專利名稱：作為pi3抑制劑的噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚基噻吩并嘧啶化合物和它們作為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑 制劑的應用。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(以下縮寫為"PI")是在細胞膜中發(fā)現(xiàn)的許多磷脂之一。近年來 已經(jīng)清楚的是，PI在胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用。在20世紀80年代后期，發(fā)現(xiàn)PI3激 酶(PI3K)是將磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature (自 然)，332，664)。PI3K最初被認為是單個酶，但是現(xiàn)在已經(jīng)澄清在PI3K中存在多個亞型。每個亞型 在調(diào)節(jié)活性方面具有它自身的機制。基于它們的體外底物特異性，已經(jīng)鑒定了三種主要類 別的 PI3K(B. Vanhaesebroeck 等，1997, Trendin Biochemical Sciences (生化科學動向)， 22, 267-272) ο I 類 PI3K 的底物是 PI，PI 4_ 磷酸(PI4P)和 PI 4，5_ 二磷酸(PI(4，5)P2)。 根據(jù)它們的活化機制，I類PI3K被進一步分成兩組，Ia類和Ib類。Ia類PI3K包括PI3K PllOa，pi 10 β和pi 10 δ亞型，它們傳遞來自酪氨酸激酶-偶聯(lián)受體的信號。Ib類ΡΙ3Κ包 括PllO γ亞型，其被G蛋白-偶聯(lián)受體活化。已知PI和ΡΙ(4)Ρ是II類ΡΙ3Κ的底物。II 類ΡΙ3Κ包括PI3KC2 a，C2 β和C2 γ亞型，它們的特征在于在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域。III 類ΡΙ3Κ的底物只有ΡΙ。在ΡΙ3Κ亞型中，Ia類亞型是迄今研究最廣泛的。Ia類的三種亞型是IlOkDa的催 化亞基和85 kDa或55 kDa的調(diào)節(jié)亞基的異二聚體。調(diào)節(jié)亞基含有SH2結(jié)構(gòu)域并且與酪氨 酸殘基(所述酪氨酸殘基被具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體或癌基因產(chǎn)物磷酸化)結(jié) 合，由此誘導PllO催化亞基的PI3K活性，磷酸化其脂質(zhì)底物。因此，Ia類亞型被認為與細 胞增殖和癌發(fā)生，免疫病癥和涉及炎癥的疾病相關(guān)。W001/083456描述了一系列稠合雜芳基衍生物，其具有作為PI3 K抑制劑的活性 并且抑制癌細胞生長。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的噻吩并嘧啶化合物具有作為PI3K抑制劑的活性。相對 于其它Ia類和Ib類PI3K兩者而言，這些化合物顯示對于PI3激酶的ρΙΙΟ δ亞型的選擇 性。因此，本發(fā)明提供式(I)的噻吩并嘧啶化合物 其中W表示噻吩環(huán)；R1和R2與它們連接的N原子一起形成下式(IIa)的基團 式(IIa)中，A選自(a)選自高哌嗪(homopiperazine)，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷的基團， 所述基團被一個或多個取代基取代，所述取代基選自未取代的或取代的C3-Cltl環(huán)烷 基；含氧環(huán)，所述含氧環(huán)是四氫呋喃，四氫吡喃或氧雜環(huán)丁烷，并且是未取代的或取代 的；-NR’ - (CR' 2) r_X，其中每個R’獨立地為H或C1-C6烷基，r是0或1，并且X選自未取代 的或取代的C3-Cltl環(huán)烷基，未取代的或取代的含氧環(huán)，所述含氧環(huán)是四氫呋喃，四氫吡喃或 氧雜環(huán)丁烷，和未取代的或取代的4-元飽和含N雜環(huán)，并且所述基團任選被一個或多個另外的取代基取代；(b) 4-至7-元飽和含N雜環(huán)，其包括0或1個選自N，S和0的另外的雜原子，所 述的環(huán)與第二個環(huán)稠合形成雜多環(huán)體系，所述第二個環(huán)選自如上定義的4-至7-元飽和含 N雜環(huán)，5-至12-元不飽和雜環(huán)，5-至7-元飽和含氧雜環(huán)，3-至12-元飽和碳環(huán)和不飽和 5-至12-元碳環(huán)，所述雜多環(huán)體系是未取代的或取代的；(c) 4-至7-元飽和含N雜環(huán)，其包括0或1個選自N，S和0的另外的雜原子并且 還包含連接所述環(huán)的兩個組成原子的橋頭基團，所述橋頭基團選自_(CR’ 2)n-和-(CR’ 2) r-0-(CR' 2)3_，其中每個1 ’如上定義，η是1，2或3，r如上定義并且s是0或1，其余的環(huán) 位置是未取代的或取代的；和(d)式(IIb)的基團 其中環(huán)B是4-至7-元飽和含N雜環(huán)，包括0或1個選自N，S和0的另外的雜原子，并且環(huán)B’是3-至12-元飽和碳環(huán)，5-至7-元飽和含氧雜環(huán)或如上定義的4-至7-元飽和含N雜環(huán)，B和B’中的每一個是未取代的或取代的；m 是 0，1 或 2;R3 是 H 或 C1-C6 烷基；Ra 選自 R，，鹵素，CN, C(O)NR' 2，鹵代(C1-C6)烷基，SO2R，，SO2NR，2，NR，SO2R', NR' C(O)R', NR' C(O) OR', NR' C(O) NR' 2，OR，和 NR，2，其中每個R’獨立地如上所定義；并且R4是未取代的或取代的吲哚基；或其藥用鹽。
具體實施例方式如本文所用，術(shù)語“稠合”表示兩個環(huán)通過在兩個相鄰環(huán)原子之間的共用鍵結(jié)合在 一起。術(shù)語“螺-稠合”表示兩個環(huán)通過單個共用碳原子連接。術(shù)語“橋頭”表示長度為一 個或多個原子的連接基團，其連接兩個不相鄰的環(huán)原子。在這三種情形中的每一種中，獲得 多環(huán)(典型地二環(huán))結(jié)構(gòu)。當本文定義的任何基團、環(huán)、基團、環(huán)、取代基或部分被取代時，它典型地被如下定 義的Z或R5取代。C1-C6烷基基團是直鏈或支鏈的。C1-C6烷基基團典型地是C1-C4烷基基團，例如甲 基，乙基，正-丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基基團是未取代或被取代的， 典型地被一個或多個如下定義的ζ或R5基團取代。典型地，它是C1-C4烷基，例如，甲基，乙 基，異丙基，正丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基。Z 選自 H，未取代的 C1-C6 烷基，鹵素，-OR, -SR, -(C(R6)2)qR, -CH2OR, -CF3, _(鹵 代)-C1-C6 烷基，-(C(R6)2)q0-(鹵代)-C1-C6 烷基，-CO2R, -(C(R6)2)qCO2R, -(C(R6)2)qCOR, CF2OH, CH(CF3) OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(C(R6)2)qOR, -(CH2)qNR2, -(C(R6)2)qNR2, -C(O) N(R)2,-(C(R6)2)qC0NR2, -NR2, -(C(R6)2),NR2, -(C(R6)2)qNRC(0)R，-(C(R6)2)qNRC(0)OR, -S(0) PR，-S(0)PN(R)2,-(C(R6)2)qS(0)PN(R)2，-OC(O)R,-(C(R6)2)q0C(0)R，-OC(0)N(R)2,-(C(R6)2) q0C(0)N(R)2, -NRS (O)pR, -(C(R6)2)qNRS(O)pR, -NRC(O)N(R)2, -(C(R6)2)qNRC(O)N(R)2, CN, -NO2, = 0，未取代的或取代的5-至12-元芳基或雜芳基和4-至7-元飽和含N雜環(huán)，其 中每個R獨立地選自H，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基和5-至12-元芳基或雜芳基，所述基團是 未取代的或取代的，或者當兩個基團R與N原子連接時，它們與N原子一起形成4-至7-元 飽和含N雜環(huán)；ρ是1或2和q是0，1或2。R5 選自 C1-C6 烷氧基，OR6，SR6, S (0) pR6，硝基，CN，鹵素，-C (0)R6，-CO2R6, -C (0) N (R6) 2 和-N(R6)2。當在給定取代基中存在多于一個R6時，每個R6是相同或不同的，選自H，C1-C6 烷基和C3-Cltl環(huán)烷基，并且ρ是1或2。鹵素或鹵代基團是F，Cl，Br或I。優(yōu)選其是F，Cl或Br。被鹵素取代的C1-C6烷 基可以用術(shù)語“鹵代-C1-C6烷基”表示，它是指其中一個或多個氫被鹵素替代的烷基基團。 鹵代-C1-C6烷基優(yōu)選含有一個、兩個或三個鹵代基團。這種基團的優(yōu)選實例是三氟甲基。
C1-C6烷氧基是直鏈或支鏈的。它典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙 氧基，異-丙氧基，正-丙氧基，正-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。C1-C6烷氧基是未 取代或被取代的，典型地被一個或多個如上定義的基團ζ或R5取代。
C3-C10環(huán)烷基可以是，例如，C3-C8環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚 基。典型地，它是C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基或環(huán)戊基。在一個實施方案中，它是環(huán) 丙基。C3-Cltl環(huán)烷基是未取代或被取代的，典型地被一個或多個如上定義的基團Z或R5取 代。飽和4-至7-元含N雜環(huán)典型地含有一個氮原子和或者另外的N原子或0或S原 子、或者沒有另外的雜原子。它可以是例如氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉 或高哌嗪。4-元飽和含N雜環(huán)典型地為氮雜環(huán)丁烷。如上定義的4-至7-元或4-元飽和含N雜環(huán)是未取代的，或在一個或多個環(huán)碳原 子上和/或在環(huán)中存在的任何另外的N原子上被取代的。適當?shù)娜〈膶嵗ㄒ粋€或 多個如上定義的基團Z或R5，和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基是未取代的或被如上定義的基團 Z或R5取代。當A是選自被上面在(a)中定義的_NR’ -(CR'丄-X取代的哌嗪，哌啶和吡咯烷 的基團時，參數(shù)r典型地為1。A典型地被選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，-NH-CH2-環(huán)丙基，-NH-環(huán)丙 基，-NH-CH2-四氫呋喃基，-NH-四氫呋喃基，-NH-CH2-四氫吡喃基，-NH-四氫吡喃基和氮雜 環(huán)丁烷基的基團取代。這種基團A的具體實例包括以下結(jié)構(gòu) 基團A任選被一個或多個另外的取代基取代。這種更多的取代基典型地選自如上 定義的基團Z和R5。5-至7-元飽和含氧雜環(huán)含有至少一個0原子和0，1或2、典型地0或1個選自0， N和S的另外的雜原子。它是，例如，四氫呋喃，四氫吡喃或嗎啉。3-至12-元飽和碳環(huán)是只含飽和鍵的3_，4_，5_，6_，7_，8_，9_，10，11_或12-元碳 環(huán)。它是單環(huán)或稠合二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。它例如是3-至7-元飽和碳環(huán)。實例包括環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷和環(huán)庚烷，和其中兩個這樣的環(huán)稠合在一起的二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。不飽和5-至12-元碳環(huán)基團是含有至少一個不飽和鍵的5_，6_，7_，8_，9_，10，
11-或12-元碳環(huán)。它是單環(huán)或稠合二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。該基團是非芳族或芳族的，例如5-至
12-元芳基。實例包括苯，萘，1，2-二氫化茚，茚和四氫化萘環(huán)，或苯基，萘基，2， 3- 二氫化茚 基，茚基和四氫化萘基。該基團是未取代或被取代的，典型地被一個或多個如上定義的基團 Z或R5取代。芳基是5-至12-元芳族碳環(huán)基團。它是單環(huán)的或二環(huán)的。實例包括苯基和萘基。 該基團是未取代或被取代的，例如被如上定義的基團Z或R5取代。不飽和5-至12-元雜環(huán)基團是5_，6_，7_，8_，9_，10，11-或12-元雜環(huán)，其含有至 少一個不飽和鍵和至少一個選自0、N和S的雜原子。它是單環(huán)或稠合二環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。該 基團是非芳族或芳族的，例如雜芳基。該基團可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯并吡嗪，吡 咯并嘧啶，吡咯并吡啶，吡咯并噠嗪，吲哚，異吲哚，吡唑，吡唑并吡嗪，吡唑并嘧啶，吡唑并 吡啶，吡唑并噠嗪，咪唑，咪唑并吡嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并噠嗪，苯并咪唑，苯 并間二氧雜環(huán)戊烯，苯并二噁烯，苯并噁唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并呋喃，中氮茚基，異噁 唑，噁唑，噁二唑，噻唑，異噻唑，噻二唑，二氫咪唑，二氫苯并呋喃，二氫二噁烯并吡啶，二氫 吡咯并吡啶，二氫呋喃并吡啶，間二氧雜環(huán)戊烯并吡唳，吡唳，喹啉，異喹啉，噻吩并嘧啶，喹 喔啉，四氫苯并呋喃，四氫喹啉，四氫異喹啉，5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪，5，6，7， 8_四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪，噻吩并吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡嗪，三嗪，三唑或四唑。該基團是 未取代或被取代的，典型地被一個或多個如上定義的基團Z或R5取代。雜芳基是含有1，2，3或4個選自0、N和S的雜原子的5_至12-元芳族雜環(huán)基團。 它是單環(huán)或二環(huán)的。典型地，它含有一個N原子和0，1，2或3個另外的選自0，S和N的雜 原子。它可以是，例如5-至7-元雜芳基基團。典型地，它選自包括在關(guān)于5-至12-元不 飽和雜環(huán)基團的以上選項列表中的雜芳基。與如上定義的第二個環(huán)稠合以形成雜多環(huán)系統(tǒng)的4-至7-元飽和含N雜環(huán)的實例 包括選自氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉和高哌嗪的基團，所述基團與如 上定義的第二個環(huán)稠合。第二個環(huán)典型地是如上定義的4-至7-元飽和含N雜環(huán)或5-至 12-元不飽和雜環(huán)基團。更典型地，第二個環(huán)是5_，6-或7-元飽和含N雜環(huán)或5-至7-元 不飽和雜環(huán)。第二個環(huán)的典型實例包括氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，高 哌嗪，吡咯，咪唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，四氫呋喃和四氫吡喃。獲得的雜多環(huán)系統(tǒng)的實例 包括八氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪和八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯。雜多環(huán)系統(tǒng)的具體實例包 括以下結(jié)構(gòu) 包括如上定義的橋頭基團_(CR’ 2)n-或_(CR’ 2)r-0-(CR’ 2)s_的如上定義的4_至 7-元飽和含N雜環(huán)基團的實例包括3，8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷，2，5-二氮雜-二環(huán) [2. 2. 1]庚烷，8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷，2-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚烷，3,6- 二氮雜-二 環(huán)[3. 1. 1]庚烷，6-氮雜-二環(huán)[3. 1. 1]庚烷，3，9_ 二氮雜-二環(huán)[4. 2. 1]壬烷和3-氧 雜-7,9- 二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷。該基團的具體實例包括以下結(jié)構(gòu) 如上定義的式(lib)基團的實例包括衍生自如上定義的4-至7-元飽和含N雜環(huán)基團的基團，其在任何可用環(huán)碳原子處與3至12-元飽和碳環(huán)、典型地3-至 6-元飽和碳環(huán)、或與4-至7-元飽和含N雜環(huán)基團螺-稠合。實例包括選自氮雜環(huán)丁烷，吡 咯烷，哌啶和哌嗪的基團，其在環(huán)碳原子處與選自以下的基團螺_稠合環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪和四氫吡喃。式(IIb)的基團可以例如是衍生自3，9-二氮雜螺[5. 5] i^一烷，2，7-二氮雜螺 [3.5]壬烷，2，8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷或2，7_ 二氮雜螺[4.4]壬烷的基團。式(IIb)基團 的具體實例包括以下結(jié)構(gòu) R4是未取代的或取代的吲哚基。該吲哚基可以通過任何可用的環(huán)位置與噻唑并嘧 啶核連接。它可以例如是吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基。典型地，它 是吲哚-4-基或吲哚-6-基，更典型地，吲哚-4-基。當被取代時，吲哚基可以在一個或多個可用環(huán)位置被取代。典型地，它在吲哚基團的苯部分具有取代基。例如，吲哚-4-基典型地在5_，6-或7-位，更典型地，在5-或6-位 被取代。吲哚-5-基典型地在4_，6-或7-位，更典型地在4-或6-位被取代。吲哚-6-基 典型地在4_，5-或7-位，更典型地在4-或5-位被取代。吲哚-7-基典型地在4_，5-或 6-位，更典型地在5-或6-位被取代。當吲哚基被取代時，它可以被如上定義的基團Z或R5取代。在典型的實施方 案中，吲哚基被選自以下的基團取代R，-OR, -SR, -S(O)pR, CH2OR, -C(O)R，-CO2R, CF3, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)20H, -(CH2)q0R, -(CH2)qNR2，-C(0)N(R)2, -NR2，-N(R)C(O)R, -S(0) PN(R) 2，-OC (0) R，OC (0) N(R)2, -N(R) S (0)PR，-NRC (0) N(R) 2，CN，鹵素，-NO2 和含有 1，2，3 或 4 個選自0，N和S的雜原子的5-元雜芳基基團，其中R，ρ和q如以上在Z的定義中所定義。 在另一個典型實施方案中，吲哚基被選自以下的基團取代=C1-C6烷基，CN,鹵素，-C(O)NR2, 鹵代(C1-C6)烷基如 CF3, NO2, OR, SR, NR2, C(O)R, SOR, SO2R, SO2NR2, NRC(O)R, CO2R 和如上定 義的5-元雜芳基。在另一個更典型的實施方案中，吲哚基被選自以下的基團取代CN，鹵 素，-C (0) NR2,鹵代(C1-C6)烷基如CF3, -SO2R, -SO2NR2，和含有1，2，3或4個選自0，N和S的 雜原子的5-元雜芳基。在上述實施方案中，R典型地是H或C1-C6烷基。
典型地在吲哚基上的取代基是吸電子基團。當取代基是5-元雜芳基時，它可以是 例如，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噁唑，異噁唑，噁二唑，噻唑，異噻唑，或噻二 唑。在一個實施方案中，取代的吲哚基是在5-或6-位、特別是5-位被CN，鹵素，-C(O) NH2, -CF3, -SO2Me, -SO2^e2或如上定義的5-元雜芳基取代的吲哚-4-基。典型地，吲 哚-4-基在5-或6-位被鹵素、特別是F取代。更典型地，吲哚-4-基在5-位被鹵素、特別 是F取代。式(I)中的參數(shù)m是0，1或2。典型地m是1或2。更典型地m是1。當在A的上述定義(a)中的高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷，嗎啉或氮雜環(huán)丁烷基團 任選被一個或多個取代基取代時，它在環(huán)碳原子或環(huán)雜原子上被一個或多個如上定義的基 團Z或R5取代。取代基的典型實例包括鹵素，氧代(=0)，-C(0)-N(Rlt1)^n-C(Rici)2-ORltl, 其中Rltl是H或未取代的C「C6烷基。-C(O)-N(Rltl)2的實例包括-C(O)-N(CH3)2 和-C (0) -NH2。-C (R10) 2-OR10 的實例包括-CH2-OH 和-CH2-OCH3。當在A的上述定義(b)中的雜多環(huán)體系被取代時，它在環(huán)碳原子或環(huán)雜原 子上被一個或多個如上定義的基團Z或R5取代。取代基的典型實例包括氧代(= 0)，-C (0) -N(R10)25-C (0) OR10和-S (0) 2R1(I，其中 Riq 如上定義。取代基-C (0) -N(Riq) 2 的實例包 括-C (O)-NH2，-C(0)NH (CH3)和-C (0) N (CH3) 2。-C (0) R1 的實例包括-C (0) CH3。-C(Rici)2-OR10 的實例包括-CH2-OH和-CH2-OCH3。取代基-C (0) OR10的實例包括-C (0) OH和-C (0) 0CH3。-S (0) 2R10 的典型實例為-S (0) 2CH3。當在A的上述定義(d)中的環(huán)B或B’被取代時，它在環(huán)碳原子或環(huán)雜原子 上被一個或多個如上定義的基團Z或R5取代。取代基的典型實例包括鹵素，C1-C6烷 基，-C (0) -N(R10)25-C (0) R10, -C (0) OR10 和-S (0) 2R1(I，其中 Riq 如上定義。取代基-C (0) -N(Riq) 2 的實例包括-C (0) -NH2, -C (0) NH (CH3)和-C (0) N (CH3)20 -C (0) R10 的實例包括-C (0) CH3。并 且-C (Riq) 2-OR10 包括-CH2-OH 和-CH2-OCH315 取代基-C (0) OR10 的實例包括-C (0) OH 和-C (0) 0CH3。-S (0) 2R10 的典型實例為-S (0) 2CH3。
式(I)中的噻吩環(huán)W采取兩種可得到的區(qū)域化學取向。因此，在一個實施方案中， 噻吩并嘧啶具有下式(Ia) 其中R1，R2，R3，R4和m如上面對式(I)所定義。在第二實施方案中，噻吩并嘧啶具有下式(Ib) 其中R1，R2，R3，R4和m如上面對式(I)所定義。本發(fā)明化合物的具體實例包括在下表1中列出的化合物表1 及其藥用鹽。經(jīng)由適當前體化合物制備式(I)噻吩并嘧啶的合成策略，以及這些前體的合成描 述于實施例部分中的合成方案1至13中。一個制備式(I)噻吩并嘧啶的適當合成策略采用式(II)的前體甲醛 其中W如上定義。從該前體開始，該合成包括進行任意順序的還原性胺化和鈀-介 導的(Suzuki類型)交叉偶合反應。本發(fā)明化合物因此可以通過以下方法制備，所述方法包括在適當?shù)倪€原劑存在 下，將式(II)化合物 其中W如上定義，用式NHRlaR2a的胺處理，其中Rla和R2a如以上關(guān)于R1和R2所定 義，或Rla和R2a如以上關(guān)于R1和R2所定義，其中N原子存在并且被胺保護基保護；在Pd催化劑存在下，將得到的式(IV)化合物 其中W，R1IPR2a如上定義，用式R4’ B (OR15)2的硼酸或其酯處理，其中R4’選自如上 定義的基團R4和其中吲哚N原子被保護的如上定義的基團R4，并且每個R15是H或C1-C6烷 基或兩個基團OR15與它們連接的硼原子一起形成頻哪醇基(pinacolato)硼酸酯基團；并 且，如果R4’，Rla* /或R2a包括胺保護基，則除去該保護基。任何適當?shù)陌繁Ｗo基可以用在 櫨和/或R2a中，例如叔-丁氧羰基(BOC)基團。任何適當?shù)幕鶊F可以用于保護吲哚N原子，例如叔-丁基二甲基甲硅烷基。式(I)化合物還可以通過以下方法制備，所述方法包括在Pd催化劑存在下，將式 (II)化合物 其中W如上定義，用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯處理，其中R4如上定義每個R15是 H或C1-C6烷基或兩個基團OR15與它們連接的硼原子一起形成頻哪醇基硼酸酯基團；在適當?shù)倪€原劑的存在下，將得到的式(III)化合物 其中W和R4如上定義，用式NHRlaR2aW胺處理，其中R1IPR2a如上定義；并且，如 果Rla和/或R2a包括胺保護基，則除去該保護基。在該方法的這個實施方案中，如果需要， 在式(III)化合物與式NHRlaR2a的胺反應之前，可以將吲哚基團R4的N原子保護。在該情 形中，采用常規(guī)方法在隨后的步驟中除去吲哚保護基。還原性胺化步驟和Pd-介導的交叉偶合步驟兩者都在常規(guī)條件下進行。鈀催化劑 可以是典型地用于Suzuki-類型的交叉偶合的任何鈀催化劑，如PdCl2(PPh3)215在胺化步驟 中的還原劑典型地是氫硼化物，例如NaBH (OAc) 3，NaBH4或NaCNBH3,特別是NaBH (OAc)30備選地，式(I)化合物還可以通過以下方法制備，該方法包括用還原劑處理如上 定義的式(II)化合物，以將-CHO官能團還原成-CH2OH,然后將得到的化合物用將OH部分 轉(zhuǎn)化成離去基團的試劑處理，由此得到式(V)化合物 其中L是離去基團。離去基團的合適實例包括氯，溴，甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基 團。然后在如碳酸鉀或碳酸銫的堿的存在下，在如DMF的溶劑中，將式(V)化合物用式 NHRlaR2aW胺處理，其中R1IPR2a如上定義，得到式(I)化合物。該策略描述于下面的方案 6中。制備式(I)的噻吩并嘧啶的合成策略的一種變體需要通過Suzuki偶合將基團R4 連接至噻吩并嘧啶核，然后保護基團R4的吲哚N原子。該方法包括在適當條件下，用如上 定義的化合物NHRlaR2a處理式(VI)化合物
(VI)其中W如上定義，P是甲苯磺?；⑶襌4a是如上定義的基團R4，其中吲哚N原子 用甲苯磺?；Ｗo。吲哚N原子用任何適當保護基保護，例如甲苯磺?；?。所有保護基隨 后使用常規(guī)方法除去。該策略描述于下面的方案8中。通過常規(guī)方法，式(I)的噻吩并嘧啶可以轉(zhuǎn)化為藥用鹽，并且鹽可以轉(zhuǎn)化為游離 化合物。藥用鹽包括無機酸的鹽和有機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸和硫酸，所述有 機酸如乙酸，草酸，蘋果酸，甲磺酸，三氟乙酸，苯甲酸，檸檬酸和酒石酸。在本發(fā)明的化合物 具有游離羧基取代基的情況下，該鹽包括上述酸加成鹽和鈉、鉀、鈣和銨鹽。后者通過用相 應的金屬堿或氨處理游離的式(I)的噻吩并嘧啶或其酸加成鹽來制備。在生物學測試中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是PI3激酶的抑制劑。這些化合物相對于 其它Ia類PI3激酶對于pllO δ同工型(其為Ia類ΡΙ3激酶)具有選擇性。它們因此相對 于PllO α同工型和pllO β同工型兩者具有對于pllO δ同工型的選擇性。特別地，相對于 ρΙΙΟβ，它們對于ρΙΙΟδ具有選擇性。這些化合物還相對于pllO γ (其為Ib類激酶)對 于PllO δ同工型具有選擇性。相對于其它ΡΙ3激酶同工型，本發(fā)明化合物對于pllO δ顯示的選擇性是至少2倍。典型地，所述選擇性是5倍，或10倍，或20倍，或50倍，在許多情 形中升高至100倍或更高。因此，這些化合物相對于pllO β對于pllO δ可以具有2-倍， 5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍的選擇性。它們也可以是相對于ρΙΙΟα或相對于 PllOy具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍對pllO δ的選擇性。
本發(fā)明的化合物可以用作ΡΙ3激酶、特別是Ia類ΡΙ3激酶的抑制劑。因此，本發(fā)明 的化合物可以用于治療由與ΡΙ3激酶(特別是ΡΙ3激酶的pllO δ同工型)相關(guān)的異常細 胞生長、功能或行為導致的疾病或病癥。該疾病和病癥的實例由Drees等在Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5) 703-732中討論。這些包括增殖性疾病如癌癥、免疫病癥、心血 管病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)學病癥。代謝/內(nèi)分泌障礙的實例包 括糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明化合物可以用于治療的癌癥的實例包括白血病、腦腫瘤、腎癌、 胃癌和皮膚癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。本發(fā)明的化合物可以用作PI3激酶的抑制劑。因此可以治療患有以下疾病或病癥 的人或動物患者，所述疾病或病癥由與PI3激酶(特別是PI3激酶的ρΙΙΟδ同工型)相關(guān) 的異常細胞生長、功能或行為導致，如免疫病癥、心血管病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌 障礙或神經(jīng)學病癥，治療方法包括向其施用如上定義的本發(fā)明的化合物。患有癌癥的人或 動物患者也可以通過以下方法治療，所述方法包括向其施用如上定義的本發(fā)明的化合物。 患者的病癥由此可以被改善或變好。本發(fā)明的化合物可以以各種各樣的劑型施用，例如以片劑、膠囊、糖_或薄膜_包 衣片劑、液體溶液或混懸劑的形式口服，或腸胃外施用，例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下施用。該化 合物可以因此通過注射或輸注給予。劑量取決于各種各樣的因素，包括患者的年齡、重量和狀況和給藥途徑。日劑量可 以在寬范圍內(nèi)變化并且將在每個具體病例中被調(diào)節(jié)至個體需要。然而，典型地，當單獨施用 化合物至成人時每種給藥途徑所采用的劑量是0. 0001至50mg/kg體重，最常見地在0. 001 至10mg/kg體重范圍內(nèi)，例如0. 01至lmg/kg。該劑量可以例如每天1至5次給予。對于靜 脈注射，適當?shù)娜談┝渴?.0001至lmg/kg體重，優(yōu)選地0.0001至0. lmg/kg體重。日劑量 可以作為單一劑量或按照分劑量方案施用。將本發(fā)明的化合物配制用作藥物或獸醫(yī)用組合物，其還包含藥學上或獸醫(yī)學上可 接受的載體或稀釋劑。該組合物典型地根據(jù)常規(guī)方法制備，并且以藥學上或獸醫(yī)學上適當 的形式施用。該化合物可以以任何常用形式，例如如下施用A) 口服，例如作為片劑、包衣片劑、糖錠劑、藥片、錠劑、水性或油性混懸劑、液體溶 液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。意欲用于口服使用的組合物可以 按照本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備，并且該組合物可以含有一種或多 種選自以下的試劑甜味劑，增香劑，著色劑和防腐劑，以便提供藥學上精致的和可口的制 劑。片劑含有與非毒性藥用賦形劑混合的活性成分，所述賦形劑適合用于制備片劑。 這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，右旋糖，蔗糖，纖維素，玉米 淀粉，馬鈴薯淀粉，磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉，海藻酸，海藻酸鹽 或羥乙酸淀粉鈉；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硅石，硬脂酸鎂或硬脂 酸鈣，硬脂酸或滑石；泡騰混合物；染料，甜味劑，潤濕劑如卵磷脂，聚山梨醇酯或硫酸月桂酯。該片劑可以是沒有包衣的或者它們可以通過已知技術(shù)包衣，以延遲在胃腸道中的崩解 和吸收，和由此提供長時間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或二 硬脂酸甘油酯。該制劑可以以已知方式制備，例如通過混合、制粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣工藝。用于口服使用的制劑也可以作為硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性固體稀釋 劑混合，所述稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土 ；或作為軟明膠膠囊提供，其中所述活性 成分原樣提供，或者與水或油性介質(zhì)混合，所述油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油。水性混懸劑含有與適合于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。該賦形劑是 混懸劑，例如，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷 酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂類，例如卵磷脂，或環(huán)氧 烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例 如十七烷乙烯氧鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧 乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如 聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。所述水性混懸劑可以還含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基 苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，如蔗糖或糖精。油性混懸劑可以通過將活性成分混懸在植物油或礦物油中來配制，所述植物油例 如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，所述礦物油如液體石蠟。油性混懸劑可以含有增稠劑， 例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肴缫陨详U述的那些甜味劑和增香劑，以提供可口的口服制劑。這些組合 物可以通過該加入的抗氧化劑如抗壞血酸而保存。適合通過加入水制備水性混懸劑的可分 散粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當 的分散劑或潤濕劑和混懸劑通過以上已經(jīng)提及的那些來例舉。另外的賦形劑，如甜味劑，增 香劑和著色劑也可以存在。本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油 或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或這些的混合物。適當?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘臉?膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂類，例如大豆卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖 醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚 氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。該乳劑可以還含有甜味劑和增香劑。糖漿和酏劑可以用甜 味劑(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。特別是，用于糖尿病患者的糖漿可以僅含有例如 山梨糖醇的產(chǎn)品作為載體，其不代謝成葡萄糖或其僅非常少量地代謝成葡萄糖。該制劑可以還含有緩和劑、防腐劑和增香劑和著色劑。B)腸胃外給藥，或者皮下、或靜脈內(nèi)、或肌內(nèi)、或胸骨內(nèi)(intrasternally)、或通 過輸注技術(shù)，以無菌可注射水性或油性混懸劑的形式。該混懸劑可以根據(jù)已知技術(shù)使用適 當分散以上已經(jīng)提到的潤濕劑和混懸劑的那些來配制。無菌可注射制劑也可以是在非毒性 腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，例如作為在1，3_ 丁二醇中 的溶液。在可以使用的可接受的載體和溶劑中有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無 菌固定油被常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在制備注射劑中有用。C)通過吸入給藥，以氣溶膠或用于噴霧器的溶液形式。D)直腸給藥，以栓劑形式，該栓劑是通過將藥物與適當?shù)姆谴碳ば再x形劑混合來制備的，所述賦形劑在常溫下是固體但是在直腸溫度下是液體，并且因此將在直腸中融化 以釋放所述藥物。該材料是可可脂和聚乙二醇。E)局部給藥，以乳膏、軟膏、凝膠劑、眼藥水、溶液或混懸劑形式。本發(fā)明將在以下的實施例中進一步描述實施例一般合成稈序方案1 條件(i)H2SO4,21h。(ii) 二噁烷，DMF-DMA，80°C 24h，90°C 16h。(iii)MeOH-THF Raney Nickel，NH2NH2. H2O, RT，40min。(iv)DMSO, KOAc, Pd(dppf)2C1280°C。方案2 條件(i)DMF，TFAA，0°C. (ii) 10 % NaOH 水溶液，100 °C，lh。(iii)MeOH, H2SO4, 65°C，18h。(iv) Tl (OCOCF3) 3, TFA, RT，2h。(V)H2O, KI, RT。(vi)Me0H,40% NaOH 水溶液， 65°C，2h。(vii)頻哪醇硼烷，Et3N, 二噁烷，Pd(OAc)2，雙(環(huán)己基)膦基-2-聯(lián)苯，80°C， 30mino方案3 條件(i)THF，NaH0°C然后 TBSC1，RT，25h。(ii) sBuLi，TMEDA，THF，-78°C，2h。 (iii)B(OiPr)3，THF，-78°C—-10°C，15min。(iv)2. 4M HC1。方案4 條件(i)(COCl)2, DCM，2h RT。(ii) NH3-H2O, 3d，RT。(iii)POCl3，甲苯，111 °C， 45min。方案5 條件(1)00厘-吡啶，01，1卩六六，211，肌。(ii)過氧化苯甲酰，CC14，80°C，輻照，Br2, 16h。(iii)甲苯，PPh3，60°C，2h 然后 DMF，16h，回流。方案6 條件(i)尿素，190°C, 2h ； (ii)P0Cl3,100 °C，24h;(iii)嗎啉，RT，Ih ； (iv) n-BuLi, -78°C, TMEDA, THF Ih 然后 DMF_78°C— RT ； (ν)NaBH4, THF-IMS, RT，2h。