專利名稱：：抗瘧疾藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療非并發(fā)性的和并發(fā)性的瘧疾的藥物組合物、給藥方法、給藥裝置和治療方法。
背景技術(shù)：
：瘧疾是一種在許多熱帶和亞熱帶地區(qū)廣泛傳播的傳染疾病，其由傳染性寄生蟲瘧原蟲(Plasmodium)引起，該寄生蟲主要通過瘧蚊屬的雌性蚊子傳播。瘧疾每年導致一百萬至三百萬人死亡，大多數(shù)發(fā)生在撒哈拉以南的非洲。這些死亡的人當中，大約75%是五歲以下兒童。已經(jīng)開發(fā)出或檢驗出許多用于治療或預防兒童和成人瘧疾的藥物。盡管存在著有效的藥物，并且也已經(jīng)很好的認識到傳播瘧疾的蚊子的壽命周期，但是實際的干預策略到目前為止未能控制這種疾病。與大多數(shù)傳染病一樣，始終存在抗藥性問題。然而，對于瘧疾，其他干擾因素包括難于對那些需要藥物的人施用藥物，尤其是對兒童。在最嚴重感染區(qū)域，兒童通常營養(yǎng)不良并且患有其它疾病。除了由瘧疾感染本身所引起的癥狀外，在這些兒童中腹瀉和嘔吐的發(fā)作也是普遍的。結(jié)果，兒童不能吞咽片狀形式的藥物，并且極其難找到兒童的合適的靜脈以用于通過靜脈途徑施藥。即使存在著可能，在許多情況下，尤其是需要幾天或幾周的藥物治療的情況下，在場沒有訓練過的醫(yī)護人員可以通過靜脈給藥。治療瘧疾所使用的活性藥物，是一些從青蒿素衍生出的化合物，青蒿素是從青蒿中分離出來的一種倍半萜烯內(nèi)酯內(nèi)過氧化物(Woodrow等Postgrad.Med.J.2005；8171-78)。這些化合物包括半合成衍生物雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和青蒿乙醚(蒿乙醚)。國際藥典(Ph.Int.，世界衛(wèi)生組織)列出了若干用于治療瘧疾的藥物，即膠囊、片劑或者注射劑形式的蒿甲醚；膠囊或者片劑形式的青蒿素；注射劑形式的青蒿乙醚；片劑形式的雙氫青蒿素和青蒿琥酯。US6306896描述的藥物活性組合物包括青蒿素和/或青蒿素衍生物。活性組分被配制成栓劑形式以便直腸給藥。抗瘧疾療法的直腸給藥由于下列原因而特別困難第一，大多數(shù)患有瘧疾的人腹瀉，這使得給藥困難；第二，為了直腸粘膜能有效吸收，病人需要具有良好的營養(yǎng)狀態(tài)和良好的包含高脂肪含量的飲食，這樣的飲食在撒哈拉以南的非洲非常難得；第三，在許多瘧疾感染的國家，栓劑的使用和給藥有很強的文化障礙?？梢钥闯鲞@些制劑面臨著上述的給藥困難。因此，本發(fā)明的目的就在于解決這些問題以及其他問題。
發(fā)明內(nèi)容相應的，在第一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯和富含Ω-3-酸的魚油，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蒿甲醚或青蒿乙醚的舌下粘膜、口腔粘膜和鼻腔粘膜給藥途徑能有效將藥物輸送到體循環(huán)，例如用于瘧疾的治療。而且，它第一次提供了一種能被需要治療的兒童接受的給藥途徑，并且可以通過非醫(yī)學合格人員施藥。因此，這在更遙遠的鄉(xiāng)村特別有禾|J，例如，可以培訓鄉(xiāng)村老人進行診斷瘧疾以及隨后的施藥。例如，組合物可以以液體丸藥、或者更優(yōu)選的噴霧舌下給藥。中鏈三酸甘油酉旨在歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeiaMonograph0868)中被定義為一種飽和脂肪酸的三酸甘油酯的混合物，主要是辛酸(Octanoicacid，C8H16O2)和癸酸(Decanoicacid，CltlH2tlO2)的三酸甘油酯。中鏈三酸甘油酯從油中獲得，該油為從可可椰子(CocosnuciferaL.)的胚乳的硬的干燥部分或者從非洲油棕(ElaeisguineensisJacq)的干燥胚乳中提取出。當中鏈三酸甘油酯為從可可椰子的胚乳中制備出來時，可以使用分餾椰子油(FractionatedCoconutOil)。中鏈三酸甘油酯最低具有95.O%的8-10個碳原子的飽和脂肪酸。更多的化學和物理性質(zhì)被描述在歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeiaMonograph0868)及類似文件cK短鏈三酸甘油酯為鏈長小于6個碳原子的三酸甘油酯。Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯在歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeiaMonograph0868)中被定義為Ω-3酸與甘油的一元、二元和三元酯的混合物，主要是三酯，并且通過濃縮精制的Ω-3酸與甘油的酯化、或者通過Ω-3酸乙酯與甘油的酯交換獲得。Ω-3酸來源于脂質(zhì)魚類的魚體油，該脂質(zhì)魚類來自于類似于如下族鍉科、鰺科、鯡科、胡瓜魚科、鮭科和鯖科。