專利名稱：使用nmda拮抗劑用于獲得麻醉劑節(jié)約效果的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，包括獸用醫(yī)藥領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了包含 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑的組合物、組合、試劑盒和方法，所述拮抗劑包括但不限于化合 物[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0]壬-1- (7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其衍 生物，所述化合物、組合物、組合、試劑盒和方法可有效實(shí)現(xiàn)麻醉劑節(jié)約效果。對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的描述已知若干類藥品具有麻醉劑節(jié)約效果，用于補(bǔ)足麻醉劑的有益效果和/或減輕麻 醉劑的不想要的副作用。這些所謂的“麻醉劑佐劑”藥品包括α "2腎上腺素激動(dòng)劑(Soares et al. , American Journal of Veterinary Research巡854_859 (2004)和 Muir and Lerch，Am. J. Vet. Res.位782-789(2006))，苯二氮卓(Hall et al. , Anesthesiology 巡 862-866(1988))；和阿片類(Machadoet al. ,Veterinary Anesthesia and Analgesia 33 70-77 (2006) and Muir et al.，Am. J. Vet. Res. M :1_6 (2003))。也可通過(guò)阻斷 NMDA 谷氨酸 鹽受體來(lái)實(shí)現(xiàn)麻醉劑節(jié)約。克他命(ketamine)是非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑，其 通常被用作為麻醉劑的催眠/離解(dissociative)/止痛佐劑。臨床典型使用劑量的克他 命提供的麻醉劑節(jié)約效果為10-20%，這僅是相當(dāng)溫和的(Muir et al.，Am. J. Vet. Res. M 1-6 (2003))，但仍被認(rèn)為是克他命作為麻醉劑佐劑的益處之一。但是，可通過(guò)目前使用的麻醉劑佐劑藥品獲得的麻醉劑節(jié)約效果受到不想要的副 作用的限制。例如，上文提到的克他命的離解和其它煩躁作用可能持續(xù)到術(shù)后階段，此時(shí)它 們會(huì)被認(rèn)為是不想要的副作用?？怂ǔＭㄟ^(guò)IV(靜脈內(nèi))輸注而非IV推注(可能更方 便)以相對(duì)較低的劑量施用，以避免這些副作用。其它麻醉劑佐劑藥品的使用限制副作用 包括α -2 腎上腺素激動(dòng)劑(Salmenperra et al.，Anesthesiology 80 :837_846 (1994)) 禾口阿 片類(IIkiw et al. , Canadian Journal of Veterinary Research 58 248-253(1994))都有的心動(dòng)過(guò)緩以及阿片類的呼吸抑制(van den Berg et al.，British Journal of Clinical Pharmacology 38 533-543(1994) ；Willette et al. , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2M :352_358 (1987)) 。 ΜΜ^Ξ^1 二 可提供顯著的麻醉劑節(jié)約效果，但是它們?cè)谂R床使用劑量下趨向于相當(dāng)溫和(典型地，少 于25%) (Tranquilli et al. ,American J. of Vet. Res. 52 662-664(1991) ；Muir et al.， Journal of VeterinaryPharmacology and Therapeutics 14 :46_50 (1991))，在明顯非臨 床劑量下能達(dá)到大約 50% 的水平(Hall et al. ,Anesthesiology 巡862_866 (1988))，但 此時(shí)可能出現(xiàn)副作用，例如呼吸抑制和同時(shí)使用的阿片類的止痛療效降低(Gear et al., Pain 71:25-29(1997)和 Daghero et al. , Anesthesiology M :944_947(1987))。谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中作為必需氨基酸以及作為主要 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮雙重作用。至少有四類興奮性氨基酸受體NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)、AMPA(2-氨基-3-(甲基-3-羥基異惡唑-4-基)丙酸)、紅藻氨酸鹽和代謝型受體。 這些興奮性氨基酸受體對(duì)影響生理性腦功能的多種信號(hào)事件加以調(diào)控。例如，已經(jīng)顯示，對(duì) NMDA受體的活化是引起很多疾病狀態(tài)中的以及頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)和心搏驟停之后的缺氧和缺 血導(dǎo)致的興奮性毒性和神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵事件。還已知，NMDA受體在突觸可塑性中發(fā)揮主 要作用，這是很多高級(jí)認(rèn)知功能(例如記憶和學(xué)習(xí))、某些疼痛反應(yīng)途徑(nociceptive)以 及疼痛感知的基礎(chǔ)。此外，NMDA受體的某些性質(zhì)暗示，它們可能參與腦中的信息加工，這 是其自身知覺(jué)(consciousness)的基礎(chǔ)(上述信息(綜述見(jiàn)Petrenko et al.，Anesth. Analg. 97 1108—1116(2003)))。NMDA谷氨酸鹽受體(或“NMDA受體”)在整個(gè)CNS中定位，還在從CNS伸出到外 周組織的神經(jīng)中定位。NMDA受體是配體閘控(ligand-gated)的陽(yáng)離子通道，當(dāng)其被谷氨 酸鹽組合甘氨酸活化時(shí)，能調(diào)節(jié)鈉、鉀和鈣離子流(綜述見(jiàn)Childers and Baudy, Journal of MedicinalChemistry迎2557_2562 (2007))。功能性的NMDA受體是異源四聚體，其由 1-3個(gè)NRl亞基和1-3個(gè)NR2亞基構(gòu)成(通常描述為2NR1+2 NR2)。這種異源性被至少8 個(gè)NRl剪接變體和4個(gè)NR2亞基的存在大大增加(NR2A-NR2D)。單獨(dú)表達(dá)時(shí)可構(gòu)成離子通 道的NRl亞基含有甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)。完全離子傳導(dǎo)所必需的NR2亞基含有谷氨酸鹽結(jié)合位 點(diǎn)以及針對(duì)多胺和Zn2+的變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。NMDA受體還含有位于離子通道的孔的內(nèi)部的Mg2+ 結(jié)合位點(diǎn)，其被Mg2+占據(jù)時(shí)會(huì)阻斷經(jīng)過(guò)通道的離子流。NMDA受體的活化在誘導(dǎo)與外周組織和神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛中具有重要作用 (Sindrup et al. , Pain 83 389-400(1999)禾口 Salter， Cur.Topics inMed. Chem. 5 557-567 (2005))。在正常(疼痛反應(yīng)性)疼痛條件下，從脊髓背根中傳入神經(jīng)元接收到的興 奮性信號(hào)主要由快速失活的紅藻氨酸鹽和谷氨酸鹽受體的AMPA亞型介導(dǎo)。持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng) 強(qiáng)度更大的疼痛刺激導(dǎo)致積累長(zhǎng)時(shí)間的、緩慢去極的突觸電位，這將谷氨酸鹽受體的NMDA 亞型從Mg2+離子對(duì)其的緊張阻斷中解脫出來(lái)。對(duì)NMDA受體的活化加重了持續(xù)的去極化，并 且導(dǎo)致背根疼痛反應(yīng)神經(jīng)元在被稱為“發(fā)條(wind-up) ”的過(guò)程中的放電增加。對(duì)NMDA受體 的長(zhǎng)時(shí)間活化可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)途徑中的修飾，從而增強(qiáng)疼痛反應(yīng)神經(jīng)元在被稱為“中樞敏 感化(centralsensitization) ”的過(guò)程中對(duì)活化的應(yīng)答。中樞敏感化的元件，例如，對(duì)蛋白 的可逆的翻譯后修飾，既可長(zhǎng)期又可短期作用。中樞敏感化包括短期的、可逆的組分(例如 對(duì)蛋白的翻譯后修飾)和長(zhǎng)期元件。被認(rèn)為與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的一種此類長(zhǎng)期元件是NMDA 受體自身對(duì)興奮性輸入的增強(qiáng)應(yīng)答，這通過(guò)對(duì)調(diào)節(jié)性的酪氨酸激酶Src的上調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)。Yu and Salter, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 96 :7697_7704 (1999)。較早研究顯示，NMDA受體拮抗劑可抑制“發(fā)條”應(yīng)答，這提供了 NMDA受體參與中 樞敏感化的最初證據(jù)，并且為開發(fā)靶向該機(jī)制的新穎止痛劑的更多努力提供了支持。在 用分離的神經(jīng)纖維和背根感覺(jué)神經(jīng)元進(jìn)行的基礎(chǔ)研究中，多種競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受 體拮抗劑(包括D-CPP、d-APV和MK-801)抑制了發(fā)條和中樞敏感化的細(xì)胞相關(guān)，例如，重 復(fù)刺激下持續(xù)的去極化和增加的動(dòng)作電位放電(Davies and Lodge, BrainResearch 424 402-406(1987) ；Dickenson and Sullivan, Neuropharmacology26 1235-1238(1987)禾口 Woolf and Thompson, Pain 44(3) :293_299 (1991))。用克他命進(jìn)行的臨床研究顯示出神經(jīng) 性疼痛和術(shù)后疼痛的顯著降低(Eideet al.，Pain 61 221-228 (1995) ；Roytblat et al.， Anesth. Analg. 77 1161-1165(1993)禾口 Dich—Nielsen et al. , Acta AnesthesiologicaScandinavica β :538_587(1992))。如所預(yù)計(jì)的那樣，鑒于NMDA受體的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，通過(guò)作用機(jī)制將NMDA受體拮抗 劑分為若干類。NMDA受體谷氨酸鹽位點(diǎn)拮抗劑指與NR2亞基的谷氨酸鹽結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性 相互作用的那些化合物，例如，CGS-19755 (Selfotel ；順_4_膦酰基甲基-2-哌啶羧酸)； CPP (3-(2-羧哌嗪基-4-基)丙基-1-膦酸)和AP5(D-2氨基5-膦酰基戊酸)。見(jiàn)，例如 Karlstenand Gordh, Drugs and Aging 11:398-412(1997)。還已開發(fā)出在對(duì)馬錢子堿不 敏感的(strychinine-insensitive)甘氨酸位點(diǎn)(甘氨酸β)處相互作用的拮抗劑，例如 L-701324(7-氯-4-羥基-3-(3-苯氧基)苯基_2(1Η)_喹啉)和阻斷(或直接調(diào)節(jié))含NR2B 受體的多胺活化的拮抗劑，例如，艾芬地爾(ifenprodil)。非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體通道阻斷拮 抗劑包括地佐環(huán)平(dizocilpine) (MK-801)、克他命、右美沙芬、美金剛胺(memantine)和 金剛燒胺(amantadine)。上文提到的所有化合物都在臨床前疼痛模型中顯示出活性。見(jiàn)，例如Hao et al., Pain 66 279-285(1996) ；Bennett，J. Pain Symptom Management19 :S2 (2000)禾口 Childers and Baudy, J. Med. Chem. 50 =2557-2562 (2007) 非競(jìng)爭(zhēng)性通道阻斷劑是目前臨床用于止 痛的唯一一類NMDA受體拮抗劑。克他命顯示出對(duì)創(chuàng)傷后疼痛和異常痛覺(jué)(Max et al., ClinicalNeuropharmacology 叢360_368 (1995))、神經(jīng)性疼痛(Leung et al. , Pain91 77-187(2001)和 Chizh and Hedley, Curr. Pharm. Design :2977_2994 (2005))和手術(shù) 后疼痛(Slingsby and Waterman-Pearson, Res. Vet. Sci. 69 147-152 (2000)禾口 DeKock et al. ,Pain 92 373-380 (2001))的療效。