(vi)DCM,PPh3, CBr4, RT，5h。(vii) R1R2NH, K2CO3 或 Cs2CO3, DMF,RT (viii) Na (OAc) 3BH, 1，2- 二氯乙烷， R1R2NH, HOAc, RT。方案7 條件(i)DMF，Cs2CO3,RT。(ii) 二噁烷 _HC1，RT。(iii) Na (OAc) 3BH，1，2_ 二氯乙 烷，R1R2NH。(iv) Suzuki 偶合。方案8 條件⑴NaBH4,THF-IMS, RT，2h。(ii)4_ 吲哚硼酸酯,CH3CN-H2O, Na2CO3, PdCl2(PPh3)2，140°C微波(iii)THF-DCM，NaH，RT，IOmin然后 TsCl，40°C，3h。(iv)環(huán)胺，DMF， K2CO3, 2h, RT。(ν) 二噁烷-IMS，NaOH, H2ORT, 3h。(vi) TFA-CH2Cl2, RT。方案9 條件(i)CIsO2NCO, CH2Cl2, -78 °C — RT。(ii)6N HCl, 100 "C · (iii) iPr0H_H20，NaOH, 80°C，3.5h。(iv)POCl3,100°C, 24h ;(v)嗎啉，RT，Ih ; (vi)n-BuLi，_78°C，TMEDA，THF Ih 然 后 DMF-78°C— RT方案10 條件(i)CH3CN, PhCH2Br, Δ，2.5h。(ii) NaBH4, Δ，2· 5h。(iii) IMS, Pd(OH)2-C, H2, RT, IOh0方案11 條件(i)DCE，氮雜環(huán)丁烷或取代的氮雜環(huán)丁烷，Na(OAc)3BH, 18h。(ii)CH2Cl2-TFA, RT。方案12 條件(i)DMF, TMSCl, 17h,80°C · (ii) CH3CN, SelectFluor , 2h, RT。(iii) Na (OAc)3BH, DCE，氮雜環(huán)丁烷· (iv) CH2Cl2, TFA, RT。方案13 條件(i)DCE，氮雜環(huán)丁烷，Na(OAc)3BH，2h，RT。(ii)DMF, NH2CHO, NaOMe, 100°C · (iii) CH2Cl2, TFA, RT, lh。(iv) CH2Cl2, DIBAL, -70°C ^ RT, 1. 5h。方案14 條件(士)1"冊，]^]\%81~，01，311，然后肌，7211。(ii) CH2Cl2-TFA.方案15 η = 1, m = 2 或 η 二 2，m = 1條件(i) CH2Cl2-TFA. (ii) CH2Cl2, Et3N, 18h, RT, MeSO2Cl 或 Me2NC (0) Cl 或 MeOC (0) Cl 或 TMSCNO. (iii) Suzuki 偶合條件。方案16 條件(i)CH2Cl2, (Boc)2O, Et3N, RT。(ii)CH2Cl2, mCPBA，0°C—RT，4h。(i ii)EtOH，NaN3, NH4Cl, 78°C，IOh。(iv) EtOH，Pd_C，H2. (v) CH2Cl2, Et3N, O°C然后氯 乙酰氯，0°C— RT, 10h。(vi)THF，NaH，0°C— RT，6h。(vii)NaH，DMF，0°C然后 MeI，0°C— RT, 10h。(viii) 2. OM HCl-二乙醚，CH2C12。方案17 條件(i) CH2Cl2, Et3N,氯乙酰氯，ORT。(ii) THF，tBuOK, 0°C . (iii) CH2Cl2-TFA, RT, 2h。(iv) 二噁烷，LiAlH4,80°C，2. 5h。方案18 條件(i)MeOH-H2O, KCN,四氫吡喃酮，RT。(ii)Me0H_H20，NaOH, H2O2，RT。(iii)在 Et2O 中的 2. OM HCl，CH2Cl20一般實驗細節(jié)NMR 光譜在Varian Unity Inova 400光譜計上獲得NMR譜，使用5mm逆檢測三重共振探ft" (inverse detection triple resonance probe)，在 400Μ ζ 操作；或在 Bruker Avance DRX 400光譜計上，使用5mm逆檢測三重共振TXI探針，在400MHz操作，獲得NMR譜；或在 Bruker Avance DPX 300光譜計上，使用標準的5mm雙頻探針，在300MHz操作，獲得NMR譜。 位移是相對于四甲基硅烷以PPm給出的。通過柱色譜法純化 通過柱色譜法純化的化合物是使用硅膠或Isolute 柱體或Redis?、嘀w純化 的，用從100-0至0-100%的環(huán)己烷/EtOAc、或從100-0至0-100%戊烷/EtOAc或從100-0 至70-30% DCM/MeOH(加或不加NH3O. 1% )的梯度洗脫?！枘z’是指用于色譜法的硅膠， 0. 035至0. 070mm (220至440目)(例如Fluka硅膠60)，和施加至多IOp. s. i的氮壓力加速 柱洗脫。當已經(jīng)使用薄層色譜法(TLC)時，它是指使用平板的硅膠TLC，典型地在鋁箔板上 的3 X 6cm硅膠，采用熒光指示器(254nm)，(例如Fluka 60778)。通過制備型HPLC純化通過制備HPLC純化的化合物是如下純化的使用C18-反相柱(100X22. 5mm i. d Genesis柱，具有7 μ m粒度，UV檢測在230或254nm，流速5_15mL/min)，或苯基-己基柱 (250x21. 2mm i. d. Gemini 柱，具有 5 μ m 粒度，UV 檢測在 230 或 254nm，流速 5_20mL/min)， 用從100-0 %至0-100 %水/乙腈或水/含有0. 1 % TFA的MeOH或水/含有0. 1 %甲酸的乙 腈的梯度洗脫。通過在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配來釋放游離堿。干燥(MgSO4) 有機層并真空濃縮。備選地，通過經(jīng)過Isolute SCX-2柱體，用甲醇中的NH3洗脫，釋放游 離堿。微波反應使用斯密斯合成器(Smith Synthesiser)或Biotage Initiator 來進行微波實 驗，其使用單模共振器和動態(tài)場調(diào)諧，兩者都提供再現(xiàn)性和控制?？梢詫崿F(xiàn)40-250°C的溫 度，并且可以獲得最多可達20巴的壓力。所有溶劑和商購試劑是如收到時的使用。非商購試劑/反應劑是按照文獻中描述 的方法制備。用于實驗部分的縮略詞aq.=水性的BOC=叔-丁氧羰基bs=寬單峰(NMR)Cs2CO3 =碳酸銫d=雙峰(NMR)DCE=I, 2-二氯乙烷DCM= 二氯甲烷DIPEA = 二異丙基乙胺DMA= 二甲基乙酰胺DMAP= 二甲基氨基吡啶DMF= 二甲基甲酰胺DMSO= 二 甲亞砜eq.=當量EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇h=小時
HATU = 0- (7_氮雜苯并三唑基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽HCl =鹽酸H2O =7jCHPLC=高壓液相色譜法IPA =異丙醇IMS=工業(yè)甲基化酒精iPrOH =異丙醇LCMS =液相色譜法質(zhì)譜法M=摩爾m=多重峰(NMR)MeOH =甲醇mg =毫克MgSO4 =硫酸鎂min =分 中mL =毫升Na2CO3 =碳酸鈉NaHCO3 =碳酸氫鈉NaOH =氫氧化鈉Na2SO4=硫酸鈉NH4OH =氫氧化銨溶液NMR=核磁共振q=四重峰(NMR)Rt =保留時間RT =室溫t =三重峰(WR)TBAF =氟化四丁銨TBDMS =叔-丁基二甲基甲硅烷基TFA =三氟乙酸THF=四氫呋喃TLC =薄層色譜法一般合成策略參考實施例1硼酸酯的形成方案1中形成的硼酸酯如下制備。向鹵化物(leq.)和雙(頻哪醇基)二硼 (1.3eq.)在DMSO中的溶液加入KOAc (3eq.)和[1，1，-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀 (0. 05eq.)。將混合物在90°C加熱直至反應完成。將反應混合物在EtOAc和H2O之間分配。 連續(xù)用H2O和鹽水洗滌有機層，通過Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥。然后通過柱色譜法純化得 到的殘余物。
參考實施例2 Suzuki偶合在下面方案19和20中一般性描述的Suzuki偶合反應是使用下面所述的方法之 一進行的。當這些方法中的Rl = H時，使用吲哚硼酸作為試劑。方案19 方案20 方法A將適當?shù)?-氯-噻吩并嘧啶(leq. )，Cs2CO3 (1. 5-2eq.)，吲哚硼酸酯 (1.2-1.5eq.)或吲哚硼酸(1. 2eq.)和四_(三苯膦)鈀(0. 05-0. Ieq.)在二噁烷/水 (3 1或2 1)中的混合物在微波反應器(Smith synthesiser或CEMDiscover)中于 125°C-140°C加熱10到50min。將得到的混合物用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取。將合并的 有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并且濃縮，然后通過制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需 的產(chǎn)物。備選地，將反應混合物置于Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH 中的2M NH3洗脫。然后將得到的殘余物用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。方法B將適當?shù)?-氯-噻吩并嘧啶(leq. )，Na2CO3 (2eq.)，吲哚硼酸酯或吲哚硼酸 (1. 5eq.)和氯化雙(三苯膦)鈀(II) (0. Ieq.)在乙腈/水(2 1)中的混合物在微波反 應器(Smith synthetiser 或 CEM Discover)中于 140°C加熱 20_50min。將得到的混合物 用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4),過濾并且濃縮然后用制 備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。備選地，將反應混合物置于Isolute SCX-2 柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫。然后將得到的殘余物用制備型HPLC 或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。方法C將適當?shù)?-氯-噻吩并嘧啶(leq. )，Na2CO3(1. 5eq.)，吲哚硼酸酯或吲哚硼酸 (1.2叫·)和四(三苯膦)鈀(0. Ieq.)在乙腈/水(2 1)中的混合物在微波反應器中于 140°C加熱10-30min。將得到的混合物用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取 物干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮，然后用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。 備選地，將反應混合物置于Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2MNH3洗脫。然后將得到的殘余物用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。方法D將適當?shù)?-氯-噻吩并嘧啶(0. 1-0. 2mmol)，K3PO4 (0. 5mL的1. 27M水溶液)，二 氯雙(三環(huán)己基膦)鈀(II) (0. 05eq.)和吲哚硼酸酯(1. 3-1. 5eq.)在二噁烷(ImL)中的 混合物在微波反應器(Smith synthesiser或CEMDiscover)中于125°C加熱20_50min。將 得到的混合物用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4),過濾并 且濃縮然后用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。備選地，將反應混合物置于 Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫。然后將得到的殘 余物用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。參考實施例3 BOC-去保護的一般方法向相關(guān)的BOC-保護的氨基-噻吩并嘧啶在DCM中的溶液中加入TFA，并且將得到 的溶液在RT攪拌30-180min。將得到的混合物用水稀釋然后用DCM萃取。將合并的有機萃 取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾并且真空濃縮，然后用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到 所需的產(chǎn)物。備選地，將反應混合物置于Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在 MeOH中的2M NH3洗脫。然后將得到的殘余物用制備型HPLC或柱色譜法純化，得到所需的 產(chǎn)物。參考實施例4 TBDMS-去保護的一般方法向相關(guān)的TBDMS-保護的5_氟-IH-卩引哚~4~基-噻吩并嘧啶在THF中的溶液中 加入TBAF，并且將得到的溶液在RT攪拌30min，然后真空濃縮。將得到的殘余物用制備型 HPLC或柱色譜法純化，得到所需的產(chǎn)物。中間體的制備參考實施例5 4-Ν，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺向二甲胺在吐0(40% /^，15.01^，120謹01)中的0°C溶液中加入4_甲基_3_硝 基-苯磺酰氯(9. 42g,40mmol)在DCM(60mL)中的溶液，歷時30min。將得到的混合物在0°C 攪拌30min，之后使其溫熱到RT并且攪拌過夜。將反應混合物用H2O(IOOmL)和DCM(40mL) 稀釋，并且分離各層。將有機層用水，HCl (水溶液，0. 1M)和鹽水依次洗滌，之后用妝2304干 燥并且蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物，為淺黃色固體(9. 13g,94%)0[Μ+Η]+244·9參考實施例6 3-溴-4，N，N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺 向4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8. 57g，34. 7mmol)在濃硫酸(80mL)中的 溶液中加入1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮(5. 97g，20. 8mmol)，并且將橙色反應混合物在RT攪拌16h。加入另外的2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷_2，4，6-三酮并且繼 續(xù)攪拌5h。然后將反應混合物倒在冰和水上并且攪拌15min。將得到的奶白色固體過濾和 用H2O洗滌，之后溶解在EtOAc中。將有機層用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到標題化合 物，為白色固體(10.41g,93% )0[M+H] +323. 1 (79Br) 325. 0 (81Br)參考實施例7 1-溴-5-甲磺?；?2-甲基-3-硝基-苯根據(jù)用于制備3-溴-4-N，N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺的方法制備，使用4_甲 磺酰基-1-甲基-2-硝基_苯代替4-N，N_三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。獲得標題化合物， 為白色固體(17. 0g，85% )。[M+H] +294. 1 (79Br) 296. 0 (81Br)參考實施例8 1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯根據(jù)用于制備3-溴-4-N，N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺的方法制備，使用 4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。獲得標題化合物， 為黃色固體(68. 0g，79% )。NMR δ H(300MHz, CDCl3) 2· 59 (s，3H)，7· 50 (dd，J = 2. 8,7. 6,1Η)禾口 7.58(dd，J = 2. 9,7. 4，1H)。參考實施例9 4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9. 15g，28. 3謹ol)在二噁烷(60mL) 中的溶液中加入DMF-DMA(11. 3mL，84. 9mmol)。將深紅色反應混合物在80°C加熱24h接 著在90°C加熱16h。將混合物冷卻到RT并且濃縮到50%的體積，倒入H2O中并且萃取 到EtOAc中。將有機層分離，用H2O,然后用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，并且蒸發(fā)至干燥，得到 3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，為紅色固體(10. 4g， 91%)。在 0°C 向該酰胺(10. 4g,25. 7mmol)和 Raney -Nickel (在 H2O 中的懸浮液，20mL) 在MeOH THF(1 l，200mL)中的懸浮液中加入一水合胼(1. 9mL，38. 6mmol)并且將混合 物在RT攪拌40min。
然后將反應混合物通過硅藻土過濾并且將濾餅用EtOAc和H2O洗滌。將水層分離 然后用EtOAc萃取。將合并的有機層用H2O,接著用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)至干 燥。將得到粉紅色固體用柱色譜法純化，隨后從iPrOH和EtOH中重結(jié)晶，得到標題化合物， 為白色固體(3. 5g，41% )。NMR δ H(400MHz, CDCl3) 2· 72 (s，6H)，6· 70 (m，1H)，7· 49 (表觀 t，J = 2· 7，1Η)， 7. 68 (d, J = 1· 1，1H)，7· 94 (m, 1H)和 9. 04 (bs, 1H)。參考實施例10 4-溴-6-甲磺?；?IH-吲哚根據(jù)用于制備4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制備，使用1-溴-5-甲 磺?；?2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。獲得標題 化合物，為白色固體(1.8g，76% )。NMR δ h(300MHz, CDCl3) 3. 11 (s,3H) ,6. 70 (m, 1H), 7. 52 (dd, J = 2. 5,3. 0,1H), 7. 81 (d，J = 1. 5，1Η)，8. 10 (dd, J = 1· 0，1· 5，1H)和 9. 34 (bs, 1H)。參考實施例11 4-溴-6-氟-IH-吲哚根據(jù)用于制備4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制備，使用 1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。獲得 標題化合物，為白色固體(6. 06g，33% )。NMR δ H(300MHz, CDCl3) 6· 57 (表觀 t，J = 2· 7，1H)，7· 04 (dd，J = 2. 1,9. 1，1Η)， 7. 12 (dd, J = 2· 1，9· 1，1Η)，7· 20-7. 25 (m, 1Η)和 8. 25 (s, 1Η)。參考實施例12 4-溴-IH-吲哚-2-羧酸酰胺將草酰氯(0.9mL, IOmmol)加入到 4_ 溴-IH-吲哚 _2_ 羧酸(2. Ig, 8. 8mmol)在 DCM 中的懸浮液中，并且將混合物攪拌2h。將形成的溶液滴加到氨水(37%，50mL)和冰(50mL) 的攪拌著的混合物中。將得到的混合物靜置3天。將混合物過濾并且將濾液用EtOAc萃取。 將來自過濾的固體溶解在EtOAc中，并且合并有機溶液，干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)，得到標題 化合物，為棕色固體(2. lg,100% )0
NM R δ H (400MHz, CD3OD) 7. 11 (dd, J = 7. 5,8. 3,1H) ,7. 16 (d, J = 0· 9，1H)， 7. 25 (dd, J = O. 78,7. 54，1H)和 7. 43 (d，J = 8. 3，1H)。參考實施例13 4-溴-IH-吲哚-2-腈將磷酰氯(1.9mL,20mmol)加入到 4_ 溴-IH-吲哚 _2_羧酸酰胺(1. 32g，5. 5mmol.) 在甲苯(IOmL)中的懸浮液中，并且將混合物在回流攪拌45min。冷卻后，將混合物倒入 Na2CO3水溶液(飽和，50mL)中，并且將混合物攪拌直至發(fā)泡平息。分離各層，水相用EtOAc 萃取，并且將合并的有機層干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)至干燥。將粗制物用柱色譜法純化，得到 標題化合物，為固體(1.00g，82% )。NM R δ H (400MHz，CDCl3) 7.22-7. 28 (m，2H)，7.35-7. 40 (m，2H)和 8.79(s，lH)。參考實施例14 4-溴-2-三氟甲基-IH-吲哚將2-甲基-3-溴-苯胺(6. 05g, 37mmol)在吡啶(8mL)和DCM(150mL)中的溶液 冷卻到0°C并且滴加三氟乙酸酐(11.5mL，81.4mm0l)處理。將反應混合物在RT攪拌2h， 然后用氯化銨水溶液猝滅。將有機層用MgSO4干燥，并且蒸發(fā)至干燥，得到N-(3-溴-2-甲 基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，為灰白色固體，將其不經(jīng)進一步純化地使用(IOg)。匪Rδ H(400MHz,CDCl3) 2. 38 (s，3H)，7. 14(表觀 t，J = 8. 0，1H)，7. 53 (d，J = 8.0， 1H)，7. 66 (d，J = 8. 0，1H)和 7. 75 (bs, 1H)。將N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2. Ig, 7. 4mmol)和過氧化苯 甲酰(IOOmg)在四氯化碳(50mL)中的溶液在輻照(150W鎢絲燈)下加熱至回流。然后將 溴(0. 55mL，10. 4mmol)在四氯化碳(3mL)中的溶液滴加到該回流的溶液中，繼續(xù)加熱16h。 將反應混合物冷卻到RT并且用DCM稀釋。將有機層用硫代硫酸鈉洗滌，并且蒸發(fā)至干燥， 得到N- (3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，為棕色殘余物，將其不經(jīng)進一步 純化地使用(2. 9g)。匪Rδ H(400MHz，CDCl3) 4. 71 (s，2H)，7. 30 (表觀 t，J = 8· 0，1H)，7· 55 (d，J = 8.0， 1H)，7. 82 (d，J = 8· 0，1H)和 8. 79 (bs, 1H)。將N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2. 9g)在甲苯(40mL)中 的溶液用三苯膦(2. 3g，8.7mmol)處理。將溶液在60°C攪拌2h，然后冷卻到0°C。通過過 濾收集沉淀的米色固體，用二乙醚洗滌，然后溶解在DMF(60mL)中，并且在氮氣下加熱至回 流16h。將反應混合物蒸發(fā)至干燥，然后在EtOAc和飽和碳酸鈉溶液之間分配。將有機層分 離，干燥(MgSO4),并且用柱色譜法純化，得到標題化合物，為黃色固體(1.55g，84%)。
匪RSh(400MHz，CDCl3)7.00 (s，1Η)，7· 19(表觀 t，J = 7· 9，1Η)，7· 36-7. 41 (m，2Η) 和 8. 53 (bs, 1H)。參考實施例15 2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯向4-甲基苯(benzo)-三氟化物(9. 51g，59. 4mmol)在濃硫酸(120mL)中的溶液 中加入硝酸鉀(15.0g，0. 149mol)，并且將得到的混合物在RT攪拌16h。將反應混合物倒在 冰和水上，然后萃取到EtOAc中。將有機層用H2O和鹽水依次洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā) 至干燥，得到標題化合物，為黃色固體(13. 84g,93% )匪RSh(400MHz，CDCl3) 2. 67 (s，3H)和 8.27(s，2H)。參考實施例16 6-三氟甲基-IH-吲哚-4-基胺根據(jù)用于制備4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制備，使用2_甲基_1， 3- 二硝基-5-三氟甲基-苯代替3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。獲得標題化 合物，為白色固體(10. 7g,99% )。[Μ+Η]+201· 1參考實施例17 4-碘-6-三氟甲基-IH-吲哚于0°C，向6-三氟甲基-IH-吲哚-4-基胺(10. 7g,53. 4mmol)在HCl (水溶液， 15%,240mL)中的懸浮液中緩慢加入亞硝酸鈉(5. 52g，80. Immo 1)在吐0(10!^)中的溶液。 將反應混合物在RT攪拌lh，之后加入四氟硼酸鈉(23. 5g，0. 214mol)在H20(30mL)中的溶 液。在攪拌15min后，得到的沉淀物通過過濾收集并且用四氟硼酸鈉溶液(水溶液，飽和) 洗滌，之后溶解在乙腈(IOOmL)中。將該溶液緩慢加入到碘化鈉(24.0g，0. 160mol)在乙腈 (IOOmL)中的懸浮液，并且將混合物在RT攪拌16h。將反應混合物濃縮至30%的體積并且 在EtOAc和H2O之間分配。將有機層分離然后用硫代硫酸鈉，H2O和鹽水依次洗滌，用Na2SO4 干燥并且蒸發(fā)至干燥。將得到的棕色油狀物用柱色譜法純化，得到標題化合物(9.77g， 59% )。[Μ-ΗΓ310. 1參考實施例18 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_1Η_吲哚_6_磺酸二甲
基酰胺通過使用一般方法(方案1)制備。獲得標題化合物，為白色固體(1.85g，46%)。[M+H]+350. 2 (iciB) 351. 2 (11B)參考實施例19 4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_6_三氟甲基_1Η_吲哚通過使用一般方法(方案1)制備。獲得標題化合物，為淺黃色固體(1.37g， 92% )。[M+H]+311. 2 (10B) 312. 2 (11B)參考實施例20 6-甲磺?；?4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吲哚通過使用一般方法(方案1)制備。獲得標題化合物，為淺黃色固體(2. 4g,51%)。NMR δ H(300MHz, DMS0_d6) 1· 36 (s，12H)，3· 18 (s，3H)，6· 87 (m，1H)，7· 73 (表觀 t，J =2. 5，1H)，7· 85 (d, J = 1· 5，1Η)，8· 07 (dd, J=1.0,1. 5，1Η)和 11. 73 (bs, 1Η)。參考實施例21 4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_2_三氟甲基_1Η_吲哚通過使用一般方法(方案1)制備。獲得標題化合物，為白色固體(1.5g，55%)。匪RSh(400MHz，CDC13)1.40(s，12H)，7.33(dd，J = 7. 0，8. 3，1H)，7. 42 (s，1H)，7. 53 (d，J = 8. 3，1H)，7. 70 (d，J = 7. 0，1H)和 8. 37 (bs, 1H)。參考實施例22 6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_1Η_吲哚通過使用一般方法(方案1)制備。獲得標題化合物，為白色固體(4. 6g,61% )。NMR δ h(300MHz, CDCl3) 1. 39 (s, 12H)，7. 02 (m, 1H)，7. 14-7. 19 (m, 1H)， 7. 20-7. 26 (m, 1H)，7. 38 (dd, J = 2. 4，9. 9，1H)和 8. 16 (s, 1H)。參考實施例23 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吲哚_6_羧酸酰胺將4-溴-IH-吲哚-6-腈(lg，4. 50mmol)在甲醇(IOmL)中的溶液用30%過氧化 氫水溶液(2. ImLA. 95mmol)和IM氫氧化鈉水溶液(5mL)處理，然后在40°C加熱lh。將反 應混合物冷卻，用水處理并且在冰浴中冷卻。將得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌和真 空干燥，得到4-溴-IH-吲哚-6-羧酸酰胺(1.05g，97%)，將其通過一般方法(方案1)轉(zhuǎn) 變成標題硼酸酯(0. 80g,67% )。匪Rδ H (300MHz, DMS0_d6) 1. 35 (s，12H)，6· 78 (m, 1H)，7· 10 (s，1Η)，7· 51-7. 54 (m, 1H)，7· 94-7. 97(m，2H)，8· 06 (s, 1Η)禾Π 11. 40 (bs, 1Η)。參考實施例24 5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_1Η_吲哚將5-氟吲哚(5g，37. Ommol)在DMF(40mL)中的溶液在0°C用三氟乙酸酐(6. ImL, 42. 6mmol)處理。30min后，將反應物倒入水中，并且將得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗 滌，然后真空干燥。然后將固體溶解在10% NaOH水溶液(200mL)中并且在回流加熱lh。然 后將反應混合物冷卻，用二氯甲烷洗滌并且用HCl水溶液酸化。將得到的白色沉淀物通過 過濾收集，用水洗滌，置于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。將所得物(5g， 75% )溶解在甲醇(SOmL)中并且用濃硫酸(2mL)處理，然后在回流加熱過夜。將反應冷卻并且收集得到的沉淀物，用水洗滌和真空蒸發(fā)，得到5-氟-IH-吲哚-3-羧酸甲酯，為桃色 固體(4. 5g，83% )。在室溫，將三(三氟乙酸)鉈(8. 45g，15. 6mmol)在TFA(35mL)中的溶液加入到 5_氟-IH-吲哚-3-羧酸甲酯(2g, 10. 4mmol)在TFA(IOmL)中的溶液中并且攪拌2h。將反 應混合物真空蒸發(fā)，將得到的殘余物懸浮在水(25mL)中，之后用碘化鉀(5.2g，31.3mm0l) 在水(50mL)中的溶液處理。將反應混合物用二氯甲烷(IOOmL)和甲醇(5mL)處理，通過硅 藻土過濾除去得到的沉淀物。 分離有機層，用硫代硫酸鈉溶液和鹽水依次洗滌，然后干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。 將所得物溶解在甲醇(60mL)中，并且用40% NaOH水溶液(60mL)處理然后回流2h。將反 應混合物冷卻和用DCM/MeOH(比例95 5)萃取，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)，得到粗制 固體。通過柱色譜法純化，得到5-氟-4-碘-IH-吲哚，為淺棕色固體(1.05g，39%)。NMR δ H (300MHz, CDCl3) 6· 49-6. 52 (m，1H)，6· 95 (表觀 dt，J = 0· 4，8· 6，1Η)，
7.26-7. 33 (m, 2Η)和 8. 35 (s, 1H)。將5-氟-4-碘-IH-吲哚(261mg，l. Ommol)在二噁烷(ImL)中的溶液用三乙 胺(0. 2mL, 1. 4mmol)，乙酸鈀(4. 5mg, 0. 02mmol)和雙(環(huán)己基)膦基-2-聯(lián)苯(28mg， 0. 08mmol)處理，然后加熱到80°C。將頻哪醇硼烷溶液(1M，在THF中，2. 66mL，2. 66mmol) 經(jīng)由注射器加入。30min后，將反應混合物冷卻，然后用水(IOmL)和DCM(IOmL)稀釋。將得 到的混合物通過相分離柱體，并且將二氯甲烷層真空蒸發(fā)，得到標題化合物，將其不經(jīng)進一 步純化地使用。參考實施例25 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吲哚_2_腈將4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷(2. ImL, 14. 5mmol)滴加到 80°C 的 4-溴-IH-吲哚-2-腈(1.27g，5. 8mmol)，乙酸鈀(33mg，0. 145mmol)，三乙胺(1. 21mL，
8.7mmol)和2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(203mg，0. 58mmol)在二噁烷中的混合物中。將反應 混合物在80°C攪拌5h然后在RT靜置過夜。將反應混合物用DCM稀釋和用水洗滌，然后將 有機層分離，干燥(MgSO4)然后真空濃縮。將得到的粗制物用柱色譜法純化，得到標題化合 物，為棕色固體(1.02g，66% )。NM'R δ H(400MHz，CDCl3) 1. 40 (s, 12H)，7. 36-7. 42 (m, 1H)，7· 51 (表觀 dt，J = 1. 0， 8. 3，1H)，7. 67-7. 74 (m, 2H)和 8. 51 (s，1H)。參考實施例26 1-(叔-丁基-二甲基_硅烷基)-5-氟-IH- B引哚向5-氟-IH-吲哚(30. Og,0. 222mol)在無水THF(250mL)中的溶液中滴加氫化 鈉(60%在礦物油中的懸浮體，10. 22g，0. 255mol)并且將溶液保持在0°C。將反應混合 物在0°C攪拌20min，然后加入叔-丁基-氯-二甲基-硅烷(40. 15g，0. 266mol)在無水 THF(20mL)中的溶液并且將溶液在RT攪拌25h。將反應混合物倒入H2O中并且分離各層。 將水層用EtOAc萃取，并且將合并的有機層干燥(MgSO4),然后真空濃縮。將得到的殘余物 用柱色譜法純化(硅膠，環(huán)己烷DCM 100%至50 50)，獲得標題化合物，為無色油狀物 (41. 2g,74% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 60(s,6H) ,0. 94(s,9H) ,6. 58 (dd, J = 3. 2,1. OHz, 1H)，6. 87-6. 93 (m, 1H)，7. 23 (d, J = 3. 2Hz, 1H)，7. 24-7. 29 (m, 1H)和 7. 41 (m, 1H)。參考實施例27 [I-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-IH-卩引哚-4-基]硼酸在-78°C，向1_(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-IH-吲哚(30. Og,0. 12mol) 在無水THF(IOOOmL)中的溶液中加入N，N，N，，N，_四亞甲基二胺(36. 6mL,0. 241mol)禾口 仲-丁基鋰溶液(1. 4M，在環(huán)己烷中，172mL，0. 241mmol)。將得到的混合物在_78°C攪拌2h， 然后滴加硼酸三異丙酯(37. 5mL, 162. 7mmol)。將得到的溶液在_78°C攪拌40min，然后溫 熱到-20°C。加入HCl水溶液(2. 4M，250mL)并且將得到的混合物倒入H2O中。分離各層， 水層用EtOAc萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)和真空濃縮。然后將得到的黃色固體從 DCM和環(huán)己烷結(jié)晶，得到標題化合物，為白色固體(25. 0g，71% )。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ 0. 62 (s, 6H), 0. 92 (s, 9Η), 6. 51 (d, J = 3·2Ηζ，1Η)， 6. 79-6. 90 (m, 1Η)，7. 30-7. 36 (m, 1Η)和 7. 54 (dd, J = 9. 0，4. 6Hz，1Η)。參考實施例28 IH-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二酮將3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(13. 48g,85. 85mmol)和尿素(29. 75g，5當量)的混 合物在190°C加熱2小時。然后將熱的反應混合物倒在氫氧化鈉溶液(2N，300mL)上并且通 過過濾除去任何不溶物。然后將混合物通過在冷卻下加入濃HCl而酸化到pH 6。將得到的 白色沉淀物通過過濾收集和空氣干燥(9. 49g,66% )。δ H (400MHz, d_6DMS0) 11. 60-11. 10 (2H, br, s)，8· 10 (1H, d, J 5. 2)，6· 90 (1Η, d, J 5. 2)。參考實施例29
2，4- 二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶向 IH-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2,4- 二酮(10. Og, 59. 52mmol)在乙腈(50mL)中的 懸浮液中加入磷酰氯(300mmol，5當量，28mL)，并且在裝配機械攪拌器的燒瓶中將混合物 在回流加熱24小時。然后將反應混合物冷卻，并且在保持溫度低于20°C的情況下小心倒在 冰-水(250mL)上。將混合物過濾，得到2，4-二氯-噻吩并[3，2_d]嘧啶，為灰白色固體 (9. 15g,75% )。δ H (400MHz，CDCl3) 8. 13 (1H，d，J 5· 5)，7· 56 (1H，d，J 5.5)。參考實施例30 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶將2，4_二氯-噻吩并[3, 2-d]嘧啶(8. 68g，42. 34mmol)，嗎啉(8. llmL，2. 2 當量) 和甲醇(150mL)的混合物在室溫攪拌1小時。然后將反應混合物過濾，用水洗滌，得到標題 化合物，為白色固體(11. 04g, 100% )。δ H(400MHz, d_6DMS0)8· 30 (1H, d, J5. 6)，7. 40 (1H, d, J5. 6)，3. 90 (4H, t, J4. 9)，3. 74 (4H, t, J4. 9)。參考實施例31 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_甲醛向2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1. Og, 3. 91mmol)在無水THF(50mL) 中的溶液中加入N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺(0. 68mL，4. 53mmol)，并且將得到的混合物冷 卻到-780C ο滴加正-丁基鋰(2. 5M，在己烷中，1. 9mL，4. 75mmol)，并且將得到的懸浮液溫 熱到_30°C，歷時lh。將反應混合物冷卻到_78°C并且用DMF (0. 7mL，9. (Mmmol)處理，然后 在RT攪拌30min。將反應混合物冷卻到0°C，之后加入HCl水溶液(0. 5M)，并且將混合物再 攪拌30min。將形成的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌兩次然后在70°C真空干燥3h。獲得 標題化合物，為淺黃色固體(1.0g，90%)。匪Rδ H(300MHz, DMS0_d6) 3. 77 (m, 4H)，3. 95 (m, 4H)，8. 29 (s, 1H)和 10. 21 (s，1H)。參考實施例32 (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基)-甲醇向2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛(3. 2g，11. 31mmol)在無 水THF(IOOmL)和IMS(70mL)中的懸浮液中加入硼氫化鈉(0. 47g，12. 42mmol)，并且將得到 的混合物在RT攪拌2h。將反應混合物在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層 分離，干燥(MgSO4)和真空濃縮。將得到的殘余物用水研磨，得到標題化合物，為白色固體 (2. 9g,91% )。NMR δ H (300MHz, DMS0-d6) 3. 75 (m, 4Η), 3. 89 (m, 4Η), 4. 81 (d, J = 5·0Ηζ，2Η)， 5. 96 (t, J = 5. OHz, 1Η)和 7. 22 (s, 1Η)。參考實施例33 6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶向0°C的(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基)-甲醇(1. 46g， 5. llmmol)在無水DCM(30mL)中的溶液中加入三苯膦(1. 74g，6. 64mmol)和四溴化碳 (2.03g，6. 13mmol)。將得到的棕色溶液在RT攪拌5h，之后加入另外量的三苯膦和四溴化 碳(分別為0. 4g和0. 34g)并且在RT繼續(xù)攪拌lh。將反應混合物真空濃縮并且加入DCM 和EtOAc。將得到的白色沉淀物通過過濾收集和空氣干燥，得到標題化合物，為白色固體 (0. 82g,46% )。[M+H] +348. 1 (79Br) 350. 1 (81Br)參考實施例34 [2- (6-氟-IH-吲哚~4~基)~4~嗎啉~4~基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基]-甲
