專利名稱：增加組織修復(fù)的單萜的用途的制作方法
增加組織修復(fù)的單萜的用途本發(fā)明涉及增加生物組織修復(fù)的單萜的用途。組織修復(fù)包括在復(fù)發(fā)或不復(fù)發(fā)的情況下通過(guò)組織再生或愈合達(dá)到病變?nèi)倪^(guò)程。內(nèi)部組織再生是身體有規(guī)則的保養(yǎng)，其中數(shù)百萬(wàn)的細(xì)胞持續(xù)地引起組織重塑和組 織功能的恢復(fù)。這種再生從干細(xì)胞開始。生物化學(xué)信號(hào)吸引干細(xì)胞到達(dá)其中生長(zhǎng)因子和細(xì) 胞因子已經(jīng)建立用于再生的環(huán)境的位點(diǎn)。瘢痕組織與再生組織不同。當(dāng)損傷出現(xiàn)時(shí)，當(dāng)纖維蛋白和炎癥細(xì)胞因子形成血凝 塊或臨時(shí)的支架結(jié)構(gòu)時(shí)，身體的第一反應(yīng)是止血。更多的炎癥細(xì)胞到達(dá)，將所述凝塊重塑為 瘢痕組織。在瘢痕組織中的膠原異常地被校整并且含有很少的彈性蛋白。與再生組織不一 樣，瘢痕組織不同于并且劣于它所代替的外圍組織。萜類是很大一類且不同種類的烴類，所述烴類盡管也通過(guò)一些昆蟲，諸如燕尾蝶 (所述燕尾蝶通過(guò)它們的丫腺放出萜類)產(chǎn)生，但是其主要通過(guò)種類繁多的植物，特別是松 柏類植物產(chǎn)生。它們是樹脂以及由樹脂所產(chǎn)生的松節(jié)油的主要組分。名稱“萜”衍生自單 詞“松節(jié)油”。當(dāng)萜類(terpenes)在化學(xué)上被修飾，諸如通過(guò)氧化或碳骨架的重排時(shí)，所得 到的化合物通常被稱作萜類化合物(terpenoids)。某些作者將使用術(shù)語(yǔ)萜來(lái)包括所有的萜 類化合物。萜類和萜類化合物是多種類型的植物和花的精油的主要成分。精油被廣泛用作 食品的天然香味添加劑，在香料制造、芳香療法以及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和替代醫(yī)學(xué)中的芳香劑。天然 萜類和萜類化合物的合成變體以及衍生物也大大地?cái)U(kuò)展了在香料制造中所使用的香氣和 在食品添加劑中所使用的香味的種類。萜類從異戊二烯單元中生物合成，所述異戊二烯單元具有分子式(5壓。萜類的基 本分子式是(C5H8)n的倍數(shù)，其中n是連接的異戊二烯單元的數(shù)目。異戊二烯本身不經(jīng)歷創(chuàng) 建過(guò)程，反而經(jīng)歷活化形式，異戊烯焦磷酸(IPP或還是異戊烯二磷酸)和二甲基烯丙基焦 磷酸酯(DMAPP或還是二甲基烯丙基二磷酸)是生物合成途徑中的組分。隨著異戊二烯單 元的鏈的建立，所得的萜類按照大小被依次地分為半萜類、單萜類、倍半萜類、二萜類、二倍 半萜類、三萜類和四萜類。單萜類由兩個(gè)異戊二烯單元組成并且具有分子式C1(iH16。單萜類的實(shí)例是香葉醇 和檸檬烯。單萜類在單環(huán)、雙環(huán)和非環(huán)形式中出現(xiàn)，并且是簡(jiǎn)單的或修飾的烴類。它們是通 過(guò)植物的甲羥戊酸支路生物合成途徑從乙酸鹽的合成代謝中衍生的類異戊二烯分子一類。D-檸檬烯((4R)-1-甲基-4-異丙烯基環(huán)己-1-烯)，一種在致癌作用研究中的橙 皮油和單萜類的原型的主要組分，通過(guò)10-碳異戊二烯中間體櫳牛兒焦磷酸的環(huán)化形成。 D-檸檬烯及其衍生的代謝產(chǎn)物已經(jīng)在不同的臨床前模型系統(tǒng)中顯示出具有癌癥 化學(xué)療法和化學(xué)預(yù)防的效力。Crowe 11 PL等在已經(jīng)攝取含100mg/kg的檸檬烯的蛋羹的七名健康人類志愿者的 血液中鑒定了檸檬烯的血漿代謝產(chǎn)物。在線毛細(xì)管氣相色譜法/質(zhì)譜法分析表明在攝食之 后4h出現(xiàn)至少五種化合物。兩個(gè)較大的峰被鑒定為大鼠的檸檬烯代謝產(chǎn)物二氫紫蘇酸和 紫蘇酸，并且兩個(gè)較小的峰被發(fā)現(xiàn)是這些酸各自的甲酯(Crowell PL等，1994)。雖然R-和S-檸檬烯僅僅是異戊烯化酶的弱的抑制劑，但是它們的主要代謝產(chǎn)物 (紫蘇酸和紫蘇子醇)是在低mM范圍內(nèi)具有IC50值的更有效的抑制劑。所述代謝產(chǎn)物對(duì)褪 牛兒基櫳牛兒基轉(zhuǎn)移酶I型酶比對(duì)法尼基轉(zhuǎn)移酶的活性具有更大的活性(Hardcastle IR 等，1999)。D-檸檬烯在臨床前研究中具有突出的化學(xué)療法活性和最小的毒性。在一項(xiàng)用于評(píng) 價(jià)患有晚期癌癥的患者中的毒性、最大耐受劑量(MTD)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的I期臨床試驗(yàn) 之后，進(jìn)行了在乳腺癌方面的有限的II期評(píng)價(jià)。D-檸檬烯在其可能具有臨床活性的劑量在 癌癥患者中耐受良好(Vigushin DM等，1998)。從用于治愈疾病的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中所使用的植物中所衍生的化學(xué)化合物是開發(fā)新 的活性藥物分子的重要來(lái)源。采用這種策略，發(fā)明人在以前已經(jīng)鑒定了若干單萜，所 述單萜能夠特定地預(yù)防或治療由反復(fù)的炎癥發(fā)作所誘導(dǎo)的人類血管內(nèi)皮細(xì)胞老化(W0 2005/105074)。炎癥應(yīng)答是損傷組織的組織修復(fù)的首要的極其必要的機(jī)制。炎癥應(yīng)答的特征在于 預(yù)防紅細(xì)胞損失的即時(shí)事件，為消除受損組織并建立血管補(bǔ)給以支持修復(fù)的急性反應(yīng)和組 織修復(fù)期。非類固醇抗炎藥(像布洛芬，一種市售的抗炎分子)依靠延緩炎癥阻止了炎癥進(jìn) 程的最后階段，即組織修復(fù)。主要作用是減少粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抗炎藥還具有愈合_抑制 劑的傾向(Lee KH等，1968)。減少切割傷口中的斷裂強(qiáng)度的非類固醇抗炎藥被發(fā)現(xiàn)對(duì)傷口收縮和上皮形成具 有可變化的作用(Rao CM.等，1988 ；Kumar A.等，1988)。據(jù)報(bào)道，布洛芬減少修復(fù)的伸肌腱的斷裂強(qiáng)度、傷口收縮和上皮形成(Dvivedi S.等，1997，Kulick MI.等，1986 ;Dong Y-L.等，1993)。