Ω-3酸被鑒定為如下酸α-亞麻酸(C18:3n_3)、十八碳四烯酸(C18:4n_3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)、二十碳五烯酸(C20:5n_3；EPA)、二—^一烯五烯酸(C21:5n_3)、二十二烯五烯酸(C25:5n-3)、二十二烯六烯酸(C22:6n-3；DHA)。Ω-3酸的EPA和DHA的總含量表示成三酸甘油酯為至少45%，總的Ω-3酸表示成三酸甘油酯為至少60%。可以添加生育酚作為抗氧化劑。富含Ω-3酸的魚油也在歐洲藥典(EuropeanPharmacopeia)中被定義為從魚族鍉科、鰺科、鯡科、胡瓜魚科、鯖科和玉筋魚科中獲得的經(jīng)過純化、冷凝和除臭的脂肪油。Ω-3酸被定義為如下酸α-亞麻酸(C18:3n_3)、十八碳四烯酸(C18:4n_3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)、二十碳五烯酸(C20:5n-3；EPA)、二—^一烯五烯酸(C21:5n_3)、二十二烯五烯酸(C25:5n-3)、二十二烯六烯酸(C22:6n-3；DHA)富含Ω-3酸的魚油含量如下ΕΡΑ，表示成三酸甘油酯至少13.0%；DHA，表示成三酸甘油酯至少9.0%；總的Ω-3酸，表示成三酸甘油酯至少28.0%。可以添加不超過官方規(guī)定的量的官方許可的抗氧化劑。雖然這些定義用于限定所述賦形劑的特別優(yōu)選的組合物，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認識到合適的替代賦形劑的組合物將不在這些精確組合限制之內(nèi)。選擇的賦形劑展現(xiàn)出類似的化學特性，例如在必須在需要的濃度下溶解蒿甲醚或青蒿乙醚的能力、不降解藥學活性成分的能力和無毒。這些賦形劑還可以具有類似的物理性質(zhì)，例如至少在體溫下為液體、并且優(yōu)選具有合適的粘度以便可以將賦形劑使用在優(yōu)選的下文中所述的噴射制劑中。用于這些應用的粘度應當足夠低以便當用在泵式噴霧器中時能夠如下文所述霧化。例如，組合物可以主要由蒿甲醚或青蒿乙醚，以及一種藥學上可接受的賦形劑組成，該賦形劑主要由37°C下液態(tài)的三酸甘油酯和中鏈三酸甘油酯(如本文所定義)組成。特別優(yōu)選的本發(fā)明的組合物主要包括蒿甲醚或青蒿乙醚，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。不含有顯著量的其他材料(例如高分子量脂質(zhì))使得組合物適合于鼻腔、口腔特別是舌下粘膜給藥。更優(yōu)選的組合物包括蒿甲醚以及一種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥，并且特別的，組合物主要由蒿甲醚以及一種藥學上可接受的賦形劑組成，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。這些組合物的任意一個中，特別優(yōu)選的是組合物基本上不含水，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與已有觀點相反，水能顯著降低組合物的貯存期限，特別是貯存在環(huán)境溫度下。優(yōu)選的組合物包含小于(w/w)的水，更優(yōu)選的是小于0.5%(w/w)的水，最優(yōu)選的是小于0.1%(w/w)的水。還在這些組合物的任意一個中，特別優(yōu)選的是組合物基本上不含乙醇。再一次，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)乙醇導致藥物活性成分降解。優(yōu)選的組合物特別包含小于(w/w)的乙醇，更優(yōu)選的是小于0.5%(w/w)的乙醇，最優(yōu)選的是小于0.(w/w)的乙醇。還在這些組合物中的任意一個中，優(yōu)選的是蒿甲醚或青蒿乙醚的濃度為2-250毫克每克賦形劑。這一濃度為用于所述粘膜給藥所需要的體積的合適的含量。更優(yōu)選的，組合物包括蒿甲醚或青蒿乙醚，以2-200毫克每克賦形劑的濃度溶解在賦形劑中。其他優(yōu)選的濃度為2-100毫克每克賦形劑；2-50毫克每克賦形劑。較低的濃度使得組合物特別適用于兒科，也更能保證在一寬溫度范圍內(nèi)藥物活性組分能保留在溶液中，而不是使得一部分例如懸浮。這對于保證將藥物通過所述的粘膜途徑給藥特別重要。如果顯著量的活性成分不在溶液中，那么很可能使得一部分被吞下，因此降低下文所述的粘膜給藥的有益效果。在特別優(yōu)選的組合物中，所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95.0%的6-12個碳原子的飽和脂肪酸。更優(yōu)選的，所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95.0%的8-10個碳原子的飽和脂肪酸。