專利名稱：苯基吡咯烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于具有褪黑激素受體活性的化合物領(lǐng)域，尤其是苯基吡咯烷，更具體地 說(shuō)，是?；?-(3-烷氧基_苯基-吡咯烷-3-基-胺。
背景技術(shù)：
失眠是最常見(jiàn)的睡眠障礙，并且影響到20-40%的成年人，發(fā)病頻率隨著年齡的增 長(zhǎng)而增加。失眠有多種原因。其中之一是正常清醒-睡眠周期的中斷。這種不同步可能導(dǎo) 致病變。一種潛在的治療手段是矯正所述的影響，包括通過(guò)調(diào)節(jié)褪黑激素能系統(tǒng)來(lái)重新同 步清醒-睡眠周期(Li-Qiang Sun,Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2005，15， 1345-49)。褪黑激素是一種由松果腺分泌的激素，負(fù)責(zé)光暗周期信息、控制哺乳動(dòng)物的晝夜 節(jié)律、以及視網(wǎng)膜生理調(diào)節(jié)。褪黑激素的合成和它的夜間分泌通過(guò)視交叉上核控制，與環(huán)
(Osamu Uchikawa et al. , J. Med. Chem. 2002,45,4222-39 ；Pandi-Perumal et al. , Nature Clinical Practice 2007，3(4)，221—228)。人體內(nèi)褪黑激素的分泌與夜間睡眠同時(shí)發(fā)生，并且褪黑激素水平的增加與夜間睡 眠需求的增加相關(guān)。在人類中，褪黑激素的臨床應(yīng)用范圍從治療延遲睡眠相位綜合癥到時(shí)差治療，包 括對(duì)夜班工人的治療和催眠治療。基于藥理特征，褪黑激素受體分類為MT1、MT2和MT3。MT1受體位于下丘腦中樞神 經(jīng)系統(tǒng)，而MT2受體分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜。MT1和MT2受體的存在在末梢水 平已有描述。MT1和MT2受體與大量病癥有關(guān)，其中最具代表性的是抑郁癥、應(yīng)激、睡眠障 礙、焦慮、季節(jié)性情感障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、時(shí)差導(dǎo)致的失眠或疲勞、精神分裂 癥、恐慌、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠、精神疾病、癲癇、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆癥、 與正?；虿±砝匣嚓P(guān)的疾病、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茲海默氏癥以及腦循環(huán)障礙。最近 認(rèn)為MT3受體的特點(diǎn)是與醌還原酶-2(QR2)同源。MT1和MT2是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)， 其通過(guò)激動(dòng)劑興奮，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性降低和相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)cAMP的降低。專利US4600723和US4665086主張使用褪黑激素以最小化由于從白天到夜間 輪班的改變、或由于在飛機(jī)上快速通過(guò)幾個(gè)時(shí)區(qū)(時(shí)差)而發(fā)生的晝夜節(jié)律變化。在專 利文獻(xiàn) EP848699B1、US5276051、US5308866、US5633276、US5708005、US6034239 (雷美替 胺)、US6143789、US6310074、US6583319、US6737431、US6908931、US7235550、W08901472 和 W02005062992中描述了幾類具有褪黑激素能活性的化合物。專利申請(qǐng)W09608466描述了作為褪黑激素受體配體的茚滿化合物，通式為 其中取代基禮、R2、R3和R4以及變量A、m和n的含義具有其中描述的含義。雷美替胺力-[2-[(85)-1，6，7，8-四氫-211-茚并[5，4_b]呋喃_8_基]乙基]丙 酰胺，是第一個(gè)用于治療的褪黑激素激動(dòng)劑。它用于治療失眠，它的作用機(jī)理是基于對(duì)MT1 和MT2受體的激動(dòng)作用。雷美替胺是對(duì)MT1和MT2具有非選擇性的化合物，對(duì)中樞和外周水平的其他受體 具有選擇性。它的Ki對(duì)MT1為0. 014nM，對(duì)MT2為0. 045nM。它能夠再吸收，但會(huì)經(jīng)歷重要 的首次通過(guò)代謝作用。它生物轉(zhuǎn)化為四種代謝物，其中之一為M-II，具有活性并且具有重要 的分布容積。雷美替胺的清除率為88%。對(duì)新的能用于治療失眠的褪黑激素激動(dòng)劑的研究是基于基本的健康需要，因此證 明需要繼續(xù)研究性能更好的化合物。因此，本發(fā)明的目的是一種新的?；?- (3-烷氧基-苯基)_吡咯烷-3-基-胺， 其對(duì)褪黑激素受體具有活性，尤其是對(duì)MT1和MT2受體。因此，本發(fā)明化合物能用于治療和 預(yù)防所有由MT1和MT2受體調(diào)節(jié)的疾病。某些非限制的褪黑激素能(melatoninergic)障 礙的例子是抑郁癥、應(yīng)激、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情感障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、時(shí) 差導(dǎo)致的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐慌、憂郁癥、食欲紊舌L、肥胖、失眠、精神疾病、癲癇、糖 尿病、帕金森氏癥、老年癡呆癥、與正?