目前難以預(yù)料地，本發(fā)明人已經(jīng)顯示了檸檬烯和紫蘇子醇誘導(dǎo)生物組織修復(fù)，盡 管本發(fā)明人以前已經(jīng)觀察到它們的抗炎作用(W02005/105074)。第一，目前難以預(yù)料地，本發(fā)明人已經(jīng)在大鼠結(jié)腸炎癥模型中觀察到檸檬烯的抗 炎作用并未阻止組織修復(fù)。第二，本發(fā)明人已經(jīng)顯示檸檬烯和紫蘇子醇在對(duì)抗慢性皮膚炎癥障礙(像特應(yīng)性皮炎)方面是有益的。第三，本發(fā)明人已經(jīng)顯示檸檬烯和紫蘇子醇在愈合的經(jīng)典模型中的有益效果。為了評(píng)價(jià)檸檬烯對(duì)組織修復(fù)的作用，在結(jié)腸炎大鼠模型中使用30只Wistar HsdBrlHan雌性大鼠。通過(guò)將2，5，6-三硝基苯(TNBS，F(xiàn)luka, France)磺酸溶液?jiǎn)未沃蹦c 給藥，誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥并且研究了通過(guò)經(jīng)口給藥的檸檬烯對(duì)組織修復(fù)的作用。比較了誘導(dǎo)結(jié) 腸炎癥6天之后結(jié)腸樣本的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)(macroscopic score)和顯微鏡檢查的分 數(shù)(microscopic score)。結(jié)果顯示，與布洛芬相比，檸檬烯誘導(dǎo)了炎癥后組織修復(fù)，不管其 抗炎作用。此外，以低于作為參比分子的布洛芬濃度的五分之一的濃度，檸檬烯降低了循環(huán) 的TNF-a水平。在慢性皮膚炎癥的模型中，發(fā)明人也已經(jīng)顯示檸檬烯和紫蘇子醇對(duì)皮膚修復(fù)和促 炎細(xì)胞因子水平的顯著作用。通過(guò)在七天過(guò)程中每日背部施用佛波醇12-十四酸酯-13 乙酸酯(TPA)已經(jīng)在24只雌性無(wú)毛Skh-1小鼠中誘導(dǎo)慢性皮膚炎癥(Stanley P. L.等， 1991)。在第二個(gè)皮膚模型中，在每側(cè)脅部的皮膚受到劃痕的無(wú)毛Skh-1小鼠中研究了檸 檬烯和紫蘇子醇對(duì)愈合過(guò)程的影響。通過(guò)在劃痕的每個(gè)位點(diǎn)局部施用以10mg/kg/天的劑 量每天給予單獨(dú)的玉米油、含檸檬烯溶液的玉米油或含紫蘇子醇溶液的玉米油，共8天。相 對(duì)于檸檬烯，經(jīng)過(guò)每天局部施用紫蘇子醇帶來(lái)了傷口愈合的較好的結(jié)果，并且相對(duì)于對(duì)照， 經(jīng)過(guò)每天局部施用紫蘇子醇帶來(lái)了傷口愈合的更好的結(jié)果。增加組織修復(fù)的單萜用途因此，本發(fā)明涉及增加生物組織修復(fù)的單萜的用途。優(yōu)選地，組織修復(fù)包括組織再生和愈合。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明單萜被用于增加生物組織的再生。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明單萜在體外被用于增加生物組織的再生。
在本發(fā)明的上下文中，“組織”意旨互聯(lián)細(xì)胞的集合。在本發(fā)明的上下文中，“生物組織”意旨人類或動(dòng)物來(lái)源的組織并且包括體內(nèi)組織 和體外或離體培養(yǎng)的組織。體外或離體培養(yǎng)的組織的實(shí)例包括培養(yǎng)的細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞)和與皮膚中所發(fā) 現(xiàn)的不同細(xì)胞類型有關(guān)的體外皮膚模型。體內(nèi)生物組織的實(shí)例包括皮膚和粘膜。在一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚意旨頭皮。在本發(fā)明的上下文中，“生物組織修復(fù)”意旨組織再生和/或表現(xiàn)出損傷和/或缺 損和/或疾病癥狀的生物組織的愈合。生物組織損傷包括燒傷、割傷、燒傷復(fù)發(fā)、創(chuàng)傷和包括過(guò)度寒冷或炎熱的極端的天 氣條件的復(fù)發(fā)。生物組織疾病包括皮膚組織疾病，如特應(yīng)性皮炎，皮脂溢角膜炎(seborrhoic keratitis)、獲得性大皰性表皮松解、銀屑病、紅斑狼瘡中的皮膚變質(zhì)、皮肌炎、硬皮病、慢 性痤瘡、慢性蜂窩組織炎(chronic cellulite)、瘙癢癥、和異?；蛉睋p的瘢痕形成，像在糖 尿病中。生物組織缺損包括皮膚組織缺損諸如痤瘡丘疹、蜂窩組織炎(cellulite)、疤痕、陽(yáng)光和UV誘導(dǎo)的皮膚過(guò)早老化、由于衰老過(guò)程導(dǎo)致的皮膚缺乏美感包括疤痕和色斑、皺紋 和鱗屑的特征、牽拉痕、衰老痕、陽(yáng)光和UV誘導(dǎo)的皮膚過(guò)早老化、酒渣鼻和創(chuàng)傷后復(fù)發(fā)的缺 乏美感。根據(jù)本發(fā)明的增加生物組織修復(fù)的單萜的用途可以是美容的或治療的。為了所述用途，單萜可通過(guò)全身途徑或局部途徑給予。優(yōu)選地，所述全身途徑選自 經(jīng)口、舌、舌下、肌肉和靜脈內(nèi)的途徑。更優(yōu)選地，所述全身途徑是經(jīng)口的途徑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的單萜的美容用途可以是局部使用的美容制劑的形式或每天 使用的食品補(bǔ)充物的形式。美容用途在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單萜在增加個(gè)體中皮膚或粘膜的生物組織修復(fù) 中的美容用途。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及單萜在增加個(gè)體中皮膚或粘膜的生物組織修復(fù)中經(jīng)口或局部 用的用途。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及單萜在增加個(gè)體中皮膚或粘膜的組織再生中的美容用途。皮膚包括表皮和真皮。表皮是皮膚的最外層。組成表皮的主要類型的細(xì)胞是角質(zhì) 形成細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和梅克爾細(xì)胞。真皮是由結(jié)締組織組成的表皮下的皮 膚層。粘膜的實(shí)例包括口周圍的粘膜、頰粘膜、胃粘膜和結(jié)腸粘膜、生殖器粘膜。