還是在任一這樣的組合物中，特別優(yōu)選的是該組合物還包括一種精油，例如薄荷醇、香草醛或橙油、檸檬油、丁香油、薄荷油、留蘭香油。這一用作一種溶劑的精油、特別是薄荷醇的特殊技術(shù)優(yōu)勢將在下文中進一步描述。在第二個方面，本發(fā)明提供一種包含本文所描述的組合物的給藥裝置，所述裝置適合于輸送單個的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個單個的或連續(xù)的劑量的體積小于1000微升。使用小劑量體積降低了組合物被病人吞咽或吐出的可能性。通過使用更小體積進一步降低了這種可能性(特別是對于兒科或者鼻腔給藥)，因此，在更優(yōu)選的具體實施方式中，每個連續(xù)劑量的體積小于600微升；小于400微升；小于200微升；或者甚至小于100微升。更小的體積特別優(yōu)選用于兒科或者鼻腔給藥。在第三個方面，本發(fā)明提供一種包含本文所描述的組合物的給藥裝置，所述裝置和組合物適合于輸送單個的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個單個的或連續(xù)的劑量包含不超過80mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。所述裝置優(yōu)選適合于協(xié)助舌下給藥，特別是通過非醫(yī)學訓練過的人員。限制每個劑量輸送的活性藥物的量將確保避免過量給藥，這對于通過非熟練人員治療瘧疾特別重要。優(yōu)選的，所述裝置和組合物適合于輸送單個劑量或連續(xù)劑量的所述組合物，每個單個的劑量或連續(xù)的劑量包含不超過IOmg的蒿甲醚或青蒿乙醚。這為兒科使用提供一種合適的裝置。優(yōu)選的，根據(jù)這些方面的給藥裝置包括一噴霧器，特別是一泵式噴霧器。泵式噴霧器的使用增加了組合物施加到的粘膜的面積，因此增加了吸收，并將吞咽藥物的可能性降到了最低。更優(yōu)選的，所述裝置適合于產(chǎn)生平均微滴尺寸大于20微米的組合物的噴霧，或者甚至大于50微米，或者優(yōu)選的大于75微米。通過這種方式，避免或減少了無意中將藥物輸送到肺。在第四個方面，本發(fā)明還提供了一種用于提供藥物劑量的裝置，包含一容納本文所描述的藥物組合物的容器和用于將所述藥物組合物的劑量輸送到容器外部的閥裝置。所述裝置可以連接到例如一單獨的口腔、鼻腔或舌下粘膜給藥裝置，例如一個噴霧器。在第五個方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預防瘧疾的套件，包含本文所述的組合物和將所述組合物通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對一個需要該組合物的病人給藥的說明。優(yōu)選的，所述套件具有將所述組合物通過舌下途徑對一需要該組合物的病人給藥的說明。在第六個方面，本發(fā)明提供了一種治療對蒿甲醚或青蒿乙醚(優(yōu)選為蒿甲醚)應答的疾病的方法，包括將臨床上有效的劑量的蒿甲醚或青蒿乙醚通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對一個需要蒿甲醚或青蒿乙醚的病人給藥。更優(yōu)選的，所述給藥通過舌下途徑給藥，最優(yōu)選的所述疾病為瘧疾。本發(fā)明提供了一種用于治療瘧疾的套件，包含本文所述的組合物和將所述組合物通過口腔或鼻腔粘膜途徑、或者更優(yōu)選的是通過舌下途徑對一個需要該組合物的病人給藥的說明。還包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是蒿甲醚在制備上文所描述的用于治療或預防瘧疾的根據(jù)本發(fā)明的任一方面、或者優(yōu)選方面的藥物組合物的用途。還包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是一種治療瘧疾的方法，包括將臨床上有效劑量的蒿甲醚以本文所述的組合物的形式通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對瘧疾病人給藥，優(yōu)選的采用噴霧的形式給藥。優(yōu)選的，本發(fā)明所提供的任一藥物組合物或裝置是用于預防或特別是治療瘧疾。本文參考附圖實質(zhì)上所描述的、以及附圖的任何可能結(jié)合所闡述的藥物組合物、給藥裝置、套件和方法，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具體實施例方式提供一種臨床上有用的瘧疾療法的最重要的一個方面在于提供一種能禁得起那些瘧疾問題特別嚴重的地區(qū)挑戰(zhàn)的制劑和任何活性組分的給藥途徑，例如在撒哈拉以南的非洲。例如，任何制劑需要長時間并且在相對的高溫下穩(wěn)定。藥物經(jīng)常需要(毫不遲延的)對虛弱、營養(yǎng)不良并且可能罹患嘔吐和腹瀉的兒童給藥。在許多情況下，藥物也需要通過非醫(yī)學訓練的人士施藥。還重要的是任何活性組分需要具有良好的(和一致的)生物利用度，以保證藥物能到達作用位點并沒有不利的副作用。