27和R28任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；R29和R30獨(dú)立地是氫；任選用羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；Cy是任選用選自氧基、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的取代基取代的雜環(huán)基，其中芳基和-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的取代基取代；并且其中雜環(huán)基任選用芳基、1至3個(gè)鹵素原子或1至3個(gè)氧取代基取代；并且其中雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；R5選自氫或任選用NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1至3個(gè)鹵素或羥基取代的C1-3烷基；并且所述芳基任選用C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基-、C2-6鏈烯基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基取代；或者，當(dāng)R6為C1-8烷氧基時(shí)，所述R5和R6與它們所連接的原子合在一起形成5-8元單環(huán)，條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)為3，4-二氟-苯基，n為1，R6為OH，且Z-R4為5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，R5不包括用二(C1-6)烷基氨基-羰基-取代的C1-3烷基；以及，當(dāng)環(huán)系A(chǔ)為3，4-二氟-苯基，n為1，R6為CH3，且Z-R4為5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，R5不包括用C1-6烷基羰基硫基-取代的C1-3烷基；R6選自C1-6烷基、C1-8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中C1-6烷基任選在末端碳原子上用選自C1-3烷氧基、芳基或羥基的取代基取代；并且C1-8烷氧基任選在末端碳原子上用獨(dú)立選自C1-6烷基羰基氧基-和二(C1-6)烷基氨基羰基-的取代基取代；并且其中雜芳基和芳基任選用1至3個(gè)獨(dú)立選自芳基、羥基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代；Z為二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中芳基和雜芳基任選用基團(tuán)R4取代；R4是1至3個(gè)選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧基和氰基的取代基，其中所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C1-6烷氧基任選用獨(dú)立選自-NR33R34、芳基、1至3個(gè)鹵素原子以及羥基的取代基取代，并且其中所述芳基任選用獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基的取代基取代；并且R31、R32、R33和R34為獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任選用羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且所述R31和R32或R33和R34任選與它們所連接的原子合在一起形成五至七元環(huán)；所述方法包括如下步驟步驟1.使化合物A1(其中R5為C1-3烷基)與化合物A2反應(yīng)，其中化合物A1和化合物A2以第一比率存在于甲苯中，從而得到化合物A3(其中R5是C1-3烷基)，其為式(I)化合物的代表以及步驟2.在存在TMSBr的情況下在乙腈中并任選存在吡啶時(shí)，使化合物A3(其中R5為C1-3烷基)反應(yīng)，其中TMSBr與化合物A3處于第二比率，并且其中當(dāng)存在吡啶時(shí)TMSBr與吡啶處于第三比率，從而得到化合物A4(其中R5為氫)，其為根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的代表其中在所述第二比率中，TMSBr與化合物A3在約2.5∶1TMSBr∶化合物A3至約2∶1TMSBr∶化合物A3的范圍內(nèi)，并且其中在所述第三比率中，當(dāng)存在吡啶時(shí)TMSBr與吡啶在約1∶1TMSBr∶吡啶至約1∶2TMSBr∶吡啶的范圍內(nèi)。FPA00001103842800011.tif,FPA00001103842800012.tif,FPA00001103842800041.tif,FPA00001103842800042.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括如下步驟步驟3.使所述化合物A4(其中R5為氫)與陽離子鹽形成化合物在溶劑混合物中反應(yīng)，其中所述混合物中的溶劑處于第四比率，從而得到鹽形式的化合物A5，其為根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的代表，其中所述鹽可通過直接結(jié)晶獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在化合物Al和化合物A2的所述第一比率中，化合物Al的量超過化合物A2的量約0.2當(dāng)量。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中根據(jù)所述第一比率，化合物Al的量在約1.2當(dāng)量至約1當(dāng)量的范圍內(nèi)并且化合物A2的量在約1當(dāng)量至約0.8當(dāng)量的范圍內(nèi)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)所述第二比率，TMSBr在約2.5ITMSBr化合物A3至約2ITMSBr化合物A3的范圍內(nèi)，并且根據(jù)所述第三比率，存在的吡啶在約1ITMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述第三比率中，TMSBr與吡啶為約12TMSBr吡啶。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)所述第二比率，TMSBr在約2.5ITMSBr化合物A3至約2ITMSBr化合物A3的范圍內(nèi)，其中不存在吡啶。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的鹽為從MeOH和EtOAc的溶劑混合物中沉淀得到的膽堿鹽，其中在所述第四比率中，所述溶劑為約13MeOHEtOAc09.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自[(5-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸，[(5-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，(E)-{(5-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，[(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，(E)-{(5-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，[(4-{[1_(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[(5_氟-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[(5-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，(E)-[[2-(4-氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，[(5-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-苯乙烯基氨甲?；?甲基]-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基_次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-苯乙烯基氨甲?；鵢甲基]_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4_氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，[(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，[(5_溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4_氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-3-基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[苯并[b]噻吩-3-基_(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，{(萘-2-基氨甲酰基)_[1-(3-苯基-烯丙基)-1H-吲哚-3-基]-甲基}-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-乙基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-乙基-次膦酸，[(苯并噻唑-6-基氨甲?