右美沙芬已顯示出對(duì)治療糖尿病性神經(jīng)病疼痛 (Nelson et al.，Neurology48 1212—1218(1997)禾口 Sang et al.，.Anesthesiology 96 1053-1061(2002))的療效，并且作為阿片類的輔助物質(zhì)，對(duì)手術(shù)后疼痛取得了混合成功 (Duedahl et al.，Acta Anesthesiol. Scand.迎1-13 (2006))。金剛燒胺已被用于治療癌 癥患者中的術(shù)后神經(jīng)性疼痛(Pud et al.，Pain 75 349-354(1998))和幻肢痛(ffiech et al.，Anesth. Analg. 98 :408_413 (2004))。但是，非競(jìng)爭(zhēng)性通道阻斷性NMDA拮抗劑的臨床有效性受到不利作用(例如聽 覺(jué)和視覺(jué)干擾以及幻覺(jué)、不真實(shí)感、靈魂出竅感、頭昏、鎮(zhèn)靜、惡心和嘔吐)的限制(Chizh and Hedley, Curr. Pharm. Design jj_ 2977-2994(2005) ；Kohrs and Durieux, Anesth. Analg. 87 1186-1193 (1998)和 Max etal.，Clin. Neuropharm.叢360_368 (1995))。這些 作用中的一些類似于苯環(huán)己哌啶(PCP)的那些作用，這是濫用的擬精神病物質(zhì)，其與NMDA 受體中相同位點(diǎn)發(fā)生相互作用(Javitt and Zukin, Am. J. Psychiatry 148 1~10(1991)和 Parsons et al. , Drug News Perspect.旦523_569 (1998))。雖然已有研究表明，較低親 和性的通道阻斷劑，例如，右美沙芬、金剛烷胺和美金剛胺不利作用可能比高親和性阻斷劑 要少(Rogawski,Trends Pharmacol. Sci. :325 (1998))，但是這些藥品的臨床療效也相對(duì) 溫和，并且仍存在問(wèn)題性的副作用(Nelson et al.，Neurology 48 1212-1218 (1997) ；Sang et al. , ·Anesthesiol.巡1053-1061(2002) ；Chizh and Hedley, Curr. Pharm. Designll 2977-2994(2005)禾口 Sang, J.Pain and Symptom Management 逃21_25(2000))。此夕卜， 地佐環(huán)平(非常高的親和性)和美金剛胺(相對(duì)低的親和性)兩者都可在經(jīng)受訓(xùn)以能區(qū)分 PCP和鹽水的大鼠中代替PCP樣的區(qū)別性刺激作用(Mori et al. , Behav. Brain Res. 119 33-40 (2001))，并且研究還顯示美金剛胺能在猴子中保持PCP樣的自身施用，這暗示其可能在人類中具有濫用潛力(Nicholson et al. , Behav. Pharmacol. 9 231-243 (1998)) 雖然NMDA受體谷氨酸鹽拮抗劑在人類中沒(méi)有與NMDA受體通道阻斷劑相同程 度的擬精神病性副作用，在非人類中也沒(méi)有與NMDA受體通道阻斷劑相同程度的PCP樣 的區(qū)別性刺激作用，但是它們已顯示出具有很多不想要的副作用(Baron and Woods, Psychopharmaco 1. 118 42~51(1995) ；Mori et al. , Behav. Brain Res. U9 33-40 (2001)； France et al. , J. Pharm. Exp. Ther. 257 :727_734 (1991)禾口 France et al. , Eur. T. Pharmacol. 159 :133-139 (1989))。例如，研究已顯示行為有效劑量的NMDA谷氨酸鹽 拮抗劑CGS-19755在小鼠和大鼠的扣帶(cingulate)和后壓帶(retrosplenial)皮質(zhì)的 一些層中具有瞬時(shí)、可逆的空泡(vacuoles)誘導(dǎo)(即有效性空泡化比為1 ；Herring et al. ,"Excitatory Amino Acids Clinical Results withAntagonists,"(Academic Press, Chapter 1(1997)))。雖然空泡化的功能意義尚不清楚，但以前的研究暗示，空泡化與NMDA 受體拮抗劑產(chǎn)生的擬精神病作用相關(guān)，并且在地佐環(huán)平的情況下可能導(dǎo)致有限的神經(jīng)元 細(xì)胞死亡(Olney et al.，Science 244 1630~1632 (1989) ；Olney et al.，Science 254 1515-1518(1991)和 Fix et al. , Exp. Neurol. 123 204~215(1993))。Kinney et al.的美國(guó)專利No. 5，168，103 ( "103專利”)公開了某些可用作為神 經(jīng)保護(hù)和抗驚厥試劑的[[2-(氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]烷基]_酸衍生 物。這些[[2-(氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]烷基]-酸衍生物可用于治 療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(例如驚厥、腦細(xì)胞損害和相關(guān)神經(jīng)退行性病癥)的競(jìng)爭(zhēng)性NMDA 拮抗劑。在歐洲，于I期臨床研究中，在健康人類志愿者中，對(duì)“ 103專利，，中公開的化合物 之一——[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7-烯-2-基)乙基)膦酸(a/ k/a Perzinfotel和EAA-090)的副作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，同時(shí)開發(fā)了用于治療患者中中風(fēng)相關(guān) 缺血的化合物(Bradford et al. , Stroke and Cerebral Circulation，摘要(1998))。Brandt et al.的美國(guó)專利 No. 7，098，200 ( “200 專利”)公開，Perzinfotel 在多 種臨床前疼痛模型中能有效產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。例如，在用于比較的NMDA受體拮抗劑不 產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏作用的條件下，Perzinfotel能產(chǎn)生這種作用。此外，產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏作用 所需的Perzinfotel劑量下，Perzinfotel并沒(méi)有已知NMDA受體拮抗劑所展現(xiàn)的程度的不 利副作用。例如，在臨床前疼痛模型中減輕痛覺(jué)過(guò)敏所需的劑量下，較之其它報(bào)道過(guò)的競(jìng)爭(zhēng) 性谷氨酸鹽拮抗劑(CGS-19755)、競(jìng)爭(zhēng)性多胺拮抗劑(艾芬地爾)和使用依賴性通道阻斷劑 (MK-801 ；美金剛胺；Dizocilipine、克他命)，Perzinfotel不產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)或鎮(zhèn)靜。此外已發(fā)現(xiàn)，一些NMDA受體拮抗劑，例如CGS-19755在小鼠和大鼠的扣帶和后壓 帶皮質(zhì)的一些層中展示出瞬時(shí)、可逆的空泡誘導(dǎo)。與CGS-19755 (在行為有效劑量下導(dǎo)致空 泡化)相反，Perzinfotel具有大至16的有效性空泡化比。此外，與NMDA受體通道阻斷 拮抗劑不同，Perzinfotel在大鼠中不能代替PCP，這表明該化合物不與PCP樣的擬精神病 作用相關(guān)或者具有PCP樣濫用傾向。此外，Perzinfotel在高至缺血模型中有效劑量4_10 倍高的劑量下，也沒(méi)有很多PCP樣作用。Perzinfotel已被描述為有效的、選擇性的、競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑，其展示出優(yōu) 秀的治療指數(shù)(療效對(duì)擬精神病副作用)(Childers et al. , Drugs of the Future 27 633-638(2002))。Perzionfotel具有生物電子方酸酰胺(代替典型的α-氨基酸)，并有報(bào) 道稱其對(duì)具有NR2A亞基的嚙齒動(dòng)物NMDA受體具有10倍的選擇性(Sun et al. ,J. Pharm.Exp. Ther. MO =563-570 (2004)) ο當(dāng)其腹膜內(nèi)施用和口服施用時(shí)，Perzinfotel已在炎性疼 痛的動(dòng)物模型中顯示出療效(Brandt et al.，J. Pharm. Exp. Ther. 1379-1386 (2005))。Baudy 的美國(guó)專利公開 No. 2006/0079679 (“679 公開”)公開了有用的 Perzinfotel 衍生物，例如3，3，-[({2-[8，9_ 二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5. 2.0]壬_1 (7)-烯-2-基] 乙基}磷?；?雙(氧基)]二苯甲酸二乙酯及其衍生物。這些化合物作為“前藥”發(fā)揮作 用，提供相對(duì)于Perzinfotel而言改進(jìn)的口服吸收(由于增加的親脂性)，并且通過(guò)血漿酯 酶水解體內(nèi)產(chǎn)生Perzinfotel。競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑CPP和CGS-19755雖然已在前臨床(大鼠中)上顯示出異氟 燒節(jié)約效果(Kuroda et al.，Anesth. Analg. H :795_800 (1993))，但是由于上文以及Hoyte et al. (Current Molecular Medicine4 131-136 (2004))和 Childers and Baudy(J. Med. Chem-M =2557-2562 (2007))指出的不可接受的副作用，它們不可能臨床使用。因此，本領(lǐng) 域仍需要組合物和方法，包括利用NMDA拮抗劑(例如Perzinfotel及其衍生物)獲得改進(jìn) 的麻醉劑節(jié)約效果同時(shí)展示出降低的不想要的副作用的組合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本公開文本通過(guò)提供包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑的組合物、組合和方法，滿 足這些和其它相關(guān)要求，所述拮抗劑包括但不限于[2-(8，9_ 二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán) [5. 2. 0]壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸(Perzinfotel)及其衍生物，它們能有效介導(dǎo)出 人意料地強(qiáng)的麻醉劑節(jié)約效果，同時(shí)還提供出人意料的其它益處——相對(duì)麻醉劑單獨(dú)使用 而言改進(jìn)的心肺功能。即，本文公開的組合物和方法與麻醉劑方案聯(lián)合使用時(shí)允許為獲得 麻醉劑的等同水平，使用比NMDA受體拮抗劑不存在時(shí)所需的麻醉劑濃度降低的麻醉劑濃 度。本文中通過(guò)NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel及其衍生物例如3，3’ _[({2_[8， 9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷?；?雙(氧基)] 二苯甲酸二乙酯，來(lái)例示這種麻醉劑節(jié)約效果。這些化合物已被公開和描述于美國(guó)專利 Nos. 5，168，103和7，098，200以及美國(guó)專利公開No. 2006/0079679中，它們通過(guò)引用整體并 入本文。如本文更詳細(xì)公開的，NMDA受體拮抗劑Perzinfotel與麻醉劑(本文中例示 的但不限于異氟烷)組合使用時(shí)，能產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的麻醉劑節(jié)約效果。更具體地，本文顯 示，Perzinfotel在沒(méi)有觀察到心肺功能降低的劑量下能使得麻醉劑節(jié)約效果高達(dá)大 約60%。事實(shí)上，在某些實(shí)施方式中，NMDA受體拮抗劑麻醉劑組合，例如，本文示例的 Perzinfotel:異氟烷組合較之單獨(dú)使用麻醉劑獲得的效果還展示出改進(jìn)的心肺功能。本文所述的NMDA拮抗劑可在手術(shù)過(guò)程期間施用，以允許降低的麻醉劑化合物 (包括但不限于異氟烷)劑量產(chǎn)生有效的麻醉。當(dāng)使用能獲得麻醉劑節(jié)約效果的濃度的 Perzinfotel及其衍生物時(shí)，較之單獨(dú)使用麻醉劑的情況，由于所需麻醉劑濃度降低，手術(shù) 過(guò)程的安全性得以提高，這使得對(duì)調(diào)控心肺功能和其它功能的體內(nèi)平衡機(jī)制的有害作用降 低，并且使得腦電雙頻指數(shù)(bispectral index)不變或增加(朝向增加的知覺(jué))，該指數(shù)是 對(duì)從腦電圖數(shù)據(jù)獲得的無(wú)知覺(jué)程度的量度。本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方式、特征和優(yōu)點(diǎn)將從下文示出的詳述和所附權(quán)利要求 中顯而易見(jiàn)。