；虿±砝匣嚓P(guān)的疾病、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茲 海默氏癥以及腦循環(huán)障礙。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式I苯基吡咯烷化合物 其中為任選被鹵原子、NHR3、(C3-C6)環(huán)烷基、CF3和0R4取代的直鏈或支鏈(Q-C；)烷 基；R2為直鏈或支鏈(Q-C；)烷基；R3為直鏈或支鏈(Q-C；)烷基；R4為直鏈或支鏈(Ci-Q)烷基；以及藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物。藥學(xué)上可接受的鹽是那些可向病人，例如哺乳動(dòng)物給藥的藥學(xué)上可接受的鹽(例如對(duì)于一個(gè)給定的給藥方案，對(duì)哺乳動(dòng)物安全的可接受的鹽)。該鹽可由藥學(xué)上可接受的 無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，和由藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸獲得。由藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿獲得的 鹽包括銨、鈣、銅、鐵和亞鐵鹽、鋰、鎂、錳和亞錳鹽、鉀、鈉、鋅鹽等。尤其優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀 和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿獲得的鹽包括伯、仲和叔胺鹽、包括取代胺、環(huán)胺、天然 胺等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’ -2-二芐乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、 2_ 二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海 巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚氨酯、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三 乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。由藥學(xué)上可接受的酸獲得的鹽包括乙酸、抗壞血酸、 苯磺酸、苯甲酸、龍腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、灰膽酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛 酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲 磺酸、粘液酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸、煙酸、硝酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛 酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、昔萘酸(sinafoic)等。尤其優(yōu)選檸檬酸、氫溴 酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、馬來(lái)酸、萘-1，5-二磺酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
通式I的具體化合物選自下述化合物1) (S)-N--[1-(3-甲氧基~苯基)~吡咯烷-3-基].-2，2-二甲基-丙酰胺
2) (S)-N--[1-(3-甲氧基~苯基)~吡咯烷-3-基].-異丁酰胺；
3) (S)-N--[1-(3-甲氧基~苯基)~吡咯烷-3-基].-丙酰胺；
4) (S)-N--[1-(3-甲氧基~苯基)~吡咯烷-3 基]_乙酰胺；5)⑶-[1- (3-甲氧基-苯基)_吡咯烷-3-基]-環(huán)丙甲酰胺；6) (S)-N-[l-(3-甲氧基-苯基)_吡咯烷-3-基]-丁酰胺；
7)⑶-[1- (3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-丁酰胺；8) (S) -N-[1- (3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]_3_甲基-丁酰胺；9) (S) -[1- (3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯；10) (S)-[l-(3-甲氧基-苯基)_吡咯烷-3-基]-氨基甲酸乙酯；11) (5)-2，2，2-三氟4-[1-(3_甲氧基-苯基)_吡咯烷_(kāi)3_基]-乙酰胺12)⑶-2-氟-N- [3- (3_甲氧基-苯基)-吡咯烷_(kāi)3_基]-丙酰胺；以及13) (S)-3-[l-(3-甲氧基-苯基)_吡咯烷-3-基]-1-乙基脲。表1顯示每個(gè)化合物的取代基含義表 1 本發(fā)明另一方面在于提供表1中一種具體化合物用于制備治療或預(yù)防褪黑激素 能障礙的藥物的用途。所述的褪黑激素能障礙選自抑郁癥、應(yīng)激、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情 感障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、時(shí)差導(dǎo)致的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐慌、憂郁癥、食 欲紊亂、肥胖、失眠、精神疾病、癲癇、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆癥、與正?