；?_(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，[萘-1-基_(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，甲基-{(萘-2-基氨甲?；?-[2-(4_苯基-哌啶-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基}_次膦酸，甲基-[萘-1-基_(萘-2-基氨甲酰基)_甲基]_次膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-(3-甲氧基-丙基)-次膦酸，[{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]-甲基-次膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-苯乙基-次膦酸，(E)-(萘-1-基-苯乙烯基氨甲?；?甲基)_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-[(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-次膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]_(3_萘-1-基-丙基)_次膦酸，[{2-[4-(芐氧基羰基)-哌嗪-1-基羰基]-苯并噻吩-3-基}-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]-甲基-次膦酸，(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-對甲苯基-乙烯基氨甲?；?_甲基]-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-[3-(4_羥基-苯基)_丙基]-次膦酸，({3-[(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基)_甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)_膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基硫代氨甲?；?-甲基]-膦酸，({3-[甲基-(4-苯基-環(huán)己-3-烯基)-氨甲酰基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)_膦酸，[{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_甲基-次膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-(3-苯基-丙基)-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-(4-苯基-丁基)-次膦酸，[(6-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)_甲基]_膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-[3-(4_甲氧基-苯基)_丙基]-次膦酸，{萘-1-基-[3-(3-苯乙基-吡咯烷-1-羰基)_萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，[(苯并[b]噻吩-5-基氨甲?；?-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，[(5-羧基-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，[萘-1-基_(喹啉-3-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，[(7-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[(苯并[b]噻吩-6-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，({3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-萘_2_基氨甲?；鶀_萘-1-基-甲基)_膦酸，[(聯(lián)苯基-4-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，[(1-環(huán)丙基甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[(4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，[(苯并[b]噻吩-2-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，[(5-氰基-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4_羥基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，[(6-溴-萘-2-基氨甲?；?_(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，[(1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，[(2-氨基-苯并噻唑-6-基氨甲?；?-(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸，[(3-環(huán)己基氨基甲基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，[(5-苯基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，[(3-芐基氨甲?；趸谆?萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，{萘-1-基-[3-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)_萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，[(5-甲氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，3-(2-萘-1-基-2-膦?；?乙酰氨基)_萘-2-羧酸甲酯，[(6-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[(1-異丙基-IH-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，[萘-1-基_(喹啉-6-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，[(萘-2-基氨甲?；?_(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，({3-[4-(lH-吲哚-3-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨甲酰基}_萘-1-基-甲基)_膦酸，[(茚滿-5-基氨甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，[(5-氯-1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，{萘-1-基-[3-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)_萘-2-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-苯基-次膦酸，({3-[(3-甲基-環(huán)己基氨基)_甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，{[3_(環(huán)戊基-甲基-氨甲?；?_萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，({3-[(5-甲氧基羰基)_戊-1-基氨基甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)_膦酸，(萘-1-基-{3-[4-(2_氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨甲?；鶀_甲基)_膦酸，[萘-1-基-(3-苯基氨甲?；趸谆?萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[萘-1-基-(3-苯基氨甲?；趸?萘-2-基-氨甲?；?-甲基]-膦酸，[萘-1-基_(喹啉-2-基氨甲?；?_甲基]_膦酸，{萘-1-基-[3_(4_苯氧基-苯基氨甲酰基氧基甲基)-萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，[[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-(萘-2-基氨甲酰基)-甲基]-膦酸，[(4_溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，{[3_(4_苯并三唑-1-基-哌啶-1-羰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，{萘-1-基-[3-(4-苯基-哌啶-1-羰基)_萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，{[3-({甲基-[1_(萘-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基}-甲基)_萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}_膦酸，{[3-(3-苯磺?