發(fā)明詳述如上文所述，本發(fā)明基于出人意料的發(fā)現(xiàn)某些NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑，包括 Perzinfotel及其衍生物，與麻醉劑(例如異氟烷)組合使用時(shí)，能產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的麻醉劑節(jié) 約效果。即，當(dāng)在手術(shù)過(guò)程期間施用時(shí)，Perzinfotel允許用降低的麻醉劑化合物的量獲得 有效的麻醉。Perzinfotel產(chǎn)生大約13%至大約59%之間的麻醉劑節(jié)約效果，并且相對(duì)于 產(chǎn)生等同麻醉水平所需的麻醉劑單獨(dú)使用劑量而言，還帶來(lái)改進(jìn)的心肺功能。參考下述定義，將能最好地理解本發(fā)明。定義在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”指具有1至12個(gè)碳原子的脂肪族烴鏈，其包括但 不限于直鏈或帶支鏈的鏈，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁 基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基和異己基。低級(jí)烷基指具有1至3個(gè)碳原子的烷基。在 本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，烷基優(yōu)選為C1至C8，更優(yōu)選為C1至C6。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指連接性烷基(或者二價(jià)烷基)，例 如一CH2-或一(CH2)2--O在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烯基”指脂肪族直鏈或帶支鏈的烴鏈，其具有2至7個(gè)碳 原子，含有1至3個(gè)雙鍵。烯基的例子是直鏈或帶支鏈的單、二或多不飽和基團(tuán)，例如乙烯 基、丙-1-烯基，烯丙基，甲代烯丙基，丁 -1-烯基，丁 -2-烯基或丁 -3-烯基。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞烯基”指連接性烯基(或者二價(jià)烯基)，例如一CH = ( —。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“炔基”指脂肪族直鏈或帶支鏈的烴鏈，其具有2至7個(gè)碳 原子，其可含有1至3個(gè)三鍵。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“?；敝富鶊F(tuán)R-C ( = 0)—，其中R是1至6個(gè)碳原子的 烷基。例如，C2至C7?；富鶊F(tuán)R--C ( = 0)—，其中R是1至6個(gè)碳原子的烷基。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷磺?；敝富鶊F(tuán)R-S(O)2--,其中R是1至6個(gè)碳原子 的烷基。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳香族的5元至13元的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，例如，苯 基或萘基。含有芳基基元(moiety)的基團(tuán)可以是在環(huán)中具有5至7個(gè)碳原子的單環(huán)。雜 芳基表示芳香族的5元至13元的含碳單環(huán)或雙環(huán)，其中具有1至5個(gè)雜原子，所述雜原子 可獨(dú)立選自氮、氧和硫。含有雜芳基基元的基團(tuán)可以是在環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)， 其中環(huán)成員的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫。含有芳基或雜芳基基元的基團(tuán)可任選按照 下述定義經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳?；敝富鶊F(tuán)Ar-C( = 0)—，其中Ar是上文定義的芳 基。例如，C6至C14芳?；富鶊F(tuán)Ar--c( = 0)--，其中Ar是芳香族5元至13元碳環(huán)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵”指氟、氯、溴或碘。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代的”指具有1至大約5個(gè)取代基和/或1至大約3 個(gè)取代基的基元，例如芳基或雜芳基基元，所述取代基獨(dú)立選自鹵，氰基，硝基，羥基，C1-C6 烷基和C1-C6烷氧基構(gòu)成的組。取代基可以是鹵，羥基或C1-C6烷基。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“受試者”或“動(dòng)物”可互換使用，它們表示脊椎動(dòng)物，其包 括但不限于哺乳動(dòng)物物種的成員，例如犬類、貓類、狼類、貂類(mustela)、嚙齒類(例如兔類和鼠類等)、馬類、牛類、綿羊類、山羊類、豬類的物種以及靈長(zhǎng)類，后者包括人。在本文中使用時(shí)，短語(yǔ)“可藥用”指從毒物學(xué)角度來(lái)看可被接受用于制藥應(yīng)用的物 質(zhì)，其不與活性成分發(fā)生不利相互作用?！翱伤幱谩卑ㄉ砟褪苄缘姆肿芋w和組合物，它們 施用給受試者時(shí)典型地不產(chǎn)生變應(yīng)性或者類似不良的反應(yīng)，例如，胃部不適、頭昏等等。術(shù) 語(yǔ)“可藥用”可包括聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或者美國(guó)藥典或其它通用藥典(用于動(dòng)物， 更特別地，用于人)列出的分子體或組合物。可用于本發(fā)明公開的麻醉劑節(jié)約組合物和方法中的化合物還包括本文示出的 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑的可藥用鹽?！翱伤幱名}”指通過(guò)可藥用堿或酸與本文示出的化合 物加成形成相應(yīng)鹽而形成的任何化合物。優(yōu)選地，可藥用鹽是本文公開的化合物的堿金屬 (鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(鈣或鎂)鹽，或者具有源于氨或堿性胺的可藥用陽(yáng)離子的化合 物鹽。后者的例子包括但不限于銨，單、二或三甲基銨，單、二或三乙基銨，單、二或三丙基 銨(異和正)，乙基二甲基銨，芐基二甲基銨，環(huán)己基銨，芐基銨，二芐基銨，哌啶鐺，嗎啉鐺， 吡咯烷鐺，哌嗪鐺，1-甲基哌啶鐺，1-異丙基吡咯烷鐺，1，4- 二甲基哌嗪鐺，1-正丁基哌啶 鐺，2-甲基哌啶鐺，1-乙基-2-甲基哌啶鐺，單、二或三乙醇銨，三_ (羥甲基)甲基銨或苯 基單乙醇銨。術(shù)語(yǔ)“載體”指和化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或介體。此類載體可以 是無(wú)菌液體，例如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的那些，例如花生油、豆油、礦物 油、芝麻油等等。水或水性溶液鹽溶液和水性右旋糖和甘油溶液優(yōu)選用作為載體，特別是用 于可注射溶液。E.W.Martin 的 “Remington’ s Pharmaceutical Sciences”，18th Edition 描述了合適的載體。在一種特別的實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“大約”或“大概”表示在值的統(tǒng)計(jì)意義范圍內(nèi)。取 決于考慮的精確應(yīng)用，此類范圍可在給定值或范圍的20%內(nèi)或10%內(nèi)或5%內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“大 約”或“大概”所包括的允許變化取決于研究的特定系統(tǒng)，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于知 道的。術(shù)語(yǔ)“受試者”在本文中使用時(shí)包括人和非人動(dòng)物，例如狗、貓、山牛、綿羊、馬、山 羊、豬、美洲駝(llama)、駱駝、水牛、驢、兔、梅花鹿、馴鹿、水貂、栗鼠、雪貂、浣熊、雞、鵝、火 雞、鴨等等。本發(fā)明的一種實(shí)施方式提供了在受試者中獲得麻醉劑節(jié)約效果的方法，所述方法 包括向所述受試者施用NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑，其中，在受試者中獲得麻 醉劑節(jié)約效果。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了對(duì)受試者進(jìn)行麻醉的方法向所述受試者施用 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑。另一實(shí)施方式提供了 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合普通麻醉劑以在受試者中獲 得麻醉劑節(jié)約效果的用途。另一實(shí)施方式提供了 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合普通麻醉 劑以在受試者中延長(zhǎng)麻醉的用途。另一實(shí)施方式提供了 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑在制造用于組合療法以在受試者 中獲得麻醉劑節(jié)約效果的藥物中的用途，所述組合物療法通過(guò)與普通麻醉劑同時(shí)、分別或 順序施用來(lái)進(jìn)行。在本文描述的任何實(shí)施方式的另一實(shí)施方式中，普通麻醉劑在NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑施用前施用?；蛘撸胀樽韯┰贜MDA谷氨酸鹽受體拮抗劑施用期間或之后施用。優(yōu)選地，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是[2_ (8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0] 壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸或其互變異構(gòu)體或可藥用鹽。在另一實(shí)施方式中，所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是式(I)化合物或其可藥用鹽 或互變異構(gòu)體。
Rs Re其中，A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基；R1和R2獨(dú)立地是氫或任選經(jīng)1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選 自-C (O)R3、商、氰基、硝基、羥基、C「C6烷基和C1-C6烷氧基構(gòu)成的組；R3獨(dú)立地是氫、-OR4、烷基、芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、芳基或雜芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基或苯基；其中，具有芳基或雜芳基基元的任何R3至R6基團(tuán)可任選在芳基或雜芳基基元上經(jīng) 1至大約5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷 氧基構(gòu)成的組。更特別地，所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是[2_(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮雜雙環(huán) [5. 2. 0]壬-1- (7)-烯-2-基)乙基]膦酸或3，3，-[ ({2-[8，9- 二氧代-2，6- 二氮雜雙環(huán) [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷?；?雙(氧基)]二苯甲酸二乙酯或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方式中，所述普通麻醉劑通過(guò)吸入施用或靜脈內(nèi)施用。在另一實(shí)施方 式中，所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑非腸道施用(即皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)或通過(guò)輸 注技術(shù))。另一實(shí)施方式還包括施用額外的麻醉試劑。在另一實(shí)施方式中，所述額外或普通 麻醉劑選自克他命、戊硫代巴比妥、美索比妥、依托咪酯、丙泊酚、氟馬西尼、瑞它明、瑞芬酞 尼、咪達(dá)唑侖、硫噴妥和安眠朋普魯卡因(evipal procaine)構(gòu)成的組。更特別地，普通麻 醉劑是異氟烷(isoflurane)，額外麻醉試劑是丙泊酚(propofol)。在另一實(shí)施方式中，所 述普通麻醉劑選自氟烷(halothane)、異氟烷、七氟醚、地氟烷、乙烯、環(huán)丙烷、醚、氯仿、一氧 化二氮和氙構(gòu)成的組。更特別地，所述普通麻醉劑是異氟烷。