專利名稱：氨基芳基磺胺化合物及其作為5-HT₆配體的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的式(I)的氨基芳基磺胺化合物、其衍生物、其立體異構體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物
本發(fā)明還涉及用于制備上述新化合物、其衍生物、其立體異構體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物的方法。
這些化合物可用于治療與5-HT6受體功能相關的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS疾病、血液病、進食障礙、肥胖癥、焦慮、抑郁癥、與疼痛相關的疾病、呼吸疾病、胃腸疾病、心血管疾病和癌癥。

背景技術：
據(jù)信多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如焦慮、抑郁、運動障礙等，與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素的紊亂有關。血清素位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，并已知影響多種類型疾病，包括精神疾病、運動活動(motor activity)、進食行為、性活動和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等。5-HT受體亞型調(diào)節(jié)血清素的多種效應。已知的5-HT受體家族包括5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。
5-HT6受體亞型在1993年首次從大鼠組織中克隆出來(Monsma，F(xiàn).J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，Sibley，D.R.，MolecularPharmacology，1993，43，320-327)，隨后從人組織中克隆出來(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，Journal of Neurochemistry，1996，66，47-56)。該受體是與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C，Biochemical Biophysical Research Communications，1993，193，268-276)。在大鼠和人中幾乎都僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)該受體。
使用mRNA在大鼠腦中進行的5-HT6受體的原位雜交研究表明，5-HT投射的主要定位區(qū)域包括紋狀體、伏核、嗅結節(jié)和海馬結構(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。已經(jīng)在溴結節(jié)、紋狀體、伏核、齒狀回以及海馬CA1、CA2和CA3區(qū)域中觀察到最高水平的5-HT6受體mRNA。在小腦、幾個間腦的核、杏仁核的顆粒層中以及皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)較低水平的5-HT6受體mRNA。Northern印跡已經(jīng)表明，5-HT6受體mRNA似乎僅存在于腦中，很少有證據(jù)表明其存在于外周組織中。
多種抗精神病藥對5-HT6受體的高親和力、5-HT6受體mRNA在紋狀體、溴結節(jié)和伏核中的定位表明，這些化合物的一些臨床作用可以通過該受體介導。其與用于精神病學中的多種治療性化合物相結合的能力及其在腦中令人感興趣的分布已經(jīng)引起了人們對能與所述受體相互作用的新化合物的極大興趣(參見Sleight，A.J.等(1997)5-HT6 and 5-HT7receptorsmolecular biology，functional correlates and possibletherapeutic indications，Drug News Perspect.10，214-224)。人們正作出巨大努力以理解5-HT6受體在精神病、認知障礙、運動功能和控制、記憶、情緒等中的可能作用。人們積極尋找表現(xiàn)出對5-HT6受體的結合親和力的化合物，將其作為研究5-HT6受體的輔助物，也作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療劑，例如參見Reavill C.和Rogers D.C.的Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，PharmaPress Ltd。
Monsma F.J.等(1993)和Kohen，R.等(2001)已經(jīng)表明，幾種三環(huán)類抗抑郁化合物(比如阿米替林)和非典型的抗抑郁化合物(比如米安色林)對5-HT6受體都具有高親和力。這些發(fā)現(xiàn)導致了5-HT6受體與情感障礙的發(fā)病機制和/或治療有關的假說。焦慮相關行為的嚙齒類模型對于5-HT6受體在焦慮中的作用得到了相矛盾的結果。利用5-HT6受體拮抗劑的治療提高了大鼠最大電驚厥休克試驗中的癲癇閾值[Stean，T.等(1999)Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptorantagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure thresholdtest.Br.J.Pharmacol.127，131P；Routledge，C.等(2000)Characterization of SB-271046a potent，selective and orally active5-HT6)receptor antagonist.Br.J.Pharmacol.130，1606-1612]。雖然這表明5-HT6受體可能調(diào)節(jié)癲癇閾值，但效果并沒有已知抗驚厥藥顯著。
我們對5-HT6受體配體作用的理解在其中該受體可能發(fā)揮主要作用的兩種治療指征中最深入學習和記憶缺陷以及異常進食行為。雖然5-HT6受體的確切作用還有待于在其它CNS指征(比如焦慮)中得以確認；盡管一種5-HT6激動劑已在近期進入I期臨床試驗，但是該受體的確切作用仍有待確認，并且其是重要研究所關注的?；?-HT6受體配體的直接作用和來自可利用科學研究的指示，其在人中具有多種潛在的治療用途。這些研究包括所述受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力、以及迄今為止進行的多種動物研究。優(yōu)選地，尋找5-HT6受體拮抗劑化合物作為治療劑。
5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個潛在治療用途是在人疾病(比如阿爾茨海默病)中增強認知和記憶。在例如前腦(包括尾狀核/殼核)、海馬、伏核和皮質(zhì)的結構中發(fā)現(xiàn)的高水平的受體表明了該受體在記憶和認知中的作用，因為已知這些區(qū)域在記憶方面發(fā)揮著至關重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.，BrainResearch，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體增強膽堿能傳遞的能力也支持了該潛在認知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F(xiàn).G.；Kone，F(xiàn).C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journalof Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。
研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種特定神經(jīng)化學物質(zhì)的選擇性升高出現(xiàn)在記憶和認知過程中，強烈地表明了5-HT6配體在認知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。利用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對動物進行的的記憶和學習研究有一些積極的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。
5-HT6配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥(ADD，也稱為注意力缺陷多動癥或ADHD)。因為5-HT6拮抗劑似乎提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與尾狀核中的異常有關(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.，Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗劑可以減輕注意力缺陷癥。
目前，有少數(shù)完全選擇性激動劑可用。Wyeth的激動劑WAY-181187目前處在針對焦慮癥的I期試驗中[Cole，D.C.等(2005)Discovery of apotent，selective and orally active 5-HT6 receptor agonist，WAY-181187.230th ACS Natl.Meet.(Aug 28-Sept 1，Washington DC)，AbstractMEDI 17.]。
國際專利公開WO 03/066056A1報道了5-HT6受體的拮抗作用能夠促進哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元生長。另一個國際專利公開WO03/065046A2公開了人5-HT6受體的新型變體，并提出5-HT6受體與多種其它疾病有關。