醇通過使用參考實施例2的一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色 固體(1.2g,40% )0NMR δ Η (300ΜΗζ，DMS0_d6) 3. 83 (m, 4Η)，4. 00 (m, 4H)，4· 85 (d，J = 5. 8Hz，2H)， 5. 92 (t, J = 5. 8Hz，lH)，7. 31(dd，J = 2. 7，9. 5Hz，1H)，7. 39 (s，1H)，7. 41—7. 47 (m，2H)，7. 90 (dd, J = 2. 7，11. 5Hz, 1H)和 11. 30 (bs, 1H)。參考實施例35 甲苯-4-磺酸2-[6-氟-1-(甲苯_4_磺酰基)_1Η_吲哚_4_基]_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲酯向[2- (6-氟-IH-吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-甲 醇(0. 54g，1. 41mmol)在無水THF(20mL)和DMF(5mL)中的懸浮液中加入氫化鈉(60%在礦 物油中的懸浮體，0. 34g，8. 5mmol)。將得到的混合物在RT攪拌lOmin，然后加入對-甲苯磺 酰氯(1.08g，5.66mmOl)并且將反應混合物在40°C加熱3h。將得到的溶液在EtOAc和飽和 氯化銨水溶液之間分配。將有機層分離，干燥(MgSO4)和真空濃縮。將得到的殘余物用柱 色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體(0. 60g,62% )。NMR δ h(300MHz, CDCl3) 2. 35 (s，3H) ,2. 44(s，3H) ,3. 89 (m,4H) ,4. Ol (m, 4H)， 5. 33(s，2H)，7· 23 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 34(m，3H)，7· 63 (d, J = 3. 7Hz, 1H)，7. 68 (d, J = 3. 7Hz, 1H)，7. 77 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 81-7. 86 (m, 3H)和 7. 98 (dd, J = 10. 6，2. 5Hz, 1H)。參考實施例36 8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_1，4_ 二氧雜_8_氮 雜“螺[4. 5]癸烷向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1. OOg, 2. 87mmol)在 DMF(20mL)中的溶液加入1,4- 二氧雜_8_氮雜-螺[4. 5]癸烷(1. 06mL，8. 62mmol)和碳 酸銫(1. Sg, 5. 75mmol)。將得到的混合物在RT攪拌90min。將反應混合物用水稀釋然后用 EtOAc萃取。將有機萃取物干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到標題化合物，為橙色固體(0. 97g， 82%)。[Μ+Η]+411·2參考實施例37 1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_酮向8- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_1，4_ 二氧 雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸烷(0. 97g，2. 36mmol)在1，4_ 二噁烷(16mL)中的溶液緩慢加入 濃HCl(24mL)并且將得到的溶液在RT攪拌2h。將反應混合物冷卻到0°C，通過小心加入 NaOH水溶液(50% w/v)將pH調(diào)節(jié)到12。加入EtOAc，分離各層并且將水層進一步用EtOAc 萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4),然后真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(0.9g， 100% )。[M+H]+367. 3參考實施例38 [1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-環(huán) 丙基甲基-胺向1- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_酮 (0. 2g,0. 545mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液加入環(huán)丙烷甲胺(71 μ L，0. 812mmol) 和三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 15g，0. 71mmol)。將得到的懸浮液在RT攪拌17h，然后用水和 DCM稀釋。將水層分離和用DCM萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4),然后真空濃縮，得到 標題化合物，為灰白色固體(0. 10g，44% )。[M]+422. 3參考實施例39 4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧雜_4，9_ 二氮 雜_螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯向 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-甲醛(lOOmg，0. 352mmol)在二氯乙烷(IOmL)中的懸浮液中加入1-氧雜_4，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷_9_羧酸叔-丁 酯(110mg，0. 376mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(113mg，0. 533mmol)，并且將得到的溶液在 RT攪拌3h。將反應用水猝滅并且裝載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在 MeOH中的2M NH3洗脫。然后將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固 體(98mg,53% )[Μ+Η]+524·3參考實施例40 9-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧雜_4，9_ 二氮 雜_螺[5. 5]十一烷-4-羧酸叔-丁酯根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧 雜-4，9-二氮雜-螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用1-氧雜-4，9-二氮 雜_螺[5. 5]十一烷-4-羧酸叔-丁酯代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸 叔-丁酯。獲得標題化合物，為白色固體(110mg，60%)。[Μ+Η]+524·3參考實施例41 7-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮雜-螺 [3. 5]壬-1-酮向1-氧代-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷 _7_ 羧酸叔-丁酯(150mg,0. 624mmol)在 DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并且將得到的溶液在RT攪拌lh。將粗制反應混合物裝 載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到2，7- 二氮 雜_螺[3. 5]壬-1-酮，為無色油狀物。向2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-1-酮(0. 624mmol) 在二氯乙烷(13mL)中的懸浮液中加入2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-甲 醛(130mg，0.458mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(146mg，0. 689mmol)，并且將得到的懸浮液 在RT攪拌18h。將反應用水猝滅并且裝載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用 在MeOH中的2M NH3洗脫。然后將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色 固體(93mg，50% ) [Μ+Η]+408· 2參考實施例42 6- (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-氯_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶方法A 根據(jù)用于制備[I-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-環(huán)丙基甲基-胺的方法制備，使用氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽代替環(huán)丙烷甲胺。獲得標 題化合物，為橙色固體(102mg，57% )。[M+H]+408. 2方法B 根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧 雜-4，9-二氮雜-螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用4-氮雜環(huán)丁 烷-1-基-哌啶代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。獲得標題化 合物，為灰白色固體(219mg,48% )0[M+H]+408. 2參考實施例43 [1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-環(huán) 丙基-胺根據(jù)用于制備[I-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-環(huán)丙基甲基-胺的方法制備，使用環(huán)丙基胺代替環(huán)丙烷甲胺。獲得標題化合物， 為淺黃色固體(38mg，17% )。[M+H]+408. 2參考實施例44 2-氯-6-[(S)-I-(六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪_2_基)甲基]_4_嗎啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶(150mg，0. 43mmol)在 DMF(4mL)中的溶液中加入(S)-八氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪(81mg，0. 642mmol)和碳酸鉀 (117mg,0. 847mmol)。將得到的混合物在RT攪拌17h，然后真空濃縮。將得到的殘余物用水研磨，得到標題化合物，為灰白 色固體(130mg,77% )。[M+H]+394. 3參考實施例45 2-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮雜-螺 [3. 5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯根據(jù)用于制備2-氯-6-[(S)-l_(六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用2，7_ 二氮雜-螺[3. 5]壬烷_7_羧酸 叔-丁酯鹽酸鹽代替(S)-八氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪。獲得標題化合物，為棕褐色固體 (209mg,84% )。[M+H]+494. 3參考實施例46 5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯向 6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(175mg，0. 50mmol) 在DMF (5mL)中的溶液中加入六氫-吡咯并[3，4_c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(160mg， 0. 754mmol)和碳酸鉀(136mg，0. 984mmol)。將得到的混合物在RT攪拌2h，然后用水和EtOAc稀釋。將有機層分離，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮。將得到的殘余物 用柱色譜法純化，得到標題化合物，為灰白色固體(218mg，90% )。[Μ+Η]+480·3參考實施例47 3-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3，8_ 二氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯方法A 根據(jù)用于制備5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1] 辛烷-8-羧酸叔_ 丁酯代替六氫_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。獲得標題化合 物，為棕褐色固體(103mg, 74% )0[Μ+Η]+480·3方法B 根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)氧 雜-4，9- 二氮雜-螺[5. 5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用3，8- 二氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁 酯。獲得標題化合物，為奶油狀固體(245mg，58% )。[M+H]+480. 3參考實施例48 8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，8_ 二氮雜-螺 [4. 5]癸烷-2-羧酸叔-丁酯根據(jù)用于制備5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用2，8_ 二氮雜-螺[4. 5]癸 烷-2-羧酸叔_ 丁酯鹽酸鹽代替六氫_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。獲得標題 化合物，為棕褐色固體(104mg，71% )。[Μ+Η]+508·3參考實施例49
7-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮雜-螺 [4.4]壬烷-2-羧酸叔-丁酯根據(jù)用于制備5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用2，7_ 二氮雜-螺[4.4]壬 烷-2-羧酸叔_ 丁酯鹽酸鹽代替六氫_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。獲得標題 化合物，為淺黃色油狀物(96mg，67% )。[Μ+Η]+494·3參考實施例50 5-芐基-八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶羧酸叔-丁酯向2，3_ 二氫-吡咯并[3, 2-c]吡啶羧酸叔-丁酯(1.0g,4. 2mmol)在乙 腈(20mL)中的溶液中加入芐基溴，并且將混合物在回流加熱2. 5h。將反應混合物真空濃 縮，將得到的黑色油狀物溶解在Me0H(50mL)中。向該溶液中緩慢加入硼氫化鈉(1. 2g， 32. Ommol)，歷時lOmin，然后將混合物在回流加熱2. 5h。在冷卻到RT后，將反應混合物真 空濃縮，之后加入EtOAc和飽和氯化銨水溶液。將反應混合物在RT攪拌lh。將有機層分 離，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到標題化合物，為奶油狀固體(0. 78g,59%)0[Μ+Η]+317·2參考實施例51 八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯向(5-芐基-八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶羧酸叔-丁酯(777mg，2. 46mmol) 在IMS(20mL)中的溶液中加入炭載氫氧化鈀(5%，50mg)，并且將混合物在氫氣氣氛下于RT 攪拌10h。將反應混合物通過硅藻土過濾并且將濾液真空濃縮，得到標題化合物，為稻草色 油狀物(550mg,99% )0[Μ+Η]+227·3
參考實施例52 5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-八氫-吡咯并[3， 2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯根據(jù)用于制備8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_1， 4- 二氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸烷的方法制備，使用八氫_吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸 叔-丁酯代替1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸烷。獲得標題化合物，為白色固體(153mg， 90% )。[Μ+Η]+494· 1參考實施例53 5-[2-(6-氟-IH-吲哚~4~基)_4_嗎啉~4~基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基]-八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯通過使用上述參考實施例2的一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為 黃色油狀物(105mg,51% )0NMR δ h(400MHz, CDCl3) 1. 46(s，9H)，1. 71-1. 85 (m, 2H)，1. 96-2. 19(m，3H)， 2. 21-2. 31 (m, 2H)，2. 40-2. 50 (m, 1H)，2. 71-2. 92 (m, 2H)，3. 32-3. 41 (m, 1H)，3. 45-3. 58 (m, 1H) ,3. 80 (d, J = 9. 80Ηζ，2Η)，3· 92 (t，J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 08 (t，J = 4. 7Hz，4H)，
7.13-7. 18 (m, 1H)，7. 29 (m, 1H)，7. 34 (s，1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 96(dd, J = 11. 2,2. 3Hz, 1H)和
8.32 (bs, 1H)。參考實施例54 (3aS，7aR)-5-[2_(6-氟-IH-吲哚 ~4~ 基)_4_ 嗎啉 ~4~ 基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6_基甲基]-八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯和(3aR，7aS)-5-[2_(6-氟-IH-吲哚 ~4~ 基)_4_ 嗎啉 ~4~ 基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯在Suzuki偶合后，通過手性HPLC分離兩個對映體，使用Chiralpak IA柱 (250X20mmi. d柱，具有5μπι粒度，在254nm處UV檢測，流速9mL/min)，用含0. 二乙胺 的100% EtOH洗脫。IOOmg溶解在4mL的洗脫溶劑中(注入體積1500 μ L，靈敏度0. 04)， 得到標題化合物，為兩個明顯的對映體。兩個對映體都具有與外消旋混合物獲得的那些相 同的分析數(shù)據(jù)。參考實施例55 2-氯-6-[(R)-I-(六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]_4_嗎啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根據(jù)用于制備5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六 氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制備，使用(R)-八氫-吡咯并[l，2-a] 吡嗪代替六氫_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。獲得標題化合物，為白色固體 (90mg,61% )。[Μ+Η]+394·0參考實施例56 4-氮雜環(huán)丁烷-I-基_哌啶向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.75g，8.88mm0l)在二氯乙烷(80mL)中的溶 液中加入氮雜環(huán)丁烷(0. 6g，10. 53mmol)，并且將混合物在RT攪拌30min。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3. 9g，18. 44mmol)，并且將得到的溶液在RT攪拌18h。將反應混合物在水和DCM 之間分配并且分離各層。將有機層用DCM進一步萃取，并且將合并的水層真空濃縮。將得到 的白色半固體懸浮在DCM中并且加入飽和NaHCO3水溶液。將各層充分混合，分離有機層，水 層進一步用DCM萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到4-氮雜 環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，為白色固體(2. 0g，95%)。使用TFA DCM(1 4) 將4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(400mg，1. 67mmol)進行BOC-去保護，得 到標題化合物，為黃色油狀物(185mg，79% )匪RSh(400MHz，CDCl3)1.04-1. 16 (m，2H)，1. 68 (d，J = 12. 8Hz,2H), 1. 98-2. 08 (m, 3Η)，2· 55 (td, J = 12. 1,2. 6Ηζ，2Η)，3· 06 (dt, J = 12. 8,3. 6Ηζ，2Η)和 3. 15 (t，J = 6. 9Hz, 4Η)。參考實施例57 1-(3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)_2，2，2_三氟-乙酮三氟乙酸鹽于0°C，向 3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷 _8_羧酸叔-丁酯(212mg，1. Ommol)在 DCM(4mL)中的溶液中加入三乙胺(208 μ L，1. 5讓ol)和三氟乙酸酐(169 μ L，1. 2mmol)，并 且將混合物在0°C攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，并且將得到的殘余物用柱色譜法純化， 得到3-(2，2，2-三氟-乙?；?-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羧酸叔-丁酯，為無 色油狀物。向3-(2，2，2-三氟-乙?；?-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羧酸叔-丁 酯在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA (ImL)并且將溶液在RT攪拌Ih。將反應混合物真空濃 縮，得到標題化合物，為無色油狀物(212mg,66% ) NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 92-2. 04 (m, 2H)，2. 27 (m, 2H)，3. 40 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，3. 83 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，3. 93 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，4· 22(m，2H)，4· 47 (d, J = 14. 6Hz, 1Η) ；8. 68 (bs, 1Η)和 8. 90 (bs, 1Η)。參考實施例58 1-[8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3，8_ 二氮雜-雙 環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮向1-(3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)_2，2，2_三氟-乙酮三氟乙酸鹽 (106mg，0. 33讓ol)在THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺μ L，1. I6讓ol)和6_溴甲 基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(lOOmg，0. 29mmol)。將反應混合物在RT 攪拌17h，然后真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體 (98mg,71% )。匪RSh(400MHz，CDCl3)1.67-1. 73 (m，2H)，1.98-2. 06 (m，2H)，3. 11 (d, J = 12. 6Hz,1H)，3· 28(bs，1H)，3· 34(bs，1H)，3· 48(d，J = 12. 6Hz，1Η)，3· 65 (d，J = 12·6Ηζ，1Η)， 3. 79(s，2H)，3· 80-3. 85(m，4H)，3· 95-4. 00(m，4H)，4· 16(d, J = 12. 8Hz, 1Η)和 7. 13 (s，1H)。參考實施例59 8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲基)_1，8_ 二氮雜-螺 [4. 5]癸烷-1-羧酸叔-丁酯根據(jù)用于制備[1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-環(huán)丙基甲基-胺的方法制備，使用1，8_ 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-1-羧酸叔-丁 酯代替環(huán)丙烷甲胺。獲得標題化合物，為白色固體(184mg，45%)。NMR δ H (400MHz，CDCl3) 1. 22-1. 31 (m, 2H)，1. 51 (m, 9H)，1. 72 (m, 2H)，1. 88 (m, 2H)， 2. 18(m，2H) ,2. 68 (m, 1H)，2. 90 (m，3H)，3· 42 (m，2H)，3. 77(s，2H)，3. 84(s，4H)，3· 98 (m，4H) 和 7. ll(s，lH)。參考實施例60 2-氯-6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3_d]嘧啶將2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲醛(254mg)，1_環(huán)丙基-哌 嗪二-HCl (264mg)，三乙酰氧基硼氫化鈉(619mg)和原甲酸三甲酯(968 μ L)的混合物在無 水1，2-二氯乙烷(25mL)中于室溫攪拌12小時，然后用二氯甲烷(50mL)稀釋，并且用50% 碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并且在真空除去溶劑，將得到的殘余物用快速 硅膠色譜法純化，得到標題化合物(217mg)，為淺黃色固體。δ H (400MHz，CDCl3) 0· 37 (m，4H) ； 1.51(m，lH) ； 2. 59 (m, 8H) ；3.63(s，2H) ；3.77 (m， 4H) ；3. 85(m，4H) ；7. 02(s，lH)。參考實施例61 2-氯-6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶將2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛(254mg)和1_環(huán)丙基哌嗪二 -HCl (352mg)的混合物在為2-氯-6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)~4~嗎啉-4-基-噻 吩并[2，3-d]嘧啶所述的還原性胺化條件下反應，得到標題化合物(279mg)，為白色固體。δ H (400MHz，CDCl3) 0. 40 (m,4H) ； 1.65(m，4H) ； 2. 63(m，8H) ；3. 81(s，2H) ；3.86 (m， 4H) ；4. 01(m，4H) ；7. 18(s，lH)。參考實施例62 IH-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二酮向冷卻到-78V的攪拌著的甲基-2-氨基噻吩-3-甲酸酯(10. Og, 63. 7mmol)在 無水二氯甲烷(270mL)中的溶液中滴加氯磺?；惽杷狨?7.6mL，87.2mmol)，歷時25分 鐘。將溫度升高至室溫并且攪拌40分鐘。將反應混合物蒸發(fā)。得到的粗制固體用6M鹽酸 (250mL)處理并且在100°C加熱35分鐘。將冷卻的反應混合物用固體碳酸鈉中和至pH3。 將沉淀物過濾，用水洗滌和干燥，得到3-脲基-噻吩-2-羧酸甲酯(13. 5g)。向攪拌著的3-脲基-噻吩-2-羧酸甲酯(13. 5g，67. 5mmol)在2_丙醇(IOOmL)中 的懸浮液中加入在水(40mL)中的氫氧化鈉(5. 5g，137. 5mmol)。將混合物在80°C攪拌3. 5 小時。將冷卻的反應混合物傾倒在2M氫氧化鈉溶液(IOOmL)上并且小心加入濃鹽酸酸化 至PH3。將沉淀物在真空下過濾，用水洗滌和干燥，得到IH-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 酮(8. 83g)。參考實施例63 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲醛使用與為IH-噻吩并[3，2_d]嘧啶_2，4_ 二酮所述的相同的程序，由IH-噻吩并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二酮制備。參考實施例64 7-甲基-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷向2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷_2_羧酸叔-丁酯鹽酸鹽(lOOmg，0. 381mmol)在 DCE(IOmL)中的溶液中加入甲醛水溶液(37% w/w,40yL,0. 537mmol)。將混合物在RT攪拌 lOmin，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(121mg，0. 571mmol)，并且繼續(xù)攪拌lh。將水加入反 應混合物，之后裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用MeOH洗滌然后用在MeOH中的 2M NH3洗脫，得到7-甲基-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯。向7-甲基-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯在DCM (5mL)中的溶液加入TFA (lmL)并且將得 到的混合物在RT攪拌lh。將反應混合物裝載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然 后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(45mg，84% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 1. 81 (m, 4H), 2. 22 (s, 3H), 2. 28 (m, 2H), 3. 22 (bs, 4H)和 3. 38(bs，2H)。參考實施例65 1-(2，7-二氮雜-螺[3.5]壬 _7_ 基)-乙酮向2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷 _2_ 羧酸叔-丁酯(70mg, 0. 309mmol)在 DCM(3mL) 中的溶液中加入乙酰氯(32iiL，0. 450mmol)和三乙胺(54 y L，0. 526mmol)。將得到的混合 物在RT攪拌2h。將反應混合物裝載在Isolute SCX-2柱體上，并且用MeOH洗滌然后用 在MeOH中的2M NH3洗脫，得到7-乙?；?2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁 酯。向7-乙?；?2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯在DCM (3mL)中的溶液加 入TFA(lmL)并且將得到的混合物在RT攪拌lh。將反應混合物裝載在Isolute SCX-2柱 體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(41mg， 79% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 1. 69-1. 79 (m, 2H), 1. 78-1. 83 (m, 2H) , 2. 08 (s, 3H), 3. 32-3. 37 (m, 2H)，3. 39-3. 45 (m, 2H)和 3. 37-3. 57 (m, 4H)。參考實施例66 3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2. 5g，12. 55mmol)在無水DMF(5mL)中的溶 液加入氯三甲基硅烷(1. 95mL, 15. 37mmol)和三乙胺(4. 18mL,30. Ommol)。將得到的乳狀混 合物在80°C加熱17h，然后冷卻到RT。將反應混合物用水稀釋并且用EtOAc萃取。將有機 層分離，干燥(MgS04)和真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到4-三甲基硅烷 氧基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯，為淺黃色油狀物(1.86g，55%)。向4-三甲 基硅烷氧基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(1.86g,6. 852mmol)在乙腈(80mL)中 的溶液加入SelectfluorTM(2. 7g，7. 622mmol)，并且將混合物在RT攪拌2h。將得到的溶液 用水稀釋和用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgS04)和真空濃縮。將得到的殘余物用 柱色譜法純化，得到標題化合物，為無色油狀物(1. 13g,76% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 1. 46-1. 54 (s, 9H), 2. 42-2. 65 (m, 3H), 3. 19-3. 33 (m, 1H)，4. 15 (m, 1H)，4. 45 (m, 1H)和 4. 83 (dt, J = 47. 8,7. 8Hz, 1H)。