為了解決這些問題，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蒿甲醚的舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥途徑與口服(即吞咽)或肌肉途徑相比提供了一種更高和更可再現(xiàn)的生物活性。Navaratnam等(ClinPharmacokinet,2000,Oct；39(4):255_270)報道動物中口服的蒿甲醚的生物活性低至19-35%，當通過肌肉注射時僅為54%。在人類中，蒿甲醚的生物活性在肌內(nèi)途徑(25%)和直腸途徑(35%)都很低，并且吸收的變化相當大。作者報道“對腦部瘧疾的兒童的初步研究表明肌內(nèi)蒿甲醚的生物活性非常易變，并且可能影響大多數(shù)重癥病人的療效”。舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥途徑的方法避免了口服和直腸給藥中發(fā)生的首過效應。盡管成人可能能忍受蒿甲醚的大口服劑量以克服藥物的低生物利用度，但這不適用于兒童，因此本文所公開的組合物特別適合于兒童瘧疾的治療，即兒童制劑。最初的可信劑量范圍研究結(jié)果如下，通過舌下噴霧給藥與采用片劑口服給藥相比，令人驚奇的提高了藥物的生物利用度。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有觀點相反，蒿甲醚與水、乙醇或者可能用于噴霧制劑的推進劑接觸時不穩(wěn)定。表1和2表明蒿甲醚API中存在著的雜質(zhì)和三種溶劑系統(tǒng)中的蒿甲醚20%乙醇+80%推進劑；50%乙醇+50%推進劑；100%乙醇；和一種中鏈三酸甘油酯，在這個例子中，三酸甘油酯的注冊商標為Miglyol810。Miglyol是一種包含飽和C8和Cio脂肪酸的中鏈三酸甘油酯，典型的為65-80%辛酸(C8:0)和20-35%的癸酸(C10:0)。這些測試中所使用的推進劑是l，l，l，2四氟乙烷，市售注冊商標為Zephex134a。使用其他推進劑也獲得類似的結(jié)果丁烷、Zephex227(1，1，1，2，3，3，4七氟丙烷)以及丁烷和丙烷的混合物。表1所示為組合物在30°C下儲存8周后的雜質(zhì)(蒿甲醚的HPLC色譜中的峰面積的百分比)。表2所示為40°C下儲存8周后相應的雜質(zhì)。表1:30°C下儲存相對保留時間化350.680.730.870.911.17____%蒿曱酸__蒿曱醚API__04___0.10.2___20%EtOH8()%推進劑1.60.30.70.21.30.2500/。EtOH50%推進劑1.00.20.50.21.50.2IOQ0ZoEtOH__0.30.20.50.2___Milyol8100.40.10.2__表2:40°C下儲存<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>典型的色譜圖如圖13所示，可以看出Miglyol810制劑中的雜質(zhì)含量并不顯著高于初始的ArtemetherAPI中的雜質(zhì)含量。在所有其它例子中，雜質(zhì)的含量超過了哪些ICHHarmonisedTripartiteGuidelinesforImpuritiesinNewDrugProducts中允許的含量，沒有進行具體的鑒定或者進一步的毒性測試。中鏈三酸甘油酯中的溶液，尤其是一種飽和三酸甘油酯例如Miglyol810中的溶液，因此為活性組分的穩(wěn)定制劑。作為一種飽和三酸甘油酯，可以相信這使得蒿甲醚穩(wěn)定?？紤]到其化學結(jié)構(gòu)，蒿甲醚降解的主要路線可能是通過還原機理，這可以解釋通過這樣的包含三酸甘油酯的飽和脂肪酸所提供的保護。當用于噴霧輸送系統(tǒng)，即用于手動泵式噴霧器中，三酸甘油酯還擔當泵和閥的潤滑劑，因此不需要向制劑中添加額外的潤滑劑。所述中鏈三酸甘油酯的使用還提供了一種可用于泵式噴霧輸送系統(tǒng)中的具有合適的粘度和表面張力的制劑。使用中鏈三酸甘油酯還有進一步的優(yōu)勢疏水性、三酸甘油酯粘附到口腔粘膜并因此獲得蒿甲醚被粘膜吸收的時間。組合物的疏水性質(zhì)能防止組合物由于唾液的作用而被口腔中洗掉，否則將導致活性組分被吞咽。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方式中，蒿甲醚-三酸甘油酯溶液中還帶有薄荷醇，或者用橙油或者香子蘭代替。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如下若干優(yōu)勢(1)對于兒童的抗瘧疾藥物的施藥過程中，用作氣味掩蔽劑的功能特別重要；藥物常常要給藥若干天，例如3-4天，兒童第一次劑量時所感受到的藥物的任何壞味道都將使得難于進行接下來的給藥。(2)香精油還擔當一種滲透增強劑以改善活性組分穿過口腔粘膜而吸收。