檢驗具有已知治療效用或與已知藥物結構非常相似的各種CNS配體的親和力的早期研究表明了5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對5-HT6受體亞型具有高親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也對該受體具有高親和力并在該位點充當拮抗劑(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.，AnnualReviews in Pharmacology and Toxicology，2000，40，319-334)。
此外，近來在大鼠中的體內(nèi)研究表明，5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療包括癲癇的運動障礙(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.，BritishJournal of Pharmacology，1999，127Proc.增刊-131頁；和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.，BritishJournal of Pharmacology，2000，30(7)，1606-1612)。
總之，上述研究強烈地表明，作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑(即配體)的化合物可用于包括如下的治療適應癥與記憶、認知和學習缺陷有關的疾病例如阿爾茨海默病和注意力缺陷癥的治療；人格障礙例如精神分裂癥的治療；行為障礙例如焦慮、抑郁和強迫癥的治療；行動或運動障礙例如帕金森病和癲癇的治療；與神經(jīng)變性有關的疾病例如中風或頭部創(chuàng)傷的治療；或?qū)λ幬锍砂a(包括對煙堿、酒精和其它濫用物質(zhì)的成癮)的戒斷。
這些化合物還預計可用于治療某些胃腸(GI)疾病，例如功能性腸疾病。參見例如Roth，B.L.等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1994，268，第1403-1412頁；Sibley，D.R.等，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327，Sleight，A.J.等，Neurotransmission，1995，11，1-5；以及Sleight，A.J.等，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-118。
此外，已報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸對降低大鼠食物攝取量的作用，由此可能用于治療肥胖。參見例如Bentey，J.C.；Boursson，A.；Boess，F(xiàn).G.；Kone，F(xiàn).C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)；Wooley等Neuropharmacology，2001，41210-129；以及WO 02/098878。
最近，Holenz，Jo”rg等的綜述Drug Discovery Today，11，7/8，2006.4，Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands aspotentialcognitive enhancers and antiob esity agents對5-HT6配體的進展作了詳細闡述。其總結了用于評價疾病(例如精神分裂癥、其它與多巴胺相關的疾病以及抑郁癥)中5-HT6受體以及描述阻斷或活化5-HT6受體的神經(jīng)化學和電生理作用的藥理學工具和臨床前候選物。此外，它們還已被用于表征5-HT6受體以及研究其分布。
迄今為止，幾種臨床候選物形成了吲哚型結構的一部分并且在結構上與內(nèi)源性配體5-HT密切相關，例如以下文獻中提出的化合物Glennon，R.A.等，2-Substituted tryptaminesagents with selectivity for5-HT6 serotonin receptors，J.Med.Chem.43，1011-1018，2000；Tsai，Y.等，N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.10，2295-2299，2000；Demchyshyn L.等，ALX-1161pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6receptor antagonist，31st Annu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov 10-15)，Abstract 266.6，2001；Slassi，A.等，Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors，WO200063203，2000；Mattsson，C.等，Novel，potent and selective2-alkyl-3-(1，2，3，6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptoragonists，XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry，2002；Mattsson，C.等，2-Alkyl-3-(1，2，3，6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.15，4230-4234，2005]。
構效關系描述在吲哚樣結構部分和受體-建模研究(其中Pullagurla等宣稱激動劑和拮抗劑有不同結合位點)中[Pullagurla，M.R.等(2004)Possible differences in modes of agonist and antagonist binding athuman 5-HT6 receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett.14，4569-4573]。所報道的大多數(shù)拮抗劑構成所述單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳基哌嗪類的一部分[Bromidge，S.M.等，(1999)5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide(SB-271046)A potent，selective and orallybioavailable 5-HT6 receptor antagonist.J.Med.Chem.42，202-205；Bromidge，S.M.等(2001)Phenyl benzenesulfonamides are novel andselective 5-HT6 antagonistsIdentification ofN-(2，5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide(SB-357134).Bioorg.Med.Chem.Lett.11，55-58；Hirst，W.D.等(2003)Characterisation of SB-399885，a potent and selective 5-HT6receptor antagonist.33rd Annu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov.8-12，NewOrleans)，Abstract 576.7；Stadler，H.等(1999)5-HT6 antagonistsAnovel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer’s disease.37th IUPAC Cong.Berlin，Abstract MM-7；Bonhaus，D.W.等(2002)Ro-4368554，a high affinity，selective，CNS penetrating 5-HT6 receptorantagonist.32nd Annu.Meet.Soc.Neurosci.，Abstract 884.5.；Beard，C.C.等(2002)Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptoraffinity.WO patent 2002098857]。
Ro 63-0563Potent and selective antagonists at human and rat5-HT6 receptors.Br.J.Pharmacol.124，(556-562)。II期拮抗劑候選物有來自GlaxoSmithKline的SB-742457(用于與阿爾茨海默病相關的認知障礙治療指征)[Ahmed，M.等(2003)Novel compounds.WO patent2003080580]以及Lilly的化合物LY-483518[Filla，S.A.等(2002)Preparation of benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists ofthe 5-HT6receptor.WO 2002060871]。SB-271046(第一個進入I期臨床研究的5-HT6受體拮抗劑)已經(jīng)被中止(可能因為對血腦屏障的低滲透性)。此外，所述選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046在有或無精神分裂癥癥狀的動物試驗中均無活性[Pouzet，B.等(2002)Effects of the5-HT6 receptor antagonist，SB-271046，in animal models forschizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643]。