如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”表示人類、寵物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物或家畜，更優(yōu)選地是 禽類或哺乳動(dòng)物，諸如嚙齒類動(dòng)物、貓科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、牛族動(dòng)物、羊類動(dòng)物、犬科動(dòng)物、豬 類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的個(gè)體是人類、貓或犬?！熬植康亍币庵际┯糜谄つw或粘膜。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜缺損的非病 理學(xué)病癥的方法。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜缺損的非病理學(xué)病癥的方法包括 在所述皮膚或粘膜缺損上以一次劑量或反復(fù)的劑量施用包含單萜的美容制劑。在根據(jù)本發(fā)明用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜缺損的非病理學(xué)病癥的方法的設(shè)計(jì)中， 給藥方案可以例如是大于4周或大于8周的時(shí)間段。優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜缺損的非病理學(xué)病癥的方法的 設(shè)計(jì)中，單萜的劑量范圍可在0. lmg/kg/天-100mg/kg/天之間。更優(yōu)選地，所述劑量范圍 可在lmg/kg/天-100mg/kg/天之間。更優(yōu)選地，所述劑量范圍可在10mg/kg/天-50mg/kg/ 天之間。優(yōu)選地，增加個(gè)體中皮膚或粘膜的生物組織修復(fù)的單萜的美容用途可以是選 自下述的形式貼劑、膠囊、丸劑、霜?jiǎng)?、糊?牙膏)、洗滌劑諸如香波和皮膚-香皂 (dermo-soap)、泡沫浴或浴鹽，水性、酒精性或油性洗劑、凝膠、低臭氧噴霧劑。優(yōu)選地，單萜被包埋在脂質(zhì)體或允許延遲效應(yīng)的任何其它的化學(xué)或機(jī)械的捕集系 統(tǒng)或裝置中。根據(jù)本發(fā)明的單萜的美容用途優(yōu)選通過(guò)在皮膚或粘膜上施用局部進(jìn)行。除單萜之外，美容制劑可包括其它的活性成分和一種或多種在美容上可接受的載體。如在本文中使用地，“在美容上可接受的載體"，意旨要在與人體的不同表面部 分(例如表皮)接觸中使用的，且沒(méi)有毒性、刺激性、過(guò)度的過(guò)敏反應(yīng)或其它的不利反應(yīng)的 載體。這種美容制劑通常是洗劑、乳劑、霜?jiǎng)?、凝膠、香波或貼劑的形式。根據(jù)要獲得的美容制劑的類型，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠指定要在所述美容制劑 中進(jìn)行的補(bǔ)充的組分。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及在皮膚或粘膜缺損上增加皮膚或粘膜組織修復(fù)的單萜的用 途，所述缺損優(yōu)選地選自皮膚缺乏美感諸如痤瘡丘疹、蜂窩組織炎、疤痕、陽(yáng)光和UV誘導(dǎo) 的皮膚過(guò)早老化、由于衰老過(guò)程導(dǎo)致的皮膚缺乏美感包括疤痕和色斑、皺紋和鱗屑的特征、 牽拉痕、衰老痕、陽(yáng)光和UV誘導(dǎo)的皮膚過(guò)早老化、酒渣鼻和創(chuàng)傷后復(fù)發(fā)的缺乏美感。藥物用途本發(fā)明進(jìn)一步的目的涉及單萜在制備用于欲預(yù)防或治療個(gè)體中的生物組織損傷 的藥物組合物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步的目的涉及單萜在制備用于欲預(yù)防或治療生物組織疾病的藥物組 合物中的用途。優(yōu)選地，所述生物組織損傷或疾病是皮膚損傷或疾病。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述預(yù)防或治療涉及人類、寵物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物或家畜。 更優(yōu)選地，所述預(yù)防、減輕或治療涉及選自下述的個(gè)體禽類或哺乳動(dòng)物，諸如嚙齒類動(dòng)物、 貓科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、牛族動(dòng)物、羊類動(dòng)物、犬科動(dòng)物、豬類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物。更優(yōu)選地，所 述預(yù)防、減輕或治療涉及人類、貓或犬。優(yōu)選地，所述藥物組合物局部或全身使用，更優(yōu)選地經(jīng)口使用。這種藥物組合物包含作為活性成分的單萜和在藥學(xué)上可接受的載體?！霸谒帉W(xué)上可接受的"指當(dāng)酌情對(duì)動(dòng)物或人類給藥時(shí)不產(chǎn)生副反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)或 其它不利反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。如在本文中使用的，“在藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和全部溶劑、分散介質(zhì)、 包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等等。用于藥物活性物質(zhì)的所述介質(zhì)和藥 劑的用途是本領(lǐng)域眾所周知的。除了在與根據(jù)本發(fā)明所使用的單萜不相容的任何常規(guī)介質(zhì) 或藥劑的范圍之外，根據(jù)本發(fā)明考慮了其在藥物組合物中、在藥物中的用途或用于在個(gè)體 中預(yù)防或治療生物組織損傷的方法。補(bǔ)充的活性成分也可被并入藥物組合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“要預(yù)防(to prevent) ”、“預(yù)防(preventing) ”或“預(yù) 防(prevention)”意旨使得避免組織損傷。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“要治療(to treat)“治療(treating)“或〃治療 (treatment)“，意旨逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制組織損傷。在本發(fā)明的上下文中，組織疾病優(yōu)選是皮膚疾病并且可包括皮膚組織疾病諸如特 應(yīng)性皮炎、皮脂溢角膜炎、獲得性大皰性表皮松解、銀屑病、紅斑狼瘡中的皮膚變質(zhì)、皮肌 炎、硬皮病、慢性痤瘡、慢性蜂窩組織炎、瘙癢癥和像在糖尿病中的異?；蛉睋p的瘢痕形成。在本發(fā)明的上下文中，組織損傷優(yōu)選是皮膚損傷并且可包括燒傷、割傷、包括過(guò)度 寒冷或炎熱的極端的天氣條件的復(fù)發(fā)、燒傷復(fù)發(fā)和創(chuàng)傷。