參考實施例67 (士)-(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氟-哌啶根據(jù)用于制備7-甲基-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷的方法制備，使用3_氟_4_氧 代_哌啶-1-羧酸叔_ 丁酯代替甲醛并且用氮雜環(huán)丁烷代替2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬 烷-2-羧酸叔-丁酯鹽酸鹽。獲得標題化合物，為無色油狀物(205mg，56% )0向在DCM(3mL)中的產(chǎn)物中加入TFA(lmL)并且將得到的混合物在RT攪拌lh。將 反應混合物裝載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫， 得到標題化合物，為無色油狀物(205mg，56% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 40-1. 57 (m, 2H), 2. 01-2. 24 (m, 3H), 2. 48-2. 72 (m, 2H)，3. 06-3. 12 (m, 1H)，3. 18-3. 34 (m, 5H)和 4. 48 (d, J = 50. 0Hz, 1H)。參考實施例68 (士)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基_哌啶-1，3- 二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯向4-氧代-哌啶-1，3- 二甲酸 1-叔-丁酯 3-甲酯(100mg，0. 389mmol)在 DCE(llmL)中的溶液中加入氮雜環(huán)丁烷(33mg，0. 578mmol)。將混合物在RT攪拌lOmin，然 后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(132mg，0. 623mmol)，并且繼續(xù)攪拌2h。向反應混合物中加入 水，之后裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3 洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(102mg，88% )。[M+H]+299. 2參考實施例69 (士)-(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基_哌啶-3-羧酸酰胺和(士)_(反式)_4_氮雜環(huán)丁烷-1-基_哌啶-3-羧酸酰胺向4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1，3- 二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯 (0. 66g. 2. 21mmol)在無水DMF(13mL)中的溶液中加入甲酰胺(370 u L,9. 32mmol)。將混合 物加熱至100°C，加入甲醇鈉的MeOH溶液(25% w/w. 330 u L, 1. 44mmol)并且繼續(xù)加熱2h。 將反應混合物冷卻到RT，然后裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2MNH3洗脫，得到4-氮雜環(huán)丁烷基_3_氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔-丁 酯。向4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在DCM(40mL)中的 溶液中加入TFA(5mL)并且將得到的混合物在RT攪拌lh。將反應混合物裝載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到標題化合物的1 1順式 反式混合物，為無色油狀物(280mg,69% )。[M+H]+184. 3參考實施例70 (士)_(順式)_(4_氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-3-基)_甲醇和(士)_(反式)_(4_氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-3-基)_甲醇于_70°C向4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯(373mg， 1. 25mmol)在無水DCM(lOmL)中的溶液中緩慢加入二異丁基氫化鋁的己烷溶液(1M，3. 8mL, 3. 8mmol)。將反應混合物溫熱到_10°C，歷時90min，然后在RT攪拌15min。向反應混合物 中加入水，之后裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用MeOH洗滌然后用在MeOH中的 2MNH3洗脫，得到4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。向4-氮雜 環(huán)丁烷-1-基-3-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在DCM (10mL)中的溶液加入TFA (lmL)， 并且將得到的混合物在RT攪拌30min。將反應混合物裝載在Isolute SCX-2柱體上，用 MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到標題化合物的1 1順式反式混合物，為 無色油狀物(188mg,88% )0[M+H]+171. 1參考實施例71 2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬_2_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻吩 并[3,2-d]嘧啶向 2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(72mg，0. 254mmol)在 DCE(7mL)中的溶液中加入7-甲基_2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷(45mg，0. 321mmol)。將混 合物在RT攪拌lOmin，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(81mg，0. 382mmol)，并且繼續(xù)攪拌3h。 向反應混合物中加入水并且將得到的溶液裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用MeOH 洗滌，用在MeOH中的2M NH3洗脫所需的產(chǎn)物，并且真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法 純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(31mg，30% )。[M+H]+408. 2
參考實施例72 1-[2-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮雜-螺 [3.5]壬-7-基]乙酮根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用1-(2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬-7-基)-乙 酮代替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬烷。獲得標題化合物，為無色固體(47mg，61%)。[M+H]+436. 5參考實施例73 (士)_(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 啼啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺和(士)_(反式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 啼啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-3-羧酸酰 胺代替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。用柱色譜法分離標題化合物。(士)_(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 啼啶-6-基甲基)_哌啶-3-羧酸酰胺棕褐色固體(62mg，10% ) NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 51-1. 73 (m, 2H), 2. 00-2. 12 (m, 3H), 2. 15 (dd, J = 11. 4,3. 1Hz, 1H)，2. 22-2. 30 (m, 1H)，2. 47 (m, 1H)，2. 93 (bd, J = 11. 4Hz, 1H)，3. 16-3. 28 (m, 4H), 3. 56 (dt, J = 11. 3,2. 3Hz, 1H) ,3. 76-3. 88 (m,6H)， 93-3. 98 (m,4H) ,5. 46-5. 51 (m, 1H)，7. 13 (s, 1H)和 9. 07 (bs, 1H)。(士)_(反式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3, 2-d] 啼啶-6-基甲基)_哌啶-3-羧酸酰胺白色固體(153mg，25% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 48-1. 54 (m, 1H), 1. 78-1. 83 (m, 1H), 1. 98-2. 06 (m,2H)，2. 30-2. 35 (m, 1H)，2. 41 (m, 1H)，2. 53-2. 60 (m, 2H)，2. 72 (m, 1H)，2. 91 (dd, J = 11. 6, 3. 5Hz, 1H), 3. 20-3. 27(m，4H)，3. 79 (d, J = 2. 4Hz，2H)，3. 84(m，4H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)， 5. 46 (s, 1H)，7. 16 (s, 1H)和 7. 75 (bs, 1H)。參考實施例74 6-((順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2-氯_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用(順式)_4_氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氟-哌 啶代替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。獲得標題化合物，為棕褐色固體(284mg， 57% )。[M+H]+426. 5參考實施例75 (士)_[(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇和(士)_[(反式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-3-基)-甲 醇代替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。用柱色譜法分離標題化合物。[(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇棕褐色固體(83mg，19% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 1. 61 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，2. 04-2. 12 (m, 4H)，
2.12-2. 19 (m, 1H) ,2. 44 (m, 1H) ,2. 79 (d, J = 11. 5Hz，1H)，3. 00 (d, J = 11. 1Hz, 1H)，
3.18-3. 37 (m, 4H)，3. 59-3. 74 (m, 3H) ,3. 85 (t, J = 4. 8Hz,4H)，3. 98 (m, 4H) ,4. 40 (t, J = 10. 6Hz，lH)和 7. ll(s，lH)。
/“\ o : \_/
[(反式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(2-氯-4-嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基)_哌啶-3-基]-甲醇棕褐色固體(42mg，9% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 61 (m, 2H)，1. 81 (m, 1H)，2. 04-2. 12 (m, 3H)，
2.12-2. 19 (m, 1H)，2. 34 (m, 1H)，2. 79 (d, J = 11. 5Hz，1H)，2. 86 (m, 1H)，3. 18-3. 37(m，4H)，
3.59-3. 74 (m，2H)，3. 77 (m，2H)，3. 85 (t，J = 4. 8Hz，4H)，3. 98 (m，4H)和 7. 11 (s，1H)。參考實施例76 2-氯-6-(2，7-二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備2- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯，使用2，7_ 二氮 雜_螺[3. 5]-壬烷-7-羧酸叔-丁酯代替7-甲基-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷。隨后將 2-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬 烷-7-羧酸叔-丁酯進行BOC-去保護，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(287mg，58% )。[Μ+Η]+394·3參考實施例77 2-氯-6-(7-甲磺?；?2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬_2_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶向2-氯-6-(2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬_2_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶(71mg，0. 18mmol)在無水DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(160 μ L, 1. 46mmol) 和甲磺酰氯(17μ ，0. 22mmol)在無水DCM(0. 5mL)中的溶液。將得到的混合物在RT攪拌 18h，然后用DCM和鹽水稀釋。將有機層分離，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。將得到的殘余物 用柱色譜法純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(55mg，65% )。[Μ+Η]+472·3參考實施例78 2-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮雜-螺 [3. 5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺根據(jù)用于制備2-氯-6-(7_甲磺?；?2，7-二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲 基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用二甲基氨基甲酰氯代替甲磺酰 氯。獲得標題化合物，為黃色油狀物(39mg，42%)。[M+H]+465. 4參考實施例79 2-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_2，7_ 二氮雜-螺 [3. 5]壬烷-7-羧酸甲酯根據(jù)用于制備2-氯-6-(7_甲磺?；?2，7-二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲 基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用氯甲酸甲酯代替甲磺酰氯。獲 得標題化合物，為無色油狀物(20mg，28% )。[M+H]+452. 4參考實施例80 (R)-8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡嗪并 [1,2-a]吡嗪-1，4-二酮根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶_6_基甲基)_3，3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用(R)_六氫-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮代替 3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為奶油狀固體(23mg，29%)。[M+H]+437. 2參考實施例81 7-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3_氧雜_7，9_ 二氮 雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3， 3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用3-氧雜-7，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷代替 3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為白色固體(28mg，52%)。[M+H]+396. 3參考實施例82 4-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)_哌啶向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，5.0mmOl)在DCE(50mL)中的溶液中 加入3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(712mg，5. 5mmol)。將混合物在RT攪拌15min，然后加 入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.59g，7.5mmol)并且繼續(xù)攪拌17h。將反應混合物用鹽水稀釋并 且用DCM萃取。將有機層分離，干燥(Na2S04)和真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純 化，得到4- (3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，為淺黃色固體(1. 2g， 88% )0 向 4-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(552mg，2.0mmol) 在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并且將得到的混合物在RT攪拌45min。將反應混合 物裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得 到標題化合物，為淺黃色固體(271mg,77% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 1. 16-1. 27 (m, 2H)， 1. 63-1. 72 (m, 2H)，2. 14-2. 23 (m, 1H)，2. 54-2. 62 (m, 2H)，3. 09 (dt, J = 12. 7，3. 9Hz,2H)和 3. 46-3. 57(m，4H)。參考實施例83 4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶根據(jù)用于制備4- (3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶的方法制備，使用3_氟氮雜 環(huán)丁烷代替3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。獲得標題化合物，為無色油狀物(180mg，39%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1· 13—1. 24 (m，2H)，1· 64 (dd，J = 12. 6,4. 3Ηζ,2Η), 2. 16-2. 23 (m, 1Η)，2. 82-2. 91 (m, 2Η)，3. 01-3. 14 (m, 2Η)，3. 59-3. 67 (m, 2H)，3. 78-3. 95 (m, 2H), 5. 10 (dm, J = 55. 8Hz, 1H)。參考實施例84 2-氯-6- [4- (3，3_ 二氟氮雜環(huán)丁烷基)-哌啶基甲基]_4_嗎啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用4-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶 代替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。獲得標題化合物，為白色固體(115mg，74%)。[Μ+Η]+444·4參考實施例85 2-氯-6-(6，9-二氮雜-螺[4.5]癸_9_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用6，9-二氮雜-螺[4. 5]癸烷二鹽酸鹽代 替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。獲得標題化合物，為白色固體(76mg，53%)。[Μ+Η]+408·5參考實施例86
(R) -7- (2-氯-4-嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-噁唑并 [3,4-a]吡嗪-3-酮根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用(R)-六氫-噁唑并[3，4-a]吡嗪_3_酮 代替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。獲得標題化合物，為白色固體(71mg，50%)。[Μ+Η]+410·5參考實施例87 7-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲基)_5，6，7，8_四氫-[1， 2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3， 3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用5,6,7,8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪代 替3，3_ 二甲基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為白色固體(115mg，84%)。[Μ+Η]+392·3參考實施例88 2-氯-6_(5，6-二氫-8Η-咪唑并[l，2_a]吡嗪_7_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)_3， 3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用5，6，7，8四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪代替3，3-二 甲基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為淺棕色固體(50mg，52%)。
[Μ+Η]+391·3參考實施例89 2-氯-6- [4- (3-氟-氮雜環(huán)丁烷基)_哌啶基甲基]~4~嗎啉_4_基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶代 替7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。獲得標題化合物，為白色固體(201mg，47%)。[Μ+Η]+426· 1參考實施例90 1-哌啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮于0°C向4- (2-甲氧基羰基-乙基氨基)_哌啶-I-羧酸叔_丁酯(3. 4g，12. Ommol) 在無水THF(75mL)中的溶液中緩慢加入甲基溴化鎂的二乙醚溶液(3M，6mL，18mmol)。將 反應混合物在0°C攪拌3h，然后溫熱到RT并且繼續(xù)攪拌72h。將反應混合物真空濃縮，并 且將得到的殘余物在EtOAc和氯化銨水溶液之間分配。將有機層分離和用鹽水洗滌，然后 干燥(Na2SO4)和真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到4-(2_氧代-氮雜環(huán)丁 烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔_ 丁酯，為淺黃色油狀物(598mg，20% )0向4-(2-氧代-氮 雜環(huán)丁烷-1-基)_哌啶-1-羧酸叔-丁酯(595mg，2. 34mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加 入TFA(2mL)。將得到的混合物在RT攪拌1. 5h，然后真空濃縮。將得到的殘余物裝載在 Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到標題化合物， 為淺黃色固體(325mg，90% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 48-1. 61 (m, 2Η), 1. 83 (dd, J = 12. 6,3. 7Hz,2H), 2. 54-2. 67 (m, 2H)，2. 86 (t, J = 4. 0Hz，2H)，3. 10 (dt, J = 12. 6，3. 5Hz,2H)，3. 22 (t, J = 4. OHz，2H)和 3. 66 (m, 1H)。參考實施例91 l-[l-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-氮 雜環(huán)丁烷-2-酮根據(jù)用于制備2-氯-6-(7-甲基-2，7_ 二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用1-哌啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮代替 7-甲基_2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷。獲得標題化合物，為淺黃色固體(205mg，81% )。[Μ+Η]+422·3參考實施例92 (士)-8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶_6_基甲基)-八氫-吡嗪 并[2，l-c][l，4]噁嗪根據(jù)用于制備4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 嗪-2-酮的方法制備，使用八氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替哌嗪-2-酮。獲得標題化 合物，為白色固體(79mg，64% )。[Μ+Η]+410·2參考實施例93 (R)-4-(2-氯-乙?；?-3_羥基甲基-哌嗪羧酸叔-丁酯向(R)-3-羥基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(795mg，3. 68mmol)在 DCM(20mL)中 的溶液中加入三乙胺(1. 53mL, 11. (Mmmol)。將得到的混合物冷卻到0°C，之后滴加氯乙酰 氯(325 μ L，4. 05mmol)。將混合物升溫至RT并且攪拌5h。將反應混合物在飽和NaHCO3水 溶液和DCM之間分配。將有機層分離，水層用DCM萃取。將合并的有機部分干燥(Na2SO4) 和真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到無色油狀的標題化合物，其為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(710mg,66% )01H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1· 48 (s，9H)，2· 80—2. 92 (m，1H)，2· 95—3. 10 (m，2H)，
3.34-3. 44 (m, 1/2H)，3· 60-3. 74 (m, 21/2Η '3· 96"4· 16 (m，3^ii )，4· 22-4. 30 (m, 1/2Η)，
4.32-4. 40 (m, 1/2Η)和 4. 63 (bs, 1/2Η)。參考實施例94 (R)-4-氧代-六氫-吡嗪并[2，l_c][l，4]噁嗪_8_羧酸叔-丁酯向0°C的(R)-4-(2-氯-乙?；?-3-羥基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(710mg， 2. 45mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(326mg，2. 91mmol)。將得到的混合物攪 拌75min，之后加入Ac0H(0. 6mL)。將得到的混合物在水和DCM之間分配，水層進一步用DCM 萃取。將合并的有機部分干燥(Na2SO4)和真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純化，得 到標題化合物，為無色油狀物(570mg，91% )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1. 48 (s，9H)，2. 69 (td，J = 12. 9,3. OHz, 2H), 2. 78-2. 89 (m, 1Η)，3. 48-3. 58 (m, 2Η)，3. 96-4. 10 (m, 3H)，4. 14 (d, J = 16. 2Hz, 1H)，4. 20 (d, J = 16. 8Hz, 1H)和 4. 57 (m, 1H)。參考實施例95 (R)-六氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪 _4_ 酮向(R) -4-氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪_8_羧酸叔-丁酯在DCM (5mL) 中的溶液中加入TFA(ImL)。將得到的混合物在RT攪拌2h然后真空濃縮。將得到的殘余物 與甲苯共沸，然后用SCX柱純化，得到標題化合物，為無色油狀物(60mg，76% )。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 46-2. 55 (m, 1H)，2. 59-2. 76 (m, 2H)，2. 90-3. 03 (m, 2H)，3. 50-3. 60 (m, 2H)，3. 94-4. 02 (m, 1H)，4. 10 (s, 2H)和 4. 42-4. 48 (m, 1H)。參考實施例96 (R)-八氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪向(R)-六氫-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪 _4_ 酮(60mg，0. 39mmol)在二噁烷(5mL) 中的溶液中加入LiAlH4(l. 5mL, IM在THF的溶液)。將得到的混合物在80°C加熱2. 5h，之后加入iPrOH(C). 5mL)，接著加入飽和Na2SO4水溶液(3mL)。加入更多的Na2SO4,并且將得到 的混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌。將得到的殘余物用NH2柱純化，得到標題化合物， 為油狀物(40mg，73% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2· 17—2. 30 (m，2H)，2· 36—2. 47 (m，2H)，2· 61 (d，J = 11. 9Hz, 1H)，2· 69-2. 79 (m，2H)，2. 92-2. 99 (m，2H)，3. 23 (t, J = 10. 3Hz, 1H)，3. 61-3. 75 (m, 2H)和 3. 79-3. 87 (m, 1H)。參考實施例97 (R)-8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-八氫-吡嗪并 [2,1-c] [1,4]噁嗪根據(jù)用于制備⑶-4- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基)-3-異丙基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用(R)-八氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替 (S)-3-異丙基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為淺黃色固體(57mg，62%)。[Μ+Η]+410·3參考實施例98 (S)-8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-八氫-吡嗪并 [2,1-c] [1,4]噁嗪根據(jù)用于制備⑶-4- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基)-3-異丙基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用(S)-八氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替 (S)-3-異丙基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為淺黃色固體(210mg，90%)。[Μ+Η]+410·3參考實施例99 (R)-8-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡嗪并 [2,1-c] [1,4]噁嗪-4-酮根據(jù)用于制備⑶-4- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲 基)-3-異丙基-哌嗪-2-酮的方法制備，使用(R)-六氫-吡嗪并[2，1-c] [ 1，4]噁嗪-4-酮 代替(S)-3-異丙基-哌嗪-2-酮。獲得標題化合物，為棕褐色固體(79mg，69% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 96—2. 03 (m，1H)，2· 20 (m，1H)，2· 78—2. 85 (m，2H)， 2. 94 (m, 1H)，3. 48 (dd, J = 11. 9,7. 7Hz, 1H)，3. 63-3. 68 (m, 1H)，3. 78-3. 83(m，6H)，3. 92 (m, 1H)，3. 93-3. 99 (m, 4H)，4. 05-4. 18 (m, 2H)，4. 57 (m, 1H)和 7. 16 (s, 1H)。參考實施例100 5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯向 6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶(175mg，0. 50mmol) 在DMF (5mL)中的溶液中加入六氫-吡咯并[3，4_c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(160mg， 0. 754mmol)和碳酸鉀(136mg，0. 984mmol)。將得到的混合物在RT攪拌2h，然后用水和 EtOAc稀釋。將有機層分離，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮。將得到的殘余物 用柱色譜法純化，得到標題化合物，為灰白色固體(218mg，90% )。[Μ+Η]+480·3參考實施例101 5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺向5- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡咯 并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(250mg,0. 52mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入 TFA (0. 5mL)。反應混合物在RT攪拌lh，然后裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用 MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，并且真空濃縮。將得到的殘余物溶解在DCM (6mL) 中并且加入三乙胺(0. 48mL，3. 28mmol)。將反應混合物冷卻到0°C，然后加入二甲基氨基甲 酰氯(57 μ L，0. 615mmol)在DCM(0. 5mL)中的溶液。將反應混合物在RT攪拌lh，然后在水 和DCM之間分配。將有機層分離和用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)和真空濃縮。將得到的 殘余物用柱色譜法純化，得到標題化合物，為無色油狀物(55mg，24% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2· 51 (m，2H)，2· 66—2. 73 (m，2H)，2· 76—2. 80 (m，2H)， 2. 84 (s，6H)，3. 17-3. 24 (m, 2H)，3. 47-3. 55 (m, 2H)，3. 82 (m, 4H)，3. 85 (s, 2H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)和 7. 12 (s，1H)。參考實施例102 5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡咯并[3， 4-c]吡咯-2-羧酸酰胺向5- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡咯 并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(250mg,0. 52mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入 TFA(0. 5mL)。將反應混合物在RT攪拌lh，然后裝載在Isolute SCX-2柱體上。將柱體用 MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，并且真空濃縮。將得到的殘余物溶解在DCM (5mL) 中并且加入異氰酸三甲基甲硅烷酯(139yL，1.0mmOl)。將反應混合物在RT攪拌lh，然后 在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層分離和用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)和 真空濃縮，得到標題化合物，為無色油狀物(185mg，84% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2· 63 (m，2H)，2· 71 (m，2H)，2· 89-2. 96 (m，2H)，3· 29 (m，2H)，3. 57-3. 67 (m, 2H)，3. 82-3. 86 (m, 4H)，3. 89 (s, 2H)，3. 95-4. OO (m, 4H)，4. 32 (bs, 2H)和 7. 13 (s，1H)。參考實施例103 (4R*，4aR*)-l_ 甲基-六氫-吡啶并[3，4_b] [1,4]噁嗪 _2_ 酮向攪拌著的1，2，3，6-四氫吡啶(2. 96g，35. 6mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液 中滴加二碳酸二叔丁酯(8. 54g，39. lmmol)，接著加入三乙胺(5. 46mL, 39. Immo 1)。將反應 混合物在室溫攪拌過夜并且在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將合并的有機層用 鹽水洗滌，分離和干燥(MgSO4)，得到3，6- 二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯，為黃色液體 (6. 27g)。向冷卻到0°C的攪拌著的3，6- 二氫-2H-吡啶羧酸叔-丁酯(6. 27g， 34. 2mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中滴加間-氯過苯甲酸(8. 65g，1. Ieq)在二氯甲烷 (50mL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物在二氯甲烷和5%碳酸鉀溶液之 間分配。將合并的有機層用鹽水洗滌，分離和干燥(MgSO4)。將粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，得 到a(士)7_氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(4. 43g)，為淺黃色液體。向攪拌著的(士)7-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷_3_羧酸叔-丁酯(2. 4g， 12. 06mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入疊氮化鈉(1. OOg, 15. 62mmol)和氯化銨 (840mg，15. 79mmol)。將得到的混合物加熱至回流過夜，然后在乙酸乙酯和水之間分配。 將合并的有機層用鹽水洗滌，分離和干燥(MgSO4)。將粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，得到(3R*， 4R*) -4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1. 95g)和(3S*，4S*) -3-疊氮基-4-羥 基_哌啶-I-羧酸叔_ 丁酯(312mg)。這些區(qū)域異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)由C0SY-4/HSQC/N0ESY/DEPT-Q實驗證實。將(3R*，4R*)~4~ 疊氮基-3-羥基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2. 96g，12. 23mmol)在 乙醇(50mL)中的溶液用氮氣吹洗。加入鈀(10wt%，在活性炭上)( 300mg)，并且用氫氣 吹洗混合物，然后在氫氣球下于室溫攪拌過夜。將反應混合物通過硅藻土過濾并且蒸發(fā)濾 液，得到(3R*，4R*) -4-氨基-3-羥基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2. 73g)。向攪拌著的(3R*，4R*) -4-氨基_3_羥基-哌啶羧酸叔-丁酯(2. 64g， 12. 22mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1. 87mL, 13. 41mmol)并且冷卻到 0°C。滴加氯乙酰氯(0. 97mL，12. ISmmol)。將混合物溫熱至室溫并且攪拌過夜。將混合物 在二氯甲烷和鹽水之間分配。將合并的有機層用鹽水洗滌，分離和干燥(MgS04)。將粗產(chǎn)物 用柱色譜法純化，得到(3壙，4R*) -4- (2-氯-乙?；被?-3-羥基-哌啶-1-羧酸叔-丁 酯(2. 70g)。 向冷卻到0°C的攪拌著的(3壙，4R*) -4- (2_氯-乙酰基氨基)_3_羥基-哌啶羧 酸叔-丁酯(2. 70g，9. 23mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中滴加氫化鈉，60%在礦物油 中的分散體(830mg，l. leq)。將混合物溫熱至室溫并且攪拌6小時。將混合物在二氯甲烷和鹽水之間分配。將合并的有機層用鹽水洗滌，分離和干燥(MgSO4)。將粗產(chǎn)物用柱色譜 法純化，得到(4aR*，SalO-2-氧代-八氫-吡啶并[3，4_b][l，4]噁嗪_6_羧酸叔-丁酯 (1.31g)。向攪拌著的0°C的(4aR*，SalO-2-氧代-八氫-吡啶并[3，4_b] [1,4]噁嗪_6_羧 酸叔-丁酯(700mg，2. 73mmol)在二甲基甲酰胺(IOmL)中的溶液中加入氫化鈉，60%在礦 物油中的分散體(180mg，1. Ieq)。將混合物在0°C攪拌30分鐘然后加入碘甲烷(0. 19mL， 3.05mmol)。將混合物溫熱至室溫并且攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用鹽水洗滌，分離和干燥 (MgSO4),得到(4aR*，8aR*)-1-甲基-2-氧代-八氫-吡啶并[3，4_b][l，4]噁嗪_6_羧酸 叔“丁酯(513mg)。使用2. OM HCl的二乙醚溶液在二氯甲烷中除去Boc-保護基，得到標題化合物的 鹽酸鹽，為灰白色泡沫(290mg)。參考實施例104 (4aR*，8alO-6-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶 _6_ 基甲基)_1_ 甲 基-六氫-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-2-酮在三乙胺存在下使用(4R*，4alO-l-甲基-六氫-吡啶并[3，4_b][l，4]噁 嗪-2-酮鹽酸鹽，在標準還原_胺化條件下制備標題化合物，得到灰白色泡沫(48mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 52 (m, 1H)，2. 04-2. 17 (m, 3H)，2. 88 (s, 3H)，2. 96 (m, 1H)， 3. 09 (m, 2H)，3. 52 (m, 1H)，3. 77 (t，J = 4. 8，4H)，8. 81 (s，2H)，3. 91 (t，J = 4. 8，4H)，4. 21 (m, 2H), 6. 93 (s，1H)。參考實施例105 4-哌嗪-1-基-四氧-吡喃-4-羧酸酰胺向 0 °C 的四氫-4H-吡喃-4-酮(500mg，5. OOmmo 1)和 1-Boc-哌嗪(930mg, 5. OOmmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中滴加氰化鉀(325mg,5. OOmmol)在水(ImL)中的溶 液。將混合物溫熱至室溫并且攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有 機層用鹽水洗滌，分離和干燥(MgSO4)，得到4- (4-氰基-四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧 酸叔-丁酯和未反應的原料的1 1混合物(1. 15g)。將粗制混合物溶解在甲醇(IOmL)中， 并且加入IM氫氧化鈉溶液(5mL，5. OOmmol)，接著滴加過氧化氫(30wt%水溶液；2. 5mL)。將 混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空蒸發(fā)并且將粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，得到4-(4_氨基甲?；?四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(307mg)。使用2. OM HCl的二乙醚溶液在二氯甲烷除去Boc-保護基，得到標題化合物的二 鹽酸鹽，為淡色固體(260mg)。參考實施例106 4-[4-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌嗪基]-四 氫-吡喃-4-羧酸酰胺在三乙胺存在下使用4-哌嗪-1-基-四氫-吡喃-4-羧酸酰胺二鹽酸鹽，在標準 還原_胺化條件下制備標題化合物，得到灰白色泡沫(46mg)。δ h(400MHz, CDCl3) 1. 69 (m, 2H)，1. 81 (m, 2H)，2. 49 (m，4H)，2. 57 (m，4H)， 3. 65-3. 85(m, 10H),3. 91(t, J = 4·8，4Η)，5· 11 (br s，1H)，6· 46 (brs，1H)，7· 07 (s，1H)。參考實施例107 1-(四氫-吡喃-4-基)_哌嗪向攪拌著的哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，8.05mmOl)在無水THF(20mL)和水 (0. 2mL)中的溶液中加入冰醋酸(1.45mL，24. 2mmol)，接著加入氰基硼氫化鈉(758mg， 12. Immo 1)。將反應混合物在60°C攪拌12h，用10 % NaHCO3水溶液(50mL)猝滅，用 EtOAc萃取和干燥(MgSO4),得到無色油狀物，將其用硅膠色譜法純化，得到4-(四氫-吡 喃-4-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.54g，25% )，為白色固體。如在參考實施例3進行 BOC-去保護，得到標題化合物(0. 30g,88% )。參考實施例108 2-氯-4-嗎啉-4-基_6-[4-(四氫-吡喃_4_基)_哌嗪基甲基]-噻吩并 [3,2-d]嘧啶從1-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪和2-氯-4-嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-甲醛在參考實施例39中描述的還原性胺化條件下制備，在硅膠色譜法純化后，得到 標題化合物，為白色固體(190mg，61% )
[Μ+Η]+439·4參考實施例109 (士)-l-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基)_哌嗪以與4_(四氫-吡喃-4-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯類似的方式制備4-(2-甲 基-四氫-呋喃-3-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.01g，53%)。將其如在參考實施例3 中那樣BOC-去保護，得到標題化合物，為白色固體(370mg，98% )。NMR δ H (400MHz, CDCl3) :1.16(d，3H) ； 1. 96 (m, 2H) ；2. 70 (m, 2H) ；2. 86(m，2H)；
2.97 (m, 1H) ；3.22(m，4H) ；3. 79 (m, 1H) ；3. 99(m，2H) ；8. 25 (bs，1H)。參考實施例110 (士)2_氯-6-[4_(2-甲基-四氫-呋喃_3_基)-哌嗪-1-基甲基]_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶將1- (2-甲基-四氧-呋喃-3-基)-哌嗪與2-氯_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-甲醛在參考實施例39中描述的還原性胺化條件下反應，在硅膠色譜法純化 后，得到標題化合物，為白色固體(110mg，43% )。[Μ+Η]+439·2參考實施例111 (士)-1-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪于0°C，向在含三乙胺(2. 37mL，17. 03mmol)的無水二氯甲烷(15mL)中的四氫-呋 喃-3-醇(1. Og, 11. 4mmol)中加入甲磺酰氯(12. 5mmol)。將反應混合物在RT攪拌3. 5小 時，用二氯甲烷(50mL)稀釋和用水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)，得到甲磺酸 四氫-呋喃-3-基酯，為淡橙色油狀物(1.68g，89% )。將哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，5.38mmOl)，甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(1. 07g， 6. 45mmol)和K2CO3(2. 96g，21. 5mmol)的混合物在無水乙腈(50mL)中于回流條件下攪拌 12小時。將反應混合物冷卻和傾倒在水上，并且用二氯甲烷萃取，在硅膠色譜法后，得到 4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，為無色油狀物(0. 57g，41% )。NMR δ H(400MHz, CDCl3) 1. 54(s,9H) ；1. 85-2. 10(m,2H) ；2. 37-2. 48(m,4H)；
3.06(m，lH) ； 3. 46 (m,4H) ； 3. 67-3. 97 (m，4H)。
如在參考實施例3中那樣將4_(四氫-呋喃-3-基)_哌嗪-1-羧酸叔-丁酯 (0. 57g，2. 21mmol)B0C-去保護，得到標題化合物，為膠狀殘余物(264mg，76% )。參考實施例112 (士)-2_氯-4-嗎啉-4-基_6-[4-(四氫-呋喃_3_基)_哌嗪基甲基]-噻 吩并[3,2-d]嘧啶從2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛和1_ (四氫-呋 喃-3-基-哌嗪在參考實施例39中描述的還原性胺化條件下制備，在硅膠色譜法后，得到 標題化合物，為白色固體(217mg，60% )。NMR δ H (400MHz, CDCl3) :1.87(m，lH) ；2. 06 (m, 1H) ；2. 49-2. 61 (bs,8H) ；3. 01 (m, 1H) ；3. 64-4. 02 (m, 14H) ；7. 19 (s, 1H)。參考實施例113 2-氯_6-(六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯_2_基甲基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶向攪拌的5-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-六氫-吡 咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(390mg ；0. 81mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入 TFA(BmL)0將反應混合物在RT攪拌4h，之后在真空中除去揮發(fā)物。通過SCX-2純化，得到 標題化合物，為灰白色固體(273mg ；89% )0δ H(400MHz, CDCl3) 1. 72 (br s, 1H) ,2. 49-3. 01 (m, 10H) ,3. 85-3. 90(m，6H)， 3. 99-4. 01(m，4H)，7. 15(s，lH)。參考實施例114 [1-(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-甲 基-胺向攪拌的2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_甲醛(1. Og ；3. 5mmol)， 4-N-Boc-4-N-甲基氨基哌啶(1. Og ；4. 7mmol)和 AcOH(0. 2mL)在 1，2- 二氯乙烷(25mL)中的懸浮液中加入NaB(OAc)3Hd. Og ；4. 7mmol)。將反應混合物在RT攪拌5h，之后用飽和 NaHCO3溶液(30mL)猝滅，用H20(50mL)稀釋并且用EtOAc萃取(200mL)。將有機層干燥 (Na2SO4)并且濃縮至黃色泡沫(1. 84g)。將該泡沫溶解在CH2Cl2 (20mL)中并且用TFA(IOmL) 于RT處理過夜(17h)。在真空中除去揮發(fā)物，將殘余物置于2M HCl (30mL)中并且用 CH2Cl2 (40mL)洗滌。將水層用飽和Na2CO3溶液堿化，萃取到CH2Cl2中，分離有機層(疏水玻 璃料)并且蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為淺黃色固體(1.18g;88%)。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 18-1. 42 (m, 3H)，1. 7-1. 75 (m, 2H)，1. 99-2. 05(m，2H)，
2.20-2. 27 (m, 1H)，2. 28 (s, 3H)，2. 73-2. 76 (m, 2H)，3. 62 (s,2H)，3. 66-3. 69 (m, 4H)，
3.81-3. 84(m，4H)，6· 98 (s, 1H)。參考實施例115 1-[1-(2_氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌啶_4_基]-氮 雜環(huán)丁烷-3-醇向攪拌的l-Boc-4-哌啶酮(1. 2g ；6. Ommol)，3-羥基氮雜環(huán)丁烷(0. 43g ； 5. 9mmol)在 1，2_ 二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入 NaB(OAc)3Η(3· 81g ;18· Ommol)。將反 應混合物在RT攪拌過夜(16h)，用飽和NaHCO3溶液(20mL)猝滅，分離各層(疏水玻璃料) 并且蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物(926mg;3.6mmol)進行Boc-去保護(TFA/CH2C12)并且在 蒸發(fā)揮發(fā)物后，得到1-哌啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇三氟乙酸鹽，為稠的油狀物。向攪拌的2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_甲醛(1. 13g ；4. Ommol) 在1，2-二氯乙烷(20mL)中的懸浮液中加入1-哌啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇三氟乙酸 鹽(3. 6mmol)在THF(5mL)中的溶液，接著加入NaB (OAc) 3H (2. 12g ；10. Ommol)。將反應混合 物在RT攪拌過夜(16h)并且通過酸/堿萃取分離產(chǎn)物。通過ISCO純化，得到標題化合物， 為白色固體(0. 50g ；30% )0δ H (400MHz, CDCl3) 1. 30-1. 47 (m, 2H)。1· 60-1. 80(m，3H)，2· 04-2. 21 (m，3H)， 2. 81-2. 90 (m, 4H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 80 (s,2H)，3. 84-3. 87 (m, 4H)，3. 98-4. 01 (m, 4H)，
4.47 (quintet, J = 5. 6，1H)，7. 15 (s, 1H)。參考實施例116 [2-(四氫-吡喃-4-基氨基)_乙基]_氨基甲酸叔_ 丁酯
向(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(5g，31.2mm0l)在DCE(150mL)中的溶液 中加入四氫_吡喃-4-酮(2. 7mg, 27. lmmol)。將混合物在RT攪拌lh，然后加入三乙酰氧 基硼氫化鈉(8.63g，40. 7mmol)并且繼續(xù)攪拌18h。將反應混合物用10%的NH4OH水溶液 稀釋并且用DCM萃取。將有機層分離，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到標題化合物，為無色 油狀物(6. 60g,99% )0[Μ+Η]+245· 1參考實施例117 1-(四氫-吡喃-4-基)_哌嗪-2-酮向[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)_乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.60g，27.0mmol) 在DCM(IOOmL)中的溶液中滴加三乙胺(11. 3mL，81. lmmol)，接著滴加氯乙酰氯(3. 64g， 32. 4mmol)。將反應混合物在RT攪拌24h，然后在DCM和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有 機層分離，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。向得到的殘余物在THF(50mL)中的溶液中加入氫化鈉 (60%,在礦物油中)(1. 62g，40. 6mmol)。將反應混合物在RT攪拌20h，然后在DCM和水之間 分配。將有機層干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到橙色殘余物。將殘余物(7.66g，27.0mmol) 溶解在二氯甲烷(15mL)中并且加入TFA(15mL)。將得到的溶液在RT攪拌4h，之后真空濃 縮。將得到的殘余物裝載在Isolute SCX-2柱體上，用MeOH洗滌然后用在MeOH中的2M NH3洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物(4. 26g,86% )。[Μ+Η]+184·9參考實施例118 4- (2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)(四氫-吡 喃-4-基)-哌嗪-2-酮向6-溴甲基-2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶(200mg，0. 57mmol)在 DMF (4mL)中的溶液中加入1_ (四氫-吡喃_4_基)-哌嗪-2-酮(116mg，0. 63mmol)和碳酸 鉀(238mg，1. 72mmol)。將混合物在RT攪拌4h，然后將反應混合物用水稀釋和用DCM萃取。 將有機層分離，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(212mg，82% )。[Μ+Η]+452·2式⑴化合物的制備
實施例1 6- (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-I-基甲基)_2_ (6-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為橙色膠狀物(12. Img, 24% )。[Μ+Η]+507·2匪Rδ H (400MHz, CDCl3) 1. 42-1. 78 (m, 6H)，2. 16 (m, 4H)，2. 95 (m, 2H)，3. 33 (m, 3H)，
3.84(s，2H)，3. 91(m，4H)，4. 08(m，4H)，7. 17 (dd, J = 8. 9,2. 1Hz，1H)，7. 30 (dd，J = 3. 2， 2. 5Hz, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 96 (dd, J = 10. 9，2. IHz, 1Η)和 8. 27 (bs, 1H)。實施例2環(huán)丙基甲基-{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(55mg， 67% )。[Μ+Η]+521·3NMR δ H (400MHz, CD3OD) 0. 16 (m, 2Η) ,0. 51 (m,2H) ,0. 94 (m, 1H)，1. 46 (m，2H)， 1. 90 (d, J = 12. 1Ηζ，2Η)，2· 14 (dt, J = 12. 1,2. 2Hz，2H)，2· 48 (d, J = 6. 9Hz，2H)，2· 56 (m, 1H) ,2. 98 (d, J = 12. 0Hz，2H)，3· 82(m，6H)，4· 03(m，4H)，6· 63(dd，J = 3· 1，0. 8Hz，1H)，
6.98(dd, J = 10. 8,8. 8Hz, 1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 32(d, J = 3. IHz, 1H)和 7. 44(ddd, J = 8. 8，
4.0,0. 8Hz, 1H)。實施例3環(huán)丙基甲基-{1-[2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(21mg， 17% )0[Μ+Η]+521·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 12(m,2H) ,0. 49(m,2H) ,0. 96 (m, 1H)，1. 43-1. 54 (m, 2H)，1. 89(m，2H)，2· 18(m，2H)，2· 48-2. 58(m，3H)，2· 97 (d, J = 11. 9Ηζ，2Η)，3· 83 (m, 2Η)，3. 91(m，4H)，4. 07(m，4H)，7. 17(ddd，J = 8. 8，2. 3，0. 8Hz，1Η)，7. 30 (d，J = 2. 3Hz, 1H) 7. 33 (s，1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 96 (dd, J= 11. 2,2. 3Hz, 1H)和 8. 27 (bs, 1H)。實施例4環(huán)丙基-{l-[2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(40mg， 63% )。[Μ+Η]+507·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 38 (bs,2H)，0. 47 (m, 2Η)，1· 43-1. 57 (m, 2H)，1· 96 (d, J =12. 7Ηζ，2Η)，2· 11-2. 22(m，3H)，2· 60-2. 69 (m, 1H)，2. 95 (d, J=Il. 3Ηζ，2Η)，3· 82 (d, J =1. 0Ηζ，2Η)，3. 87-3. 92(m，4H)，4. 03-4. 08(m，4H)，7. 15(ddd，J = 8. 8，2. 4，1. 0Hz，1Η)，
7.28 (dd, J = 3. 3,2. 4Ηζ，1Η)，7· 32 (s，1Η)，7. 51 (m，1Η)，7. 95 (dd, J= 11. 2,2. 4Ηζ，1Η)和
8.26 (bs, 1Η)。實施例5 6-[⑶-1-(六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪_2_基)甲基]-2_(1H-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為棕褐色固體(71mg， 91% )。[Μ+Η]+475·3
NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 60(bs，2H)，1. 84(m，2H)，2· 07 (m, 1H)，2· 23(bs，2H)，
2.45 (bs,2H)，2. 95 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，3. 09 (m, 3H)，3. 87-3. 95 (m, 6H)，4. 08 (m, 4H)，
7.29-7. 34 (m, 2H)，7. 38 (s, 1H)，7. 49 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 50-7. 56 (m, 1H)，8. 18 (dd, J =
8.0，1. 0Hz, 1H)和 8. 29 (bs, 1H)。實施例6 2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-6_[⑶-1-(六氫-吡咯并[l，2_a]批 嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為棕褐色固體(55mg， 68% )。[Μ+Η]+493·3NMR δ H (400MHz, CD3OD) 1. 34-1. 45 (m, 1Η)，1. 73-1. 86 (m, 3H) ,2. 04 (t，J = 10. 3Hz, 1H)，2. 14-2. 24 (m, 2H)，2. 33-2. 42 (m, 2H)，2. 89-2. 94 (m, 1H)，2. 97-3. 08 (m, 3H)，
3.78-3. 83 (m, 4H), 3. 93(d, J = 1. OHz，1H)，3. 94(d, J = 1. OHz，1H), 4. 03 (m, 4H), 6. 58(dd, J =3. 0,0. 9Ηζ，1Η)，6· 95 (m，1Η)，7. 29 (d, J = 3. 0Hz，2H)和 7. 41(ddd,J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz, 1H)。實施例7 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6_[⑶-l-(六氫-吡咯并[l，2_a] 口比 嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶向甲苯-4-磺酸2- [6-氟-I-(甲苯-4-磺酰基)_1Η_吲哚_4_基]_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基甲酯(100mg，0. 144mmol)在DMF(ImL)中的溶液中 加入碳酸鉀(100mg，0. 724mmol)和(S)-八氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪(36mg，0. 289mmol)。 將反應混合物在RT攪拌2h，之后加入水和DCM。使用疏水玻璃料分離各相，并且將有機相真空濃縮。將得到的殘余物溶解在二噁烷(ImL)和IMS(ImL)中，并且加入NaOH水溶液(12M， ImL, 12mmol)。將混合物在RT攪拌3h，之后加入飽和氯化銨水溶液和DCM。使用疏水玻璃 料分離各相，并且將有機相真空濃縮。將得到的殘余物用柱色譜法純化，得到標題化合物， 為白色固體(35mg，49% )。[Μ+Η]+493·3NMR δ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 21-1. 31 (m, 1H)，1. 59-1. 75 (m, 3H)，1. 87-1. 96 (m, 1H)， 1.97-2. ll(m，2H)，2. 14-2. 31 (m，2H)，2. 84 (d，J = 9. 6Hz，1H)，2. 89-3. 01 (m，3H)，3. 82 (m， 4H)，3· 90 (d, J = 14. 8Hz, 1H)，3. 94 (d, J = 14. 8Hz, 1H)，3. 99(m，4H)，7· 30 (dd, J = 9. 3， 2. 5Hz, 1H)，7· 42-7. 45 (m，3H)，7· 89 (dd, J = 11. 5,2. 5Hz, 1Η)和 11. 28 (bs, 1Η)。實施例8 6-(六氫-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲基)_2_ (1H_吲哚_4_基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM(1 2)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為棕褐色固體(27mg，28% )。[Μ+Η]+461·3匪Rδ H (400MHz，CD3OD) 2. 60-2. 66 (m, 4H)，2. 78 (m, 4H)，2. 99-3. 06 (m, 2H)，3. 86 (t，J = 4· 7Ηζ，4Η)，3· 92(s，2H)，4· 08(t，J = 4. 7Hz，4Η)，7. 17-7. 24 (m，2Η)，7. 32 (m，2Η)， 7. 50 (d, J = 8. OHz，1H)和 7. 89 (d, J = 7. 4Hz, 1H)。實施例9 2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM(1 5)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為棕褐色固體(36mg，36% )。[Μ+Η]+479·3 匪Rδ H(400MHz, DMS0_d6) 2. 37 (d, J = 8. 8Hz,2H)，2. 50-2. 59 (m, 4H) ,2. 67 (t, J =
6.9Hz，2H)，2. 77-2. 83 (m，2H)，3. 17 (d, J = 3. 6Hz, 1H)，3. 77 (t, J = 4. 7Hz，4H)，3. 89 (s, 2H)，3. 90-3. 95(m，4H)，6. 67 (t, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 00 (dd, J = 11. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 41-7. 47(m，2H)和 11. 23 (bs, 1H)。實施例10 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氫-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲 基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_6_[ (S) (六氫-吡咯并[l，2_a] 吡嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用六氫-吡 咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯代替(S)-八氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接著使用 TFA DCM(1 1)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為白色固體(34mg，47% )。[Μ+Η]+479·3NMR δ H(400MHz, DMS0-d6) 2. 38 (dd, J = 8. 4,2. 5Hz,2H) ,2. 53-2. 61 (m,4H), 2. 64-2. 70 (m, 2H)，2. 78-2. 85 (m, 2H)，3. 82 (m, 4H)，3. 90 (s, 2H)，3. 99 (m, 4H)，7. 30 (dd, J = 9. 2,2. 6Hz, 1H)，7· 40-7. 46 (m，3Η)，7· 89 (dd, J = 11. 4,2. 6Hz, 1Η)禾Π 11. 29 (bs, 1Η)。實施例11 6-(2，7-二氮雜-螺[3.5]壬_2_基甲基)_2_ (1H_吲哚_4_基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM (1 3)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為棕褐色固體(57mg，59% )。[Μ+Η]+475·3NMR δ H(400MHz, CD3OD) 1. 74 (t, J = 5. 2Ηζ，4Η)，2· 73 (t, J = 5. 2Ηζ，4Η)，3· 18 (s， 4Η) ,3. 85 (t, J = 4· 7Ηζ，4Η)，3· 97(s，2H)，4· 06(t，J = 4· 7Hz，4Η)，7· 16—7. 23 (m，2Η)，
7.31(m，2H)，7. 48(dt，J = 8. 1,1. OHz, 1Η)和 7. 88 (dd, J = 7. 5，1. 0Hz，1Η)。實施例12 6-(2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬 _2_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM (1 5)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為棕褐色固體(18mg，18%)。[Μ+Η].493·3NMR δ h(400MHz，DMS0-d6) 1· 67 (t，J = 5. IHz, 4Η) , 2. 65-2. 72 (m, 4H), 2. 99-3. ll(m，5H)，3. 77(m，4H)，3. 84-3. 95(m，6H)，6. 66(m，lH)，6. 99 (dd, J = 11. 1，8. 8Hz， 1H), 7. 32 (m, 1H)，7. 41-7. 47 (m, 2H)和 11. 24 (bs, 1H)。實施例13 6-(2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬 _2_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根據(jù)用于制備2-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_6_[ (S) (六氫-吡咯并[l，2_a] 吡嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用2，7-二氮 雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯鹽酸鹽代替(S)-八氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接著使 用TFA DCM(1 1)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為白色固體(29mg，49% )。[Μ+Η]+493· 1匪Rδ η (400MHz，DMS0_d6) 1 · 63 (t，J = 5. IHz，4H)，2· 64 (t，J = 5. IHz，4H)，3· 05 (s， 4H),3. 81(t, J = 4. 6Hz，4H)，3. 94(s，2H)，3. 97(t，J = 4. 6Hz，4H)，7. 29 (m，1H)，7. 38 (s， 1H)，7. 42(m，2H)，7. 82-7. 91 (m，1H)和 11. 27 (bs，1H)。實施例14 6- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基甲基)_2_ (6-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM (1 3)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為灰白色固體(68mg，68%)。[Μ+Η]+479·2匪Rδ H (400MHz，CDCl3) 1. 70-1. 76 (m, 2H)，1. 94-2. 05 (m, 2H)，2. 32 (d, J = 10. 6Hz, 2H)，2. 78 (dd, J = 10. 6,2. 6Hz，2H)，3. 44 (bs,2H) ,3. 77(s，2H)，3. 88-3. 93(m，4H)，4. 07 (m, 4H)，7. 15 (m, 1H), 7. 28 (t, J = 2. 5Hz，1H)，7. 32 (s，1H)，7. 51 (s，1H)，7. 94 (dd，J = 11. 2, 2. 5Hz, 1H)和 8. 32 (bs, 1H)。實施例16 6-[(lS，5S)-l_(3，6- 二氮雜-雙環(huán)[3· 1· 1]庚 _6_ 基)甲 基]-2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(S)-I-(六氫-吡咯并[l，2_a]吡 嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用((1S，5S)_3， 6_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 1. 1]庚烷-3-羧酸叔-丁酯代替(S)-八氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接 著使用TFA DCM(1 1)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為白色固體(27mg，38% )。[Μ+Η]+465·3匪RSH(400MHz，DMS0-d6)l.50 (d, J = 9. 5Ηζ，1Η)，1· 78(d，J = 9. 5Ηζ，1Η)，2· 53 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，2· 77(dd, J = 10. 0,2. IHz, 1H)，2. 85(dd, J = 9. 6,2. 4Hz, 1H)，3. 08 (d, J = 10. OHz, 1H)，3· 47 (s，1H)，3· 56 (s, 1Η)，3· 82(m，4H)，3· 97-4. 13(m，6H)，7· 30(ddd, J = 9. 3,