國際專利公布WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO2004/048330 A1和WO 2004/048328 A2(均已轉讓給Suven LifeSciences Limited)描述了相關的現(xiàn)有技術。此外，WO 98/27081、WO99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO 01/32646(均已轉讓給Glaxo SmithKline Beecham PLC)公開了一系列作為5-HT6受體拮抗劑的芳基磺酰胺和亞砜化合物，其被聲稱可用于治療各種CNS疾病。雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)式(I)的氨基芳基磺胺化合物顯示出非常高的5-HT6受體親和力。因此，本發(fā)明的一個目的是提供可用作治療受5-HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑的化合物。
發(fā)明目的 本發(fā)明的第一個目的是提供式(I)的化合物
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備式(I)化合物的方法，其包括在環(huán)境溫度下，在惰性溶劑存在下，使用合適的堿，使式(a)的化合物
與胺衍生物接觸。
本發(fā)明的又一個目的是提供包含式(I)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供式(I)的化合物在制備用于治療或預防與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于預防或治療與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑，其包含作為活性成分而提供的式(I)化合物。


發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
其中R1代表氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；R1優(yōu)選為氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基； R2代表氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；R2優(yōu)選為氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基； R代表氫或(C1-C3)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；R優(yōu)選為氫或(C1-C3)烷基； “n”代表0至4； “p”代表0至6； “q”代表0至4。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法
其中R1代表氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基； R2代表氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基； R代表氫或(C1-C3)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基； “n”代表0至4； “p”代表0至6； “q”代表0至4； 其包括在環(huán)境溫度下，在惰性溶劑存在下，使用合適的堿，使式(a)的化合物
其中所有取代基如上文描述； 與胺衍生物接觸； 其中所述堿選自碳酸鉀和氫氧化鈉； 其中所述惰性溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜和間二甲苯。
本發(fā)明進一步涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物和可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是作為單劑量或多劑量單位施用的片劑、膠囊、粉末、糖漿劑、溶液、注射劑或混懸劑的形式。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療選自下述與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、輕度認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，式(I)的化合物用于制備用于治療或預防選自下述與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥物運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了用于預防或治療選自下述與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥劑運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森??；其包含作為活性成分的式(I)化合物。
具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS病、血液病、進食障礙、肥胖癥、焦慮、抑郁癥、與疼痛相關的疾病、呼吸疾病、胃腸疾病、心血管疾病以及癌癥。
在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I)化合物、或其單個立體異構體、立體異構體的外消旋混合物或非外消旋混合物、或其可藥用鹽或溶劑化物，與至少一種合適的載體的混合物。
在另一個方面，本發(fā)明涉及包含式(I)的合物的組合物以及使用式(I)化合物的方法。
在又一個方面，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預防與5-HT6受體選擇性親和力有關的疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療有此需要的患者中與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的式(I)化合物，其中所述疾病選自運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病。
在又一個方面，本發(fā)明進一步涉及制備式(I)化合物的方法。
下面是屬于通式(I)的化合物的部分列舉 如權利要求1中所述的化合物，其選自 N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(3-氯-5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(3-氯吲哚-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(吲哚-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-甲基苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[3-(4-氯-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-乙基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-乙基-5-(5-氟吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-乙基-5-(5-氯吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-乙基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-異丙氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-氯苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-乙氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(6-氯吲哚-1-磺?；?-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-溴吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-異丙氧基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(6-氯吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[5-(5-溴吲哚-1-磺?；?-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(4-氯吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-乙基-5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺； N’-[3-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺?；?-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-氯-5-(5-乙基-3-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-氟-3-甲氧基吲哚-1-磺?；?-5-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[4-甲氧基-3-(5-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[4-溴-3-(5-甲氧基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； N’-[3-(5-乙基-3-甲基吲哚-1-磺?；?-4-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺，和 N’-[2-氯-3-(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺； 上述化合物的立體異構體；及其可藥用鹽。