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在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在個(gè)體中預(yù)防或治療生物組織損傷或疾 病的方法。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明用于在個(gè)體中預(yù)防或治療生物組織損傷或疾病的方法包括在 特定的時(shí)間間隔并且以一次劑量或反復(fù)的劑量給予包含單萜的藥物組合物。在根據(jù)本發(fā)明用于在個(gè)體中預(yù)防或治療生物組織損傷或疾病的方法的設(shè)計(jì)中，給 藥方案可以是通過(guò)全身或局部的方式，優(yōu)選是通過(guò)局部的方式。在根據(jù)本發(fā)明用于在個(gè)體中預(yù)防或治療生物組織損傷或疾病的方法的設(shè)計(jì)中，給 藥方案可以例如是小于6周或小于8周的時(shí)間段。優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明用于在個(gè)體中預(yù)防或治療生物組織損傷或疾病的方法的設(shè) 計(jì)中，單萜的劑量范圍可在0. lmg/kg/天-100mg/kg/天之間。更優(yōu)選地，所述劑量范圍可 在lmg/kg/天-100mg/kg/天之間。最優(yōu)選地，所述劑量范圍可在10mg/kg/天_50mg/kg/ 天之間。更優(yōu)選地，所述劑量范圍可在10mg/kg/天_50mg/kg/天之間。根據(jù)本發(fā)明的單萜的藥物用途優(yōu)選通過(guò)在皮膚或粘膜上施用局部進(jìn)行。優(yōu)選地，用于在個(gè)體中預(yù)防或治療生物組織損傷的包含單萜的藥物組合物的用途 可以是選自下述的形式貼劑、膠囊、丸劑、軟膏劑和創(chuàng)傷敷料。單萜類在本發(fā)明中所使用的單萜類包括檸檬烯、香葉醇、醋酸香葉酯、異薄荷酮、紫蘇子 醇、紫蘇酸(perillic acid)、二氫紫蘇酸、這些酸各自的甲酯、香芹酮、檸檬醛、薄荷腦。在本發(fā)明的上下文中，檸檬烯意旨(R)_(+)_檸檬烯，即D-檸檬烯。更優(yōu)選地，在本發(fā)明中所使用的單萜類是檸檬烯、其代謝產(chǎn)物之一或其混合物。檸檬烯代謝產(chǎn)物包括紫蘇子醇、紫蘇酸、二氫紫蘇酸和它們各自的甲酯。最優(yōu)選地，在本發(fā)明中所使用的單萜類是檸檬烯、紫蘇子醇(perlillyl alcohol) 或紫蘇酸或其混合物。考慮到下述圖和實(shí)施例，本發(fā)明將進(jìn)一步舉例說(shuō)明。MMai顯示大鼠的平均體重進(jìn)展(平均值士ESM)。Ml顯示TNF- a的平均血清水平(pg/ml)(平均值士ESM)。Mann-Whitney U 檢驗(yàn)_*P < 0. 05 和 **P < 0. 01 (vs.“對(duì)照“)；-#P < 0. 05 (vs. “ TNBS/ 對(duì)照“)。圖3顯示5個(gè)治療組的大鼠結(jié)腸的平均肉眼檢杳的分?jǐn)?shù)(平均值士ESM)。Mann-Whitney U 檢驗(yàn):_**P < 0. 01 (vs.“對(duì)照〃)；-#P < 0. 05 和 ##P < 0. 01 (vs. “ TNBS/ 對(duì)照“)；-0p < 0. 05 (vs. “ TNBS/ 檸檬烯 100")。Mi顯示5個(gè)治療組的大鼠的平均結(jié)腸長(zhǎng)度(cm)。(平均值 士ESM)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)_**P < 0. 01 (vs.“對(duì)照“)； -#P < 0. 05 (vs. “ TNBS/ 對(duì)照“)。M5顯示小鼠的平均體重進(jìn)展(平均值士ESM)。圖6顯示4個(gè)治療組的小鼠的皮膚炎癥的平均肉眼檢杳的分?jǐn)?shù)。圖7顯示4個(gè)治療組的小鼠的皮膚炎癥的平均顯微鏡檢杳的分?jǐn)?shù)。
M8顯示在處死之前4個(gè)治療組的小鼠的IL-1 0的平均血清水平(pg/ml)。M9顯示在處死之前4個(gè)治療組的小鼠的IL-6的平均血清水平(pg/ml)。^10顯示在處死之前4個(gè)治療組的小鼠的IFN- y的平均血清水平(pg/ml)。
實(shí)施例棚列1 體溢浦材料和方法1-動(dòng)物使用三十只雌性Wistar HsdBrlHan EOPS 大鼠(Ganat，F(xiàn)rance)，平均體重 175-200g。2-測(cè)定的產(chǎn)品使用來(lái)自檸檬烯SIGMA-ALDRICH(Saint-Quentin Fallavier, France)的 (00-(+)-檸檬烯、麗=136. 23，純度=97%)和布洛芬((5)-(+)-布洛芬，麗=206. 28， 純度=100% )0在治療的每一天在玉米油中即席制備檸檬烯和布洛芬。3-檸檬烯對(duì)結(jié)腸炎癥的預(yù)防件抗炎作用對(duì)30只大鼠稱重、標(biāo)記并且按照每組6只(n = 6)分為5組。-〃對(duì)照〃組=無(wú)結(jié)腸炎癥和每天用玉米油經(jīng)口治療；-〃 TNBS對(duì)照〃組=誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥和每天用玉米油經(jīng)口治療；-〃 TNBS+檸檬烯10〃組=誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥和每天用10mg/kg的檸檬烯經(jīng)口治療；-〃 TNBS+檸檬烯100〃組=誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥和每天用100mg/kg的檸檬烯經(jīng)口治 療；-〃 TNBS+布洛芬〃組=誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥和每天用50mg/kg的布洛芬經(jīng)口治療。