(3)添加香味還使得施藥人第一可以檢查藥物是否已經(jīng)被分配(病人可以品味或者聞到)，第二可以檢查藥是否分配到了合適的位置，例如如果藥物意外的直接分配進入了喉嚨，那里是沒有味覺的。(4)一個令人驚訝的特性是香精油(特別是左旋薄荷醇)還能幫助蒿甲醚溶液化。在一溶解度試驗中，當在添加蒿甲醚前先添加薄荷醇，蒿甲醚4分30秒后溶解在miglyol中，而當在添加薄荷醇前先添加蒿甲醚，溶解需要5分55秒。優(yōu)選的制劑如表3和表4所示(用于舌下或口腔兒科使用)。給出了適合于在噴霧輸送系統(tǒng)中使用的兩個不同的劑量濃度。根據(jù)要治療的兒童的體重，給出了若干個噴霧劑(即單個噴霧動作100ml)。表3:3mg蒿甲醚每動作<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表5概說了用于兒科的一個優(yōu)選劑量實施例。設(shè)想可替代的劑量范圍，例3mg/kg體重的劑量。表5:兒科劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>成人用制劑可以使用更高濃度的蒿甲醚，例如150-200mg/ml。對于成人使用，單個噴霧體積可以大于上文所述的兒科使用的100ml。蒿甲醚的牛物利用度申請人:已經(jīng)進行了可信實驗以評價本發(fā)明的包含蒿甲醚的組合物通過舌下途徑給藥與通過片劑的口服途徑給藥相對比的吸收量。實驗對健康的男性成人志愿者進行(每群16人)，并遵守正常的倫理。對根據(jù)本發(fā)明的三個單劑量進行了研究，并與使用口服劑量藥片進行對比，結(jié)果如下舌下噴霧蒿甲醚的噴霧制劑如上所述進行制備，并在單個場合通過舌下途徑對志愿者組給藥。如下表6所述進行若干連續(xù)噴霧動作給藥。表6舌下噴霧制劑的單次量劑量研究<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>參考口服劑量作為參考，對第四組志愿者單獨施用包含青蒿乙醚的藥片，如下表7所示。表7口服藥片制劑的單次量劑量研究<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>接下來以每個劑量給藥，從主體中取血樣，檢測蒿甲醚及其直接代謝物二氫青蒿素的血液濃度，以便比較兩個途徑的生物利用度。圖1-6所示為兩個比較劑量的蒿甲醚平均血液濃度。圖7-12所示為相應的二氫青蒿素的平均血液濃度。圖1和7比較T1(方塊)和T4(圓點)15mg蒿甲醚經(jīng)由5次舌下噴霧劑量對比30mg蒿甲醚經(jīng)由藥片給藥。圖2和8比較T2(方塊)和T4(圓點)30mg蒿甲醚經(jīng)由10次舌下噴霧劑量對比30mg蒿甲醚經(jīng)由藥片給藥。圖3和9比較T2(方塊)和T4(圓點)30mg蒿甲醚經(jīng)由5次舌下噴霧劑量對比30mg蒿甲醚經(jīng)由藥片給藥。圖4和10比較T1(方塊)和T2(圓點)15mg蒿甲醚經(jīng)由5次舌下噴霧劑量對比30mg蒿甲醚經(jīng)由10次舌下噴霧劑量。圖5和11比較T2(方塊)和T3(圓點)30mg蒿甲醚經(jīng)由10次舌下噴霧劑量對比30mg蒿甲醚經(jīng)由5次舌下噴霧劑量。圖6和12比較T1(方塊)和T3(圓點)15mg蒿甲醚經(jīng)由5次舌下噴霧劑量對比30mg蒿甲醚經(jīng)由5次舌下噴霧劑量。四個劑量中的每個的藥代動力學數(shù)據(jù)如表8-11所示表8:實驗組T115mg蒿甲醚舌下噴霧的單獨舌下給藥3mg每動作<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*說明AUCq_12(ng.h/mL)0-12小時之間濃度曲線下的面積Cmax(ng/mL)血液濃度最大值Tmax(h)觀測到最大值的時間t1/2(h)消除半衰期QT1)消除速率常數(shù)CL/F(ng/h)表觀清除率V/F(L)表觀分布容積表9:實驗組T230mg蒿甲醚舌下噴霧的單獨舌下給藥3mg每動作血液蒿甲醚血液二氫青蒿素藥代動力學參數(shù)*(n=16)(平均值士SD)(n=16)(平均值士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>說明如表8表10:實驗組T330mg蒿甲醚舌下噴霧的單獨舌下給藥6mg每動作<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>說明如表8表11:實驗組T4單獨口服給藥30mg蒿甲醚藥片10mg每藥片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>說明如表8從這些初步結(jié)果可以看出，作為一種廣為接受的吸收測量方式，下列劑量的12個小時內(nèi)的血液濃度曲線下的面積(AUCch12)的比較表明與口服藥片劑量相比，本文所描述的噴霧制劑的舌下給藥顯示出顯著的和令人驚奇的蒿甲醚的高吸收。