發(fā)明詳述 除非另有說明，否則在說明書和權利要求書中使用的下述術語具有如下含義 “鹵素”指氟、氯、溴或碘； ″(C1-C3)烷基”指含有一至三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基和異丙基； ″(C1-C3)烷氧基”指含有一至三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基； ″鹵代(C1-C3)烷基”指含有一至三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等； ″鹵代(C1-C3)烷氧基”指含有一至三個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基等； ″環(huán)(C3-C6)烷基”指含有三至六個碳原子的環(huán)烷基或支鏈環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)(C3-C6)烷基甲基或環(huán)己基，其可以是取代或未取代的，任選地所述取代基可選自鹵素、C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基； ″環(huán)(C3-C6)烷氧基”指含有三至六個碳原子的環(huán)烷基或支鏈環(huán)烷基，包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)己氧基。
術語“精神分裂癥”指精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、情感分裂性精神障礙和精神病性精神障礙，其中術語“精神病”是指妄想、明顯的幻覺、無組織的語言或無組織行為或緊張性行為。參見Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorder，fourth edition，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C.。
術語“可藥用”是指物質(zhì)或組合物必須與制劑中所包含的其它成分、其所治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。
“治療有效量”定義為“本發(fā)明化合物(i)治療或預防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除所述特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，(iii)防止或延緩本文中所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)作的量”。
術語“治療”包括所有含義，例如預防、防治和緩解。
術語“立體異構體”是僅其原子在空間方向上不同的各種分子的所有異構體的通稱。其包括鏡像異構體(對映體)、幾何(順-反)異構體和具有超過一個手性中心的彼此不是鏡像的化合物異構體(非對映異構體)。
式(I)的某些化合物能夠以立體異構體的形式(例如非對映異構體和對映異構體)存在，本發(fā)明擴展到這些立體異構體形式的每一種及其混合物，包括外消旋體?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法將不同的立體異構體形式彼此分離，或者可以通過立體專一性合成或不對稱合成得到任意給定的異構體。本發(fā)明還擴展到任何互變異構體形式及其混合物。
一般來說，立體異構體通常作為外消旋體得到，可以以本身已知的方式將所述外消旋體分離為光學活性異構體。在具有一個不對稱碳原子的通式(I)化合物的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，而在具有多個不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對映體形式，并且本發(fā)明擴展到這些立體異構體形式中的每一種及其混合物，包含外消旋體?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法彼此分離那些具有不對稱碳原子并且通常作為外消旋體得到的通式(I)化合物，或者可以通過立體專一性合成或不對稱合成得到任意給定的異構體。然而，還可以從開始就使用光學活性化合物，然后得到相應的光學活性的化合物或非對映體化合物作為最終化合物。
可以通過如下所示的一種或多種方法來制備通式(I)化合物的立體異構體 i)可以以其光學活性形式使用一種或多種試劑。
ii)在還原過程中可以使用光學純催化劑或手性配體與金屬催化劑手性配體。所述金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以優(yōu)選為手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構體的混合物，例如與手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非對映體鹽。然后可以通過比如分步結晶、色譜等方法分離所得的非對映體混合物，隨后進行通過水解所述衍生物來分離所述光學活性產(chǎn)物的額外步驟(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構體的混合物，比如微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿形成的非對映體鹽。
可以使用的手性酸可以是酒石酸、苯乙醇酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸等?？梢允褂玫氖中詨A可以是金雞納生物堿、番木鱉堿或堿性氨基酸比如賴氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物具有幾何異構體的情況下，本發(fā)明涉及所有的這些幾何異構體。
合適的可藥用鹽對本領域技術人員而言將是顯而易見的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中記載的那些，比如與無機酸和有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有機酸例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學計量和非化學計量的形式。
可以通過用1～6當量的堿(例如氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鈣、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等)處理式(I)化合物來制備構成本發(fā)明一部分的可藥用鹽?？梢允褂萌軇├缢⒈?、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、異丙醚或其混合物。
除了可藥用鹽之外，本發(fā)明還包括其它鹽。其可以在所述化合物的純化、其它鹽的制備或者所述化合物或中間體的鑒定和表征中用作中間體。
可以晶體或非晶體形式制備式(I)化合物，并且如果是晶體的話，可以任選地被溶劑化，例如作為水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學計量的溶劑化物(例如水合物)以及包含可變量溶劑(例如水)的化合物。
本發(fā)明還提供了一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括下述路線，其中所述關鍵中間體是如制備例2中所述合成的。

方案-I 本發(fā)明的方法包括在環(huán)境溫度下，在惰性溶劑存在下，使下式(a)的化合物
與胺衍生物接觸以得到式(I)的化合物，其中所有取代基均如上文所述。
上述反應優(yōu)選在例如下述溶劑中進行四氫呋喃(THF)，甲苯，乙酸乙酯，水，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，二甲醚(DME)，醇比如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇和芳香烴比如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯等或其混合物，優(yōu)選使用DMF和間二甲苯?？梢允褂枚栊詺怏w比如N2、Ar或He維持惰性氣氛。所述反應可以在堿的存在下進行，所述堿比如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉和堿金屬氫氧化物及堿土金屬氫氧化物，比如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣或其混合物。該反應還可以在不存在堿下進行。反應溫度可以根據(jù)選擇的溶劑在30℃至160℃的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選地溫度在30℃至100℃的范圍內(nèi)變化。反應持續(xù)時間可以為1至24小時，優(yōu)選8至14小時。
通過利用眾所周知的反應進一步進行化學修飾以將通過本發(fā)明的上述制備方法得到的化合物轉化為本發(fā)明的其它化合物，所述反應例如氧化、還原、保護、去保護、重排反應、鹵化、羥基化、烷基化、烷硫基化、脫甲基化、O-烷基化、O-?；?、N-烷基化、N-烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺酰化、使用過渡金屬的偶聯(lián)反應等。
如有必要，可以進行下列步驟中的任意一個或多個 i)將式(I)化合物轉化為其它的式(I)化合物； ii)除去任何保護基，或 iii)形成其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
可以使用常規(guī)的互變方法(比如差向異構化、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳香取代以及酯水解或酰胺鍵形成)來進行方法(i)。