另一實(shí)施方式還包括下述步驟向所述受試者施用選自止痛劑、肌肉松弛劑和安 眠/離解劑構(gòu)成的組的一種或多種藥物活性試劑。另一實(shí)施方式還包括下述步驟向所述 受試者施用選自苯二氮卓、阿片類、α-2腎上腺素激動(dòng)劑、非固醇類抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì) 固醇、巴比妥酸鹽、非巴比妥酸鹽安眠離解劑、通道阻斷NMDA拮抗劑和可注射劑構(gòu)成的組 的一種或多種藥物活性試劑。在另一實(shí)施方式中，所述苯二氮卓是唑拉西泮或安定。在另 一實(shí)施方式中，所述阿片類是嗎啡、布托啡諾或芬酞尼。在另一實(shí)施方式中，所述α-2腎上腺素激動(dòng)劑是美托咪定或甲苯噻嗪。在另一實(shí)施方式中，所述NSAID是依托度酸、卡洛芬、 德拉昔布、非羅考昔、替泊沙林或美洛昔康。在另一實(shí)施方式中，所述皮質(zhì)固醇是氫化可的 松。在另一實(shí)施方式中，所述巴比妥酸鹽是苯巴比妥或戊硫代巴比妥。在另一實(shí)施方式中， 所述非巴比妥酸鹽安眠劑是依托咪酯或Alphaxan。在另一實(shí)施方式中，所述通道阻斷NMDA 拮抗劑是克他命或替來(lái)他明。在另一實(shí)施方式中，所述可注射劑是丙泊酚或沃氟沙尤。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述受試者是狗、貓、馬、?；蜇i。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了在受試者中延長(zhǎng)麻醉的方法，所述方法包括向受試 者施用[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5. 2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸或其 可藥用鹽和普通麻醉劑。在一種更特別的實(shí)施方式中，在施用[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮 雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)_烯-2-基)乙基]膦酸或其可藥用鹽之前施用普通麻醉劑。在 另一實(shí)施方式中，在施用[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0]壬-1- (7)-烯-2-基) 乙基]膦酸或其可藥用鹽期間或之后施用普通麻醉劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑的試 劑盒。在一種更特別地實(shí)施方式中，所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是[2-(8，9-二氧代-2， 6_ 二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸或其可藥用鹽。還更特別地，所 述試劑盒還包含額外的麻醉劑。還更特別地，普通麻醉劑是異氟烷，額外麻醉劑是丙泊酚。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合普通麻醉劑的 藥物的制劑，用于在受試者中獲得麻醉劑節(jié)約效果。另一實(shí)施方式提供了包含NMDA谷氨酸 鹽受體拮抗劑的藥物的制劑，用于在受試者中組合普通麻醉劑獲得麻醉劑節(jié)約效果。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑的組 合物。NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑可分別處于獨(dú)立的容器中或者混合物中。NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑「2_(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮雜雙環(huán)「5. 2. Ol 壬-1-(7)-烯-2-基)乙基1膦酸(Perzinfotel)及其衍生物如上文所述，本發(fā)明基于下述發(fā)現(xiàn)與麻醉劑(例如異氟烷)一起(即，之前、同 時(shí)或之后)施用NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑(例如Perzinfotel)，使得Perzinfotel和麻 醉劑同時(shí)生效，允許在麻醉劑的最低肺泡濃度(MACs)下保持麻醉，這較之NMDA谷氨酸鹽 受體拮抗劑不存在時(shí)所需的麻醉劑MACs有實(shí)質(zhì)性的降低。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，該麻醉劑節(jié)約效果 可通過(guò)額外或其它NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑(包括但不限于NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑 Perzinfotel的多種衍生物)來(lái)獲得。本文提供的示例性的NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是“Perzinfotel”(EAA-090)，其 是[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸，由下式 代表 如上文所述，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑(例如[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙 環(huán)[5. 2. 0]壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸)的衍生物被公開于2005年10月6日提交的美國(guó)專利公開No. 2006/0079679中，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。在某些實(shí)施方式中，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑[2_(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮雜雙 環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)_烯-2-基)烷基]膦酸的這些衍生物由下式(I)的化合物或其可藥
用鹽代表
其中，A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基或2至4個(gè)碳原子的亞烯基； R1和R2獨(dú)立地是氫或任選經(jīng)1個(gè)或2個(gè)取代基取代的C5至C7芳基，所述取代基 獨(dú)立選自一C (O)R3、商、氰基、硝基、羥基、C「C6烷基和C「C6烷氧基構(gòu)成的組；R3獨(dú)立地是氫、-OR4、烷基、芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、芳基或雜芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基或C5至C7芳基；其中，具有芳基或雜芳基基元的任何R3至R6基團(tuán)可任選在芳基或雜芳基基元上經(jīng) 1至大約5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷 氧基構(gòu)成的組。在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基；R1和R2獨(dú)立地是氫或任選經(jīng)1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選 自-C (O)R3、商、氰基、硝基、羥基、C「C6烷基和C「C6烷氧基構(gòu)成的組；R3獨(dú)立地是氫、-OR4、烷基、芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、芳基或雜芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基或苯基；其中，具有芳基或雜芳基基元的任何R3至R6基團(tuán)可任選在芳基或雜芳基基元上經(jīng) 1至大約5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷 氧基構(gòu)成的組。在其它一些實(shí)施方式中，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑[2_(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮 雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)_烯-2-基)烷基]膦酸的衍生物由下式(II)的化合物或其可
藥用鹽代表 其中R1和R2獨(dú)立地是氫或
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R3獨(dú)立地是氫、_0R4、烷基、芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、芳基或雜芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、0H、烷氧基或C5至C7芳基；其中，具有芳基或雜芳基基元的任何R3至R6基團(tuán)可任選在芳基或雜芳基基元上經(jīng) 1至大約5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵、氰基、硝基、羥基、CrC6烷基和烷 氧基構(gòu)成的組。在另一些實(shí)施方式中，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑[2_(8，9_ 二氧代_2，6_ 二氮雜 雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)_烯-2-基)烷基]膦酸的衍生物由下式(III)的化合物或其可藥
用鹽代表
其中禮和R2獨(dú)立地是氫或并且禮和R2中至少一個(gè)不是氫；R3是氫、烷基、芳基或雜芳基；以及其中，任何芳基或雜芳基基元可任選在芳基或雜芳基基元上經(jīng)1至大約5個(gè)取代 基取代，所述取代基獨(dú)立選自商、氰基、硝基、羥基、crc6烷基和烷氧基構(gòu)成的組。在另一些實(shí)施方式中，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜 雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)_烯-2-基)烷基]膦酸的衍生物由下式(III)的化合物或其可藥
用鹽代表
其中禮和R2獨(dú)立地是氫或
R3 是-0R4;R4是氫、烷基、芳基或雜芳基；以及其中，任何芳基或雜芳基基元可任選在芳基或雜芳基基元上經(jīng)1至大約5個(gè)取代 基取代，所述取代基獨(dú)立選自商、氰基、硝基、羥基、crc6烷基和烷氧基構(gòu)成的組。在另外一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含上文所述的式(I)、(II)或(III)及其 可藥用鹽中至少一種化合物的組合物。在前述式(I)、(II)或(III)化合物中任何的另一 實(shí)施方式中，R和R2中的至少一個(gè)不是氫。用干合成NMDA谷氡Jf鹽等體桔杭劑「2-(8，9_ 二氧,代-2,6-二氮,雜雙環(huán)「5. 2. 01 千-1(7)-烯-2-某)烷某](Perzinfotel)及1；衍牛物的方法本文公開的用于合成NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑[2- (8,9- 二氧代-2，6- 二氮雜雙 環(huán)[5. 2. 0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸基衍生物和中間產(chǎn)物的方法詳細(xì)描述于美國(guó)專 利 Nos. 5，168，103,5, 990, 307 和 6，011，168 ；美國(guó)專利公開 No. 2006/0079679 和 Synthetic Communications, 20 (16) =2559-2564(1990)中，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入本文。流程1、2和3描述了 [2-(8，9_ 二氧代-2，6- 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸合成中的主干流程。流程1描述了通過(guò)下述五步方案來(lái) 制備[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5. 2.0]壬_1 (7)-烯-基)烷基]膦酸流程1 3-(叔丁氧羰基氨基)丙烷胺(“t-B0C-丙烷胺”)三小時(shí)內(nèi)，將200mL甲基叔丁基醚(MTBE)中碳酸二叔丁基酯(50. lg，0. 23mole) 的溶液逐滴加入到1，3-二氨基丙烷(83g，1. 12mole)在600mL甲基叔丁基醚(MTBE)中的溶 液中，并冷卻至低于25°C。在室溫下對(duì)混合物攪拌22小時(shí)，減壓下除去溶劑，產(chǎn)生油。向殘 余物中加入水(lOOOmL)，通過(guò)過(guò)濾除去不可溶的雙取代產(chǎn)物((3-叔丁氧羰基氨基-丙基) 氨基甲酸叔丁基酯)。向?yàn)V液中加入氯化納(5克)。用MTBE(5xl50mL)萃取濾液。用飽和 氯化鈉(lx25mL)洗合并的有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，濃縮，以69%的產(chǎn)率產(chǎn)生t-B0C-丙烷 胺(28. lg)。匪R(DMS0-d6，400Mhz) 1. 30 (s，2H))，1. 45 (s，9H)，1. 