通過本文所描述的舌下噴霧途徑與口服藥片給藥的蒿甲醚的生物利用度的比較，我們計算出通常用于比較兩個劑量的蒿甲醚數(shù)據(jù)的F值如下，兩個劑量分別A和B表示結(jié)果如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>FT1_T4=1.67士0.60(S.D.)FT2_T4=2.24士0.92(S.D.)FT3_T4=2·09士0.69(S.D.)這表明通過本文的舌下噴霧給藥與藥片口服給藥相比，吸收了大約1.7-2.2倍多的蒿甲醚，盡管口服劑量兩倍于舌下噴霧給藥。因此舌下給藥途徑的生物利用度是等量劑量的口服途徑的至少兩倍。表8-11和圖1-12的數(shù)據(jù)證實了蒿甲醚的初步活性代謝產(chǎn)物(二氫青蒿素)也有這一規(guī)律。自身誘導的避免已知的是青蒿素的口服和直腸給藥與個體的藥物代謝的自身誘導相關(guān)(參見例如AshtonM,HaiTN,SyND,HuongDX,VanHuongN,NieuNT,CongLD.“Artemisininpharmacokineticsistime-dependentduringrepeatedoraladministrationinhealthymaleadults.“，DrugMetabDispos.1998；26:25_7‘，禾口"Retrospectiveanalysisofartemisininpharmacokinetics-applicationofasemiphysiologicalautoinductionmodel"，AsimusandGordi,Br.JClinPharmacol.2007June；63(6)758-762).結(jié)果是系統(tǒng)循環(huán)青蒿素隨著每個連續(xù)劑量下降，因此降低了藥物劑量的有效性。在可信測試中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過舌下粘膜施用青蒿素避免了這樣的自身誘導，并且活性藥物代謝產(chǎn)物二氫青蒿素的吸收和累積系統(tǒng)濃度始終如一，因此通過舌下途徑給藥具有顯著的優(yōu)勢。通過口腔或鼻腔粘膜給藥也可以預期類似的避免自身誘導。在可信測試中，對志愿者進行如下治療在第1天和第5天進行30mg蒿甲醚的單獨6mg/動作的舌下噴霧給藥，接下來一夜禁食，在第2、3、和4天進行兩次每日30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥，接下來是早晨或晚餐。在下列時間點取血樣急性藥代動力學分析第1天給藥前，給藥后0.25,0.5,0.75、1、1·5、2、2·5、3、4、6、8和12h。第2、3、4天早晨給藥前，早晨給藥后0.5、1、2和4小時，傍晚給藥前，傍晚給藥后1小時。第5天給藥前，給藥后0.25,0.5,0.75、1、1·5、2、2·5、3、4、6、8、12和24小時。第1天和第5天的血液二氫青蒿素的藥代動力學分析顯示出有效的一致的反應，表明沒有發(fā)生自身誘導。血液含量曲線如圖14所示。圖1單獨15mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(Tl)和單獨的30mg蒿甲醚IOmg/藥片口服給藥(T4)的平均血液蒿甲醚濃度相對于時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T4，D=測試，Tl)圖2單獨30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(T2)和單獨的30mg蒿甲醚IOmg/藥片口服給藥(T4)的平均血液蒿甲醚濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T4，D=測試，T2)圖3單獨30mg蒿甲醚6mg/動作的舌下噴霧給藥(T3)和單獨的30mg蒿甲醚IOmg/藥片口服給藥(T4)的平均血液蒿甲醚濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T4，D=測試，T3)圖4單獨15mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(Tl)和單獨的30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(T2)的平均血液蒿甲醚濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T2，D=測試，Tl)圖5單獨30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(T2)和單獨的30mg蒿甲醚6mg/動作舌下噴霧給藥(T3)的平均血液蒿甲醚濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(眷=參考，T3，D=測試，T2)圖6單獨15mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(Tl)和單獨的30mg蒿甲醚6mg/動