在方法(ii)中，保護基的實例及其除去方法可見于T.W.Greene′Protective Groups in Organic Synthesis′(J.Wiley和Sons，1991)。合適的胺保護基團包括磺?；?例如甲苯磺?；?、?；?例如乙?；?、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如芐基)，其可以適當?shù)赝ㄟ^水解(例如使用酸，比如鹽酸或三氟乙酸)或通過還原(例如氫解芐基或在乙酸中用鋅還原除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)而除去。其它合適的胺保護基團包括三氟乙酰基，其可以通過堿催化水解或固相樹脂鍵合的芐基而除去，例如Merrifield樹脂鍵合的2，6-二甲氧基芐基(Ellman連接基)，其可以通過酸催化水解而除去，例如利用三氟乙酸。
在方法(iii)中，可以通過與上文詳細描述的合適的酸或酸衍生物反應來常規(guī)進行鹵化、羥基化、烷基化和/或制備其可藥用鹽。
為了在治療中使用式(I)的化合物，通常會根據(jù)標準藥學實踐將其配制成藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以使用一種或多種可藥用載體以常規(guī)方式來配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于口服、口含、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸施用或適于通過吸入或吹入施用的形式。
對于口服施用，藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)方法利用可藥用賦形劑制備的片劑或膠囊的形式，所述可藥用賦形劑例如粘合劑(例如預膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羧甲基淀粉鈉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。可以通過本領域眾所周知的方法對片劑進行包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸劑的形式，或者其可以作為干燥產(chǎn)物用于在使用前用水或其它合適的載體進行構建。這樣的液體制劑可以通過常規(guī)方法用可藥用添加劑來制備，所述可藥用添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油狀酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
對于口含給藥而言，所述組合物可采取以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于通過注射進行腸胃外施用，包括使用常規(guī)導管插入術的注射或輸注。注射用制劑可以以單位劑型存在于例如添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以采取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以包含比如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制試劑?；蛘?，活性成分可以是供使用前與合適的載體(例如無菌無熱原的水)重建的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物還可以配制成經(jīng)直腸用組合物，比如栓劑或保留灌腸劑，例如包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，比如可可脂或其它甘油酯。
對于鼻內(nèi)施用或通過吸入施用而言，本發(fā)明的活性化合物以來自加壓容器或噴霧器或來自使用吸入器或吹入器的膠囊的噴霧劑的形式方便地遞送。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過提供用于遞送計量的量的閥來確定合適的拋射劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)和劑量單位。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以包含活性化合物的溶液或混懸液，而對于膠囊，其優(yōu)選應當為粉末形式?？梢耘渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯哪z囊和藥筒(例如由明膠制成)，其包含本發(fā)明化合物和合適粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
優(yōu)選將用于治療普通成人的上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑配方設置成使得氣霧劑的每個計量劑量或“噴一次”包含20μg～1000μg的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總日劑量將為100μg～10mg。每天可以施用幾次，例如2、3、4或8次，每次例如給予1、2或3個劑量。
可以使用有效量的通式(I)化合物或上述其衍生物連同常規(guī)藥物輔助劑、載體和添加劑一起制備藥物。
這樣的治療包括多種選擇例如，在單一劑型中同時施用的兩種相容的化合物或以分開的劑量單獨施用每種化合物；或者如果需要，以相同的時間間隔或分開施用，以便根據(jù)已知的藥理學原理使有益效果最大化或使藥物的潛在副作用最小化。
活性化合物的劑量可以變化，取決于例如施用途徑、患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度這些因素以及類似因素。因此，本文對通式(I)化合物的藥物有效量的任何提及均參考上述因素。對普通成年人的上述病癥的治療而言，對于口服、腸胃外、經(jīng)鼻或口含施用來說，本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1至200mg活性成分，其可以每天施用例如1至4次。
使用市售試劑而不需要進一步純化。室溫是指25～30℃。使用KBr在固態(tài)下得到IR光譜。除非另有說明，否則所有質(zhì)譜均采用ESI條件進行。在Bruker儀器上以400MHz記錄1H NMR譜。使用氘代氯仿(99.8％D)作為溶劑。將TMS用作內(nèi)標物?；瘜W位移值以每百萬的份數(shù)(δ)值表示。下列縮寫用于表示NMR信號的多重性s＝單峰、bs＝寬單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝雙雙峰、dt＝雙三重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰。色譜是指使用60～120目硅膠并在氮氣壓力(快速色譜)條件下進行的柱色譜。
實施例 本發(fā)明的新化合物是根據(jù)下述方法使用合適的物質(zhì)制備的，并且通過下述具體實施例進一步舉例說明。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是這些實施例中具體列舉的任意一種或全部。然而，這些化合物不能被看作是構成本發(fā)明所認定唯一化合物種類，而且所述化合物的任意組合或其部分本身可構成一個種類。下述實施例進一步舉例說明制備本發(fā)明化合物的細節(jié)。本領域技術人員容易理解，可使用下述制備步驟中的條件和方法的已知變化方案來制備這些化合物。
制備例11-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚 在氮氣氛下，將氫化鈉(2.15g，49.3mmol)置于含有四氫呋喃(50mL)的250mL三頸圓底燒瓶中。在25℃下，經(jīng)15分鐘時間，向上述混合物中加入5-甲氧基-3-甲基吲哚(5.3g，32.9mmol)在四氫呋喃(25mL中的溶液。再攪拌上述反應物1小時，將物料冷卻到0℃，在20分鐘時間內(nèi)，通過滴液漏斗加入3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰氯(13.01g，49.3mmol)在四氫呋喃(65mL)中的溶液。使該物料冷卻至室溫，并攪拌過夜(～24小時)。通過薄層色譜監(jiān)測反應進程。在反應完成之后，在攪拌下，將其淬滅到冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取產(chǎn)物。用鹽水溶液洗滌有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到稠的糖漿狀物質(zhì)，將其如此用于下一步而無需純化。
質(zhì)譜(m/z)389.4(M+H)+； 制備例21-(3-氨基-4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚 將1-(3’-乙酰氨基-4’-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(10g，25.7mmol)(由制備例1獲得)置于含有乙醇(100mL)的250mL三頸圓底燒瓶中，攪拌該物質(zhì)，得到澄清溶液。向該澄清溶液中加入鹽酸水溶液(10mL，33％)，并在回流溫度加熱該物質(zhì)兩小時。通過薄層色譜監(jiān)測反應進程。在反應完成后，在真空下濃縮反應物質(zhì)，并將殘余物質(zhì)淬滅到冷水(100mL)中。用稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9.0至10.0。用二氯甲烷(2×100mL)萃取產(chǎn)物。用鹽水溶液洗滌有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮所述物質(zhì)，得到粗化合物。通過使用硅膠(100-200目)的柱色譜純化得到的工業(yè)產(chǎn)物，洗脫系統(tǒng)為乙酸乙酯和正己烷(2∶8)，得到1.0克標題產(chǎn)物。