5-1. 65 (m，2H)，2. 74 (t， 2H)，3. 25(q，2H)，4. 95 (bs)，1H)。N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙基酯氮?dú)庀?，?-(叔丁氧羰基氨基)丙烷胺(77g，0.44mole)在甲醇(500mL)中的溶 液中加入乙烯基膦酸二乙基酯97% (75g，0. 44mole)， 20°C水浴中保持48小時(shí)。減壓下 濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物( 160g)放到“Florosil”(3”x6”)墊上，用二氯甲烷己烷 1 1、然后用二氯甲烷、最后用二氯甲烷甲醇9 1洗脫，產(chǎn)生作為無(wú)色油的N-[3-(叔 丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙基酯(121g，80%)。NMR(⑶Cl3，400Mhz)1. 32(t，6H))，1. 43(s，9H)，1. 65(t，2H)，1. 80 (br, 1H)，1. 97(dt，2H)，2. 67(t，2H)，2. 85 (dt, 2H)，3. 20 (q, 2H)，4. 09 (m, 4H)，5. 08 (br, 1H)。N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-N_[4-乙氧基-2，3- 二氧代環(huán) 丁 -1-烯-1-基]-2-氨基乙基膦酸二乙基酯氮?dú)庀?，?，4_ 二乙氧-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(45g，0. 265mole)在甲醇(1. 2L) 中的溶液中逐滴加入N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二乙基酯(80g， 0. 24mole)在甲醇(600mL)中的溶液，室溫下對(duì)反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。薄層色譜(硅 膠60 F-254(0.25mm厚)板，用UV光和/或碘蒸氣觀察，89%二氯甲烷、10%甲醇和1 % 氫氧化銨)顯示反應(yīng)完全。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，加入甲苯(lOOmL)，然后減壓下除去 甲苯，產(chǎn)生作為粘性油的N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-N-[4-乙氧基-2，3- 二氧代環(huán) 丁-1-烯-1-基]-2-氨基乙基膦酸二乙基酯(117g,96% )0 NMR(CDCl3,400Mhz) :1.34(t， 6H))，1. 43 (s,9H)，1. 46(t，3H)，1. 80(m，2H)，2. 12(m，2H)，3. 14(m，2H)，3. 49 (t，1H)， 3. 66 (m, 1H)，3. 73 (t, 1H)，3. 90 (m, 1H)，4. 10 (m, 4H)，4. 74 (m, 4H)，5. 05 (br, 1H)。[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二 乙基酯在冰上冷卻N-[3_(叔丁氧羰基氨基)丙基]-N_[4-乙氧基-2，3_ 二氧代環(huán) 丁-1-烯-1-基]-2-氨基乙基膦酸二乙基酯(100g，0. 22mole)在甲苯(500mL)中的溶液， 用三氟乙酸(300mL)處理。令反應(yīng)混合物回溫至環(huán)境溫度，過(guò)夜。減壓下，最高40°C的溫度 下濃縮溶液。加入甲苯(2xl00mL)，濃縮溶液，產(chǎn)生粘性油(159. 5g)。將粘性油溶于甲醇， 在8小時(shí)內(nèi)逐滴加入到三乙基胺(350mL)在甲醇(1. 5L)中的溶液中，室溫下攪拌8小時(shí)。 減壓下濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生油，將其加入進(jìn)乙酸乙酯(1L)。在冰上結(jié)晶并冷卻化合物，過(guò) 濾，先用乙酸乙酯后用己烷洗，產(chǎn)生作為白色化合物的標(biāo)題化合物(40g，58%)0NMR(⑶Cl3， 400Mhz) :1. 34(t，6H))，2. 06(m，2H)，2. 20(dt，2H)，3. 50(m，4H)，4. 05(m，2H)，4. 15(m，4H)， 7. 87 (br 1H).)。MS(DEI)M+ m/z 316。LC 分析(柱Microsorb-MV C-18，150x4. 6mm ；洗 脫劑 30/70 Me0H/0. 01M NH4H2P04 pH 4. 7 ；流速:lmL/min ；UV 檢測(cè)儀設(shè)置為 210nm ；針對(duì) C13H21N205P 分析 Calc，d :C，49. 36 ；H，6. 69 ；N，8. 85% ；發(fā)現(xiàn):C，49. 476 ；H，6. 74 ；N，8. 77%。[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬_1 (7)-烯_2_基)乙基]膦酸按照下文制備[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬_1 (7)-烯_2_基) 烷基]膦酸。在氮?dú)庀拢瑢宕谆柰?83mL，96. 3g，0. 63mole)快速逐滴加入到[2-(8， 9- 二氧代-2. 6- 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基)乙基]膦酸二乙基酯(37. 6g， 0. 12mole)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在大約20°C的水浴中保持15小 時(shí)。在減壓下濃縮澄清的溶液，將泡沫狀殘余物加入進(jìn)丙酮(600mL)，其間伴隨劇烈震蕩， 產(chǎn)生稀薄懸浮液。加水(50mL，2.78moles)，產(chǎn)生膠黏沉淀物，其迅速固化。對(duì)懸浮液猛烈 振蕩10分鐘，過(guò)濾，用丙酮洗，產(chǎn)生黃色固體化合物。將固體加入到沸水(450nL)中，將熱 溶液濾經(jīng)帶凹槽濾紙，以除去少量不可溶材料。在冰上冷卻澄清溶液，開始結(jié)晶。通過(guò)緩慢 加入丙酮(800mL)稀釋濃厚的結(jié)晶物質(zhì)，保持冷卻1小時(shí)，過(guò)濾，先用丙酮然后用己烷洗，產(chǎn) 生淺黃色固體(20. 2g)。來(lái)自母液的第二部分(通過(guò)LC測(cè)定為100%純度)產(chǎn)生額外一部 分( 6. 5g)，總產(chǎn)率為 87%。NMR(DMS0-d6,400Mhz) 1. 90 (m，4H))，3. 25 (m，2H)，3. 36 (m， 2H)，3. 84 (q, 4H)，8. 45 (s, 1H)。LC 分析(柱Nova Pak C18, 300x3. 9mm ；洗脫劑20/80Me0H/0. 00r MPic A ；流速:lmL/min ；UV 檢測(cè)儀設(shè)置為 210nm)。分析針對(duì) C9H13N205P. 1H20 的 Calc'd :C,41. 26 ；H, 5. 08 ；N, 10. 69%;發(fā)現(xiàn):C，41. 17 ；H，5. 04 ；N, 10. 42%;Karl-Fischer 分析0. 55% H20 ；-FAB[M-Hr m/z259。流程2描述了通過(guò)下述三步方案來(lái)制備[2_(8，9_ 二氧代-2，6_ 二氮雜雙環(huán) [5. 2. 0]壬-1(7)-烯-基)烷基]膦酸流程2 2，6-二氮雜-雙環(huán)[5.2.0]壬 _1 (7)-烯 _8，9-二酮?jiǎng)×覕嚢柘拢?0分鐘內(nèi)，干燥氮?dú)夂铜h(huán)境溫度下，以平行方式，將3，4_ 二乙 氧-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(6. 8g，0. 04mole)在甲醇(180mL)中的溶液和1，3-二氨基丙 烷(4. 46g,0. 06mole)在Me0H(75mL)中的溶液逐滴加入到MeOH(lOOmL)中。環(huán)境溫度下 對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)夜攪拌，之后對(duì)沉淀的產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾，用冰冷的MeOH(lOmL)洗。高 真空下干燥獲得的略微淡黃色粉末，產(chǎn)生 4. 7g( 95 % ) 2,6- 二氮雜-雙環(huán)[5. 2. 0] 壬-1 (7)-烯-8,9- 二酮；(mp :335°C ；MS (ES-) :m/e 151. 1 [M_H]。[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二
乙基酯干燥氮?dú)庀?，攪拌下，用油中?0%氫化鈉(0. 328g，0.083mole)對(duì)2，6-二氮 雜-雙環(huán)[5. 2. 0]壬-1(7)-烯-8，9-二酮(1. 21g,0. 08mole)在 N，N_ 二甲基甲酰胺(75mL) 中的溶液加以處理。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，劇烈攪拌下一次性加入 乙烯基膦酸二乙基酯97% (1.09g,0. 08mole)在N，N_ 二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。然 后室溫下對(duì)反應(yīng)攪拌過(guò)夜，減壓下濃縮，在5%氯化銨水溶液(30mL)和乙酸乙酯(2x100ml) 之間分配殘余物。用飽和氯化鈉(lxlOmL)洗合并的有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，減壓下蒸 發(fā)至干。在硅膠(60g)上對(duì)殘余物進(jìn)行快速色譜。用二氯甲烷中的2%甲醇洗脫，產(chǎn)生作 為白色固體的標(biāo)題化合物(0. 81g,35% )NMR(CDC13,400Mhz) 1. 34 (t，6H))，2. 06 (m, 2H)， 2. 20(dt，2H)，3. 50(m，4H)，4. 05(m，2H)，4. 15(m，4H)，7. 87(br 1H) )。MS(DEI)MVz 316。 LC 分析(柱Microsorb-MV C-18，150x4. 6mm ；洗脫劑 30/70Me0H/0. 01M NH4H2P04 pH 4. 7 ； 流速lmL/min ；UV 檢測(cè)儀設(shè)置為 210nm ；針對(duì) C13H21N205P 分析 Calc，d :C，49. 36 ；H，6. 69 ；N, 8. 85% ；發(fā)現(xiàn):C,49. 476 ；H，6. 74 ；N，8. 77%。
[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬_1 (7)-烯_2_基)乙基]膦酸使用與流程1相同的方法來(lái)制備[2_(8，9_ 二氧代-2，6_ 二氮雜雙環(huán)[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸流程3描述了通過(guò)下述三步方案制備[2- (8，9- 二氧代-2，6_ 二氮雜雙環(huán)[5.2.0] 壬-1(7)-烯-基)烷基]膦酸 N-(3_氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙基酯向裝備有磁性攪棒和氮進(jìn)口的500mL三頸燒瓶中加入甲醇(150mL)和1，3_ 二氨 基丙烷(12. 7g，0. 152mole，5.0當(dāng)量)(放熱反應(yīng)，20°C至40°C )。對(duì)反應(yīng)混合物攪拌10分 鐘，然后在蒸汽中加入甲醇(10mL)中的乙烯基膦酸二乙基酯97% (5g,0. 03mole) 0室溫 下對(duì)混合物攪拌過(guò)夜，然后減壓下除去溶劑，然后增加真空，以除去任何未反應(yīng)的1，3_ 二 氨基丙烷，產(chǎn)生作為無(wú)色油的產(chǎn)物(7. 08g，98%產(chǎn)率)。NMR(CDCl3,400Mhz) 1. 18 (t，6H))， 1. 47 (t,2H)，1. 80 (br, 3H)，1. 83 (dt,2H)，2. 53 (t,2H)，2. 63 (dt,2H)，2. 76 (q, 2H)，3. 95 (q, 4H)。[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二
乙基酯向裝備有磁性攪棒和氮進(jìn)口的500mL三頸燒瓶中加入甲醇(150mL)，并加熱至 55-60°Co 將 3，4-二乙氧-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(1. 04g,0. 006mole)溶于甲醇(50mL)中， 將溶液轉(zhuǎn)移到另一漏斗中。類似地，將N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙基酯(1.46g，
0.0061mole)溶于甲醇(50mL)，并轉(zhuǎn)移到另一漏斗中。在5_6小時(shí)內(nèi)將兩種溶液同時(shí)逐滴 加入到經(jīng)預(yù)熱甲醇中。室溫下對(duì)混合物攪拌過(guò)夜。減壓下除去甲醇，將乙酸乙酯(50mL)加 入至殘余物。冰浴中冷卻后，過(guò)濾產(chǎn)物，干燥，產(chǎn)生(1.53g，79% )。NMR(CDCl3,400Mhz)
1.34 (t,6H))，2. 06 (m, 2H)，2. 20 (dt, 2H)，3. 50 (m, 4H)，4. 05 (m, 2H)，4. 15 (m, 4H)，7. 87 (br 1H).)。MSQEDlTm/z 316。LC 分析(柱Microsorb-MV C-18，150x4. 6mm ；洗脫劑30/70Me0H/0. 01M NH4H2P04 pH 4. 7 ；流速 lmL/min ；UV 檢測(cè)儀設(shè)置為 210nm。[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬_1 (7)-烯_2_基)乙基]膦酸使用與流程1相同的方法來(lái)制備[2-(8，9_ 二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸。在其它一些實(shí)施方式中，可通過(guò)流程4所示的方法來(lái)合成式(I)、(II)和