3. 1-結(jié)腸炎癥的誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥通過(guò)單一的2，4，6_三硝基苯-磺酸溶液(TNBS，F(xiàn)luka, France)直 腸給藥來(lái)誘導(dǎo)。將以50mg/ml濃度的TNBS溶解在40°的乙醇中。通過(guò)2mg/kg的 Calmivet(Vetoquinol,Lure,France)禾口 50mg/kg 的氯胺酮(氯胺酮 1000, Virbac,Carros, France)腹膜內(nèi)麻醉動(dòng)物。經(jīng)直腸給予0. 4ml的TNBS溶液并且在30分鐘過(guò)程中維護(hù)大鼠 以避免TNBS的釋放。3. 2-產(chǎn)品給藥(表1)在結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)前的3天和結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)后的5天的過(guò)程中，每天經(jīng)口給予10和 100mg/kg的檸檬烯。在結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)前的3天和結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)后的5天的過(guò)程中，每天經(jīng)口給予50mg/ kg的布洛芬(作為對(duì)照)。表1 治療條件的總結(jié)
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4~統(tǒng)計(jì)學(xué)可能在Kruskal-Wallis檢驗(yàn)之后使用Mann-Whitney檢驗(yàn)，通過(guò)與“對(duì)照”組 和"TNBS/對(duì)照"組的比較，來(lái)比較治療組的不同實(shí)驗(yàn)變量。顯著性的閾值被設(shè)定在P < 0. 05。用Statview 5 軟件(SAS, Institute Inc.，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果1.-動(dòng)物的體重進(jìn)展

圖1顯示在測(cè)定過(guò)程中5組動(dòng)物的平均體重進(jìn)展。Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)(H(ddl = 4) = 0. 381 ；P = 0. 984)并未顯示在 J-2 的治療前的 5個(gè)治療組的大鼠的平均體重之間存在顯著的不均勻性。在J1，就在TNBS直腸給藥之前和48小時(shí)的禁食期之后(J-1至J1)， Kruskal-Wallis檢驗(yàn)(H(ddl = 4) = 0. 308 ；P = 0. 989)并未顯示在5個(gè)治療組的大鼠的平均 體重之間存在顯著的不均勻性。在J6，Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)(H(ddl = 4) = 14. 415 ；P = 0. 0061)顯示在 5 個(gè)治療組 的大鼠的平均體重之間存在顯著的不均勻性。Marm-Whitney的U檢驗(yàn)顯示"TNBS/對(duì)照" 組、“TNBS/檸檬烯10〃組、“TNBS/檸檬烯100〃組和〃 TNBS/布洛芬〃組的大鼠的平 均體重顯著低于"對(duì)照"組的大鼠的平均體重?！癟NBS/檸檬烯10"組、“TNBS/檸檬 烯100"組和"TNBS/布洛芬"組的大鼠的平均體重與"TNBS/對(duì)照"組的大鼠的平均體 重相比沒(méi)有顯著差異?！癟NBS/檸檬烯10〃組、〃 TNBS/檸檬烯100〃組和〃 TNBS/布洛 芬"組的大鼠的平均體重沒(méi)有顯著差異。2-結(jié)腸肉眼檢杳的分?jǐn)?shù)圖2和表2顯示在結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)后的第6天從5個(gè)治療組的動(dòng)物中取走的結(jié)腸的 平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)。Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)(H(ddl = 4) = 21.925 ；P = 0. 0002)顯示在 5 個(gè)治療組的大 鼠的結(jié)腸的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)之間存在顯著的不均勻性。Marm-Whitney的U檢驗(yàn)顯 示〃 TNBS/對(duì)照〃組、“TNBS/檸檬烯10〃組、“TNBS/檸檬烯100〃組和〃 TNBS/布洛 芬"組的大鼠的結(jié)腸的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)顯著高于"對(duì)照"組的大鼠的結(jié)腸的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)?！癟NBS/檸檬烯10"組和"TNBS/布洛芬"組的大鼠的結(jié)腸的平均肉眼檢 查的分?jǐn)?shù)顯著低于"TNBS/對(duì)照"組和"TNBS/檸檬烯100"組的大鼠的結(jié)腸的平均肉眼 檢查的分?jǐn)?shù)(分別為 z = 2. 03 ;P = 0. 0427 和 z = 2. 41 ；P = 0. 0159)?！?TNBS/ 檸檬烯 10"組和"TNBS/布洛芬"組的大鼠的結(jié)腸的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)沒(méi)有顯著差異。表2 3-結(jié)腸長(zhǎng)度圖3顯示在結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)后的第6天從5個(gè)治療組的動(dòng)物中取走的結(jié)腸的平均長(zhǎng)度。Kruskal-ffallis 檢驗(yàn)(H(ddl = 4) = 15. 827 ；P = 0. 0033)顯示在 5 個(gè)治療組的大鼠 的結(jié)腸的平均長(zhǎng)度之間存在顯著的不均勻性。