IR(cm-1)3487，3385，1616，1514，1336，1226，1157，624； 1H-NMR(ppm)2.19(3H，s)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(2H，bs)，6.68-6.70(1H，d，J＝8.52Hz)，6.85-6.86(1H，d，J ＝2.44Hz)，6.88-6.91(1H，dd，J＝8.92，2.52Hz)，7.05-7.06(1H，d，J＝2.32Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.83-7.85(1H，d，J＝8.92Hz)； 質(zhì)譜(m/z)347.1(M+H)+； 實施例1N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺 將1-(3’-氨基-4’-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(600mg，1.7mmol)(由制備例2獲得)置于含有DMF(3mL)和間二甲苯(3mL)的25mL兩頸圓底燒瓶中。加入2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(490mg，3.4mmol)，并在135℃-138℃下加熱10小時，通過薄層色譜監(jiān)測反應進程。在反應完成之后，將該反應物質(zhì)冷卻至室溫，淬滅到冷水(25mL)中，并用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-10.0。用二氯甲烷(2×50mL)萃取產(chǎn)物。用鹽水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到粗化合物。通過柱色譜純化得到的工業(yè)品，洗脫液為乙酸乙酯和三乙胺(99∶1)。
IR(cm-1)3404，1597，1359，1166； 1H-NMR(ppm)2.2(3H，s)，2.29(6H，s)，2.58-2.61(2H，t，J＝5.92Hz)，3.14-3.16(2H，t，J＝5.96Hz)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.8(1H，bs)，6.62-6.64(1H，d，J＝8.45Hz)，6.84-6.85(1H，d，J＝2.42Hz)，6.86(1H，d，J＝2.27Hz)，6.88-6.90(1H，dd，J＝8.93，2.49Hz)，7.15-7.17(1H，dd，J＝8.39，2.27Hz)，7.24(1H，s)，7.86-7.88(1H，d，J＝8.93Hz)； 質(zhì)譜(m/z)418.5(M+H)+； 實施例2-35 按照如實施例1中所述的方法并進行一些非關鍵性的改動來制備實施例2-35的化合物。
實施例36-42 本領域技術人員可以按照如實施例1中所述的方法制備實施例36-42的化合物。
實施例43包含式(I)化合物的片劑 混合所述成分，并使用溶劑比如甲醇造粒。然后干燥制劑，并用合適的壓片機制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例44用于口服施用的組合物 將成分混合并分配到每粒含有約100mg的膠囊中；一粒膠囊大致為每日總劑量。
實施例45液體口服制劑 將成分混合以形成用于口服施用的混懸劑。
實施例46腸胃外制劑 將活性成分溶于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉，以使所述溶液等滲。用余下的注射用水使溶液補足重量，通過0.2微米的膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
實施例47栓劑制劑 使組分熔化在一起，在蒸汽浴上混合，傾倒到容納2.5g總重量的模具中。
實施例48局部用制劑 混合除水外的所有成分，并在攪拌下加熱到約60℃。然后在強力攪拌下加入足量的約60℃的水，以乳化所述成分，然后加入水適量至約100g。
實施例49人5-HT6受體的結合測定 可以根據(jù)下述方法對化合物進行測試。
材料與方法 受體源在HEK293細胞中表達的人重組體 放射性配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol) 最終配體濃度-[1.5nM] 非特異性決定子甲磺酸美賽西平-
參比化合物甲磺酸美賽西平 陽性對照甲磺酸美賽西平 培養(yǎng)條件 在37℃下，在含有10μM MgCl2、0.5mM EDTA的50μMTRIS-HCl(pH 7.4)中進行反應60分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器上來終止反應。測定在過濾器上捕獲的放射性并與對照值進行比較，以便確定測試化合物與克隆的血清素5-HT6結合位點之間的任何相互作用。
在100nM濃度下對特異性結合的抑制％

參考文獻Monsma F.J.Jr.等，Molecular Cloning and Expressionof Novel Serotonin Receptor with High Affinity for TricyclicPsychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993)。
實施例50cAMP的5-HT6功能性分析 通過測試化合物對穩(wěn)定轉染的HEK293細胞內(nèi)cAMP積聚的作用來確定該化合物對人5-HT6受體的拮抗特性。激動劑與人5-HT6受體的結合會導致腺苷酸環(huán)化酶活性的提高。作為激動劑的化合物將表現(xiàn)出cAMP產(chǎn)生增加，而作為拮抗劑的化合物將阻斷激動劑效應。
克隆并在HEK293細胞內(nèi)穩(wěn)定地表達人5-HT6受體。將這些細胞接種于含有10％胎牛血清(FCS)和500μg/mL G418的DMEM/F12培養(yǎng)基的6孔板中，并在CO2培養(yǎng)箱中于37℃下孵育。在實驗開始前允許細胞生長到約70％匯合度。在實驗當天，移去培養(yǎng)基，并用無血清培養(yǎng)基(SFM)清洗細胞一次。加入2mL SFM+IBMX培養(yǎng)基并在37℃下孵育10分鐘。移去培養(yǎng)基，并將含有不同化合物和1μM血清素(作為拮抗劑)的新鮮SFM+IBMX培養(yǎng)基加入到適當?shù)目字?，并孵?0分鐘。孵育后，移去培養(yǎng)基，并用1mL PBS(磷酸鹽緩沖液)清洗細胞一次。在4℃下，用1mL冷的95％乙醇和5μM EDTA(2∶1)處理每個孔1小時。然后刮取細胞，并轉移到Eppendorf管中。在4℃下，將所述管離心5分鐘，并將上清儲存在4℃下，備用。
通過EIA(酶免疫測定法)使用Amersham Biotrak cAMP EIA試劑盒(Amersham RPN 225)測定cAMP含量。所用的方法如試劑盒所述。簡言之，通過未標記的cAMP與固定量的過氧化物酶標記的cAMP之間針對抗cAMP抗體上結合位點的競爭來測定cAMP。將抗體固定到預預涂有第二抗體的聚苯乙烯微滴定孔上。通過將50μL過氧化物酶標記的cAMP加入到在4℃下與抗血清(100mL)預孵育2小時的樣品(100μL)中來開始反應。在4℃下孵育1小時后，通過簡單的清洗步驟分離未結合的配體。然后，加入酶底物三甲基聯(lián)苯胺(1)，并在室溫下孵育60分鐘。通過加入100mL 1.0M硫酸停止反應，并在30分鐘內(nèi)通過微量滴定板分光光度計在450nm讀取所得到的顏色。
在功能性腺苷酸環(huán)化酶測定中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物相對于多種其它受體(包括其它5-羥色胺受體如5-HT1A和5-HT7)而言是具有良好選擇性的競爭性拮抗劑。
實施例51嚙齒類動物的藥代動力學研究 將從NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wistar大鼠(230～280g)用作實驗動物。
將三到五只動物飼養(yǎng)在一個籠子中。使動物保持禁食過夜，并維持12小時的光照/黑暗周期。在第0天和第2天，給三只大鼠口服和靜脈內(nèi)施用NCE(10mg/kg)。
在每個時間點，通過頸靜脈采集血液。將血漿凍存于-20℃直到分析。使用LC-MS/MS法測定血漿中NCE化合物的濃度。
計劃時間點給藥前、給藥后0.25小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時和24小時(n＝3)。使用固相萃取技術通過驗證的LC-MS/MS法對血漿中NCE化合物進行定量。在2-2000ng/ml的校正范圍內(nèi)對血漿中的NCE化合物進行定量。使用批次內(nèi)的校準樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。
通過非室模型利用軟件WinNonlin 5.1版本計算藥代動力學參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時間以及口服生物利用度。

實施例52嚙齒類動物的腦滲透性研究 將從NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(230～280g)用作實驗動物。將三只動物飼養(yǎng)在一個籠子中。在整個實驗過程中隨意地給予水和食物，并維持12小時的光照/黑暗周期。
測定大鼠的穩(wěn)態(tài)腦滲透性。在給藥前一天，用氟烷麻醉雄性Wistar大鼠(225-250克)以便通過外科手術插入頸靜脈和股靜脈導管。在外科手術之后，將大鼠飼養(yǎng)在獨立的與輸注組件相連的大鼠輸注籠(InstechSolomon；Plymouth Meeting，PA.USA)中，并允許自由進食和飲水。
將NCE化合物溶于水中，并按1.0mg游離堿/kg/小時的目標劑量速率以恒定輸注速率(5ml/kg/小時)給藥6-10小時。在輸注后期采集血樣以證實穩(wěn)態(tài)血藥濃度，采集腦和血液并評價。處死動物以收集血漿和腦組織并勻漿。將血漿和腦凍存于-20℃直到分析。使用LC-MS/MS法測定血漿和腦中NCE化合物的濃度。
使用固相萃取技術通過驗證的LC-MS/MS法對血漿和腦勻漿中的NCE化合物進行定量。在1-500ng/mL的校正范圍內(nèi)對血漿和腦勻漿中的NCE化合物進行定量。使用批次內(nèi)的校準樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。計算腦-血比范圍(Cb/Cp)。