2.4,0. 8Hz, 1Η)，7· 39-7. 46 (m，3Η)，7· 89 (dd, J = 11. 5,2. 4Hz, 1Η)禾Π 11. 28 (bs, 1Η)。實施例18 6-(2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬 _7_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶根據(jù)用于制備2-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_6_[ (S) (六氫-吡咯并[l，2_a] 吡嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制備，使用2，7-二氮 雜-螺[3. 5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯鹽酸鹽代替(S)-八氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪，接著使 用TFA DCM(1 1)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為白色固體(27mg，44% )。[Μ+Η]+493·3匪Rδ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 74 (bs，4H)，2. 39 (bs,4H)，3. 42 (bs, 4H)，3. 81 (m, 6H)，
3.97(m，4H)，7. 29 (dd, J = 9. 3,2. 5Hz, 1H)，7. 40-7. 45 (m，3H)，7. 88 (dd, J = 11. 5,2. 5Hz, 1H)和 11. 29 (bs, 1H)。實施例 19 6-(2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸 _8_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM(1 1)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為棕褐色固體(50mg，49% )。[Μ+Η]+507·3NMR δ h(400MHz，DMS0-d6) 1. 59(t，J = 6· 7Hz，6Η)，2· 48 (s，4Η)，2· 74 (m，3Η)， 2. 98 (t, J = 6. 7Hz，2H)，3· 79(s，2H)，3· 87 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4· 04 (t, J = 4. 7Hz，4H)， 7. 12(ddd，J = 8. 9,2. 4,0. 9Hz, 1H), 7. 25 (d, J = 3. 3Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 49 (m，1H)， 7. 92 (dd, J = 11. 2,2. 4Hz, 1H)和 8. 38 (bs, 1H)。實施例20 6-(2，7- 二氮雜-螺[4. 4]壬 _2_ 基甲基)-2-(6_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TFA DCM(1 1)進行BOC-去 保護。獲得標題化合物，為棕褐色固體(21mg，23% )。[Μ+Η]+493·3匪Rδ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 73-1. 92 (m, 4H)，2. 43-2. 59 (m, 2H)，2. 58-2. 68 (m, 1H)， 2. 66-2. 77 (m, 1H)，2. 76-2. 87 (m, 2H)，2. 90-3. 08 (m, 3H)，3. 83-3. 94 (m, 4H)，3. 96 (s,2H)， 4. 04-4. 09(m，4H)，7. 15(ddd, J = 10. 1,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 28 (d, J = 3. 3Hz, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7· 52 (d, J = 3. 3Hz, 1H)，7. 95 (dd, J = 10. 1,2. 4Hz, 1H)和 8. 41 (bs, 1H)。實施例21 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-6-(八氫-吡咯并[3，2-c] 吡啶-5-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用TFA DCM(1 6)的 5_[2_ (6_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯的BOC-去 保護制備。獲得標題化合物，為白色固體(8.3mg，7%)。[M+H]+493. 2匪Rδ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 74-1. 98 (m, 4H)，2. 20-2. 29 (m, 2H)，2. 39-2. 47 (m, 1H)， 2. 50-2. 63 (m, 2H)，2. 96 (td, J = 10. 3，5. 6Hz, 1H)，3. 08-3. 16 (m, 2H)，3. 81 (s, 2H)，3. 91 (m, 4H), 4. 05-4. 10(m，4H)，7. 17(ddd, J = 8. 9,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 30 (dd, J = 3. 3,2. 4Hz, 1H)， 7. 35 (s，1H)，7· 53 (m, 1H)，7· 96 (dd, J = 11. 2,2. 4Hz, 1H)和 8· 26 (bs, 1H)。實施例 22 2- (6-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基 _6_ [ (3aS, 7aR) (八 氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用TFA DCM(1 6)的(3aS，7aR) _5-[2_ (6_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氫-吡咯并[3, 2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁 酯的BOC-去保護制備。獲得標題化合物，為米色固體。分析數(shù)據(jù)與外消旋混合物獲得的那 些相同。實施例23 2- (6-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基 _6_ [ (3aR, 7aS) (八 氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶
通過使用TFA DCM(1 6)的(3aR，7aS) _5-[2_ (6_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氫-吡咯并[3, 2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁 酯的BOC-去保護制備。獲得標題化合物為米色固體。分析數(shù)據(jù)與外消旋混合物獲得的那些相同。
實施例24 2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(R)-l_(六氫-吡咯并[l，2_a]批 嗪-2-基)甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(98mg， 92% )。[Μ+Η]+493·2 NMR δ h(400MHz, CDCl3) 1. 42 (m，1Η)，1. 70-1. 90 (m, 3H)，1. 98-2. 07 (m, 1H)，
2.14-2. 23 (m, 2H)，2. 35-2. 47 (m, 2H)，2. 92-2. 97 (m, 1H)，3. 01-3. 14 (m, 3H)，3. 88-3. 96 (m, 6H), 4. 05-4. 10(m，4H)，7. 17(ddd, J = 8. 9,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 29 (dd, J = 3. 3,2. 4Hz, 1H)，
7.37 (m, 1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 93-7. 98 (m, 1H)和 8. 30 (bs, 1H)。實施例27 4-[2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-1-氧雜_4，9-二氮雜-螺[5. 5] i^一烷通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TBAF THF (1 10)進行 TBDMS-去保護，和使用TFA DCM(1 2)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為白色固體 (37mg,38% )。[Μ+Η]+523·2NMR δ H (400MHz, CD3OD) 1· 51—1. 61 (m，2Η)，1· 95 (m，2Η)，2· 38 (s，2Η)，2· 56 (t，J = 4. 6Ηζ，2Η)，2. 72(dt，J = 12. 7，4. 6Hz，2Η)，2. 83-2. 92 (m，2Η)，3. 77 (t，J = 4. 6Hz，2H)，
3.83(m，6H)，4· 05 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 59 (dd, J = 3. 1,0. 9Hz, 1H)，6· 97 (dd, J = 10. 9，
8.8Hz, 1H)，7· 31(m，2H)和 7. 43(ddd, J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz, 1H)。實施例28 9-[2-(5-氟_1Η_吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-1-氧雜_4，9-二氮雜-螺[5. 5] i^一烷通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TBAF THF (1 10)進行 TBDMS-去保護，和使用TFA DCM(1 2)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為棕褐色固 體(51mg,46% )。[Μ+Η]+523·2NMR δ H(400MHz, CD3OD) 1· 54—1. 64 (m，2Η)，1· 97 (d，J = 13. 7Hz,2H) ,2. 50 (t, J = 11. 0Hz，2H)，2· 67(m，4H)，2· 74 (t, J = 4. 8Hz，2H)，3· 63 (t, J = 4. 8Hz，2H)，3· 84 (t, J =
4.7Hz，4H)，3· 89(s，2H)，4· 05 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 60 (dd, J = 3. 1,0. 9Hz, 1H)，6. 98 (dd, J =10. 8,8. 8Ηζ，1Η)，7· 31(m，2H)和 7. 43(ddd，J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz，lH)。實施例29 7-[2-(5-氟_1Η_吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]_2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬-1-酮通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為棕褐色固體(47mg， 41% )0[Μ+Η]+507·2NMR δ H(400MHz，CD3OD) 1· 84 (d，J = 13. 4Hz，2H)，2· 01 (ddd，J = 13. 3,9. 8,3. 8Hz, 2Η) ,2. 38 (t, J = 10. 5Ηζ，2Η)，2· 89-2. 96(m，2H)，3· 17(s，2H)，3· 85(t，J = 4. 7Ηζ，4Η)， 3. 90(s，2H)，4. 06(t，J = 4. 7Hz，4Η)，6. 61 (dd，J = 3. 1,0. 9Hz, 1Η) ,6. 98 (dd, J = 10.9， 8. 8Hz, 1Η)，7· 32(m，2H)和 7. 44(ddd, J = 8. 8,4. 0,0. 9Hz, 1Η)。實施例31 6-(4_氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(1Η-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為棕褐色固體(99mg， 84% )。[Μ+Η]+489·2 ^RSH(400MHz，CDCl3) 1.35-1.46(m，2H)，1.71(d，J = 13. 6Hz,2H) ,2. 01-2. 12 (m, 3H)，2· 13-2. 23(m，2H)，2· 93(d，J = 11. 2Hz，2H)，3· 21 (t，J = 6. 9Hz，4H)，3· 83 (s，2H)， 3. 91 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 08 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，7· 27-7. 34(m，3H)，7. 49 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7· 53 (t, J = 2. 5Hz, 1Η)，8· 16 (m, 1Η)和 8. 34 (bs, 1Η)。實施例32 6- (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶基甲基)_2_ (5-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TBAF THF (1 10)進行 TBDMS-去保護。獲得標題化合物，為奶油狀油狀物(74mg，50%)。[Μ+Η]+507·2NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 31-1. 43 (m, 2Η)，1. 68 (m, 2H)，1. 99-2. 09 (m, 3H)，2. 15 (m, 2H), 2. 90 (d, J = 11. 2Hz，2H)，3. 17(m，4H)，3. 80(s，2H)，3· 84 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 02 (t, J = 4. 7Hz,4H) ,6. 87 (t, J = 2. 5Hz，1H)，6. 96-7. 05 (m，1H)，7. 25 (m，1H)，7. 29 (s，1H)， 7. 33 (dd, J = 8. 8，3. 8Hz, 1H)和 8. 36 (bs, 1H)。實施例33 6-(3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2_(1Η_ 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TBAF THF (1 10)進行 TBDMS-去保護，和使用TFA DCM(1 2)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為奶油狀固 體(25mg,45% )。[Μ+Η]+461·2NMR δ H (400MHz, DMS0_d6) 1. 57-1. 62 (m，2H)，1. 80-1. 86(m,2H) ,2. 25 (d, J = 10. 2Hz，2H)，2· 64-2. 70 (m，2H)，3. 33 (m，2H)，3. 79(s，2H)，3. 82 (t, J = 4. 6Hz，4H)，3. 98 (t, J = 4. 6Hz，4H)，7. 18(表觀 t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 38-7. 45 (m，2H)，7. 50 (d, J = 7. 8Hz, 1H) ,8. 10 (dd, J = 7. 8,0. 9Hz, 1H)禾口 11. 20 (bs, 1H)。實施例34 6- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基甲基)_2_ (5-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備，接著使用TBAF THF (1 10)進行 TBDMS-去保護，和使用TFA DCM(1 2)進行BOC-去保護。獲得標題化合物，為奶油狀固 體(91. 8mg,77% )。[Μ+Η]+479· 1NMR δ h(400MHz，DMS0-d6) 1. 74(m，2H)，1· 91 (d，J = 7. 2Hz,2H) ,2. 41 (d, J = 10. 6Hz,2H) ,2. 73 (d, J = 10. 6Hz，2H)，3. 60 (bs，2H)，3. 77 (d，J = 5. 0Hz，4H)，3. 85 (s， 2H)，3.92(d，J = 5. 0Hz，4H)，6. 66(d，J = 2. 6Hz, 1H) ,6. 99 (dd, J = 11. 0，8. 8Hz，1H)， 7. 32-7. 40 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 2H)和 11. 23 (bs, 1H)。實施例35 6- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基甲基)_2_ (6-氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(35mg， 37% )。[Μ+Η].479·2NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1· 85—1. 97 (m，2Η)，2· 05—2. 12(m,2H) ,2. 77 (dd, J = 12. 1， 2. 5Ηζ,3Η)，3. 16 (d, J = 12. 1Hz，2Η)，3. 23 (s, 2H)，3. 82 (d, J=L 2Hz,2H)，3. 89-4. 00 (m, 4H)，4· 07-4. 12(m，4H)，7. 17(ddd, J = 10. 0,2. 4,0. 9Hz, 1H)，7. 3 (m, 1H)，7. 32 (m, 1H)， 7. 53 (d, J = 3. IHz, 1H)，7. 97 (dd, J = 10. 0，2. 4Hz, 1H)和 8. 33 (bs, 1H)。實施例36 6-(4_環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-2_(2-三氟甲 基-IH-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為淺黃色固體(80mg， 74% ) ο[Μ+Η]+543· 1NMR δ H (400MHz, DMS0-d6)0. 28(m,2H) ,0. 37-0. 43 (m, 2H)，1. 59-1. 65 (m, 1H)， 2. 44 (m, 4H)，2. 56 (m, 4H)，3. 77 (s，2H)，3. 81 (m, 4H)，3. 93 (m, 4H)，7. 43 (表觀 t, J = 7. 9Hz, 1H)，7· 54 (s，1Η)，7· 62 (dd, J = 7. 9,0. 9Hz, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8· 26 (dd, J = 7. 9,0. 9Hz, 1Η) 和 12. 44 (bs, 1Η)。實施例37 4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺通過使用一般Suzuki偶合方法B制備。獲得標題化合物，為白色固體(68mg， 53% )。[Μ+Η]+582·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 36-0. 48 (m, 4Η)，1. 58-1. 68 (m, 1H)，2. 54 (m, 4H)，2. 68 (m, 4H)，2. 73 (s，6H)，3. 76 (s, 2H)，3. 90 (m, 4H)，3. 96 (m, 4H)，7. 14 (s, 1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 67 (m, 1H), 7. 97 (m, 1H) ,8. 60 (d, J=L 6Hz, 1H)和 8. 82 (bs, 1H)。實施例38 4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺通過使用一般Suzuki偶合方法B制備。獲得標題化合物，為白色固體(37mg， 28% )。[Μ+Η].518·3NMR δ H (400MHz, DMS0_d6) δ 0· 27 (m，2H)，0· 40 (m，2H)，1· 57—1. 64 (m，1H)，2· 43 (m， 4Η)，2. 56(m，4H)，3. 76(s，2H)，3. 82 (t, J = 4. 5Ηζ，4Η)，3. 94 (t, J = 4. 5Ηζ，4Η)，7. 18 (bs, 1Η)，7. 39 (s，1Η)，7. 53 (s, 1Η)，7. 60 (m, 1Η)，8. 00 (bs, 1H)，8. 05 (s, 1H)，8. 60 (m, 1H)和 11. 53 (bs, 1H)。實施例39 6-(4_環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-2-(6_三氟甲 基-IH-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法B制備。獲得標題化合物，為白色固體(75mg， 63% )。[Μ+Η]+543·4 NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 38 (m, 2Η)，0. 40-0. 47 (m, 2H)，1. 59-1. 66 (m, 1H)，2. 54 (m,4H)，2. 67 (m, 4H)，3. 75 (s, 2H)，3. 88-3. 93 (m, 4H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)，7. 14 (s, 1H) ,7. 44 (t, J =2. 7Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 71 (s, 1H)，8. 47 (s, 1H)和 8. 62 (bs, 1H)。實施例40 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(65mg，65% )。[M+H]+493. 3匪R δ H (400MHz，DMS0_d6) 0. 24-0. 33 (m, 2H)，0. 37-0. 42 (m, 2H)，1· 58-1. 65 (m, 1H)， 2. 44(m，4H)，2. 56(m，4H)，3. 76(s，2H)，3. 81(t，J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92 (t, J = 4. 6Hz，4H)， 7. 31 (dd, J = 10. 2，2. 6Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 46 (表觀 t，J = 2. 6Hz, 1H)， 7. 53(s，lH)，7. 89 (dd, J = 10. 2,2. 6Hz，lH)和 11. 31 (bs，1H)。實施例41 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2_(6_甲磺?；鵢1Η_ 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法B制備。獲得標題化合物，為白色固體(54mg， 44% ) ο[Μ+Η]+553·3NMR δ H (400MHz, DMS0-d6)0. 27(m,2H) ,0. 37-0. 43 (m, 2H)，1. 58-1. 65 (m, 1H)， 2. 44 (m, 4H)，2. 48-2. 64 (m, 4H)，3. 23 (s, 3H)，3. 78 (s, 2H)，3. 83 (m, 4H)，3. 87-3. 98 (m, 4H)，
7.51 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7. 56 (s, 1H)，7. 81 (s, 1H) ,8. 08 (dd, J = 2. 5，1. 3Hz, 1H)，8. 57 (d, J =1. 3Hz, 1H)和 11. 85 (bs, 1H)。實施例42 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶通過使用一般Suzuki偶合方法B制備。獲得標題化合物，為白色固體(39mg， 35% )。[Μ+Η]+493·3NMR δ H (400MHz, CD3OD) 0. 37-0. 42(m，2H)，0· 43-0. 50 (m, 2H)，1. 63-1. 70 (m, 1H)， 2. 56 (m, 4H)，2. 69 (m, 4H)，3. 79-3. 84 (m, 6H)，3. 95-4. 00 (m, 4H) ,6. 66 (dd, J = 3.1，0. 8Hz， 1H) ,6. 97 (dd, J = 11. 0,8. 8Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 3. 1Hz, 1H)和 7. 43 (m, 2H)。實施例43 4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-2-腈通過使用一般Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(36mg， 24% )。[Μ+Η]+500· 1NMR δ H (400MHz, CDCl3) 0. 39-0. 49 (m，4H)，1. 65 (m, 1H) , 2. 56(m,4H) ,2. 69 (m, 4Η)，3. 78 (s，2H)，3. 89-3. 94 (m, 4H)，3. 94-3. 99 (m, 4H)，7. 15 (s, 1H)，7. 45-7. 51 (m, 2H)，
8.30-8. 34 (m, 2H)和 8. 73 (s, 1H)。實施例44 4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈將2-氯-6-(4_環(huán)丙基-哌嗪-1基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3_d]嘧啶-6-甲醛(217mg)，4-(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-1-H-吲 哚-6-腈(256mg)，氯化雙(三苯膦)鈀(19mg)和碳酸鈉(175mg)在水(1. 7mL)和乙腈 (6mL)中的混合物在微波反應器中于140°C加熱1小時。將反應混合物冷卻，用二氯甲烷 (20mL)稀釋，用水洗滌，干燥(MgSO4)并且在真空除去溶劑，在使用快速色譜法純化后，得到 標題化合物(59mg)，為白色固體。 δ H (400MHz，CDCl3) 0. 43 (m,4H) ； 1. 56 (m, 1H) ； 2. 58 (m, 4H) ；2.71(m，4H) ；3.80 (s， 2H) ；3. 95 (m,4H) ；4. 02 (m,4H) ；7. 28 (s, 1H) ；7. 56 (s, 1H) ；7. 75 (s, 1H) ；7. 83 (s, 1H)； 8. 52 (s, 1H) ；8. 53(br s，1H)。[M+H]+500. 3實施例45 4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈使用Suzuki偶合方法B，使2-氯_6_ (4_環(huán)丙基-哌嗪基甲基)~4~嗎 啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶(200mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)-I-H-吲哚-6-腈(273mg)的混合物反應，得到標題化合物(55mg)，為白色固 體。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 36 (m, 4H) ； 1. 57 (m, 1H) ； 2. 51 (br s，4H) ；2. 63 (br s，4H)； 3. 77(s，2H) ；3. 85(m，4H) ；4. 02(m，4H) ；7. 29(s，lH) ；7. 45(t，lH) ；7. 61 (t，1H) ；7.72 (s， 1H) ；8.38 (s，1H) ；8. 46 (br s，1H)。[M+H]+500. 3。實施例46 4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺Suzuki偶合方法B制備，得到標題化合物(59mg)，為白色固體。δ H (400MHz，CDCl3) 0. 38 (m，4H) ；1. 58 (m, 1H) ；2· 51—2. 63 (m，8H) ；3.76(s，2H)； 3. 85(m，4H) ；4. 06(m，4H) ；7. 29 (s, 1H) ；7. 41 (t, 1H) ；7. 49(s，lH) ；8. ll(s，lH) ；8.45 (s， 1H) ；8. 46 (br s，1H)。[M+H]+518. 4實施例47 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶Suzuki偶合方法B制備，得到灰白色泡沫(46mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 45 (m, 4H), 1. 67 (m, 1H), 2. 59 (br m,4H) ,2. 72 (br m，4Η)， 3. 85(s，2H)，3· 93 (t, J = 4. 8，4H)，4· 10 (t, J = 4. 8，4H)，7· 19 (dd, J=L 8,7. 1，1H)，
7.31 (m, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 57 (m, 1H)，8. 00 (dd, J = 2. 3，8. 9，1H)，8. 22 (br s，1H)。[M+H]+493.實施例48 6-(4_環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-2_(2-三氟甲 基-IH-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制備，得到黃色固體(53mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 40-0. 50 (m, 4H)，1. 64-1. 70 (m, 1H)，2. 60 (br s，4H)，2. 72 (br s，4H，3. 86(s，2H)，3. 94 (t, J = 4·8，4Η)，4· 11 (t，J = 4· 8，4H)，7· 41 (s，1H)，7· 46 (t, J =
8.0，1Η)，8. 03 (s，1Η)，8. 28 (d，J = 8. 0，1H)，8. 49 (br s，1H)。[M+H]+543實施例49 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-IH- B引哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制備，得到白色泡沫(14mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 46 (m, 4H) , 1. 67 (m, 1H), 2. 60 (br m,4H) ,2. 72(brm,4H), 3. 86 (s，2H)，3· 94 (t，J = 4· 8，4H)，4· 11 (t，J = 4. 8，4H)，7. 40 (s, 1H)，7. 49 (m, 1H)，7. 64 (m, 1H)，7. 78 (s，1H)，8. 46 (s, 1H)，8. 49 (br s，1H)。[M+H]+543。實施例50 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲基-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制備，得到白色固體(80mg)。δ H(400MHz, CDCl3) 0. 44 (m, 2H)，0. 47 (m, 2H)，1· 67 (m, 1H)，2. 60 (brs,4H)，2. 72 (br s，4H)，2. 76 (s，6H)，3. 87 (s, 2H)，3. 93 (t，J = 4. 8，4H)，4. 10 (t，J = 4. 8，4H)，7. 39 (s, 1H)， 7. 56 (t，J = 2. 8，1H) ,7. 68, (m, 1H)，8. 00 (s, 1H)，8. 59 (d, J = 1.5，1H)，8. 70 (br s，1H)。[M+H]+582. 31實施例51 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6_甲磺酰基_1Η_吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制備，得到灰白色固體(72mg)。δ H (400MHz, d6_DMS0)0. 28-0. 31 (m，2H)，0. 40-0. 44(m，2H)，1. 60-1. 65 (m, 1H)， 2. 42-2. 60 (m, 8H)，3. 23 (s, 3H)，3. 83-3. 87 (m, 6H)，4. 00-4. 03 (m, 4H)，7. 49 (s, 1H)，7. 52 (br s，lH)，7.81(br s, 1H) ,8. 06 (s, 1H) ,8. 57 (s, 1H), 11. 88 (br s，1H)。[Μ+Η]+553·實施例52 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制備，得到灰白色固體(63mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 0. 31-0. 41 (m, 4H)，1. 54-1. 60 (m, 1H)，2. 50 (br s，4H)，2. 63 (br s，4H)，3· 76(s，2H)，3· 80 (t，J = 4. 8，4Η)，4· 06 (t，J = 4. 8，4Η)，6· 82-6. 84 (m, 1Η)， 6. 98 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1Η)，7. 20-7. 25 (m, 1Η)，7. 30-7. 34 (m, 2H)，8. 13 (br s，1H)。[M+H]+493.實施例53 6-(1，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸 _8_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH- 口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用一般偶合方法A制備，接著使用TFA DCM(1 2)進行BOC-去保護和使 用TBAF THF(1 10)進行TBDMS-去保護。獲得標題化合物，為米色固體(37mg，32% )。[Μ+Η]+507·2 NMR δ Η (400ΜΗζ，CDCl3) 1. 53-1. 70 (m, 4H)，1· 67-1. 84 (m, 4H)，2. 49 (m, 2H)，2. 63 (m, 2H), 2. 96(t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 84(m，6H)，4· 03(t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 88(t, J = 2. 3Hz, 1H)， 6. 96-7. 05 (m, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 34 (m, 2H)和 8. 35 (bs, 1H)。 [1072]實施例54 2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(7-甲基-2，7-二氮雜-螺[3. 5] 壬-2-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法A制備，接著TBDMS-去保護。獲得標題化合物，為白色 固體(12mg,33% )。[1074][Μ+Η]+507·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 84(m,4H) ,2. 26(s,3H) ,2. 35(m,4H) ,3. 09(s,4H), 3. 80-3. 90 (m, 4H)，3. 89 (s, 2H)，3. 98-4. 03 (m, 4H)，6. 86 (m, 1H)，7. 02 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7· 25 (d, J = 2. 9Hz, 1Η)，7· 29 (s, 1Η)，7· 33(ddd, J = 8. 8,3. 9,0. 9Hz, 1Η)和 8. 25 (bs, 1Η)。實施例55 1-{2-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基甲基]_2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬-7-基}-乙酮通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(13mg，23% )。[Μ+Η]+535· 11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 76 (t, J = 5. 6Hz，2H)，1· 83 (m，2H)，2· 08 (s，3H)，
3.23(m，4H)，3· 37 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，3· 52 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，3· 86 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，