Marm-Whitney的U檢驗(yàn)顯示“TNBS/對(duì)照” 組、“TNBS/檸檬烯10”組、“TNBS/檸檬烯100”組和“TNBS/布洛芬”組的大鼠的結(jié)腸的平均 長(zhǎng)度顯著大于“對(duì)照”組的大鼠的結(jié)腸的平均長(zhǎng)度?！癟NBS/檸檬烯10"組、“TNBS/檸 檬烯100"組和"TNBS/布洛芬"組的大鼠的結(jié)腸的平均長(zhǎng)度顯著小于"TNBS/對(duì)照"組 的大鼠的結(jié)腸的平均長(zhǎng)度?！癟NBS/檸檬烯10〃組、“TNBS/檸檬烯100〃組和〃 TNBS/ 布洛芬"組的大鼠的結(jié)腸的平均長(zhǎng)度沒(méi)有顯著差異。4-結(jié)腸的組織病理學(xué)分析和顯微鏡檢杳的分?jǐn)?shù)在結(jié)腸炎癥誘導(dǎo)后的第6天從5個(gè)治療組的動(dòng)物中取走的結(jié)腸的組織病理學(xué)分析 在一條結(jié)腸的9個(gè)切割段(layout)上進(jìn)行。“對(duì)照”組的結(jié)腸顯示正常的結(jié)腸壁(colic wall)，沒(méi)有水腫、炎癥浸潤(rùn)、壞死、上 皮萎縮或發(fā)育障礙(dysplasy)，對(duì)應(yīng)于顯微鏡檢查的0分。
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“ TNBS/對(duì)照"組的結(jié)腸通常顯示被急性化膿壞死和多病灶炎性病變極端再加 工的結(jié)腸壁，對(duì)應(yīng)于顯微鏡檢查的4分?！?TNBS/檸檬烯10"組的結(jié)腸通常顯示被潰瘍性非特異性結(jié)腸炎的弱的多病灶 病變?cè)偌庸さ慕Y(jié)腸壁，對(duì)應(yīng)于顯微鏡檢查的2分。‘‘ TNBS/檸檬烯100"組的結(jié)腸通常顯示被急性化膿壞死和多病灶炎性病變極端 再加工的結(jié)腸壁，對(duì)應(yīng)于顯微鏡檢查的4分。“ TNBS/布洛芬"組的結(jié)腸的一半顯示含有潰瘍性非特異性結(jié)腸炎的弱的雙病 灶病變的結(jié)腸壁，對(duì)應(yīng)于顯微鏡檢查的1分；另一半顯示被急性化膿壞死和多病灶炎性病 變極端再加工的結(jié)腸壁，對(duì)應(yīng)于顯微鏡檢查的4分。實(shí)施例2 檸檬烯和紫蘇子醇在小鼠慢件皮膚炎癥樽型中的預(yù)防件抗炎作用材料和方法1-動(dòng)物使用24只雌性無(wú)毛Skh-1小鼠，平均體重20_25g。對(duì)24只小鼠標(biāo)記，并且按照每組6只(n = 6)分為4組。-"對(duì)照"組=沒(méi)有誘導(dǎo)皮膚炎癥和在10天的過(guò)程中每天用載體局部治療；-" TPA+對(duì)照"組=誘導(dǎo)皮膚炎癥和在10天的過(guò)程中每天用載體局部治療；-〃 TPA+檸檬烯〃組=誘導(dǎo)皮膚炎癥和在10天的過(guò)程中每天用10mg/kg/天的檸 檬烯局部治療；-" TPA+紫蘇子醇"組=誘導(dǎo)皮膚炎癥和在10天的過(guò)程中每天用10mg/kg/天的 紫蘇子醇局部治療；2-皮膚炎癥的誘導(dǎo)根據(jù)廠家的說(shuō)明書(SIGMA-ALDRICH，Saint-QuentinFallavier, France)在使用 前儲(chǔ)存佛波醇12-十四酸酯-13乙酸酯(TPA，麗=616. 83，純度=至少98% )。在七天的過(guò)程中在小鼠的背部表面每天施用100 u 1的濃度為0. 2mg/ml的TPA溶 液(從J4至J10)。3-測(cè)定的產(chǎn)品和治療條件使用來(lái)自SIGMA-ALDRICH(Saint-Quentin Fallavier, France)的檸檬烯 (00-(+)-檸檬烯、麗=136. 23，純度=97% )并且根據(jù)SIGMA-FLUKA的說(shuō)明書儲(chǔ)存。使用來(lái)自SIGMA-ALDRICH (Saint-Quentin Fallavier, France)的紫蘇子醇 ((S) -4-異丙烯基-1-環(huán)己烯基甲醇；(S)-對(duì)-薄荷-1，8- 二烯-7-醇，麗=152. 23，純度 =98% )并且根據(jù)SIGMA-FLUKA的說(shuō)明書儲(chǔ)存。在治療的每一天在玉米油中即席制備檸檬烯和紫蘇子醇。在皮膚炎癥的誘導(dǎo)前的3天(=J)開始每天局部治療并且持續(xù)到皮膚炎癥的誘 導(dǎo)后的7天(=J10)。從J4至J1(l，在施用TPA前30分鐘在同樣的皮膚區(qū)域上施用所述測(cè)定產(chǎn)品。4-血清采樣通過(guò)腹膜內(nèi)以8ml/kg的劑量注射氯胺酮(氯胺酮1000，Virbac，Carros，F(xiàn)rance) 和賽拉嗪(甲苯噻嗪 2%，Bayer Healthcare, Kiel, Allema gne)的混合物(2/3_l/3vol/ vol)麻醉小鼠。在末次治療之后經(jīng)心內(nèi)穿刺采集血液(1ml)。血液樣本在+4°C儲(chǔ)存20-30分鐘，然后以1500g離心15分鐘。取走血清，在-20°C冷凍并儲(chǔ)存在-80°C直到促炎細(xì)胞因 子劑量。5-皮膚采樣取走背部皮膚樣本，固定并且儲(chǔ)存在甲醛(Roti -HistofiX 4%, Carl Roth, Karlsruhe, Allemagne)中直到組織病理學(xué)分析。在血液和皮膚采樣后，通過(guò)過(guò)量麻醉劑處死動(dòng)物。6-促炎細(xì)胞因子劑量通過(guò)小鼠3-plex A panel Bio-Rad 試齊[J 盒(Ref. 171-F11080， Marnes-la-Coquette, France) 一式雙份同時(shí)檢測(cè)解凍后的血清樣品中的促炎細(xì)胞因子 IL-1 3，IL-6 和 TNF- a 的水平。7-統(tǒng)計(jì)學(xué)可能在Kruskal-Wallis檢驗(yàn)之后使用Mann-Whitney檢驗(yàn)，通過(guò)與“對(duì)照”組 和"TPA+對(duì)照"組的比較，來(lái)比較治療組的不同實(shí)驗(yàn)變量。顯著性的閾值被設(shè)定在P < 0. 05。用Statview 5 軟件(SAS, Institute Inc.，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果1-動(dòng)物體重講展圖4顯示在測(cè)定過(guò)程中4組小鼠的平均的體重進(jìn)展。在二和J1(l之間，小鼠的平均體重未顯示在不同組之間存在顯著性的差異，但是存 在趨于不均勻性的趨勢(shì)(H(ddl = ) = 6. 