實施例53針對可能的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用的嚙齒動物腦微透析研究 將從NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(230～280g)用作實驗動物。
組分配組1載體(水；5mL/kg；經(jīng)口(p.o.))，組2NCE(3mg/kg；p.o.)，組3NCE(10mg/kg；p.o.)。
手術過程將大鼠用水合氯醛麻醉并置于立體定位框架中。根據(jù)Paxinos和Watson的圖譜(1986)將導管插管(CMA/12)置于相對于前鹵AP-5.2mm，ML+5.0mm，以及相對于腦表面DV-3.8mm處。當動物仍然處于麻醉時，通過導管插管插入微透析針(CMA/12，4mm，PC)并原位固定。手術后，維持48-72小時的恢復期，然后對動物進行研究。
研究前1天，將動物轉移到舍籠中以適應環(huán)境，通過微量輸注泵(PicoPlus，Harward)以設定為0.2μL/分鐘的速率用改良的林格氏液灌注植入探針過夜，所述改良的林格氏液由以下成分組成1.3μMCaCl2(Sigma)、1.0μM MgCl2(Sigma)、3.0μM KCl(Sigma)、147.0μMNaCl(Sigma)、1.0μM Na2HPO4.7H2O和0.2μM NaH2PO4·2H2O以及0.3μM溴化新斯的明(Sigma)(pH至7.2)。在實驗當天，將灌注速度變?yōu)?.2μL/分鐘并穩(wěn)定3小時。穩(wěn)定期之后，在給藥之前以20分鐘的間隔收集4個基線樣品。使用CMA/170冷凍級分收集器將透析液樣品收集在玻璃瓶中。
在收集4個級分的樣品之后，通過管飼法施用載體或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。施用后收集灌注液6小時。
通過LC-MS/MS(API 4000，MDS SCIEX)法測量透析液樣品中的乙酰膽堿濃度。以0.250至8.004ng/mL的校準范圍對透析液中的乙酰膽堿進行定量。
在微透析實驗結束之后，處死動物，取出腦并保存在10％福爾馬林溶液中。在低溫恒溫器(Leica)上對每個腦切50μ的切片，染色，在顯微鏡下觀察以確定探針的定位。將來自探針定位不正確的動物的數(shù)據(jù)棄除。
微透析數(shù)據(jù)表示為以給藥前4個樣品平均絕對值(fM/10μL)所定義的基線的變化百分率(平均值±S.E.M.)。
通過單因素ANOVA然后進行Dunnett多重比較檢驗對NCE(3和10mg/kg)和載體處理的作用進行了統(tǒng)計學評價。在所有的統(tǒng)計學測量中，p＜0.05被認為是顯著的。采用Graph Pad的Prism程序?qū)?shù)據(jù)進行統(tǒng)計學評價。
實施例54食物攝取測量 使用從N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(120-140g)。然后如下測定通式(I)化合物對飼喂良好的大鼠的食物攝取的長期作用。
將大鼠在單個舍籠中飼養(yǎng)28天。在此期間，給大鼠口服或腹膜內(nèi)(ip)施用含有式(I)化合物的組合物或相應的不含所述化合物的組合物(載體)(對照組)，每日一次。給所述大鼠提供隨意進食和飲水。
在第0、1、7、14、21和28天，給予大鼠預先稱重量的食物?；诔Ｒ?guī)基礎測量食物攝入和重量增加。食物攝取方法還公開在文獻(Kask等，European Journal of Pharmacology，414，2001，215-224和Turnball等，Diabetes，vol 51，August，2002，并做了某些內(nèi)部改動)中。將這些說明中的相應部分在此通過引用并入本文，它們構成本發(fā)明公開內(nèi)容的一部分。
當以上述方式以10mg/kg或30mg/kg或這兩種劑量進行測量時，一些代表性化合物顯示出食物攝取的統(tǒng)計學顯著性降低。
實施例55對象識別任務模型 使用動物認知模型(對象識別任務模型)來評估本發(fā)明化合物的提高認知特性。
將從N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wistar大鼠(230～280g)用作實驗動物。將四只動物飼養(yǎng)在一只籠子中。在試驗前一天，保持給動物減少20％的食物，在整個試驗過程中隨意地給予水，并維持12小時的光照/黑暗周期。并且，在沒有任何對象的情況下使大鼠習慣于單獨的場地1小時。
在熟悉(T1)和選擇試驗(T2)的一小時前，一組12只大鼠口服接受載體(1mL/Kg)，而另一組動物口服或腹膜內(nèi)注射(i.p.)接受式(I)化合物。
在由丙烯酸樹脂制成的50×50×50cm的敞開區(qū)域中進行試驗。在熟悉階段(T1)中，將大鼠單獨置于所述敞開區(qū)域中3分鐘，在所述區(qū)域中將兩個單獨被黃色遮蓋帶(a1和a2)遮蓋的相同對象(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直徑)放置在兩個相鄰的距墻壁10cm的角落中。在用于長期記憶測試的(T1)試驗24小時之后，如在T1試驗中一樣，將相同的大鼠放在相同的場地中。在選擇階段(T2)中，在一個熟悉對象(a3)和一個新對象(b)(琥珀色玻璃瓶，高為12cm，直徑為5cm)的存在下，允許大鼠在所述敞開區(qū)域中探索3分鐘。熟悉的對象呈現(xiàn)類似的質(zhì)地、顏色和尺寸。在T1和T2試驗期間，通過秒表分別記錄每個對象的探索(定義為嗅、舔、咀嚼或移動觸須并同時將鼻子轉向?qū)ο缶嚯x小于1cm處)。坐在對象上不被視為探索性活動，但是這也是很少觀察到的。
T1是探索熟悉對象(a1+a2)所花費的總時間。
T2是探索熟悉對象和新對象(a3+b)所花費的總時間。
如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats-Behavioral data，Behav.Brain Res.，31，47-59所描述的進行對象認知測試。
一些有代表性的化合物已顯示出表明對新對象認知提高的積極效果，即對新對象的探索時間增加和識別指數(shù)更高。

實施例56水迷宮 水迷宮裝置由黑色有機玻璃(TSE systems，Germany)構成的圓形池(直徑為1.8m，高為0.6m)組成，注水(24±2℃)，并在其下設置廣角攝影機以跟蹤動物。將位于水面下1cm的10cm2有機玻璃平臺放置到四個假想象限之一的中心，其對所有大鼠保持不變。用于構建迷宮和平臺的黑色有機玻璃不提供引導逃離行為的迷宮內(nèi)提示。相反，訓練室提供幾個強的迷宮外視覺提示，以有助于形成逃離學習所必需的空間地圖。采用自動跟蹤系統(tǒng)[Videomot 2(5.51)，TSE systems，Germany]。該程序分析通過數(shù)碼攝像機和圖像采集板所得到的視頻圖像，所述圖像采集板確定路徑長度、游泳速度以及在水迷宮每個象限中的進入次數(shù)和所花費的持續(xù)游泳時間。
實施例57由5-HT6受體拮抗劑誘導的咀嚼/打哈欠/伸展 使用重200～250g的雄性Wister大鼠。在測試日的前兩天中，每天給予大鼠注射載體并置于單獨透明的室中1小時，以使其習慣于觀察室和測試步驟。在測試當天，在施用藥物后立即將大鼠置于觀察室中并在注射藥物或載體后60至90分鐘連續(xù)觀察打哈欠、伸展和咀嚼行為。在給藥藥物前60分鐘，向所有動物腹膜內(nèi)注射0.1mg/kg的毒扁豆堿。在30分鐘觀察期間記錄打哈欠、伸展和空的咀嚼運動的平均數(shù)。
參考文獻(A)King M.V.，Sleight A.，J.，Woolley M.L等，Neuropharmacology，2004，47，195-204.(B)Bentey J.C.，Bourson A.，Boess F.G.，F(xiàn)one K.C.F.，Marsden C.A.，Petit N.，Sleight A.J.，BritishJournal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542). 實施例58被動躲避 以單次試驗避暗法(step through)光照-黑暗被動躲避模式訓練動物。訓練裝置由長300mm、寬260mm、高270mm的室組成，按已確定的設計構建而成。前部和頂部是透明的，以允許試驗人員觀察該裝置中動物的行為。所述室被分為兩個隔室，由包含小孔的中部隔離物隔開，所述小孔設置在接近室的前部，其寬50mm，高75mm。測得較小隔室的寬度為9mm，并包含低功率(6V)光源。測得較大隔室的寬度為210mm并且無光照。該黑暗隔室的地板由16根直徑為5mm、間隔為12.5mm的水平不銹鋼棒的柵格組成。電流發(fā)生器給柵格地板提供0.75mA的電流，所述電流每0.5秒跨越16根棒通過柵格地板一次。對于大鼠的對照組計算出40～60微歐的電阻，并由此校正裝置。檢測動物電阻的電路通過隨電阻變化而自動改變電壓來確保精確的電流傳輸。
實驗方法 如先前所述進行該試驗。使用重200～230g的成年雄性Wistar大鼠。在試驗前1小時，將動物帶到試驗室。在訓練當天，以面對裝置的明亮室后部的方式放置動物。一旦動物完全轉過來面對室的前面時就啟動計時器。記錄進入暗室的延遲(通常＜20秒鐘)，并且完全進入暗隔室后，將無法逃脫的0.75mA的持續(xù)3秒鐘的足部電擊施加給動物。然后將動物放回到它們的籠子中。在每個訓練期之間，清理室的兩個隔室以除去任何混雜的嗅覺線索。通過使動物返回到明亮室中并記錄其進入暗室的延遲來評價訓練后24h、72h和第7天的該抑制刺激的回憶，應用300秒鐘的標準時間。
參考文獻(A)Callahan P.M.，Rowe N.B.，Tehim A.，Abst.776.19.2004，Society for neuroscience，2004.(B)Fox G.B.，Connell A.W.U.，Murphy K.J.，Regan C.M.，Journal of Neurochemistry，1995，65，6，2796-2799。
權利要求
1.式(I)的化合物
其中R1代表氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；