；?吡咯烷-1-羰基)_萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，{萘-1-基-[3-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基)_萘_2_基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，{萘-1-基-[3-(萘-2-基氨甲酰基氧基甲基)_萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，[(9H-芴-3-基氨甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，{[3_(芐氨基-甲基)_萘-2-基氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}_膦酸，[(3-羥基-萘-2-基氨甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，{[3-(2-芐基氨甲?；?乙烯基)_萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，{萘-1-基-[3-(5-苯基-戊基氨基)_萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，{[3_(芐基-甲基-氨甲?；?_萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}_膦酸，{[3-({[3-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}_膦酸，{[3_(4_苯并噻唑-2-基-哌啶-1-羰基)_萘-2-基氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，(萘-1-基-{1-[2_氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)_乙氧基]-萘-2-基氨甲?；鶀-甲基)-膦酸，[(3-{[2-(3，4_二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨甲?；鶀_萘-2-基氨甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(萘-2-基氨甲酰基)_甲基]_膦酸，({3_[(4_羥基-環(huán)己基氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，[(2-羧基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?_甲基]_甲基-次膦酸，[(3-芐基氨甲?；?萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，{萘-1-基-[3-(3-苯基-烯丙氧基)_萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，[(3-芐氧基-萘-2-基氨甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，[(3-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基氨甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，[(3-環(huán)戊基氨基甲基-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-1-(萘-2-基氨甲酰基)_乙基]_膦酸，({3-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，[(2-芐基氨甲酰基_苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-甲基-次膦酸，[(萘-2-基氨甲?；?_(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，[(1H-吲哚-5-基氨甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，(萘-1-基-{1-[(3_苯基-丙基氨甲酰基)_甲氧基]-萘-2-基氨甲?；鶀-甲基)-膦酸，{萘-1-基-[3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-萘-2-基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，[(3-氨基-萘-2-基氨甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，({3-[(5-羥基-戊基氨基)-甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，{[(1-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基)氨甲?；鵠-萘-1-基-甲基}_膦酸，[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，[(異喹啉-3-基氨甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，[萘-1-基-(3-苯氧基-苯基氨甲?；?_甲基]_膦酸，{[(3-異丙基氧基羰基-萘-2-基)氨甲酰基]-萘-1-基-甲基}-膦酸，[(苯并[b]噻吩-2-基)-(萘-2-基氨甲?；?-甲基]-膦酸，[(3-{[1_(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨甲酰基)-萘-1-基-甲基]-膦酸，({3_[(芐基-甲基-氨基)_甲基]-萘-2-基氨甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，{(萘-2-基氨甲?；?-[6-(4-戊基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基}-膦酸，[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2_苯基-反式-環(huán)丙基氨甲?；?-甲基]-甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，[(苯并呋喃-2-基氨甲?；?_(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_硝基-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲基羰基氧基-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_羥基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?_甲基]-甲基-次膦酸，(E)-[[2-(2-氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-鄰甲苯基-乙烯基氨甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4_氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_脲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氨甲?；奔柞；被?苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-[[2_(2-溴-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_甲基]-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_硝基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-[[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_甲基-次膦酸，(E)-[[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，(E)-2-(苯乙烯基氨甲?；?萘-1-基-甲基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-(苯乙烯基氨甲?；?_萘-1-基-甲基-膦酸(3-甲氧基-丙基)酯，(E)-(苯乙烯基氨甲?；?_萘-1-基-甲基-膦酸雙_(3-甲氧基_丙基)酯，(E)-(苯乙烯基氨甲?；?-萘-1-基-甲基-膦酸單-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-2-基-乙基)酯，(E)-(苯乙烯基氨甲?；?-萘-1-基-甲基-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-2-(苯乙烯基氨甲?；?萘-1-基-甲基)-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-(苯乙烯基氨甲?