73，p = 0. 081)。2-皮膚炎癥的肉眼檢杳的分?jǐn)?shù)圖5顯示皮膚炎癥的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)。皮膚炎癥的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)在不同組之間存在顯著差異(H(ddl = 3) = 19. 83,p =0. 0002)。TPA+對(duì)照的組、TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的皮膚炎癥的平均肉眼檢 查的分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組之一(分別為z = 3. 00，p = 0. 0027 ；z = 3. 11，p = 0. 0019 ；z =3. 14，p = 0. 0017)。TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的皮膚炎癥的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)顯著低 于 TPA+ 對(duì)照的組之一(分別為 z = 2. 62，p = 0. 0089 ；z = 2. 82, p = 0. 0049)。TPA+紫蘇子醇的組的皮膚炎癥的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)顯著低于TPA+檸檬烯的組 的皮膚炎癥的平均肉眼檢查的分?jǐn)?shù)(z = 2. 07，p = 0. 039)。3-皮膚樣品的組織病理學(xué)分析從不同治療組的小鼠中取走的皮膚樣品的組織病理學(xué)分析顯示下述結(jié)果-對(duì)照組皮膚是標(biāo)準(zhǔn)的，-TPA+對(duì)照組皮膚明顯地具有炎癥；顯示具有表皮潰瘍和通常顯著的炎癥浸潤(rùn) 的非特異性炎性皮膚病變，-TPA+檸檬烯組皮膚具有炎癥；顯示不具有表皮潰瘍但或多或少具有顯著的炎 癥浸潤(rùn)的非特異性炎性皮膚病變，-TPA+紫蘇子醇組皮膚具有少許炎癥；顯示不具有表皮潰瘍但具有極少的顯著的炎癥的非特異性炎性皮膚病變。4-皮膚炎癥的顯微鏡檢杳的分?jǐn)?shù)圖6顯示不同治療組的皮膚炎癥的平均顯微鏡檢查的分?jǐn)?shù)。皮膚炎癥的平均顯微鏡檢查的分?jǐn)?shù)在不同組織之間存在顯著差異(H(ddl =》= 17. 49，p = 0. 0006)。TPA+對(duì)照的組、TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的皮膚炎癥的平均顯微鏡 檢查的分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組之一(在每一例中z = 2. 91，p = 0. 0036)。TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的皮膚炎癥的平均顯微鏡檢查的分?jǐn)?shù)顯著 低于 TPA+ 對(duì)照的組之一(分別為 z = 2. 10，p = 0. 036 ；z = 2. 49，p = 0. 013)。TPA+紫蘇子醇的組和TPA+檸檬烯的組的皮膚炎癥的平均顯微鏡檢查的分?jǐn)?shù)沒(méi)有 顯著的差異(z = 0. 97，p = 0. 33)。5-促炎細(xì)胞因子劑量5. 1. IL-1 13圖7顯示不同治療組的IL-1 0的平均血清水平。不同治療組的IL-13的平均血清水平存在顯著差異(H(ddl = 3) = 15.62，p = 0. 0014)(表 3)。TPA+對(duì)照組、TPA+檸檬烯組和TPA+紫蘇子醇組的IL_1 ^的平均血清水平顯著高 于對(duì)照組之一(在每一例中z = 3. 08，p = 0. 0021)。TPA+紫蘇子醇的組的IL-1 0的平均血清水平顯示顯著低于TPA+對(duì)照的組之一的 趨勢(shì)(z = 1. 92，p = 0. 055)。在TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的IL_1 ^的平均血清水平之間沒(méi)有顯 示出顯著的差異。^ 3不同治療組的小鼠的IL-1 0 (pg/ml)的平均血清水平(平均值士ESM) 5. 2. IL-6圖8顯示不同治療組的IL-6的平均血清水平。不同治療組的IL-6的平均血清水平?jīng)]有顯著的差異(H(ddl = 3) = 16.42，p = 0. 0009)(表 4)。TPA+對(duì)照的組，TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的IL_6的平均血清水平顯 著高于對(duì)照組之一(在每一例中z = 3. 08，p = 0. 0021)。
TPA+紫蘇子醇的組的IL-6的平均血清水平顯著低于TPA+對(duì)照的組之一(z = 2. 08，p = 0. 037)。TPA+檸檬烯的組的IL-6的平均血清水平顯示顯著低于TPA+對(duì)照的組之一的趨勢(shì) (z = 1. 76，p = 0. 078)。在TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的IL-6的平均血清水平之間沒(méi)有顯示 出顯著的差異。表 4不同治療組的IL_6(pg/ml)的平均血清水平(平均值士ESM) 5. 3. TNF- a圖9顯示不同治療組的TNF-a的平均血清水平。不同治療組的TNF-a的平均血清水平?jīng)]有顯著的差異(H(ddl = 3) = 17.08，p = 0. 0007)(表 5)。TPA+對(duì)照的組、TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的TNF- a的平均血清水平 顯著高于對(duì)照組之一(在每一例中z = 3. 08，p = 0. 0021)。TPA+紫蘇子醇的組的TNF- a的平均血清水平顯著低于TPA+對(duì)照的組之一(z = 2. 24，p = 0. 025)。TPA+檸檬烯的組的TNF- a的平均血清水平顯示顯著低于TPA+對(duì)照的組之一的趨 勢(shì)(z = 1. 76，p = 0. 078)。在TPA+檸檬烯的組和TPA+紫蘇子醇的組的TNF- a的平均血清水平之間沒(méi)有顯 示出顯著的差異。