(III)所示的NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑[2-(8，9_ 二氧代-2，6-壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸的衍生物及其可藥用鹽。流程4 在大約0°C至大約50°C下(優(yōu)選大約20°C至大約30°C下)，二氨基烷與二烷氧基 方酸酯(1)在合適的質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇等)中的反應(yīng)提供了式(2)的二環(huán)中間產(chǎn) 物?！昂线m的溶劑”表示其中胺和方酸酯都至少部分可溶并且這兩者都不與其有實(shí)質(zhì)性反應(yīng) 的溶劑。典型地，反應(yīng)時(shí)間為大約10小時(shí)至大約25小時(shí)，更優(yōu)選地，大約12小時(shí)至大約18 小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，二氨基烷是二氨基丙烷(例如1，3_ 二氨基丙烷)。在其它一 些實(shí)施方式中，R是&至(4烷氧基。在還一些實(shí)施方式中，二烷氧基方酸酯是二乙氧方酸 酯，其中每個(gè)R是-OEt。在一些實(shí)施方式中，&和1 6都是氫。在另一些實(shí)施方式中，&和 R6獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基或C5至C7芳基。每個(gè)烷基、烷氧基和C5至C7芳基可任 選如上文所述被取代。二環(huán)中間產(chǎn)物(2)的陰離子可通過(guò)在合適的非質(zhì)子溶劑(例如，N，N_ 二甲基甲酰 胺或四氫呋喃)中將(2)與合適的堿(例如氫化物或烷氧化物，其包括例如甲氧化鈉、叔丁 氧鉀、氫化鈉等等)接觸來(lái)形成。然后用膦酸酯中間產(chǎn)物(3)處理陰離子，其中優(yōu)選地，是(CH2) 2，但也可以是C2_C4烯基或C2_C4炔基，優(yōu)選禮和R2是 在環(huán)境溫度下對(duì)混合物攪拌大約10小時(shí)至大約25小時(shí)，更典型地，大約12小時(shí) 至大約18小時(shí)。使用合適的純化技術(shù)，例如快速色譜或高壓液相色譜，將想要的式(I)化 合物從反應(yīng)混合物分離出來(lái)?？赏ㄟ^(guò)在大約0°C至大約30°C的溫度下，在合適的非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷等 等)中用膦?；u化物⑴對(duì)式⑷的化合物進(jìn)行烷基化，來(lái)制備膦酸酯中間產(chǎn)物(3)， 其中X是鹵化物，如上定義，和R2是 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，、是(CH2)2，X是C1。反應(yīng)時(shí)間為大約10小時(shí)至大約 25小時(shí)，更典型為大約12小時(shí)至大約16小時(shí)。“合適的溶劑”表示其中兩種試劑都至少部 分可溶并且這兩者都不與其有實(shí)質(zhì)性反應(yīng)的溶劑。優(yōu)選地，酸清除劑(與反應(yīng)副產(chǎn)物酸性 鹵代物反應(yīng))，例如有機(jī)胺，任選在反應(yīng)中被加入到反應(yīng)混合物中，形成中間產(chǎn)物(3)。有機(jī) 胺典型地是仲胺或叔胺，例如三乙基胺。流程5 或者，可按照流程5所述，通過(guò)在環(huán)境溫度下和合適的非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋 喃)，將中間產(chǎn)物(3)(上文描述了其一種制備方法)加入到單保護(hù)的二氨基烷(5)中，來(lái) 獲得式(I)、(II)、(III)的化合物及其可藥用鹽?？墒褂煤线m的保護(hù)基團(tuán)(PG)例如叔丁 氧羰基，對(duì)二氨基烷進(jìn)行單保護(hù)。優(yōu)選在環(huán)境溫度下，用合適的溶劑(例如乙腈)中的二烷 氧基方酸酯(1)，對(duì)得到的經(jīng)二取代的二氨基烷衍生物(6)進(jìn)行處理，產(chǎn)生經(jīng)三取代的二氨 基烷衍生物(7)。使用例如合適的非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷)中的三氟乙酸，對(duì)后者(7) 去保護(hù)，之后使用例如有機(jī)堿，優(yōu)選叔胺，例如三乙基胺，在合適的溶劑(例如乙腈)中完成 環(huán)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地知道可用于該合成中的合適保護(hù)基團(tuán)。對(duì)其它示例性[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬(7)-烯_2_基) 烷基]膦酸衍生物(包括2，2’-[({2-[8，9_二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基]乙基-}磷?；?雙(氧基)]二苯甲酸二乙基酯；4，4’ _[({2_[8， 9- 二氧代-2，6- 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基]乙基-}磷?；?雙(氧基)] 二苯甲酸二乙基酯；雙(4-乙?；交?{2-[8，9_ 二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5. 2.0] 壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸酯；雙(3-乙?；交?{2-[8，9_ 二氧代-2，6-二氮雜 雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸酯；雙(2-乙?；交?{2-[8，9_ 二氧代-2，6_ 二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸酯)的合成在美國(guó)專利公 開No. 2006/0079679中有所描述。施用NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑以獲得麻醉劑節(jié)約效果本發(fā)明的NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方 式施用，例如，通過(guò)口服或非腸道施用，例如通過(guò)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、 粘膜內(nèi)(例如舌下或鼻內(nèi))、陰道、直腸或透皮施用。在本文公開的一些實(shí)施方式中，NMDA 谷氨酸鹽受體拮抗劑組合物口服、粘膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)施用。本文公開內(nèi)容通過(guò)在 施用吸入麻醉劑異氟烷之前或之后非腸道施用麻醉劑節(jié)約性的NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑 [2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5. 2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸來(lái)示例。本文公開中的組合物，包括包含式(I)、(II)、(III)的化合物及其可藥用鹽的組 合物，以足以對(duì)哺乳動(dòng)物獲得麻醉劑節(jié)約效果的量施用，以降低保持麻醉所需的麻醉劑濃 度(例如最低肺泡濃度或“MAC”)，尤其是吸入麻醉劑的濃度(即，獲得“麻醉劑節(jié)約”效 果)。在本文中使用時(shí)，“麻醉劑節(jié)約有效量”是對(duì)待施用的麻醉劑而言能獲得麻醉劑節(jié)約 效果所需的化合物或其可藥用鹽的最小量。麻醉劑節(jié)約有效量取決于多種變量，例如使用 的特定化合物、施用途徑、麻醉劑性質(zhì)以及被治療的特定受試者。為確定待施用的化合物的麻醉劑節(jié)約有效量，獸醫(yī)或醫(yī)師可例如通過(guò)遞增式增加 劑量直到獲得想要的麻醉劑節(jié)約效果，來(lái)評(píng)估給定的式(I)、(II)、(III)化合物及其可藥 用鹽在受試者中的效果。然后可對(duì)持續(xù)的劑量方案加以改良，以獲得想要的結(jié)果。例如，在 靜脈內(nèi)(IV)劑量情況下，可在5mg/kg至20mg/kg的大致范圍內(nèi)，遞增式增加本發(fā)明的化合 物，直到獲得想要的麻醉劑節(jié)約效果。可按照需要施用其它劑量，雖然本文提供的實(shí)施例顯 示了單次IV施用后5小時(shí)內(nèi)都沒(méi)有削弱的療效。采用類似技術(shù)，可基于生物可利用性和/ 或療效數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)定其它施用途徑(例如皮下、肌內(nèi)或口服)的有效劑量范圍。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物，包括包含式(I)、(II)、(III)的化合物及 其可藥用鹽的組合物，可以與用于手術(shù)的多種其它藥物活性試劑中的一種或多種一起施 用給哺乳動(dòng)物。此類藥物活性試劑的例子包括止痛劑、肌肉松弛劑和安眠/離解劑、麻醉 劑或其組合。這些試劑可以是一些藥物類別的成員，例如苯二氮卓(例如唑拉西泮和安 定)、阿片類(例如嗎啡、布托啡諾和芬酞尼)、a-2腎上腺素激動(dòng)劑(例如美托咪定和 甲苯噻嗪)、非固醇類抗炎藥(NSAID)(例如依托度酸、卡洛芬、德拉昔布、非羅考昔、替泊 沙林和美洛昔康)、皮質(zhì)固醇(例如氫化可的松)、巴比妥酸鹽(例如戊硫代巴比妥和苯 巴比妥)、通道阻斷NMDA拮抗劑(例如克他命和替來(lái)他明)、麻醉劑包括吸入劑(例如七 氟醚、氟烷)和可注射劑(例如依托咪酯、丙泊酚和沃氟沙尤)類別。這并不是對(duì)潛在可 與Perzinfotel組合施用的藥物活性試劑的完全列表。更完全的藥物活性試劑列表可在 Medical Economics Co. , Inc. , Montvale, N. J 出版的 Physicians’ Desk Reference, 55th Edition, 2001 禾口 North AmericanCompendiums ；Inc. , Port Huron, MI 出版的 Compendium of VeterinaryProducts (CVP), 10th Edition, 2007中找到。這些試劑中每種都可根據(jù)本領(lǐng)域 已知的治療有效劑量和方案施用，例如，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，N. J.出 版的 Physicians，Desk Reference, 55th Edition, 2001 中針對(duì)產(chǎn)品描述的那些。一種或多種其它藥物活性試劑可以以治療有效量與本發(fā)明的組合物(包括包含 式(I)、(II)、(III)的化合物及其可藥用鹽的組合物)同時(shí)(例如，在相同時(shí)間分別施用，或者在藥物組合物中一起施用)和/或連續(xù)施用。施用其它藥物活性試劑的方法可與用于本發(fā)明組合物的施用途徑相同或不同。例 如，可通過(guò)口服或非腸道施用來(lái)施用其它藥物活性試劑，例如，通過(guò)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、硬膜外、 鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、粘膜內(nèi)(例如舌下或鼻內(nèi))、陰道、直腸或透皮施用。優(yōu)選的施用途徑將 取決于選用的特定藥物活性試劑，其推薦施用方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，施用給哺乳動(dòng)物的這些其它藥物活性試劑的劑量將取決 于目標(biāo)特定試劑和想要的施用途徑。因此，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些實(shí)踐，來(lái)確定 其它藥物活性試劑的給藥劑量和施用途徑，例如，參考文獻(xiàn)(例如Medical Economics Co.， Inc. ,Montvale,N. J.出版的 Physicians，Desk Reference, 55th Edition, 2001)中公開的 那些。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，包含式(I)、(II)和/或(III)的麻醉劑節(jié)約化合物 的組合物可按照前文所述的方法與至少一種阿片類止痛劑一起施用。當(dāng)與至少一種阿片類 止痛劑(例如嗎啡或芬酞尼)一起使用時(shí)(如例如實(shí)施例2中公開的)，包含式⑴、(II) 和/或(III)的麻醉劑節(jié)約化合物的組合物可能具有一些有益效果，例如，協(xié)同降低疼痛感 覺(jué)和/或麻醉劑節(jié)約效果。本發(fā)明的麻醉劑節(jié)約組合物，包括包含式(I)、(II)和/或(III)的化合物及其可 藥用鹽的組合物，可以純粹的狀態(tài)(即，原樣)施用，或者可在含有至少一種可藥用載體的 藥物組合物中施用。因此，本發(fā)明還提供了含有藥物有效量的至少一種式(I)、(II)和/或 (III)的化合物及其可藥用鹽和至少一種可藥用載體的藥物組合物。優(yōu)選在本發(fā)明的藥物 組合物中存在的化合物包括前文中作為優(yōu)選描述過(guò)的式(I)、(II)和/或(III)的化合物 及其可藥用鹽?？