；虿±砝匣?相關(guān)的疾病、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茲海默氏癥以及腦循環(huán)障礙。本發(fā)明另一方面在于提供包含表1中一種具體化合物和一種或多種藥學(xué)上可接 受賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明另一方面在于提供所述藥物組合物用于制備治療或預(yù)防褪黑激素能障礙 的藥物的用途。所述的褪黑激素能障礙選自抑郁癥、應(yīng)激、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情感障 礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、時(shí)差導(dǎo)致的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐慌、憂郁癥、食欲紊 亂、肥胖、失眠、精神疾病、癲癇、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆癥、與正?；虿±砝匣嚓P(guān) 的疾病、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茲海默氏癥以及腦循環(huán)障礙。獲得通式I化合物的途徑描述于下面的流程式1，其中取代基札和R2如前所述， 其中R2 = Me。 流程式1第一步為使3_甲氧基苯酚II中的羥基活化。所述羥基與三氟甲磺酸酐在吡啶和 二氯甲烷中反應(yīng)，獲得相應(yīng)的三氟甲磺酸酯III。接下來(lái)的合成步驟為在預(yù)先活化的苯酚 III與被保護(hù)的氨基吡咯烷IV之間發(fā)生布赫瓦爾德反應(yīng)，被保護(hù)的氨基吡咯烷IV可以市售 獲得。所述反應(yīng)通過(guò)取代三氟甲磺基得到苯基吡咯烷V。在酸性介質(zhì)條件下，V中Boc基團(tuán) 發(fā)生去保護(hù)反應(yīng)得到產(chǎn)物VI。最后，最后一步為胺VI與酰氯之間的普通偶合反應(yīng)，得到化 合物I。同樣地，當(dāng)終產(chǎn)物I為脲類或氨基甲酸酯類時(shí)，相應(yīng)地，偶合試劑分別為適合的異氰 酸酯或氯甲酸酯。包含本發(fā)明化合物的藥物細(xì)合物包括那些適合口服、直腸和腸外給藥(包括皮 下、肌肉注射和靜脈注射)的藥物組合物，雖然最適合的途徑依賴于被治療的病理的性質(zhì) 和嚴(yán)重程度。本發(fā)明化合物優(yōu)選的給藥途徑通常為口服途徑。依據(jù)傳統(tǒng)的藥學(xué)配制技術(shù)，活性成分可以與一種或多種藥用賦形劑混合。根據(jù) 制備的劑型可以加入幾種賦形劑。液體口服組合物(例如，混懸液、溶液、乳液、氣霧劑和 漱口水)可以使用例如，水、二醇類、油、醇、增味劑、防腐劑、著色劑等。固體口服組合物 使用例如，淀粉、糖(例如，乳糖、蔗糖和山梨醇)、纖維素(例如，羥丙基纖維素、羧甲基纖 維素、乙基纖維素和微晶纖維素)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、橡膠、共聚維酮 (copovidone)、表面活性劑，例如脫水山梨醇單油酸酯和聚乙二醇、金屬氧化物(例如，二 氧化鈦和三氧化二鐵)和其他藥用稀釋劑，例如水。由此形成包含本發(fā)明化合物的均勻預(yù) 制劑。在預(yù)制劑中，組合物是均勻的，使得活性成分均勻分散在組合物中，該組合物能因 此被分成等單位劑量，例如片劑、包衣片劑、粉末和膠囊。因?yàn)槠浔阌诮o藥，因此片劑和膠囊是最優(yōu)選的口服形式。如果需要，片劑可用水性 或非水性的傳統(tǒng)技術(shù)包衣。種類繁多的材料能用于形成包衣。該材料包括多種多元酸，和 它們與其他組分，例如，蟲(chóng)膠、十六醇和纖維素乙酸酯的混合物。本發(fā)明化合物可并入用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、以液體或凝膠 填充的膠囊、加入增味劑的糖漿、油中的水混懸液和以食用油，例如，棉籽油、芝麻油、椰子 油或花生油調(diào)味的乳液、以及漱口水和類似藥用載體。適合的用于制備水混懸液的分散或 懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠，如黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。無(wú)論是單次服用還是按需要多次服用，所使用的適合的劑量是每日總劑量為約 0. l_500mg，更優(yōu)選 lmg-100mg。發(fā)明實(shí)施方案本發(fā)明另外通過(guò)以下實(shí)施例加以說(shuō)明，但并不試圖限制其保護(hù)范圍。藥理評(píng)估實(shí)施例1對(duì)MT1受體激動(dòng)劑活性的測(cè)定為了篩選用于MT1受體的化合物，使用一種細(xì)胞系，其特點(diǎn)是在細(xì)胞系中 重組的人類MT1受體能穩(wěn)定地高效表達(dá)，并依次共同表達(dá)了線粒體原水母發(fā)光蛋白 (apoaequorin) 和Ga 16亞單位。Ga 16亞單位屬于G蛋白質(zhì)家族，由GPCR形成，其中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)通過(guò)磷脂 酶(PLC)發(fā)生。PLC激活使得三磷酸肌醇水平提高，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。