；?_萘-1-基-甲基-膦酸雙_(2-二甲基氨基_乙基)酯，(E)-(苯乙烯基氨甲酰基)_萘-1-基-甲基-膦酸雙_(二乙基氨基羰基甲基)酯，(E)-(苯乙烯基氨甲?；?-萘-1-基-甲基-膦酸雙_(2_叔丁基羰基硫乙基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸(2-二甲基氨基乙基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_甲基-次膦酸(2-氨基乙基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_甲基-次膦酸(2-二乙基氨基-2-氧代-乙基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}“膦酸雙_(2-二乙基氨基-2-氧代-乙基)酯，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸[(甲基羰基氧基)_甲基]酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸[(異丙氧基羰基氧基)_甲基]酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_硝基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氨基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?_甲基]-甲基_次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基_次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基_次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基_次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_硝基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-甲基_次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_硝基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_硝基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基乙烯基氨甲酰基)_甲基]-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯基氨甲?；?-甲基]-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基}酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，3_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5_二甲氧基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氨基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)_乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_甲基-次膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸雙_(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸雙-(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)-2-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷2-氧化物，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二溴-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基氨甲酰基]-甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯，以及(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基氨甲?；鵠-甲基}-膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述化合物選自2(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}-膦酸，17(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_-3-基)--[2-(3，4-二二氟-■苯基)~乙烯基氨甲?；鵠基}-甲基-次膦酸，164(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)--[2--(3,5-二氯--苯基)_乙烯基氨甲酰基]基}-甲基-次膦酸，181(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)--[2--(3,4-二氟--苯基)_乙烯基氨甲酰基]基}-膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，185(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基).-[2--(3,4-二氟--苯基)_乙烯基氨甲?；鵠基}-膦酸[(異丙氧基羰基氧基)-甲基]!脂，201(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基).-[2--(3,5-二氯--苯基)_乙烯基氨甲?；鵠基}_膦酸，，255(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(叔丁基羰基氧基甲基)酯，以及，291(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨甲酰基]_甲基}_膦酸(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯。10.一種用于制備式(la)化合物及其鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(Ia)包括如下步驟步驟1.使化合物B1與化合物B3反應(yīng)，其中化合物B1和化合物B3以第-甲苯中，從而獲得化合物B5，其為根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中在所述第一比率中，化合物B1的量超過化合物B3的量約0.2當(dāng)量；以及步驟2.在存在TMSBr的情況下在乙腈中并任選存在吡啶時(shí)，使所述化合物B5反應(yīng)，其中TMSBr與化合物B5處于第二比率，并且其中在存在吡啶時(shí)，TMSBr與吡啶處于第三比率，從而得到式(la)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中在所述第二比率中，TMSBr與化合物B5在約2.5ITMSBr化合物B5至約2ITMSBr化合物B5的范圍內(nèi)，并且其中在所述第三比率中，當(dāng)存在吡啶時(shí)，TMSBr與吡啶在約1ITMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，還包括如下步驟步驟3.使式(Ia)化合物與氫氧化膽堿在MeOH和EtOAc的混合物中反應(yīng)，其中MeOH與EtOAc處于第四比率，從而得到鹽形式的化合物D1，其為式⑴化合物的代表，其中所述鹽可通過直接結(jié)晶獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中在所述第四比率中，MeOH與EtOAc為約13Me0HEtOAc。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中根據(jù)所述第一比率，化合物B1的量在約1.2當(dāng)量至約1當(dāng)量的范圍內(nèi)并且化合物B3的量在約1當(dāng)量至約0.8當(dāng)量的范圍內(nèi)。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中根據(jù)所述第二比率，TMSBr在約2.5ITMSBr化合物B5至約2ITMSBr化合物B5的范圍內(nèi)，并且根據(jù)所述第三比率，存在的吡啶在約1ITMSBr吡啶至約12TMSBr吡啶的范圍內(nèi)。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述第三比率中，TMSBr與吡啶為約12TMSBr吡啶。15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中根據(jù)所述第二比率，TMSBr在約2.5ITMSBr化合物B5至約2ITMSBr化合物B5的范圍內(nèi)，其中不存在吡啶。全文摘要本發(fā)明涉及用于合成膦酸和次膦酸糜酶抑制劑化合物的改進(jìn)方法。文檔編號A61K31/662GK101827599SQ200880112338公開日2010年9月8日申請日期2008年10月16日優(yōu)先權(quán)日2007年10月16日發(fā)明者D·J·皮佩爾,F·J·小維拉尼,I·K·多爾齊奧蒂斯,L·阿扎羅恩,N·S·馬尼,P·費(fèi)布什,S·霍恩斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司