4.00(s，2H)，4· 05 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，6· 88 (d, J = 2. 6Hz, 1Η)，7· 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Ηζ, 1Η) ,7. 28 (t, J = 2. 8Hz, 1Η)，7. 34-7. 39 (m, 2Η)和 8. 33 (bs, 1Η)。實施例56 (3R*，4S*) ~4~ 氮雜環(huán)丁烷 基 [2- (5-氟 _1Η_ 吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為棕褐色固體(55mg，75%)。[Μ+Η]+550·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1· 67 (m，2H)，2· 00_2· 12 (m，3H)，2· 19 (dd，J = 11. 5, 3. 2Hz, 1H)，2· 23-2. 31 (m, 1H)，2· 50 (m, 1H)，2· 98 (d, J = 11. 5Hz, 1Η)，3· 18-3. 28(m，4H)， 3. 52 (d, J = 11. 5Hz, 1Η)，3· 77-3. 91(m，6H)，4· 01 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η) ；5. 44 (d, J = 5. OHz, 1Η)，6· 86 (m, 1Η)，7· 02(dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1Η)，7· 27 (m, 1Η)，7· 34(m，2H)，8· 26 (bs, 1Η)和 8.91(bs，lH)。通過手性HPLC分離兩個對映體，使用Chiralpak IA柱(250 X 20mmi. d柱，具有 5 μ m粒度，在254nm處UV檢測，流速18mL/min)。用在含0. 1 %二乙胺的叔-丁基甲基醚中 的20% EtOH洗脫。32mg溶解在3mL的洗脫溶劑中(注入體積500 μ L，靈敏度0. 04)，得到 標題化合物，為兩個明顯的對映體對映體A 第一洗脫的對映體，白色固體；11. 4mg。對映體B 第二洗脫的對映體；白色固體；13. 2mg。兩個對映體都具有與外消旋混合物獲得的那些相同的分析數(shù)據(jù)。實施例57 (3R*，4R*) ~4~ 氮雜環(huán)丁烷 基 [2_ (5_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺通過 使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(84mg，45% )。[Μ+Η]+550·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 50-1. 58 (m, 1H)，1. 78-1. 88 (m, 1H)，1. 98-2. 08 (m, 2H)，2. 39(m，1H)，2. 49(m，1H)，2. 56-2. 74(m，3H)，2. 90(d，J = 11. 6Hz，1H)，3. 22-3. 29 (m， 4H), 3. 83(s，2H)，3. 86 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 03 (t, J = 4. 7Hz，4H)，5. 45 (s, 1H) ,6. 89 (t, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 36 (m，2H)，7. 86 (bs, 1H)和 8. 27 (bs, 1H)。通過手性HPLC分離兩個對映體，使用Chiralpak IA柱(250 X 20mmi. d柱，具有5^111粒度，在25411111處而檢測，流速18mL/min)用在含0. 1 %二乙胺的叔-丁基甲基醚中 的20% EtOH洗脫。59mg溶解在3mL的洗脫溶劑中(注入體積500 μ L，靈敏度0. 04)，得到 標題化合物，為兩個明顯的對映體；對映體A ；第一洗脫的對映體；白色固體；22. 6mg。對映體B ；第二洗脫的對映體；白色固體；26. 9mg。 兩個對映體都具有與外消旋混合物獲得的那些相同的分析數(shù)據(jù)。實施例58( 士)-6_((順式)-4_氮雜環(huán)丁烷基_3_氟-哌啶基甲 基)-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(56mg，45% )。[Μ+Η]+525· 11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 62 (m, 1H) ,1.81 (m, 1H), 2. 12 (m, 2Η), 2. 33 (m, 2Η),
2.51 (dd，J = 29. 3，12. 3Hz, 1Η)，2. 90 (m, 1Η)，3. 20 (m, 1Η)，3. 29 (m, 4Η)，3. 84-3. 89 (m, 4H)，
3.93(s，2H)，4. 03-4. 08(m，4H)，4. 65 (d, J = 48. 5Hz，1H)，6. 91 (m，1H)，7. 06 (dd, J = 10.9， 8. 8Hz, 1H)，7. 29 (m, 1H)，7. 34-7. 40 (m, 2H)和 8. 28 (bs, 1H)。實施例59(士)-{(反式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-l-[2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(19mg，38%)。[Μ+Η]+537·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 65 (m，2H)，1· 91 (m，1H)，1· 95-2. 09 (m，3H)，2· 20 (m， 1H) ,2. 31 (m, 1H)，2. 81 (dd, J = 11. 2,3. 7Hz, 1H)，2. 86-2. 93 (m, 1H)，3. 23-3. 34 (m, 4H)， 3. 58-3. 66(m，2H)，3. 78(s，2H)，3. 86 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 04 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6. 89 (m, 1H) ,7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H), 7. 27 (m, 1H), 7. 32 (s, 1H) ,7. 35(ddd, J = 8.8,3.8， 0. 9Hz, 1H)和 8. 23 (bs, 1H)。實施例60(士)_{(順式)-4_氮雜環(huán)丁烷-I-基-l-[2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(69mg，71%)。[M+H]+537.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 62 (m，1H)，1· 71 — 1. 85 (m，1H)，1· 98—2. 18 (m，5H)， 2. 34-2. 41 (m, 1H)，2. 82(d, J = 11. 5Hz, 1H)，3. 04(d, J = 11. 5Hz, 1H)，3. 16(m，2H)，3. 25 (m, 2H), 3. 62-3. 71(m，2H)，3. 76 (dd, J = 14. 4，1. IHz, 1H)，3. 86 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 03 (t, J =4. 7Hz，4H)，4. 40(dd, J = 11. 2,9. 8Hz, 1H)，6. 88 (m, 1H)，7. 04(dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)， 7. 27 (m, 1H)，7· 29 (s, 1H)，7. 35(ddd, J = 8. 9,4. 0,0. 9Hz, 1Η)和 8. 23 (bs, 1Η)。實施例61 2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮雜-螺[3.5] 壬-2-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(33mg，47%)。[M+H]+571.11H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 90(m,4H) ,2. 74(s,3H) ,3. 11-3. 21 (m，8H)，3. 85 (t，J =4. 7Hz,4H)，3. 94 (s, 2H)，4. 04 (t，J = 4. 7Hz,4H)，6. 88 (m, 1H)，7. 04 (dd，J = 10. 9，8. 8Hz, 1H), 7. 27 (t, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 36(ddd, J = 8. 8,3. 9,0. 8Hz, 1H)和 8. 24 (bs,1H)。實施例62 2-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為無色油狀物(13mg，27%)。[Μ+Η]+564·2 [1115]1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 75-1. 80 (m, 4H)，2. 80 (s, 6H)，3. 13 (m, 8H)， 3. 82-3. 87 (m, 4H), 3. 95 (s, 2H), 4. 04 (m, 4H), 6. 88 (m, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 9，8. 8Hz，1H)， 7. 28 (m, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 36 (dd, J = 8. 8，3. 9Hz, 1H)和 8. 22 (bs, 1H)。實施例63 2-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸甲酯通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(8mg，35%)。[Μ+Η]+551·31H NMR(400MHz，CDCl3) δ 1· 74 (t，J = 5. 2Ηζ,4Η) ,3. 19(s,4H) ,3. 37 (t, J = 5· 2Ηζ，4Η)，3· 67(s，3H)，3· 85(t，J = 4· 7Hz，4Η)，3· 97 (s，2Η)，4· 04 (t，J = 4. 7Ηζ，4Η)， 6. 86 (t, J = 2. 5Hz, 1Η)，7· 03 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1Η)，7· 27 (t, J = 2. 5Hz, 1Η)，7· 35 (m, 2Η)和 8· 29 (bs, 1Η)。實施例64(R)-8-Γ2-(5-氟 _1Η_ 吲哚 基)_4_ 嗎啉 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6_基甲基]-六氫-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(13mg，47%)。[M+H]+536.11H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 2. 06-2. 15(m,2H) ,2. 73 (td, J = 12. 7,3. 2Hz, 1H),
2.97 (d, J = 11. 4Hz, 1H)，3. 27 (m, 1H)，3. 77 (t, J = 4. 6Ηζ，4Η)，3· 83 (d, J = 10. 5Ηζ，2Η)，
3.88-3. 96(m，4H)，3. 98(s，2H)，4. 03 (dd, J = 11. 4,3. 2Hz, 1Η)，4. 30 (d, J = 12. 7Hz, 1Η)，
6.67 (m, 1Η)，6· 99 (dd, J = 11. 0,8. 7Hz, 1Η)，7· 40-7. 46(m，3H)，8· 17 (bs, 1Η)和 11. 22 (bs, 1Η)。實施例65 7-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-3-氧雜-7，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(25mg，50% )。[M+H]+495.11H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 73 (d, J = 11. 2Hz,2H) ,3. 07(m,4H) ,3. 82-3. 88 (m, 6H)，3. 91(d，J = 11. 6Hz，2H)，3. 98-4. 07(m，6H)，6. 89(m，1H)，7. 04(dd，J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 26 (t，J = 2. 8Hz, 1H)，7. 35 (m, 2H)和 8. 23 (bs, 1H)。實施例66 6-[4-(3, 3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷基)_哌啶基甲 基]-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為白色固體(108mg，80% )。[M+H]+543. 21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 49 (m，2H)，1· 70 (m，2H)，2· 20 (m，3H)，2· 91 (m，2H)， 3. 54(表觀 t，J = 11. 9Hz，4H)，3· 82-3. 87(m，6H)，4· 03 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 88 (m, 1H)，
7.03 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 24-7. 28 (m, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 2H)和 8. 29 (bs, 1H)。[1132]實施例67 6-[4-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(1H-口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(96mg，61 % )。[M+H]+525.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 41-1. 52 (m，2H)，1· 70 (m，2H)，2· 21 (m，3H)，2· 90 (m， 2Η)，3· 54(表觀 t，J = 11. 9Ηζ，4Η)，3· 82(s，2H)，3· 90 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，4· 07 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，7. 25-7. 34(m，3H)，7. 47(d，J = 8. 0Hz，1Η)，7. 52 (m，1Η)，8. 16 (dd，J = 7.5， Ι.ΟΗζ,ΙΗ)和 8.31(bs，lH)。實施例68 6-(6，9- 二氮雜-螺[4. 5]癸 _9_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH-口引 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為白色固體(35mg，36% )。[M+H]+507. 21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 50-1. 84 (m，8H)，2· 32 (m，2H)，2· 52 (m，2H)，2· 95 (t， J = 5. 0Hz，2H)，3. 70(s，2H)，3. 83-3. 88(m，4H)，4. 04(t，J = 4. 7Hz，4H)，6. 88 (m，1H)，
6.97-7. 06 (m, 1H)，7. 26 (m, 1H)，7. 34 (m, 2H)和 8. 38 (bs, 1H)。實施例69 (R)-7-Γ2-(5-氟 _1Η_ 吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-六氫-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為白色固體(58mg，67% )。[M+H]+509. 21H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 1· 94-2. 03 (m，1H)，2· 10 (td，J = 11. 7,3. 7Hz, 1Η),
2.90 (d, J = 11. 7Hz，1Η)，2. 99-3. 11 (m，2Η)，3· 60 (dd，J = 13. 1,3. 3Ηζ，1Η)，3· 77 (t, J = 4. 6Ηζ，4Η)，3. 80-4. 01(m，8H)，4. 32(t，J = 8. 1Hz，1Η)，6. 66 (m，1Η)，7. 00 (dd，J = 11. 1， 8. 7Hz, 1H)，7· 40-7. 47 (m, 3H)和 11. 23 (bs, 1H)。實施例70 7-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]_5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪通過使用Suzuki偶合方法B制備。獲得標題化合物，為白色固體(115mg，84% )。[M+H]+491.11H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 2. 99 (t, J = 5. 5Ηζ,2Η) ,3. 75 (t, J = 4·6Ηζ，4Η)，
3.89-3. 94(m，6H)，4· 09 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，4· 17(s，2H)，6· 68 (t, J = 2. 4Hz, 1Η)，7. 00 (dd, J = 11. 1,8. 7Hz, 1Η)，7· 45(m，3H)，8· 46 (bs, 1Η)禾Π 11. 24 (bs, 1Η)。實施例71 6-(5，6-二氫_8!1-咪唑并[l，2_a]吡嗪_7_基甲基)_2_ (6_氟_1Η_吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法B(方案1)制備。獲得標題化合物，為白色固體(5mg， 10% )。[M+H]+490. 2匪Rδ H (400MHz，CDCl3) 2· 99 (t，J = 5· 4Hz，2Η)，3· 86-3. 91 (m，4Η)，3· 94 (s，2Η)， 3. 99-4. 08(m，8H)，6. 85(d，J = 1. 4Hz，1H)，7. 04 (d，J = 1. 4Hz，1H)，7. 14-7. 19 (m，1H)，
7.29 (dd, J = 3. 3,2. 4Hz, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 51 (m, 1H)，7. 96 (dd, J = 11. 2,2. 4Hz, 1H)和
8.29 (bs, 1H)。[1152]實施例72 6-[4-(3_氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2_(1H-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為白色固體(87mg，75% )。[M+H]+507.1 [1155]1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 35-1. 46 (m，2H)，1· 72 (m，2H)，2· 06-2. 23 (m，3H)， 2. 90 (m, 2H)，3. 04-3. 15 (m, 2H)，3. 60-3. 69 (m, 2H)，3. 83 (s, 2H)，3. 90 (t, J = 4. 7Hz,4H)， 4. 08 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，5· 12 (dp, J = 57. 4,5. 4Hz, 1H)，7· 27-7. 34(m，3H)，7· 48 (d, J = 8. 0Ηζ，1Η)，7· 53(m，lH)，8. 17(dd，J = 7. 5,1. OHz, 1Η)和 8.31(bs，lH)。實施例73 6- [4- (3_氟-氮雜環(huán)丁烷基)_哌啶基甲基]_2_ (5_氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為白色固體(94mg，79% )。[M+H]+525.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 34—1. 45 (m，2H)，1· 71 (m，2H)，2· 07—2. 23 (m，3H)， 2. 89 (m, 2H)，3. 03-3. 14 (m, 2H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 82 (s, 2H)，3. 82-3. 87 (m, 4H)，4. 03 (t, J = 4. 7Ηζ，4Η)，5· 00-5. 21 (m, 1H) ,6. 88 (m, 1H)，6. 97-7. 06 (m, 1H)，7. 26 (m, 1H)，7. 33 (m, 2H)和 8. 32 (bs, 1H)。實施例74 1-{1-[2-(1Η-吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮雜環(huán)丁烷-2-酮通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為淺黃色固體(74mg，61%)。[M+H]+503. 31H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 74-1. 88(m,4H) ,2. 17 (td, J = 11. 5,2. 7Hz,2H), 2. 86 (t, J = 4. 0Hz，2H)，2· 98 (bd, J = 11. 4Hz，2H)，3· 23 (t, J = 4. 0Hz，2H)，3· 53-3. 62 (m, 1H)，3· 81 (s，2H)，3· 90(t，J = 4. 7Hz，4H)，4. 07 (t，J = 4. 7Hz，4H)，7. 27-7. 32 (m，2H)，
7.34 (s, 1H) ,7. 47 (dt, J = 8. 0，1. 0Hz，1H)，7. 51 (m，1H)，8. 16 (dd, J = 7. 5，1. 0Hz，1H)和
8.29 (bs, 1H)。實施例75 1-{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_ 嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮雜環(huán)丁烷-2-酮通過使用Suzuki偶合方法C制備。獲得標題化合物，為淺灰色固體(44mg，35%)。[M+H]+521.31H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 70-1. 87(m,4H) ,2. 17 (td, J = 11. 5,2. 7Hz,2H), 2. 86 (t, J = 4. 0Hz，2H)，2· 98 (d, J = 11. 5Hz，2H)，3· 23 (t, J = 4. 0Hz，2H)，3· 53-3. 62 (m, 1H) , 3. 80 (s, 2H) , 3. 85 (t, J = 4. 7Hz,4H) ,4. 04(t, J = 4. 7Hz,4H) ,6. 88 (m, 1H), 6. 99-7. 05 (m, 1H)，7. 25 (m, 1H)，7. 31-7. 37 (m, 2H)和 8· 31 (bs, 1Η)。實施例76 (士)-8-「2-(5-氟 _1Η_ 吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-八氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪通過使用Suzuki偶合方法C制備，接著TBDMS-去保護。獲得標題化合物，為無色 針狀物(4mg，4% )。[M+H]+509.11H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 91 (s, 1H) , 2. 43(m，4H) , 2. 63-2. 79 (m, 3Η)，2. 90-2. 99 (m, 1H)，3. 25 (m, 1H)，3. 60-3. 73 (m, 2H)，3. 80-3. 88 (m, 7H) ,4. 04 (t, J = 4. 7Hz, 4H) ,6. 88 (m, 1H), 7. 03 (dd, J = 10. 9，8. 8Hz，1H)，7. 26 (m，1H)，7. 33—7. 37 (m，2H)和 8. 27 (bs, 1H)。實施例77 (R)-8-「2-(5-氟-IH-吲哚 基)_4_ 嗎啉 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-八氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(16mg，23%)。[Μ+Η]+509·2 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 91 (m，1H)，2· 36—2. 47 (m，4H)，2· 63—2. 78 (m，3H)， 2. 95 (d, J = 8. 6Hz，1H)，3· 25(m，1H)，3· 62-3. 74(m，2H)，3· 81-3. 89(m，7H)，4· 05(t，J = 4. 7Hz,4H)，6. 88-6. 90 (m, 1H)，7. 05 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 34-7. 39 (m, 2H)和 8. 22 (bs, 1H)。實施例78 (S)-8-「2-(5-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-八氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為奶油狀固體(73mg，60% )0[Μ+Η]+509·21H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1. 91 (t，J = 10. OHz, 1Η) ,2. 34-2. 50 (m,4H),
2.63-2. 78 (m，3H) ,2. 94-2. 99 (m, 1Η)，3· 25 (t，J = 10. 0Hz，1H)，3. 61-3. 73(m，2H)，
3.81-3. 89(m，7H)，4· 05 (t, J = 4. 7Hz，4H)，6· 88-6. 90 (m, 1H)，7. 05 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 33-7. 38 (m, 2H)和 8. 28 (bs, 1H)。實施例79 (R)-8-「2-(5-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-六氫-吡嗪并[2，1-c] [1,4]噁嗪-4-酮通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為棕褐色固體(70mg，72%)。[Μ+Η]+523·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 03 (t, J = 10. 9Hz, 1H)，2. 26 (td, J = 11. 7,3. 2Hz, 1H)，2· 85-2. 94(m，2H)，3· 00-3. 07(m，1H)，3· 52(dd，J = 11. 9，8. 0Hz，1H)，3. 68-3. 76 (m， 1H)，3. 86-3. 92 (m, 6H)，3. 93-4. 00 (m, 1H) ,4. 06 (t, J = 4. 7Hz,4H)，4. 13 (d, J = 16. 3Hz, 1H),4. 21 (d, J = 16. 3Hz，lH)，4. 62(ddd, J = 13. 2，3. 2，1. 8Hz，1H)，6. 91 (m，1H)，7. 06 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H), 7. 29 (m, 1H)，7. 36-7. 40 (m, 2H)和 8. 27 (bs, 1H)。實施例80 5-[2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺通過使用Suzuki偶合方法A制備，接著TBDMS-去保護。獲得標題化合物，為白色 固體(40mg,66% )。[Μ+Η]+550·21H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 54 (d, J = 7. 9Hz,2H) ,2. 73-2. 84(m,4H) ,2. 86 (s, 6H) ,3. 24 (dd, J = 11. 0，3. 0Hz，2H)，3. 51-3. 59 (m，2H)，3. 86 (t，J = 4. 7Hz，4H)，3. 92 (s， 2H)，4. 04 (t，J = 4. 7Hz,4H)，6. 88 (m, 1H)，6. 98-7. 07 (m, 1H)，7. 27 (m, 1H)，7. 33-7. 38 (m, 2H)和 8. 36 (bs, 1H)。實施例81 5-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺[1189]通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(40mg，17% )。[Μ+Η]+522·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 65 (dd, J = 9. 4,2. 7Hz,2H) ,2. 74 (dd, J = 9.4，
6.1Hz，2H)，2. 93 (m, 2H)，3. 30 (dd, J = 10. 2，3. 4Hz,2H)，3. 63 (dd, J = 10. 2，7. 6Hz,2H)， 3. 83-3. 88 (m, 4H)，3. 93 (s, 2H)，4. 04 (m, 4H)，4. 54 (bs,2H)，6. 88 (m, 1H)，7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1H)，7· 27 (m, 1H)，7· 35 (m, 2H)和 8. 22 (bs, 1H)。實施例82 2-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸酰胺向6-(2，7-二氮雜-螺[3.5]壬 _2_ 基甲基)-2_(5_ 氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(125mg，0. 254mmol)在無水DCM(IOmL)中的溶液中加入異 氰酸三甲基甲硅烷酯(35 μ L，0. 254mmol)。將反應混合物在RT攪拌lh，然后在DCM和飽和 NaHCO3水溶液之間分配。將有機層分離和用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)和真空濃縮。將 得到的殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(41mg，30% )。[Μ+Η]+536·21H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 76-1. 81 (m, 4H)，3. 17 (s, 4H)，3. 31 (m, 4H)，
3.82-3. 87(m，4H)，3. 95(s，2H)，4. 04 (t, J = 4. 7Hz，4H)，4. 46(bs，2H)，6. 88 (t, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 9,8. 7Hz, 1H)，7. 28 (m, 1H)，7. 32-7. 38 (m, 2H)和 8. 20 (bs, 1H)。實施例83 6-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶用Suzuki偶合方法A制備標題化合物，得到白色固體(35mg)。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 42 (m, 2H)，1. 63 (m，2H)，1. 73 (m, 2H) ,2. 08 (m，2H)， 2. 21 (m，2H)，2. 93(m，2H)，3. 17(s，3H)，3. 21 (m，3H)，3. 86(s，2H)，3. 94 (t，J = 4. 7，4H)，
4.10(t, J = 4. 7，4H)，7. 35 (s, 1H) ,7. 58(t, J = 2. 7,1H), 7. 70 (m, 1H)，8. 14 (s, 1H)，8. 69 (br s, 1H)，8· 74 (s，1H)。[M+H]+567. 25實施例84(4aR*，8aR*)-6-「2_(5-氟-IH-吲哚 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-六氫-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪_2_酮用Suzuki偶合方法A制備標題化合物，得到灰白色泡沫(50mg)。NMR δ h(400MHz, CDCl3) 1. 48-1. 60 (m, 1H) , 2. 03-2. 17(m，3H) ,2. 88(s，3H)，
2.95-3. 18 (m, 3H)，3. 53 (m, 1H)，3. 81 (t，J = 4. 8，4H)，3. 85 (s, 2H)，3. 97 (t，J = 4. 8，4H)， 4. 21 (m, 2H)，6. 83 (m, 1H)，6. 97 (m, 1H)，7. 20 (m, 1H)，7. 29 (m, 2H)，8. 15 (br s，1H)。[Μ+Η]+537· 15實施例85 4-{4-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-四氫-吡喃-4-羧酸酰胺用Suzuki偶合方法A制備標題化合物，得到灰白色固體(17mg)。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 80 (m, 2H)，1. 93 (m，2H)，2. 62 (m, 4H) ,2. 68 (m，4H)，
3.78-3. 94 (m, 10H) ,4. 07 (t, J = 4. 8, 4H), 5. 21 (br s, 1Η) ,6. 61 (br s, 1Η)，6. 92 (m, 1Η)，
7.07 (m, 1H)，7. 27 (m, 1H)，7. 39 (m, 2H)，8. 25 (br s，1H)。[Μ+Η]+580· 13[1208]實施例86 6-[(S)-l_(六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]_2-(6_甲磺酰 基-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶使用Suzuki偶合方法A，從2-氯-6-[(S)-I-(六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基) 甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制備，得到白色粉末(59mg)。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 33 (1H, m), 1. 35-1.75 (m, 3H), 1. 94 (t, J = 10·1，1Η)，
2.09 (m, 2Η) ,2. 31 (m, 2Η)，2. 87 (d, J = 8· 6，1Η)，2. 99 (m, 3Η)，3. 06 (s, 3Η)，3. 79-3. 88 (m, 6H)，4· 01 (t, J = 4. 8，4Η)，7· 30 (s, 1H)，7· 5(t，J = 2. 8,1Η)，7· 6(t，J = 2. 1,1Η)，8· l(s, 1Η)，8. 64 (d，J = 1· 6，1H) ,8. 6(d, J = 1. 6,1H)，9. 00 (br s，1H)。[M = H]+553。實施例872- (5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎啉_4_基_6_ [4_ (四氫-吡喃_4_基)-哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶該化合物使用Suzuki偶合方法B制備，在如參考實施例4那樣進行TBDMS-去保 護后，得到標題化合物，為白色固體(67mg，61% )。[Μ+Η]+537·4。NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 47 (m, 2Η) ； 1. 80(m,2H) ；2. 47 (m, 1H) ；2. 66(bs,8H)；
3.40(m，2H) ；3. 88(m，2H) ；4. 04(s，2H) ；4. 07(m，4H) ；6. 93(s，lH) ；7. 06(m，lH) ；7.29 (m， 2H) ；7. 39(m，2H) ；8. 24 (bs, 1H)。實施例88 2-(1Η-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基6-[4_(四氫-吡喃-4-基)_哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶.使用Suzuki偶合方法B，使2-氯_4_嗎啉_4_基_6_ [4_ (四氫-吡喃_4_基)-哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3, 2-d]嘧啶(100mg，0. 23mmol)和吲哚_4_硼酸的混合物反應， 在硅膠色譜法后，得到標題化合物，為白色固體(76mg，64% )。[Μ+Η].519·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) 1. 51 (m, 2Η) ； 1. 70(m,2H) ；2. 37 (m, 1H) ；2. 56(bs,8H)； 3. 31(m，2H) ；3. 77(s，2H) ；3. 84(m，4H) ；3. 95(m，2H) ；4. 01(m，4H) ；7. 24(m，2H) ；7.30 (s， 1H) ；7. 43(m，lH) ；7. 48 (m, 1H) ;8.11(d，lH) ；8· 20 (bs，1H)。實施例89 (士)2- (5-氟_1Η_吲哚_4_基)_6_「4_ (2_甲基-四氫-呋喃基)-哌 嗪-1-基甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶使用Suzuki偶合方法B制備，在如參考實施例4那樣進行TBDMS-去保護后，得到 標題化合物，為白色固體(60mg，44% )。[Μ+Η]+537·3NMR δ H (400MHz, CDCl3) :1.15(d，3H) ；1.94(m，2H) ；2. 56 (m, 8H) ；2. 85 (m, 1H)； 3. 86(m，7H) ；4. 00(m，6H) ；6. 93(s，lH) ；7. 06(m，lH) ；7. 31(m，lH) ；7. 39(m，2H) ；8. 23 (bs, 1H)。實施例90(士)2_(5_氟-IH-吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基_6-[4_(四氫-呋 喃-3-基)_哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶使用Suzuki偶合方法B制備，在如參考實施例4那樣進行TBDMS-去保護，得到標 題化合物，為白色固體(48mg，26% )[1227][Μ+Η]+523·3NMR δ Η (400MHz, CDCl3) :1.88(m，lH) ；2. 07 (m, 1Η) ；2.63(m，8H) ；3. 03 (m, 1H)； 3. 67 (m, 1H) ；3. 86(m，9H) ；4. 07(m，4H) ；6. 93(s，lH) ；7. 07(m，lH) ；7. 33(m，lH) ；7.54 (m， 2H) ；8. 26 (bs, 1H)。實施例912-(5-氟-IH-吲哚_4_基)-6_(5_甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，4_c] 吡咯-2-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶向0°C的攪拌的2-氯_6-(六氫-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg ；0. 16mmol)禾口 NEt3 (36 μ L ；0. 26mmol)在 CH2Cl2 (2mL) 中的溶液中加入甲磺酰氯(20yL;0. 26mmol)。將反應混合物在0°C攪拌2h然后在RT攪拌 過夜(18h)，之后用飽和NaHCO3溶液(4mL)猝滅。使用疏水玻璃料將有機層分離，并且蒸發(fā) 溶劑，得到黃色固體(70mg)。使用Suzuki偶合方法D使該固體反應，得到標題化合物，為淺 黃色固體(26mg;30%)oδ H (400MHz，CDCl3) 2. 62-2. 66 (m, 2H)，2. 77-2. 81 (m, 4H)，2. 89 (s, 3H)，