因而，Ga 16 的高效表達(dá)使得細(xì)胞內(nèi)鈣水平提高，其是獨(dú)立的并且與研究的受體自身信號(hào)傳導(dǎo)路徑相適應(yīng)。原水母發(fā)光蛋白是非活化形式的水母發(fā)光蛋白，是一種需要疏水修復(fù)基團(tuán) Coelenterazine以生產(chǎn)活化形式的磷酸蛋白。隨著其與鈣的結(jié)合，水母發(fā)光蛋白氧化 coelenterazine成為coelenteramide，這是一種釋放出二氧化碳和光的反應(yīng)。用于篩選可能的激動(dòng)劑的試驗(yàn)方案包括采集細(xì)胞，在Coelenterazine的存在下 使它們保持懸浮過(guò)夜以重構(gòu)水母發(fā)光蛋白。第二天，將細(xì)胞注入盤(pán)中，在其中稀釋需要篩選 的化合物，立刻讀取釋放的熒光。當(dāng)希望研究相同化合物可能的對(duì)抗作用時(shí)，在第一次注入 15-30分鐘后將參考激動(dòng)劑化合物加入到相同的孔中，并且評(píng)階釋放的熒光。激動(dòng)劑活性以活性百分率計(jì)算，基于參考激動(dòng)劑在相應(yīng)于它的EC100的濃度。拮 抗活性以抑制百分率表示，基于參考激動(dòng)劑活性在相應(yīng)于它的EC80的濃度。藥理評(píng)估實(shí)施例2對(duì)MT2受體激動(dòng)劑活性的測(cè)定為了研究對(duì)MT2受體的激動(dòng)作用，我們使用了一種重組的細(xì)胞系來(lái)表達(dá)這些受體 和共同表達(dá)線粒體原水母發(fā)光蛋白以及Ga 16亞單位，如在MT1篩選的模型中所使用的那 樣。在這一模型中，本發(fā)明化合物顯示出它們對(duì)MT2受體同樣具有激動(dòng)作用。表2顯示了與雷美替胺、褪黑激素和(lS)-N-[2_(6-甲氧基-茚滿基)_乙 基]-丙酰胺標(biāo)準(zhǔn)(W09608466 和 0. Uchikawa et al.，J. Med. Chem，2002，45，4222-4239 ；化 合物60)相對(duì)比，作用于MT1受體的激動(dòng)作用的結(jié)果，證明本發(fā)明化合物顯示出與所述參考 化合物可比的活性。表2 此外，本發(fā)明化合物有利地提供了相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)的改進(jìn)。因此，通過(guò)在lyM 濃度下，在人微粒體中孵化120分鐘而對(duì)由待測(cè)化合物消失決定的代謝穩(wěn)定性的研究，和 對(duì)服用lmg/Kg待測(cè)化合物15分鐘后大鼠血漿水平(ng/mL)的研究表明實(shí)施例8的化合物 具有高代謝穩(wěn)定性(包括在71%和100%之間)，血漿水平為15. lng/ml和腦/血漿比為 1，就作為對(duì)比而言，(lS)-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-乙基]-丙酰胺顯示出低代謝穩(wěn) 定性(少于30% )、血漿水平為10. Ing/mL,以及腦/血漿比接近于0。所以，盡管與參考化 合物具有某種結(jié)構(gòu)上的相似性，但由于其更好的代謝穩(wěn)定性、更高的血漿水平和更高的腦/ 血漿比率，實(shí)施例8的化合物顯示出出乎意料的更高的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明提供了新的化合物，盡管與現(xiàn)有技術(shù)化合物具有某些相似的結(jié) 構(gòu)，卻驚奇地顯示出低生物轉(zhuǎn)化性和在腦和血漿中的更高水平，因而提供更持久的睡眠。參考實(shí)施例1獲得三氟甲磺酸酯III的一般過(guò)程 流程式2將吡啶(28.7mL,354mmol)加入到 3-甲氧基苯酚 II (17. 68mL, 161mmol)的二氯甲 烷(DCM) (250mL)溶液中。冰水浴冷卻。緩慢加入三氟甲磺酸酐(Tf20，29. 8mL，177mmol)， 耗時(shí)30分鐘。在該加入過(guò)程中，始終保持溫度在10°C以下。在0°C條件下攪拌30分鐘，使 溫度升至室溫3小時(shí)30分鐘。收集溶液，以飽和偏亞硫酸氫鹽水溶液和水洗滌。有機(jī)層用 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾溶劑。得到45g油狀物III，直接用于下面的合成步驟。參考實(shí)施例2獲得化合物V的一般過(guò)程 流程式3通過(guò)強(qiáng)Ar起泡過(guò)程對(duì)100mL甲苯進(jìn)行脫氣10分鐘。加入2. 51g(4. 03mmol) [1， 1，-聯(lián)萘]-2，2，-雙[二苯基膦] 1離 和0.61g(2.68mmol)乙酸鈀。在室溫下攪拌15 分鐘。加入14. 52g(44. 6mmol)碳酸銫和5g(26. 8mmol)氨基吡咯烷IV。最后，加入10mL甲 苯中的5. 78g(22. 5mmol)三氟甲磺酸酯III。在回流下加熱16小時(shí)。冷卻，過(guò)濾反應(yīng)粗產(chǎn) 物。用DCM/水洗滌固體。干燥有機(jī)層，過(guò)濾。所得物用柱色譜純化，以乙酸乙酯/己烷作 混合洗脫液。得到3. 3g(產(chǎn)率為42% )黃色油狀被保護(hù)的胺V。HPLC-MS 純度 100%，M+1 = 293參考實(shí)施例3獲得胺VI的一般過(guò)程 流程式4取3. 3g(ll. 29mmol)被保護(hù)的胺 V，加入 56. 4mL(226mmol)4N 的 HC1 的二烷溶液。 隨著原料的溶解出現(xiàn)一種新的固體。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾二卩惡烷，將所得 固體懸浮于DCM中。以50mL、3N的氫氧化鈉洗滌三次。分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò) 濾溶劑，并蒸餾。