作舌下噴霧給藥(T3)的平均血液蒿甲醚濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(眷=參考，T3，D=測試，Tl)圖7單獨15mg蒿甲醚3mg/動作(Tl)的舌下噴霧給藥和單獨的30mg蒿甲醚IOmg/藥片口服給藥(T4)的平均血液二氫青蒿素濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T4，D=測試，Tl)圖8單獨30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(T2)和單獨的30mg蒿甲醚IOmg/藥片口服給藥(T4)的平均血液二氫青蒿素濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T4，D=測試，T2)圖9單獨30mg蒿甲醚6mg/動作的舌下噴霧給藥(T3)和單獨的30mg蒿甲醚IOmg/藥片口服給藥(T4)的平均血液二氫青蒿素濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T4，D=測試，T3)圖10單獨15mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(Tl)和單獨的30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(T2)的平均血液二氫青蒿素濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T2，D=測試，Tl)圖11單獨30mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(T2)和單獨的30mg蒿甲醚6mg/動作舌下噴霧給藥(T3)的平均血液二氫青蒿素濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T3，D=測試，T2)圖12:單獨15mg蒿甲醚3mg/動作的舌下噴霧給藥(Tl)和單獨的30mg蒿甲醚6mg/動作舌下噴霧給藥(T3)的平均血液二氫青蒿素濃度與時間的標準差圖。平均值士SD(·=參考，T3，D=測試，Tl)。權(quán)利要求一種藥物組合物，包括蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯；短鏈三酸甘油酯；Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯；和富含Ω-3-酸的魚油，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，基本上由下述組分組成蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯；短鏈三酸甘油酯；Q-3-海產(chǎn)三酸甘油酯；和富含Q-3-酸的魚油，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包括蒿甲醚；以及一種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯；短鏈三酸甘油酯；Q-3-海產(chǎn)三酸甘油酯；和富含Q-3-酸的魚油，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，基本上由下述組分組成蒿甲醚；和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組中鏈三酸甘油酯；短鏈三酸甘油酯；Q-3-海產(chǎn)三酸甘油酯；和富含Q-3-酸的魚油，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，基本上由下述組分組成蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑基本上由下述組分組成37°C下為液態(tài)的三酸甘油酯；和中鏈三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物，基本上不含水。7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物，基本上不含乙醇。8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中蒿甲醚或青蒿乙醚的濃度為2-250毫克每克賦形劑。9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95%的6-12個碳原子的飽和脂肪酸。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95%的8-10個碳原子的飽和脂肪酸。11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物，還包括一種精油，該精油例如為薄荷醇、香草醛或橙油、檸檬油、丁香油、薄荷油、留蘭香油。