伤幱幂d體是與制劑中其它成分相容并且生物可接受的那些?？捎米鳛槁樽韯┕?jié)約組合物的藥物組合物可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何形 式，例如液體或固體形式。成分的比例將取決于一些因素，例如式(I)、(II)和/或(III) 的化合物及其可藥用鹽的溶解度和化學(xué)性質(zhì)以及選用的施用途徑。按照可接受的制藥 過(guò)程來(lái)制備此類化合物，例如 Remington’ s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)中描述的。藥物組合物除了含有麻醉劑節(jié)約有效量的一種或多種本文公開的化合物和可藥 用載體之外，還可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于配制藥物組合物的一種或多種其它成分。固體藥物組合物可含有本發(fā)明的一種或多種麻醉劑節(jié)約化合物和一種或多種固 體載體，以及任選地，一種或多種其它添加劑，例如，調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、 助流劑(glidants)、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包覆材料。合適的固體載體包括，例 如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟或離子交換樹脂或其組合。在粉末藥物組合物中，載體可以 是精細(xì)分散的固體，其處于與精細(xì)分散的活性成分的混合物中。在片劑中，活性成分可與合 適比例的具有必要壓縮性質(zhì)的載體混合，以及任選地，與其它添加劑混合，并被壓制為想要 的形狀和大小。固體藥物組合物，例如粉末和片劑，優(yōu)選含有可多至99%的活性成分。液體藥物組合物可含有本發(fā)明的一種或多種麻醉劑節(jié)約化合物和一種或多種液 體載體，以形成例如溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酊劑或加壓組合物?？伤幱玫囊后w載體包括， 例如，水、有機(jī)溶劑、可藥用的油或脂肪或其組合。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、加甜劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、粘度調(diào)控齊U、
穩(wěn)定劑或滲透調(diào)控劑或其組合。適用于口服或非腸道施用的液體載體的例子包括水(優(yōu)選含有添加劑，例如纖維 素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉)、醇或其衍生物(包括單羥基醇或多羥基醇，例如乙二醇) 或油(例如，經(jīng)分級(jí)分離的椰子油或花生油)。對(duì)非腸道施用而言，載體還可以是油性酯，例 如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵化烴或其它可藥用推 進(jìn)劑。作為無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可非腸道施用，例如通過(guò)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、 硬膜外、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射。用于口服或透粘膜施用的藥物組合物可以是液體或固體 組合物形式的。麻醉劑節(jié)約組合物，包括藥物組合物，可以是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。采 用此類形式，麻醉劑節(jié)約組合物可被細(xì)分為單位劑量，其中含有合適量的活性成分，例如， 式(I)、(II)和/或(III)的化合物和/或其可藥用鹽。單位劑量形式可以是經(jīng)包裝的組 合物，例如，小包粉末、小管、安瓿、預(yù)填裝的注射器或含有液體的小袋。單位劑量形式可以 是例如膠囊或片劑自身，或者其可以是包裝形式的合適量的任何此類組合物。因此，本發(fā)明提供了單位劑量形式的藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明的麻醉 劑節(jié)約化合物的治療有效的單位劑量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道的，優(yōu)選的單位劑量將取 決于例如，施用方法和被治療的病況。例如，單位劑量可在大約lmg麻醉劑節(jié)約化合物/kg 體重到大約lg麻醉劑節(jié)約化合物/kg體重的范圍內(nèi)，大約2mg麻醉劑節(jié)約化合物/kg體重 到大約lOOmg麻醉劑節(jié)約化合物/kg體重的范圍內(nèi)，或者大約5mg麻醉劑節(jié)約化合物/kg 體重到大約20mg麻醉劑節(jié)約化合物/kg體重的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了用于將本發(fā)明化合物分配給接受治療的哺乳動(dòng)物的治療包裝，其 中包括式(I)、(II)和/或(III)的化合物及其可藥用鹽。治療包裝可含有一個(gè)或多個(gè)本 發(fā)明麻醉劑節(jié)約化合物的單位劑量和含有所述一個(gè)或多個(gè)單位劑量的容器，以及指導(dǎo)所述 包裝在哺乳動(dòng)物中獲得麻醉劑節(jié)約效果的施用的標(biāo)簽。麻醉劑典型地，用于與本文所述的NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合的麻醉劑是普通麻醉 劑。普通麻醉劑正常施用時(shí)，將導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性機(jī)能降低，從而患者失去知覺(jué)。在 本文中使用時(shí)，短語(yǔ)“普通麻醉”指誘導(dǎo)無(wú)知覺(jué)的平衡狀態(tài)，伴隨喪失疼痛敏感并且全身骨 骼肌松弛。這是通過(guò)施用麻醉藥品誘導(dǎo)的，其在大手術(shù)和其它侵入性手術(shù)過(guò)程期間使用。在手術(shù)操作前施用普通麻醉的目的可包括a)阻止患者活動(dòng)，松弛患者肌肉，從 而防止非主動(dòng)的反射性肌肉運(yùn)動(dòng)，這種肌肉運(yùn)動(dòng)可能干擾手術(shù)(即，產(chǎn)生肌肉松弛)；b)防 止患者在手術(shù)期間清醒(即，喪失知覺(jué)或鎮(zhèn)靜)；c)防止患者在手術(shù)期間感受到疼痛(即， 喪失敏感或止痛)；以及d)防止患者記住手術(shù)中的事件或討論(即健忘)。麻醉不應(yīng)將血 壓降低至危險(xiǎn)程度(即，平均動(dòng)脈壓力(MAP)低于大約60mmHg或大約50mm Hg)。為監(jiān)測(cè)患 者的“麻醉深度”或“麻醉級(jí)別”，有經(jīng)驗(yàn)的麻醉劑監(jiān)測(cè)者會(huì)選擇指示患者生命力信號(hào)的生理 參數(shù)(例如呼吸、血壓等)和雙頻腦電指數(shù)(BIS)，這是源于EEG數(shù)據(jù)的數(shù)字分?jǐn)?shù)，其范圍為 無(wú)知覺(jué)時(shí)大約30至大約65 (手術(shù)設(shè)置中獲得的)到大約100 (完全知覺(jué))之間，以確定是 否需要更多或更少的麻醉劑。
在某些實(shí)施方式中，普通麻醉劑可以是吸入或靜脈內(nèi)麻醉劑。吸入麻醉劑是具有 麻醉量的氣體或蒸氣，其包括揮發(fā)性麻醉劑氟烷、異氟烷、七氟醚和地氟烷以及氣體乙烯、 環(huán)丙烷、醚、氯仿、一氧化二氮和氙。吸入麻醉劑或揮發(fā)性麻醉劑是通過(guò)肺進(jìn)入身體的化合 物，其被血液載到身體組織中。吸入麻醉劑典型地與非揮發(fā)性靜脈內(nèi)麻醉劑(通過(guò)注射或 靜脈輸注施用)組合使用。靜脈內(nèi)普通麻醉劑包括克他命、替來(lái)他明、戊硫代巴比妥、美索 比妥、依托咪酯和丙泊酚。本文通過(guò)與麻醉劑異氟烷組合，示例了 Perzinfotel的麻醉劑節(jié)約效果。應(yīng)當(dāng)理 解，在本文公開的麻醉劑節(jié)約方法中，可滿意地利用多種不同的麻醉劑化合物。例如，除 異氟烷之外，本發(fā)明還包括使用通常用作為麻醉劑的其它氟醚類化合物。用作為麻醉劑 的合適氟醚類化合物包括七氟醚(氟甲基_2，2，2_三氟-1-(三氟甲基)乙醚)；安氟醚 ((士-)-2-氯-1，1，2-三氟乙基二氟甲基醚)；異氟烷(1氯_2，2，2-三氟乙基二氟甲基 醚)；甲氧氟烷(2，2-二氯-1，1-二氟乙基甲基醚)和地氟烷((士-)_2-二氟甲基1，2，2， 2-四氟乙基醚)。還可使用其它麻醉劑，例如氟烷。下述專利描述了監(jiān)測(cè)和/或控制向患者供應(yīng)麻醉劑的方法和裝置，這些專利通過(guò) 引用整體并入本文。Tsutsumi et al.的美國(guó)專利No. 6，315，736 ;Ennen et al.的美國(guó)專 利 No. 6，317，627 John 的美國(guó)專利 No. 6，016, 444 John 的美國(guó)專利 No. 5，699，808 ；Kangas et al.的美國(guó)專利No. 5，775，330 John的美國(guó)專利No. 4，557，270 ；Chamoun的美國(guó)專利 No. 5，010，891 ；Silberstein 的美國(guó)專利 No. 4，869，264。
實(shí)施例參照下述非限制性實(shí)施例，將更好地理解本發(fā)明。實(shí)施例1用作為麻醉劑節(jié)約試劑的NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel本實(shí)施例顯示，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel能有效降低在狗中保持麻 醉所需的異氟烷的最低肺泡濃度(MAC)。在施用IV推注劑量的Perzinfotel (配制為無(wú)菌水溶液，含有50mg/ml的 Perzinfotel、8. 3mg/ml的氫氧化鈉(NaOH)和0. 4mg/ml的乙二胺四乙酸(EDTA))之前和之 后，針對(duì)六只狗，測(cè)定異氟烷的MAC。麻醉被定義為對(duì)嚴(yán)重的有害刺激(電擊)無(wú)知覺(jué)和無(wú)應(yīng)答。表1顯示了 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel對(duì)保持麻醉所需的異氟烷最 低肺泡濃度(MAC)的影響。MAC值被表示為呼氣中的(呼氣末)異氟烷的％。首先建立“基 線”MAC值，用其在后面的測(cè)定中設(shè)置每只狗的初始異氟烷劑量。為評(píng)估Perzinfotel的 效果，首先在施用IV鹽水后大約1小時(shí)時(shí)測(cè)定對(duì)照MAC，接著，在測(cè)定對(duì)照MAC后IV施用 Perzinfotel 3-5分鐘，施用Perzinfotel后大約2小時(shí)(“第一次”)和5小時(shí)(“第二 次”)后，再測(cè)定兩次MAC。施用5、10 和 20mg/kg IV 的 Perzinfotel 后，平均 MAC 值分別為 1. 01、0. 93 和 0. 71 (表1)。這些MAC值顯著低于對(duì)照或基線MAC值(平均大約1.3%)，并且互相顯著不 同。這些數(shù)據(jù)表明，NMDA谷氨酸鹽拮抗劑Perzinfotel能有效降低在狗中保持麻醉所需的 異氟烷的MAC。
表 1NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel對(duì)保持麻醉所需的異氟烷的最低肺泡濃 度(MAC)的影響1 、= 6 只狗2NA=不適用雙頻腦電指數(shù)(BIS)是對(duì)知覺(jué)/催眠的量度，這從用MAC同時(shí)收集的腦電圖數(shù)據(jù) 來(lái)計(jì)算。施用Perzinfotel之后的BIS值較之基線和鹽水對(duì)照沒(méi)有變化或者增加。這表 明，Perzinfotel對(duì)MAC的作用可能是由止痛劑而非麻醉劑機(jī)制介導(dǎo)的，因?yàn)锽IS與知覺(jué)水 平相關(guān)，并且其并未減少(用補(bǔ)充麻醉劑所預(yù)計(jì)的那樣)。表2展示了 Perzinfotel對(duì)雙頻腦電指數(shù)的影響。從表1所示的MAC測(cè)定同時(shí)收 集的腦電圖(EEG)數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算雙頻腦電指數(shù)。從恰在有害刺激前讀取的EEG讀數(shù)來(lái)計(jì)算 BIS 值。表2Perzinfotel對(duì)雙頻腦電指數(shù)的影響 1不適用與MAC測(cè)定同時(shí)還收集了血液動(dòng)力學(xué)和呼吸參數(shù)。這包括體溫、呼吸速率、中位動(dòng) 脈壓(MAP)、心率、百分比血紅蛋白氧飽和度(SpO2)、動(dòng)脈收縮壓(SAP)、動(dòng)脈舒張壓(DAP)、 呼氣末(呼氣)氧濃度(ETO2)和呼氣末(呼氣)二氧化碳濃度(ETCO2)。這些結(jié)果展示于 表3中，其中表明Perzinfotel能降低異氟烷誘導(dǎo)的血液動(dòng)力學(xué)的機(jī)能降低。例如，在10 和20mg/kg的Perzinfotel的情況下，所有血壓參數(shù)(MAP、SAP和DAP)都顯著不同于單獨(dú) 使用異氟烷的對(duì)照水平。MAP結(jié)果特別表明，異氟烷將血壓降低到正常知覺(jué)水平下，而加入 Perzinfotel使得血壓朝向有知覺(jué)范圍有所恢復(fù)。針對(duì)心率觀察到了相同的情況。表3展示了對(duì)施用Perzinfotel (EAA-090)和異氟烷之后血液動(dòng)力學(xué)和呼吸參數(shù) 的綜述。血液動(dòng)力學(xué)和呼吸參數(shù)是與表1所示的MAC測(cè)定同時(shí)測(cè)量的，但有知覺(jué)的狗的數(shù) 據(jù)例外。