得2.09g(產(chǎn)率為96%)無(wú)色油狀物VI。HPLC-MS 純度 98%，M+l = I 93參考實(shí)施例4獲得化合物I的一般過(guò)程 流程式5將300mg胺V (1. 56mmol)溶解于15mL無(wú)水DCM中。緩慢加口入0. 395mL的TEA (三 乙胺)(2. 84mmol)，然后再緩慢加入1. 42mmol相應(yīng)的酰氯。在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。 加入lOmLIN的HC1，攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，并干燥。蒸干。所得物用柱色譜純化，以乙 酸乙酯/己烷作洗脫液。由此得到白色固體化合物I。為Me的實(shí)施例獲得產(chǎn)物199. 8mg(產(chǎn)率為60% )0
權(quán)利要求
苯基吡咯烷化合物，選自下述化合物組成的組1)(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；2)(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-異丁酰胺；3)(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；4)(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3基]-乙酰胺；5)(S)-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-環(huán)丙甲酰胺；6)(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-丁酰胺；7)(S)-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-丁酰胺；8)(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-3-甲基-丁酰胺；9)(S)-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯；10)(S)-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸乙酯；11)(S)-2，2，2-三氟-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；12)(S)-2-氟-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；以及13)(S)-3-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-乙基脲；以及藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物。
2.權(quán)利要求1化合物用于制備治療或預(yù)防褪黑激素能障礙的藥物的用途。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述的褪黑激素能障礙選自抑郁癥、應(yīng)激、睡眠障礙、焦慮、 季節(jié)性情感障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、時(shí)差導(dǎo)致的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐慌、 憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠、精神疾病、癲癇、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆癥、與正?；?病理老化相關(guān)的疾病、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茲海默氏癥以及腦循環(huán)障礙。
4.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物用于制備治療或預(yù)防褪黑激素能障礙的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述的褪黑激素能障礙選自抑郁癥、應(yīng)激、睡眠障礙、焦慮、 季節(jié)性情感障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、時(shí)差導(dǎo)致的失眠或疲勞、精神分裂癥、恐慌、 憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠、精神疾病、癲癇、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆癥、與正?；?病理老化相關(guān)的疾病、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茲海默氏癥以及腦循環(huán)障礙。
7.治療或預(yù)防褪黑激素能障礙的方法，包括給病人服用有效量的一種或多種權(quán)利要求 1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供新的苯基吡咯烷通式化合物(I)，它們治療或預(yù)防褪黑激素能障礙的用途，以及其藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101878198SQ200880113103
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日
發(fā)明者A·古格萊塔, A·帕洛莫, J·法拉構(gòu) 申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司