表5不同治療組的TNF-a (pg/ml)的平均血清水平(平均值士ESM) 6-結(jié)論在誘導(dǎo)皮膚炎癥前的3天的預(yù)防性治療的過(guò)程中以10mg/kg/天局部給予的檸檬 烯和紫蘇子醇通過(guò)減少炎癥程度(肉眼檢查的分?jǐn)?shù)和顯微鏡檢查的分?jǐn)?shù))和通過(guò)減少促炎 細(xì)胞因子(IL-10，IL-6et TNF- a )的分泌顯示出對(duì)皮膚炎癥的顯著作用。實(shí)施例3 檸檬烯和紫蘇子醇對(duì)愈合的作用材料和方法1-動(dòng)物使用6只雌性無(wú)毛Skh-1小鼠，平均體重20_25g。對(duì)6只小鼠被標(biāo)記，并且按照每組2只分為3組。-"對(duì)照"組=在每側(cè)脅部上劃痕并且在8天的過(guò)程中每天用載體局部治療；-〃檸檬烯〃組=在每側(cè)脅部上劃痕并且在8天的過(guò)程中每天用10mg/kg/天的檸 檬烯局部治療瘢痕；-"紫蘇子醇"組=在每側(cè)脅部上劃痕并且在8天的過(guò)程中每天用10mg/kg/天的 紫蘇子醇局部治療；2~ 劃痕在每只小鼠的每側(cè)脅部上進(jìn)行劃痕。3_測(cè)定的產(chǎn)品和治療條件使用來(lái)自SIGMA-ALDRICH(Saint-Quentin Fallavier, France)的檸檬烯 (00-(+)-檸檬烯、麗=136. 23，純度=97% )并且根據(jù)SIGMA-FLUKA的說(shuō)明書儲(chǔ)存。使用來(lái)自SIGMA-ALDRICH(Saint-Quentin Fallavier, France)的紫蘇子醇 ((S) -4-異丙烯基-1-環(huán)己烯基甲醇；(S)-對(duì)-薄荷-1，8- 二烯-7-醇，麗=152. 23，純度 =98% )并且根據(jù)SIGMA-FLUKA的說(shuō)明書儲(chǔ)存。在治療的每一天在玉米油中即席制備檸檬烯和紫蘇子醇。在劃痕前1小時(shí)開始每天局部治療并且在劃痕后持續(xù)8天。結(jié)果進(jìn)行每天觀察和攝片以追蹤愈合過(guò)程。相對(duì)于檸檬烯，經(jīng)過(guò)每天局部施用紫蘇子醇的玉米油溶液帶來(lái)了傷口愈合過(guò)程的 較好的結(jié)果，并且相對(duì)于單獨(dú)的玉米油，經(jīng)過(guò)每天局部施用紫蘇子醇的玉米油溶液帶來(lái)了 傷口愈合的更好的結(jié)果。在皮膚表面和皮膚表面下的劃痕位點(diǎn)觀察到較少的愈合痕。參考文獻(xiàn)-Crowel1 PL et al. , "Human metabolism of the experimentalcancer therapeutic agent d-limonene", Cancer ChemotherPharmacol. 1994 ；35(1) 31-7 ；-Dong Y_L,Fleming RYD,Yan TZ,Herndon DN,ffaymack JP. Effect of ibuprofen on the inflammatory response to surgicalwounds. Journal of Trauma. 1993 ；35 (3) 340-343 ；-Dvivedi S,Tiwari SM,Sharma A. Effect of ibuprofen anddiclofenac sodium on experimental wound healing. Indian Journalof Experimental Biology. 1997 ； 35(11) 1243-1245 ；
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權(quán)利要求
單萜在增加體外或離體培養(yǎng)的組織的生物組織修復(fù)中的用途。
2.單萜在增加個(gè)體中皮膚或粘膜組織修復(fù)中的美容用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，所述用途增加皮膚缺損修復(fù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，所述皮膚缺損選自痤瘡丘疹、蜂窩組織炎、疤痕、陽(yáng)光和UV 誘導(dǎo)的皮膚過(guò)早老化、由于衰老過(guò)程導(dǎo)致的皮膚缺乏美感包括疤痕和色斑、皺紋和鱗屑的 特征、牽拉痕、衰老痕、陽(yáng)光和UV誘導(dǎo)的皮膚過(guò)早老化、酒渣鼻和創(chuàng)傷后復(fù)發(fā)的缺乏美感。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，所述用途增加生物組織的再生。
6.單萜在制備用于欲預(yù)防或治療個(gè)體中的生物組織損傷的藥物組合物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，所述組織損傷選自燒傷、割傷、包括過(guò)度寒冷或炎熱的極端 的天氣條件的復(fù)發(fā)、燒傷復(fù)發(fā)和創(chuàng)傷。
8.單萜在制備用于欲預(yù)防或治療個(gè)體中的皮膚疾病的藥物組合物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，所述組織疾病是選自下述的皮膚疾病特應(yīng)性皮炎、皮脂溢 角膜炎、獲得性大皰性表皮松解、銀屑病、紅斑狼瘡中的皮膚變質(zhì)、皮肌炎、硬皮病、慢性痤 瘡、慢性蜂窩組織炎、瘙癢癥和糖尿病中的異?；蛉睋p的瘢痕形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物用于局部施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)的用途，所述個(gè)體是人類。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，所述單萜選自檸檬烯、香葉醇、醋酸香葉酯、異 薄荷酮、紫蘇子醇、紫蘇酸、二氫紫蘇酸、這些酸各自的甲酯、香芹酮、檸檬醛和薄荷腦。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，所述單萜是檸檬烯或紫蘇酸或紫蘇子醇或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及增加生物組織修復(fù)，即組織再生或愈合的單萜的用途，在個(gè)體中增加皮膚或粘膜的生物組織修復(fù)的單萜的美容用途和用于制備欲預(yù)防或治療個(gè)體中的生物組織損傷的藥物組合物的單萜的用途。
文檔編號(hào)A61K31/121GK101854925SQ200880112686
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日
發(fā)明者P·達(dá)勒斯奧 申請(qǐng)人:Aisa治療公司