12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物用于治療或預防瘧疾。13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物被配制成用于舌下給藥。14.一種包含根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物的給藥裝置，所述裝置適合于輸送單個的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個單個的或連續(xù)的劑量的體積小于1000微升。15.一種包含根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物的給藥裝置，所述裝置和組合物適合于輸送單個的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個單個的或連續(xù)的劑量包含至多80mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。16.一種包含根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物的給藥裝置，所述裝置和組合物適合于輸送單個的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個單個的或連續(xù)的劑量包含不超過10mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一所述的給藥裝置，其中所述裝置還包括一泵式噴霧器。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的給藥裝置，其中所述裝置適合于產(chǎn)生平均微滴直徑大于20微米的組合物的噴霧。19.一種用于提供藥物劑量的裝置，包括一個容納根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一所述的藥物組合物的容器，和用于將所述藥物組合物的劑量輸送到容器外部的閥裝置。20.一種用于治療或預防瘧疾的套件，包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一所述的組合物，和將所述組合物通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對一個需要該組合物的病人給藥的說明。21.一種用于治療或預防瘧疾的套件，包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一所述的組合物，和將所述組合物通過舌下途徑對一個需要該組合物的病人給藥的說明。22.—種治療對蒿甲醚或青蒿乙醚應答的疾病的方法，包括將臨床上有效的劑量的蒿甲醚或青蒿乙醚通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對一個需要蒿甲醚或青蒿乙醚的病人給藥。23.一種治療對蒿甲醚應答的疾病的方法，包括將臨床上有效的劑量的蒿甲醚通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對一個需要蒿甲醚的病人給藥。24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述給藥為通過舌下途徑給藥。25.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一所述的方法，其中所述疾病是瘧疾。26.一種用于治療瘧疾的套件，包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一所述的組合物，和將所述組合物通過舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對一個需要該組合物的病人給藥的說明。27.一種用于治療瘧疾的套件，包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一所述的組合物，和將所述組合物通過舌下粘膜途徑對一個需要該組合物的病人給藥的說明。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療和預防瘧疾的藥物組合物，包括蒿甲醚和一種中鏈甘油三酸酯，配制成用于舌下粘膜、口腔或鼻腔給藥，尤其是通過噴霧給藥。還提供了一種包含所述組合物的給藥裝置。文檔編號A61K47/44GK101835464SQ200880113338公開日2010年9月15日申請日期2008年10月27日優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日發(fā)明者克萊夫·布爾斯,卡爾文·羅斯,馬丁·塞姆斯申請人:原始制藥有限公司