R2代表氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；
R代表氫或(C1-C3)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；
“n”代表0至4；
“p”代表0至6；
“q”代表0至4。
2.權利要求1所述的化合物，其中R1優(yōu)選地為氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基。
3.權利要求1所述的化合物，其中R2優(yōu)選地為氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基。
4.權利要求1所述的化合物，其中R優(yōu)選地為氫或(C1-C3)烷基。
5.如權利要求1中所述的化合物，其選自
N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(3-氯-5-甲氧基吲哚-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(3-氯吲哚-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(吲哚-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-甲基苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[3-(4-氯-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-乙基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺?；?-苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-乙基-5-(5-氟吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-乙基-5-(5-氯吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-乙基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-異丙氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-氯苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-乙氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺?；?-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(6-氯吲哚-1-磺?；?-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-溴吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-異丙氧基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(6-氯吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[5-(5-溴吲哚-1-磺酰基)-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(4-氯吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-乙基-5-(5-甲氧基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；
N’-[3-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-氯-5-(5-乙基-3-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-氟-3-甲氧基吲哚-1-磺?；?-5-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[4-甲氧基-3-(5-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[4-溴-3-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
N’-[3-(5-乙基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-4-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺，和
N’-[2-氯-3-(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-磺?；?苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；
上述化合物的立體異構體；及其可藥用鹽。
6.一種制備式(I)化合物的方法
其中R1代表氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；
R2代表氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；
R代表氫或(C1-C3)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；
“n”代表0至4；
“p”代表0至6；
“q”代表0至4；
所述方法包括在環(huán)境溫度下，在惰性溶劑存在下，使用合適的堿，使式(a)的化合物
與胺衍生物接觸，其中所有取代基如上文描述。
7.權利要求6所述的方法，其中所述堿選自碳酸鉀和氫氧化鈉。
8.權利要求6和/或7所述的方法，其中所述惰性溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜和間二甲苯。
9.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至5所述的式(I)化合物和可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
10.權利要求9所述的藥物組合物，其是作為單劑量或多劑量單位施用的片劑、膠囊、粉末、糖漿劑、溶液、注射劑或混懸劑的形式。
11.權利要求9和/或10所述的藥物組合物，用于治療選自包括下述疾病的與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、輕度認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病。
12.前述任一項權利要求的式(I)化合物，用于制備用于治療或預防選自包括下述疾病的與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥物運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病。
13.一種用于預防或治療選自包括下述疾病的與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥劑運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病；其包含作為活性成分的前述任一項權利要求的式(I)化合物。
14.一種治療有此需要的患者中與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包括向所述患者提供治療有效量的前述任一項權利要求的式(I)化合物。
15.權利要求14所述的方法，其中所述病癥為運動障礙、焦慮癥、認知障礙和/或神經(jīng)退行性疾病。
16.權利要求14所述的方法，其中所述病癥為注意力缺陷癥；強迫癥；對藥物、酒精或煙堿成癮的戒斷；精神分裂癥；與精神分裂癥相關的認知缺陷；輕度認知缺陷；阿爾茨海默??；帕金森病；中風；頭部創(chuàng)傷；進食障礙；肥胖癥和/或抑郁癥。
17.基本上如說明書所述并參照下文實施例的式(I)化合物。
18.一種制備基本上如說明書所述并參照下文實施例的式(I)化合物的方法。
19.一種藥物組合物，其包含基本上如說明書所述并參照下文實施例的式(I)化合物。
20.基本上如說明書所述并參照下文實施例的式(I)化合物，用于制備用于治療或預防選自包括下述疾病的與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥物運動障礙、焦慮癥、認知障礙、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、胃腸疾病、與精神分裂癥相關的認知缺陷、進食障礙、焦慮、抑郁癥、肥胖癥和/或帕金森病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的氨基芳基磺胺化合物、其衍生物、其立體異構體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物本發(fā)明還涉及用于制備上述新化合物、其衍生物、其立體異構體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物的方法。本發(fā)明的化合物可用于治療與5-HT6受體功能相關的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS疾病、血液病、進食障礙、肥胖癥、焦慮、抑郁癥、與疼痛相關的疾病、呼吸疾病、胃腸疾病、心血管疾病和癌癥。
文檔編號A61K31/404GK101835748SQ200880112735
公開日2010年9月15日 申請日期2008年5月2日 優(yōu)先權日2007年10月26日
發(fā)明者尼羅吉·文卡塔·薩蒂亞·羅摩克里希納, 拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂, 阿尼爾·卡巴里·欣德, 納加拉杰·維什沃坦·坎迪凱雷, 文卡特斯瓦盧·賈斯蒂 申請人:蘇文生命科學有限公司