表3施用Perzinfotel和異氟烷之后的平均血液動(dòng)力學(xué)和呼吸參數(shù)的綜述 實(shí)施例2NMDA谷氨酸鹽警體拮抗劑Perzinfotel和阿片類激動(dòng)劑芬酞尼之間的協(xié)作件相 互作用本實(shí)施例描述了 NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel和阿片類激動(dòng)劑芬酞尼 之間的協(xié)作性相互作用。用于手術(shù)的新引入藥品(例如麻醉劑節(jié)約試劑)與現(xiàn)有麻醉佐劑相容將是人們高 度希望的。就此目的而言，在狗中測(cè)定麻醉劑節(jié)約效果(相對(duì)僅異氟烷的情況)，其中進(jìn)行 三種處理l.Perzinfotel (20mg/kg IV 推注)；2.芬酞尼(5 μ g/kg IV 推注接著 0. 15 μ g/ kg/min的IV輸注)；3.芬酞尼和Perzinfotel的組合(劑量如1和2)。本實(shí)施例中選 用芬酞尼因?yàn)槠涫峭ǔＳ糜谑中g(shù)過(guò)程的麻醉化合物，并且美國(guó)專利No. 7，098，200公開了 Perzinfotel和阿片類止痛劑之間的尤其有利的相互作用。Perzinfotel、芬酞尼以及芬酞尼Perzinfotel (組合)對(duì)異氟烷的最低肺泡 濃度(MAC)的作用比較示于表4，其顯示，芬酞尼和Perzinfotel的麻醉劑節(jié)約效果是高 度補(bǔ)足性的。這意味著，芬酞尼=Perzinfotel組合的麻醉劑節(jié)約效果——66%，大致是 Perzinfotel和芬酞尼各自效果(分別為39%和34%)之和。用異氟烷麻醉并施用芬酞 尼=Perzinfotel組合的狗的心肺功能并沒(méi)有降低到用異氟烷麻醉并單獨(dú)施用芬酞尼的狗 的心肺功能之下。芬酞尼=Perzinfotel組合的麻醉劑節(jié)約效果要比單獨(dú)用芬酞尼可安全 獲得的效果更高。例如，更高劑量的芬酞尼可產(chǎn)生胸口強(qiáng)直(除典型的阿片類誘導(dǎo)的呼吸 抑制之外)、心動(dòng)過(guò)緩(bradyarythmia)、體溫降低以及括約肌張力損失?；痉椒ㄅc表1 所示的相似(但是要注意，用不同的6只狗的組來(lái)進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn))?！盎€”MAC值是在開 始異氟烷(無(wú)其它處理)后大約1.4小時(shí)(“第一次”)和5. 5小時(shí)(“第二次”)時(shí)測(cè)定 的。對(duì)照MAC是在施用IV鹽水后大約1. 5小時(shí)時(shí)測(cè)定。芬酞尼影響的MAC是在開始芬酞 尼施用后大約1.5小時(shí)時(shí)測(cè)定的(初始IV推注，接著恒定速率的IV輸注)。測(cè)定芬酞尼影 響的MAC之后3-5分鐘，進(jìn)行Perzinfotel (IV推注)施用(繼續(xù)芬酞尼輸注，直到實(shí)驗(yàn)結(jié) 束)。在施用Perzinfotel之后大約1小時(shí)(“第一次”)和3小時(shí)(“第二次”)時(shí)測(cè)定芬 酞尼Perzinfotel組合影響的MAC。
總而言之，在異氟烷的MAC中，施用5、10和20mg/kg的IV推注劑量的Perzinfotel 產(chǎn)生了劑量依賴性的、麻醉劑節(jié)約降低。單劑量的Perzinfotel的效果能保持至少5小時(shí)(給藥和第二次MAC測(cè)定之間的最長(zhǎng)間隔)。MAC降低可能是止痛劑機(jī)制(與麻醉劑相反) 導(dǎo)致的，因?yàn)橥瑫r(shí)BIS值保持不變或增加(朝向增加的知覺(jué))。在另一同時(shí)測(cè)量中，體溫保 持不變，呼吸速率不變或增加，所有血壓指數(shù)都增加，心率不變或增加(所有數(shù)據(jù)都相對(duì)于 經(jīng)異氟烷麻醉的狗中的載體對(duì)照)。通過(guò)將Perzinfotel與止痛劑芬酞尼組合產(chǎn)生了甚至 更高的MAC降低。因此，Perzinfotel與通常和吸入麻醉劑一起使用的至少一種藥品高度 互補(bǔ)，同時(shí)不會(huì)危及心肺安全。實(shí)施例3本研究是用六種處理的拉丁方交叉設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)行的。每種處理分配六只狗。每只狗 在研究持續(xù)期間獲得所有劑量/途徑的Perzinfotel，但是，在給定時(shí)間僅施用單種處理。 這些處理展示于表5中。異氟烷的基線/對(duì)照MAC(MAC。)是在用對(duì)照物(鹽水)預(yù)處理后測(cè)定的。至少1 周(7天)之后，施用表5列出的處理之一后，再次測(cè)定MAC。表5:處理總覽 處理之后(表5)，進(jìn)行普通麻醉，重復(fù)測(cè)定兩次MAC 麻醉啟動(dòng)后15分鐘(MACl) 和兩小時(shí)后(MAC2)。在其余處理后，以大約7天的間隔重復(fù)該過(guò)程。除MAC值以外，測(cè)量動(dòng)脈血壓、心電圖(ECG)、呼吸速率、血紅蛋白氧飽和度 (SpO2)、呼氣末氣體(氧、二氧化碳和異氟烷)以及BIS值。對(duì)照條件下，麻醉啟動(dòng)后大約15分鐘和2小時(shí)后，對(duì)防止應(yīng)答于有害(電)刺激 的明顯主動(dòng)運(yùn)動(dòng)所需的異氟烷的MAC加以測(cè)定，其分別為1. 13和1.20。如表6所示，在所 有劑量和所有施用途徑(IV、IM、SC)下，Perzinfotel都明顯降低了異氟烷的MAC。Perzinfotel的所有劑量和施用途徑都增加了 BIS ；Perzinfotel還減少了異氟烷 麻醉產(chǎn)生的心肺機(jī)能降低的量。布托啡諾0. 2mg/kg IM和Perzinfotel 20mg/kg IM共施 用，產(chǎn)生了最大的異氟烷MAC降低。該效果在實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間保持。實(shí)施例1-3的數(shù)據(jù)表明，NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑Perzinfotel能針對(duì)麻醉劑異
32氟烷有效獲得麻醉劑節(jié)約效果。因此，當(dāng)在手術(shù)過(guò)程期間施用時(shí)，Perzinfotel允許通過(guò)降 低麻醉劑化合物的量產(chǎn)生有效麻醉。這些效果很可能是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的止痛劑機(jī)制 介導(dǎo)的。有效麻醉同時(shí)令遏制中樞體內(nèi)平衡機(jī)制帶來(lái)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更少(例如，改進(jìn)的心 肺功能)，代表了對(duì)手術(shù)患者的實(shí)質(zhì)性益處。
權(quán)利要求
NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合普通麻醉劑用于在受試者中獲得麻醉劑節(jié)約效果的用途。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是式(I)化合物或其可 藥用鹽或互變異構(gòu)體 其中，A是1至4個(gè)碳原子的亞烷基；R1和R2獨(dú)立地是氫或任選經(jīng)1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選 自-C (O)R3、商、氰基、硝基、羥基、C「C6烷基和C「C6烷氧基構(gòu)成的組； R3獨(dú)立地是氧、-OR4、烷基、芳基或雜芳基； R4是氫、烷基、芳基或雜芳基； R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基或苯基；其中，具有芳基或雜芳基基元的任何R3至R6基團(tuán)可任選在所述芳基或雜芳基基元上經(jīng) 1至大約5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷 氧基構(gòu)成的組。
3.權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是[2-(8，9-二氧 代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]膦酸或其互變異構(gòu)體或可藥用Τττ . ο
4.權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑是3，3’-[({2-[8， 9- 二氧代-2，6- 二氮雜雙環(huán)[5. 2. 0]壬-1 (7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)雙(氧基)]二 苯甲酸二乙酯或其互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述普通麻醉劑通過(guò)吸入施用或靜脈內(nèi) 施用。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑非腸道施用。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的用途，還包括施用額外的麻醉劑。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述普通麻醉劑選自氟烷、異氟烷、七氟 醚、地氟烷、乙烯、環(huán)丙烷、醚、氯仿、一氧化二氮和氙構(gòu)成的組。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其中所述普通麻醉劑是異氟烷。
10.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述普通麻醉劑選自克他命、戊硫代巴 比妥、美索比妥、依托咪酯、丙泊酚、氟馬西尼、瑞它明、瑞芬酞尼、咪達(dá)唑侖、硫噴妥和安眠 朋普魯卡因構(gòu)成的組。
11.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述普通麻醉劑是異氟烷，所述額外麻醉劑是丙泊酚。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的用途，還包括下述步驟向所述受試者施用選自 止痛劑、肌肉松弛劑和安眠/離解劑構(gòu)成的組的一種或多種藥物活性試劑。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的用途，還包括下述步驟向所述受試者施用選自 苯二氮卓、阿片類、α _2腎上腺素激動(dòng)劑、非固醇類抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)固醇、巴比妥酸 鹽、非巴比妥酸鹽安眠離解劑、通道阻斷NMDA拮抗劑和可注射劑構(gòu)成的組的一種或多種藥 物活性試劑。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中所述所述苯二氮卓是唑拉西泮或安定，所述阿片類 是嗎啡、布托啡諾或芬酞尼，所述α-2腎上腺素激動(dòng)劑是美托咪定或甲苯噻嗪，所述NSAID 是依托度酸、卡洛芬、德拉昔布、非羅考昔、替泊沙林或美洛昔康，所述皮質(zhì)固醇是氫化可的 松，所述巴比妥酸鹽是苯巴比妥或戊硫代巴比妥，所述非巴比妥酸鹽安眠劑是依托咪酯或 Alphaxan,所述通道阻斷NMDA拮抗劑是克他命或替來(lái)他明，所述可注射劑是丙泊酚或沃氟 沙尤。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述受試者是狗、貓、馬、?；蜇i。
16.NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合普通麻醉劑用于在受試者中延長(zhǎng)麻醉的用途。
17.NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑在生產(chǎn)用于組合療法的藥物中的用途，所述組合療法通 過(guò)與普通麻醉劑同時(shí)、分別或順序施用來(lái)在受試者中獲得麻醉劑節(jié)約效果。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述普通麻醉劑在所述NMDA谷氨酸鹽 受體拮抗劑施用之前施用。
19.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述普通麻醉劑在所述NMDA谷氨酸鹽 受體拮抗劑施用期間或之后施用。
20.包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑的試劑盒。
21.包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑和普通麻醉劑的組合物。
22.包含NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑組合普通麻醉劑的藥物的制劑，其用于在受試者中 獲得麻醉劑節(jié)約效果。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含NMDA拮抗劑的組合物、組合和方法，所述NMDA拮抗劑包括但不限于NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑，例如，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸及其衍生物，它們能有效降低保持麻醉所需的麻醉劑的量(即，獲得麻醉劑節(jié)約效果)。
文檔編號(hào)A61K31/08GK101896205SQ200880113446
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月27日
發(fā)明者塞西爾·馬克·埃普勒, 大衛(wèi)·羅伯特·哈斯特德, 威廉·W·繆爾三世, 托馬斯·杰勒德·卡倫, 拉斐爾·約翰尼斯·格哈杜斯·茨威珍伯格 申請(qǐng)人:惠氏有限責(zé)任公司