2.91-3. 01 (m, 2H)，3. 19 (dd, J = 10 和 4，2H)，3. 49-3. 55 (m, 2H)，3. 88-3. 90 (m, 4H)，3. 96 (s, 2H)，4. 06-4. 08 (m, 4H)，6. 93 (br s，1H)，7. 08 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 28-7. 31 (m, 1H)， 7. 36-7. 41 (m, 2H)，8. 24 (br s，1H)。[M+H]+557實施例92 1-{5-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基甲基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮于RT，向攪拌的2-氯-6-(六氫-吡咯并[3，4_c]吡咯_2_基甲基)~4~嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg ；0. 16mmol)禾Π NEt3 (36 μ L ；0. 26mmol)在 CH2Cl2 (2mL) 中的溶液中加入乙酰氯(18. 5μ L ；0. 26mmol)，并且將得到的溶液在RT攪拌過夜(17h)，之 后用飽和NaHCO3溶液(4mL)猝滅。使用疏水玻璃料將有機層分離，并且蒸發(fā)溶劑，得到黃 色固體(62mg)。使用Suzuki偶合方法D使該固體反應，得到標題化合物，為淺黃色固體 (53mg ；70% ) οδ h(400MHz, CDCl3) 2. 10 (s, 3Η)，2. 61-3. 07 (m, 4H)，3. 44-3. 56 (m, 2H)，
3.66-3. 81 (m, 2H)，3. 88-3. 92 (m, 4H)，3. 92 (s,2H)，3. 95-4. 00 (m, 4H)，6. 92-6. 94 (m, 1H)， 7. 07 (dd, J= 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 28-7. 31 (m, 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 37-7. 41 (m, 1H)，8. 25 (br s，lH)。[M+H]+521實施例93 {1-Γ2~(5-氟_1Η_吲哚基)_4_嗎啉基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氫-吡喃-4-基)-胺向攪拌著的[1-(2_氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-甲基-胺(229mg ；0. 6mmol)和 NaB(0Ac)3H(276mg ;1· 3mmol)在 1，2-二氯乙烷 (5mL)中的懸浮液中加入四氫-4H-吡喃-4-酮(0. 12mL ；1. 3mmol)，并且將反應混合物在RT 攪拌過夜(16h)。通過酸-堿萃取分離2-氯-嘧啶中間體并且使用Suzuki偶合方法D反 應，得到標題化合物，為灰白色固體(58mg)。 δ H (400MHz，CDCl3) 1. 50-1. 65 (m, 6H) , 1. 91-2. 05 (m, 2H) , 2. 18 (s，3Η)， 2. 42-2. 69 (m, 2H)，2. 94-2. 96 (m, 2H)，3. 25-3. 31 (m, 2H)，3. 55-3. 63 (m, 2H)，3. 72 (s,2H)，3. 76-3. 78 (m, 4H)，3. 90-3. 97 (m, 6H)，6. 80-6. 81 (m, 1H)，6. 95 (dd, J= 10. 8 和 8. 8，1H)， 7. 16-7. 18 (m, 1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 26 (dd, J = 8. 8 和 3. 6，1H)，8. 14 (br s，1H)。[M+H]+565 ^MMM 環(huán)丁基-U-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺向攪拌著的[1-(2_氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-甲基-胺(229mg ；0. 6mmol)和 NaB (OAc) 3H(0. 85g ；4. Ommol)在 1，2-二氯乙 烷(5mL)中的懸浮液中加入環(huán)丁酮(0.3mL;4.0mmol)，并且將反應混合物在RT攪拌過夜 (16h)。通過酸-堿萃取分離2-氯-嘧啶中間體，并且使用Suzuki偶合方法D反應，得到 標題化合物，為灰白色固體(18mg)。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 50-1. 59 (m, 5H)，1. 68-2. 04(m,9H) ,2. 28-2. 40 (m, 1H)， 2. 94-3. 05 (m, 3H)，3. 60-3. 64 (m, 1H)，3. 72 (s,2H)，3. 75-3. 78 (m, 4H)，3. 94-3. 97 (m, 4H)， 6. 80-6. 81 (m, 1H)，6. 95 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 16-7. 18 (m, 1H)，7. 23 (s, 1H)，7. 26 (dd, J = 8. 8 和 4. 0，1H)，8. 14 (br s，1H)。[M+H]+535實施例95 (士)- U-「2- (5-氟-IH-吲哚 基)~4~ 嗎啉 基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氫-呋喃-3-基)-胺向攪拌著的[1-(2_氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基)-哌 啶-4-基]-甲基-胺(229mg ；0. 6mmol)和 NaB(0Ac)3H(0. 85g ；4. Ommol)在 1，2-二氯乙燒 (5mL)中的懸浮液中加入二氫呋喃-3-酮(0. 3mL ；3. 7mmol)，并且將反應混合物在RT攪拌 過夜(16h)。通過酸-堿萃取分離2-氯-嘧啶中間體，并且使用Suzuki偶合方法D反應 (0. 2mmol)，得到標題化合物，為灰白色固體(26mg)。δ H (400MHz，CDCl3) 1. 54-1. 63 (m, 4H) , 1. 68-2. 04 (m, 4H) , 2. 15 (s，3Η)，
2.32-2. 38 (m, 1H)，2. 95-2. 98 (m, 2H)，3. 19-3. 50 (m 2H)，3. 53-3. 84 (m, 9H)，3. 94-3. 97 (m, 4H) ,6. 81 (br s, 1H)，6. 93-6. 97 (m, 1H)，7. 17-7. 28 (m, 3H)，8. 14 (br s，1H)。[M+H]+551實施例96 1-{1-[2-(5_ 氟-IH-吲哚-4-基)-4_ 嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-醇使用Suzuki偶合方法D使1-[1_(2-氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基)_哌啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(0. 2mmol)反應，得到標題化合物，為灰 白色固體(56mg ；54% )。δ H (400MHz, CDCl3) 1. 30-2. 21 (m，7H)，2· 79-2. 95 (m，4H)，3· 61-3. 65 (m, 2Η)，
3.81-4. 04 (m, 10Η)，4. 43 (quintet, J = 5. 6,1H) ,6. 88 (s, 1H)，7. 03 (dd, J= 10. 8 和 8. 8， 1H)，7. 24-7. 27 (m, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 34 (dd, J = 8. 8 和 3. 6，1H)，8. 22 (br s，1H)。[M+H]+523實施例972- (5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_ [4- (3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷基)_哌 啶-1-基甲基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶于0°C，向攪拌著的1-[1-(2_氯-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基 甲基)_哌啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(IOOmg ;0. 24mmol)在無水DMF中的溶液中加入NaH(60wt%;20mg ；0. 5mmol)。在 0°C繼續(xù)攪拌 40min。之后加入碘甲烷(16 μ L ；0. 26mmol)， 并且將反應混合物溫熱到RT同時攪拌，歷時4h。通過酸-堿萃取純化反應物，得到粗制殘 余物，使用Suzuki偶合方法D使該粗制殘余物反應，得到標題化合物，為灰白色固體(33mg ； 26% )。δ h(400MHz, CDCl3) 1. 36-1. 71 (m, 5H)，2. 10-2. 26 (m, 3H)，2. 81-2. 98 (m, 4H)，3. 29 (s，3H)，3. 64 (br s，2H)，3. 85 (s,2H)，3. 87-3. 90 (m, 4H)，4. 05-4. 08 (m, 4H)， 6. 92-6. 93 (m, 1H)，7. 07 (dd, J = 10. 8 和 8. 8，1H)，7. 28-7. 30 (m, 1H)，7. 34 (s, 1H)，7. 38 (dd, J = 8. 8 和 4. 0，1H)，8. 26 (br s，1H)。[M+H]+537實施例984-[2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_4_嗎啉_4_基-噻吩并[3，2_d]嘧 啶-6-基甲基]-1-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮通過使用Suzuki偶合方法A制備。獲得標題化合物，為白色固體(78mg，30% )0[M+H]+551. 1 [1260]1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1. 63(d,J = 4. 1Ηζ，2Η)，1. 79(qd, J= 12. 3,4. 6Hz，2H)， 2. 78 (t, J = 5. 3Hz，2H)，3· 30 (t, J = 5. 3Hz，2H)，3· 36(s，2H)，3· 51 (td, J = 11. 8，1. 9Hz, 2H)，3· 86 (t, J = 4. 8Hz，4H)，3· 90(s，2H)，4· 00-4. 07(m，6H)，4· 69-4. 78 (m, 1H)，6· 90 (m, 1H)，7· 05 (dd, J = 10. 9,8. 8Hz, 1Η)，7· 27 (m, 1Η)，7· 37 (m, 2Η)和 8. 27 (bs, 1Η)。生物學評價和藥物制劑實施例99牛物學測試將如前面實施例所述制備的本發(fā)明的化合物進行下列生物學測定PI3K生物化學篩選使用純化的重組酶和濃度為IuM的ATP，在輻射測量測定中確定PI3K的化合物抑 制。所有化合物系列稀釋在100% DMSO中。激酶反應物在室溫溫育1小時，通過加入PBS 終止反應。隨后使用S形劑量-響應曲線擬合(可變斜率)來測定IC5tl值。所有測試的化 合物具有針對PI3K的50 μ M或更小的IC5(1。典型地，針對PI3K的ρΙΙΟ δ同工型的IC5tl小 于 500ηΜ。實施例100片劑組成如下制備片劑，其每個重0. 15g和含有25mg的本發(fā)明化合物10，000片劑的組成本發(fā)明化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(30g)硬脂酸鎂(5g)混合本發(fā)明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉。然后將混合物強制通過0.5mm篩目 尺寸的篩。將玉米淀粉(IOg)混懸在溫水(90ml)中。將獲得的糊狀物用于將粉末制粒。將 顆粒干燥和在1. 4mm篩目尺寸的篩上破碎成小片段。將剩余量的淀粉、滑石和鎂加入，小心 混合并加工成片劑。實施例101注射液制劑[1276]本發(fā)明化合物200mg鹽酸溶液0. IM或氫氧化鈉溶液0. IM適量至pH4. 0至7. 0 [1279]無菌水適量至IOml將本發(fā)明化合物溶解在大部分水(35° -40°C)中，根據(jù)需要用鹽酸或氫氧化鈉將 PH調(diào)節(jié)至在4. 0和7. 0之間。然后將該批次(batch)用水補足體積，通過無菌微孔濾器過 濾至無菌IOml琥珀玻璃小瓶(1型)中并用無菌蓋子和包封物(overseal)密封。實施例102肌內(nèi)灃射液本發(fā)明化合物200mg芐醇0. IOgGlycofurol 751. 45g注射用水適量至3.00ml將本發(fā)明化合物溶解在glycofurol中。然后加入芐醇并且溶解，加入水至3ml。 然后將混合物過濾通過無菌微孔濾器，并密封在無菌3ml玻璃管(1型)中。實施例103糖漿制劑本發(fā)明化合物250mg山梨糖醇溶液1.50g甘油2.00苯甲酸鈉0.005g香料0.0125ml純化水適量至5.00ml將本發(fā)明化合物溶解在甘油和大部分純化水的混合物中。然后向該溶液中加入苯 甲酸鈉水溶液，接著加入山梨糖醇(sorbital)溶液并且最后加入香料。用純化水補足體積 并充分混合。
權(quán)利要求
一種化合物，其是式(I)的噻吩并嘧啶其中W表示噻吩環(huán)；R1和R2與它們連接的N原子一起形成下式(IIa)的基團式(IIa)中，A選自(a)選自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷的基團，所述基團被一個或多個取代基取代，所述取代基選自未取代的或取代的C3-C10環(huán)烷基；含氧環(huán)，所述含氧環(huán)是四氫呋喃，四氫吡喃或氧雜環(huán)丁烷，并且是未取代的或取代的；-NR’-(CR’2)r-X，其中每個R’獨立地為H或C1-C6烷基，r是0或1，并且X選自未取代的或取代的C3-C10環(huán)烷基，未取代的或取代的含氧環(huán)，所述含氧環(huán)是四氫呋喃，四氫吡喃或氧雜環(huán)丁烷，和未取代的或取代的4-元飽和含N雜環(huán)，并且所述基團任選被一個或多個另外的取代基取代；(b)4-至7-元飽和含N雜環(huán)，其包括0或1個選自N，S和O的另外的雜原子，所述的環(huán)與第二個環(huán)稠合形成雜多環(huán)體系，所述第二個環(huán)選自如上定義的4-至7-元飽和含N雜環(huán)，5-至12-元不飽和雜環(huán)，5-至7-元飽和含氧雜環(huán)，3-至12-元飽和碳環(huán)和不飽和5-至12-元碳環(huán)，所述雜多環(huán)體系是未取代的或取代的；(c)4-至7-元飽和含N雜環(huán)，其包括0或1個選自N，S和O的另外的雜原子并且還包含連接所述環(huán)的兩個組成原子的橋頭基團，所述橋頭基團選自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每個R’如上定義，n是1，2或3，r如上定義并且s是0或1，其余的環(huán)位置是未取代的或取代的；和(d)式(IIb)的基團其中環(huán)B是4-至7-元飽和含N雜環(huán)，包括0或1個選自N，S和O的另外的雜原子，并且環(huán)B’是3-至12-元飽和碳環(huán)，5-至7-元飽和含氧雜環(huán)或如上定義的4-至7-元飽和含N雜環(huán)，B和B’中的每一個是未取代的或取代的；m是0，1或2；R3是H或C1-C6烷基；Ra選自R’，鹵素，CN，C(O)NR’2，鹵代(C1-C6)烷基，SO2R’，SO2NR’2，NR’SO2R’，NR’C(O)R’，NR’C(O)OR’，NR’C(O)NR’2，OR’和NR’2，其中每個R’獨立地如上所定義；并且R4是未取代的或取代的吲哚基；或其藥用鹽。FPA00001111538400011.tif,FPA00001111538400012.tif,FPA00001111538400021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述噻吩并嘧啶具有式(Ia) 其中R1，R2，R3，R4和m如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述噻吩并嘧啶具有式(Ib) 其中R1，R2，R3，R4和m如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R4是吲哚基，所述吲哚基是未取代的或 被選自以下的基團取代的CN，鹵素，-C(O)NR2,鹵代(C1-C6)烷基，-SO2R, -SO2NR2，和含選自 0，N和S的1，2，3或4個雜原子的5-元雜芳基，其中R是H或C1-C6烷基。
5.一種化合物，所述化合物選自6-(4_氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；環(huán)丙基甲基-{1- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；環(huán)丙基甲基-{1- [2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；環(huán)丙基-{1-[2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基 甲基]-哌啶-4-基}-胺；6-[(S)-l-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2_(1H-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(S)-l-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲 基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(S)-l-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲 基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6_(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-2-(1Η-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶；2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯_2_基甲基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯_2_基甲基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- (2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-2- (1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-Vd]嘧啶；6-[(lS，5S)-l-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.1]庚-6-基)甲基]_2_(6-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-7-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸-8-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(2，7-二氮雜-螺[4. 4]壬-2-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2_ (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-6-(八氫-吡咯并[3，2_c]吡啶_5_基甲 基)_噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-6- [ (3aS，7aR)-1-(八氫-吡咯并[3，2_c] 吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-6- [ (3aR，7aS)-1-(八氫-吡咯并[3，2_c] 吡啶-5-基)甲基]_噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-6-[(R)-l-(六氫-吡咯并[l，2_a]吡嗪-2-基)甲 基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；4- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-氧 雜-4，9- 二氮雜-螺[5. 5] i^一烷；9-[2_ (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基]-1-氧 雜-4，9- 二氮雜-螺[5. 5] i^一烷；7-[2- (5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-1-酮；6- (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2- (1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6_ (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(3，8_二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2-(1Η-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6-(3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基甲基)-2-(6_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2- (2-三氟甲基-IH-吲哚_4_基)-噻 吩并[2，3-d]嘧啶；4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺；6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2- (6-三氟甲基-IH-吲哚_4_基)-噻 吩并[2，3-d]嘧啶；6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎啉-4-基-噻吩 并[2，3-d]嘧啶；6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2- (6-甲磺?；?IH-吲哚-4-基)~4~嗎啉-4-基-噻 吩并[2，3-d]嘧啶；6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎啉-4-基-噻吩 并[2，3-d]嘧啶；4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-2-腈；4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈；4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-腈；4-[6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧 啶-2-基]-IH-吲哚-6-羧酸酰胺；6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎啉-4-基-噻吩 并[3,2-d]嘧啶； 6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-IH-吲哚-4-基)-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-2- (6-三氟甲基-IH-吲哚_4_基)-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2- (6-甲基-IH-吲哚-4-基)~4~嗎啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2- (6-甲磺?；?IH-吲哚-4-基)~4~嗎啉-4-基-噻 吩并[3,2-d]嘧啶；6-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎啉-4-基-噻吩 并[3,2-d]嘧啶； 6-(1，8_二氮雜-螺[4. 5]癸-8-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- (7-甲基-2，7- 二氮雜-螺[3. 5]壬-2-基甲基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；1-{2-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉~4~基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-2，7-二氮雜-螺[3. 5]壬-7-基}-乙酮；(3R*，4S*) -4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-[2- (5-氟-IH- 口引哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺；(3R*，4R*) -4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-[2- (5-氟-IH- 口引哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺；(士)-6-((順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2- (5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(士)-{(反式)-4_氮雜環(huán)丁烷-1-基-l-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；(士)-{(順式)-4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-l-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；2_(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(7-甲磺?；?2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-2-基甲 基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2， 7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺；2- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2， 7_ 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸甲酯；(R)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉~4~基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲 基]-六氫-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮；7-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-3-氧 雜-7，9- 二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；6-[4-(3, 3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(5_氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- [4- (3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2- (1H-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(6，9- 二氮雜-螺[4. 5]癸-9-基甲基)-2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(R)-7-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉~4~基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氫-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮；7- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲基]-5，6,7,8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪；6-(5，6-二氫-8!1-咪唑并[l，2-a]吡嗪_7_基甲基)-2-(6-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-[4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(1Η-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6- [4- (3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；1-{1-[2-(1Η-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基甲基]-哌 啶-4-基}_氮雜環(huán)丁烷-2-酮；1-{1-[2-(5_氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌啶-4-基}-氮雜環(huán)丁烷-2-酮；(士)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲 基]-八氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(R)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉~4~基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基甲 基]-八氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(S)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲 基]-八氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(R)-8-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4_嗎啉~4~基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基甲 基]-六氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4-酮；5_[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶_6_基甲基]-六 氫_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；5-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六 氫_吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺；2-[2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2， 7- 二氮雜-螺[3. 5]壬烷-7-羧酸酰胺；6-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2- (6-甲磺?；?IH-吲哚-4-基)_4_嗎 啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(4aR*，8aR*)-6-[2-(5-氟-IH-吲哚 ~4~ 基)_4_ 嗎啉 ~4~ 基-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基甲基]-1-甲基-六氫-吡啶并[3，4-b][l，4]噁嗪-2-酮；4- {4- [2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉~4~基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌嗪-1-基} _四氫-吡喃-4-羧酸酰胺；6_[⑶-1-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-(6-甲磺?；?IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-6- [4-(四氫-吡喃_4_基)-哌嗪-1-基 甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基6-[4-(四氫-吡喃_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-噻 吩并[3，2-d]嘧啶；(士)2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4- (2-甲基-四氫-呋喃_3_基)-哌嗪-1-基甲 基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；(士)2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-6-[4-(四氫-呋喃_3_基)-哌 嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；2_(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(5-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；1-{5- [2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮；{1-[2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌 啶-4-基}-甲基-(四氫-吡喃-4-基)-胺；環(huán)丁基-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基 甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；(士)- {1-[2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氫-呋喃-3-基)-胺；1-{1- [2- (5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基]-哌啶-4-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-醇；2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4- (3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷基)-哌啶-1-基甲 基]-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；和4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)_4_嗎啉-4-基-噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基甲 基]-1-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮； 及其藥用鹽。
6.一種藥物組合物，其包含藥用載體或稀釋劑和作為活性成分的如權(quán)利要求1至5中 任一項所定義的化合物。
7.—種如權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物，其用于通過療法藥物治療人或動 物體的方法中。
8.—種如權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物，其用于治療由與PI3激酶相關(guān)的 異常細胞生長、功能或行為導致的疾病或病癥。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述疾病或病癥選自癌癥、免疫病癥、心血管病、 病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)學病癥。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治 療由與PI3激酶相關(guān)的異常細胞生長、功能或行為導致的疾病或病癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應用，其中所述藥物用于治療癌癥、免疫病癥、心血管病、病毒 感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙或神經(jīng)學病癥。
12.—種治療由與PI3激酶相關(guān)的異常細胞生長、功能或行為導致的疾病或病癥的方 法，所述方法包括向需要其的患者施用如權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、免疫病癥、心血管病、病 毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)學病癥。
全文摘要
式(I)的噻吩并嘧啶，其中W和R1至R4如權(quán)利要求中所定義，及其藥用鹽是PI3K的抑制劑，并且相對于其它Ia類和Ib類激酶，對于p110δ同工型(其為一種Ia類PI3激酶)具有選擇性。該化合物可以用于治療由與PI3激酶相關(guān)的異常細胞生長、功能或行為導致的疾病和病癥，如癌癥、免疫病癥、心血管病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)學病癥。
文檔編號A61K31/519GK101868464SQ200880112692
公開日2010年10月20日 申請日期2008年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者尼爾·安東尼·派格, 斯蒂芬·普賴斯, 蒂莫西·科林·漢考克斯, 阿蘭·約翰·納迪娜 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司